DE69919897T2

DE69919897T2 - 4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamide als antivirale mittel

Info

Publication number: DE69919897T2
Application number: DE69919897T
Authority: DE
Inventors: Ronald Steven TURNER; Walter Joseph STROHBACH; Suvit Thaisrivongs; A. Valerie VAILLANCOURT; E. Mark SCHNUTE; Allen Scott
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1999-01-08
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2005-09-08
Anticipated expiration: 2019-12-23
Also published as: MY118904A; EA004043B1; NZ512823A; SK8312001A3; US6248736B1; EP1140851B1; CN1132818C; EP1140851A1; CA2353634A1; TW593281B; EA200100755A1; HUP0105142A3; NO20013379D0; PL348769A1; HUP0105142A2; CO5150150A1; WO2000040563A1; BR9916781A; KR20010101428A; DE69919897D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung von 4-Oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamidderivaten, insbesondere von einem (4-Chlorbenzyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid der Formel I. Diese Verbindungen sind als antivirale Mittel, insbesondere als Mittel gegen Viren der Herpesfamilie verwendbar.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Herpesviren umfassen eine große Familie von Viren mit doppelsträngiger DNA. Sie sind die Quelle der häufigsten Viruserkrankungen bei Menschen. Acht der Herpesviren, das Herpes-simplex-Virus Typ 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), das Varicella-zoster-Virus (VZV), das humane Cytomegalovirus (HCMV), das Epstein-Barr-Virus (EBV) und die Human Herpesviruses 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7 und HHV-8), infizieren bekanntlich Menschen.
HSV-1 und HSV-2 verursachen Herpesschädigungen an den Lippen bzw. Genitalien. Sie verursachen gelegentlich auch Infektionen des Auges und Encephalitis. HCMV verursacht Geburtsfehler bei Kindern und eine Vielzahl von Erkrankungen bei immungeschwächten Patienten, wie Retinitis, Pneumonia und Magen-Darm-Erkrankungen. VZV ist der Verursacher von Windpocken und Gürtelrose. EBV verursacht infektiöse Mononucleose. Es kann auch Lymphome bei immungeschwächten Patienten verursachen und es wurde mit Burkitt-Lymphom, nasopharyngealem Karzinom und Hodgkin-Krankheit in Verbindung gebracht. HHV-6 ist der Verursacher von Röteln und es kann mit Multiple Sklerose und chronischem Erschöpfungssyndrom in Verbindung stehen. Eine Verbindung von HHV-7 mit einer Erkrankung ist unklar, doch kann es an einigen Fällen von Röteln beteiligt sein. HHV-8 wurde mit Kaposi-Sarkom, in der Körperhöhle basierenden Lymphomen und multiplem Myelom in Verbindung gebracht.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von allen anderen Hydroxychinolin-Pharmazeutika insofern, als die singuläre Position des Chlorsubstituenten am N-Phenylmethyl der Formel I entscheidend dafür ist, dass sie verwendbare antivirale Aktivitäten besitzen. Diese Verbindungen sind zur Behandlung oder Prävention der oben angegebenen Herpesvirusinfektionen, insbesondere einer Infektion des humanen Cytomegalovirus verwendbar.
OFFENBARTE INFORMATION
Das US-Patent 5 891 878 offenbart die Verwendung von Verbindungen der Struktur I zur Behandlung eines Krankheitszustands, der durch die Hemmung der Produktion von Phosphodiesterase IV oder Tumornekrosefaktor moduliert werden kann,
worin R¹ Alkyl(1-6), Alkyl(1-6)cycloalkyl, Alkyl(1-6)heterocyclus, Alkyl(1-6)aryl oder Alkyl(1-6)heteroaryl, die jeweils optional mit Halogen, Alkoxy, Hydroxy, CN, CO₂H oder einem entsprechenden Ester oder Amid, Alkyl(1-6), NR⁹R¹⁰, SO₂NR₂ substituiert sein können, bedeuten kann; R³ Phenyl, Pyridyl, Furyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Cycloalkyl(3-10), die optional mit Halogen, Alkoxy(1-6), OH, CN, CO₂H und entsprechenden Estern oder Amiden, Alkyl (1-6), Halogenalkyl(1-6), NR⁹R¹⁰, SO₂NR₂, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclo substituiert sein können, oder an einen zweiten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring kondensiert sein können, bedeuten kann; R^4-7 Wasserstoff, Halogen, Alkoxy(1-6), Hydroxy, CN, CO₂H, CO₂Alkyl(1-6), CONHAlkyl(1-6); CONDialkyl(1-6), NR⁹R¹⁰ oder Alkyl(1-6), wobei Alkyl mit Halogen, Alkoxy(1-6), Hydroxy, CN, CO₂Alkyl(1-6), CONHAlkyl(1-6), CONDialkyl(1-6), NR⁹R¹⁰, SO₂NR₂ substituiert sein kann, bedeuten können; beliebige zwei benachbarte Substituenten R^4-7 einen 5-7-gliedrigen Ring, der 0, 1 oder 2 Heteroatome enthält, bilden können; R^9-10 Wasserstoff, Alkyl(1-6), Aryl, Heteroaryl, COCF₃, SO₂CF₃, Cycloalkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Arylsulfonyl, Alkylsulfonyl bedeuten können; oder NR⁹R¹⁰ einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, wie einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Piperazinring, bilden kann; n 0 – 3 sein kann.
Das US-Patent 5 175 151 offenbart Verbindungen der Struktur 2 als antivirale und blutdrucksenkende Mittel,
worin R¹ Alkyl, Alkenylhalogenid, (CH₂)_nCO₂R oder (CH₂)_nNR⁶R⁷, wobei R⁶ und R⁷ Wasserstoff oder Alkyl sein können, bedeuten kann; R² Alkyl, Alkoxy, Aryloxy, Aryl, Aralkyl, Halogen, Acyloxy, optional substituiertes Amino, Hydroxy, CH₂OH, CO₂H, Alkylester, CF₃ umfassen kann; R³ Alkyl, Aralkyl, optional substituiertes Aryl, Alkylheteroaryl, (CH₂)_nCO₂R oder (CH₂)_nOH bedeuten kann; R⁵ Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroalkyl oder Alkoxy bedeuten kann. Das Patent beansprucht tatsächlich einen deutlich engeren Schutzumfang, der 3-Carboxamide nicht umfasst.
Die PCT-Veröffentlichung WO 97/14682 beschreibt Verbindungen, die als Antagonisten des Gonadotropin-Releasing Hormon verwendbar sind, gemäß der generischen Struktur 3
worin R¹ einen Substituenten gemäß der Formel XNR⁵R⁶, wobei X eine optional mit Halogen substituierte Alkylen- oder Alkylgruppe ist, R⁵ ein Aralkylsubstituent ist und R⁶ ein Alkylsubstituent ist, bedeutet; R² einen Acylaminoarylsubstituenten bedeutet; R³ einen Halogenaralkylsubstituenten bedeutet; und R⁹ eine optional veresterte oder amidierte Carbonylgruppe bedeutet, wofür NHCH₂Ph in der Offenbarung spezifiziert ist.
Das US-Patent 5 328 887 offenbart Verbindungen zur Verwendung in einem Thermotransferverfahren, die die Unterstruktur 4 umfassen, worin R eine optional substituierte Kohlenwasserstoffgruppe sein kann; R' ein optional substituiertes Carboxamid sein kann und der Chinolinring optional substituiert sein kann.
Die PCT-Veröffentlichung WO 98/23608 offenbart Verbindungen der Struktur 5
worin unter anderem U -(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-[O, S, N]-(CH₂)_n- oder über Stickstoff gebundene verbindende Gruppen umfassen kann; R einen stickstoffhaltigen Heteroarylsubstituenten oder Guanidinsubstituenten bedeuten kann; R' Wasserstoff, Alkyl(1-4) oder Phenylalkyl(1-4) umfassen kann; W ein C_1-3-Alkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe mit entweder einem oder zwei Nicht-Wasserstoffsubstituenten, die ein halogensubstituiertes Phenyl umfassen können, substituiert ist; und Y verschiedene Carboxylatderivate, Sulfonatderivate, Phosphatderivate und Heterocyclen, jedoch nicht Wasserstoff bedeuten kann.
Die PCT-Veröffentlichung WO 99/32450 offenbart Verbindungen der Struktur 6
die als antivirale Mittel verwendbar sind.
Die PCT-Veröffentlichung WO 97/04779 offenbart 1-alkylsubstituierte Chinolon-3-carboxamide, die therapeutische Verwendbarkeit durch die Hemmung von Phoshodiesterase II-Esterase- und/oder Tumornekrosefaktoraktivität besitzen.
ZUSAMMENFASSUN DER ERFINDUNG
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung der Formel I
worin
R¹ C_1-7-Alkyl, das optional mit Hydroxy oder NR⁴R⁵ substituiert ist, bedeutet;
R² C_1-7-Alkyl, das mit Hydroxy oder NR⁴R⁵ substituiert ist, bedeutet;
R³ H, F oder C_1-7-Alkoxy bedeutet;
R⁴ und R⁵ zusammen mit N eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Einheit mit 1 – 3 Heteroatomen, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei Schwefel mit einem (1) oder zwei (2) Sauerstoffatomen substituiert sein kann, bedeuten; und pharmazeutisch akzeptabler Salze derselben.
In einem weiteren Aspekt erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung:
einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I umfasst,
eines Verfahrens zur Behandlung und Prävention von Herpesvirusinfektionen bei einem Säuger einschließlich Menschen und
der Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Prävention von Herpesvirusinfektionen bei einem Säuger einschließlich Menschen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Zum Zwecke der vorliegenden Erfindung wird der Kohlenstoffatomgehalt verschiedener kohlenwasserstoffhaltiger Einheiten durch ein Präfix angegeben, das die minimale und maximale Zahl der Kohlenstoffatome in der Einheit bezeichnet, d.h. das Präfix C_i-j bezeichnet eine Einheit mit der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" von Kohlenstoffatomen. Daher bezeichnet beispielsweise (C_1-3)Alkyl ein Alkyl mit einem bis einschließlich drei Kohlenstoffatomen oder Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, gerade und verzweigte Formen derselben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem benannt.
Der Ausdruck "C_1-7"-, "C_1-5"- und "C_1-4"-Alkyl bezeichnet eine Alkylgruppe mit einem bis sieben, einem bis fünf bzw. einem bis vier Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und die isomeren Formen derselben.
Eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Einheit umfasst Thiadiazolyl, Thaizolyl, 1,1-Dioxo-thiazolyl, 1-Oxo-thiazolyl, Benzothiazolyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Pyrrolyl, Morpholinyl, Thiophenyl und 2-Oxo-oxazolyl.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form pharmazeutisch akzeptabler Salze vorhanden sein.
"Pharmazeutisch akzeptable Salze" bezeichnet die Salze, die die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Stammverbindung besitzen und die nicht biologisch oder in anderer Weise unerwünscht sind. Ein Säuger bezeichnet Menschen und Tiere.
Die folgenden Reaktionsschemata A-D beschreiben die Herstellung der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung. Alle Ausgangsmaterialien werden durch in diesen Reaktionsschemata beschriebene Verfahren, durch einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannte Verfahren hergestellt, oder sie können im Handel erhalten werden. Alle Endverbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch in diesen Reaktionsschemata beschriebene Verfahren oder durch hierzu analoge Verfahren, die einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt sind, hergestellt. Alle in den Reaktionsschemata verwendeten Variablen sind wie im folgenden oder wie in den Ansprüchen definiert.
In Reaktionsschema A wird die Struktur A-1, Ethyl-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxylat, durch Erhitzen von 4-Iodanilin mit Diethylethoxymethylenmalonat zunächst bei etwa 150 °C und dann in refluxierendem Diphenylether hergestellt. Eine Aminolyse der Verbindung A-1 mit 4-Chlor-benzylamin bei etwa 160 °C ergibt das Amid A-2. Die durch Palladium und Kupfer vermittelte Kopplung von A-2 mit Propargylalkohol führt zur Verbindung A-3. Die Alkylierung des Pyridonstickstoffs wird mit Kaliumcarbonat und einem optional substituierten Alkylhalogenid erreicht, wobei die Verbindung der Struktur A-4 erhalten wird. Hydrieren des Alkins mit Wasserstoffgas unter Verwendung eines Platinkatalysators ergibt die Verbindung der Struktur A-5.
REAKTIONSSCHEMA A
In Reaktionsschema B wird die Struktur B-1, 2-Fluor-5-iodbenzoesäure, durch Carbonisieren des Anions von 4-Fluor-iodbenzol hergestellt. Die Umsetzung von B-1 mit Carbonyldiimidazol und die anschließende Behandlung des gebildeten Acylimidazolids mit Ethyltrimethylsilylmalonat und die anschließende Decarboxylierung ergeben den β-Ketoester B-2. Der Ketoester wird durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Triethylorthoformiat, einem Amin, und Kalium-tert.-butoxid in die Chinolinone B-3 umgewandelt. Die Aminolyse des Esters wird mit 4-Chlorbenzylamin erreicht, wobei die Verbindung der Struktur B-4 erhalten wird. Die Kopplung mit Propargylalkohol wird unter Verwendung einer Katalyse mit Palladium und Kupfer bewirkt, was zur Struktur B-5 führt. Hydrieren der Dreifachbindung unter Verwendung von Wasserstoffgas und eines Platinkatalysators ergibt die Hydroxypropylderivate B-6.
REAKTIONSSCHEMA B
In Reaktionsschema C wird die durch Carbonylieren der entsprechenden Grignard-Verbindung hergestellte Carbonsäure C-1, 3-Methyl-3-(4-nitrophenyl)butansäure, mit Boran zu dem entsprechenden Alkohol reduziert. Der gebildete Alkohol C-2 wird als der Benzylether geschützt, und die entsprechende Nitrofunktionalität wird zu dem Anilin C-3 reduziert. Das Erhitzen von C-3 mit Diethylethoxymethylenmalonat und eine anschließende Thermolyse in refluxierendem Diphenylether ergibt das 4-Hydroxychinolin C-4. Die Aminolyse der Verbindung C-4 mit 4-Chlorbenzylamin bei etwa 190 °C ergibt das Amid C-5, das dann an dem Pyridonstickstoff mit einem Alkylhalogenid und Kaliumcarbonat alkyliert wird, wobei die Verbindung C-6 erhalten wird. Entschützen des Benzylethers unter Hydrogenolysebedingungen ergibt das gewünschte Hydroxyalkyl-4-chinoloncarboxamid der Formel I der vorliegenden Erfindung.
REAKTIONSSCHEMA C
In Reaktionsschema D ergibt die palladiumkatalysierte Carbonylierung des 6-Iod-4-hydroxychinolin-3-carboxamids A-2 (s. Reaktionsschema A) den entsprechenden Ester D-1, der dann mit LAH reduziert wird, wobei der Alkohol D-2 erhalten wird. Alkylieren des Pyridonstickstoffs mit einem Alkylhalogenid und Kaliumcarbonat ergibt die Struktur D-3. Die Behandlung von D-3 mit Methansulfonylchlorid und die anschließende Substitution mit einem entsprechenden primären oder sekundären Amin ergibt Verbindungen der Struktur D-4, worin R₄ und R₅ wie im Vorhergehenden definiert sind.
REAKTIONSSCHEMA D
In Reaktionsschema E wird die entsprechende Verbindung der Formel D-4 (s. Reaktionsschema D), worin NR₂ Thiomorpholin ist, mit meta-Chlorperbenzoesäure umgesetzt, wobei das Sulfoxid (E-1) und das Sulfon (E-2) erhalten werden.
REAKTIONSSCHEMA E
Das Reaktionsschema F erläutert ein spezielles Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung. In Reaktionsschema F wird das N-Methylanilin F-1 gemäß einem veröffentlichten Verfahren herge stellt (M. Miocque, J.M. Vierfond, Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 1901-1907). Die Verbindung F-1 wird dann mit Ethylethoxymethylenmalonat umgesetzt, wobei F-2 erhalten wird, das in einem Gemisch auf Eaton-Reagens erhitzt wird, wobei das Chinolon F-3 erhalten wird. Verseifen von F-3 unter alkalischen Bedingungen ergibt die Carbonsäure F-4. Die durch CDI vermittelte anschließende Kopplung von F-4 mit 4-Chlorbenzylamin ergibt F-5. Das Verfahren ist in Beispiel 3b der vorliegenden Erfindung genauer angegeben.
REAKTIONSSCHEMA F
Einem Fachmann ist klar, dass die beschriebenen Syntheseverfahren lediglich repräsentativer Natur sind und dass alternative Syntheseverfahren einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt sind.
Beispiele für die vorliegende Erfindung sind:

(a) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(b) N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(c) N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(d) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(e) 1-(tert.-Butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(f) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(1,1-dioxo-1',4-thiazinan-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(g) N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-6-[(1-oxo-1',4-thiazinan-4-yl)methyl]-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(h) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-1-methyl-6-(4-morpholinyl-methyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:

(a) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(b) N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(c) N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(d) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(e) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(1,1-dioxo-1',4-thiazinan-4-yl)methyl]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(f) N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-6-[(1-oxo-1',4-thiazinan-4-yl)methyl]-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(g) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-1-methyl-6-(4-morpholinyl-methyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;

Die stärker bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:

(a) N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(b) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(c) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(1,1-dioxo-1',4-thiazinan-4-yl)methyl]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(d) N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-6-[(1-oxo-1',4-thiazinan-4-yl)methyl]-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;
(e) N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-1-methyl-6-(4-morpholinyl-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid;

Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Ferner besteht ein spezieller Nutzwert für die folgenden Verbindungen als Synthesezwischenprodukte bei der Herstellung der bevorzugten Verbindung der Formel I:

(a) Diethyl-2-{(methyl-4-(4-morpholinylmethyl)amilino]methylen}malonat;
(b) Ethyl-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat und
(c) 1-Methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben sind als antivirale Mittel verwendbar. Daher sind diese Verbindungen zur Bekämpfung von Virusinfektionen bei Tieren einschließlich Menschen verwendbar. Insbesondere besitzen diese Verbindungen antivirale Aktivität gegenüber dem Herpesvirus, Cytomegalovirus (CMV). Diese Verbindungen sind auch gegenüber anderen Herpesviren, wie dem Varizella-zoster-Virus, dem Epstein-Barr-Virus, dem Herpes-simplex-Virus und dem Human Herpesvirus Typ 8 (HHV-8), aktiv.
Zwar wurde gezeigt, dass viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung Aktivität gegenüber der CMV-Polymerase besitzen, doch können diese Verbindungen gegenüber dem Cytomegalovirus durch diesen oder andere Wirkmechanismen aktiv sein. Daher soll die folgende Beschreibung der Aktivität dieser Verbindungen gegenüber der CMV-Polymerase keine Beschränkung der vorliegenden Erfindung auf einen speziellen Wirkmechanismus bedeuten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten bei einem oder mehreren der im folgenden beschriebenen Tests Aktivität. Alle diese Tests zeigen die Aktivität ei ner Verbindung und daher deren Verwendbarkeit als antivirales Mittel an.
Der HCMV-Polymerasetest wird unter Verwendung eines Scintillation Proximity Assay (SPA) gemäß der Beschreibung in mehreren Literaturstellen, beispielsweise N.D. Cook et al., Pharmaceutical Manufacturing International, S. 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, September-Ausgabe (1992); US-Patent Nr. 4 568 649 (1986), durchgeführt. Die Reaktionen werden in 96-Vertiefungen-Platten durchgeführt. Der Test wird in einem Volumen von 100 μl mit 5,4 mM HEPES (pH-Wert 7,5), 11,7 mM KCl, 4,5 mM MgCl₂, 0,36 mg/ml BSA und 90 nM ³H-dTTP durchgeführt. Die Tests werden mit und ohne CHAPS (3-[(3-Cholamidopropyl)-dimethylammonio]-1-propan-sulfonat) mit einer Endkonzentration von 2 mM durchgeführt. HCMV-Polymerase wird in einem Enzymverdünnungspuffer, der 50 % Glycerin, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH-Wert 7,5), 100 μg/ml BSA und 0,01 % Natriumazid enthält, verdünnt. Die HCMV-Polymerase, die in mit rekombinantem Baculovirus infizierten SF-9-Zellen exprimiert und nach Literaturverfahren gereinigt wurde, wird mit 10 % (oder 10 μl) des Endreaktionsvolumens, d.h. 100 μl, zugegeben. Die Verbindungen werden in 50 % von DMSO verdünnt, und 10 μl werden zu jeder Vertiefung gegeben. Kontrollvertiefungen enthalten eine äquivalente Konzentration DMSO. Falls nicht anders angegeben, werden die Reaktionen durch die Zugabe von 6 nM biotinyliertem poly(dA)-oligo(dT)-Templat/Primer zu Reaktionsgemischen, die das Enzym, Substrat und interessierende Verbindungen enthalten, initiiert. Die Platten werden in einem Wasserbad von 25 °C oder 37 °C inkubiert und die Inkubation wird durch Zugabe von 40 μl/Reaktion von 0,5 M EDTA (pH-Wert 8) pro Vertiefung beendet. Die Reaktionen werden innerhalb des Zeitrahmens, während dem der Substrateinbau linear ist in Abhängigkeit vom verwendeten Enzym und den verwendeten Bedingungen variiert, d.h. 30 min für HCMV-Polymerase, beendet. 10 μl Streptavidin-SPA-Perlen (20 mg/ml in PBS/10 % Glycerin) werden nach der Beendigung der Reaktion zugegeben. Die Platten werden 10 min bei 37 °C inkubiert, dann auf Raumtemperatur äquilibriert und auf einem Packard Topcount gezählt. Lineare Regressionen werden durchgeführt und die IC₅₀-Werte werden unter Verwendung von Computersoftware berechnet.
Eine modifizierte Version des obigen HCMV-Polymerasetests wird wie oben beschrieben, jedoch mit den folgenden Änderungen durchgeführt: Die Verbindungen werden in 100 DMSO bis zur Endverdünnung in Testpuffer verdünnt. Bei dem vorherigen Test werden die Verbindungen in 50 % DMSO verdünnt. 4,5 mM Dithiotherotol (DTT) wird zu dem Polymerasepuffer gegeben. Auch wird eine unterschiedliche Charge von CMV-Polymerase verwendet, die aktiver zu sein scheint, was zu einer schnelleren Polymerasereaktion führt. Die Ergebnisse des Testens von Verbindungen der vorliegenden Erfindung in diesem Test sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. Andere Viruspolymerasetests werden unter Verwendung von den oben beschriebenen ähnlichen Verfahren durchgeführt.
Diese Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Streckmittel enthält, wobei die Zusammensetzung zur Bekämpfung von Virusinfektionen verwendbar ist, verabreicht. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine zur antiviralen Verwendung geeignete Verbindung enthalten, werden nach Verfahren hergestellt und sie enthalten Streckmittel, die einschlägig bekannt sind. Ein allgemein anerkanntes Kompendium derartiger Verfahren und Bestandteile ist Remington's Pharmaceutical Sciences von E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15. Auflage, 1975).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden parenteral (beispielsweise durch intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Injektion), topisch, oral oder rektal in Abhängigkeit davon, ob die Zubereitung zur Behandlung innerer oder äußerer Virusinfektionen verwendet wird, verabreicht.
Für innere Infektionen werden die Zusammensetzungen oral oder parenteral mit Dosismengen, die als die freie Base berechnet sind, von etwa 0,1 bis 300 mg/kg, vorzugsweise 1,0 bis 30 mg/kg Säugerkörpergewicht verabreicht und sie werden beim Menschen in einer Einheitsdosisform, die ein bis viermal täglich in einer Menge von 1 bis 1000 mg pro Einheitsdosis verabreicht wird, verwendet.
Zur parenteralen Verabreichung oder zur Verabreichung als Tropfen, beispielsweise für Augeninfektionen, werden die Verbindungen in wässriger Lösung in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10 %, vorzugsweise etwa 0,1 bis 7 % präsentiert. Die Lösung kann andere Bestandteile, wie Emulgatoren, Antioxidationsmittel oder Puffer, enthalten.
Das genaue Protokoll zur Verabreichung der hier offenbarten Verbindungen und Zusammensetzungen hängt zwangsläufig von den Bedürfnissen des behandelten individuellen Subjekts, der Art der Behandlung und natürlich der Beurteilung des behandelnden Arztes ab.
TABELLE 1
Der Ausdruck "--" gibt an, dass keine Daten bestimmt wurden.
Die Verbindungen und deren Herstellung gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich in Zusammenhang mit den folgenden Beispielen besser verstehen, wobei diese zur Erläuterung nicht als Beschränkung des Schutzumfangs der Erfindung dienen sollen.
Beispiel 1
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1,l-dimethylpropyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Zu einer Suspension von 3-Methyl-3-(4-nitrophenyl)butansäure (16,2 g) (J. Amer. Chem. Soc. 1981, 103, 7768-7773 und J. Amer. Chem. Soc. 1948, 370-371) in THF (70 ml) werden 103 ml einer 1,0 M Boran/THF-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in H₂O (500 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Dichlormethan (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei 16,16 g des Alkohols als gelber Feststoff erhalten werden. Der Alkohol (9,41 g) wird in THF (100 ml) gelöst. Natriumhydrid (60%ige Öldispersion; 5,40 g) und anschließend Benzylbromid (16,0 ml) werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen H₂O (400 ml) und Dichlormethan (400 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wird mit Dichlormethan (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung (400 ml) gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das gebildete gelbe Öl wird durch Säulenchromatograpie gereinigt, wobei 8,86 (64 %) der benzylgeschützten Verbindung als gelbes Öl erhalten werden. Dieses Material (8,51 g) wird in 1/1 konz. HCl/Ethanol (200 ml) suspendiert und mit SnCl₂·2H₂O (19,22 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 70 °C erhitzt und 2 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit H₂O (400 ml) versetzt. Die wässrige Schicht wird mit Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 12 eingestellt und dann mit Dichlormethan (2 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit MgSO₄ getrock net, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das gebildete braune Öl wird durch Säulenchromatograpie gereinigt (Dichlormethan; Dichlormethan/Methanol, 98/2), wobei 1,306 g (17 %) des Amins als gelbes Öl erhalten werden. Dieses Material (1,306 g) wird mit Diethylethoxylmethylenmalonat (0,98 ml) vereinigt und 2 h lang auf 120 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatograpie gereinigt (Dichlormethan; Dichlormethan/Methanol, 98/2), wobei 2,044 g (96 %) des Malonatzwischenprodukts als gelbes Öl erhalten werden. Dieses Material (2,007 g) wird in Diphenylether (10 ml) gelöst und 30 min lang unter Entfernen des Ethanols über eine Dean-Stark-Falle auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Heptan und Ethylacetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Ethylacetat verrieben, wobei 0,572 g (32 %) des Esters als weißlicher Feststoff erhalten werden. Der Ester (0,517 g) und 4-Chlorbenzylamin (1,60 ml) werden vereinigt und 1 h lang auf 190 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat und Heptan versetzt. Das Gemisch wird 3 Tage lang im Kühlschrank stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethylacetat/Heptan umkristallisiert, wobei 0,479 g (75 %) des Amids als weißlicher Feststoff erhalten werden. Zu einer Lösung des Amids (0,565 g) in DMF (5 ml) werden Kaliumcarbonat (0,473 g) und anschließend Iodmethan (0,21 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 90 °C erhitzt und 18 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der gebildete Rückstand wird durch Säulenchromatograpie gereinigt (Dichlormethan; Dichlormethan/Methanol, 98/2).
Die nach DC homogenen Fraktionen werden vereinigt und unter Vakuum eingeengt, wobei ein blassgelber Feststoff erhalten wird, der aus Ethylacetat/Heptan umkristallisiert, wobei 0,471 g (81 %) des N-Methylpyridons als weißer Feststoff erhalten werden. Eine Lösung des Pyridons (0,350 g) in Ethanol (50 ml) wird über Pd-Schwarz (35 mg) 45 min lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über einen Celitepfropfen filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der gebildete gelbe Feststoff wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 0,225 g (78 %) der Titelverbindung als blassgelber Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 135 – 138 °C;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,47, 8,85, 8,26, 7,92, 7,79, 7,42-7,35, 4,57, 4,27, 4,04, 3,20, 1,90, 1,35;
¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 176, 0, 165, 0 149, 0, 146, 7, 139,1, 138,5, 131,9, 131,7, 129,6, 128,9, 128,8, 127,8, 126,9, 122,3, 118,0, 110,8, 58,2, 46,6, 41,9, 41,6, 37,0, 29,5.
MS (ESI+) für m/z 413 (M+H)⁺;
IR (Drift) 2919, 1916, 1659, 1612, 1555, 1533, 1494, 1431, 1360, 1352, 1085, 813, 806, 797, 682 cm^-1.
Anal. Gefunden (korrigiert für 0,17 % H₂O): C, 66,39; H, 6,65; N, 6,65; Cl, 8,39.
Herstellungsbeispiel 1
N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid
4-Iodanilin (8,60 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (7,90 ml) werden 1 h lang auf 130 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit 60 ml Diphenylether versetzt. Die Lösung wird 1,5 h lang unter Entfernen des Ethanols durch eine Dean-Stark-Falle auf 250 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Hexanen gewaschen und getrocknet, wobei 11,20 g Ethyl-4-hydroxy-6-iodchinolin-3-carboxylat erhalten werden. Ein Gemisch aus diesem Ester (0,58 g) und 4-Chlorbenzylamin (4,0 ml) wird 1,5 h lang auf 180 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in 50 ml Diethylether gegossen. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, in Ethylacetat verrieben und erneut filtriert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird (0,50 g).
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 297 – 299 °C;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 12,71, 10,27, 8,76, 8,50, 8,02, 7,50, 7,38, 7,33, 4,52;
IR (Verreibung) 3151, 3078, 3039, 1631, 1610, 1572, 1563, 1545, 1527, 1512, 1491, 1433, 1351, 1303, 799 cm^-1;
MS (ES) 438,9 (M+H), 460,9 (M+Na), 436,9 (M-H).
Anal. Gefunden: C, 46,61; H, 2,81; N, 6,34; Cl, 8,19.
Herstellungsbeispiel 2
Methyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolincarboxylat
Eine Lösung von N-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Herstellungsbeispiel Nr. 1 (30,0 g), Et₃N (19,1 ml), MeOH (110,6 ml), Pd (OAc)₂ (431 mg) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (791,9 mg) in 375 ml wasserfreiem DMF wird bei Raumtemperatur gerührt, bis alles gelöst ist. CO(g) wird 2 Tage lang langsam durchperlen gelassen, und das Reaktionsgemisch wird bei 70 °C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt wird durch Zugabe von 160 ml 1N HCl zu dem Reaktionsgemisch ausgefällt. Ein orangefarbener Feststoff fällt aus und wird gewonnen. Der Feststoff wird mit EtOAc verrieben, filtriert und mit CH₂Cl₂ gewaschen, wobei 23,8 g (93 %) der Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 290 – 292 °D;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 12,96, 10,26, 8,83, 8,25, 7,80, 7,39, 4,57, 3,9;
IR (Drift) 3222, 1724, 1646, 1619, 1574, 1544, 1512, 1489, 1404, 1359, 1288, 1277, 1242, 1210, 738 cm^-1;
HRMS (FAB) Gefunden 371,0794.
Anal. Gefunden: C, 61,54; H, 3,88; N, 7,51.
Herstellungsbeispiel 3
N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolincarboxamid
In einem flammgetrockneten 1-1-Dreihalsrundkolben wird Methyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-chinolincarboxylat von Herstellungsbeispiel Nr. 2 (3,0 g) in 700 ml destilliertem THF gelöst. Die Suspension wird auf 67 °C erhitzt, um das Ausgangsmaterial zu solubilisieren. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann in einem Eisbad auf 10 °C gekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (552,2 mg) wird in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 25 °C gerührt und mittels Massenspektrometrie auf die Umwandlung in das gewünschte Produkt überwacht. Das Reaktionsgemisch wird durch die Zugabe von 2 ml H₂O, 2 ml 15 % NaOH und 2 ml H₂O zu dem Reaktionsgemisch gequencht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um das Aluminiumsalz, das ausgefallen war, zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein gelbgrüner Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 2 % MeOH in CH₂Cl₂ (1 l), 3 % MeOH in CH_ZCl₂ (2 l), 4 % MeOH in CH₂Cl₂ (2 l), 5 % MeOH in CH₂Cl₂ (1 l), 6 % MeOH in CH₂Cl₂ (1 l) und 7 % MeOH in CH₂Cl₂ (2 l) chromatographiert. Das gewünschte Produkt eluiert mit 4 – 7 % MeOH in CH₂Cl₂. Nach DC homogene Fraktionen werden eingeengt, wobei 1,85 g (67 %) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 288 – 289 °C;
¹H-NMR 300 MHz, DMSO) δ 12,71, 10,48, 8,74, 8,21, 7,71, 7,66, 7,39, 5,38, 4,63, 4,56;
MS (ESI) 343,3 (M+H)⁺, 341,3 (M-H)^-.
Beispiel 2
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Eine Lösung von N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-chinolincarboxamid von Herstellungsbeispiel Nr. 3 (300 mg), K₂CO₃ (485, 1 mg) und CH₃I (0,11 ml) in 4 ml wasserfreiem DMF wird 3 h lang auf 90 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit H₂O verdünnt, um etwaige Salze zu lösen und das Produkt auszufällen. Das rohe Produkt wird auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 3 % MeOH in CH₂Cl₂ chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 154,2 mg (49 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 168 – 170 °C;
¹H-NMR 300 MHz, DMSO) δ 10,45, 8,87, 8,30, 7,80, 7,38, 5,42, 4,66, 4,57, 4,02;
MS (ESI) 357,2 (M+H)⁺, 355,3 (M-H)^-.
Anal. Gefunden: C, 63,73; H, 4,62; N, 7,70.
Beispiel 3a
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Eine Lösung von N-(4-Chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid von dem Produkt von Beispiel 2 (140 mg), Collidin (0,061 ml) und DMAP (8,1 ml) in 6,7 ml wasserfreiem DMF wird auf 0 °C gekühlt. Methansulfonylchlorid (0,12 ml) wird tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 – 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Morpholin (0,34 ml) wird zugegeben. Das Produkt wird durch die Zugabe von H₂O ausgefällt. Das rohe Produkt wird auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 2 MeOH in CH₂Cl₂ chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 70,1 mg (42 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 188 – 190 °C;
¹H-NMR 300 MHz, DMSO) 6 10,43, 8,87, 8,25, 7,81, 7,38, 4, 56, 4, 02, 3, 63, 3, 58, 2, 38;
IR (Drift) 1654, 1606, 1568, 1554, 1501, 1364, 1348, 1342, 1316, 1134, 1111, 1005, 825, 808, 800 cm^-1;
MS (ESI) 426,3 (M+H)⁺, 424,2 (M-H)^-.
Anal. Gefunden: C, 64,61; H, 5,54; N, 9,73.
Herstellungsbeispiel 4
N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid
Zu einem Gemisch von N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-3-chinolincarboxamid von Herstellungsbeispiel Nr. 1 (0,494 g) in Et₂NH (12,9 ml) werden CuI (10,8 mg) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (39,7 mg) gegeben. DMF (2 ml) wird zum Solubilisieren der Reaktionsteilnehmer zugegeben. Zu dieser Lösung wird Propargylalkohol (0,066 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, um Et₂NH zu entfernen. Der gebildete Feststoff wird zwischen CH₂Cl₂ (3 ×) und H₂O verteilt. Ein aus der CH₂Cl₂-Schicht ausgefallener brauner Feststoff wird abfiltriert und gewonnen, wobei reines Produkt, was durch NMR gezeigt wurde, erhalten wird. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, wobei ein brauner Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird unter Hochvakuum gesetzt, um verbliebenes DMF zu entfernen. Der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und unter Elution mit 2 % MeOH CH₂Cl₂ und 3 % MeOH CH₂Cl₂ chromatographiert. Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt, eingeengt und mit EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei ein cremefarbener Feststoff erhalten wird. Die zwei Chargen ergaben 325,4 mg (79 %) des gewünschten Produkts als lohfarbenen Feststoff.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 248 – 250 °C;
¹H-NMR 300 MHz, DMSO) 12,85, 10,31, 8,78, 8,22, 7,78, 7,70, 7,38, 5,39, 4,55, 4,33;
IR (Drift) 3161, 3073, 3003, 2960, 2914, 1656, 1614, 1557, 1517, 1487, 1299, 1014, 1006, 826, 805 cm^-1;
MS (ESI) 367,0 (M+H)⁺, 365,1 (M-H)^-.
Anal. Gefunden: C, 65,23; H, 4,24; N, 7,60.
Herstellungsbeispiel 5
N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Zu einem Kolben, der N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid von Herstellungsbeispiel Nr. 4 (0,37 g) enthält, werden Kaliumcarbonat (2,75 g) und Bromethanol (0,71 ml) gegeben. Der Kolben wird fest mit einer Kappe verschlossen und auf 100 °C erhitzt. Nach 4 h wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Dichlormethan, das Methanol enthält, und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit zwei weiteren Portionen Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und auf Silica unter Elution mit 2 % bis 10 % Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wobei 0,09 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR300 MHz, DMSO-d₆) 10,2, 8,8, 8,3, 7,9, 7,8, 7,4, 5,4, 5,0, 4,5, 4,3, 3,7 ppm.
MS (ESI) m/z 433 (M+Na⁺).
Beispiel 3b
Alternativ kann die Verbindung von Beispiel 3a wie folgt hergestellt werden:
Herstellung von F-2
Diethyl-2{[methyl-4-(4-morpholinylmethyl)anilino]methylen}-malonat
Ein 3-1-Dreihalskolben wird mit F-1 (M. Miocque, J.M. Vierfond, Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 1901-1907), N-(4-Methylaminobenzyl)morpholin (957 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (938 ml) beschickt, wobei nach Bedarf mit Ethanol gespült wird. Die Lösung wird unter atmosphärischer Destillation von Ethanol als Nebenprodukt langsam auf etwa 108 °C erhitzt. Die Destillation wird fortgesetzt, bis < 5 % des Morpholinausgangsmaterials verblieben ist, was mittels DC (Silicagel GF, 5 % Methanol/Methylenchlorid) bestimmt wurde. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, und das verbliebene Ethanol wird durch Vakuumdestillation und Toluolazeotrop entfernt. Hochvakuumtrocknen ergab 1778 g (102 % Ausbeute) der Titelverbindung F-2 als gelbes Öl.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 7,76 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 4, 15 (m, 4H), 3, 70 (m, 4H), 3, 50 (s, 2H), 3, 3 (s, 3H), 2, 45 (m, 4H) und 1, 30 (m, 6).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) ppm 167,19, 167,03, 148,72, 145,90, 135,63, 130,12, 121,69, 98,23, 67,00, 62,66, 60,89, 60,27, 53,60, 40,26, 14,41 und 14,15.
Herstellung von F-3
Ethyl-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat
Ein 12-1-Dreihalskolben wird mit Phosphorpentoxid (294 g) und Methansulfonsäure (1792 ml) beschickt. Das Gemisch wird unter Rühren auf 50 °C erhitzt, um das Phosphorpentoxid zu lösen. Die saure Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, und eine Lösung von F-2 (780,5 g) in Toluol (780,5 ml) wird während 2 h zugegeben, wobei die Temperatur bei < 60 °C gehalten wird. Nach 1 h bei 48 – 59 °C ist die Reaktion beendet, das durch DC (Silicagel GF; 5 % Methanol/Methylenchlorid) bestimmt wurde. Die Lösung wird auf 0 – 5 °C gekühlt und Wasser (780 ml) wird langsam bei < 36 °C zugegeben. Der pH-Wert der Aufschlämmung wird durch Zugabe von 10 M wässrigem Natriumhydroxid (3365 ml) bei < 36 °C auf 9,5 bis 10,5 eingestellt. Wasser (9330 ml) und Methylenchlorid (6900 ml) werden dann zugegeben, und das Produkt wird in die organische Schicht extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid (3500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (4000 ml) gewaschen. Entfernen des Lösemittels durch Destillation ergab 665 g (97 % Ausbeute) der Titelverbindung F-3 als blassgelbe Kristalle.
¹H-NMR 400 MHz, CDCl₃) ppm 8,42 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,47 (m, 4H) und 1,42 (t, 3H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) ppm 174,36, 165,85, 149,47, 138,98, 135,38, 133,58, 128,70, 127,96, 115,80, 111,01, 66,97, 62,53, 60,84, 53,54, 41,35 und 14,44.
Herstellung von F-4
1-Methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure
Ein 22-1-Dreihalskolben wird mit F-3 (755 g), Ethanol (3776 ml), Wasser (3776 ml) und 50 % Natriumhydroxid (831 ml) beschickt. Unter Rühren unter Stickstoff wird das Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt und dort gehalten, bis das F-3 aufgebraucht ist, was durch DC (Silicagel GF; 15 % Methanol in Methylenchlorid; UV) bestimmt wurde. Nach 1-stündigem Refluxieren ist die Reaktion beendet. Das Ethanol wird durch Vakuumdestillation entfernt, und die wässrige Schicht wird mit Methyl-tert.-butylether (7550 ml) extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird dann unter Verwendung von 6 M Salzsäure (2700 ml) auf 3,8 – 4,2 erniedrigt. Die gebildete farblose Aufschlämmung wird unter Rühren auf 0 bis 3 °C gekühlt. Die Titelverbindung F-4 wird auf einer groben Glasfritte filtriert und mit Wasser von 0 bis 3 °C (375 ml) gewaschen. Das Produkt wird bei 40 °C im Vakuumofen mit darüberstreifendem Stickstoff getrocknet, bis < 0,3 % Wasser verblieben sind. Die Ausbeute von F-4 als farblose Kristalle beträgt 599 g (86,6 % Ausbeute). Das verbliebene Wasser beträgt 0,245 Gew.-%.
¹H-NMR (400 MHz, D₂O) ppm 8,70 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8, 02 (m, 1H), 4, 83 (s, 3H), 4, 66 (s, 2H), 4, 05 (m, 4H) und 3,49 (m, 4H).
¹³C-NMR (100 MHz, D₂O) ppm 178,06, 168,84, 150,95, 141,26, 137,44, 129,16, 127,42, 125,39, 119,65, 107,47, 64,09, 59,89, 51,85 und 42,64.
Herstellung von F-5
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Ein 22-1-Dreihalskolben wird mit der Verbindung F-4 (827 g), 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) (443 g) und Dimethylformamid (4960 ml) beschickt. Unter Rühren unter Stickstoff wird das Gemisch langsam auf 60 bis 70 °C erhitzt. Die Feststoffe lösten sich allmählich auf, während Kohlendioxid ruhig entwickelt wurde. Nach der Zugabe von zwei weiteren Portionen von CDI von 22 g über etwa 4 h ist das Ausgangsmaterial aufgebraucht, was durch DC (Silicagel GF; 6 % Methanol in Methylenchlorid; UV) bestimmt wurde. Während das Produkt von Herstellungsbeispiel F-4 reagierte, wurde eine lohfarbene Lösung gebildet, die schließlich zu einer Aufschlämmung wurde, als das Acylimidazolid kristallisierte. Zu der Aufschlämmung wird 4-Chlorbenzylamin (333 ml) während 11 min unter Wärmeentwicklung (64 – 75 °C) gegeben. Nach dem Auflösen des Imidazolids erfolgt die Kristallisation des Produkts. Das Rühren wird bei 64 – 80 °C bis zur vollständigen Reaktion, was durch DC (Silicagel GF; 6 % Methanol in Methylenchlorid; UV) bestimmt wird, fortgesetzt. Weitere 16,7 ml 4-Chlorbenzylamin werden zugegeben, um die Reaktion vollständig durchzuführen. Nach der vollständigen Durchführung wird die Aufschlämmung auf 25 °C gekühlt und mit Wasser von 0 – 5 °C (4600 ml) versetzt. Das Gemisch wird auf 0 – 3 °C gekühlt und auf einer groben Glasfritte filtriert. Der Kuchen wird mit Wasser von 0 – 3 °C (2550 ml) gewaschen und im Vakuumofen bei 40 °C mit darüberstreichendem Stickstoff getrocknet. Die Ausbeute der rohen Titelverbindung als blassgelbe Kristalle beträgt 947 g (81,3 % Ausbeute). Die Reinheit beträgt nach einem HPLC-Test 97,4 Flächen-%. Die rohe Titelverbindung wird nach Bedarf aus heißem Ethanol umkristallisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) ppm 10,46 (br.s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8, 41 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,30 (m, 4H), 4, 64 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 3, 70 (m, 4H), 3,64 (s, 2H) und 2,45 (m, 4H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃) ppm 176,62, 165,07, 148,20, 139,08, 137,40, 135,64, 133,94, 132,74, 128,60, 127,44, 127,15, 115,99, 111,71, 66,90, 62,50, 53,51, 42,52 und 41,47.
Beispiel 4
N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Zu einer Lösung von N-(4-Chlorbenzyl)-1-hydroxyethyl)-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid von Herstellungsbeispiel Nr. 5 (0,20 g) in einer kleinen Menge von THF/Methanol wird Platinoxid (0,01 g) gegeben. Das Gemisch wird unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt. Nach 2 h wird das Gemisch über Celite filtriert, wobei mit THF/Methanol gewaschen wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird auf Silica adsorbiert und auf Silica unter Elution mit 4 % bis 16 % Methanol in Dichlormethan adsorbiert. Die Produkt enthaltenden Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,14 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 10,5, 8,7, 8,1, 7,8, 7,7, 7,4, 5,0, 4,5, 3,7, 3,4, 2,7, 1,7;
MS (ESI) m/z 415 (M+H)⁺.
Herstellungsbeispiel 6
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Eine Suspension von 6,90 g N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-3-chinolincarboxamid von Herstellungsbeispiel Nr. 4, 10,4 g Kaliumcarbonat und 2,3 ml Methyliodid in 40 ml DMF wird 4 h lang bei 90 °C gerührt, dann gekühlt und mit 350 ml Wasser verdünnt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Flashchromatographie des Feststoffs auf Silica unter Verwendung von 3 – 5 % Methanol in Dichlormethan ergibt 6,02 g der Titelverbindung als Feststoff.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
CDCl₃ + CD₃OD) δ 4,03, 4,45, 4,6, 7,3, 7,6, 7,8, 8,5, 8,8 ppm,
HRMS 381,1006.
Beispiel 5
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Ein Gemisch von 0,50 g N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid von Herstellungsbeispiel Nr. 6 und 50 mg eines 5 % Platinauf-Kohle-Katalysators in 20 ml 1:1 THF-Methanol wird 3 h lang unter 1 atm Wasserstoff gerührt und dann über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der verbliebene Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 4 – 5 % Methanol in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 0,45 g der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten werden. Eine weitere Reinigung wird durch Umkristallisieren des Feststoffs aus 15 ml Acetonitril erreicht.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR CDCl₃ + CD₃OD) δ 1,9, 2,9, 3,6, 4,0, 4,6, 7,3, 7,5, 7,7, 8,3, 8,8 ppm;
HRMS 385,1310.
Herstellungsbeispiel 7
2-Fluor-5-iodbenzoesäure
Zu einer argonüberdeckten gerührten Lösung von 16,8 ml Diisopropylethylamin in 200 ml THF, die auf -78 °C gekühlt war, werden tropfenweise 67 ml einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan gegeben. Die Lösung wird sich auf 0 °C erwärmen gelassen und dann erneut auf -78 °C gekühlt. Zu dieser Lösung werden tropfenweise 11,5 ml 4-Fluoriodbenzol in 10 ml THF gegeben. Die Lösung wird 90 min lang bei -78 °C gerührt und dann rasch per Kanüle auf eine Trockeneis/Ether-Aufschlämmung übertragen. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann mit 300 ml 0,3 M NaOH extrahiert. Die wässrige Phase wird in Eis gekühlt und mit 40 ml 6N HCl angesäuert. Der Niederschlag wird mit zwei Portionen Ether extrahiert, und die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Umkristallisieren des Rückstands mit Ethylacetat-Hexan ergibt 19,57 g der Titelverbindung als weiße Nadeln. Eine zweite Charge von 3,78 g wird durch Umkristallisieren des Mutterlaugenrückstands erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR CDCl₃) δ 6,97, 7,88, 8,33 ppm.
Anal. Gefunden: C, 31,57; H, 1,59.
Herstellungsbeispiel 8
Ethyl-3-(2-fluor-5-iodphenyl)-3-oxopropanoat
Zu einer gerührten Lösung von 5,32 g 2-Fluor-5-iodbenzoesäure von Herstellungsbeispiel Nr. 7 in 20 ml THF unter Argon werden 3,9 g Carbonyldiimidazol gegeben. In einem getrennten Kolben werden 2,8 ml Chlortrimethylsilan zu einem Gemisch von 3,74 g Kaliumethylmalonat in 20 ml Acetoni tril gegeben. Das Gemisch wird 18 h lang unter Argon gerührt, und dann zur tropfenweise Zugabe von 6,6 ml DBU auf 0 °C gekühlt. Das Gemisch wird 3 h lang bei 0 °C gerührt und dann wird die oben hergestellte Acylimidazolidlösung über eine Kanüle zugegeben. Nach 2 h wird das Gemisch zwischen Ether und überschüssiger verdünnter HCl verteilt und die organische Phase wird mit verdünnter HCl und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Entfernen des Lösemittels unter vermindertem Druck ließ ein farbloses Öl zurück, das auf Silica unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan flashchromatographiert wurde, wobei 5,07 g der Titelverbindung als dichte pinkfarbene Prismen erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende: ¹H-NMR CDCl₃) δ 1,34, 4,27, 5,82, 6,89, 7,7, 8,2 ppm;
IR 1624, 1485, 1419, 1245, 1193, 1070, 1028, 813 cm^-1.
Herstellungsbeispiel 9
Ethyl-1-(tert.-butyl)-6-iod-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat
Eine Lösung von 2,36 g Ethyl-3-(2-fluor-5-iodphenyl)-3-oxopropanoat von Herstellungsbeispiel Nr. 8, 2,0 ml Triethylorthoformiat und 15 ml Essigsäureanhydrid wird 2 h lang unter Argon unter Rückflusskühlung erhitzt, und dann werden die Lösemittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem verbliebenen Öl werden 10 ml trockenes tert.-Butanol und 0,74 ml tert.-Butylamin gegeben und die Lösung wird 2 h lang bei 80 °C gerührt. Kalium-tert.-butoxid (0,87 g) wird dann zugegeben, und das Rühren wird 18 h lang bei 80 °C unter Argon fortgeführt. Das Gemisch wird dann gekühlt und zwischen verdünnter HCl und Chloroform-Methanol verteilt. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 2 – 4 Methanol in Dichlormethan ergibt 1,32 g der Titelverbindung als weißlichen Feststoff.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,42, 1,87, 4,4, 7,7, 7,9, 8,9 ppm HRMS 400,0414. Anal. Gefunden: C, 48,05; H, 4,50; N, 3,52.
Herstellungsbeispiel 10
1-(tert.-Butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-iod-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Eine Aufschlämmung von 1,11 g von Ethyl-1-(tert.-butyl)-6-iod-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat von Herstellungsbeispiel Nr. 9 in 2,0 g 4-Chlorbenzylamin wird 18 h lang bei 160 °C unter Argon erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 1N HCl verrieben. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Flashchromatographie unter Verwendung von 20 Ethylacetat in Dichlormethan ergibt 1,22 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,89, 4,6, 7,3, 7,7, 7,9, 8,9, 9,22, 10,4 ppm;
IR 1664, 1536, 1468, 1342, 1180 cm^-1.
Anal. Gefunden: C, 51,27; H, 4,19; N, 5,62.
Herstellungsbeispiel 11
1-(tert.-Butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 1,15 g 1-(tert.-Butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-iod-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid von Herstellungsbeispiel 10, 156 mg Kupfer(I)iodid und 66 mg Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) in 23 ml Diethylamin wird unter Argon 0,16 ml Propargylalkohol gegeben. Das Gemisch wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform-Methanol verteilt, und die organische Phase wird getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Flashchromatographie des Rückstands auf Silica unter Verwendung von 2 – 4 % Methanol in Dichlormethan ergibt 977 mg eines lohfarbenen Feststoffs. Umkristallisieren aus Ethanol ergibt 850 mg der Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,92, 4,47, 4,6, 7,3, 7,7, 8,0, 8,5, 9,19, 10,5 ppm;
HRMS 423,1466.
Anal. Gefunden: C, 67,74; H, 5,53; N, 6,61.
Beispiel 6
1-(tert.-Butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Ein Gemisch von 303 mg 1-(tert.-Butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid von Herstellungsbeispiel Nr. 11 und 15 mg Platinoxid in 10 ml 1:1 THF-Methanol wird 3 h lang unter 1 atm Wasserstoffgas gerührt, dann über Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Gemisch wurde durch Flashchromatographie auf Silica unter Verwendung von 2 – 3 % Methanol in Dichlormethan gereinigt, wobei 294 mg der Titelverbindung erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 1,89, 1,9, 2,9, 3,7, 4,6, 7,3, 7,5, 7,9, 8,4, 9,21, 10,6 ppm;
IR 1658, 1596, 1548, 1484, 1349, 1184, 810, 731 cm^-1;
HRMS 427,1762.
Beispiel 7
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-6-(4-thiomorpholinylmethyl)-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Methansulfonylchlorid (0,193 ml) wird zu einer Lösung von N-(4-Chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid (357 mg) von Beispiel Nr. 2, DMAP (20 mg) und 2,4,6-Collidin (0,33 ml) in wasserfreiem DMF (20 ml) gegeben. Das Gemisch wird 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und in Wasser (60 ml) gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser (20 ml) gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 0,328 g (74 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 215 – 219 °C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,42, 8,87, 8,23, 7,80, 7,42 – 7,34, 4,56, 4,02, 3,66, 2,62;
¹³C-NMR (DMSO-d₆) δ 175,4, 164,4, 148,7, 139,0, 138,7, 135,3, 133,7, 131,3, 129,1, 128,3, 126,7, 125,6, 110,5, 61,8, 54,3, 41,4, 41,2, 27,2;
IR (Drift) 2915, 1655, 1605, 1574, 1551, 1502, 1364, 1339, 1316, 1132, 826, 808, 801, 726, 661 cm^-1;
MS (ESI) m/z 442 (M+H)⁺.
Anal. Gefunden für C₂₃H₂₄ClN₃O₂S:
C, 62,18; H, 5,46; N, 9,47; Cl, 8, 40; S, 7,02.
Beispiele 8 – 9
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-6-(4-thiomorpholinylmethyl)-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid (221 mg) von Beispiel Nr. 7 wird in trockenem CH₂Cl₂ (15 ml) gelöst und die Lösung wird auf 0 °C gekühlt. Eine Lösung von mCPBA (258 mg) in trockenem CH₂Cl₂ (5 ml) wird tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur der Lösung zwischen 0 und 2 °C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang bei 0 °C gerührt und dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter NaHSO₃ (2 ml) gequencht und eine weitere Stunde gerührt. Verdünnen mit Wasser (10 ml) bildet einen weißen Niederschlag, der abfiltriert wird. Der rohe Feststoff ist ein Gemisch der zwei Produkte, die durch Säulenchromatograpie gereinigt werden (MeOH/CH₂Cl₂, 1/49 bis 3/97), wobei 37 mg (16 %) von Beispiel Nr. 8 und 54 mg (24 %) von Beispiel Nr. 9 als weiße Feststoffe erhalten werden.
Beispiel 8
N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(1,1-dioxo-1',4-thiazinan-4-yl)-methyl]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 245 – 247 °C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,42, 8,88, 8,26, 7,83, 7,42 – 7,34, 4,56, 4,03, 3,85, 3,11, 2,90;
IR (Drift) 1916, 1662, 1610, 1569, 1539, 1498, 1326, 1317, 1289, 1268, 1123, 1107, 805, 796, 661 cm^-1;
Anal. Gefunden für C₂₃H₂₄ClN₃O₄S
C, 58,05; H, 5,06; N, 8,78; Cl, 7,55.
Beispiel 9
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-6-[(1-oxo-1',4-thiazinan-4-yl)methyl]-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 249 – 251 °C;
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,42, 8,87, 8,26, 7,82, 7,42 – 7,34, 4,56, 4,02, 2,91 – 2,83, 2,74 – 2,62;
IR (Drift) 2818, 2351, 1974, 1932, 1656, 1604, 1574, 1551, 1500, 1363, 1336, 1054, 1027, 838, 809 cm^-1;
Anal. Gefunden für C₂₃H₂₄ClN₃O₃S
C, 60,09; H, 5,30; N, 9,03; Cl, 7,90.
Beispiel 10
N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid
Zu einer Lösung von N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-chinolincarboxamid (kann nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in der PCT-Patentanmeldung WO 99/32450 hergestellt werden) (147 mg) in wasserfreiem DMF (3 ml) werden K₂CO₃ (71,2 mg) und anschließend CH₃I (0,026 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in H₂O (40 ml) gegossen, wobei das Produkt ausfällt. Der Feststoff wird gewonnen, auf Silica adsorbiert und chromatographiert (1 % MeOH in CH₂Cl₂ (2 1)). Nach DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei 55,3 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 187 – 189 °C;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,28, 8,77, 8,09, 7,65, 7,38, 4,56, 4,17, 3,58, 2,38;
IR (Drift) 1659, 1603, 1578, 1556, 1550, 1543, 1499, 1366, 1348, 1278, 1134, 1117, 865, 809, 797 cm^-1;
HRMS (FAB) berechnet für C₂₃H₂₃ClFN₃O₃+H₁ 444,1490, gefunden 444, 1484.

Claims

Verbindung der Formel I
worin R¹ C_1-7-Alkyl, das optional mit Hydroxy oder NR⁴R⁵ substituiert ist, bedeutet; R² C_1-7-Alkyl, das mit Hydroxy oder NR⁴R⁵ substituiert ist, bedeutet; R³ H, F oder C_1-7-Alkoxy bedeutet; R⁴ und R⁵ zusammen mit N eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Einheit mit 1 – 3 Heteroatomen, die aus der aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wobei Schwefel mit einem (1) oder zwei (2) Sauerstoffatomen substituiert sein kann, bedeuten; und ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ C_1-4-Alkyl, das optional mit Hydroxy substituiert ist, bedeutet; R² C_1-5-Alkyl, das mit Hydroxy oder Morpholin substituiert ist, bedeutet; und R³ H oder F bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (a) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1,l-dimethylpropyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; (b) N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; (c) N-(4-Chlorbenzyl)-1-(2-hydroxyethyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; (d) N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; (e) 1-(tert.-Butyl)-N-(4-chlorbenzyl)-6-(3-hydroxypropyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; (f) N-(4-Chlorbenzyl)-6-[(1,1-dioxo-1',4-thiazinan-4-yl)methyl]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; (g) N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-6-[(1-oxo-1',4-thiazinan-4-yl)methyl]-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
Verbindung nach Anspruch 1, die eine der Verbindungen (a), (b), (c), (d), (f) und (g) gemäß der Definition in Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die eine der Verbindungen (b), (d), (f) und (g) gemäß der Definition in Anspruch 3 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R³ nicht F ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die N-(4-Chlorbenzyl)-8-fluor-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Herpesvirusinfektion.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Herpesvirus das Herpes-simplex-Virus Typ 1, Herpes-simplex-Virus Typ 2, Varicella-zoster-Virus, Cytomegalovirus, Epstein-Barr-Virus, Human Herpesvirus 6, Human Herpesvirus 7 oder Human Herpesvirus 8 ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das Herpesvirus das humane Cytomegalovirus ist.
Verbindung, die als Synthesezwischenprodukt bei der Herstellung der Verbindung nach Anspruch 6 verwendbar ist, nämlich (a) Diethyl-2-{[methyl-4-(4-morpholinylmethyl)anilino]-methylen}malonat, (b) Ethyl-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat oder (c) 1-Methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 6, das die folgenden Stufen umfasst: a. Erhitzen eines Gemischs aus Diethylethoxymethylenmalonat und N-(4-Methylaminobenzyl)morpholin unter Bildung von Verbindung (a) von Anspruch 13; b.Zugabe einer Lösung des Produkts von Stufe a in Toluol zu einem Gemisch von Phosphorpentoxid und Methansulfonsäure unter Bildung von Verbindung (b) von Anspruch 13; c. Umwandeln des Produkts von Stufe b in die Verbindung (c) von Anspruch 13; d. Rühren des Produkts von Stufe c mit Carbonyldiimidazol und Dimethylformamid; und e. Umsetzen von 4-Chlorbenzylamin mit dem Gemisch von Stufe d.