NO320396B1 - 4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamider, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av herpesvirusinfeksjon, samt mellomproduktforbindelser ved og fremgangsmate for fremstilling av ett av karboksamidene. - Google Patents

4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamider, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av herpesvirusinfeksjon, samt mellomproduktforbindelser ved og fremgangsmate for fremstilling av ett av karboksamidene. Download PDF

Info

Publication number
NO320396B1
NO320396B1 NO20013379A NO20013379A NO320396B1 NO 320396 B1 NO320396 B1 NO 320396B1 NO 20013379 A NO20013379 A NO 20013379A NO 20013379 A NO20013379 A NO 20013379A NO 320396 B1 NO320396 B1 NO 320396B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxo
methyl
dihydro
chlorobenzyl
quinolinecarboxamide
Prior art date
Application number
NO20013379A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20013379D0 (no
NO20013379L (no
Inventor
Joseph Walter Strohbach
Steven Ronald Turner
Suvit Thaisrivongs
Mark E Schnute
Valerie A Vaillancourt
John Alan Tucker
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Co Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Co Llc filed Critical Pharmacia & Upjohn Co Llc
Publication of NO20013379D0 publication Critical patent/NO20013379D0/no
Publication of NO20013379L publication Critical patent/NO20013379L/no
Publication of NO320396B1 publication Critical patent/NO320396B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer 4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksamidderivater, nærmere bestemt tilveiebringer den (4-klorbenzyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid med formel I. Disse forbindelsene kan anvendes som antivirusmidler mot virus av herpes-familien. Videre tilveiebringer oppfinnelsen farmasøytiske preparater og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter, samt mellomprodukter ved og fremgangsmåte for fremstilling av én av forbindelsene.
Oppfinnelsens bakgrunn
Herpesvirusene omfatter en stor familie av dobbelttråd-ede DNA-virus. De er kilde for de fleste vanlige virussykdommer hos mennesker. Åtte av herpesvirusene, herpes simplex virus-typene 1 og 2 (HSV-1 og HSV-2), varicella zoster-virus (VZV), humant cytomegalovirus (HCMV), Epstein-Barr-virus (EBV) og humant herpes-virus 6, 7 og 8 (HHV-6, HHV-7 og HHV-8) er blitt påvist å infisere mennesker.
HSV-1 og HSV-2 forårsaker herpesskader på henholdsvis leppene og kjønnsorganene. De forårsaker av og til også infeksjoner i øyet og encefalitt. HCMV forårsaker fødselsskader hos spedbarn og mange forskjellige sykdommer hos immunkompromitterte pasienter, slik som retinitt, lungebetennelse og mage- og tarm-sykdom. VZV er den forårsakende agens for vannkopper og helve-tesild. EBV forårsaker infeksiøs mononukleose. Det kan også for-årsake lymfomer hos immunkompromitterte pasienter og er blitt forbundet med Burkitts lymfom, nasofaryngealt karsinom og Hodgkins sykdom. HHV-6 er den utløsende agens for røde hunder og kan være forbundet med multippel sklerose og kronisk tretthets-syndrom. HHV-7-sykdomsforbindelse er uklar, men det kan være involvert i noen tilfeller av røde hunder. HHV-8 er blitt forbundet med Kaposis sarkom, kroppshulebaserte lymfomer og mul-tippelmyelom.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er forskjellige fra alle andre farmasøytiske hydroksykinolinmidler ved at den unike stilling til klorsubstituenten på N-fenylmetylet med formel I er av avgjørende betydning for at de har nyttige antivirale aktiviteter. Disse forbindelsene kan anvendes til å behandle eller forhindre de ovenfor nevnte herpesvirusinfek-sjoner, særlig cytomegalovirusinfeksjon hos menneske.
Informasj onsbeskrivelse
I US patentskrift nr. 5 891 878 beskrives anvendelsen av forbindelser med formel 1 til behandling av en sykdomstil-stand som er i stand til å bli modulert ved inhibering av fremstilling av fosfodiesterase IV eller tumornekrosefaktor,
hvor R<1> kan være alkyl(l-6), alkyl(1-6)sykloalkyl, alkyl(1-6)heterosyklus, alkyl(1-6)aryl eller alkyl(1-6)heteroaryl som hver eventuelt er substituert med halogen, alkoksy, hydroksy, CN, C02H eller tilsvarende ester eller amid, alkyl (1-6), NR<9>R<10>, S02NR2; R3 kan være fenyl, pyridyl, furyl, pyrazinyl, pyri-dazinyl, pyrimidinyl eller sykloalkyl(3-10) som eventuelt kan være substituert med halogen, alkoksy(1-6), OH, CN, C02H og tilsvarende estere eller amider, alkyl(1-6), haloalkyl(1-6), NR<9>R<10>, S02NR2, aryl, heteroaryl, sykloalkyl, heterosyklo eller kan være kondensert til en andre karbosyklisk eller heterosyklisk ring; R<4>"<7> kan være hydrogen, halogen, alkoksy (1-6) , hydroksy, CN, C02H, C02alkyl(1-6), CONHalkyl(1-6), CONdialkyl(1-6), NR<9>R<10> eller alkyl (1-6) hvor alkyl kan være substituert med halogen, alkoksy(1-6), hydroksy, CN, C02alkyl(1-6), CONHalkyl(1-6), CONdialkyl (1-6) , NR9R10, S02NR2; hvilke som helst to til-grensende substituenter R<4>"<7> kan danne en 5-7-ring som inneholder 0, 1 eller 2 heteroatomer; R<9>"<10> kan være hydrogen, alkyl (1-6), aryl, heteroaryl, COCF3, S02CF3, sykloalkyl, a 1 kyl karbonyl, arylkarbonyl, alkoksykarbonyl, arylsulfonyl, alkylsulfonyl; eller NR<9>R<10> kan danne en 5- eller 6-ring, slik som en pyrro-lidin-, piperidin-, morfolin- eller piperazinring; n kan være 0-3. I US patentskrift nr. 5 175 151 beskrives forbindelser med formel 2 som antivirale og antihypertensive midler, hvor R<1> kan være alkyl, alkenylhalogenid, (CH2)nC02R eller (CH2)nNR6R7, hvor R6 og R<7> kan være hydrogen eller alkyl; R2 kan omfatte alkyl, alkoksy, aryloksy, aryl, aralkyl, halogen, acyl-oksy, amino som eventuelt er substituert, hydroksy, CH2OH, COaH, alkylestere og CF3; R<3> kan være alkyl, aralkyl, eventuelt substituert aryl, alkylheteroaryl, (CH2)nC02R eller (CH2)nOH; R<5> kan være hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroalkyl eller alkoksy. Patentet krever faktisk et signifikant snevrere omfang som ikke omfatter 3-karboksamider. PCT-publikasjon WO 97/14682 beskriver forbindelser som kan^nvendes som gonadotropinfrigjarende hormonantagonister ifølge den generiske formel 3
hvor R<1> er en substituent ifølge formel XNRSR6 hvor X er en alkylen- eller alkylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, R<5> er en aralkylsubstituent, og R6 er en alkylsub-stituent; R2 er en acylaminoarylsubstituent; R3 er en halo-genaralkylsubstituent; og R4 er en karbonylgruppe som eventuelt er forestret eller amidert, for hvilken NHCH2Ph er spesifisert i beskrivelsen.
I US patentskrift nr. 5 328 887 beskrives forbindelser for anvendelse i en varmeoverføringsprosess som vil omfatte underformel 4 hvor R kan være en eventuelt substituert hydro-karbongruppe; R' kan være et eventuelt substituert karboksamid; og kinolinringen kan eventuelt være substituert. PCT-publikasjon WO 98/23608 beskriver forbindelser med formel 5
hvor blant annet U kan omfatte -(CH2)n-, - (CH2) n- [0, S,N] - (CH2) n-eller linkergrupper bundet gjennom nitrogen; R kan være en nitrogenholdig heteroarylsubstituent eller guanidinsubstituent; R' kan være hydrogen, alkyl(1-4) eller fenylalkyl(1-4); W er Ci.j-alkyl hvor alkylgruppen er substituert med enten én eller to ikke-hydrogensubstituenter som kan omfatte halogensubstituert fenyl; og Y kan være forskjellige karboksylatderivater, sul-fonatderivater, fosfatderivater og heterosykliske ringer, den kan imidlertid ikke være hydrogen.
PCT-publikasjon WO 99/32450 beskriver forbindelser med formel 6
som er anvendbare som antivirusmidler.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formel I
hvor R<1> er C^-alkyl som eventuelt er substituert med hydroksy eller NR4R<5>; R2 er C^-alkyl substituert med hydroksy eller NR<4>RS; R<3> er H eller F; R<4> og R<5> er sammen med N en heterosyklisk rest valgt fra morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor svovel kan være substituert med ett eller to oksygenatomer; og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ved et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også: Et farmasøytisk preparat som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en effektiv mengde av en forbindelse med formel I, og
en anvendelse av en forbindelse med formel I for å fremstille et medikament for behandling av herpesvirusinfek-sjoner.
Dessuten tilveiebringer oppfinnelsen mellomprodukt-forbindelsene ifølge krav 13 og fremgangsmåter ifølge krav 14 for fremstilling av disse forbindelsene.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
For foreliggende oppfinnelses formål er karbonatom-innholdet i forskjellige hydrokarbonholdige rester angitt ved hjelp av et prefiks som betegner det minimale og maksimale antall karbonatomer i resten, dvs. prefikset C^ angir en rest fra og med det hele tall "i" til og med det hele tall "j" karbonatomer. For eksempel henviser (C2.3) alkyl til alkyl som har fra og med ett til og med tre karbonatomer, eller metyl, etyl, propyl og isopropyl, rettkjedede og forgrenede former derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er navngitt i henhold til IUPAC- eller CAS-nomenklatursystemet.
Uttrykket " C^"-, "C^g"- og " C^"-alkyl henviser til en alkylgruppe som har henholdsvis ett til syv, ett til fem og ett til fire karbonatomer, slik som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl og deres isomerformer derav.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i en form av farmasøytisk akseptable salter.
"Farmasøytisk akseptable salter" henviser til de saltene som har den biologiske effektiviteten og egenskapene til opphavsforbindelsen, og som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket. Pattedyr henviser til menneske og dyr.
De etterfølgende reaksjonsskjemaer A-D beskriver fremstillingen av forbindelsene med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse. Alle utgangsmaterialene fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet i disse skjemaene, ved hjelp av fremgangsmåter som er velkjent for fagfolk innen organisk kjemi, og kan erholdes kommersielt. Alle sluttforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er beskrevet i disse reaksjonsskjemaene eller ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med dem, og som vil være velkjent for fagfolk innen organisk kjemi. Alle variable størrelser som er anvendt i skjemaene, er som definert nedenunder, eller som i kravene.
I reaksjonsskjema A fremstilles forbindelsen med formel A-I, etyl-4-hydroksy-6-jod-3-kinolinkarboksylat, ved å varme opp 4-jodanilin med dietyletoksymetylenmalonat, først ved ca. 150 °C, så i difenyleter under refluks. Aminosyre av forbindelse A-I med 4-klorbenzylamin ved ca. 160 °C gir amid A-2. Palladium- og kobber-mediert kobling av A-2 med propargylalkohol fører til forbindelse A-3. Alkylering av pyridonnitrogenet utføres med kaliumkarbonat og et eventuelt substituert alkylhalogenid, hvorved man får forbindelsen med formel A-4. Hydrogenering av alkynet med hydrogengass under anvendelse av platinakatalysator gir forbindelsen med formel A-5.
I reaksjonsskjerna B fremstilles forbindelsen med formel B-l, 2-fluor-5-jodbenzosyre, ved karbonering av anionet av 4-fluorjodbenzen. Omsetning av B-l med karbonyldiimidazol, etter-, fulgt av behandling av det resulterende acylimidazolid med etyltrimetylsilylmalonat og etterfølgende dekarboksylering, gir P-ketoester B-2. Ketoesteren omdannes til kinolinonene B-3 ved sekvensvis behandling med trietylortofprmiat, et amin og kalium-tert.-butoksid. Aminolyse av esteren utføres med 4-klorbenzylamin, hvorved man får forbindelsen med formel B-4. Kobling av propargylalkohol utføres ved å anvende palladium- og kobber-katalyse, noe som fører til forbindelsen med formel B-5. Hydrogenering av trippelbindingen under anvendelse av hydrogengass og platinakatalysator gir hydroksypropylderivatene B-6.
I reaksjonsskjerna C reduseres karboksylsyren C-l, 3-metyl-3-(4-nitrofenyl)butansyre fremstilt ved karbonylering av den tilsvarende Grignard-forbindelse, til den tilsvarende alkohol med boran. Den resulterende alkohol C-2 beskyttes som benzyleteren, og den tilsvarende nitrogruppe reduseres til anilin C-3. Oppvarming av C-3 med dietyletoksymetylenmalonat etterfulgt av termolyse i difenyleter under refluks gir 4-hydroksykinolinet C-4. Aminolyse av forbindelse C-4 med 4-klorbenzylamin ved ca. 190 °C gir amid C-5 som så alkyleres i pyridonnitrogenet med et alkylhalogenid og kaliumkarbonat, hvorved man får forbindelse C-6. Avbeskyttelse av benzyleteren . under hydrogenolysebetingelser gir det ønskede hydroksyalkyl-4-kinolonkarboksamid med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse.
I reaksjonsskjema D gir palladiumkatalysert karbonylering av 6-jod-4-hydroksykinolin-3-karboksamidet A-2 (se reaksjonsskjema A) den tilsvarende ester D-l som så reduseres med LAH, hvorved man får alkoholen D-2. Alkylering av pyridonnitrogenet med alkylhalogenid og kaliumkarbonat gir forbindelse med formel D-3. Behandling av D-3 med metansulfonylklorid etterfulgt av fortrengning med et tilsvarende primært eller sekundært amin gir forbindelser med formel D-4 hvor R4 og R5 er som definert ovenfor.
I reaksjonsskjema E omsettes den tilsvarende forbindelse med formel D-4 (se reaksjonsskjema D) hvor NR2 er tiomorfo-lin, med meta-klorperbenzosyre, hvorved man får sulfoksidet (E-1) og sulfonet (E-2).
Reaksjonsskjema F illustrerer en bestemt fremgangsmåte for fremstillingen av forbindelsen med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse. I reaksjonsskjema F fremstilles N-metylanilin F-l i henhold til en publisert fremgangsmåte (Miocque, M; Vierfond, J.M., Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 1901-1907). Forbindelse F-l omsettes så med etyletoksymetylenmalonat, hvorved man får F-2 som varmes opp i en blanding av Eatons reagens, hvorved man får kinolon F-3. Forsåpning av F-3 under alkaliske betingelser gir karboksylsyre F-4. Etterfølgende sammenkobling av F-4 og 4-klorbenzylamin formidlet ved hjelp av CDI, gir F-5. Fremgangsmåten er ytterligere beskrevet i eksempel 3b i foreliggende beskrivelse.
Det vil være åpenbart for fagfolk innen teknikken at de beskrevne syntesefremgangsmåter kun er representative av natur og at alternative syntesefremgangsmåter er kjent for fagfolk innen organisk kjemi.
Eksemplene ifølge foreliggende oppfinnelse er:
(a) N-(4-klorbenzyl)-6-(3-hydroksy-1,1-dimetylpropyl)-1-metyl-4 -okso-1,4-dihydro-3 -kinolinkarboksamid, (b) N-(4-klorbenzyl)-l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-okso-1,4-dihydro-3 -kinolinkarboksamid, (c) N-(4-klorbenzyl)-1-(2-hydroksyetyl)-6-(3-hydroksy-propyl)-4 -okso-1,4-dihydro-3 -kinolinkarboksamid, (d) N-(4-klorbenzyl)-6-(3-hydroksypropyl)-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-3 -kinolinkarboksamid, (e) 1-(tert.^butyl)-N-(4-klorbenzyl)-6-(3-hydroksy-propyl) -4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, (f) N-(4-klorbenzyl)-6-[(1,1-diokso-l',4-tiazinan-4-yl)metyl]-1-mety1-4-okso-1,4-dihydro-3 -kinolinkarboksamid, (g) N-(4-klorbenzyl)-l-metyl-4-okso-6-[(1-okso-l',4-t iaz inan-4-yl)metyl]-1,4-dihydro-3 -kinolinkarboksamid, (h) N-(4-klorbenzyl)-8-fluor-l-metyl-6-(4-morfolinyl-metyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
De foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: (a) N-(4-klorbenzyl)-6-(3-hydroksy-1,1-dimetylpropyl)-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-3 -kinolinkarboksamid, (b) N-(4-klorbenzyl)-l-metyl-6-(4-morfolinyImetyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, (c) N-(4-klorbenzyl)-1-(2-hydroksyetyl)-6-(3-hydroksy-propyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, (d) N-(4-klorbenzyl)-6-(3-hydroksypropyl)-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-3 -kinolinkarboksamid, (e) N-(4-klorbenzyl)-6-[(1,1-diokso-l<1>,4-tiazinan-4-y1)metyl]-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-3 -kinolinkarboksamid, (f) N-(4-klorbenzyl)-l-metyl-4-okso-6-[(1-okso-l',4-tiazinan-4-yl)metyl]-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid og (g) N-(4-klorbenzyl)-8-fluor-l-metyl-6-(4-morfolinyl-metyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
De mer foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er: (a) N-(4-klorbenzyl)-l-metyl-6-(4-morfolinyImetyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, (b) N-(4-klorbenzyl)-6-(3-hydroksypropyl)-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, (c) N-(4-klorbenzyl)-6-[(1,1-diokso-l<1>,4-tiazinan-4-yl)metyl]-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, (d) N-(4-klorbenzyl)-l-metyl-4-okso-6-[(1-okso-l',4-tiazinan-4-yl)metyl]-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid og (e) N-(4-klorbenzyl)-8-fluor-l-metyl-6-(4-morfo-linylmetyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
De mest foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er N-(4-klorbenzyl)-l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Dessuten er det en bestemt verdi for de etterfølgende forbindelser som syntesemellomprodukter ved fremstillingen av den foretrukne forbindelse med formel I: (a) dietyl-2-{[metyl-4-(4-morfolinylmetyl)anilino]-metylen}malonat, (b) etyl-l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat og (c) l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter derav kan anvendes som antivirusmidler. Disse forbindelsene er således anvendbare til å bekjempe virusinfeksjoner hos dyr, inkludert menneske. Nærmere bestemt har disse forbindelsene antiviral aktivitet mot herpesviruset, cytomegalovirus (CMV). Disse forbindelsene er også aktive mot andre herpesvirus, slik som varicella zoster-viruset, Epstein-Barr-viruset, herpes simplex-viruset og humant herpesvirus type 8 (HHV-8).
Selv om mange av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også har oppvist aktivitet mot CMV-polymerasen, kan disse forbindelsene være aktive mot cytomegaloviruset ved hjelp av denne eller andre virkningsmekanismer. Beskrivelsen nedenunder av disse forbindelsenes aktivitet mot CMV-polymerasen er således ikke ment å begrense foreliggende oppfinnelse til en bestemt virkningsmekanisme.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har oppvist aktivitet i én eller flere av analysene beskrevet nedenunder. Alle disse analysene gir indikasjon på en forbind-elses aktivitet og således av dens anvendelse som et antiviralt middel.
HCMV-polymeraseanalysen utføres ved å anvende en scintillasjons-nærhetsanalyse (SPA) som beskrevet i flere litteraturhenvisninger, slik som N.D. Cook et al., Pharmaceutical Manufacturing International, s. 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, September issue (1992); US patentskrift nr. 4 568 649 (1986). Reaksjonene utføres i 96-brønners plater. Analysen utføres i 100 ul volum med 5,4 mM HEPES (pH 7,5), 11,7 mM KC1, 4,5 mM MgCl2, 0,36 mg/ml BSA og
90 nM" <3>H-dTTP. Analyser kjøres med og uten CHAPS, (3-[(3-
cholamidopropyl)-dimetylammonio]-1-propansulfonat) ved en sluttkonsentrasjon på 2 mM. HCMV-polymerase fortynnes i enzymfortynningsbuffer inneholdende 50% glyserol, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH 7,5), 100 ug/ml BSA og 0,01% natriumazid. HCMV-polymerasen som uttrykkes i rekombinante bakulovirusinfiserte SF-9-celler og renses i henhold til litteraturtremgangsmåter, tilsettes ved 10% (eller 10 ul) av sluttreaksjonsvolumet, dvs. 100 ul. Forbindelser fortynnes i 50% DMSO, og 10 ul tilsettes til hver brønn. Kontrollbrønner inneholder en ekvivalent konsentrasjon av DMSO. Med mindre annet er angitt, initieres reaksjoner via tilsetningen av 6 nM biotinylert poly(dA)-oligo(dT) templat/primer til reaksjonsblandinger som inneholder enzymet, substratet og forbindelsene av interesse. Plater inkuberes i et 25 °C eller 37 °C H20-bad, og reaksjonen avsluttes via tilsetningen av 40 ul/reaksjonsblanding av 0,5 M EDTA (pH 8) pr. brønn. Reaksjonen avsluttes innenfor tidsrammen hvorunder sub-strat inkorporering er lineær og varierer avhengig av enzymet og betingelsene som anvendes, dvs. 30 minutter for HCMV-polymerase. 10 ul streptavidin-SPA-kuler (20 mg/ml i PBS/10% glyserol) tilsettes etter avslutning av reaksjonen. Platene inkuberes i 10 minutter ved 37 °C, ekvilibreres så til romtemperatur og telles på en Packard Topcount. Lineære regresjoner utføres, og IC50-verdier beregnes ved å anvende datamaskinprogramvare.
En modifisert versjon av den ovenfor nevnte HCMV-polymeraseanalyse utføres som beskrevet ovenfor, men med de følgende endringer: Forbindelser fortynnes i 100% DMSO inntil sluttfortynning i analysebuffer. I den tidligere analyse fortynnes forbindelser i 50% DMSO. 4,5 mM ditioterotol (DTT) tilsettes til polymerasebufferen. Også et annet parti av CMV-polymerase anvendes, som synes å være mer aktivt ettersom det resulterer i en hurtigere polymerasereaksjon. Resultater av testingen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i denne analysen er vist i tabell 1 nedenunder. Andre virus-polymeraseanalyser utføres ved å anvende lignende fremgangsmåter som de som er beskrevet ovenfor.
Disse forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i et farmasøytisk preparat som inneholder forbindelsen i kombinasjon med en egnet eksipiens, idet preparatet kan anvendes ved bekjempelse av virusinfeksjoner. Farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse som er passende for antiviral bruk, fremstilles ved hjelp av metoder og inneholder eksipienser som er velkjent innenfor teknikken. Et generelt anerkjent kompendium med slike metoder og ingredienser er Remington's Pharmaceutical Sciences av E.W. Martin (Mark Publ. Co., 15. utg., 1975).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse administreres parenteralt (f.eks. ved intravenøs, intraperitoneal eller intramuskulær injeksjon), topisk, oralt eller rektalt, avhengig av hvorvidt preparatet anvendes til å behandle indre eller utvendige virusinfeksjoner.
For indre infeksjoner administreres preparatene oralt
eller parenteralt ved dosenivåer beregnet som den frie base, på ca. 0,1-300 mg/kg, fortrinnsvis 1,0-30 mg/kg pattedyrkroppsvekt, og anvendes hos mennesket i en enhetsdoseringsform administrert én til fire ganger daglig i en mengde på 1-1 000 mg pr. enhets-dose.
For parenteral administrering eller for administrering som dråper, som for øyeinfeksjoner, presenteres forbindelsene i vandig oppløsning ved en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 10%, mer foretrukket ca. 0,1 til 7%. Oppløsningen kan inneholde andre bestanddeler, slik som emulgeringsmidler, antioksidanter eller bufferstoffer.
Det nøyaktige regime for administrering av forbindelsene og preparatene som er beskrevet her, vil nødvendigvis være avhengig av behovene til det enkelte individ som behandles, typen av behandling og selvsagt bedømmelsen til den behandlende lege.
Uttrykket "--" henviser til at dataene ikke er bestemt.
Forbindelsene og deres fremstilling ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli bedre forstått i forbindelse med de etter-følgende eksempler som er ment som en illustrasjon av, og ikke en begrensning av oppfinnelsens omfang.
Eksempel 1
N-U-klorbenzyl)-6-(3-hydroksy-1.1-dimetylpropyl)-l-metyl-4-okso-1.4-dihydro-3-kinolinkarboksamid
Til en suspensjon av 3-metyl-3-(4-nitrofenyl)butansyre (16,2 g) (J. Amer. Chem. Soc. 1981, 103, 7768-7773, og J. Amer. Chem. Soc. 1948, 370-371) i THF (70 ml) tilsettes 103 ml av en 1,0 M oppløsning av boran og THF. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen helles over i H20 (500 ml). Vannlaget mettes med kaliumkarbonat og ekstraheres med diklormetan (3 x 500 ml). De kombinerte, organiske lag tørkes med MgS04, filtreres og konsentreres under vakuum, hvorved man får 16,16 g av alkoholen som et gult, fast stoff. Alkoholen (9,41 g) oppløses i THF (100 ml). Natriumhydrid (60% oljedisper-sjon, 5,40 g) tilsettes, etterfulgt av tilsetning av benzyl-bromid (16,0 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur 1 18 timer. Reaksjonsblandingen fordeles mellom H20 (400 ml) og diklormetan (400 ml). Vannlaget ekstraheres med diklormetan (2 x 400 ml). De kombinerte, organiske lag vaskes med saltoppløsning (400 ml), tørkes med MgS04, filtreres og konsentreres under vakuum. Den resulterende gule olje renses ved hjelp av kolonnekromatografi, hvorved man får 8,86 g (64%) av den benzylbe-skyttede forbindelse som en gul olje. Dette materiale (8,51 g) oppslémmes i 1/1 kons. HCl/etanol (200 ml) og SnCl2-2 H20
(19,22 g) tilsettes. Reaksjonsblandingen varmes opp til 70 °C og omrøres i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, og H20 (400 ml) tilsettes. Vannlaget reguleres til pH 12 med ammoniumhydroksid og ekstraheres så med diklormetan (2 x 400 ml). De kombinerte, organiske lag tørkes med MgS04, filtreres og konsentreres under vakuum. Den resulterende brune olje renses ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan; diklormetan/metanol, 98/2), hvorved man får 1,306 g (17%) av aminet som en gul olje. Dette materiale (1,306 g) slås sammen med dietyl-etoksylmetylenmalonat (0,98 ml), og det varmes opp til 120 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen renses ved.hjelp av kolonnekroma-tograf i (diklormetan; diklormetan/metanol, 98/2), hvorved man får 2,044 g (96%) av malonatmellomproduktet som en gul olje. Dette materiale (2,007 g) oppløses i difenyleter (10 ml) og varmes opp til refluks med fjerning av etanol via en Dean-Stark-felle i 30 minutter. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, og heptan og etylacetat tilsettes. Reaksjonsblandingen får stå ved romtemperatur over natten. Den resulterende utfelling frafiltreres og tritureres med etylacetat, hvorved man får 0,572 g (32%) av
esteren som et gråhvitt, fast stoff. Esteren (0,517 g) og 4-klorbenzylamin (1,60 ml) kombineres og varmes opp til 190 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, og etylacetat og heptan tilsettes. Blandingen får stå i fryseren i 3 dager. Den resulterende utfelling frafiltreres og rekrystalliseres fra etylacetat/heptan, hvorved man får 0,479 g (75%) av amidet som et gråhvitt, fast stoff. Til en oppløsning av amidet (0,565 g) i DMF (5 ml) tilsettes kaliumkarbonat (0,473 g) etterfulgt av jodmetan (0,21 ml). Reaksjonsblandingen varmes opp til 90 °C og omrøres i 18 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og konsentreres under vakuum. Den resulterende rest renses ved hjelp av kolonnekromatografi (diklormetan; diklormetan/metanol 98/2) . Fraksjoner som er homogene ved TLC, slås sammen og konsentreres under vakuum, hvorved man får et lysegult, fast stoff som rekrystalliseres fra etylacetat/heptan, hvorved man får 0,471 g (81%) av N-metylpyridonet som et hvitt, fast stoff. En oppløsning av pyridonet (0,350 g) i etanol (50 ml) hydrogeneres over Pd-sort (35 mg) i 45 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom en "Celite"-pute og konsentreres under vakuum. Det resulterende gule, faste stoff rekrystalliseres fra etylacetat, hvorved man får 0,225 g (78%) av tittelforbindelsen som et lysegult, fast stoff.
Fysikalske kjennetegn er som følger:
Smp. 135-138 °C;
<*>H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 8 10,47, 8,85, 8,26, 7,92, 7,79, 7,42-7,35, 4,57, 4,27, 4,04, 3,20, 1,90, 1,35;
<13>C NMR (75 MHZ, DMSO-d6) 8 176,0, 165,0, 149,0, 146,7, 139,1, 138,5, 131,9, 131,7, 129,6, 128,9, 128,8, 127,8, 126,9, 122,3, 118,0, 110,8, 58,2, 46,6, 41,9, 41,6, 37,0, 29,5;
MS (ESI+) for m/z 413 (M+H)<+>;
IR ("drift") 2919, 1916, i659, 1612, 1555, 1533, 1494, 1431, 1360, 1352, 1085, 813, 806, 797, 682 cm"<1>.
Anal. Funnet (korrigert for 0,17% H20) : C 66,39; H 6,16; N 6,65; Cl 8,39.
Fremstilling 1
N- f U-klorfenyDmetyll -4-hydroksy-6-jod-3-kinolinkarboksamid 4-jodanilin (8,60 g) og dietyletoksymetylenmalonat (7,90 ml) varmes opp ved 130 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, og 60 ml difenyleter tilsettes. Oppløsningen varmes opp ved 250 °C i 1,5 time med fjerning av etanol ved hjelp av en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, og det resulterende, faste stoff filtreres, vaskes med heksaner og tørkes, hvorved man får 11,20 g etyl-4-hydroksy-6-jodkinolin-3-karboksylat. En blanding av denne esteren (0,58 g) og 4-klorbenzylamin (4,0 ml) varmes opp ved 180 °C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen avkjøles og helles over i 50 ml dietyleter. Det resulterende faste stoff filtreres, tritureres i etylacetat og filtreres igjen, hvorved man får det ønskede produkt (0,50 g).
Fysikalske karakteristika er som følger:
Smp. 297-299 °C;
<L>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 12,71, 10,27, 8,76, 8,50, 8,02, 7,50, 7,38, 7,33, 4,52;
IR ("mull") 3151, 3078, 3039, 1631, 1610, 1572, 1563, 1545, 1527, 1512, 1491, 1433, 1351, 1303, 799 cm"<1>;
MS (ES) 438,9 (M+H), 460,9 (M+Na), 436,9 (M-H). Anal. Funnet: C 46,61, H 2,81; N 6,34; Cl 8,19.
Fremstilling 2
MP.tyl -3-{ r U-k1n-rheri7:yl)am-inolkarbonyl}-4-hydroksy-fi-kinolinkarboksylat
En oppløsning av N-(4-klorbenzyl)-4-hydroksy-6-jod-3-kinolinkarboksamid fra fremstilling nr. 1 (30,0 g), Et3N
(19,1 ml), MeOH (110,6 ml), Pd(OAc)2 (431 mg) og 1,3-bis-(difenylfosfino)propan (791,9 mg) i 375 ml vannfritt DMF omrøres ved romtemperatur inntil alt oppløses. CO (g) bobles sakte gjennom i 2 dager, og reaksjonsblandingen holdes ved 70 °C. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur. Produktet utfelles ved å tilsette 160 ml 1 N HCl til reaksjonsblandingen. Et orange, fast stoff utfelles og samles opp. Det faste stoff tritureres med EtOAc, filtreres og vaskes med CH2C12, hvorved man får 23,8 g (93%) av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff.
Fysikalske kjennetegn er som følger:
Smp. 290-292 °C;
<X>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 12,96, 10,26, 8,83, 8,25, 7,80, 7,39, 4,57, 3,9;
IR ("drift") 3222, 1724, 1646, 1619, 1574, 1544, 1512, 1489, 1404, 1359, 1288, 1277, 1242, 1210, 738 cm"<1>;
HRMS (FAB) Funnet 371,0794. Anal. Funnet: C 61,54;
H 3,88; N 7,51.
Fremstilling 3
N-( 4- klorbfinzyll -4-hydroksy-6-(hydroksymetyl)-3-kinolinkarboksamid
I en flammetørket 1-liters, tre-halset, rundbunnet kolbe oppløses metyl-3-{[(4-klorbenzyl)amino]karbonyl}-4-hydroksy-6-kinolinkarboksylat fra fremstilling nr. 2 (3,0 g) i 700 ml destillert THF. Suspensjonen varmes opp til 67 °C for å oppløseliggjøre utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen får av-kjøles til romtemperatur og avkjøles så i et isbad til 10 °C. Litiumaluminiumhydrid (552,2 mg) tilsettes i én porsjon. Reaksjonsblandingen omrøres ved 25 °C og overvåkes ved hjelp av massespektroskopi for omdannelse til ønsket produkt. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 2 ml H20, 2 ml 15% NaOH og 2 ml H20 til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen filtreres for å fjerne aluminiumsaltet som var utfelt. Filtratet kondenseres, hvorved man får en gulgrønn rest. Resten adsorberes på silika og kromatograferes under eluering med 2% MeOH i CH2C12 (11), 3% MeOH i CH2C12 (2 1), 4% MeOH i CH2C12 (2 1), 5% MeOH i CH2C12 (1 1), 6% MeOH i CH2C12 (1 1) og 7% MeOH i CH2C12 (2 1). Det ønskede produkt eluerer med 4-7% MeOH i CH2C12. Fraksjonene som er homogene ved TLC, kondenseres, hvorved man får 1,85 g (67%) av tittelforbindelsen som gule krystaller.
Fysikalske karakteristika er som følger:
Smp. 288-289 °C;
<*>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 12,71, 10,48, 8,74, 8,21,
7,71, 7,66, 7,39, 5,38, 4,63, 4,56;
MS (ESI) 343,3 (M+H)<+>, 341,3 (M-H)".
Eksempel 2
N- U-klnrhenzyl) -6- (hydrokaymetyl) -l-metyl-4^okso-l. 4-dihydro-3-kinolinkarboksamid
En oppløsning av N-(4-klorbenzyl)-4-hydroksy-6-(hydroksymetyl)-3-kinolinkarboksamid fra fremstilling nr. 3
(300 mg), K2C03 (485,1 mg) og CH3I (0,11 ml) i 4 ml vannfritt DMF varmes opp ved 90 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og fortynnes med H20 for å oppløse eventuelle salter og utfelle produktet. Råproduktet adsorberes på silika og kromatograferes under eluering med 3% MeOH i CH2C12. Fraksjoner som er homogene ved TLC, slås sammen og kondenseres, hvorved man får 154,2 mg (49%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
Fysikalske kjennetegn er som følger:
Smp. 168-170 °C;
<X>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 10,45, 8,87, 8,30, 7,80, 7,38, 5,42, 4,66, 4,57, 4,02;
MS (ESI) 357,2 (M+H)<+>, 355,3 (M-H)".
Anal. Funnet: C 63,73; H 4,62; N 7,70.
Eksempel 3a
N-U-klorhenzyl)-1-m<p>tyl-fi-(4-morfolinylmetyl)-4-okso-1.4-dihydro-3-kinolinkarboksamid
En oppløsning av N-(4-klorbenzyl)-6-(hydroksymetyl)-1-metyl-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid fra produktet fra eksempel 2 (140 mg), kollidin (0,061 ml) og DMAP (8,1 mg) i 6,7 ml vannfritt DMF avkjøles til 0 °C. Metansulfonylklorid
(0,12 ml) tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i ca. 2-3 timer. Det tilsettes morfolin (0,34 ml). Produktet utfelles ved tilsetning av HzO. Råproduktet adsorberes på silika og kromatograferes under eluering med 2% MeOH i CH2C12. Fraksjoner som er homogene ved TLC, slås sammen og kondenseres, hvorved man får 70,1 mg (42%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
Fysikalske karakteristika er som følger:
Smp. 188-190 °C;
<X>H NMR (300 MHz, DMSO) 8 10,43, 8,87, 8,25, 7,81, 7,38, 4,56, 4,02, 3,63, 3,58, 2,38;
IR ("drift") 1654, 1606, 1568, 1554, 1501, 1364, 1348, 1342, 1316, 1134, 1111, 1005, 825, 808, 800 cm"<1>;
MS (ESI) 426,3 (M+H)<+>, 424,2 (M-H)". Anal. Funnet:
C 64,61; H 5,54; N 9,73.
Fremstilling 4
N-( 4- klorbenzyl)- 4- hydroksy- 6-( 3- hydroksy- 1- propynyl)-3-kinolinkarboksamid
Til en blanding av N-(4-klorbenzyl)-4-hydroksy-6-jod-3-kinolinkarboksamid fra fremstilling nr. 1 (0,494 g) i Et2NH (12,9 ml) tilsettes Cul (10,8 mg) og (Ph3P)2PdCl2 (39,7 mg). DMF (2 ml) tilsettes for å oppløseliggjøre reaktantene. Til denne oppløsningen tilsettes propargylalkohol (0,066 ml), og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen konsentreres for å fjerne Et2NH. Den resulterende rest fordeles mellom CH2C12 (3X) og H20. Et brunt, fast stoff ut felt fra CH2C12-laget, filtreres og samles opp, hvorved man får rent produkt som indikert ved hjelp av NMR. De organiske lagene slås sammen, tørkes over Na2S04 og konsentreres, hvorved man får en brun rest. Resten plasseres under høyvakuum for å fjerne rest-DMF. Resten adsorberes på silika og kromatograferes under eluering med 2% MeOH i CH2C12 og 3% MeOH i CH2C12. Fraksjoner som er homogene ved TLC, slås sammen, kondenseres og rekrystalliseres med EtOAc/heksaner, hvorved man får et kremfarget, fast stoff. De to porsjonene ga 325,4 mg (79%) av det ønskede produkt som et gyllenbrunt, fast stoff.
Fysikalske karakteristika er som følger:
Smp. 248-250 °C;
<X>H NMR (300 MHz, DMSO) 12,85, 10,31, 8,78, 8,22, 7,78, 7,70, 7,38, 5,39, 4,55, 4,33;
IR ("drift") 3161, 3073, 3003, 2960, 2914, 1656, 1614, 1557, 1517, 1487, 1299, 1014, 1006, 826, 805 cm"<1>;
MS (ESI) 367,0 (M+H)<+>, 365,1 (M-H)". Anal. Funnet:
C 65,23; H 4,24; N 7,60.
Fremstilling 5
N-(4-klorbenzyl)-1-(2-hydroksyetyl)-6-(3-hydroksy-1-propynyl)-4-okso- 1, 4- dihydro-3-kinolinkarboksamid
Til en kolbe som inneholder N-(4-klorbenzyl)-4-hydroksy-6-(3-hydroksy-1-propynyl)-3-kinolinkarboksamid fra fremstilling nr. 4 (0,37 g), tilsettes kaliumkarbonat (2,75 g) og brometanol (0,71 ml). Kolben lukkes tett og varmes opp til 100 °C. Etter 4 timer avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur og fordeles mellom diklormetan som inneholder metanol og vann. Det organiske lag vaskes med to ytterligere porsjoner vann, saltoppløsning, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten adsorberes på silika og kromatograferes på silika under eluering med 2% til 10% metanol i diklormetan, hvorved man får 0,09 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
Fysikalske karakteristika er som følger:
<X>H NMR (300 MHz, DMS0-ds) 10,2, 8,8, 8,3, 7,9, 7,8, 7,4, 5,4, 5,0, 4,5, 4,3, 3,7 ppm;
MS (ESI) m/z 433 (M+Na+) ..
Eksempel 3b
Alternativt kan forbindelsene ifølge eksempel 3a fremstilles på følgende måte:
Fremstilling av F-2
nietyl -2-{ Imetyl -4- U-morf olinyImetyl) anilinol metyl en}malonat
En 3-liters, tre-halset kolbe fylles med F-l (Miocque, M; Vierfond, J.M., Bull. Soc. Chim. Fr. 1970, 1901-1907), N-(4-metylaminobenzyl)morfolin (957 g) og dietyletoksymetylenmalonat (938 ml), idet det skylles med etanol etter behov. Oppløsningen varmes sakte opp til ca. 108 °C med atmosfæredestillasjon av etanol-biprodukt. Destillasjonen fortsettes inntil <5% morfolin-utgangsmateriale er tilbake som bestemt ved hjelp av TLC (silikagel GF; 5% metanol/metylenklorid). Oppløsningen avkjøles til romtemperatur, og restetanolen fjernes ved vakuumdestillasjon og toluenazeotrop. Høyvakuumtørking ga 1 778 g (102% utbytte) av tittelforbindelsen F-2 som gul olje.
<X>H NMR (400 MHz, CDC13) ppm 7,76 (s, 1H) , 7,20 (m, 4H) , 4,15 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,45 (m, 4H) og 1,30 (m, 6H).
<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) ppm 167,19, 167,03, 148,72, 145,90, 135,63, 130,12, 121,69, 98,23, 67,00, 62,66, 60,89, 60,27, 53,60, 40,26, 14,41 og 14,15.
Fremst i 11 ing av F-3
Etyl-1-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-okso-l.4-dihydrn- 3- kinolin-karboksylat
En 12-liters, tre-halset kolbe fylles med fosforpentoksid (294 g) og metansulfonsyre (1 792 ml). Blandingen varmes opp til 50 °C med omrøring for å oppløse fosforpent-oksidet. Syreoppløsningen avkjøles til romtemperatur, og en oppløsning av F-2 (780,5 g) i toluen (780,5 ml) tilsettes over 2 timer idet temperaturen holdes ved <60 °C. Etter 1 time ved 48-59 °C er reaksjonen fullstendig, som bestemt ved hjelp av TLC
(silikagel GF; 5% metanol/metylenklorid). Oppløsningen avkjøles til 0-5 °C, og vann (780 ml) tilsettes sakte ved <36 °C. pH-verdien i oppslemningen reguleres til 9,5 til 10,5 ved tilsetning av 10 M vandig natriumhydroksid (3 365 ml) ved <36 °C. Vann (9 330 ml) og metylenklorid (6 900 ml) tilsettes så, og produktet ekstraheres i det organiske laget. Vannlaget ekstraheres med metylenklorid (3 500 ml). De kombinerte, organiske lag vaskes med vann (4 000 ml). Fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon ga 665 g (97% utbytte) av tittelforbindelsen F-3 som lysegule krystaller.
<L>H NMR (400 MHz, CDC13) ppm 8,42 (m, 2H) , 7,40 (m, 1H) , 7,39 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,47 (m, 4H) og 1,42 (t, 3H).
<13>C NMR (100 MHz, CDCl3) ppm 174,36, 165,85, 149,47, 138,98, 135,38, 133,58, 128,70, 127,96, 115,80, 111,01, 66,97, 62,53, 60,84, 53,54, 41,35 og 14,44.
Fremstilling av F-4
l- metyl- 6-( 4- morfolinylmetyl)-4-okso-1.4-dihydro-3-kinolinkar-boksylsyre
En 22-liters, tre-halset kolbe fylles med F-3 (755 g), etanol (3 776 ml), vann (3 776 ml) og 50% natriumhydroksid
(831 ml). Under omrøring med nitrogen varmes blandingen opp til refluks og holdes inntil F-3 er forbrukt, som bestemt ved hjelp av TLC (silikagel GF; 15% metanol i metylenklorid, uv). Etter 1 time ved refluks er reaksjonen fullstendig. Etanolen fjernes ved hjelp av vakuumdestillasjon, og vannlaget ekstraheres med metyl-t-butyleter (7 550 ml). pH-verdien i vannlaget senkes så til 3,8-4,2 under anvendelse av 6 M saltsyre (2 700 ml). Den resulterende fargeløse oppslemning avkjøles til 0-3 °C med omrør-ing. Tittelforbindelsen F-4 filtreres på en grov sinterglasstrakt og vaskes med 0-3 °C vann (375 ml). Produktet tørkes ved 40 °C i vakuumovnen med nitrogenspyling inntil <0,3% vann var tilbake. Utbyttet av F-4 som fargeløse krystaller er 599 g (86,6% utbytte). Restvannet er 0,245 vekt%.
<*>H NMR (400 MHz, D20) ppm 8,70 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,11 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 4,83 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 4,05 (m, 4H) og 3,49 (m, 4H).
<13>C NMR (100 MHz, D20) ppm 178,06, 168,84, 150,95, 141,26, 137,44, 129,16, 127,42, 125,39, 119,65, 107,47, 64,09, 59,89, 51,85 og 42,64.
Fremstilling av F-5
N-( 4- klorbenzyl)- l- metyl- 6-( 4-morfolinylmetyl)-4-okso-l.4-dihydro- 3 - kinolinkarboksamid
En 22-liters, tre-halset kolbe fylles med forbindelse F-4, (827 g), 1,1'-karbonyldiimidazol (CDI) (443 g) og dimetylformamid (4 960 ml). Med omrøring under nitrogen varmes blandingen sakte opp til 60-70 °C. De faste stoffene oppløses gradvis etter hvert som karbondioksid stadig utvikles. Etter tilsetning av to ytterligere 22 g porsjoner av CDI over ca. 4 timer er utgangsmaterialet forbrukt, som bestemt ved hjelp av TLC (silikagel GF; 6% metanol i metylenklorid; uv). Etter hvert som produktet fra fremstilling av F-4 omsettes, fremstilles en gyllenbrun oppløsning som til sist blir en oppslemning etter hvert som acylimidazolidet krystalliserer. Til oppslemningen tilsettes 4-klorbenzylamin (333 ml) over 11 minutter med varme-utvikling (64-75 °C) . Oppløsning av imidazolidet etterfølges av krystallisering av produktet. Omrøring fortsettes ved 64-80 °C inntil fullførelse, som bestemt ved hjelp av TLC (silikagel GF; 6% metanol i metylenklorid; uv). Ytterligere 16,7 ml 4-klorbenzylamin tilsettes for å fullføre reaksjonen. Etter fullfør-else avkjøles oppslemningen til 25 °C, og 0-5 °C vann tilsettes (4 600 ml) . Blandingen avkjøles til 0-3 °C og filtreres på en grov sinterglasstrakt. Kaken vaskes med 0-3 °C vann (2 550 ml) og tørkes i vakuumovnen ved 40 °C med en nitrogenspyling. Utbyttet av urenset tittelforbindelse som lysegule krystaller er 947 g (81,3% utbytte). Renheten ved hjelp av HPLC-analyse er 97,4 område%. Den urensede tittelforbindelse rekrystalliseres fra varm etanol etter behov.
<X>H NMR (400 MHz, CDC13) ppm 10,46 (br s, 1H) , 8,77 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,30 (m, 4H), 4,64 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 3,64 (s, 2H) og 2,45 (m, 4H).
<13>C NMR (100 MHz, CDC13) ppm 176,62, 165,07, 148,20, 139,08, 137,40, 135,64, 133,94, 132,74, 128,92, 128,60, 127,44, 127,15, 115,99, 111,71, 66,90, 62,50, 53,51, 42,52 og 41,47.
Eksempel 4
N-( 4- klorbenzyl)-1-(2-hydroksyetyl)-6-(3-hydroksypropyl)-4-okso-1, 4- dihydro- 3- kinolinkarboksamid
Til en oppløsning av N-(4-klorbenzyl)-1-(2-hydroksy-etyl)-6-(3-hydroksy-1-propynyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid fra fremstilling nr. 5 (0,20 g) i en liten mengde THF:metanol tilsettes platinaoksid (0,01 g). Blandingen plasseres under en hydrogenatmosfære. Etter 2 timer filtreres blandingen gjennom "Celite" med THF:metanol-vaskinger. Filtratet konsentreres under redusert trykk. Resten adsorberes på silika og kromatograferes på silika under eluering med 4% til 16% metanol i diklormetan. De produktholdige fraksjoner konsentreres under redusert trykk, hvorved man får 0,14 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
Fysikalske karakteristika er som følger:
<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 10,5, 8,7, 8,1, 7,8, 7,7, 7,4, 5,0, 4,5, 3,7, 3,4, 2,7, 1,7;
MS (ESI) m/z 415 (M+H+) .
Fremstilling 6
N-(4-klorbenzyl)-fi-(3-hydroksy-1-propynyl)-1-metyl-4-okso-l.4-dihydro- 3- kinolinkarboksamid
En suspensjon av 6,90 g N-(4-klorbenzyl)-4-hydroksy-6-(3-hydroksy-1-propynyl)-3-kinolinkarboksamid fra fremstilling nr. 4, 10,4 g kaliumkarbonat og 2,3 ml metyljodid i 40 ml DMF omrøres ved 90 °C i 4 timer, avkjøles så og fortynnes med 350 ml vann. Det resulterende, faste stoff filtreres, vaskes godt med vann og tørkes under vakuum. Hurtigkromatografi av det faste stoff på silika under anvendelse av 3-5% metanol i diklormetan gir 6,02 g av tittelforbindelsen som et fast stoff.
Fysikalske egenskaper er som følger:
<X>H NMR (CDCI3+CD3OD) 5 4,03, 4,45, 4,6, 7,3, 7,6, 7,8, 8,5, 8,8 ppm;
HRMS 381,1006.
Eksempel 5
N-( 4- klorbenzyl)- 6-( 3-hydroksypropyl)-1-metyl-4-okso-l.4-dihydro- 3- kinolinkarboksamid
En blanding av 0,50 g N-(4-klorbenzyl)-6-(3-hydroksy-1-propynyl)-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid fra fremstilling nr. 6 og 50 mg 5% platina-på-karbon-katalysator i 20 ml 1:1 THF:metanol omrøres under 1 atmosfære hydrogen i 3 timer og filtreres så gjennom diatoméjord. Filtratet konsentreres under redusert trykk, og det gjenværende, faste stoff hurtigkromatograferes på silikagel under anvendelse av 4-5% metanol i diklormetan, hvorved man får 0,45 g av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff. Ytterligere rensing oppnås ved rekrystallisasjon av det faste stoff fra 15 ml acetonitril.
Fysikalske egenskaper er som følger:
<*>H NMR (CDC13+CD30D) 8 1,9, 2,9, 3,6, 4,0, 4,6, 7,3, 7,5, 7,7, 8,3, 8,8 ppm;
HRMS 385,1310.
Fremstilling 7
2- fluor- 5- j odbenzosyre
Til en argontildekket, omrørt oppløsning av 16,8 ml diisopropyletylamin i 200 ml THF avkjølt til -78 °C, tilsettes dråpevis 67 ml av en 1,6 M oppløsning av butyllitium i heksan. Oppløsningen får varmes opp til 0 °C og avkjøles så på nytt til
-.78 °C. Til denne oppløsningen tilsettes dråpevis 11,5 ml 4-fluorjodbenzen i 10 ml THF. Oppløsningen omrøres. i 90 minutter
ved -78 °C og kanyleres så hurtig på en oppslemning av tørris og eter. Blandingen får varmes opp til romtemperatur og ekstraheres så med 300 ml 0,3 M NaOH. Vannfasen avkjøles i is og surgjøres med 40 ml 6 N HC1. Utfellingen ekstraheres med to porsjoner eter, og den organiske fase tørkes (MgSOj og konsentreres under redusert trykk. Rekrystallisasjon av resten med etylacetat-heksan gir 19,57 g av tittelforbindelsen som hvite nåler. En andre, 3,78 g stor porsjon fås ved rekrystallisasjon av moder-væskeresten.
Fysikalske egenskaper er som følger:
<X>H NMR (CDC13) 5 6,97, 7,88, 8,33 ppm. Anal. Funnet:
C 31,57; H 1,59.
Fremstilling 8
Etyl- 3-( 2- fluor- 5- jodfenyl)- 3-oksopropanoat
Til en omrørt oppløsning av 5,32 g 2-fluor-5-jod-benzosyre fra fremstilling nr. 7 i 20 ml THF under argon tilsettes 3,9 g karbonyldiimidazol. I en separat kolbe tilsettes 2,8 ml klortrimetylsilan til en blanding av 3,74 g kaliumetyl-malonat i 20 ml acetonitril. Blandingen omrøres under argon i 18 timer og avkjøles så til 0 °C for dråpevis tilsetning av 6,6 ml DBU. Blandingen omrøres i 3 timer ved 0 °C, og så tilsettes oppløsningen av acylimidazolid fremstilt ovenfor via kanyle. Etter 2 timer fordeles blandingen mellom eter og over-skudd av fortynnet HCl, og den organiske fase vaskes med fortynnet HCl og saltoppløsning og tørkes (MgSOJ . Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk etterlot en fargeløs olje som hurtigkromatograferes på silika under anvendelse av 10% etylacetat i heksan, hvorved man får 5,07 g av tittelforbindelsen som tette, rosa prismer.
Fysikalske egenskaper er som følger:
<*>H NMR (CDC13) 8 1,34, 4,27, 5,82, 6,89, 7,7, 8,2 ppm;
IR 1624, 1485, 1419, 1245, 1193, 1070, 1028, 813 cm'<1>.
Fremstilling 9
Etyl -1 -(tert.- butyl)-6-jod-4-okso-1r 4-dihyd ro- 3- kinolinkarboks-<y>lat
En oppløsning av 2,36 g etyl-3-(2-fluor-5-jodfenyl)-3-oksopropanoat fra fremstilling nr, 8, 2,0 ml trietylortoformiat og 15 ml eddiksyreanhydrid kokes under tilbakeløpskjøling under argon i 2 timer, og så avdestilleres oppløsningsmidlene under redusert trykk. Til den gjenværende olje tilsettes 10 ml tørr tert.-butanol og 0,74 ml tert.-butylamin, og oppløsningen omrøres ved 80 °C i 2 timer. Kalium-tert.-butoksid (0,87 g) tilsettes så, og omrøring fortsettes ved 80 °C under argon i 18 timer. Blandingen avkjøles og fordeles mellom fortynnet HCl og kloroform-metanol. Den organiske fase tørkes (MgS04) og konsentreres under redusert trykk. Hurtigkromatografi av resten på silika under anvendelse av 2-4% metanol i diklormetan gir 1,32 g av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff.
Fysikalske egenskaper er som følger:
<X>H NMR (CDC13) 8 1,42, 1,87, 4,4, 7,7, 7,9, 8,9 ppm;
HRMS 400,0414. Anal. Funnet: C 48,05; H 4,50; N 3,52.
Fremstilling IQ
1 -( tert.- butyl)-N-(4-klorbenzyl)-6-jod-4-okso-l.4-dihydro-3-kinolinkarboksamid
En oppslemning av 1,11 g etyl-1-(tert.-butyl)-6-jod-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat fra fremstilling nr. 9 i 2,0 g 4-klorbenzylamin varmes opp under argon ved 160 °C i 18 timer, avkjøles så til romtemperatur og tritureres med 1 N HCl. Det faste stoff filtreres, vaskes godt med vann og tørkes under vakuum. Hurtigkromatografi under anvendelse av 20% etylacetat i diklormetan gir 1,22 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
Fysikalske egenskaper er som følger:
<*>H NMR (CDCI3) 8 1,89, 4,6, 7,3, 7,7, 7,9, 8,9, 9,22, 10,4 ppm;
IR 1664, 1536, 1468, 1342, 1180 cm"<1>.
Anal. Funnet: C 51,27; H 4,19; N 5,62.
Fremstilling 11
1-( tert.- butyl)-N-(4-klorbenzyl)-6-(3-hydroksy-l-pro pynyl)- 4-okso-1.4-dihydro-3 -k inolinka rhoksamid
Til en omrørt oppslemning av 1,15 g 1-(tert.-butyl)-N-(4-klorbenzyl)-6-jod-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid fra fremstilling nr. 10, 156 mg kobber(I)jodid og 66 mg diklor-bis(trifenylfosfin)palladium(II) i 23 ml dietylamin under argon tilsettes 0,16 ml propargylalkohol. Blandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur og konsentreres så under redusert trykk. Resten fordeles mellom vann og kloroform-metanol, og den organiske fase tørkes (MgS04) og konsentreres under redusert trykk. Hurtigkromatografi av resten på silika under anvendelse av 2-4% metanol i diklormetan gir 977 mg av et gyllenbrunt, fast stoff. Rekrystallisasjon fra etanol gir 850 mg av tittelforbindelsen som et beige, fast stoff.
Fysikalske egenskaper er som følger:
<*>H NMR (CDClj) 8 1,92, 4,47, 4,6, 7,3, 7,7, 8,0, 8,5, 9,19, 10,5 ppm;
HRMS 423,1466.
Anal. Funnet: C 67,74; H 5,53; N 6,61.
Eksempel 6
1-( tert.-butyl)-N-( 4-klorbenzyl)-6-(3-hydroksypropyl)-4-okso-1r 4-dihydro-3-ki noi i nkarboksamid
En blanding av 303 mg 1-(tert.-butyl)-N-(4-klorbenzyl)-6-(3-hydroksy-1-propynyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid fra fremstilling nr. 11 og 15 mg platinaoksid i 10 ml 1:1 THF:metanol omrøres under 1 atmosfære hydrogengass i 3 timer, filtreres så gjennom diatoméjord og konsentreres under redusert trykk. Blandingen renses ved hjelp av hurtigkromatografi på silika under anvendelse av 2-3% metanol i diklormetan, hvorved man får 294 mg av tittelforbindelsen.
Fysikalske egenskaper er som følger:
<X>H NMR (CDC13) 8 1,89, 1,9, 2,9, 3,7, 4,6, 7,3, 7,5, 7,9, 8,4, 9,21, 10,6 ppm;
IR 1658, 1596, 1548, 1484, 1349, 1184, 810, 731 cm"<1>;
HRMS 427,1762.
Eksempel 7
N-( 4- klorbenzyl)-1-metyl-4-okso-6-( 4- tiomorfolinylmetyl)-1,4-dihydro- 3- kinolinkarboksamid
Metansulfonylklorid (0,193 ml) tilsettes til en oppløs-ning av N-(4-klorbenzyl)-6-(hydroksymetyl)-l-metyl-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid (357 mg) fra eksempel nr. 2, DMAP (20 mg) og 2,4,6-kollidin (0,33 ml) i vannfritt DMF (20 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og helles i vann (60 ml). Den resulterende utfelling filtreres, vaskes med vann (20 ml) og rekrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 0,328 g (74%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
Fysikalske egenskaper er som følger:
Smp. 215-219 °C; <X>H NMR (DMS0-d6) 8 10,42, 8,87, 8,23, 7,80, 7,42-7,34, 4,56, 4,02, 3,66, 2,62; <13>C NMR (DMS0-d6) 8 175,4, 164,4, 148,7, 139,0, 138,7, 135,3, 133,7, 131,3, 129,1, 128,3, 126,7, 125,6, 117,6, 110,5, 61,8, 54,3, 41,4, 41,2, 27,2; IR ("drift") 2915, 1655, 1605, 1574, 1551, 1502, 1364, 1339, 1316, 1132, 826, 808, 801, 726, 661 cm"<1>; MS (ESI+) m/z 442 (M+H) + . Anal. Funnet for C23H24C1N302S: C 62,18; H 5,46; N 9,47; Cl 8,40; S 7,02.
Eksempler 8-9
N-(4-klorbenzyl)-l-metyl-4-okso-6-(4-tiomorfolinyl-metyl)-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid .(221 mg) fra eksempel nr. 7 oppløses i tørt CH2C12 (15 ml), og oppløsningen avkjøles til 0 °C. En oppløsning av mCPBA (258 mg) i tørt CH2C12 (5 ml) tilsettes dråpevis idet temperaturen i oppløsningen holdes mellom 0 og 2 °C. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 °C i 2 timer og får så varmes opp til romtemperatur. Reaksjonen stanses med mettet NaHS03 (2 ml) , og reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 1 time. Fortynning med vann (10 ml) danner en hvit utfelling som filtreres. Det urensede, faste stoff er en blanding av de to produktene som renses ved hjelp av kolonnekromatografi (MeOH/CH2Cl2, 1/49-3/97), hvorved man får 37 mg (16%) av eksempel nr. 8 og 54 mg (24%) av eksempel nr. 9 som hvite, faste stoffer.
Eksempel 8
N-( 4- klorbenzyl)- 6- f( lf1- diokso-l',4-tiazinan-4-yl)metyl1-1-mety1- 4 - okso- 1f 4- dihydro- 3 - kinolinkarboksamid
Fysikalske karakteristika er som følger:
Smp. 245-247 °C; <X>H NMR (DMSO-d6) 5 10,42, 8,88, 8,26, 7,83, 7,42-7,34, 4,56, 4,03, 3,85, 3,11, 2,90; IR ("drift") 1916, 1662, 1610, 1569, 1539, 1498, 1326, 1317, 1289, 1268, 1123, 1107, 805, 796, 661 cm"<1>. Anal. Funnet for C23H24C1N304S: C 58,05; H 5,06; N 8,78; Cl 7,55. Eksempel 9 N-( 4- klorbenzyl)-1-metyl-4-okso-6-\( 1- okso- l', 4- tiazinan- 4-yl) metyll- 1, 4- dihydro- 3- kinolinkarboksamid
Fysikalske karakteristika er som følger:
Smp. 249-251 °C; <*>H NMR (DMS0-d6) 8 10,42, 8,87, 8,26, 7,82, 7,42-7,34, 4,56, 4,02, 3,74, 2,91-2,83, 2,74-2,62; IR ("drift") 2818, 2351, 1974, 1932, 1656, 1604, 1574, 1551, 1500, 1363, 1336, 1054, 1027, 838, 809 cm"<1>. Anal. Funnet for C23<H>24C1N303S: C 60,09; H 5,30; N 9,03; Cl 7,90. Eksempel 10 N-( 4- klorbenzyl)-8-fluor-l-metyl-6-(4-morfolinylmet yl)- 4- okso- 1.4-dihydro-3-kinolinkarboksamid
Til en oppløsning av N-(4-klorbenzyl)-8-fluor-4-hydroksy-6-(4-morfolinylmetyl)-3-kinolinkarboksamid, (kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i PCT-patentsøknad WO 99/32450) (147 mg) i vannfritt DMF (3 ml) tilsettes K2C03 (71,2 mg), etterfulgt av CH3I (0,026 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter og helles så over i H20 (40 ml) for å utfelle produktet. Det faste stoff samles opp, adsorberes på silika og kromatograferes (1% MeOH i CH2C12 (2 1)) . Fraksjoner som er homogene ved hjelp av TLC, kombineres og konsentreres, hvorved man får 55,3 mg av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
Fysikalske karakteristika er som følger:
Smp. 187-189 °C; <*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,28, 8,77, 8,09, 7,65, 7,38, 4,56, 4,17, 3,58, 2,38; IR ("drift") 1659, 1603, 1578, 1556, 1550, 1543, 1499, 1366, 1348, 1278, 1134, 1117, 865, 809, 797 cm"<1>; HRMS (FAB) beregnet for C^H^ClF^Oj+H! 444,1490, funnet 444,1484.

Claims (14)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I hvor R<1> er Ci-7-alkyl, eventuelt substituert med hydroksy eller NR<4>R<5>, R<2> er Ci_7-alkyl substituert med hydroksy eller NR<4>R<5>, R<3> er H eller F, og R<4> og R<5> er sammen med N en heterosyklisk rest valgt blant morfolinyl og tiomorfolinyl, hvor svovel kan være substituert med ett (1) eller to (2) oksygenatomer; og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er d-4-alkyl, eventuelt substituert med hydroksy, og R2 er Ci-5-alkyl substituert med hydroksy eller morfolin.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: (a) N-(4-klorbenzyl)-6-(3-hydroksy-1,1-dimetylpropyl)-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, (b) N-(4-klorbenzyl)-l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, (c) N-(4-klorbenzyl)-1-(2-hydroksyetyl)-6-(3-hydroksy-propyl)-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, (d) N-(4-klorbenzyl)-6-(3-hydroksypropyl)-l-metyl-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, (e) 1-(tert.-butyl)-N-(4-klorbenzyl)-6-(3-hydroksy-propyl) -4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, (f) N-(4-klorbenzyl)-6-[(1,1-diokso-l',4-tiazinan-4-yl)metyl]-1-metyl-4-okso-1,4-dihydro-3 -kinolinkarboksamid, (g) N-(4-klorbenzyl)-l-metyl-4-okso-6-[(1-okso-l<1>,4-tiazinan-4-yl)metyl]-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid eller (h) N-(4-klorbenzyl)-8-fluor-l-metyl-6-(4-morfolinyl-metyl) -4-okso-l, 4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er hvilken som helst av forbindelsene (a), (b), (c), (d), (f) og (g) som definert i krav 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er hvilken som helst av forbindelsene (b), (d), (f) og (g) som definert i krav 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klorbenzyl)-l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at R<3> er H.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-(4-klorbenzyl)-8-fluor-l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 til fremstilling av et medikament for behandling av en herpesvirusinfeksjon.
11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor herpesviruset er herpes simplex-virus type 1, herpes simplex-virus type 2, varicella zoster-virus, cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus, humant herpes-virus 6, humant herpes-virus 7 eller humant herpes-virus 8.
12. Anvendelse ifølge krav 10, hvor herpesviruset er humant cytomegalovirus.
13. Forbindelse som kan anvendes som et syntetisk mellom-produkt ved fremstillingen av forbindelsen ifølge krav 6, karakterisert ved at den er: (a) dietyl-2-{[metyl-4-(4-morfolinylmetyl)anilino]-metylenJmalonat, (b) etyl-l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylat eller (c) l-metyl-6-(4-morfolinylmetyl)-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 6, karakterisert ved at den omfatter de følgende trinn: a. oppvarming av en blanding av dietyletoksymetylenmalonat og N-(4-metylaminobenzyl)morfolin, hvorved man får forbindelse (a) ifølge krav 13, b. tilsetning av en oppløsning av produktet fra trinn a i toluen til en blanding av fosforpentoksid og metansulfonsyre, hvorved man får forbindelse (b) ifølge krav 13, c. omdannelse av produktet fra trinn b til forbindelse (c) ifølge krav 13, d. omrøring av produktet fra trinn c med karbonyldiimidazol og dimetylformamid, og e. omsetning av 4-klorbenzylamin med blandingen ifølge trinn d.
NO20013379A 1999-01-08 2001-07-06 4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamider, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av herpesvirusinfeksjon, samt mellomproduktforbindelser ved og fremgangsmate for fremstilling av ett av karboksamidene. NO320396B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11511399P 1999-01-08 1999-01-08
US13839099P 1999-06-09 1999-06-09
US14061499P 1999-06-23 1999-06-23
PCT/US1999/027959 WO2000040563A1 (en) 1999-01-08 1999-12-22 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013379D0 NO20013379D0 (no) 2001-07-06
NO20013379L NO20013379L (no) 2001-07-06
NO320396B1 true NO320396B1 (no) 2005-11-28

Family

ID=27381602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013379A NO320396B1 (no) 1999-01-08 2001-07-06 4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamider, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av herpesvirusinfeksjon, samt mellomproduktforbindelser ved og fremgangsmate for fremstilling av ett av karboksamidene.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6248736B1 (no)
EP (1) EP1140851B1 (no)
JP (1) JP2002534417A (no)
KR (1) KR20010101428A (no)
CN (1) CN1132818C (no)
AT (1) ATE275134T1 (no)
AU (1) AU2158300A (no)
BR (1) BR9916781A (no)
CA (1) CA2353634A1 (no)
CO (1) CO5150150A1 (no)
CZ (1) CZ20012458A3 (no)
DE (1) DE69919897T2 (no)
EA (1) EA004043B1 (no)
ES (1) ES2228162T3 (no)
HK (1) HK1041879A1 (no)
HU (1) HUP0105142A3 (no)
ID (1) ID29452A (no)
IL (1) IL144170A0 (no)
MY (1) MY118904A (no)
NO (1) NO320396B1 (no)
NZ (1) NZ512823A (no)
PE (1) PE20001337A1 (no)
PL (1) PL348769A1 (no)
PT (1) PT1140851E (no)
SK (1) SK8312001A3 (no)
TR (1) TR200101893T2 (no)
TW (1) TW593281B (no)
WO (1) WO2000040563A1 (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6730682B2 (en) 2000-07-12 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6562822B2 (en) 2000-07-12 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Heterocyle carboxamides as antiviral agents
US6682892B2 (en) * 2000-07-13 2004-01-27 Pharmacia & Upjohn Company Method for treating herpes viruses
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
JP2004520424A (ja) 2001-03-01 2004-07-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウイルス剤としての置換型キノリンカルボキサミド
WO2003020728A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Pharmacia & Upjohn Company 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
AR038294A1 (es) 2002-01-14 2005-01-12 Upjohn Co Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales
AR038117A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida
AR038118A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales
AU2003262947A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Pharmacia And Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
US20040176366A1 (en) * 2002-08-30 2004-09-09 Wathen Michael W Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
TR200401663T1 (tr) 2002-11-20 2005-04-21 Japan Tobacco Inc. 4-oksokuinolin bileşiği ve bunun HIV integraz inhibitörü olarak kullanımı.
CN100375742C (zh) * 2002-11-20 2008-03-19 日本烟草产业株式会社 4-氧代喹啉化合物及其用途
CA2530352A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
WO2005113509A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
EP2229945A1 (en) 2004-05-21 2010-09-22 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
NZ587547A (en) 2004-06-24 2012-09-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
US20070032522A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Kumar Dange V Antiviral agents
PL3219705T3 (pl) 2005-12-28 2020-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne amorficznych postaci n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4-dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
WO2007089030A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Japan Tobacco Inc. Use of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or salt thereof for treating retrovirus infection
ES2531190T3 (es) * 2006-03-06 2015-03-11 Japan Tobacco Inc Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina
DE102008036099B4 (de) 2008-08-04 2014-02-13 Steag Power Saar Gmbh Entstickungsanlage
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011004389A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of elvitegravir
NZ604745A (en) * 2010-08-27 2015-01-30 Gruenenthal Chemie Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
IL265430B1 (en) 2012-02-27 2024-04-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations containing a solid dispersion of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and uses thereof
JP6250686B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｒｏｒγｔのヘテロアリール結合させたキノリニルモジュレータ
AR093017A1 (es) 2012-10-16 2015-05-13 Janssen Pharmaceutica Nv MODULARES DE RORgT DE QUINOLINILO UNIDOS POR METILENO
JP6251277B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲ−ガンマ−ｔのフェニル結合キノリニルモジュレーター
ES2770727T3 (es) 2013-10-15 2020-07-02 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinilonila enlazados a alquilo de ROR(gamma)t
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9624225B2 (en) 2013-10-15 2017-04-18 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
AU2019339777B2 (en) 2018-09-12 2022-09-01 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
JP7417715B2 (ja) 2019-09-26 2024-01-18 ノバルティス アーゲー 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2593810B1 (fr) * 1986-01-24 1988-04-22 Sanofi Sa Derives de la quinoleine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
US4959363A (en) * 1989-06-23 1990-09-25 Sterling Drug Inc. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
AU8448491A (en) * 1990-09-07 1992-03-30 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
US5175151A (en) 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
EP0531578B1 (en) 1991-09-10 1995-12-20 Agfa-Gevaert N.V. Thermally transferable fluorescent compounds
ES2193252T3 (es) * 1995-08-02 2003-11-01 Darwin Discovery Ltd Quinolonas y su uso terapeutico.
WO1997014682A1 (en) 1995-10-19 1997-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline derivatives as gnrh antagonists
CA2272565A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 Du Pont Pharmaceuticals Company Integrin receptor antagonists
CA2309882A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
MY118904A (en) 2005-02-28
EA004043B1 (ru) 2003-12-25
NZ512823A (en) 2003-10-31
SK8312001A3 (en) 2001-12-03
US6248736B1 (en) 2001-06-19
EP1140851B1 (en) 2004-09-01
CN1132818C (zh) 2003-12-31
EP1140851A1 (en) 2001-10-10
CA2353634A1 (en) 2000-07-13
TW593281B (en) 2004-06-21
EA200100755A1 (ru) 2001-12-24
HUP0105142A3 (en) 2002-05-28
NO20013379D0 (no) 2001-07-06
PL348769A1 (en) 2002-06-17
HUP0105142A2 (hu) 2002-04-29
CO5150150A1 (es) 2002-04-29
WO2000040563A1 (en) 2000-07-13
BR9916781A (pt) 2001-12-04
KR20010101428A (ko) 2001-11-14
DE69919897D1 (en) 2004-10-07
NO20013379L (no) 2001-07-06
CZ20012458A3 (cs) 2001-12-12
CN1332729A (zh) 2002-01-23
ES2228162T3 (es) 2005-04-01
JP2002534417A (ja) 2002-10-15
AU2158300A (en) 2000-07-24
TR200101893T2 (tr) 2001-11-21
ATE275134T1 (de) 2004-09-15
PE20001337A1 (es) 2000-11-23
DE69919897T2 (de) 2005-09-08
IL144170A0 (en) 2002-05-23
HK1041879A1 (en) 2002-07-26
ID29452A (id) 2001-08-30
PT1140851E (pt) 2004-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320396B1 (no) 4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksamider, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter for behandling av herpesvirusinfeksjon, samt mellomproduktforbindelser ved og fremgangsmate for fremstilling av ett av karboksamidene.
EP1042295B1 (en) 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
US6248739B1 (en) Quinolinecarboxamides as antiviral agents
EP2010496B1 (en) 4-anilinoquinoline-3-carboxamides as csf-1r kinase inhibitors
WO2007038571A2 (en) Prolyl hydroxylase antagonists
EP2084134A1 (en) Chemical compounds
KR20030014320A (ko) 항바이러스제로서의 피롤로퀴놀론
CA2433467A1 (en) Substituted quinolinecarboxamides as antiviral agents
US7723337B2 (en) 3-cinnolinecarboxamide derivatives and their use for treating cancer
US20110190272A1 (en) Chemical compounds
MXPA01006911A (en) 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
ZA200209531B (en) 1-Aryl-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents.
MXPA01006913A (en) Quinolinecarboxamides as antiviral agents