PT2010496E - 4-anilinoquinolina-3-carboxamidas como inibidores de csf-1r cinase - Google Patents

4-anilinoquinolina-3-carboxamidas como inibidores de csf-1r cinase Download PDF

Info

Publication number
PT2010496E
PT2010496E PT07732381T PT07732381T PT2010496E PT 2010496 E PT2010496 E PT 2010496E PT 07732381 T PT07732381 T PT 07732381T PT 07732381 T PT07732381 T PT 07732381T PT 2010496 E PT2010496 E PT 2010496E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
amino
alkyl
quinoline
compound
methylpiperazin
Prior art date
Application number
PT07732381T
Other languages
English (en)
Inventor
Xiaolan Zheng
David Scott
Donald Cook
Leslie Dakin
David Del Valle
Thomas Gero
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PT2010496E publication Critical patent/PT2010496E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "4-ANILINOQUINOLINA-3-CARBOXAMIDAS COMO INIBIDORES DE CSF-lR CINASE"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A invenção refere-se a compostos químicos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais possuem actividade inibidora da cinase do receptor do factor estimulador de colónias 1 (CSF-lR) e são, por consequinte, úteis pela sua actividade anticancerígena e, assim, em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também se refere a processos para o fabrico dos referidos compostos químicos, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização no fabrico de medicamentos úteis na produção de um efeito anticancerígeno num animal de sangue quente, tal como o homem.
Os receptores de tirosina-cinases (RTK) são uma subfamília de proteína-cinases que desempenham um papel crítico na sinalização celular e estão envolvidos numa diversidade de processos relacionados com cancro, incluindo proliferação, sobrevivência, angiogénese, invasão e metástase celular. Acredita-se que existem, pelo menos, 96 RTK diferentes, incluindo o CSF-lR. 0 CSF-lR ou c-fms foi originariamente identificado como o oncogene v-fms do vírus do sarcoma felino. 0 CSF-lR é um membro dos RTK de classe III juntamente com o c-Kit, a tirosina-cinase 3 relacionada com o fms (Flt3) e os receptores α e β do factor 1 de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRa e PDGFRp). Todas estas cinases foram implicadas no processo de tumorigénese. O CSF-1R é, normalmente, expresso como uma proteína transmembranar imatura com 130 kDa e, por último resulta, numa proteína glicosilada madura da superfície celular, ligada por N com 145-160 kDa. O factor estimulador de colónias de macrófagos (M-CSF ou CSF-1), o ligando de CSF-1R, liga-se ao receptor resultando em dimerização, auto-fosforilação do receptor e activação subsequente de cascatas de transdução de sinal a jusante (C.J. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948: 225-243). O CSF-1R é, normalmente, expresso em células mielóides da linhagem fagocítica mononuclear e seus progenitores da medula óssea bem como nas células epiteliais das vias e alvéolos do tecido mamário na lactação, mas não no tecido mamário normal em repouso. A activação de CSF-1R estimula a proliferação, sobrevivência, motilidade e diferenciação de células da linhagem de monócitos/macrófagos. O macrófago maduro desempenha um papel chave no desenvolvimento de tecido normal e na defesa imunitária (F.L. Pixley e E.R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11): 628-638). Por exemplo, os osteoblastos segregam CSF-1 e activam o receptor em progenitores osteoclásticos resultando na diferenciação em osteoclastos maduros (S.L. Teitelbaum, Science, 2000, 289: 1504-1508). O eixo do CSF-1R desempenha um papel importante no desenvolvimento placentário, implantação embrionária, desenvolvimento ductal e lóbulo-alveolar da glândula mamária e lactação (E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11) . A transfecção de CSF-1R, com ou sem CSF-1, induz transformação e tumorigenicidade in vivo de células NIH3T3 (Rat2 e células granulosas do ovário. Os mecanismos de sinalização 2 autócrina e/ou parácrina têm sido implicados na activação de CSF-lR no epitélio de tumores e macrófagos associados a tumores. A expressão e activação aberrantes de CSF-lR e/ou do seu ligando, têm sido encontradas na leucemia mielóide humana, nos cancros da próstata, mama, ovário e endométrio, e numa multiplicidade de outros cancros. Um número de estudos demonstrou que a sobreexpressão de CSF-lR está associada a um prognóstico desfavorável em vários destes cancros. Além disso, o eixo CSF-1/CSF-1R desempenha um papel chave na regulação de macrófagos associados a tumores, os quais foram postulados como desempenhando um papel significativo na angiogénese, invasão e progressão de tumores (E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11).
SUMÁRIO E DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Por conseguinte, a presente invenção proporciona um composto de fórmula IA ou IB:
3
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
é um heterociclo ou heteroarilo de 3-10 membros, ligado por azoto; em que se o referido heterociclo ou heteroarilo contiver uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R5;
Ri, em cada ocorrência, é, independentemente, halo, hidroxilo, nitro, formilo, ciano, -C02H, -SH, alquilo(Ci—C6), alcenilo(C2-C6), alcinilo (C2-C6), cicloalquilo(C3—C6), alcoxilo(Ci-C6) , -OC(0)-alquilo (Ci-C6) , -C(0)-alquilo(Ci-C6) , -C02alquilo (Ci-C6) , -NR'R", -NR'-C(O)-alquilo(Ci-C6) , alquil (Ci-Cè) S (0)a-, em que a é 0 a 2, -NR' -C (0) -Oalquilo (C2—C6), -NR'-S02-alquilo(Ci-C6) , -NR'-C(0)NR'R", -S02-NR'R", -C(0)-NR'R", carbociclilo, heterociclo, heteroarilo ou oxo; R2 é hidrogénio, halo, hidroxilo, nitro, formilo, -C02H, -SH, ciano, alquilo (Ci-C6), alcenilo (C2-C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), -O-cicloalquilo (C3-C6) , 4 -OC (O) -alquilo (Ci-C6), -C (O) -alquilo (Ci—C6), -C02alquilo (Ci—C6), -NR'R", -NR'-C (O)-alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6) S (O) a-, em que a é 0 a 2, -NR'-C (0)-Oalquilo (Ci-C6) , -NR'-S02-alquilo (Ci —C6) , -NR'-C(0)NR'R", -S02-NR'R", -C(0)-NR'R", -OC(0)-NR'R", carbociclilo, heterociclo, heteroarilo ou alcoxilo(Ci-C6) ; R3, em cada ocorrência, é, independentemente, halo, nitro, formilo, ciano, hidroxilo, -NR'R", -C02H, -C(0)-alquilo(Ci-C6), -C02alquilo(Ci-C6) , -C(0)-NR'R", -NR'-C (0) -alquilo (Ci-C6) , -N'R'-C(0)NR'R", -NR'-C(0)-Oalquilo(Ci-C6), -0-C(0)- alquilo (Ci-Cê) , -SH, -S02-NR'R", alquilo (Ci—C6) , alcenilo(C2-C6) , alcinilo (C2-C6), alcoxilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6) S (0) a-, em que a é 0 a 2, -NR'-S02-alquilo (Ci-Cê), carbociclilo, heterociclo ou heteroarilo, em que se o referido heterociclo ou heteroarilo contiver uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com alquilo(Ci-Cg); ou dois grupos R3 em carbonos adjacentes podem formar opcionalmente um anel saturado, parcialmente insaturado, insaturado e/ou aromático de 5 ou 6 membros contendo opcionalmente 0, 1, ou 2 heteroátomos seleccionados de S, 0 ou NRa em que Ra está ausente ou é H ou alquilo(C1-C6) ; R4 é hidrogénio ou halo; m é 0-3; em que os valores de R3 podem ser iguais ou diferentes; n é 0-3; em que os valores de Ri podem ser iguais ou diferentes; p é independentemente 1 ou 2 em cada ocorrência; e 5 R5 é seleccionado de alquilo (Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), -C (O)-alquilo (Ci-C6) , -S(O)palquilo (Ci-C6), -C02alquilo (Ci-C6), -C(0)-NR'R", benzilo, benziloxicarbonilo, benzoilo e fenilsulfonilo; R' e R" são, independentemente, em cada ocorrência, H, alquilo(Ci-Cé) , opcionalmente substituído, ou arilo, opcionalmente substituído, ou tomados em conjunto com o azoto ao qual estão liqados, formam um anel de 3-6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído contendo 0 ou 1 heteroátomo adicional seleccionado de NRa; em que os referidos substituintes opcionais podem ser seleccionados de um ou mais R6; R6 pode ser independentemente alquilo (Ci-C6), haloalquilo(Ci-C6), halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (Ci-C6), -NRXRY, -COORx ou -CONRxRy; e
Rx e Ry são, independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo(Ci—C6); e em que cada Ra, Ri, R2, R3 e R5 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais formilo, -SH, azido, halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, -0C(0)-alquilo(Ci-C6) , -NR'R", -C02H, -C (0)-alquilo (Ci-C6) , -C02alquilo (Ci-C6) , -C(0)-NR'R", -S0PNR'R", alquilo (Ci-C6) , -NR'-C (0) -alquilo (Ci-C6) , -NR'-S02-alquilo(Ci-C6) , alcinilo(C2-C6) ou -S-alquilo (Ci-C6), -SOp-alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), -NR'-C (0) -Oalquilo (Ci-C6) , -NR'-C(0)NR'R", alcenilo(C2-C6), alcoxilo (Ci-Cê) . 6
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
é um heterociclo ou heteroarilo de 3-8 membros;
Ri, em cada ocorrência, é, independentemente, halo, hidroxilo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxilo(Ci-C6) -0C (0) -alquilo (Ci-C6), -C (0) -alquilo (Ci-Cô) , -C02alquilo (Ci-C6), -C(0)-NR'R" ou oxo; R2 é hidrogénio, halo, hidroxilo, ciano, alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6) ou alcoxilo (Ci-C6) ;
Rs, em cada ocorrência, é, independentemente, halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, NR'R", C02H, -C(0)-alquilo(Ci-C6), -C02alquilO(Ci-C6) , -C(0)-NR'R", -NR-C(0)-alquilo(Ci-C6) , -NR'-C(0)NR'R", -NR'-C(0)-Oalquilo(Ci-C6) , -0-C(0)-alquilo(Ci-C6) , SH, -S02-NR'R", alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6), alcinilo (C2-C6), alcoxilo (Ci—C6), alquil (C1-C6) S (0) a em que a é 0 a 2, -nr'-S02- alquilo(Ci—Ce), -cicloalquilo(C3-C6), heterociclo ou heteroarilo, em que se o referido heterociclo ou heteroarilo contiver uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com alquilo (C1-C6); e em que se dois grupos R3 estiverem em carbonos adjacentes, eles podem formar, opcionalmente, um anel saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 ou 6 membros contendo, 7 opcionalmente, 0, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de S, O ou NRa em que Ra é H ou alquilo (Ci-C6), S ou O; R4 é hidrogénio ou halo; m é 0-3; n é 0-3; p é, independentemente, 1 ou 2 em cada ocorrência; e R' e R" são, independentemente, em cada ocorrência, H, alquilo(Ci-Cê) ou arilo, ou tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 3-6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído contendo 0 ou 1 heteroátomo adicional seleccionado de NRa; e cada Ra, Ri, R2 e R3 pode estar opcionalmente substituído no carbono com azido, halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, -OC(O)-alquilo (Ci-Cg), NR'R", -C02H; C (O)-alquilo (Ci-C6) , -C02alquilo(Ci-C6) , -C(0)-NR'R", S(Ci-C6), SOpalquilo (Ci-C6), SOpNHalquilo (Ci-C6), SOpNR'R", alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2—C6) ou alcoxilo (Ci—C6) .
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
8 é um heterociclo ou heteroarilo de 3-8 membros, ligado por azoto; em que se o referido heterociclo ou heteroarilo contiver uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R5;
Ri, em cada ocorrência, é, independentemente, halo, hidroxilo, nitro, formilo, ciano, -CO2H, -SH, alquilo(Ci-C6), alcenilo(C2-C6), alcinilo (C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), alcoxilo(Ci-C6), -0C(0)-alquilo(Cx—C6), -C(0)-alquilo(Ci-C6), -C02alquÍlo(Ci-C6) , -NR'R", -NR'-C (0)-alquilo (Ci-C6) , alquil (Ci-Cê) S (0) a-, em que a é 0 a 2, -NR' -C (0) -Oalquilo (Ci-Cê), -NR'-S02-alquilo(Ci-C6) , -NR'-C (0)NR'R", -S02-NR'R", -C(0)-NR'R", carbociclilo, heterociclo, heteroarilo ou oxo; R2 é hidrogénio, halo, hidroxilo, nitro, formilo, -CO2H, -SH, ciano, alquilo(Ci-C6), alcenilo (C2-C6), alcinilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), -O-cicloalquilo(C3-C6), -0C(0)- alquilo (Ci—C6), -C (0)-alquilo (Ci-C6), -C02alquilo (Ci-C6), -NR'R", -NR'-C (0)-alquilo (Ci-Cê) ; alquil (Ci-C6)S(0)a-, em que a é 0 a 2, -NR'-C(0)-Oalquilo (Ci-C6) , -NR'-S02-alquilo (Ci-C6) , -NR'-C(0)NR'R", -S02-NR'R", -C(0)-NR'R", -0C(0)-NR'R", carbociclilo, heterociclo, heteroarilo ou alcoxilo(Ci-C6); R3, em cada ocorrência, é, independentemente, halo, nitro, formilo, ciano, hidroxilo, -NR'R", -C02H, -C(0)-alquilo(Ci-C6), -C02alquilo(Ci-C6) , -C(0)-NR'R", -NR'-C (0)-alquilo (Ci-C6) , -NR'-C(0)NR'R", -NR'-C(0)-Oalquilo(Ci-C6), -0-C(0)-alquilo(Ci-C6), -SH, -S02-NR'R", alquilo (Ci-C6) , alcenilo (C2-C6), alcinilo (C2-C6), alcoxilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6) S (0) a-, em que a é 0 a 2, -NR'-S02-alquilo(Ci-Cê) , carbociclilo, heterociclo ou heteroarilo, em que se o referido heterociclo ou heteroarilo 9 contiver uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com alquilo(Ci-C6); ou dois grupos R3, em carbonos adjacentes, podem formar, opcionalmente, um anel saturado, parcialmente insaturado, insaturado e/ou aromático de 5 ou 6 membros contendo opcionalmente 0, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de S, O ou NRa em que Ra está ausente, ou é H ou alquilo(Ci-C6); Rí é hidrogénio ou halo; m é 0-3; em que os valores de R3 podem ser iguais ou diferentes; n é 0-3; em que os valores de Ri podem ser iguais ou diferentes; p é, independentemente, 1 ou 2 em cada ocorrência; e R5 é seleccionado de alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), -C (O)-alquilo (Ci-Cê) , -S (O) palquilo (Ci-C6), -C02alquilo (Ci-C6), -C(0)-NR'R", benzilo, benziloxicarbonilo, benzoílo e fenilsulfonilo; R' e R" são, independentemente, em cada ocorrência, H, alquilo(Ci-C6) opcionalmente substituído ou arilo opcionalmente substituído, ou tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 3-6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído, contendo 0 ou 1 heteroátomo adicional seleccionado de NRa; em que os referidos substituintes opcionais podem ser seleccionados de um ou mais R6; 10
Rg pode ser independentemente alquilo (Ci-Cg), haloalquilo (Ci —C6), halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (Ci-C6), -NRXRY, -COORx ou -CONRxRY; e
Rx e Ry são, independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo(Ci-Cô) ; e em que cada Ra, Ri, R2, R3 e R5 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais formilo, -SH, azido, halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, -0C(0)-alquilo(Ci-C6), -NR'R", -C02H, -C (0)-alquilo (Ci-C6) , -C02alquilo (Ci-Cê) , -C(0)-NR'R", -SOpNR'R", alquilo (Ci-C6), -NR'-C (0) -alquilo (Ci-C6), -NR,-S02_alquilO (Ci —C6) , alcinilo(C2-C6) ou -S-alquilo (Ci-C6), -SOp-alquilo (Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), -NR'-C(0)-Oalquilo(Ci—C6), -NR'-C(0)NR'R", alcenilo(C2-C6), alcoxilo (Ci-Cg) . 0 que também é proporcionado é um composto de fórmula IA-1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: (R3),
0 que também é proporcionado é um composto de fórmula IA-2 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: 11
em que Rb, em cada ocorrência, é, independentemente, H, alquilo(Ci—C6), cicloalquilo(C3—C6), -C(0)-alquilo(Ci—C6), -C(0)-NR'R", em que cada Rb pode estar opcionalmente substituído no carbono com halo, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, -0C(0)-alquilo(Ci-C6) , -NR'R", -C02H, -C(0)-alquilo(Ci—C6), -C02alquilo (Ci-C6) , -C(0)-NR'R", -Salquilo (Ci-C6), -SOpalquilo (Ci-C6) , -S0PNR'R", alcenilo (C2-C6), alcinilo (C2-C6) ou alcoxilo (Ci-Cg) , em que R', R" e p são como definidos acima. 0 que também é proporcionado é um composto de fórmula IA-3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
em que
Ri e Rb são como definidos acima; e 12 X é 0, S, SO, S02 ou N-Rc, em que Rc é hidrogénio, alquilo (Ci—C6), cicloalquilo (C3-C6), -C (0) -alquilo (Ci-C6), -C02alquilo (Ci—C6), -C(0)-NR'R" OU -SOpNHalquilo(Ci-C6) , em que Rc pode estar opcionalmente substituído no carbono com azido, halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, -OC (0)-alquilo (Ci-C6) , -NR'R", -C02H, -C (0)-alquilo (Ci-C6) , -C02alquilo(Ci-C6) , -C(0)-NR'R", -Salquilo(Ci—C6) , -SOpalquilo (Ci-C6) , -S0PNR'R", alcenilo (C2-C6) , alcinilo (C2-C6) ou alcoxilo (C2—C6), em que R', R" e p são como definidos acima. 0 que também é proporcionado é um composto de fórmula IA-3 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
Ri e Rb é como definido acima; e X é 0, S, SO, S02 ou N-Rc, em que Rc é hidrogénio, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxilo (Ci-C6), -0C(0)-alquilo (Ci-C6), -C (0)-alquilo (Ci-C6), -C02alquilo (Ci-C6), -C (0) —NR'R" ou SOpNHalquilo (Ci-C6) , em que Rc pode estar opcionalmente substituído no carbono com azido, halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, -OC (0)-alquilo (Ci-Cê), NR'R", -C02H, C (0)-alquilo (Ci-C6) , -C02alquilo (Ci-C6) , -C(0)-NR'R", S(Ci-C6), S0palquilo (Ci-C6) , SOpNHalquilo (Ci-C6), S0pNR'R", alcenilo (C2-C6), alcinilo (C2-C6) ou alcoxilo (Ci-Ce), em que R', R" e p são como definidos acima.
Valores particulares de grupos variáveis são como se segue. Tais valores podem ser utilizados, onde apropriado, com qualquer uma das definições, reivindicações ou formas de realização definidas atrás ou a seguir. 13
Um composto de fórmula IA.
Um composto de fórmula IB.
é um heterociclo de 5-7 membros, ligado por azoto; em que se o referido heterociclo contiver uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R5; em que R5 é seleccionado de alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), -C (0) -alquilo (Ci-Cê) e C02alquilo (Ci-Cê) ; e cada R5 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais ciano, hidroxilo, -0C(0)-alquilo(Ci-C6), -NR'R", cicloalquilo (C3—C6) ou alcoxilo (Ci-C6) ; em que R' e R" são, independentemente, em cada ocorrência, alquilo(Ci—C6) .
é piperazin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolino, homopiperazin-1-ilo e pirrolidin-l-ilo; em que o referido piperazin-l-ilo ou homopiperazin-l-ilo pode estar opcionalmente substituído no azoto com um grupo seleccionado de R5; em que R5 é seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, acetilo, propionilo e t-butoxicarbonilo; e 14 cada R5 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais ciano, hidroxilo, acetoxilo, -NR'R", ciclopropilo ou metoxilo; em que R' e R" são metilo.
í N é piperazin-l-ilo, N-metilpiperazin-l-ilo, N-etilpiperazin-l-ilo, N-isopropilpiperazin-l-ilo, N-acetilpiperazin-l-ilo, N-( 2-hidroxiacetil)piperazin-l-ilo, N- (2-dimetilaminoetil)piperazin-l-ilo, N- (2-metoxietil)piperazin-l-ilo, N-(2-cianoetil)piperazin-l-ilo, N-(2-hidroxietil)piperazin-l-ilo, N-(ciclopropilmetil)piperazin-l-ilo, N-(ciclopropil)piperazin-l-ilo, N-((R)-2-hidroxipropionil)pi-perazin-l-ilo, N-((S)-2-hidroxipropionil)piperazin-l-ilo, N-(t-butoxicarbonil)piperazin-l-ilo, N-(acetoxiacetil)piperazin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolino, homopiperazin-l-ilo, N-metil-homopiperazin-l-ilo, N-etil-homopiperazin-l-ilo, N-acetil-homopiperazin-l-ilo, W-isopropil-homopiperazin-l-ilo, N-ciclopropil-homopiperazin-l-ilo e pirrolidin-l-ilo.
é N-metilpiperazin-l-ilo.
Ri é hidroxilo. 15
Ri em cada ocorrência é hidroxilo, -NR'R" ou oxo; em que R' e R" são, independentemente, em cada ocorrência, alquilo(Ci-C6) .
Ri em cada ocorrência é hidroxilo, -NMe2 ou oxo. n é 0 ou 1. n é 0 . n é 1. n é 0 ou 1 e Ri é hidroxilo. n é 0 ou 1 e Ri é hidroxilo, -NMe2 ou oxo. R2 é hidrogénio, halo ou alcoxilo (Ci-C6); em que R2 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais alcoxilo (Ci-C6) . R2 é hidrogénio, halo ou alcoxilo (Ci-C6); em que R2 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais alcoxilo(Ci-Cô) ou hidroxilo. R2 é hidrogénio, halo ou alcoxilo(Ci-C6) . R2 é hidrogénio, fluoro, metoxilo, etoxilo ou isopropoxilo; em que R2 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais metoxilo. R2 é hidrogénio, fluoro, metoxilo, etoxilo ou isopropoxilo; em que R2 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais metoxilo ou hidroxilo. 16 R.2 é hidrogénio, fluoro, metoxilo, etoxilo ou isopropoxilo. R2 é hidrogénio, fluoro, metoxilo, etoxilo, 2-(metoxi)etoxilo, 2-hidroxietoxilo ou isopropoxilo. R2 é hidrogénio. R2 é fluoro. R2 é metoxilo. R2 é etoxilo. R2 é isopropoxilo. R2 é 2-(metoxi)etoxilo. R2 é 2-hidroxietoxilo. R3, em cada ocorrência, é, independentemente, halo, alquilo (Ci-C6) ou alcoxilo (Ci—C6) ; em que R3 pode estar opcionalmente substituído no carbono com halo. R3, em cada ocorrência, é, independentemente, fluoro, cloro, metilo, etilo ou metoxilo; em que R3 pode estar opcionalmente substituído no carbono com fluoro. R3, em cada ocorrência, é, independentemente, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxilo ou trifluorometoxilo. m é 1-3; em que os valores de R3 podem ser iguais ou diferentes. 17 m é 1. m é 2; em que os valores de R3 podem ser iguais ou diferentes • m é 3; em que os valores de R3 podem ser iguais ou diferentes • (R3)m e 0 fenilo ao qual ele está ligado formam 2,4-difluorofenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo ou 2-fluoro-4- metilfenilo. R4 é hidrogénio ou fluoro. R4 é hidrogénio. R4 é fluoro.
Portanto, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula IA ou IB (como representado acima), em que:
é um heterociclo de 5-7 membros, ligado por azoto; em que se o referido heterociclo contiver uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R5;
Ri é hidroxilo; n é 0 ou 1; R2 é hidrogénio, halo ou alcoxilo(Ci-Cê) ; 18 R3 , em cada ocorrência, é, independentemente, halo, alquilo (Ci-C6) ou alcoxilo (Ci-C6) ; em que R3 pode estar opcionalmente substituído no carbono com halo; m é 1-3; em que os valores de R3 podem ser iguais ou diferentes; R4 é hidrogénio ou fluoro; R5 é seleccionado de alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C6), -C (0) -alquilo (Ci—Ce) e -C02alquilo (Ci-Cê); em que R5 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais ciano, hidroxilo, -0C(0)-alquilo(Ci-C6), -NR'R", cicloalquilo(C3-C6) ou alcoxilo (Ci—c6); e R' e R" são, independentemente, em cada ocorrência, alquilo(Ci— c6) ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Portando, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula IA ou IB (como representado acima), em que:
é um heterociclo de 5-7 membros, ligado por azoto; em que se o referido heterociclo contiver uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R5;
Ri em cada ocorrência é hidroxilo, -NR'R" ou oxo; n é 0 ou 1; R2 é hidrogénio, halo ou alcoxilo (Ci-C6); em que R2 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais alcoxilo(Ci-C6) ou hidroxilo; R3, em cada ocorrência, é, independentemente, halo, alquilo (Ci—Ce) ou alcoxilo (Ci—C6) ; em que R3 pode estar opcionalmente substituído no carbono com halo; 19 m é 1-3; em que os valores de R3 podem ser iguais ou diferentes; R4 é hidrogénio ou fluoro;
Rs é seleccionado de alquilo (Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), -C (0)-alquilo (Ci-C6) e -C02alquilo (Ci-C6); em que R5 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais ciano, hidroxilo, -0C(0)-alquilo(Ci—C6), -NR'R", cicloalquilo(C3-C6) ou alcoxilo (Ci-C6); e R' e R" são, independentemente, em cada ocorrência, alquilo(Ci— Ce) } ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Portando, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula IA ou IB (como representado acima), em que:
( N é piperazin-l-ilo, N-metilpiperazin-l-ilo, N-etilpiperazin-l-ilo, N-isopropilpiperazin-l-ilo, N-acetilpiperazin-l-ilo, N- (2-hidroxiacetil)piperazin-l-ilo, N-(2-dimetilaminoetil)pi-perazin-l-ilo, N-(2-metoxietil)piperazin-l-ilo, N- (2-cianoetil)piperazin-l-ilo, N-(2-hidroxietil)piperazin-l- ilo, N-(ciclopropilmetil)piperazin-l-ilo, W-(ciclopro- pil)piperazin-l-ilo, N-((R)2-hidroxipropionil)piperazin-l-ilo, N-((S)-2-hidroxipropionil)piperazin-l-ilo, N-(t-butoxicar- bonil)piperazin-l-ilo, N-(acetoxiacetil)piperazin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolino, homopiperazin-l-ilo, W-metil-homopiperazin-l-ilo, W-etil-homopiperazin-l-ilo, N-acetil-homopiperazin-l-ilo, W-isopropil-homopiperazin-l-ilo, N-ciclopropil-homopiperazin-l-ilo e pirrolidin-l-ilo;
Ri é hidroxilo; 20 n é Ο ou 1; R2 é hidrogénio, fluoro, metoxilo, etoxilo ou isopropoxilo; R3, em cada ocorrência, é, independentemente, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxilo ou trifluorometoxilo; m é 1-3; em que os valores de R3 podem ser iguais ou diferentes; R4 é hidrogénio ou fluoro; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Portando, num outro aspecto da invenção, é proporcionado um composto de fórmula ia ou IB (como representado acima), em que:
é piperazin-l-ilo, N-metilpiperazin-l-ilo, N-etilpiperazin-l-ilo, N-isopropilpiperazin-l-ilo, N-acetilpiperazin-l-ilo, N-(2-hidroxiacetil)piperazin-l-ilo, N- (2-dimetilaminoetil)pi- perazin-l-ilo, N-(2-metoxietil)piperazin-l-ilo, N- (2-cianoetil)piperazin-l-ilo, N-(2-hidroxietil)piperazin-l-ilo, N—(ciclopropilmetil)piperazin-l-ilo, N-(ciclopro- pil)piperazin-l-ilo, N-((R)-2-hidroxipropionil)piperazin-l-ilo, N- ((S)-2-hidroxipropionil)piperazin-l-ilo, N-(t-butoxicarbo- nil)piperazin-l-ilo, N-{acetoxiacetil)piperazin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolino, homopiperazin-l-ilo, W-metil-homopiperazin-l-ilo, W-etil-homopiperazin-l-ilo, W-acetil-homopiperazin-l-ilo, W-isopropil-homopiperazin-l-ilo, N-ciclopropil-homopiperazin-l-ilo e pirrolidin-l-ilo;
Ri em cada ocorrência é hidroxilo, -NMe2 ou oxo; n é 0 ou 1; r2 é hidrogénio, fluoro, metoxilo, etoxilo, 2-(metoxi)etoxilo, 2-hidroxietoxilo ou isopropoxilo; 21 R3, em cada ocorrência, é, independentemente, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxilo ou trifluorometoxilo; m é 1-3; em que os valores de R3 podem ser iguais ou diferentes; R4 é hidrogénio ou fluoro; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são qualquer um dos Exemplos ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são qualquer um dos Exemplos 11, 12, 48, 70, 83, 88, 165, 166, 168 ou 172 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O que também é proporcionado é um composto o qual é um dos Exemplos. 0 que também é proporcionado, é uma composição farmacêutica a qual compreende um composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. 0 que também é proporcionado é um composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como um medicamento. O que também é proporcionado é a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito inibidor da CSF-1R cinase num animal de sangue quente, tal como o homem. 22 0 que também é proporcionado é a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito anticancerígeno num animal de sangue quente, tal como o homem. 0 que também é proporcionado é a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de melanoma, tumores papilares da tireoide, colangiocarcinomas, cancro do cólon, cancro do ovário, cancro do pulmão, leucemias, tumores malignos linfóides, carcinomas e sarcomas no figado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireoide, pulmões e ovários. 0 que também é proporcionado é a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de tumores da mama, ovário, bexiga, útero, endométrio, próstata, pulmão, rim e pâncreas; malignidades hematológicas, incluindo sindrome mielodisplásica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocitica crónica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esófago, melanoma maligno da úvea e linfoma folicular. 0 que também é proporcionado é a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de osteólise associada a tumor, osteoporose, incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, insuficiência de implante ortopédico, distúrbios auto-imunes, incluindo lúpus eritematoso disseminado, artrite, incluindo 23 artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença inflamatória do intestino; rejeição de transplante, incluindo aloenxertos renais e da medula óssea e xenoenxerto da pele, aterosclerose, obesidade, Doença de Alzheimer e histiocitose de células de Langerhans. 0 que também é proporcionado é a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica, diabetes e distúrbios crónicos da pele, incluindo psoriase. 0 que também é proporcionado é uma composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula ia ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável para utilização na produção de um efeito inibidor da CSF-lR cinase num animal de sangue quente, tal como o homem. 0 que também é proporcionado é uma composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável para utilização na produção de um efeito anticancerigeno num animal de sangue quente, tal como o homem. 0 que também é proporcionado é uma composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de melanoma, tumores papilares da tireoide, colangiocarcinomas, cancro do cólon, cancro do ovário, cancro do 24 pulmão, leucemias, tumores malignos linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireoide, pulmões e ovários num animal de sangue quente, tal como o homem. 0 que também é proporcionado é uma composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de tumores da mama, ovário, bexiga, útero, endométrio, próstata, pulmão, rim e pâncreas; malignidades hematológicas, incluindo síndrome mielodisplásica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crónica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esófago, melanoma maligno da úvea e linfoma folicular num animal de sangue quente, tal como o homem. 0 que também é proporcionado é uma composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de osteólise associada a tumor, osteoporose, incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, insuficiência de implante ortopédico, distúrbios auto-imunes, incluindo lúpus eritematoso disseminado, artrite, incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença inflamatória do intestino; rejeição de transplante, incluindo aloenxertos renais e da medula óssea e xenoenxerto da pele, aterosclerose, obesidade, Doença de Alzheimer e histiocitose de 25 células de Langerhans num animal de sangue quente, tal como o homem. 0 que também é proporcionado é uma composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica, diabetes e distúrbios crónicos da pele, incluindo psoríase num animal de sangue quente, tal como o homem. 0 que também é proporcionado é um processo de preparação de um composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como proporcionado nos esquemas 1 e 2, infra.
Definições "Alquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de, a menos que indicado de outro modo, um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de, a menos que indicado de outro modo, três a seis átomos de carbono, e. g., metilo, etilo, propilo, 2-propilo, pentilo e semelhantes. As referências a grupos alquilo individuais, tal como "propilo" são específicas apenas para a versão de cadeia linear e as referências a grupos alquilo de cadeia ramificada individuais, tal como "isopropilo" são específicas apenas para a versão de cadeia ramificada. Por exemplo, "alquilo (Ci-C6)", inclui metilo, propilo, isopropilo e t-butilo. 0 termo "halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo. 26 "Alcenilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de, a menos que indicado de outro modo, dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de, a menos que indicado de outro modo, três a seis átomos de carbono, contendo pelo menos uma ligação dupla, e. g., etenilo, propenilo e semelhantes. Exemplos de "alcenilo(C2-C6)" são vinilo, alilo e 1-propenilo. "Alcinilo" significa um grupo alquilo, como definido acima, possuindo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono, e. g., etinilo. Exemplos de "alcinilo (C2-C6)" são etinilo, 1-propinilo e 2-propinilo. "Cicloalquilo" significa um radical de um hidrocarboneto cíclico monovalente saturado de, a menos que indicado de outro modo, três a seis carbonos endociclicos, e. g., ciclopropilo, ciclo-hexilo e semelhantes. Exemplos de "cicloalquilo(C3-C6)", incluem ciclopropilo e ciclo-hexilo. "Arilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente monociclico ou biciclico aromático ou totalmente insaturado de 6 a 10 átomos endociclicos. "Heterociclo" significa um radical ciclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos endociclicos, no qual um ou dois átomos endociclicos são heteroátomos seleccionados de NRa em que Ra é como definido acima, O, S, SO ou S02, o qual pode estar ligado por carbono ou azoto, a menos que indicado de outro modo. 27 "Heteroarilo" significa um radical monociclico monovalente, o qual é um anel totalmente insaturado e/ou aromático de 5 ou 6 átomos endociclicos, contendo um, dois ou três heteroátomos endociclicos seleccionados de N, 0 ou S, sendo os restantes átomos endociclicos C, o qual pode estar ligado por carbono ou azoto, a menos que indicado de outro modo. 0 termo heteroarilo inclui, mas não se restringe a piridilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo e os seus derivados.
Um "carbociclilo" é um anel de carbono monociclico ou biciclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado que contém 3-12 átomos; em que um grupo -CH2- pode estar opcionalmente substituído com um —C(0)—. Particularmente, "carbociclilo" é um anel monociclico contendo 5 ou 6 átomos ou um anel biciclico contendo 9 ou 10 átomos. Os valores adequados para "carbociclilo", incluem ciclopropilo, ciclobutilo, 1-oxociclopentilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, fenilo, naftilo, tetralinilo, indanilo ou 1-oxoindanilo. Um exemplo particular de "carbociclilo" é fenilo. "Dois grupos R3 em carbonos adjacentes podem formar, opcionalmente, um anel saturado, parcialmente insaturado, insaturado e/ou aromático de 5 ou 6 membros contendo, opcionalmente, 0, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de S, O ou NRa, em que Ra está ausente ou é H ou alquilo (Ci-C6)", o referido anel forma um anel biciclico com o fenilo ao qual está ligado. Para evitar dúvidas, os 5 ou 6 membros do anel incluem dois do anel de fenilo ao qual está ligado. Os exemplos adequados de dois grupos R3 em carbonos adjacentes que formam um anel de 5 ou 6 membros, em conjunto com o fenilo ao qual estão ligados, 28 incluem naftilo, indol-6-ilo, isoindole-5-ilo, benzofuran-4-ilo quinolin-8-ilo e lH-indazol-7-ilo. R' e R", "tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 3-6 membros saturado ou parcialmente insaturado, contendo 0 ou 1 heteroátomo adicional seleccionado de NRa". Exemplos e valores adequados deste anel são azetidin-1-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo N-metilpiperazin-l-ilo e pirrolidin-l-ilo.
é um heterociclo ou heteroarilo de 3-10 membros, ligado por azoto. O referido anel pode ser mono- ou biciclico e/ou em ponte. Exemplos e valores adequados deste anel incluem azetidin-l-ilo, morfolino, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo tiomorfolino homopiperazin-l-ilo, pirrol-l-ilo, pirazol-l-ilo, imidazole-l-ilo e triazol-l-ilo. Exemplos adicionais, em que
é um anel biciclico incluem hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2 (1H) -ilo e 3-meti 1-5, 6-di-hidroimidazo [1,2-a] pirazin-7 (8ff) -ilo . Exemplos adicionais, em que 29
G é um anel em ponte incluem 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo. Em particular
é um heterociclo ou heteroarilo de 3-8 membros, ligado por azoto. Exemplos de "alcoxilo(Ci—C6)", incluem metoxilo, etoxilo e isopropoxilo. Um exemplo de "-0C(0)-alquilo(Ci-C6)" é acetoxilo. "-C02H" é carboxilo. Exemplos de "-C(0)-alquilo(Ci-Cê) ", incluem propionilo e acetilo. Exemplos de "-C(0)-NR'R"", em que R' e R" são como definidos acima, incluem carbamoilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo e N-fenil-W-etilcarbamoilo. Exemplos de "-CC^alquilo(Ci-Cê)", incluem metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- e t-butoxicarbonilo. Exemplos de "-NR'R"", em que R' e R" são como definidos acima, incluem amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, diisopropilamino e N-etil-N-fenilamino. Exemplos de "-NR'-C(0)-alquilo(Ci-Cõ)", em que R' é como definido acima, incluem formamido, acetamida, propionilamino e N-acetil-W-fenilamino. Exemplos de "-NR'-C (0)-Oalquilo (Ci-C6) ", em que R' é como definido acima são metoxicarbonilamino e N-(t-butoxicarbonil)-N-íenilamino. Exemplos de "-NR'-C(0)NR'R"", em que R' e R" são como definidos acima, incluem ureido, N, N'-dimetilureido, N-metil-N'-propilureido, N' ,N'~dietilureido, Ν' -metil-W' -propilureido, N-(metil)-Ν'-etil-Ν'-isopropilureido e N-etil-N', N'-dietilureido. Exemplos de "-NR'-SC>2-alquilo (Ci—C6) ", em que R' é como definido acima, incluem mesilamino, 30 N-etilsulfonil-N-fenilamino e isopropilsulfonilamino. Exemplos de "-SO2-NR/R"", em que R' e R" são como definidos acima, incluem sulfamoilo, N-(metil)sulfamoílo, N-(isopropil)sulfamoílo, N, N-(dimetil)sulfamoílo e N- (metil)-N-(fenil)sulfamoilo. Exemplos de "-SOp-alquilo (Ci-C6) ", em que p é como definido acima, incluem mesilo, etilsulfinilo e isopropilsulfonilo. Exemplos de "-SOpNR'R"", em que p, R' e R" são como definidos acima, incluem amino(oxido)sulfanilo, sulfamoilo, N- (metil)sulfamoilo, N-(isopropil)sulfamoilo, N-(isopropil)amino(oxido)sulfanilo, N,N-(dimetil)sulfamoílo e N-(metil)-N- (fenil)sulfamoílo. Exemplos de "-S (0)2alquilo(Ci-C6)", incluem mesilo, etilsulfonilo e isopropilsulfonilo. Exemplos de "-S-alquilo(Ci-C6)", incluem metiltio, etiltio e isopropiltio. Exemplos de "alquil (Ci-C6) S (0)a-, em que a é 0 a 2", incluem metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo e etilsulfonilo. Exemplos de "haloalquilo(Ci-C6) ", incluem trifluorometilo, 1-cloropropilo e 3-bromo-3-metilbutilo. Exemplos de "-O-cicloalquilo(C3-C6)", incluem ciclopropiloxilo e ciclo-hexiloxilo. Exemplos e -0C(0)-NR'R", incluem carbamoiloxilo, metilcarbamoiloxilo, etilcarbamoiloxilo, dimetilcarbamoiloxilo e W-fenil-W-etilcarbamoiloxilo.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que seja suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maleico. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que seja suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio 31 ou magnésio, um sal de amónio ou um sal com uma base orgânica que proporcione um catião fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Alguns compostos da fórmula IA ou IB podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isómeros E e Z) e entender-se-á que a invenção abrange todos esses isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que possuam actividade inibidora de CSF-lR cinase. A invenção refere-se ainda a qualquer uma e a todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula IA ou IB que possuam actividade inibidora de CSF-lR cinase.
Entender-se-á também que determinados compostos da fórmula IA ou IB podem existir em formas solvatadas bem como em formas não solvatadas, tais como, por exemplo, formas hidratadas. Entender-se-á que a invenção abrange todas essas formas solvatadas que possuam actividade inibidora de CSF-lR cinase.
Outro aspecto da presente invenção proporciona um processo de preparação de um composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo esse (em que os grupos variáveis são, a menos que indicado de outro modo, como definidos na fórmula IA ou IB) que compreende:
Processo a) fazer reagir um composto de fórmula IIA ou IIB: 32 (R3)m
em que L é um átomo ou grupo composto de fórmula III: que pode ser substituído; com um (R,)n
UI ou
Processo b) fazer reagir um composto de fórmula IVA ou IVB:
em que L é um átomo ou grupo que pode ser substituído; com um composto de fórmula V: 33
Processo c) fazer reagir um composto de fórmula VIA ou VIB:
ou um seu derivado activado; com amónia; ou
Processo d) fazer reagir um composto de fórmula VIIA ou
VIIA VIIB em que R é alquilo (Ci-Cê) , em particular metilo e etilo; com formamida e uma base; ou
Processo e) hidrólise de um composto de fórmula VIIIA ou VIIIB:
VHIA VHIB e depois disso, se necessário: i) converter um composto da fórmula IA ou IB noutro composto da fórmula IA ou IB; ii) remover quaisquer grupos de protecção; iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável. 35 L é um grupo que pode ser substituído, valores adequados para L incluem cloro, bromo, tosilo e trifluorometilsulfoniloxilo.
As condições reaccionais específicas para as reacções anteriores são como se segue.
Processo a) Os compostos de fórmula IIA ou IIB podem ser feitos reagir com compostos de fórmula III por química de acoplamento, utilizando um catalisador e ligando apropriados tais como Pd2(dba)3 e BINAP, respectivamente, e uma base adequada, tais como terc-butóxido de sódio ou carbonato de césio. A reacção requer geralmente condições térmicas frequentemente na gama de 80 °C a 100 °C.
Os compostos de fórmula IIA podem ser preparados de acordo com as condições do Esquema I:
Esquema 1 36
Os compostos de fórmula IIB podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1.
Os compostos de fórmula IIAa, IIAb e III são compostos comercialmente disponíveis ou são compostos da literatura ou são facilmente preparados por processos conhecidos pelo especialista na técnica.
Processo b) Os compostos de fórmula iva ou ivb podem ser feitos reagir com compostos de fórmula V num solvente, tais como etanol ou dimetilformamida, geralmente, sob condições térmicas, frequentemente na gama de 70 °C a 100 °C, e, em alguns casos catalisada pela adição de ácido acético.
Alternativamente, os compostos de fórmula IVA ou IVB podem ser feitos reagir com compostos de fórmula V utilizando química de acoplamento, utilizando um catalisador e ligando apropriados, tais como Pd2(dba)3 e BINAP, respectivamente, e uma base adequada, tais como terc-butóxido de sódio ou carbonato de césio. A reacção requer, geralmente, condições térmicas, frequentemente na gama de 80 °C a 100 °C.
Os compostos de fórmula IVA e IVB podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1.
Os compostos de fórmula V são compostos comercialmente disponíveis ou são compostos da literatura ou são facilmente preparados por processos conhecidos pelo especialista na técnica. 37
Processo c) Os ácidos de fórmula VIA ou VIB e a amónia podem ser condensados em conjunto na presença de um reagente de condensação adequado. Pode utilizar-se reagentes correntes de condensação de péptidos conhecidos na técnica, como reagentes de condensação adequados, por exemplo, carbonildiimidazole e diciclo-hexil-carbodiimida, opcionalmente na presença de um catalisador, tais como dimetilaminopiridina ou 4-pirrolidinopiridina, opcionalmente na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, piridina ou 2,6-di-alguil-piridinas, tais como 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Os solventes adequados incluem dimetilacetamida, diclorometano, benzeno, tetra-hidrofurano e dimetilformamida. A reacção de condensação pode ser, convenientemente, realizada a uma temperatura na gama de -40 a 40 °C.
Os derivados ácidos activados adequados incluem halogenetos ácidos, por exemplo, cloretos ácidos, e ésteres activos, por exemplo, ésteres de pentafluorofenilo. A reacção deste tipo de compostos com aminas é bem conhecida na técnica, por exemplo, podem ser feitos reagir na presença de uma base, tal como as descritas acima, e num solvente adequado, tal como os descritos acima. A reacção pode ser, convenientemente, realizada a uma temperatura na gama de -40 a 40 °C.
Os compostos de fórmula VIA ou VIB podem ser preparados por uma modificação dos Esquemas 1, por exemplo, adicionando um passo de hidrólise e o procedimento delineado no Processo a) . 38
Processo d) Os ésteres de fórmula VIIA ou VIIB podem ser feitos reagir em conjunto com formamida e uma base. De um modo preferido, esta reacção ocorre sequencialmente em primeiro lu, a adição de formamida gar, seguida da base. As bases adequadas são bases de alcóxido, por exemplo, bases de metóxido e etóxido, e. g., metóxido de sódio. A reacção é tipicamente realizada a uma temperatura de 100 °C num solvente adequado, tal como DMF. Os compostos de fórmula VIIA ou VIIB podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1.
Processo e) Os compostos de fórmula VIIIA ou VIIIB podem ser hidrolisados em condições ácidas ou básicas.
Os compostos de fórmula VIIIA ou VIIIB podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1.
Entender-se-á que alguns dos vários substituintes de anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reacções de substituição aromática correntes ou produzidos por modificações convencionais de grupo funcional antes ou imediatamente após os processos mencionados acima e, como tal estão incluidas no aspecto de processo da invenção. Tais reacções e modificações incluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reacção de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições reaccionais para tais processos são bem conhecidos na técnica química. Exemplos particulares de reacções de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro utilizando ácido nitrico concentrado, a introdução de um grupo acilo utilizando, por exemplo, um halogeneto de acilo e ácido de Lewis (tal como 39 tricloreto de alumínio) em condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquilo, utilizando um halogeneto de alquilo e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) em condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halo. Exemplos particulares de modificações, incluem a redução de um grupo nitro num grupo amino, por exemplo, por hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico sob aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo.
Entender-se-á também que em algumas das reacções aqui mencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos em que é necessária ou desejável protecção e os métodos adequados para protecção são conhecidos pelos especialistas na técnica. Podem ser utilizados grupos de protecção convencionais de acordo com a prática corrente (para ilustração ver T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) . Assim, se os reagentes incluírem grupos, tais como amino, carboxilo ou hidroxilo, pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reacções aqui mencionadas.
Um grupo de protecção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoílo, tal como acetilo, um grupo alcoxicarbonilo, for exemplo um grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo, um grupo arilmetoxicarbonilo, por exemplo, benziloxicarbonilo ou um grupo aroílo, por exemplo, benzoílo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção acima variam necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tal como um grupo alcanoílo ou alcoxicarbonilo ou um grupo aroílo pode ser removido, por 40 exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio. Alternativamente, um grupo acilo, tais como um grupo t-butoxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonilo, tal como um grupo benziloxicarbonilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão, ou por tratamento com um ácido de Lewis, por exemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de protecção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloílo o qual pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo, dimetilaminopropilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de protecção adequado para um grupo hidroxilo é, por exemplo, um grupo acilo, por exemplo, um grupo alcanoílo, tal como acetilo, um grupo aroílo, por exemplo, benzoílo, ou um grupo arilmetilo, por exemplo, benzilo. As condições de desprotecção para os grupos de protecção anteriores variarão necessariamente com a escolha do grupo de protecção. Assim, por exemplo, um grupo acilo, tais como um grupo alcanoílo ou aroílo, pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada, tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de litio ou sódio. Alternativamente, um grupo arilmetilo, tal como um grupo benzilo pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão.
Um grupo de protecção adequado para um grupo carboxilo é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo, um grupo metilo ou etilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por 41 hidrólise com uma base, tal como hidróxido de sódio ou, por exemplo, um grupo t-butilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético ou, por exemplo, um grupo benzilo, o qual pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio sobre carvão.
Os grupos de protecção podem ser removidos em qualquer fase conveniente na sintese, utilizando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.
Determinados intermediários aqui descritos são novos e são, assim, proporcionados como uma outra característica da invenção. Por exemplo, os compostos de fórmula VI IA e VIIB são proporcionados como uma outra característica da invenção:
R VIIA VIEB em que os grupos variáveis são como aqui definidos acima.
Analogamente, os compostos de fórmula VIA e VIB são proporcionados como uma outra característica da invenção: 42
ΌΗ VIA VIB em que os grupos variáveis são como aqui definidos acima.
Analogamente, os novos compostos de fórmula IIA, IIB, IVA, IVB, VIIIA e VIIIB são considerados outras caracteristicas da invenção.
Como indicado atrás, os compostos definidos na presente invenção, possuem actividade anticancerigena, a qual se acredita que resulta da actividade inibidora de CSF-1R cinase dos compostos. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, utilizando o processo descrito a seguir.
Actividade Biológica
Ensaio AlphaScreen In vitro de CSF-1R A actividade do CSF-1R purificado foi determinada in vitro utilizando um Ensaio Homogéneo de Proximidade Luminescente Amplificada (ALPHA)(Perkin Elmer), o qual mede a fosforilação do substrato de CSF-1R, o péptido de poli-glutamina-tirosina biotinilado (pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD), como se descreve abaixo. 43
Este domínio cinase marcado com His de CSF-1R (í. e., aminoácidos 568-912, GeneBank ID NM_005211; (ver página 25 linhas 13-19 do documento WO 2006/067445 para listagem da sequência)) foi purificado de células de insecto SF+Express (1,4 x 106 células/mL) infectadas com baculovírus, submetido a prensa Francesa e cromatografado através de colunas subsequentes de Qiagen Ni-NTA, Superflow Mono Q HR 10/10 e Superdex 200 SEC. O rendimento típico foi de 245 pg/L de sedimentos de células com pureza >95%. A fosforilação do substrato de CSF-1R foi determinada na presença e ausência do composto de interesse. Resumidamente, GSF-1R purificado 0,57 nM, substrato pEY 5 nM e o composto foram pré-incubados em tampão lx, durante 30 minutos, a 25 °C. As reacções foram iniciadas pela adição de adenosina-trifosfato (ATP) 90 μΜ em tampão lx e incubadas a 25 °C, durante 60 minutos e as reacções foram paradas pela adição de 5 pL de mistura de detecção consistindo de NaCl 136 mM, ácido etilenodiaminotetracético 102 mM, 1,65 mg/mL de BSA, 40 ug/mL de esferas doadoras de Estreptavidina (Perkin Elmer 6760002), 40 ug/mL de esferas aceitadoras de pTyrlOO (Perkin Elmer 6760620). As placas foram incubadas a 25 °C, durante 18 horas no escuro. O substrato fosforilado foi detectado por um leitor de placas EnVision (Perkin Elmer) excitação 680 nm, emissão 520-620 nm. Os dados foram representados num gráfico e as IC5o calculadas utilizando Excel Fit (Microsoft).
Quando testados no ensaio in vitro acima, os compostos da presente invenção exibiram actividade inferior a 30 pM. Por exemplo, obteve-se os seguintes resultados: 44 N2 do Exemplo IC5o (nM) 3 26 9 23 18 154
Formulações Farmacêuticas
De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como aqui definido, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição pode estar numa forma adequada para administração oral, por exemplo, como um comprimido ou cápsula, para injecção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração rectal como um supositório.
Em geral as composições anteriores podem ser preparadas de um modo convencional utilizando excipientes convencionais. 0 composto de fórmula IA ou IB será normalmente administrado a um animal de sangue quente a uma dose unitária na gama 1-1000 mg/kg, e isto proporciona, normalmente, uma dose terapeuticamente eficaz. De um modo preferido, é utilizada uma dose diária na gama de 10-100 mg/kg. No entanto, a dose diária variará necessariamente, dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração particular e da gravidade da doença a ser 45 tratada. Por conseguinte, a dosagem óptima pode ser determinada pelo médico que está a tratar qualquer doente particular.
Utilizações
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é proporcionado um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia. A requerente verificou que os compostos definidos na presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são agentes anticancerigenos eficazes, cuja propriedade se acredita que resulte das suas propriedades inibidoras da CSF-1R cinase. Por conseguinte, espera-se que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doenças ou estados patológicos mediados apenas ou em parte pela CSF-1R cinase, í. e., os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito inibidor da CSF-1R cinase num animal de sangue quente necessitado desse tratamento.
Assim, os compostos da presente invenção proporcionam um método de tratamento de cancro caracterizado pela inibição de CSF-lR cinase, i. e., os compostos podem ser utilizados para produzir um efeito anticancerigeno mediado apenas ou em parte pela inibição da CSF-lR cinase.
Espera-se que um tal composto da invenção possua uma gama alargada de propriedades anticancerigenas, já que foi observada expressão aberrante de CSF1R e/ou CSFl em múltiplos cancros humanos e em linhas de células derivadas, incluindo mas não se 46 limitando a tumores da mama, ovário, endométrio, próstata, pulmão, rim e pâncreas, bem como malignidades hematológicas incluindo, mas não se limitando a, síndrome mielodisplásica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crónica. Também foram descritas mutações activadoras em tecido hematopoiético e linfóide e cancro do pulmão. Além disso, macrófagos associados a tumores têm sido associados a prognósticos desfavoráveis em vários tipos de tumores incluindo, mas não se limitando a cancros da mama, endométrio, rim, pulmão, bexiga e útero, glioma, carcinoma de células escamosas do esófago, melanoma maligno da úvea e linfoma folicular. Espera-se que um composto da invenção possua actividade anticancerigena contra estes cancros através de um efeito directo no tumor e/ou indirectamente através de um efeito nos macrófagos associados ao tumor. Alternativamente, cancros particulares incluem melanoma, tumores papilares da tireoide, colangiocarcinomas, cancro do cólon, cancro do ovário, cancro do pulmão, leucemias, tumores malignos linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireoide, pulmões e ovários.
Num outro aspecto da invenção, os compostos de fórmula IA ou IB também podem úteis no tratamento de determinadas indicações adicionais. Estas indicações incluem, mas não se limitam a osteólise associada a tumor, osteoporose, incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, insuficiência de implante ortopédico, distúrbios auto-imunes, incluindo lúpus eritematoso disseminado, artrite, incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença inflamatória do intestino; rejeição de transplante, incluindo aloenxertos renais e da medula óssea e xenoenxerto da pele, 47 aterosclerose, obesidade, Doença de Alzheimer e histiocitose de células de Langerhans. Por conseguinte, um outro aspecto da presente invenção inclui o tratamento de uma ou mais destas doenças, em particular da artrite, incluindo artrite reumatóide e osteoartrite. Estas indicações também incluem, mas não se limitam a doença pulmonar obstrutiva crónica, diabetes e distúrbios crónicos da pele, incluindo psoríase.
Assim, de acordo com este aspecto da invenção é proporcionado um composto da fórmula ia ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás para utilização como um medicamento.
De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito inibidor da CSF-1R cinase num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com este aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um efeito anticancerigeno num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção, é proporcionada a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de melanoma, tumores papilares da tireoide, colangiocarcinomas, cancro do cólon, cancro do ovário, cancro do pulmão, leucemias, tumores malignos linfóides, carcinomas e sarcomas no figado, 48 rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireoide, pulmões e ovários.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção, é proporcionada a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de tumores da mama, ovário, bexiga, útero, endométrio, próstata, pulmão, rim e pâncreas; malignidades hematológicas, incluindo sindrome mielodisplásica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocitica crónica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esófago, melanoma maligno da úvea e linfoma folicular.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção, é proporcionada a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de osteólise associada a tumor, osteoporose, incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, insuficiência de implante ortopédico, distúrbios auto-imunes, incluindo lúpus eritematoso disseminado, artrite, incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença inflamatória do intestino; rejeição de transplante, incluindo aloenxertos renais e da medula óssea e xenoenxerto da pele, aterosclerose, obesidade, Doença de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crónica, diabetes e distúrbios crónicos da pele, incluindo psoríase e histiocitose de células de Langerhans. 49
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção, é proporcionado um método de produção de um efeito inibidor da CSF-1R cinase num animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado desse tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula ia ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima.
De acordo com uma outra caracteristica deste aspecto da invenção é proporcionado um método de produção de um efeito anticancerigeno num animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado desse tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido acima.
De acordo com uma caracteristica adicional deste aspecto da invenção é proporcionado um método de tratamento de melanoma, tumores papilares da tireoide, colangiocarcinomas, cancro do cólon, cancro do ovário, cancro do pulmão, leucemias, tumores malignos linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireoide, pulmões e ovários, num animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado desse tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido atrás.
De acordo com uma caracteristica adicional deste aspecto da invenção é proporcionado um método de tratamento de tumores da mama, ovário, bexiga, útero, endométrio, próstata, pulmão, rim e pâncreas; malignidades hematológicas, incluindo síndrome 50 mielodisplásica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocitica crónica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esófago, melanoma maligno da úvea e linfoma folicular num animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado desse tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido atrás.
De acordo com uma caracteristica adicional deste aspecto da invenção é proporcionado um método de tratamento de osteólise associada a tumor, osteoporose, incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, insuficiência de implante ortopédico, distúrbios auto-imunes, incluindo lúpus eritematoso disseminado, artrite, incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença inflamatória do intestino; rejeição de transplante, incluindo aloenxertos renais e da medula óssea e xenoenxerto da pele, aterosclerose, obesidade, Doença de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crónica, diabetes e distúrbios crónicos da pele, incluindo psoriase e histiocitose de células de Langerhans num animal de sangue quente, tal como o homem, necessitado desse tratamento, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido atrás.
Num outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável para ser utilizada na produção de um 51 efeito inibidor da CSF-1R cinase num animal de sangue quente, tal como o homem.
Num outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para ser utilizada na produção de um efeito anticancerígeno num animal de sangue quente, tal como o homem.
Num outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para ser utilizada no tratamento de melanoma, tumores papilares da tireoide, colangiocarcinomas, cancro do cólon, cancro do ovário, cancro do pulmão, leucemias, tumores malignos linfóides, carcinomas e sarcomas no fígado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireoide, pulmões e ovários num animal de sangue quente, tal como o homem.
Num outro aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para ser utilizada no tratamento de tumores da mama, ovário, bexiga, útero, endométrio, próstata, pulmão, rim e pâncreas; malignidades hematológicas, incluindo síndrome mielodisplásica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, 52 mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crónica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esófago, melanoma maligno da úvea e linfoma folicular num animal de sangue quente, tal como o homem.
Num outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica a qual compreende um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável para ser utilizada no tratamento de osteólise associada a tumor, osteoporose, incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, insuficiência de implante ortopédico, distúrbios auto-imunes, incluindo lúpus eritematoso disseminado, artrite, incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença inflamatória do intestino; rejeição de transplante, incluindo aloenxertos renais e da medula óssea e xenoenxerto da pele, aterosclerose, obesidade, Doença de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crónica, diabetes e distúrbios crónicos da pele, incluindo psoríase e histiocitose de células de Langerhans num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com um outro aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás, na produção de um efeito inibidor da CSF-1R cinase num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com este aspecto da invenção é proporcionada a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás na produção de 53 um efeito anticancerígeno num animal de sangue quente, tal como o homem.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção, é proporcionada a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás no tratamento de melanoma, tumores papilares da tireoide, colangiocarcinomas, cancro do cólon, cancro do ovário, cancro do pulmão, leucemias, tumores malignos linfóides, carcinomas e sarcomas no figado, rim, bexiga, próstata, mama e pâncreas, e tumores sólidos primários e recorrentes da pele, cólon, tireoide, pulmões e ovários.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção, é proporcionada a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás no tratamento de tumores da mama, ovário, bexiga, útero, endométrio, próstata, pulmão, rim e pâncreas; malignidades hematológicas, incluindo sindrome mielodisplásica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crónica, linfoma não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocitica crónica; e glioma, carcinoma de células escamosas do esófago, melanoma maligno da úvea e linfoma folicular.
De acordo com uma outra caracteristica da invenção, é proporcionada a utilização de um composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido atrás no tratamento de osteólise associada a tumor, osteoporose, incluindo perda óssea induzida por ovariectomia, insuficiência de implante ortopédico, distúrbios auto-imunes, incluindo lúpus eritematoso disseminado, artrite, incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença 54 inflamatória do intestino; rejeição de transplante, incluindo aloenxertos renais e da medula óssea e xenoenxerto da pele, aterosclerose, obesidade, Doença de Alzheimer, doença pulmonar obstrutiva crónica, diabetes e distúrbios crónicos da pele, incluindo psoriase e histiocitose de células de Langerhans. 0 tratamento inibidor da CSF-1R cinase definido atrás pode ser aplicado como terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Essa quimioterapia pode incluir uma ou mais das categorias seguintes de agentes antitumorais:- (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos e as suas associações, como utilizados em oncologia clínica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de azoto, melfalano, clorambucil, busulfan e nitrosoureias); antimetabolitos (por exemplo, antifolatos, tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósida e hidroxiureia); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, tais como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etoposido e teniposido, ansacrina, topotecano e camptotecina); (ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogénios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e 55 iodoxifeno), reguladores negativos do receptor de estrogénio (por exemplo, fulvestrante), antiandrogénios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserrelina, leuprorrelina e buserrelina), progestogénios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozole, letrozole, vorazole e exemestano) e inibidores da 5a-redutase, tal como finasterida; (iii) agentes que inibem a invasão por células cancerígenas (por exemplo, inibidores de metaloproteases como marimastat e inibidores da função do receptor do activador plasminogénico da urocinase); (iv) inibidores da função do factor de crescimento, por exemplo, tais inibidores incluem anticorpos contra o factor de crescimento, anticorpos contra o receptor do factor de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores da farnesil-transferase, inibidores da MEK, inibidores da tirosina-cinase e inibidores da serina/treonina-cinase, por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina-cinase da família EGFR, tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), W^(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento derivado das plaquetas e, por exemplo, 56 inibidores da família do factor de crescimento de hepatócitos; (v) agentes antiangiogénicos tais como aqueles que inibem os efeitos do factor de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpo anti-factor de crescimento endotelial divulgados nos Pedidos Internacionais de Patente WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que actuam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina) ; (vi) agentes de lesão vascular, tal como Combretastatina A4 e os compostos divulgados nos Pedidos Internacionais de Patente WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias antimensageiras, por exemplo, aquelas que são dirigidas para os alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti-ras antimensageiro; (viii) abordagens de terapia genética, incluindo por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrante, abordagens GDEPT (terapia de profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tais como aquelas que utilizam citosina-desaminase, timidina-cinase ou uma enzima nitro-redutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do doente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia genética multirresistente; 57 (ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenecidade das células tumorais do doente, tal como a transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou factor estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos, abordagens para diminuir a anergia de células T, abordagens utilizando células imunes transfectadas, tais como células dendriticas transfectadas com citocinas, abordagens utilizando linhas celulares tumorais transfectadas com citocinas e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotipicos; (x) Inibidores do ciclo celular, incluindo por exemplo, inibidores de CDK (e. g., flavopiridol) e outros inibidores de pontos de verificação do ciclo celular (e. g., cinase do ponto de verificação) ; inibidores de aurora-cinase e outras cinases envolvidas na regulação da mitose e citocinese (e. g. cinesinas mitóticas); e inibidores da histona-desacetilase; e (xi) antagonistas da endotelina, incluindo antagonistas da endotelina A, antagonistas da endotelina B e antagonistas das endotelinas A e B; por exemplo, ZD4054 e ZD1611 (WO 96 40681), atrasentano e YM598.
Este tratamento conjunto pode ser conseguido através da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Estes produtos de associação, utilizam os compostos desta invenção na gama de dosagem descrita atrás e o outro agente farmaceuticamente activo na sua gama de dosagem aprovada. 58
Além da sua utilização em medicina terapêutica, os compostos de fórmula IA ou IB e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de ensaio in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos dos inibidores de CSF-1R cinase em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e ratinhos, como parte da pesquisa de novos agentes terapêuticos.
Nas outras características de composição farmacêutica, processo, método, utilização e fabrico de medicamento também se aplicam as formas de realização alternativas e preferidas dos compostos da invenção aqui descritos.
Processos de Preparação
Os compostos de fórmula IA podem ser preparados como proporcionado nos Esquemas 1 e 2. As vias representadas nos esquemas podem ser facilmente adaptadas para a preparação de compostos de fórmula IB, através da escolha do material de partida; isto é utilizando
como um material de partida no Esquema 1 ou 59
νη2 como um material de partida no Esquema 2, pode obter-se os compostos de fórmula IB.
Esquema 1 ΒΓχχ
CfVFt I 1 %r 2
COjEt
POCL NH, CHXN RbO R3___ a. CD DMF, 100°C RbO'''^5^^ R3 _ R3 . ,CO,Et HCONH,, NaOMe <r,: b
Pd2(dba)3, BINAP CsjCOj, Tol, 100°C RbO NH (R,)i
^.COsEt
MeOH, 100°C Esquema 2
CONH. RbO (Rin &
RbO' ^'NH,
JOaEt COjEt ' li) 250°C, PhjO
hí) roa,, á RbO" 1 η π <R,> COjEl iv) k,S!"sNH? v) HCONHj, NaOMe rjjq
Exemplos A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos nos quais, a menos que indicado de outro modo: 60 (i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas à temperatura do laboratório ou ambiente, a menos que indicado de outro modo, isto é, a uma temperatura na gama de 18-25°C; (ii) as soluções orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio ou sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente foi realizada utilizando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600-4000 Pascal; 4,5-30 mmHg) com uma temperatura de banho de até 60 °C; (iii) em geral, o curso das reacções foi seguido por TLC e os tempos de reacção são dados apenas para ilustração; (iv) os produtos finais tinham espectros de ressonância magnética nuclear de protão (RMN) e/ou dados de espectro de massa satisfatórios; (v) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos por um desenvolvimento diligente de processo; as preparações foram repetidas se fosse necessário mais material; (vi) quando indicados, os dados de RMN estão na forma de valores delta para os protões de diagnóstico principais, dados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinado a 400 MHz, utilizando dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-d6) como solvente, a menos que indicado de outro modo; 61 (vii) os símbolos químicos têm os seus significados habituais; são utilizadas unidades e símbolos SI; (viii) as proporções de solventes são dadas em termos de volume:volume (v/v); e (ix) os espectros de massa foram registados com uma energia electrónica de 70 electroes volt no modo de ionização química (Cl) utilizando uma sonda de exposição directa; onde indicado a ionização foi efectuada por impacto electrónico (EI), bombardeamento com átomos rápidos (FAB) ou electrospray (ESP); são dados os valores para m/z; em geral são apenas referidos os iões que indicam a massa parental; e a menos que indicado de outro modo, o ião de massa citado é (MH)+; (x) quando uma síntese é descrita como sendo análoga à descrita num exemplo anterior, as quantidades utilizadas são as proporções milimolares equivalentes àquelas utilizadas no exemplo anterior; (xi) são utilizadas as seguintes abreviaturas: DMF N, N-dimetilformamida;
AcOEt acetato de etilo;
MeOH metanol; DIEA N, N-diisopropiletilamina; HATU hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio; MP-carbonato carbonato de trietilamónio metilpolistireno macroporoso; 62 THF tetra-hidrofurano; DMSO dimetilsulfóxido; (xii) "ISCO" refere-se a cromatografia em coluna flash de fase normal, utilizando cartuchos de 12 g e 40 g de sílica gel pré-empacotada utilizados de acordo com as instruções do fabricante, obtidos de ISCO, Inc, 4700 superior Street Lincoln, NE, EUA; e (xiii) "hplc Gilson" refere-se a uma coluna de hplc de fase inversa YMC-AQC18 com dimensão de 20 mm/100 e 50 mm/250 em água/MeCN com 0,1% de TFA como fase móvel.
Exemplo 1 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida A uma solução de 4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-metoxi-6-(4-
metilpiperazin-1- il)quinolina-3-carboxilato de etilo (Intermediário 1 ; 117 mg, 0,24 mmol) e formamida (47 pL, 1,2 mmol) em DMF anidra, sob N2, a 100 °C, foi adicionada , gota a gota, ao longo de 10 minutos uma solução de NaOMe em MeOH (0,5 M, 1,44 mL, 0,72 mmol) . Após 2 horas a 100 °C, a mistura reaccional foi arrefecida e vertida para água. A camada aquosa foi extraída com AcOEt, seca (Na2S04), filtrada e concentrada para dar 38 mg de um sólido. RMN de 1R (CD3OD) : 8,92 (s, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,39 (m, 3 H), 7,01 (s, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 3,38 (m,2 H), 3,23 (m, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 2,73 (m, 2H); m/z: 460. 63
Exemplos 2-173
Os seguintes Exemplos foram preparados por um método semelhante ao Exemplo 1 utilizando os materiais de partida apropriados em que a purificação de intermediários e compostos finais foi, em alguns casos, realizada utilizando uma cromatografia em coluna ISCO ou um sistema de HPLC Gilson.
Ex. Composto RMN M/z MP 2 4-[(2,4-Diclorofenil) amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida CD3OD 8,82 (s, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,97 (m, 4 H), 2,86 (m, 4 H), 2,52 (s, 3 H) 460 Intermediário 2 3 4-[ (3,4-Diclorofenil) amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida CD3OD 8,79 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,44 (d, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 4,1 (s, 3 H), 3,61 (m, 4 H), 3,27 (m, 2 H), 2,98 (m, 5 H) 460 Intermediário 3 4 4-[(2,4-Difluorofenil) amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida CD3OD 8,81 (s, 1 H), 7,52 (m, 1 H) , 7, 44 (s, 1H) , 7, 35 (s, 1H), 7,19 (m, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 4,09 (s, 3 H), 3,55 (m, 4 H), 3,29 (m, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 2,90 (m, 2 H) 428 Intermediário 4 5 4-[ (2,3-Diclorofenil) amino]-7-metoxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxamida CD3OD 8,89 (s, 1H), 7,63 (d, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 3,70 (m, 4 H), 2,73 (m, 4 H) 447 Intermediário 5 6 4-[(2,4-Difluorofenil) amino]-7-metoxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxamida CD3OD 8,80 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 4,06 (s, 3 H) , 3, 74 (m, 4 H), 2,85 (m, 4 H) 415 Intermediário 6 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 7 4-[(3,4-Diclorofenil) amino]-7-metoxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxamida CD30D 8,78 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H) , 4,07 (s, 3 H), 3,76 (m, 4 H), 2,90 (m, 4 H) 447 Intermediário 7 δ 4-[ (3,4-Diclorofenil) amino]-7-metoxi-6-piperidin-l-ilquinolina-3-carboxamida CD3OD 8,79 (s, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 2,81 (m, 4 H), 1,63 (m; 4 Η) , 1, 55 (m, 2 H) 445 Intermediário 8 9 4-[(2,3-Diclorofenil) amino]-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida CD3OD 8,91 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H) , 7,58 (dd, 1 H) , 7,41 (m, 3 H), 6,95 (s, 1 H), 4,08 (m, 2 H), 3,67 (m, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 3,33 (m, 4 H), 3,02 (s, 3 H) 460 Intermediário 9 10 4-[(3,4-Diclorofenil) amino]-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida CD3OD 8,74 (s, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,37 (s,lH), 7,34 (s, 1 H), 7,25 (dd, 1 H) , 4, 03 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,64 (m, 2 H), 3,30 (m, 4 H), 2,99 (s, 3 H) 460 Intermediário 10 11 4-[(2,4-Difluorofenil) amino]-7-etoxi-6- (4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida CD3OD 8,80 (s, 1H), 7,51 (m, 1 H), 7,34 (s, 2 H), 7,20 (m, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 4,32 (q, 2 H), 3,54 (m, 4 H), 3,29 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,85 (m, 2 H), 1,56 (t, 3 H) 441 Intermediário 11 12 4-[(2,3-Diclorofenil) amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida CD3OD 8,87 (s, 1 H), 7,53 (dd, 1 H) , 7,35 (m, 3 H) , 6,93 (s, 1 H), 4,27 (q, 2 H), 3,43 (m, 4 H), 3,20 (m, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,71 (m, 2 H), 1,49 (t, 3 H) 474 Intermediário 12 13 4-[(2,4-Difluorofenil) amino]-7-etoxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxamida CD3OD 8,78 (s, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,24 (m, 3 H), 7,14 (m, 1 H), 4,30 (t, 2 H), 3,75 (m, 4 H), 2,86 (m, 4 H), 1,52 (t, 3 H) 429 Intermediário 13 14 4-[ (3,4-Diclorofenil) amino]-7-etoxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxamida CD3OD 8,68 (s, 1 H), 7,53 (d, 1 H) , 7, 43 (d, 1 H) , 7,19 (m, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 4,21 (q, 2 H), 3,65 (m, 4 H), 2,83 (m, 4 H), 1,44 (t, 3 H) 461 Intermediário 14 65 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 15 4-{3-(Aminocarbonil)-4- 10, 79 (s, 1 H) , 8,94 (s, 1 545 Intermediário [(2,3-diclorofenil)amino]- H) , 8,35 (s, 1 H), 7 ,75 (s, 15 7-metoxiquinolin-6- 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7, 25 il}piperazina-l- (dd, 1 H), 7,14 (1, 1 H), carboxilato de terc-butilo 6,70 (s, 1 H) , 6,59 (d, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3 ,33 (m, 4 H) , 2,68 (m, 4 H), 1,39 (s, 9H) 16 4-[ (2,4-Difluorofenil) 10,63 (s, 1 H) , 8,86 (s, 416 Intermediário amino]-7-fluoro-6-(4- 1H), 8,29 (s, 1 H), 7,71 (s, 16 metilpiperazin-1- 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7, 38 il)quinolina-3-carboxamida (m, 1 H), 7,11 (m, 3 H), 2,82 (m, 4 H), 2,48 (m, 4 H), 2,26 (s, 3 H) 17 4-[(2,3-Diclorofenil) 10,84 (s, 1 H) , 8,98 (s, 1 448 Intermediário amino]-7-fluoro-6-(4- H), 8,44 (s, 1H), 7, 86 (s, 1 17 metilpiperazin-1- H), 7,70 (d, 1 H), 7 ,32 (d, il)quinolina-3-carboxamida 1 H), 7,19 (t, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 6, 69 (d, 1 H), 2,82 (m, 4 H), 2,48 (m, 4 H) , 2,25 (s, 3 H) 18 4-[(2,4-Difluorofenil) CD3OD 8,84 (s, 1 H), 7, 66 403 Intermediário amino]-7-fluoro-6- (d, 1 H) , 7, 52 (m, 1H) , 7, 45 18 morfolin-4-ilquinolina-3- (m, 1H) , 7,22 (m, 1 H), 7,14 carboxamida (m, 1 H) , 3, 78 2,95 (m, 4 H) (m, 4 H), 19 4-[(2,3-Diclorofenil) 10,90 (s, 1 H) , 8,95 (s, 1 448 Intermediário amino]-5-fluoro-6-(4- H), 8,46 (s, 1 H), 7 ,92 (s, 19 metilpiperazin-1- 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7, 64 il)quinolina-3-carboxamida (t, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,04 (t, 1 H), 6,47 (d, 1 H), 2,94 (m, 4 H), 2 ,38 (m, 4 H), 2,18 (s, 3 H) 20 7-Etoxi-4- [ (4- 10, 78 (s, 1 H) , 8, 82 (s, 1 434 Intermediário etilfenil)amino]-6-(4- H) , 8,21 1 (s, 1 H), 7, 57 20 metilpiperazin-1- (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), il)quinolina-3-carboxamida 7, 12 (d, 2 H) , 6,89 (d, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 4 ,14 (q, 2 H), 2,63 (s, 4 H), 2,55 (q, 2 H), 2,30 (s, 4 H), 2,14 (s, 3 H), 1,38 (t, 3 H), 1,13 (t, 3 H) 66 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 21 4-[ (3-Cloro-4- 10, 35 (s, 1 H) , 8, 80 (s, 1 458 Intermediário fluorofenil)amino] -7- H), 8,17 (s, 1 H), 7,59 (s, 21 etoxi-6-(4-metilpiperazin- 1 H), 7,22- 7,34 (m, 2 H), 1-il)quinolina-3- 7,09 (dd, 1 H), 6,85- 6,96 carboxamida (m, 2 H), 4,18 (q, 2 H), 2,81 (s, 4 H), 2,37 (s, 4 H), 2,17 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H) 22 4-[ (3,4-Diclorofenil) 8,78 (s, 1H), 8,12 (s,lH), 474 Intermediário amino]-7-etoxi-6-(4- 7,59 (s, 1 H), 7,44 (d, 1 22 metilpiperazin-1- H), 7,28 (s, 1 H), 7,09 (d, il) quinolina-3-carboxamida 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,85 (dd, 1 H), 4,19 (q, 2 H), 2,88 (s, 4 H), 2,43 (s, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 1,41 (t, 3 H) 23 4-[(2,3-Diclorofenil) 10, 80 (s, 1 H) , 8, 91 (s, 1 488 Intermediário amino]-7-etoxi-6- (4- H), 8,37 (s, 1 H), 7,76 (s, 23 etilpiperazin-1- 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,26 il)quinolina-3-carboxamida (d, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 4,19 (q, 2 H), 2,75 (s, 4 H), 2,38 (s, 4 H), 2,35 (q, 2 H), 1,40 (t, 3 H), 0,97 (t, 3 H) 24 4-[(3-Cloro-2- CD2C12 10,42 (s, 1 H), 8,77 445 Intermediário fluorofenil)amino]-7- (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 24 etoxi-6-morfolin-4- 7,06 (m, 1 H), 6,88 (m, 2 ilquinolina-3-carboxamida H), 6,73 (m, 1 H), 6,05 (s 1, 2 H), 4,21 (q, 2 H), 3,72 (m, 4 H), 2,80 (m, 4 H), 1,50 (t, 3 H) 25 7-Etoxi-4-[ (2-fluoro-5- CD2C12 10,42 (s, 1 H), 8,74 426 Intermediário metilfenil)amino]-6- (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 25 morfolin-4-ilquinolina-3- 7,01 (dd, 1 H), 6,95 (s, 1 carboxamida H), 6,83 (m, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 6,02 (s 1, 2 H), 4,20 (q, 2 H) , 3, 70 (m, 4 H) , 2,74 (m, 4 H), 2,18 (s,3H), 1,49 (t,3H) 26 4-[(3-Cloro-4- CD2C12 10,51 (s,1H), 8,75 447 Intermediário fluorofenil)amino]- 7- (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 26 etoxi-6-morfolin-4- 7,06 (m, 2 H), 6,92 (m, 1H), ilquinolina-3-carboxamida 6,85 (s, 1 H), 6,08 (s 1, 2 H), 4,20 (q, 2 H), 3,673 (m, 4 H) , 2, 79 (m, 4 H), 1,49 (t, 3 H) 67 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 27 7-Etoxi-4-[(4- CD2C12 10,60 (s ,1H), 8,69 421 Intermediário etilfenil)amino] -6- (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 27 morfolin-4-ilquinolina-3- 7,11 (d, 2 H), 6,97 (d, 2 carboxamida H), 6,90 (s, 1 H) , 5,92 (s 1, 2 H), 4,18 (q, 2 H), 3,66 (m, 4 H), 2,67 (m, 4 H), 2,59 (q, 2 H), 1,18 (t, 3H) 1,47 (t, 3H), 28 4-[ (2,3-Diclorofenil) CD2C12 10,36 (s , 1 H), 8,80 462 Intermediário amino]-7-etoxi-6-morfolin- (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 28 4-ilquinolina-3- 7,11 (d, 1 H), 6,97 (dd, 1 carboxamida H), 6,79 (s, 1 H) , 6,60 (d, 1 H), 6,04 (s 1, 2 H), 4,23 (q, 2 H), 3,72 (m, 4 H), 2,82 (m, 4 H), 1,50 (t, 3 H) 29 4-[(2,3-Diclorofenil) 11, 10 (s, 1 H) , 9,10 (s, 1 501 Intermediário amino]-7-etoxi-6- (4- H) , 8,55 (s, 1 H), 7,95 (s, 29 isopropilpiperazin-1- 1 H) , 7, 70 (m, 2 H), 7,50 il)quinolina-3-carboxamida (m, 3 H) , 7,36 (s, 1 H), 4,40 (q, 2 H), 3,60 (m, 4 H), 3,30 (m, 1 H) , 3,20 (m, 4 H), 1,60 (t, (d, 6 H) 3 H), 1,50 30 4-[(2,3-Diclorofenil) 10,69 (s, 1 H) , 8,85 (s, 1 487 Intermediário amino]-7-etoxi-6-(4-metil- H), 8,35 (s, 1 H), 7,74 (s, 30 1,4-diazepan-l- 1 H), 7,24 (m, 2 H), 7,12 il)quinolina-3-carboxamida (m, 1 H) , 6, 54 (m, 2 H), 4,17 (q, 2 H), 3,14 (m, 2 H), 2,99 (m, 2 H) , 2,50 (m, 2 H), 2,42 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,69 1,41 (t, 3 H) (m, 2 H), 31 4-[ (2,3-Diclorofenil) 11, 99 (s, 1 H) , 8,83 (s, 1 460 Intermediário amino]-7-etoxi-6-(3- H), 8,40 (s, 1 H), 7,90 (s, 31 hidroxipirrolidin-1- 1 H) , 7, 50 (d, 1 H); 7,33 il)quinolina-3-carboxamida (m, 1 H) , 7,28 (s, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 4,12 (m, 3 H), 3,10 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 1,79 (m, 1 Η) , 1, 69 1,39 (t, 3 H) (m, 1 H), 32 4-[(2,3-Diclorofenil) 10,80 (s, 1 H) , 9,00 (s, 1 530 Intermediário amino]-6-{4-[2- H), 8,42 (s, 1 H), 7,75 (s, 32 (dimetilamino)etil] 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,35 piperazin-l-il}-7- (m, 2 H) , 7,20 (s, 1 H), etoxiquinolina-3- 4,25 (q, 2 H), 3,80-3,00 (m, carboxamida 12 H), 2,85 (s (t, 3 H) , 6 H), 1,48 68 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 33 4-[(2,3-Diclorofenil) 11, 10 (s, 1 H) , 9,00 (s, 1 517 Intermediário amino]-7-etoxi-6-[4-(2- H) , 8,45 (s, 1 H), 7,80 (s, 33 metoxietil)piperazin-1- 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,35 il]quinolina-3-carboxamida (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H), 4,20 (q, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,49-3,10 (m, 10 H), 2,95 (t, 2 H), 1,45 (t, 3 H) 34 4-[ (3,4-Diclorofenil) CD2C12 10,42 (s , 1 H), 8,75 488 Intermediário amino]-7-etoxi-6- (4- (s, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 34 etilpiperazin-1- 7,27 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 il)quinolina-3-carboxamida H) , 6,86 (s, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 6,05 (s 1, 2 H), 4,21 (q, 2 H) , 2, 86 (m, 4 H), 2,48 (m, 4 H), 2,39 (q, 2 H), 1,51 (t, 3 3 H) H), 1,05 (t, 35 4-[(2,4-Difluorofenil) 10, 72 (s, 1 H) , 8,84 (s, 1 456 Intermediário amino]-7-etoxi-6- (4- H), 8,27 (s, 1 H), 7,64 (s, 35 etilpiperazin-1- 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,23 il)quinolina-3-carboxamida (s, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 4,16 (q, 2 H), 2,72 (m, 4 H) , 2,38 (m, 4 H), 2,32 (q, 2 H), 1,40 (t, 3 H), 0,97 (t, 3 H) 36 4-[(3-Cloro-2- 10,69 (s, 1 H) , 8,86 (s, 1 472 Intermediário fluorofenil)amino]- 7- H), 8,30 (s, 1 H), 7,71 (s, 36 etoxi-6-(4-etilpiperazin- 1 H) , 7, 18 - 7 , 29 (m, 2 H), 1-il)quinolina-3- 7,06 (s, 1 H), 6,76 - 6,84 carboxamida (m, 2 H) , 4, 18 (q, 2 H), 2,77 (s, 4 H), 2,35 (m, 6 H), 1,40 (t, 3 3 H) H), 0,97 (t, 37 7-Etoxi-6- (4- 10, 78 (s, 1 H) , 8,85 (s, 1 452 Intermediário etilpiperazin-l-il)-4- [ (2- H), 8,29 (s, 1 H) , 7,66 (s, 37 fluoro-5- 1 H), 7,17 (m, 2 H), 6,87 metilfenil)amino]quinolina (m, 2 H) , 6,69 (s, 1 H), -3-carboxamida 4,17 (q, 2 H), 2,71 (m, 4 H), 2,34 (m, 6 H), 2,13 (s, 3 H), 1,40 (t, (t, 3 H) 3 H), 0,97 38 4-[ (3-Cloro-4- CD2C12 10,47 (s , 1 H), 8,74 472 Intermediário fluorofenil)amino]- 7- (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 38 etoxi-6- (4-etilpiperazin- 7,06 (d, 1 H), 7,04 (dd, 1 1-il)quinolina-3- H), 6,88 (m, 1 H) , 6,85 (s, carboxamida 1 H), 6,08 (s 1, 2 H), 4,20 (q, 2 H), 2,82 (m, 4 H), 2,47 (m, 4 H), 2,38 (q, 2 H), 1,50 (t, 3 3 H) H), 1,05 (t, 69 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 39 7-Etoxi-4-[(4- CD2C1j 10,56 (s , 1 H), 8,69 448 Intermediário etilfenil)amino]-6-(4- (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 39 etilpiperazin-1- 7, 10 (d, 2 H), 6,97 (d, 2 il) quinolina-3-carboxamida H), 6 ,91 (s, 1 H), 6,01 (s 1, 2 H), 4,17 (q, 2 H), 2, 70 (m, 4 H), 2,60 (q, 2 H), 2,39 (m, 4 H), 2,36 (q, 2 Η), 1 ,47 (t, 3 H), 1,19 (t, 3 H), 1,04 (t, 3 H) 40 6 - [4-(2-Cianoetil) 10, 80 (s, 1 H) , 8,90 (s, 1 512 Intermediário piperazin-l-il]-4-[ (2,3- H), 8 ,35 (s, 1 H), 7,72 (s, 40 diclorofenil)amino]-7- 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,25 etoxiquinolina-3- (d, 1 H), 7,15 (t, 1 H), carboxamida 6,65 (s, 1 H), 6,52 (d, 1 H), 4 ,20 (q, 2 H), 2,80-2,45 (m, 12 H), 1,40 (t, 3 H) 41 4-[ (2,3-Diclorofenil) 12, 40 (s, 1 H) , 9,11 (s, 1 474 Intermediário amino]-7-etoxi-6- (4- H), 8 ,68 (s, 1 H), 8,00 (s, 41 hidroxipiperidin-1- 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,50 il)quinolina-3-carboxamida (s, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 4,20 (q, 2 H), 3 ,55 (m, 1 H) , 3,00 (m, 2 H), 2,45 (m, 2 H), 1,70 (m, 2 H), 1,32 (m, 5 H) 42 7-Etoxi-4- [ (4- 10, 71 (s, 1 H) , 8,77 (s, 1 448 Intermediário etilfenil)amino]-6-(4- H), 8 ,20 (s, 1 H), 7,56 (s, 42 metil-1,4-diazepan-l- 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,11 il)quinolina-3-carboxamida (d, 2 H)f 6,86 (d, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 4,13 (q, 2 H), 3 , 03 (m, 2 H) , 2,86 (m, 2 H), 2,555 (m , 2 H), 2,41 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,65 (m, 2 H), 1,39 (t, 3 Η), 1 ,13 (t, 3 H) 43 4-[ (2,4-Difluorofenil) 10, 60 (s, 1 H) , 8,80 (s, 1 428 Intermediário amino]-7-etoxi-6-(3- H), 8 ,30 (s, 1 H), 7,69 (s, 43 hidroxipirrolidin-1- 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,25 il)quinolina-3-carboxamida (s, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4 ,87 (d, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 4,20 (q, 2 H), 3,45 (m, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,00 (m, 2 H), 1,90 (m, 1 Η), 1 ,75 (m, 1 H), 1,46 (t, 3 H) 70 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 44 4-[ (2,4-Difluorofenil) 10, 78 (s, 1 H) , 8,90 (s, 1 442 Intermediário amino]-7-etoxi-6-(4- H), 8 ,31 (s, 1 H), 7 ,70 (s, 44 hidroxipiperidin-1- 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7, 28 il) quinolina-3-carboxamida (s, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 4,67 (d, 1 H), 4 ,21 (q, 2 H), 3 , 55 (m, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 2,46 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 1,45 (m, 5 H) 45 4-[(3,4-Diclorofenil) CD3OD 8,79 (s, 1 H), 7,37 502 Intermediário amino]-7-etoxi-6- (4- (d, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 45 isopropilpiperazin-1- 7,07 (s, 1 H), 7, 04 (d, 1 il)quinolina-3-carboxamida H), 6 ,88 (dd, 1 H), 4,24 (q, 2 H), 2,96 (m, 4 H), 2,65 (m, 5 H), 1,51 (t, 3 H), 1,10 (d, 6 H) 46 4-[(2,4-Difluorofenil) CD3OD 8,76 (s, 1 H), 7, 46 470 Intermediário amino]-7-etoxi-6-(4- (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 46 isopropilpiperazin-1- 7, 34 (s, 1 H), 7, 20 (m, 1 il)quinolina-3-carboxamida H), 7 ,13 (m, 1 H), 4 ,30 (q, 2 H), 3,58 (m, 5 H), 3,26 (m, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 1,55 (t, 3 H), 1,42 (d, 6 H) 47 4-[ (3-Cloro-2- CD3OD 8,81 (s, 1 H), 7, 26 486 Intermediário fluorofenil)amino]-7- (s, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 47 etoxi-6- (4- 7, 04 (m, 1 H), 6,98 (s, 1 isopropilpiperazin-1- H), 6 ,83 (m, 1 H), 4 ,24 (q, il)quinolina-3-carboxamida 2 H), 2,91 (m, 4 H), 2,69 (m, 5 H), 1,51 d, 3 H), 1,11 (d, 6 H) 48 7-Etoxi-4-[ (2-fluoro-5- CD3OD 8,78 (s, 1H), 7,21 (s, 466 Intermediário metilfenil)amino]-6-(4- 1 H), 7,03 (dd , 1 H) , 7,00 48 isopropilpiperazin-1- (s, 1 H), 6,93 (m, 1 H), il)quinolina-3-carboxamida 6,78 (dd, 1 H) , 4,23 (q, 2 H), 2 ,83 (m, 4 H), 2 ,68 (m, 1 H), 2,65 (m, 4 H), 2,19 (s, 3 H), 1,50 (t, 3H), 1,11 (d, 6H) 49 4-[ (3-Cloro-4- CD3OD 8,77 (s, 1 H), 7, 25 486 Intermediário fluorofenil)amino]-7- (s, 1 H), 7,16 (dd, 1 H), 49 etoxi-6- (4- 7,07 (d, 1 H), 7, 03 (s, 1 isopropilpiperazin-1- H), 6 ,95 (dd, 1 H), 4,24 (q, il)quinolina-3-carboxamida 2 H), 2,96 (m, 4 H), 2,77 (m, 1 H), 2,74 (m, 4 H), 1,51 (t, 3 H), 1,13 (d, 6 H) 71 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 50 4-[ (2,4-Difluorofenil) 10, 70 (s, 1 H) , 8, 85 (s, 1 455 Intermediário amino]-7-etoxi-6-(4-metil- H), 8 ,30 (s, 1 H), 7 ,61 (s, 50 1,4-diazepan-l- 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7, 25 il)quinolina-3-carboxamida (s, 1 H), 6,89 (m, 2 H), 6,63 (s, 1 H), 4,20 (q, 2 H), 3 , 20 (m, 2 H), 3 ,00 (m, 2 H), 2,55 (m, 7 H), 1,80 (m, 2 H), 1,40 (t, 3 H) 51 4-[(2,3-Diclorofenil) 10, 78 (s, 1 H) , 8,92 (s, 1 488 Intermediário amino]-6- (4- H), 8 ,35 (s, 1 H), 7 ,75 (s, 51 isopropilpiperazin-l-il)- 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7, 26 7-metoxiquinolina-3- (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), carboxamida 6,65 (s, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 3 ,95 (s, 3 H), 2 ,75 (m, 4 H), 2,60 (m, 1 H), 2,46 (m, 4 H), 0,95 (d, 6 H) 52 4-[(2,4-Difluorofenil) 10, 72 (s, 1 H) , 9,86 (s, 1 455 Intermediário amino]-6-(4- H), 8 ,30 (s, 1 H), 7 ,67 (s, 52 isopropilpiperazin-l-il)- 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7, 26 7-metoxiquinolina-3- (s, 1 H), 7,01 (m, 2 H), carboxamida 6,80 (s, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2 , 70-2,45 (m, 9 H), 0,95 (d, 6 H) 53 4-[(2,3-Diclorofenil) 8,90 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 474 Intermediário amino]-7-metoxi-6-(4- H), 7 ,75 (s, 1 H), 7 ,30 (m, 53 metil-1,4-diazepan-l- 2 H), 7,17 (m, 1 H), 6,63 il)quinolina-3-carboxamida (s, 1 H) , 6,58 (d, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,20 (m, 2 H), 3 , 10 (m, 2 H), 2 , 50 (m, 4 H), 2,25 (s, 3 H), 1,75 (m, 2 H) 54 4-[(2,4-Difluorofenil) 10, 65 (s, 1 H) , 8, 80 (s, 1 441 Intermediário amino]-7-metoxi-6-(4- H), 8 ,30 (s, 1 H), 7 ,60 (s, 54 metil-1,4-diazepan-l- 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7, 20 il)quinolina-3-carboxamida (m, 1 H), 6,95 (m, 2 H), 6,75 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3 ,10 (m, 4 H), 3 ,00 (m, 4 H), 2,20 (s, 3 H), 1,69 (m, 2 H) 55 4-[(2,3-Diclorofenil) 10, 70 (s, 1 H) , 8,85 (s, 1 474 Intermediário amino]-6-(4-etilpiperazin- H), 8 ,26 (s, 1 H), 7 ,67 (s, 55 1 — i1)-7-metoxiquinolina-3- 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7, 28 carboxamida (s, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2 ,75 (m, 4 H), 2 , 55 (m, 6 H), 0,95 (t, 3 H) 72 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 56 4-[ (2,4-Difluorofenil) 10, 80 (s, 1 H), 8, 92 (s, 1 441 Intermediário amino]-6-(4-etilpiperazin- H), 8 ,40 (s, 1 H), 7 ,80 (s, 56 1-il)-7-metoxiquinolina-3- 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7, 25 carboxamida (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 3 ,95 (s, 3 H), 2 ,75 (m 4 H), 2 , 38 (m, 4 H), 2 ,31 (q, 2 H), 1,00 (t, 3 H) 57 4-[ (3,4-Diclorofenil) CDC13 10,45 (s, 1 H) 8, 74 474 Intermediário amino]-6-(4-etilpiperazin- (s, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 57 1-il)-7-metoxiquinolina-3- 7, 03 (d, 1 H), 6,91 (s, 1 carboxamida H), 6 ,80 (d, 1 H), 4 ,00 (s, 3 H), 2,89 (s, 4 H), 2,54 (s, 4 H), 2,44 (q, 2 H), 1,09 (t, 3 H) 58 4-[ (3,4-Diclorofenil) 10, 11 (s, 1 H), 8, 80 (s, 1 488 Intermediário amino]-6- (4- H), 8 ,13 (s, 1H), 7, 60 (s, 1 58 isopropilpiperazin-l-il)- H), 7 ,44 (d, 1 H), 7 ,31 (s, 7-metoxiquinolina-3- 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,97 carboxamida (s, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,84 (s, 4 H), 2 ,63 (s, 1 H), 2 ,48 (s, 4 H), 0,96 (d, 6 H) 59 4-[(3,4-Diclorofenil) CDCI3 10,40 (s, 1 H) 8, 69 474 Intermediário amino]-7-metoxi-6-(4- (s, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 59 metil-1,4-diazepan-l- 7, 02 (d, 1 H), 6,80 (m, 2 il)quinolina-3-carboxamida H), 3 ,98 (s, 3 H), 3 , 25 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,64 (m, 4 H), 2,40 (s 1, 3 H), 1,87 (m, 2 H) 60 4-[(3,4-Diclorofenil) CD3OD 8,72 (s, 1 H), 7, 38 488 Intermediário amino]-7-etoxi-6-(4-metil- (d, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 60 1,4-diazepan-l- 7, 04 (s, 1 H), 6,86 (m, 2 il)quinolina-3-carboxamida H), 4 ,23 (q, 2 H), 3 ,29 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 2,76 (m, 2 H), 2,65 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,92 (m, 2 Η), 1 ,53 (t, 3 H) 61 7-Etoxi-4-[ (2-fluoro-5- CD3OD 8,73 (s, 1 H), 7, 19 452 Intermediário metilfenil)amino]-6-(4- (s, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 61 metil-1,4-diazepan-l- 6,89 (m, 2 H), 6,75 (d, 1 il)quinolina-3-carboxamida H), 4 ,21 (q, 2 H), 3 ,17 (m, 2 H), 2,96 (m, 2 H), 2,73 (m, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 Η), 1 , 89 (m, 2 Η), 1 , 52 (t,3H) 73 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 62 4-[ (3-Cloro-4- CD3OD 8,71 (s,1H), 7,21 (s, 472 Intermediário fluorofenil)amino] -7- 1 H) , 7, 15 (m, 1 H) , 7,04 62 etoxi-6-(4-metil-l, 4- (m, 1H), 6,94 (m, 1H), diazepan-l-il)quinolina-3- 6,87 (s, 1 H), 4,23 (q, 2 carboxamida H), 3,24 (m, 2 H), 3,07 (m, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,94 (m, 2 H), 1,52 (t, 3 H) 63 4-[(2-Fluorofenil)amino]- 10,85 (s, 1 H) , 8, 71 (s, 1 410 Intermediário 7-metoxi-6-(4- H), 7,53 (s, 1 H), 7,19 (s, 63 metilpiperazin-1- 1 H), 6,68 - 7,06 (m, 6 H), il)quinolina-3-carboxamida 3,84 (s, 3 H), 2,65 (s, 4 H), 2,24 (s, 4 H), 2,08 (s, 3 H) 64 4-{3-(Aminocarbonil)-4- CD2C12 10,42 (s,1H), 8,78 544 Intermediário [(3-cloro-4-fluorofenil) (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 64 amino]-7-etoxiquinolin-6- 7,08 (m, 1 H), 6,90 (m, 1 il}piperazina-l- H), 6,88 (s, 1 H), 6,72 (m, carboxilato de terc-butilo 1 H), 4,22 (q, 2 H), 3,44 (m, 4 H) , 2, 76 (m, 4 H) , 1,50 (t, 3 H), 1,44 (s, 9 H) 65 4-{3-(Aminocarbonil)-7- CD2C12 10,50 (s,1 H), 8,76 523 Intermediário etoxi-4- [ (2 — fluoro-5- (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 65 metilfenil)amino] 7,02 (m, 1 H), 6,94 (s, 1 quinolin-6-il}piperazina- H), 6,88 (m, 1 H), 6,77 (d, 1-carboxilato de terc- 1 H), 4,21 (q, 2 H), 3,42 butilo (m, 4 H) , 2, 70 (m, 4 H) , 2,18 (s, 3 H), 1,49 (t, 3 H), 1,44 (s, 9 H) 66 4-{3-(Aminocarbonil)-4- CD2C12 10,51 (s, 1H), 8,75 544 Intermediário [(3-cloro-2-fluorofenil) (s,1 H) , 7, 29 (s, 1 H) , 7,07 66 amino]-7-etoxiquinolin-6- (m, 2 H), 6,85 (m, 2 H), il}piperazina-l- 4,22 (q, 2 H), 3,46 (m, 4 carboxilato de terc-butilo H), 2,76 (m, 4 H), 1,50 (t, 3 H), 1,44 (s, 9 H) 67 7-Metoxi-4-[(3-metoxi-2- 10,96 (s, 1 H) , 8,64 (s, 1 436 Intermediário metilfenil)amino]-6-(4- H), 7,44 (s, 1H), 7,10 (s, 1 67 metilpiperazin-1- H), 6,80-6,85 (m, 1H), 6,72 il)quinolina-3-carboxamida (s, 1H), 6,70 (s, 1 H), 6,57 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,80 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 2,54 (s, 4 H), 2,22 (s, 4 H), 2,12 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H) 74 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 68 4-[ (4-Cloro-2-metilfenil)amino] -7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 10, 73 (s, 1 H) , 8, 87 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,40-7,41 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,10-7,13 (m, 1 H), 6,67 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 2,68 (s, 4H), 2,34 (s, 4 H), 2,17 (s, 3 H) 440 Intermediário 68 69 4-[(3-Cloro-2-metilfenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida 10,85 (s, 1H), 8,90 (s, 1 H), 8,30 (s, 1H), 7,60 (s, 1H) , 7, 20 (m, 2 H) , 7, 09 (t, 1 H), 6,65 (m, 2 H), 4,15 (q, 2 H), 2,65 (m, 4 H), 2,50 (s, 3 H), 2,30 (m, 4 H), 1,40 (t, 3 H) 453 Intermediário 69 70 4-[ (3-Cloro-2-fluorofenil)amino]- 7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 10, 70 (s, 1 H) , 8,85 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 7,05 (m, 1 H), 6,80 (m, 2 H), 4,20 (q, 2 H), 2,75 (m, 4 H), 2,49 (s, 3 H), 2,30 (m, 4 H), 1,40 (t, 3 H) 457 Intermediário 70 71 7-Etoxi-4- [ (3-etilfenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 10.70 (s, 1 H) , 8, 85 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 6,90- 6.70 (m, 4 H), 4,20 (q, 2 H), 2,70 (m, 4 H), 2,50 (m, 5 H), 2,30 (m, 4 H), 1,40 (t, 3 H), 1,10 (t, 3 H) 433 Intermediário 71 72 4-[(3-Clorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida THF-d8 10,38 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,09-7,15 (m, 3 H), 6,74-6,81 (m, 4 H), 4,07 (q, 2 H), 2,70 (s, 4 H), 2,26 (s, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 1,86 (t, 3 H) 440 Intermediário 72 73 4-[(2-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 10, 85 (s, 1 H) , 8, 95 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H) , 7, 65 (d, 1 H) , 7,30 (s, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 4,22 (q, 2 H), 2,80 (m, 4 H), 2,40 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H), 1,45 (t, 3 H) 457 Intermediário 73 75 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 74 4-[ (4-Cloro-2- 10, 64 (s, 1 H) , 8, 85 (s, 1 457 Intermediário fluorofenil)amino] -7- H), 8 ,30 (s, 1 H), 7 ,69 (s, 74 etoxi-6-(4-metilpiperazin- 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,27 1-il)quinolina-3- (s, 1 H), 7,15 (d, 1 H), carboxamida 6,89 (m, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 4 ,20 (q, 2 H), 2 ,80 (m, 4 H), 2,35 (m, 4 H), 2,18 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H) 75 7-Etoxi-4-[(3- 10, 70 (s, 1 H) , 8,90 (s, 1 419 Intermediário metilfenil)amino]-6-(4- H), 8 ,27 (s, 1 H), 7 r 6 5 (s f 75 metilpiperazin-1- 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7, 20 il)quinolina-3-carboxamida (m, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 6,80 (m, 2 H), 4,22 (q, 2 H), 2 ,75 (m, 4 H), 2 ,37 (m, 4 H), 2,26 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 1,45 (t, 3 H) 76 4-[(2-Cloro-3- 10, 80 (s, 1 H) , 8,89 (s, 1 453 Intermediário metilfenil)amino]-7-etoxi- H), 8 ,32 (s, 1 H), 7 /65 (s f 76 6-(4-metilpiperazin-l- 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7, 00 il)quinolina-3-carboxamida (m, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 6,53 (m, 1 H), 4,18 (q, 2 H), 2 ,69 (m, 4 H), 2 ,38 (s, 3 H), 2,30 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,39 (t, 3 H) 77 7-Etoxi-4-[ (3-fluoro-2- 10, 75 (s, 1 H) , 8,86 (s, 1 437 Intermediário metilfenil)amino]-6-(4- H), 8 ,30 (s, 1 H), 7 /65 t sf 77 metilpiperazin-1- 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7, 05 il)quinolina-3-carboxamida (m, 1 H), 6,90 (m, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,49 (d, 1 H), 4 ,20 (q, 2 H), 2 ,70 (m, 4 H), 2,35 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,39 (t, 3 H) 78 4-[ (3,4- THF-d8 10,99 ( s, 1 H), 8,85 428 Intermediário Difluorofenil)amino]- 7- (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 78 metoxi-6- (4- 7, 34 (s, 1 H), 7,16 (m, 1 metilpiperazin-1- H), 6 ,99 (s, 1 H), 6 ,89 (m, il)quinolina-3-carboxamida 2 H), 6,73 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 2,84 (s, 4 H), 2,41 (s, 4 H), 2,23 (s, 3 H) 79 7-Metoxi-6-(4- THF-d8 10,96 ( s, 1 H), 8,72 474 Intermediário metilpiperazin-l-il)-4- (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 79 {[2-metil-3- 7, 25 (d, 1 H), 7,18 (s, 1 (trifluorometil)fenil]- H), 7 ,02 (t, 1 H), 6 ,87 (s, amino}quinolina-3- 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,64 carboxamida (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,63 (s, 4 H), 2,45 (s, 3 H), 2 3 H) ,21 (s, 4 H), 2 ,06 (s, 76 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 80 4-[(4-Clorofenil)amino]-7- THF-d8 10,86 ( s, 1 H), 8,70 426 Intermediário metoxi-6- (4- (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 80 metilpiperazin-1- 7, 18 (s, 1 H), 7, 10 (d, 2 il)quinolina-3-carboxamida H), 6 ,78 (m, 4 H), 3 ,84 (s, 3 H), 2,68 (s, 4 H), 2,25 (s, 4 H), 2,09 (s, 3 H) 81 4-[(2-Fluoro-4- THF-d8 10,85 ( s, 1 H), 8,67 424 Intermediário metilfenil)amino]-7- (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 81 metoxi-6- (4- 7, 16 (s, 1 H), 6,64- 6, 89 (m, metilpiperazin-1- 5 H), 3,82 (s, 3 H), 2,63 il)quinolina-3-carboxamida (s, 4 H), 2,24 (s, 4 H), 2,18 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H) 82 7-Metoxi-6-(4- THF-d8 10,96 (s, 1 H), 8,79 460 Intermediário metilpiperazin-l-il)-4- (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 82 {[3-(trifluorometil)- 7, 23 (m, 3 H), 6,89 (m, 4 fenil]amino}quinolina-3- H), 4 ,09 (s, 3 H), 2 ,81 (s, carboxamida 4 H), 2,37 (s, 4 H), 2,20 (s, 3 H) 83 7-Etoxi-4-[ (2-fluoro-5- CD2C12 10,47 (s , 1 H) , 8,76 438 Intermediário metilfenil)amino]-6-(4- (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 83 metilpiperazin-1- 7,01 (m, 1 H), 6,95 (s, 1 il)quinolina-3-carboxamida H), 6 , 85 (m, 1 H), 6 ,76 (d, 1 H), 6,02 (s 1, 2 H), 4,20 (q, 2 H), 2,81 (m, 4 H), 2,48 (m, 4 H), 2,29 (s, 3 H), 2 3 H) ,19 (s, 3 Η), 1 ,49 (t, 84 4-[(3-Cloro-2- 10, 80 (s, 1 H) , 8, 86 (s, 1 467 Intermediário metilfenil)amino]-7-etoxi- H), 8 ,30 (s, 1 H), 7 /65 (s f 84 6-(4-etilpiperazin-l- 1 H), 7, 20 (m, 2 H), 7, 06 il)quinolina-3-carboxamida (m, 1 H), 6,65 (s, 2 H), 4,15 (q, 2 H), 2,66 (m, 4 H), 2 ,50 (s, 3 H), 2 ,35 (m, 6 H), 1,40 (t, 3 H), 0,98 (t, 3 H) 85 4-[(3-Cloro-2- CD2C12 10,46 (s , 1 H) , 8,68 467 Intermediário metilfenil)amino]-7-etoxi- (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 85 6-(4-metil-l,4-diazepan-l- 7, 12 (d, 1 H), 6,96 (m, 1 il)quinolina-3-carboxamida H), 6 ,68 (d, 1 H), 6 ,63 (s, 1 H), 6,05 (s 1, 2 H), 4,17 (q, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,93 (m, 2 H), 2,52 (m, 4 H), 2 ,46 (s, 3 H), 2 ,29 (s, 3 H), 1,68 (m, 2 H), 1,49 (t, 3 H) 77 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 86 7-Etoxi-6-(4- 10, 80 (s, 1 H) 8:90 (s, 1 451 Intermediário etilpiperazin-l-il)-4-[(3- H), 8 ,34 (s, 1 H), 7 ,70 (s, 86 fluoro-2-metilfenil)amino] 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7, 12 quinolina-3-carboxamida (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 4 ,21 (q, 2 H), 2 ,66 (m, 4 H), 2,55 (s, 3 H), 2,40 (m, 6 H), 1,45 (t, 3 H), 1,05 (t, 3 H) 87 7-Etoxi-4-[ (3-fluoro-2- CD2C1j 10,30 (s , 1 H) , 8, 60 451 Intermediário metilfenil)amino]-6-(4- (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 87 metil-1,4-diazepan-l- 6,85 (m, 1 H), 6,65 (m, 1 il)quinolina-3-carboxamida H), 6 ,56 (s, 1 H), 6 ,42 (d, 1 H), 4,05 (q, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 2,49 (m, 2 H), 2,40 (m, 2 H), 2 ,20 (s, 6 Η), 1 ,69 (m, 2 H), 1,36 (t, 3 H) 88 7-Etoxi-4-[ (2-fluoro-4- 10, 79 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 439 Intermediário metilfenil)amino]-6-(4- H), 8 ,26 (s, 1 H), 7 ,63 (s, 88 metilpiperazin-1- 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7, 09 il)quinolina-3-carboxamida (d, 1 H), 6,91 (m, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 4,17 (q, 2 H), 2 ,68 (s, 4 H), 2 ,32 (s, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,39 (t, 3 H) 89 7-Etoxi-4-[(3-metoxi-2- 10, 89 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 450 Intermediário metilfenil)amino]-6-(4- H), 8 ,28 (s, 1 H), 7 ,58 (s, 89 metilpiperazin-1- 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7, 05 il)quinolina-3-carboxamida (m, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 4 ,14 (q, 2 H), 3 ,80 (s, 3 H), 2,59 (s, 4 H), 2,27 (s, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 1,39 (t, 3 H) 90 4-[(2,5-Difluorofenil) CD3OD 8,82 (s, 1 H), 7, 29 442 Intermediário amino]-7-etoxi-6-(4- (s, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 90 metilpiperazin-1- 7, 03 (s, 1 H), 6,79 (m, 1 il)quinolina-3-carboxamida H), 6 ,58 (m, 1 H), 4 ,25 (q, 2 H), 2,93 (m, 4 H), 2,55 (m, 4 H), 2,30 (s, 3 H), 1,52 (% 3 H) 91 4-[(2,5-Difluorofenil) CD3OD 8,82 (s, 1 H), 7, 29 456 Intermediário amino]-7-etoxi-6-(4- (s, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 91 etilpiperazin-1- 7, 04 (s, 1 H), 6,79 (m, 1 il)quinolina-3-carboxamida H), 6 , 58 (m, 1 H), 4 ,25 (q, 2 H), 2,95 (m, 4 H), 2,59 (m, 4 H), 2,48 (q, 2 H), 1,52 (t, 3 H), 1,11 (t, 3 H) 78 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 92 4-[(2,5-Difluorofenil) CD3OD 8,76 (s, 1 H), 7, 26 456 Intermediário amino]-7-etoxi-6-(4-metil- (s, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 92 1,4-diazepan-l- 6,88 (s, 1 H), 6,76 (m, 1 il)quinolina-3-carboxamida H), 6 ,51 (m, 1 H), 4 ,25 (q, 2 H), 3,29 (m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 Η), 1 ,93 (m, 2 Η), 1 ,54 (t,3H) 93 7-Etoxi-6- (4- 10, 79 (s, 1 H), 8, 84 (s, 1 453 Intermediário etilpiperazin-l-il)-4- [ (2- H), 8 ,27 (s, 1 H), 7 ,63 (s, 93 fluoro-4-metilfenil)amino] 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7, 13 quinolina-3-carboxamida (d, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 4,16 (q, 2 H), 2 ,68 (s, 4 H), 2 ,36 (s, 4 H), 2,31 (s, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,38 (t, 3 H), 0,97 (t, 3 H) 94 4-[(3,4-Dimetilfenil) 10, 74 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 435 Intermediário amino]-7-etoxi-6- (4- H), 8 ,18 (s, 1 H), 7 ,54 (s, 94 metilpiperazin-1- 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7, 03 il)quinolina-3-carboxamida (d, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 4 ,15 (q, 2 H), 2 r 6 5 (s f 4 H), 2,29 (s, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 1,38 (t, 3 H) 95 4-[ (2,4-Difluorofenil) 10, 55 (s, 1 H), 8, 83 (s, 1 442 Intermediário amino]-6-etoxi-7-(4- H), 8 ,25 (s, 1 H), 7 ,63 (s, 95 metilpiperazin-1- 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7, 19 il)quinolina-3-carboxamida (s, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 3,65 (q, 2 H), 3 ,15 (s, 4 H), 2 ,48 (s, 4 H), 2,22 (s, 3 H), 1,21 (t, 3 H) 96 4-[(2,3-Diclorofenil) 10, 65 (s, 1 H), 8, 91 (s, 1 474 Intermediário amino]-6-etoxi-7-(4- H), 8 ,35 (s, 1 H), 7 ,75 (s, 96 metilpiperazin-1- 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7, 22 il)quinolina-3-carboxamida (d, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 3 ,66 (q, 2 H), 3 ,17 (s, 4 H), 2,49 (s, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 1,21 (t, 3 H) 79 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 97 4-[ (2,3-Difluorofenil) 10, 65 (s, 1 H), 8, 89 (s, 1 441 Intermediário amino]-7-etoxi-6-(4- H), 8 ,30 (s, 1 H), 7 ,70 (s, 97 metilpiperazin-1- 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7, 05 il) quinolina-3-carboxamida (m, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 4,16 (q, 2 H), 2 ,75 (m, 4 H), 2 ,35 (m, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H) 98 4- [ (2,3-Dimetilfenil) 10, 98 (s, 1 H), 8, 85 (s, 1 433 Intermediário amino]-7-etoxi-6-(4- H), 8 ,25 (s, 1 H), 7 ,55 (s, 98 metilpiperazin-1- 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7, 00 il)quinolina-3-carboxamida (m, 2 H), 6,65 (m, 2 H), 4,15 (q, 2 H), 2,60 (m, 4 H), 2 ,30 (m, 7 H), 2 ,20 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H) 99 4-[ (4-Cloro-3- 10, 15 (s, 1 H), 8, 80 (s, 1 458 Intermediário fluorofenil)amino]-7- H), 8 ,12 (s, 1 H), 7 ,60 (s, 99 etoxi-6-(4-metilpiperazin- 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7, 28 1-il)quinolina-3- (s, 1 H), 6,98- 6,90 (m, 2 carboxamida H), 6 ,70 (d, 1 H), 4 ,20 (q, 2 H), 2,90 (m, 4 H), 2,40 (m, 4 H), 1,40 (t, 3 H) 100 4-[(2,3-Diclorofenil) 10, 65 (s, 1 H), 8, 92 (s 1, 1 488 Intermediário amino]-6-etoxi-7-(4- H), 8 ,35 (s, 1 H), 7 ,74 (s, 100 etilpiperazin-1- 1 H), 7,23 (d, 2 H), 7, 14 il)quinolina-3-carboxamida (m, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,54 (d, 1 H), 3,66 (q, 2 H), 3 ,18 (s, 4 H), 2 ,51 (s, 4 H), 2,37 (q, 2 H), 1,21 (t, 3 H), 1,03 (t, 3 H) 101 4-[(2,4-Difluorofenil) 10, 57 (s, 1 H), 8, 85 (s, 1 456 Intermediário amino]-6-etoxi-7-(4- H), 8 ,27 (s, 1 H), 7 ,64 (s, 101 etilpiperazin-1- 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,21 il)quinolina-3-carboxamida (s, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 3,66 (q, 2 H), 3 ,17 (s, 4 H), 2 ,51 (s, 4 H), 2,39 (q, 2 H), 1,21 (t, 3 H), 1,04 (t, 3 H) 102 4-[ (3-Cloro-2,4- 10, 60 (s, 1 H), 8, 85 (s, 1 489 Intermediário difluorofenil)amino]-7- H), 8 ,27 (s, 1 H), 7 /65 (s f 102 etoxi-6- (4-etilo 1 H), 7, 25 (m, 2 H), 6,95 piperazin-l-il)quinolina- (m, 1 H) , 6,85 (s, 1 H), 3-carboxamida 4,20 (q, 2 H), 2,80 (m, 4 H), 2 ,40 (m, 4 H), 2 ,31 (m, 2 H), 3 H) 1,40 (t, 3 H), 1,00 t, 80 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 103 4-[(3-Cloro-2,4- 10, 60 (s, 1 H) , 8,83 (s, 1 475 Intermediário difluorofenil)amino]-7- H), 8 ,28 (s, 1 H), 7 ^ 6 5 (s r 103 etoxi-6-(4-metilpiperazin- 1 H), 7, 25 (m, 2 H), 7, 00 1-il)quinolina-3- (m, 1H) , 6,88 (s, 1 H), 4,20 carboxamida (q/ 2 H), 3,80 (m, 4 H), 2,39 (m, 4 H), 2,20 (s, 3 Η), 1 ,40 (t, 3 H) 104 4-[(3-Cloro-4- 10, 12 (s, 1 H) , 8, 82 (s, 1 458 Intermediário fluorofenil)amino]-6- H), 8 ,15 (s, 1 H), 7 ,59 (s, 104 etoxi-7-(4-metilpiperazin- 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7, 14 1-il)quinolina-3- (d, 1 H), 6,97 (s, 1 H), carboxamida 6,88 (d, 1 H), 3,81 (q, 2 H), 3 ,19 (s, 4 H), 2 ,48 (s, 4 H), 2,25 (s, 3 H), 1,27 (t, 3 H) 105 4-[ (3-Cloro-4- 10, 17 (s, 1 H) , 8,86 (s, 1 472 Intermediário fluorofenil)amino]-6- H), 8 ,19 (s, 1 H), 7 ,63 (s, 105 etoxi-7-(4-etilpiperazin- 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7, 29 1-il)quinolina-3- (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H), carboxamida 7,01 (s, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 3 ,85 (q, 2 H), 3 ,24 (s, 4 H), 2,61 (s, 4 H), 2,44 (q, 2 H), 1,32 (t, 3 H), 1,10 (t, 3 H) 106 4-{[4-Fluoro-2- THF-d8 11,14 ( s, 1 H), 8,75 478 Intermediário (trifluorometil)fenil]- (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 106 amino}-7-metoxi-6-(4- 7, 42 (m, 1 H), 7, 20 (s, 1 metilpiperazin-1- H), 7 ,02 (m, 1 H), 6 ,88 (s, il)quinolina-3-carboxamida 1 H), 6,64 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 2,72 (s, 4 H), 2,23 (s, 4 H), 2 ,08 (s, 3 H) 107 4-[(2-Cloro-4- 10, 95 (s, 1 H) , 8,83 (s, 1 444 Intermediário fluorofenil)amino]-7- H), 7 ,63 (s, 1 H), 7 ,32 (m, 107 metoxi-6- (4- 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,92 metilpiperazin-1- (s, 1 H), 6,87 (m, 1 H), il)quinolina-3-carboxamida 6,74 (s, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 3 ,95 (s, 3 H), 2 ,79 (s, 4 H), 2,37 (s, 4 H), 2,19 (s, 3 H) 108 7-Metoxi-6- (4- 10, 37 (s, 1 H) , 8,86 (s, 1 476 Intermediário metilpiperazin-l-il)-4- H), 8 ,23 (s, 1 H), 7 r 6 5 t S f 108 {[3-(trifluorometoxi) 1 H), 7,31-7,38 (m, 2 H), fenil]amino}quinolina-3- 6,85- 6,96 (m, 4 H), 3,94 (s, carboxamida 3 H), 2,76 (s, 4 H), 2,35 (s, 4 H), 2,16 (s, 3 H) 81 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 109 4-((2,6- 11, 39 (s, 1 H), 8, 82 (s, 1 420 Intermediário Dimetilfenil)amino]-7- H), 8 ,21 (s, 1 H), 7 ,51 (s, 109 metoxi-6- (4- 1 H), 7,15-7,2C (m, 4 H), metilpiperazin-1- 6,64 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 il)quinolina-3-carboxamida H), 2 ,44 (s, 4 H), 2 ,28 (s, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 2,06 (s, 6 H) 110 4-[(2,4-Difluorofenil) 10, 55 (s, 1 H), 8, 81 (s, 1 469 Intermediário amino]-7-etoxi-6-(4-etil- H), 8 ,30 (s, 1 H), 7 ,80 (s, 110 1,4-diazepan-l- 1 H), 7,45 (m, 3 H), 7, 20 il)quinolina-3-carboxamida (m, 2 H), 4,25 (m, 2 H), 3,15 (m, 6 H), 2,80 (m, 2 H), 2 , 30 (m, 2 H), 2 ,10 (m, 2 H), -P o LO t—1 3 H), 1,25 (t, 3 H) 111 4-[ (2,3-Diclorofenil) 9,00 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 487 Intermediário amino]-6-(4-etil-l,4- H), 7 ,95 (s, 1 H), 7 ,60 (m, 111 diazepan-l-il)-7- 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7, 40- metoxiquinolina-3- 7, 32 (m, 2 H), 6,89 (s, 1 carboxamida H), 4 ,00 (s, 3 H), 3 , 20 (m, 4 H), 2,95 (m, 2 H), 2,70 (m, 2 H), 2,20 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,29 (t, 3 H) 112 4-[(2,3-Diclorofenil) 10, 00 (s, 1 H), 8, 90 (s, 1 501 Intermediário amino]-7-etoxi-6- (4-etil- H), 8 ,40 (s, 1 H), 7 ,90 (s, 112 1,4-diazepan-l- 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7, 30 il)quinolina-3-carboxamida (m, 3 H), 6,80 (s, 1 H), 4,15 (q, 2 H), 3,15 (m, 4 H), 2 ,85 (m, 2 H), 2 , 60 (m, 2 H), 2,15 (m, 2 H), 2,00 (m, 2 H), 1,40 (t, 3 H), 1,15 (t, 3 H) 113 4-[(2,4-Difluorofenil) 10, 74 (s, 1 H), 8, 83 (s, 1 457 Intermediário amino]-7-isopropoxi-6-(4- H), 8 ,28 (s, 1 H), 7 /65 (s r 254 metilpiperazin-1- 1 H), 7,36 (t, 1 H), 7, 23 il)quinolina-3-carboxamida (s, 1 H), 7,02 (in, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 4,81 (m, 1 H), 2 ,71 (s, 4 H), 2 ,35 (s, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 1,34 (d, 6 H) 114 4-[ (3,4-Diclorofenil) 10, 13 (s, 1 H), 8, 78 (s, 1 490 Intermediário amino]-7-isopropoxi-6-(4- H), 8 ,12 (s, 1 H), 7 ,59 (s, 255 metilpiperazin-1- 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7, 28 il)quinolina-3-carboxamida (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,87 (m, 1 H), 4 ,83 (m, 1 H), 2 ,86 (s, 4 H), 2,39 (s, 4 H), 2,18 (s, 3 H), 1,36 (d, 6 H) 82 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 115 4-[ (3-Cloro-2- 10, 66 (s, 1 H) , 8, 86 (s, 1 474 Intermediário fluorofenil)amino] -7- H), 8 ,29 (s, 1 H), 7 ,69 (s, 256 isopropoxi-6-(4- 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,21 metilpiperazin-1- (t, 1 H), 7,07 (t, 1 H), il)quinolina-3-carboxamida 6,88 (s, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 4 , 85 (m, 1 H), 2 ,83-2,50 (m, 8 H), 2,36 (s, 3 H), 1,37 (d, 6 H) 116 4-[(2,3-Diclorofenil) 10, 83 (s, 1 H) , 8,92 (s, 1 490 Intermediário amino]-7-isopropoxi-6-(4- H), 8 ,38 (s, 1 H), 7 ,77 (s, 257 metilpiperazin-1- 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7, 26 il)quinolina-3-carboxamida (s, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 4 , 85 (m, 1 H), 2 ,74 (s, 4 H), 2,36 (s, 4 H), 2,17 (s, 3 H), 1,3 7 (d, 6 H) 117 4-[(3-Cloro-4- 10, 37 (s, 1 H) , 8,81 (s, 1 474 Intermediário fluorofenil)amino]-7- H), 8 ,18 (s, 1 H), 7 ,61 (s, 258 isopropoxi-6- (4- 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,27 metilpiperazin-1- (s, 1 H), 7,12 (m, 1 H), il)quinolina-3-carboxamida 6,91 (s, 2 H), 4,86 (m, 1 H), 2 ,82 (s, 4 H), 2 ,41 (s, 4 H), 2,20 (s, 3 H), 1,36 (d, 6 H) 118 4-[(2,4-Difluorofenil) 10, 39 (s, 1 H) , 8,80 (s, 1 384 Intermediário amino]-6-morfolin-4- H), 8 ,26 (s, 1 H), 7 ,82 (d, 259 ilquinolina-3-carboxamida 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7, 59 (d, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,01 (m, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 3 4 H) , 68 (m, 4 H), 2 ,94 (m, 119 4-[(3-Cloro-4- 9,83 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 401 Intermediário fluorofenil)amino]-6- H), 8 ,09 (s, 1 H), 7 ,84 (d, 260 morfolin-4-ilquinolina-3- 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7, 59 carboxamida (m, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7, 10 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6 , 86 (m, 1 H), 3 ,71 (m, 4 H), 3,05 (m, 4 H) 120 4-[(2,3-Diclorofenil) 10, 56 (s, 1 H) , 8,91 (s, 1 417 Intermediário amino]-6-morfolin-4- H), 8 ,42 (s, 1 H), 7 ,89 (d, 261 ilquinolina-3-carboxamida 2 H), 7, 65 (m, 1 H), 7, 25 (m, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 3 4 H) , 66 (m, 4 H), 2 ,94 (m, 83 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 121 4-[ (2,4-Difluorofenil) amino]-6- (4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 10, 40 (s, 1 H) , 8, 77 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 2,94 (m, 4 H), 2,34 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H) 398 Intermediário 262 122 4-[(2,4-Diclorofenil) amino]-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 10,52 (s, 1 H) , 8, 86 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,82 (m, 2 H) , 7, 70 (d, 1 H) , 7,60 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 6,58 (m, 2 H), 2,96 (m, 4 H), 2,34 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H) 430 Intermediário 263 123 4-[(3,4-Diclorofenil) amino]-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 9,67 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H) , 7, 61 (m, 2 H) , 7,43 (d, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 6,84 (m, 1 H), 3,16 (m, 4 H), 2,48 (m, 4 H), 2,25 (s, 3 H) 430 Intermediário 264 124 4-[(2,3-Diclorofenil) amino]-6- (4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida CD3OD 8,83 (s, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 7,08 (d, 1 H), 3,62 (m, 2 H), 3,54 (m, 2 H), 3,21 (m, 2 H), 3,06 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H) 429 Intermediário 265 125 4-{3-(Aminocarbonil)-4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-etoxiquinolin-6-il}piperazina-l-carboxilato de terc-butilo CD2C12 10,20 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 6,95 (d, 1H), 6,80 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 4,05 (q, 2 H), 3,25 (m, 4 H), 2,60 (m, 4 H), 1,32 (t, 3 H), 1,28 (s, 9 H) 560 Intermediário 113 126 4-{3-(Aminocarbonil)-4-[ (2,4- difluorofenil)amino]-7-metoxiquinolin-6-il}piperazina-l-carboxilato de terc-butilo 10,60 (s, 1 H) , 8, 78 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,25 (m, 4 H), 2,59 (m, 4 H), 1,31 (s, 9 H) 513 Intermediário 114 127 4-{3-(Aminocarbonil)-4-[ (2,4- difluorofenil)amino]-7-metoxiquinolin-6-il}-1,4-diazepano-l-carboxilato de terc-butilo 527 Intermediário 115 84 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 128 4-{3-(Aminocarbonil)-4- CDC13 10,63 (s, 1 H) 8, 75 573 Intermediário [(2,3-diclorofenil)amino]- (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 116 7-etoxiquinolin-6-il}-1,4- 7, 88 (s, 1 H), 7, 56 (s, 1 diazepano-l-carboxilato de H), 7 ,30 (m, 1 H), 7 ,18 (m, terc-butilo 1 H), 6,90 (m, 1 H), 6,70 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,20 (m, 4 H), 3,13 (m, 1 H), 3 ,01 (m, 1 H), 2 ,95 (m, 2 H), 1,58 (m, 2 H), 1,25- 1,18 (d, 9H) 129 4-{3-(Aminocarbonil)-4- CDCI3 10,60 (s, 1 H) 8, 85 527 Intermediário [ (2,4- (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 117 difluorofenil)amino]-7- 6,90 (m, 3 H), 6,75 (m, 1 etoxiquinolin-6- H), 4 ,20 (q, 2 H), 3 , 50 (m, il}piperazina-l- 4 H), 2,75 (m, 4 H), 1,40 carboxilato de terc-butilo (t, 3 H), 1,38 (s, 9 H) 130 4-{3-(Aminocarbonil)-4- 541 Intermediário [ (2,4- difluorofenil)amino] - 7-etoxiquinolin-6-il}-l,4-diazepano-l-carboxilato de terc-butilo 118 131 4-{3-(Aminocarbonil)-4- 560 Intermediário [(2,3-diclorofenil)amino]-7-metoxiquinolin-6-il}-1,4-diazepano-l-carboxilato de terc-butilo 119 132 4-[(2-Fluoro-5- 10, 82 (s, 1 H), 8, 88 (s, 1 424 Intermediário metilfenil)amino]-7- H), 8 ,31 (s, 1 H), 7 ,68 (s, 120 metoxi-6- (4- 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,17 metilpiperazin-1- (m, 1 H), 6,86 (m, 2 H), il)quinolina-3-carboxamida 6,72 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2 ,69 (s, 4 H), 2 ,34 (s, 4 H), 2,17 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H) 133 4-[ (2,5- 10, 68 (s, 1 H), 8, 90 (s, 1 428 Intermediário Difluorofenil)amino]- 7- H), 8 ,33 (s, 1 H), 7 ,73 (s, 121 metoxi-6- (4- 1 H), 7, 33 (m, 2 H), 6,88 metilpiperazin-1- (m, 2 H), 6,64 (m, 1 H), il)quinolina-3-carboxamida 3,96 (s, 3 H), 2,78 (s, 4 H), 2 3 H) ,38 (s, 4 H), 2 ,18 (s, 85 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 134 4-[ (3-Cloro-2-metilfenil)amino] -7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 10, 86 (s, 1 H) , 8, 88 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,19 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,68 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 2,64 (s, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 2,33 (s, 4 H), 2,17 (s, 3 H) 440 Intermediário 122 135 4-[(2-Cloro-3-metilfenil)amino]-7-metoxi-6- (4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 10,81 (s, 1 H) , 8,90 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H) , 7,69 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 2,66 (s, 4 H), 2,40 (s, 3 H), 2,33 (s, 4 H), 2,15 (s, 3 H) 440 Intermediário 123 136 4-[(2,4-Difluorofenil) amino]-6-[3- (dimetilamino Jpirrolidin-1-il]-7-metoxiquinolina-3-carboxamida THF-d8 10,76 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H) , 7, 50 (s, 1 H) , 7,14 (s, 1 H), 6,93 (m, 1 H), 6,71 (m, 3 H), 6,37 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,20 (m, 1 H), 3,00 (t, 1 H), 2,89 (t, 1 H), 2,43 (m, 2 H), 2,04 (s, 6 H), 1,85 (m, 1 H), 1,56 (m, 1 H) 442 Intermediário 124 137 4-[ (3-Cloro-2- fluorofenil)amino]-7- metoxi-6- (4- metilpiperazin-1- il)quinolina-3-carboxamida 10, 69 (s, 1 H) , 8, 87 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,74 (s, 4 H), 2,36 (s, 4 H), 2,17 (s, 3 H) 444 Intermediário 125 138 4- [ (3-Cloro-5-fluorofenil)amino]- 7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida CDC13 10,37 (s, 1 H) , 8, 75 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,71 (m, 2 H), 6,51 (d, 1 H), 4,23 (q, 2 H), 2,93 (s, 4 H), 2,53 (s, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 1,54 (t, 3 H) 459 Intermediário 126 139 7-Etoxi-6- (4- metilpiperazin-l-il)-4-[(2,3,4-trifluorofenil) amino]quinolina-3-carboxamida CDCI3 10,41 (s, 1 H) , 8, 74 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 6,61 (m, 1 H), 4,21 (q, 2 H), 2,87 (s, 4 H), 2,52 (s, 4 H), 2,31 (s, 3 H), 1,52 (t, 3 H) 460 Intermediário 127 86 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 140 4-[(5-Cloro-2- CDC13 10 46 (s, 1 H) , 8,71 455 Intermediário metilfenil)amino]-7-etoxi- (s, 1 H) , 7,26 (s, 1 H), 128 6-(4-metilpiperazin-l- 7, 16 (d, 1 H), 6,97 (dd, 1 il)quinolina-3-carboxamida H), 6 ,79 (m, 2 H), 4,21 (q, 2 H), 2, 80 (s, 4 H), 2,49 (s, 4 H) , 2,35 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 1,52 (t, 3 H) 141 7-Etoxi-4-[(4-metoxi-2- CDCI3 10 68 (s, 1 H), 8,65 451 Intermediário metilfenil)amino]-6-(4- (s, 1 H) , 7,18 (s, 1 H), 129 metilpiperazin-1- 6,89 (m, 2 H), 6,78 (d, 1 il)quinolina-3-carboxamida H), 6 , 62 (dd, 1 H), 5,92 (s 1, 2 H), 4,15 (q, 2 H), 3, 75 (s, 3 H) , 2,71 (s, 4 H), 2,44 (s, 4 H), 2,29 (s, 3 H), 2 3 H) , 25 (s, 3 H), 1,48 (t, 142 4-{[2-Cloro-5- CDCI3 10 43 (s, 1 H), 8,81 509 Intermediário (trifluorometil)fenil] (s, 1 H) , 7,55 (d, 1 H), 130 amino}-7-etoxi-6-(4- 7, 35 (s, 1 H), 7,15 (dd, 1 metilpiperazin-1- H), 6 , 88 (s, 1 H), 6,77 (s, il)quinolina-3-carboxamida 1 H), 6 r 00 (s 1, 2 H), 4,23 (q, 2 H) , 2, 86 (s, 4 H), 2,50 (s, 4 H), 2,32 (s, 3 Η), 1 ,53 (t, 3 H) 143 4-[ (2,4- 10, 26 (s , 1 H) , 8,50 (s, 1 474 Intermediário Difluorofenil)amino]- 7- H), 7 ,91 (s, 1 H), 7,30 (s, 131 etoxi-6-(4-metil-3- 1 H), 7, 01 (t, 1 H), 6,95 oxopiperazin-1- (s, 1 H) , 6, 64 (m, 2 H), il)quinolina-3-carboxamida 6,53 (s, 1 H), 3,87 (q, 2 H), 2 ,91 - 3,04 (m, 5 H), 2,82 (s, 2 H), 2,16 (s, 2 Η), 1 , 08 (t, 3 H) 144 4-1(2,3- 10, 71 (s , 1 H) , 8,92 (s, 1 474 Intermediário Diclorofenil)amino]-7-(4- H), 8 ,36 (s, 1 H), 7,75 (s, 132 etilpiperazin-l-il)-6- 1 H), 7, 25 (s, 1 H), 7,23 metoxiquinolina-3- (d, 1 H) , 7,15 (m, 1 H), carboxamida 6,67 (s, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 3 ,16 (m, 4 H) , 2,52 (m, 4 H), 2, 37 (q, 2 H), 1,02 (t, 3 H) 145 4-[(2-Fluoro-5- CD2C12 1C ,37 (s , 1 H), 8,76 424 Intermediário metilfenil)amino]-6- (s, 1 H) , 7,30 (s, 1 H), 133 metoxi-7- (4- 7,01 (m, 1 H), 6,87 (m, 2 metilpiperazin-1- H), 6 ,76 (d, 1 H), 6,09 (1, il)quinolina-3-carboxamida 2 H), 3, 43 (s, 3 H), 3,22 (s, 4 H) , 2, 55 (s, 4 H), 2,30 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H) 87 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 146 7- ( 4-Etilpiperazin-l-il)4-[(2—fluoro-5-metilfenil)amino]-6-metoxiquinolina-3-carboxamida CD2C12 10,36 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 6,87 (m, 2 H), 6,77 (d, 1 H), 6,06 (1, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,23 (s 4 H), 2,60 (s, 4 H), 2,44 (q, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,09 (t, 3 H) 438 Intermediário 134 147 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-6-metoxi-7- (4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida CD2C12 10, 33 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 6,04 (1, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,24 (s, 4 H), 2,55 (s, 4 H), 2,31 (s, 3 H) 444 Intermediário 135 148 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]— 7 —(4 — etilpiperazin-l-il)-6-metoxiquinolina-3-carboxamida CD2C12 10, 33 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 6,02 (1, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 3,25 (s, 4 H), 2,60 (s, 4 H), 2,45 (q, 2 H), 1,09 (1, 3 H) 458 Intermediário 136 149 4-[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]-6-metoxi-7-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxamida CD2C12 10,35 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 6,77 (d, 1 H), 6,16 (1, 2 H), 3,48 (m, 4 H), 3,40 (s, 3 H), 2,77 (m, 2 H), 2,64 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,03 (m, 2 H) 437 Intermediário 137 150 4-[ (2,4- Difluorofenil)amino]-6-metoxi-7-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxamida CD2C12 10,36 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,94 (m, 2 H), 6,79 (m, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 5,91 (1, 2 H), 3,49 (m, 4 H), 3,44 (s, 3 H) , 2, 76 (m, 2 H) , 2,63 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,02 (m, 2 H) 441 Intermediário 138 151 4-[(2-Cloro-3-fluorofenil)amino]- 7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida CD2C12 10,39 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,71 (m, 2 H), 5,95 (1, 2 H), 4,22 (q, 2 H), 2,86 (s, 4 H), 2,44 (s, 4 H), 2,26 (s, 3 H), 1,50 (t, 3 H) 458 Intermediário 139 88 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 152 4-[ (2-Cloro-3- CD2C12 10,38 (s , 1 H) , 8,75 472 Intermediário fluorofenil)amino] -7- (s, 1 H) 7,27 (s, 1 H), 7,24 140 etoxi-6-(4-etilpiperazin- (m, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 1-il)quinolina-3- 6,71 (m, 2 H), 6,10 d, 2 carboxamida H), 4 ,21 (q, 2 H), 2 ,87 (s, 4 H), 2,48 (s, 4 H), 2,39 (q, 2 H), 1,50 (t, 3 H), 1,05 (t, 3 H) 153 4-[(2-Cloro-3- cd2ci: 10,36 (s , 1 H) , 8,75 486 Intermediário fluorofenil)amino]- 7- (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 141 etoxi-6- (4- 7, 24 (m, 1 H), 6,87 (s, 1 isopropilpiperazin-1- H), 6 ,71 (m, 2 H), 5 ,98 (1, il)quinolina-3-carboxamida 2 H), 4,22 (q, 2 H), 2,85 (s, 4 H), 2,64 (m, 1 H), 2,57 (s, 4 H), 1,51 (t, 3 Η), 1 ,03 (d, 6 H) 154 4-{3-(Aminocarbonil)-7- CD2C12 10:61 (s , 1 H) , 8, 85 524 Intermediário etoxi-4- [ (2—fluoro-4- (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 142 metilfenil)amino]quinolin- 6,99 (d, 1 H), 6,90 (s, 1 6-il}piperazina-l- H), 6 ,79 (m, 2 H), 4 ,20 (q, carboxilato de terc-butilo 2 H), 3,46 (m, 4 H), 2,71 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H), 1,51 (t, 3 H), 1,49 (s, 9 H) 155 4-1(2,3- 10, 80 (s, 1 H) , 8,93 (s, 1 474 Intermediário Diclorofenil)amino]-7- H), 8 ,38 (s, 1 H), 7 ,87 (s, 143 etoxi-6-(3-oxopiperazin-l- 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7, 34 il)quinolina-3-carboxamida (s, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7, 14 (m, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6 ,57 (d, 1 H), 4 ,22 (q, 2 H), 3,27 (s, 2 H), 3,18 (s, 2 H), 3,11 (s, 2 H), 1,42 (t, 3 H) 156 7-Etoxi-4-[ (2-fluoro-5- 10, 72 (s, 1 H) , 8, 86 (s, 438 Intermediário metilfenil)amino]-6-(3- 1H), 8,29 (s, 1H), 7 ,86 (s, 144 oxopiperazin-1- 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,27 il)quinolina-3-carboxamida (s, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,88 (s, 2 H), 6,73 (d, 1H), 4,20 (q, 2 H), 3,18 (m, 4 H), 3,03 (m, 2 H), 1,41 (t, 3 H) 157 4-[(2,4-Difluorofenil) MeOD 8,78 (s, 1H), 7 ,27 (s, 442 Intermediário amino]-7-etoxi-6- (3- 1H), 7,07 (m, 2 H), 7,03 (s, 145 oxopiperazin-1- 1H), 6,92 (m, 1H), 4 ,25 (q, il)quinolina-3-carboxamida 2 H), 3,45 (s, 2 H), 3,34 (m, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 1,51 (t, 3 H) 89 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 158 4-[ (2-Cloro-4-metilfenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida 10,85 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,30 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 6,65 (m, 2 H), 4,15 (q, 2 H), 2,69 (s, 4 H), 2,30 (s, 4 H), 2,20 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H) 454 Intermediário 146 159 7-Etoxi-4-{ [2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil] amino}-6- (4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 10,65 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,70 (s, 1 H), 7,40-7,15 (m, 4 H), 6,85 (s, 1 H), 4,20 (q, 2 H), 2,80 (s, 4 H), 2,35 (s, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H) 492 Intermediário 147 160 4-[ (2,4- Dimetoxilfenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 10,75 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,20 (s, 1 H), 7,50 (s, 1H), 7.16 (s, 1 H), 6,85-6,70 (m, 3 H), 6,50 (d, 1 H), 4,15 (q, 2 H), 3,75 (s, 6H), 2,65 (s, 4 H), 2,30 (s, 4 H), 2.17 (s, 3H), 1,40 (t, 3H) 466 Intermediário 148 161 4-[(2-Cloro-4-fluoro-5-metilfenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilo piperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 10,95 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,70 (s, 1H), 4,21 (q, 2 H), 2,80 (s, 4 H), 2,35 (s, 4 H), 2,20 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,45 (t, 3 H) 472 Intermediário 149 162 4-[ (5-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 10,70 (s, 1 H) , 8, 90 (s, 1 H), 8,35 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) , 7, 30 (m, 2 H) , 7, 10 (m, 1 H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (d, 1 H), 4,20 (q, 2 H), 3,80 (s, 4 H), 2,35 (s, 4 H), 2,20 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H) 458 Intermediário 150 163 7-Etoxi-4-{[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil] amino}-6- (4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 10,55 (s, 1H), 8,90 (s, 1 H), 8,35 (s, 1H), 7,65 (s, 1 H), 7,30 (m, 3 H), 6,70 (m, 2 H), 4,21 (q, 2 H), 3,95 (s, 3 H) , 2, 75 (s, 4 H), 2,30 (s, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H) 504 Intermediário 151 90 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 164 4-[(2,3-Diclorofenil) 11, 33 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 506 Intermediário amino]-7-(2-metoxietoxi)- 8,34 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 159 6-(4-metilpiperaz in-l-il) 7,67 (m, 2 H), 7,50 (s, 1H) , quinolina-3-carboxamida 7, 23 (s, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4 ,79 (m, 2 H), 4,32 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,30 (m, 4 H), 2,86 (m, 4 H), 2,66 (s, 3 H) 165 4-[(2,4-Difluorofenil) 10, 73 (s, 1H), 8,86 (s, 1 472 Intermediário amino]- 7-(2-metoxietoxi)- H), 8 ,28 (s, 1H), 7,66 (s, 1 160 6-(4-metilpiperazin-l-il) H), 7 ,37 (m, 1 H), 7,26 (s, quinolina-3-carboxamida 1H), 7,03 (m, 2 H) , 6, 81 (s, 1H), 4,25 (m, 2 H) , 3, 73 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 2,75 (s, 4 H), 2,35 (s, 4 H), 2,17 (s, 3 H) 166 4-[(2-Fluoro-4- 10, 80 (s, 1H), 8,85 (s, 1H) , 468 Intermediário metilfenil)amino]-7-(2- 8,28 (s, 1 H), 7,64 (s, 1H), 161 metoxietoxi)-6-(4- 7, 23 (s, 1 H), 7,15 (d, 1H), metilpiperazin-1- 6,92 (m, 2 H), 6,82 (s, 1 il)quinolina-3-carboxamida H), 4 ,23 (m, 2 H), 3,74 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 Η), 2,70 (s, 4 H), 2,32 (s, 4 H), 2,29 (s, 3 H), 2,16 (s, 3H) 167 4-[(2-Cloro-3- 11, 14 (s, 1 H) , 9,43 (s, 1 488 Intermediário fluorofenil)amino]- 7-(2- H), 8 ,27 (s, 1 H), 7,84 (m, 164 metoxietoxi)-6-(4- 1H), 7,76 (s, 1 H), 7,42 (s, metilpiperazin-1- 1H), 7,36 (s, 1 H), 7,34 (d, il)quinolina-3-carboxamida 1 H), 7,24 (d, 1H) , 4, 78 (m, 2 H), 4,29 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,34 (s, 4 H), 2,88 (s, 4 H), 2,67 (s, 3 H) 168 4-[(2-Fluor-5- 11, 36 (s, 1H), 9,41 (s, 1 468 Intermediário metilfenil)amino]-7-(2- H), 8 ,27 (s, 1 H), 7,72 (s, 156 metoxietoxi)-6-(4- 1 H), 7, 56 (m, 1 Η), 7,39 metilpiperazin-1- (m, 3 H), 7,20 (m, 1 H), il)quinolina-3-carboxamida 4,75 (m, 2 H), 4,28 (m, 2 H), 3 ,88 (s, 3 H), 3,27 (s, 4 H), 2,84 (s, 4 H), 2,65 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H) 169 4-[ (2,5- 10, 66 (s, 1H), 8,88 (s, 1 472 Intermediário Difluorofenil)amino]- 7-(2- H), 8 ,32 (s, 1 H), 7,73 (s, 157 metoxietoxi)-6-(4- 1H), 7,23 (s, 1 Η) , 7, 32 (m, metilpiperazin-1- 2 H), 6,86 (m, 2 H)f 6 f 6 2 il)quinolina-3-carboxamida (m, 1H) , 4,27 (m, 2 Η) , 3, 75 (m, 2 H), 3,35 (s, 3H), 2,81 (s, 4 H), 2,37 (s, 4 H), 2,17 (s, 3 H) 91 (continuação)
Ex. Composto RMN M/z MP 170 4-[ (3-Cloro-2- 10,70 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 488 Intermediário fluorofenil)amino]-7-(2- 8,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 158 metoxietoxi)-6-(4- 7,24 (s, 1 H), 7,13 (m, 1 metilpiperazin-1- H), 7,03 (m, 1H), 6,85 (s, 1 il)quinolina-3-carboxamida H), 6,75 (m, 1H), 4,23 (s, 2 H), 3,74 (s, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 2,74 (s, 4 H), 2,34 (s, 4 H), 2, 15 (s, 3H) 171 4-[(2-Fluoro-4- 10,82 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 455 Intermediário metilfenil)amino]-7-(2- 8,29 (s, 1 H), 7,65 (s, 1H), 152 metoxietoxi)-6-morfolin-4- 7,26 (s, 1 H), 7,14 (d, 1H), ilquinolina-3-carboxamida 6,92 (m, 3 H), 4,24 (m, 2 H), 3,73 (m, 2 H), 3,62 (m, 4 H), 3,36 (s, 3 H), 2,69 (s, 4 H), 2,27 (s, 3 H) 172 4-[(2-Fluoro-4- 10,78 (s, 1H), 8,83 (s, 1 496 Intermediário metilfenil)amino]-6-(4- H), 8,27 (s, 1 H), 7,63 (s, 153 isopropilpiperazin-l-il)- 1H) , 7,22 (s, 1 H), 7,14 (d, 7-(2-metoxietoxi) 1H) , 6,89 (m, 2 H) , 6, 79 (s, quinolina-3-carboxamida 1H) , 4,23 (m, 2 H), 3, 72 (m, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 2,68 (s, 4 H) , 2,60 (m, 1H), 2,43 (s, 4 H) , 2,27 (s, 3 H), 0,96 (d, 6 H) 173 4- [ (2-Fluoro-5- 10,75 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 496 Intermediário metilfenil)amino]-6-(4- 8,27 (s, 1 H), 7,64 (s, 1H) , 154 isopropilpiperazin-l-il)- 7,25 (s, 1 H), 7,15 (m, 1 7-(2-metoxietoxi) H), 6,89 (m, 1H), 6,83 (s, 1 quinolina-3-carboxamida H), 6,71 (d, 1H), 4,25 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,71 (s, 4 H), 2,60 (m, 1H), 2,45 (s, 4 H) , 2, 13 (s, 3 H) , 0, 96 (d, 6 H)
Exemplo 174
Dicloridrato de 4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-metoxi-6-piperazina-l-ilquinolina-3-carboxamida A uma solução de ácido trifluoroacético/diclorometano (10 mL, 1:1) foi adicionado 4-{3-(aminocarbonil)-4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-metoxiquinolin-6-il}piperazina-l- 92 carboxilato de terc-butilo (Exemplo 15, 250 mg, 0,46 mmol). Após 2 horas, o solvente foi removido, sob pressão reduzida, o residuo foi tomado em MeOH (3 mL) e acidificado com HC1 etéreo. Os cristais resultantes foram recolhidos, lavados com Et20 e secos, para dar um sólido (160 mg) . RMN de ΧΗ: 11,95 (s, 1 H), 9,28 ( s, 2H) , 9,00 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H), 7,59 (m, 2 H), 7,37 ( m, 2 H) , 7,21 (s, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,17 (m, 4 H), 3,07 (m, 4 H); m/z: 445 Exemplos 175-185
Os seguintes compostos foram preparados por um método semelhante ao Exemplo 174, utilizando os materiais de partida apropriados. Alguns exemplos foram isolados como os sais de cloridrato.
Ex. Composto RMN M/z MP 175 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]- 10, 78 (s, 1H), 8,92 (s, 1 H), 460 Exemplo 7-etoxi-6-piperazin-l- 8, 36 (s, 1 H), 7, 76 (s, 1H), 125 ilquinolina-3-carboxamida 7, 31 (s, 1 H), 7,24 (d, 1H), 7, 13 (m, 1 H), 6,66 (s, 1H), 6, 57 (d, 1 H), 4,20 (q. 2 H), 2, 86 (m, 4 H), 2, 75 (m, 4 H), 1,41 (t, 3 H) 176 4-[ (2,4-Difluorofenil)amino]- 10,80 (s, 1 H) , 8,91 (s , 1H), 413 Exemplo 7-metoxi-6-piperazin-l- 8, 35 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 126 ilquinolina-3-carboxamida 7, 40 (m, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7, 06 (m, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3, 45 (m, 2 H), 3,20 (m, 2 H), 2, 80 (m, 2 H), 2,70 (m, 2 H) 177 6-(1,4-Diazepan-l-il)-4- 10,60 (s, 1 H) , 8,76 (s , 1H), 427 Exemplo [(2,4-difluorofenil)amino]-7- 8, 20 (s, 1 H), 7,56 (s, 1H), 127 metoxiquinolina-3-carboxamida 7, 29 (m, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 6, 90 (m, 2 H), 6,65 (m, 1 H), 3, 86 (s, 3 H), 3,70 (m, 1 H), 3, 00 (m, 4 H), 2,65 (m, 4 H), 1, 55 (m, 2 H) 93 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 178 4-[ (3-Cloro-4- CD2C12 10,41 (s , 1H), 8, 77 (s, 444 Exemplo fluorofenil)amino]-7-etoxi-6- 1H), 7,28 (s, 1H), 7 ,07 (m, 64 piperazin-l-ilquinolina-3- 1H), 6,87 (m, 2 H), 6,72 (m, 1 carboxamida H), 6,14 (s 1, 2 H), 4, 21 (q, 2 H), 2,89 (m, 4 H), 2 ,76 (m, 4 H), 1,50 (t, 3 H) 179 7-Etoxi-4-[ (2-fluoro-5- CD2C12 10,45 (s , 1 H) , 8 ,75 (s, 424 Exemplo metilfenil)amino]-6- 1H), 7,26 (s, 1 H), 7,01 (m, 65 piperazin-l-ilquinolina-3- 1H), 6,95 (s, 1 H), 6,85 (m, 1 carboxamida H) , 6,76 (m, 1 H), 4 , 20 (q, 2 H), 2,90 (m, 4 H), 2 ,73 (m, 4 H), 2,18 (s, 3H) , 1, 49 (t, 3H) 180 4-[(3-Cloro-2- CD2C12 10,51 (s , 1H), 8, 75 (s, 1 444 Exemplo fluorofenil)amino]-7-etoxi-6- H), 7,27 (s, 1 H), 7 , 06 (m, 2 6 6 piperazin-l-ilquinolina-3- H), 6,90 (m, 1 H), 6 , 85 (m, carboxamida 1H), 5,96 (s 1 , 2 H) , 4 ,20 (q, 2 H) , 2, 92 (m, 4 H), 2, 76 (m, 4 H), 1,50 (t, 3 H) 181 6-(l,4-Diazepan-l-il)-4- 10,70 (s, 1H), 8,85 (s, 1 H), 473 Exemplo [(2,3-diclorofenil)amino]-7- 8, 35 (s, 1 H) , 7, 75 (s, 1H), 128 etoxiquinolina-3-carboxamida 7,26 (m, 2 H) , 7,15 (m, 1H), 6, 55 (m, 2 H) , 4,20 (q, 2 H), 4, 10 (m, 1 H), 3,05 (m, 4 H), 2, 70 (m, 4 H), 1,44 (t, 3 H) 1,65 (m, 2 H), 182 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]- 10,71 (s, 1H), 8,84 (s, 1 H), 427 Exemplo 7-etoxi-6-piperazin-l- 8,27 (s, 1 H), 7, 64 (s, 1 H), 129 ilquinolina-3-carboxamida 7,36 (m, 1 H), 7, 22 (s, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 6,77 (s, 1H), 4,16 (q, 2 H), 2,73 (m, 4 H), 2,63 (m, 4 H), 1,39 (t, 3 H) 183 6-(1,4-Diazepan-l-il)-4- 10,65 (s, 1 H) , 8, 80 (s , 1H), 441 Exemplo [(2,4-difluorofenil)amino]-7- 8,25 (s, 1 H), 7, 63 (s, 1H), 130 etoxiquinolina-3-carboxamida 7, 35 (m, 1H) , 7,20 ( s, 1H), 6, 95 (m, 2 H) , 6,70 (s, 1 H), 4,16 (q, 2 H), 3,05 (m, 4 H), 2,75 (m, 4 H) , 1,40 (t, 3 H) 1,61 (m, 2 H), 184 6-(1,4-Diazepan-l-il)-4- 10,79 (s, 1 H) , 8,95 (s , 1H), 460 Exemplo [(2,3-diclorofenil)amino]-7- 8,42 (s, 1 H), 7, 80 (s, 1 H), 131 metoxiquinolina-3-carboxamida 7,32 (m, 2 H), 7, 20 (m, 1 H), 6, 65 (m, 2 H) , 4,00 (s, 3 H), 3,85 (m, 1 H) , 3,16 (m, 4 H), 2, 78 (m, 4 H), 1,65 (m, 2H) 94 (continuação)
Ex. Composto RMN M/z MP 185 7-Etoxi-4-[ (2-fluoro-4-metilfenil)amino]-6-piperazin-l-ilquinolina-3-carboxamida CD2C12 10,37 (s, 1 H), 8,63 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,80 (m, 3 H), 4,10 (q, 2 H) , 2, 78 (m, 4 H), 2,60 (m, 4H), 2,22 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H) 424 Exemplo 154
Exemplo 186
Acetato de 2-(4—{3—(aminocarbonil)-4-[(2,3-diclorofenil)-amino]-7-metoxiquinolin-6-il}piperazin-l-il)-2-oxoetilo A uma solução de dicloridrato de 4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-metoxi-6-piperazin-l-ilquinolina-3-carboxamida (Exemplo 174, 120 mg, 0,23 mmol) e
diisopropiletilamina (160 pL, 0,92 mmol) em THF (10 mL) a -10 °C sob N2, foi adicionado, gota a gota, ao longo de 10 minutos uma solução de acetato de 2-cloro-2-oxoetilo (30 pL, 0,28 mmol) em thf (10 mL) . Depois de agitar durante 1 hora, a -10 °C, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo partilhado entre AcOEt e solução aquosa saturada de Na2C03. A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada, e o residuo foi cristalizado de Et20/Ac0Et para dar 100 mg de sólido. RMN: 8,98 (s, 1 H), 8,46 (s, 34 \—1 7,78 (s, 1 H) , - 7,37 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,14 i ;t, 1H), ( 5, 72 (s, 1H), 6,58 (d, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 3, 98 (s, 3 H), 3,44 (m, 4 H), 2,78 (m, 4 H), 2,07 (s, 3 H); m/z: 545. 95
Exemplos 187-190
Os seguintes compostos foram preparados por um método semelhante ao Exemplo 186 utilizando os materiais de partida apropriados.
Ex. Composto RMN M/z MP 187 6- ( 4-Acetilpiperazin-l-il) - CD3OD 8,77 (s, 1 H), 7,23 (s, 487 Exemplo 4- [ (2,3-diclorofenil)amino]- 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,00 (t, 1 174 7-metoxiquinolina-3- H) , 6, 75 (s, 1 H) , 6, 57 (dd, carboxamida 1H), 3,93 (s, 3 H), 3,50 (m, 4 H), 2,75 (m, 2 H), 2,67 (m, 2 H), 1,99 (s, 3 H) 188 6- ( 4-Acetilpiperazin-l-il) - CD2C12 10,42 (s, 1H), 8,82 (s, 502 Exemplo 4- [ (2,3-diclorofenil)amino]- 1H), 7,34 (s, 1 H), 7,13 (d, 175 7-etoxiquinolina-3- 1H), 6,97 (m, 1 H), 6,79 (s, carboxamida 1H), 6,60 (d, 1 H), 4,24 (q, 2 H), 3,62 (m, 2 H), 3,50 (m, 2 H) , 2,79 (m, 4 H) , 2,04 (s, 3 H), 1,51 (t, 3 H) 189 6-(4-Acetil-l,4-diazepan-l- 10,75 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 516 Exemplo il)-4-[ (2,3- 8,42 (s, 1 H), 7,80 (s, 1H), 181 diclorofenil)amino]-7- 7,34 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H), etoxiquinolina-3-carboxamida 6,70 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,28 (q, 2 H), 3,55-3,12 (m, 11 H), 1,80 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H), 1,50 (t, 3 H) 190 6-(4-Acetilpiperazin-l-il)- CD2C12 10,49 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 466 Exemplo 7-etoxi-4-[ (2-fluoro-4- H), 7,26 (s, 1H), 6,95 (d, 1 H) , 185 metilfenil)amino]quinolina- 6,91 (s, 1 H), 6,87 (m, 2 H), 3-carboxamida 5,97 (1, 2 H), 4,20 (q, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 3,46 (m, 2H), 2,78 (m, 2 H), 2,66 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H), 1,49 (t, 3 H) 96
Exemplo 191 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-6-(4-glicoloilpiperazin-l-il)-7-metoxiquinolina-3-carboxamida
Uma mistura de acetato de 2-(4—{3—(aminocarbonil)-4-[ (2,3-diclorofenil)amino]-7-metoxiquinolin-6-il}piperazin-l-il)-2-oxoetilo (Exemplo 186, 70 mg, 0,13 mmol), K2C03 (0,5 g, 3,6 mmol), MeOH (5 mL) e água (1 mL) foi agitada vigorosamente durante 1 hora. A maior parte do solvente foi removida sob pressão reduzida e o resíduo partilhado entre água (10 mL) e AcOEt (10 mL). O produto desejado precipitou na ampola de decantação e foi recolhido por filtração. A camada aquosa foi ainda extraída com AcOEt e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados sob pressão reduzida, para dar um sólido idêntico por RMN e LC-MS ao material anterior. Os sólidos foram combinados para dar 25 mg. RMN: 10,85 (S, 1 H), 9, 01 (s, 1H), 8, 43 (S, 1 H), 7,83 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,21 (t, 1 H), 6,78 (s, 1 H) , 6,65 (d, 1 H), 4,63 (t, 1H), 4,14 (d, 2 H), 4 ,04 (s, 3 H), 3, 57 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 2,82 (m, 4 H); m/z: 503.
Exemplo 192 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6- [4 — (2 — hidroxietil)piperazin-l-il]quinolina-3-carboxamida
Uma mistura de 4-[(2, 3-diclorofenil)amino]-7-etoxi-6-piperazin-l-ilquinolina-3-carboxamida (Exemplo 175, 67 mg, 0,146 mmol) e glicolaldeído (26 mg, 0,43 mmol) em tolueno:MeOH (6 mL, 5:1) foi aquecida a refluxo, durante 1 hora. A mistura 97 reaccional foi concentrada e dissolvida em THF (15 mL) . Foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (155 mg, 0,73 mmol) e ácido acético (0,1 mL) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo, durante 1 hora. Foi adicionada água e a mistura extraída com AcOEt (4 x 50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04), filtrados, concentrados e o resíduo purificado por HPLC de fase inversa para dar 36 mg de um sólido amarelo. RMN: 10,50 (s, 1H), 8,95 (s, 1 H) , 8, 40 (S, 1H), . 7,85 (s, 1 H), r 7,60 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 4, 25 (q, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,50 (m, 4 H) r 3,20 (m, 4 H), 2,95 ( m, 2 H), 1,43 (t, 3 H); m/z: 503.
Exemplos 193-200
Os seguintes compostos foram preparados pelo processo do Exemplo 192 utilizando os materiais de partida apropriados.
Ex. Composto RMN M/z MP 193 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7- 10,69 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 515 Exemplo etoxi-6- (4-isopropil-l,4- 8,33 (s, 1 H), 7,70 (s, 1H), 181 diazepan-l-il)quinolina-3- 7,23 (m, 2 H), 7,14 (m, 1 H) , carboxamida 6,65 (m, 2 H), 4,20 (q, 2 H), 3,35 (m, 1 H), 3,10 (m, 4 H) , 2,90-2,55 (m, 4 H), 1,65 (m, 2 H), 1,45 (t, 3 H), 0,92 (m, 6 H) 194 4-[ (2,4-Difluorofenil)amino]- 11,00 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 471 Exemplo 7-etoxi-6-[4- (2-hidroxietil) 8, 20 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H) , 182 piperazin-l-il]quinolina-3- 7,40-7,10 (m, 5 H), 4,22 (q, 2 carboxamida H), 3,78 (m, 2 H), 3,55-2,95 (m, 10 H) , 1,45 (t, 3 H) 98 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 195 6 - [ 4- (Ciclopropilmetil) 10,10 (s, 1 H), 8,80 (s , 1 H), 481 Exemplo piperazin-l-il]-4-[ (2,4- 8, 20 (s, 1 H) , 7,70 (s, 1H), 182 difluorofenil)amino]- 7- 7, 45 (m, 4 H) , 7,15 (m, 1 H), etoxiquinolina-3-carboxamida 4, 29 (q/ 2 H) , 3,50 (m, 4 H), 3, 15 (m, 4 H) , 2,90 (m, 2 H), 1, 45 (t, 3 H) , 1,09 (m, 1 H), 0, 65 (m, 2 H) , 0,35 (m, 2 H) 196 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]- 10,70 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H), 484 Exemplo 7-etoxi-6-(4-isopropil-l,4- 8, 32 (s, 1 H) , 7,70 (s, 1H), 183 diazepan-l-il)quinolina-3- 7, 40 (m, 1H), 7, 26 (s, 1 H), carboxamida 7, 05 (m, 2 H) , 6,75 (s, 1H), 4, 22 (q/ 2 H) , 3,10 (m, 4 H), 2, 90 (m, 1H), 2, 65 (m, 4 H), 1, 75 (m, 2 H) , 1,49 (t; 3 H), 1, 00 (m, 6 H) 197 4 - [ (2,4-Difluorofenil)amino] - 10,55 (s, 1 H) , 8,70 (s , 1H), 469 Exemplo 6- (4-isopropil-l,4-diazepan-l- 8, 20 (s, 1 H) , 7,55 (s, 1 H), 177 il)-7-metoxiquinolina-3- 7, 25 (m, 1H), 7, 10 (s, 1 H), carboxamida 6, 85 (m, 2 H) , 6,62 (s, 1H), 3, 80 (s, 3 H) , 3,30 (m, 4 H), 2, 95 (m, 4 H) , 2,69 (m, 1 H), 1, 47 (m, 2 H) , 0,80 (d, 6 H) 198 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]- 10,35 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H), 455 Exemplo 6-(4-etil-l,4-diazepan-l-il)- 8, 33 (s, 1 H) , 7,77 (s, 1 H), 177 7-metoxiquinolina-3- 7, 42 (m, 3 H) , 7,20 (m, 2 H), carboxamida 4, 00 (s, 3 H) , 3,50 -3,10 (m, 6 H), 2 , 90 (m, 2 H), 2,28 (m, 2 H), 2 H) ,10 (m, 2 H), 1,28 (t, 3 199 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-6- 10,77 (s, 1H) , 8,92 (s, 1 H), 502 Exemplo (4-isopropil-l,4-diazepan-l- 8, 40 (s, 1 H) , 7,79 (s, 1H), 184 il)-7-metoxiquinolina-3- 7, 30 (m, 2 H) , 7,20 (m, 1 H), carboxamida 6, 70 (s, 1H), 6, 60 (d, 1H), 4, 00 (s, 3 H) , 3,40 (m, 4 H), 3, 18 (m, 4 H) , 2,80 (m, 1H), 1, 65 (m, 2 H) , 0,95 (m, 6 H) 200 7-Etoxi-4-[ (2-fluoro-4- CD2C1: 10, 44 s, 1H) , 8, 70 (s, 468 Exemplo metilfenil)amino]-6-[4-(2- 1H), 7, 23 (s, 1 H), 6,94 (d, 185 hidroxietil)piperazin-l- 1H), 6,91 (s, 1 H), 6,86 (m, 2 il]quinolina-3-carboxamida H), 5 ,97 d, 2 H), 4,19 (q, 2 H), 3 , 56 (t, 2 H), 2,78 (s, 4 H), 2 ,53 (m, 6H) , 2 ,31 (s, 3 Η), 1 ,48 (t, 3 H) 99
Exemplo 201 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-qlicoloilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida
Uma mistura de cloridrato de 4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-etoxi-6-piperazin-l-ilquinolina-3-carboxamida (Exemplo 175, 80 mq, 0,14 mmol), ácido qlicólico (38 mq, 0,5 mmol), HATU (106 mq, 0,28 mmol) e DIEA (72 mq, 0,56 mmol) em DMF anidra (3 ml) foi aqitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas. A mistura em bruto foi purificada por HPLC de fase inversa para dar 30 mg de um sólido amarelo. RMN: 12,10 (s, 1 H), 8,98 (s, 1H), 8,46 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,65 (d, 1H), 7,42 (m, 2 H), 7,35 (d, 1H), 6,96 (S, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 4,09 (S, 2 H), 3,60 (m, 4 H), 2,80 (m, 2 H), 2,70 (m, 2 H), 1,25 (t, 3H); m/z: 518.
Exemplos 202-206
Os seguintes compostos foram preparados por um método semelhante ao Exemplo 201 utilizando os materiais de partida apropriados.
Ex. Composto RMN M/z MP 202 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]- 12,15 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 532 Exemplo 7-etoxi-6-{4— [ (2S)—2— 8,45 (s, 1 H), 7,95 (s, 1H), 175 hidroxipropanoil]piperazin-1- 7,65 (d, 1 H), 7,40 (m, 3 H), il}quinolina-3-carboxamida 6,99 (s, 1H), 4,40 (m, 1 H), 4,26 (q, 2 H), 3,55 (m, 4 H), 2,80 (m, 4 H), 1,48 (t, 3 H) , 1,15 (d, 3 H) 100
Ex. Composto RMN M/z MP 203 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]- 12,29 (s, 1 H), 9,05 (s 1 H), 532 Exemplo 7-etoxi-6-{4-[(2R)— 2 — 8,57 (s, 1 H) , 7,96 (s, 1H), 175 hidroxipropanoil]piperazin-1- 7,65 (d, 1 H) , 7,50 (s, 1 H), il}quinolina-3-carboxamida 7,40 (m, 2 H) , 6,98 (s, 1 H), 4,42 (m, 1H) , 4,25 (q, 2 H), 3,60 (m, 4 H) , 2,80 (m, 4 H), 1,45 (t, 3 H) , 1,20 (d, 3 H) 204 7-Etoxi-4-[ (2-fluoro-4- CD2C12 10, 48 s, 1H), 8, 73 (s, 481 Exemplo metilfenil)amino]-6-(4- 1H), 7,26 (s, 1H), 6,95 (d, 185 glicoloilpiperazin-1- 1H), 6,92 (s, 1 H), 6,86 (m, 2 il)quinolina-3-carboxamida H), 5,97 d, 2 H), 4,20 (q, 2 H), 4,11 (s, 2 H), 3,66 (m, 2 H), 3,27 (m, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 2,71 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,49 (% 3 H) 205 7-Etoxi-4-[ (2-fluoro-4- CD2C12 10, 47 s, 1H), 8, 72 (s, 496 Exemplo metilfenil)amino]—6 — {4— [ (2S) — 1H), 7,26 (s, 1H), 6,95 (d, 1 185 2-hidroxipropanoil]piperazin- H), 6,92 (s, 1 H), 6,87 (m, 2 1-il}quinolina-3-carboxamida H), 5,96 d, 2H), 4,41 (q, 1H), 4,20 (q, 2 H) , 3,66 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H) , 2,79 (m, 2 H), 2,72 (m, 2 H) , 2,32 (s, 3 H), 1,49 (t, 3 H) , 1,27 (d, 3 H) 206 7-Etoxi-4-[ (2-fluoro-4- CD2C12 10, 47 s, 1H), 8, 72 (s, 496 Exemplo metilfenil)amino]-6-{4-[(2R)- 1H), 7,26 (s, 1H), 6,95 (d, 185 2-hidroxipropanoil]piperazin- 1H), 6,92 (s, 1 H), 6,87 (m, 2 1-il}quinolina-3-carboxamida H), 5,96 d, 2H), 4,41 (q, i H), 4,21 (q, 2 H), 3,66 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 2,79 (m, 2 H), 2,73 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,49 H) (t, 3 H), 1,27 (d, 3
Exemplo 207 6-(4-Ciclopropil-l,4-diazepan-l-il)-4- [(2,4-difluorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxamida A uma solução de 6-(1,4-diazepan-l-il)-4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxamida (Exemplo 183, 100 mg, 0,227 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (237 mg, 1,36 mmol), ácido acético (136 mg, 2,27 mmol), peneiros moleculares de 4 Á 101
(2 g) e cianoboro-hidreto de sódio (291 mg, 4,54 mmol). A mistura reaccional resultante foi agitada, a refluxo, de um dia para o outro. Foi adicionada água, a mistura foi extraída com AcOEt (3 X 30 mL) e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), concentrados e o resíduo purificado por um sistema de cromatografia ISCO para dar 100 mg de um sólido amarelo claro. RMN: 10,66 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,20 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,17 (q, 2 H), 3,03 (m, 4 H) , 2,73 (m, 4 H) , 1,86 (m, 1 H), 1,70 (m, 2 H), 1,42 (t, 3 H), 0,41 (m, 2 H), 0,27 (m, 2 H); m/z: 482.
Exemplos 208-215
Os seguintes compostos foram preparados por um método semelhante ao Exemplo 207 utilizando os materiais de partida apropriados.
Ex. Composto RMN M/z MP 208 6-(4-Ciclopropilpiperazin-l- 10,79 (s, 1H), 8, 90 (s, 1H), 467 Exemplo 1 CM 'ur 1-1 -H 8, 31 (s, 1 H), 7, 70 (s, 1H), 182 difluorofenil)amino]-7- 7, 40 (m, 1H), 7, 30 (s, 1 H), etoxiquinolina-3-carboxamida 7, 09 (m, 2 H), 6, 86 (s, 1 H), 4, 25 (q/ 2 H), 2, 79 (m, 8 H), 2, 65 (m, 1 H), 1, 46 (t, 3 H), 0, 71 (m, 2 H), 0, 63 (m, 2 H) 209 6-(4-Ciclopropilpiperazin-l- 10,65 (s, 1H), 8, 91 (s, 1H) , 453 Exemplo 'sf* CN 'sf* 1 1-1 H 8, 30 (s, 1 H), 7, 68 (s, 1 H), 176 difluorofenil)amino]-7- 7, 38 (m, 1H), 7, 30 (s, 1 H), metoxiquinolina-3-carboxamida 7, 06 (m, 2 H), 6, 86 (s, 1 H), 3, 95 (s, 3 H), 2, 70 (m, 4 H), 2, 56 (m, 4 H), 1, 65 (m, 1H) , 0, 41 (m, 2 H), 0, 30 (m, 2 H) 102 (continuação) Ξχ. Composto RMN M/z MP 210 6- (4-Ciclopropilpiperazin-l- 10,80 (s, 1H), 8, 95 (s, 1H), 486 Exemplo il)-4-[ (2,3- 8,40 (s, 1 H), 7, 79 (s, 1H), 174 diclorofenil)amino]-7- 7,35 (s, 1H), 7, 28 (d, 1 H), metoxiquinolina-3-carboxamida 7,15 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 3,98 (s, 3 H), 2,71 (m, 4 H), 2, 56 (m, 4 H), 1, 65 (m, 1 H), 0, 40 (m, 2 H), 0, 20 (m, 2 H) 211 6-(4-Ciclopropil-l,4-diazepan- 10,69 (s, 1H), 8, 80 (s, 1 H), 467 Exemplo 1-il)-4-[ (2,4- 8,28 (s, 1 H), 7, 65 (s, 1 H), 177 difluorofenil)amino]-7- 7,36 (m, 1 H), 7, 24 (s, 1 H), metoxiquinolina-3-carboxamida 6,97 (m, 2 H), 6, 70 (s, 1H), 3,91 (s, 3H) , 3,05 (m, 4 H), 2,70 (m, 4 H), 1, 82 (m, 1H), 1,67 (m, 2 H), 0, 40 (m, 2 H), 0,27 (m, 2 H) 212 6-(4-Ciclopropil-l,4-diazepan- 10,70 (s, 1H), 8, 89 (s, 1H), 500 Exemplo 1-il)-4-[ (2,3- 8,35 (s, 1 H), 7, 63 (s, 1 H), 184 diclorofenil)amino]-7- 7,25 (m, 2 H), 7, 12 (m, 1H), metoxiquinolina-3-carboxamida 6, 55 (m, 2 H), 3, 95 (s, 3 H), 3,12 (m, 2 H), 3, 07 (m, 2 H), 2, 65 (m, 4 H), 1, 85 (m, 1 H), 1, 65 (m, 2 H), 0, 42 (m, 2 H), 0, 26 (m, 2 H) 213 4-[(3-Cloro-4- CD30D 8,81 (s, 1H), 7, 26 (s, 484 Exemplo fluorofenil)amino]-6-(4- 1H), 7,20 (m, 1H), 7, 03 (m, 178 ciclopropilpiperazin-l-il)-7- 1H), 7,00 (s, 1 H), 6,90 (m, 1 etoxiquinolina-3-carboxamida H), 4,25 (qf 2 H), 2, 88 (m, 4 H), 2,79 (m, 4 H), 1, 84 (m, 1 H), 1,52 (t, 3 H), 0, 55 (m, 2 H), 0,48 (m, 2 H) 214 6-(4-Ciclopropilpiperazin-l- CD3OD 8, 78 (s, 1H), 7, 23 (s, 464 Exemplo il)-7-etoxi-4-[(2 —fluoro-5- 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,01 (s, 1 179 metilfenil)amino]quinolina-3- H), 6,94 (m, 1 H), 6, 79 (d, 1 carboxamida H), 4,23 (qf 2 H), 2, 80 (m 4 H), 2,69 (m, 4 H) , 2, 20 (s, 3H), 1,69 (m, 1H), 1, 51 (t, 3H), 0,50 H) (m, 2 H), 0,42 (m, 2 215 4-[(3-Cloro-2- CD3OD 8, 76 (s, 1H), 7, 25 (s, 484 Exemplo fluorofenil)amino]-6-(4- 1H), 7,17 (dd, 1H), 7, 06 (d, 180 ciclopropilpiperazin-l-il)-7- 1H), 7,02 (s, 1 H), 6,95 (m, etoxiquinolina-3-carboxamida 1H), 4,24 (q/ 2 H), 2,88 (m, 4 H), 2,72 (m, 4 H), 1, 70 (m, 1 H), 1,52 (t, 3 H), 0, 50 (m, 2 H), 0,43 (m, 2 H) 103
Exemplo 216 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-(2-hidroxietoxi)-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida A uma solução de 7-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-4-[(2,4-difluorofenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo (Intermediário 162, 0,200 g, 0,33 mmol) e formamida (0,132 mL, 3,33 mmol) em DMF (5 mL), aquecida a 100 °C, durante 30 minutos, foi adicionada uma solução de metóxido de sódio em MeOH (0,5 M, 0,85 mL, 0,43 mmol). Após 16 horas, a reacção foi arrefecida, foi adicionada água (50 mL) e a mistura reaccional extraída com AcOEt (3 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram concentrados e adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 M em THF, 1 mL) . A mistura foi deixada em repouso durante 1 hora. Foi adicionada água (10 mL) e a mistura foi extraída com AcOEt (3 x 10 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo purificado por HPLC de fase inversa. O produto foi recristalizado (hexanos/acetona) para dar 85 mg (56%) de um sólido amarelo. RMN de 1H: 10,73 (s, 1H), 8,85 (s, 1 H), 8,29 (s, 1H), 7,66 (s, 1 H) , 7,37 (t, 1 H) , 7,26 (s, 1 H), 7,03 (m, 2 H) , 6,80 (s, 1H) , 4,87 (t, 1H) , 4,16 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H) , 2,76 (s, 4 H) , 2,37 (s, 4 H) , 2,18 (s, 3 H); m/z: 458.
Exemplo 217 O seguinte composto foi preparado por um método semelhante ao Exemplo 216 utilizando o material de partida apropriado. 104
Ex. Composto RMN M/z MP 217 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-(2-hidroxietoxi)-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxamida 10,69 (s, 1 H), 8,88 (s, 1H), 8,31 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7, 23 (t, 1 H) , 7, 08 (s, 1H), 6,84 (m, 2 H), 4,87 (t, 1H), 4,18 (m, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 2,81 (s, 4 H), 2,37 (s, 4 H), 2,18 (s, 3 H) 474 Intermediário 163
Preparação de Materiais de Partida Intermediário 1 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo
Uma mistura de 6-bromo-4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo (Intermediário 155; 400 mg, 0,82 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) (60 mg, 0,066 mmol), (R,S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (124 mg, 0,20 mmol), CS2CO3 (390 mg, 1,2 mmol) e N-metilpiperazina (227 pL, 2,05 mmol), em tolueno anidro, sob N2, foi aquecida a 100 °C, durante 18 horas. A mistura reaccional foi filtrada, concentrada e o óleo em bruto purificado por HPLC de fase inversa para dar 117 mg de um sólido; m/z: 489. 105
Intermediários 2-154
Os seguintes compostos foram preparados por um método semelhante ao Intermediário 1 utilizando os materiais de partida apropriados.
Int Composto M/z/RMN MP 2 4-[(2,4-Diclorofenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 165 3 4-[(3,4-Diclorofenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 166 4 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 458 Intermediário 167 5 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-metoxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 155 6 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-metoxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 167 7 4-[(3,4-Diclorofenil)amino]-7-metoxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 166 8 4-[(3,4-Diclorofenil)amino]-7-metoxi-6-piperidin-l-ilquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 166 9 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 168 10 4-[(3,4-Diclorofenil)amino]-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 169 11 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 471 Intermediário 170 12 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6- (4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 504 Intermediário 171 106 (continuação)
Int Composto M/z/RMN MP 13 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 170 14 4-[(3,4-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 172 15 6-[4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]-4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 575 Intermediário 155 16 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-fluoro-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 445 Intermediário 173 17 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-fluoro-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 174 18 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-fluoro-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 173 19 4-[ (2,3-Diclorofenil)amino]-5-fluoro-6- (4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 175 20 7-Etoxi-4-[(4-etilfenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 463 Intermediário 176 21 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 487 Intermediário 177 22 4-[(3,4-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6- (4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 503 Intermediário 172 23 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-etilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 517 Intermediário 171 24 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo 474 Intermediário 178 25 7-Etoxi-4-[(2-fluorο-5-metilfenil)amino]-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo 454 Intermediário 179 26 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo 454 Intermediário 177 27 7-Etoxi-4-[ (4-etilfenil)amino]-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo 450 Intermediário 176 107 (continuação)
Int Composto M/z/RMN MP 28 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo 490 Intermediário 171 29 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6- (4-isopropilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 530 Intermediário 171 30 4-[ (2,3-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6- (4-metil-1,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 516 Intermediário 171 31 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6- (3-hidroxipirrolidin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 489 Intermediário 171 32 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-6-{4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-l-il}-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 559 Intermediário 171 33 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6- [4-(2-metoxietil)piperazin-l-il]quinolina-3-carboxilato de etilo 546 Intermediário 171 34 4-[ (3,4-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6- (4-etilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 517 Intermediário 172 35 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-etilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 485 Intermediário 170 36 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-etilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 501 Intermediário 178 37 7-Etoxi-6-(4-etilpiperazin-l-il)-4 - [ (2-fluoro-5-metilfenil)amino]quinolina-3-carboxilato de etilo 481 Intermediário 179 38 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-etilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 501 Intermediário 177 39 7-Etoxi-4-[(4-etilfenil)amino]-6-(4-etilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 477 Intermediário 176 40 6-[4-(2-Cianoetil)piperazin-l-il]-4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 541 Intermediário 171 41 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6- (4-hidroxipiperidin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 503 Intermediário 171 42 7-Etoxi-4-[ (4-etilfenil)amino]-6-(4-metil-1,4-diazepan-l-il)quino1ina-3-carboxilato de etilo 477 Intermediário 176 108 (continuação)
Int Composto M/z/RMN MP 43 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(3-hidroxipirrolidin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 457 Intermediário 170 44 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-hidroxipiperidin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 471 Intermediário 170 45 4-[ (3,4-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6- (4-isopropilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 531 Intermediário 172 46 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-isopropilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 499 Intermediário 170 47 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-isopropilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 515 Intermediário 178 48 7-Etoxi-4-[ (2 —fluoro-5-metilfenil)amino]-6-(4-isopropilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 515 Intermediário 179 49 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-isopropilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 491 Intermediário 177 50 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metil-1,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 484 Intermediário 170 51 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-6-(4-isopropilpiperazin-l-il)-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 517 Intermediário 155 52 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-6-(4-isopropilpiperazin-l-il)-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 484 Intermediário 167 53 4-[ (2,3-Diclorofenil)amino]-7-metoxi-6- (4-metil-1,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 503 Intermediário 155 54 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metil-1,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 470 Intermediário 167 55 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-6-(4-etilpiperazin-l-il)-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 503 Intermediário 155 56 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-6-(4-etilpiperazin-l-il)-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 470 Intermediário 167 57 4-[(3,4-Diclorofenil)amino]-6-(4-etilpiperazin-l-il)-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 503 Intermediário 166 109 (continuação)
Int Composto M/z/RMN MP 58 4-[(3,4-Diclorofenil)amino]-6-(4-isopropilpiperazin-l-il)-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 517 Intermediário 166 59 4-[(3,4-Diclorofenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metil-1,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 503 Intermediário 166 60 4-[ (3,4-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6- (4-metil-1,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 517 Intermediário 172 61 7-Etoxi-4- [ (2—fluoro-5-metilfenil)amino]-6-(4-metil-1,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 481 Intermediário 179 62 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-meti1-1,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 487 Intermediário 177 63 4-[(2-Fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 180 64 6-[4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 573 Intermediário 177 65 6- [4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]- 7- etoxi-4-[ (2-fluoro-5- metilfenil)amino]quinolina-3-carboxilato de etilo 553 Intermediário 179 66 6-[4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]-4-[ (3-cloro-2-fluorofenil)amino]- 7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 573 Intermediário 178 67 7-Metoxi-4-[(3-metoxi-2-metilfenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 465 Intermediário 181 68 4-[(4-Cloro-2-metilfenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 469 Intermediário 182 69 4-[(3-Cloro-2-metilfenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 463 Intermediário 183 70 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 486 Intermediário 178 71 7-Etoxi-4-[ (3-etilfenil)amino]— 6 —(4 — metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 462 Intermediário 184 110 (continuação)
Int Composto M/z/RMN MP 72 4-[(3-Clorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 469 Intermediário 185 73 4-[(2-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 486 Intermediário 186 74 4-[(4-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 486 Intermediário 187 75 7-Etoxi-4-[(3-metilfenil)amino]-6- (4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 448 Intermediário 188 76 4-[(2-Cloro-3-metilfenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpipemzin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 482 Intermediário 189 77 7-Etoxi-4- [ (3 —fluoro-2-metilfenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 466 Intermediário 190 78 4-[(3,4-Difluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 457 Intermediário 191 79 7-Metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-{[2-metil-3- (trifluorometil)fenil]amino}quinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 192 80 4-[(4-Clorofenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 455 Intermediário 193 81 4-[(2-Fluorο-4-metilfenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 453 Intermediário 194 82 7-Metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-{ [3-(trifluorometil)fenil]amino}quinolina-3-carboxilato de etilo 489 Intermediário 195 83 7-Etoxi-4-[(2-fluorο-5-metilfenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 467 Intermediário 179 84 4-[(3-Cloro-2-metilfenil)amino]-7-etoxi-6-(4-etilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 496 Intermediário 183 85 4-[(3-Cloro-2-metilfenil)amino]-7-etoxi-6-(4-meti1-1,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 496 Intermediário 183 111 (continuação)
Int Composto M/z/RMN MP 86 7-Etoxi-6-(4-etilpiperazin-1-il)-4 - [ (3-fluoro-2-metilfenil)amino]quinolina-3-carboxilato de etilo 480 Intermediário 190 87 7-Etoxi-4- [ (3 —fluoro-2-metilfenil)amino]-6-(4-metil-1,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 480 Intermediário 190 88 7-Etoxi-4-[ (2-fluorο-4-metilfenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 467 Intermediário 196 89 7-Etoxi-4-[(3-metoxi-2-metilfenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 479 Intermediário 197 90 4-[(2,5-Difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 471 Intermediário 198 91 4-[(2,5-Difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-etilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 485 Intermediário 198 92 4-[(2,5-Difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metil-1,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 485 Intermediário 198 93 7-Etoxi-6-(4-etilpiperazin-1-il)-4-[(2fluoro-4-metilfenil)amino]quinolina-3-carboxilato de etilo 481 Intermediário 196 94 4-[ (3,4-Dimetilfenil)amino]-7-etoxi-6- (4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 463 Intermediário 199 95 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-6-etoxi-7 - (4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 471 Intermediário 200 96 4-[ (2,3-Diclorofenil)amino]-6-etoxi-7- (4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 503 Intermediário 201 97 4-[(2,3-Difluorofenil)amino]-7-etoxi-6 - (4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 471 Intermediário 202 98 4-[ (2,3-Dimetilfenil)amino]-7-etoxi-6- (4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 463 Intermediário 203 99 4-[(4-Cloro-3-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 488 Intermediário 204 100 4-[ (2,3-Diclorofenil)amino]-6-etoxi-7- (4-etilpiperazin-1-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 517 Intermediário 201 112 (continuação)
Int Composto M/z/RMN MP 101 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-6-etoxi-7-(4-etilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 485 Intermediário 200 102 4-[(3-Cloro-2,4-difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-etilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 518 Intermediário 205 103 4-[(3-Cloro-2,4-difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 504 Intermediário 205 104 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-etoxi-7-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 487 Intermediário 206 105 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-etoxi-7-(4-etilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 501 Intermediário 206 106 4-{[4-Fluoro-2- (trifluorometil)fenil]amino}-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 207 107 4-[(2-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 473 Intermediário 208 108 7-Metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-{ [3-(trifluorometoxi)fenil]amino}quinolina-3-carboxilato de etilo 505 Intermediário 209 109 4-[(2,6-Dimetilfenil)amino]-7-metoxi-6- (4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 449 Intermediário 210 110 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-etil-l,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 498 Intermediário 170 e Intermediário 252 111 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-6-(4-etil-l,4-diazepan-l-il)-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 516 Intermediário 155 e Intermediário 252 112 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6- (4-etil-l,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 530 Intermediário 171 e Intermediário 252 113 6-[4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]-4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 589 Intermediário 171 113 (continuação)
Int Composto M/z/RMN MP 114 6-[4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]-4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 542 Intermediário 167 115 6-[4-(terc-Butoxicarbonil)-1,4-diazepan-l-il]-4 - [ (2,4-difluorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 556 Intermediário 167 116 6-[4-(terc-Butoxicarbonil)-1,4-diazepan-1-il]-4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 602 Intermediário 171 117 6 - [4- (terc-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]-4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 556 Intermediário 170 118 6-[4-(terc-Butoxicarbonil)-1,4-diazepan-1-il]-4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 570 Intermediário 170 119 6-[4-(terc-Butoxicarbonil)-1,4-diazepan-l-il]-4- [ (2,3-diclorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 589 Intermediário 155 120 4-[(2-Fluorο-5-metilfenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 453 Intermediário 211 121 4-[(2,5-Difluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 457 Intermediário 212 122 4-[(3-Cloro-2-metilfenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 470 Intermediário 213 123 4-[(2-Cloro-3-metilfenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 469 Intermediário 214 124 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-6- [3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 471 Intermediário 167 125 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 473 Intermediário 215 126 4-[(3-Cloro-5-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 488 Intermediário 216 127 7-Etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)-4-[(2,3,4-trifluorofenil)amino]quinolina-3-carboxilato de etilo 489 Intermediário 217 128 4-[(5-Cloro-2-metilfenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 484 Intermediário 218 114 (continuação)
Int Composto M/z/RMN MP 129 7-Etoxi-4-[(4-metoxi-2-metilfenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 479 Intermediário 219 130 4-{[2-Cloro-5- (trifluorometil)fenil]amino}-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 538 Intermediário 220 131 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metil-3-oxopiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 485 Intermediário 170 132 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-(4-etilpiperazin-l-il)-6-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 474 Intermediário 168 133 4-[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 454 Intermediário 221 134 7-(4-Etilpiperazin-l-il)-4-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-6-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 467 Intermediário 221 135 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 473 Intermediário 222 136 4-[ (3-Cloro-2-fluorofenil)amino]— 7 —(4 — etilpiperazin-l-il)-6-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 487 Intermediário 222 137 4-[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]-6-metoxi-7-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 467 Intermediário 221 138 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-6-metoxi-7-(4-meti1-1,4-diazepan-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 471 Intermediário 223 139 4-[(2-Cloro-3-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 487 Intermediário 224 140 4-[(2-Cloro-3-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-etilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 501 Intermediário 224 141 4-[(2-Cloro-3-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-isopropilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 224 142 6- [4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-l-il]- 7- etoxi-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino]quinolina-3-carboxilato de etilo 553 Intermediário 196 115 (continuação)
Int Composto M/z/RMN MP 143 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-etoxi-6- (3- 504 Intermediário oxopiperazin-l-il)quino1ina-3-carboxilato de etilo 171 144 7-Etoxi-4-[(2 —fluoro-5-metilfenil)amino]- 467 Intermediário 6-(3-oxopiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 179 145 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(3- 471 Intermediário oxopiperazin-l-il)quino1ina-3-carboxilato de etilo 170 146 4-[(2-Cloro-4-metilfenil)amino]-7-etoxi-6- 9,98 (s, 1H) , Intermediário (4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3- 8,99 (s, 1 H), 225 carboxilato de etilo 7, 50 (s, 1 H), 7,30 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,77 (s, 1 H), 4,35 (q/ 2 H), 4,20 (q/ 2 H), 2,70 (s, 4 H), 2,40 (s, 4 H), 2,30 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 1,40 (m, 6 H) 147 7-Etoxi-4-{ [2-fluoro-3- 9,55 (s, 1 H), Intermediário (trifluorometil)fenil]amino}-6-(4- 8,87 (s, 1H) , 226 metilpiperazin-l-il)quinolina-3- 7,45- 7,15 (m, 5 carboxilato de etilo H), 4 , 28 (q, 2 H), 4 ,12 (q, 2 H), 3 , 90 (s, 4 H), 2 ,42 (s, 4 H), 2 ,22 (s, 3 Η), 1 ,45 (t, 3 Η), 1 H) ,21 (t, 3 148 4-[(2,4-Dimetoxifenil)amino]-7-etoxi-6-(4- 9,98 (s, 1H), Intermediário metilpiperazin-l-il)quinolina-3- 8,90 (s, 1 H), 227 carboxilato de etilo 7,20 (s, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 6,91 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,52 (t, 1 H), 4,35 (qf 2 H), 4,19 (q. 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 2,68 (s, 4 H), 2,35 (s, 4 H), 2,20 (s, 3H) , 2,35 (m, 6 H) 116 (continuação)
Int Composto M/z/RMN MP 149 4-[ (2-Cloro- 4-fluoro-5-metilfenil)amino]- 9, 89 (s, 1 H), Intermediário 7-etoxi-6-(4 -metilpiperazin-1- 8, 91 (s, 1 H), 228 il)quinolina -3-carboxilato de etilo 7, 57 (d, 1 H), 7, 29 (s, 1H), 7, 00 (d, 1 H), 6, 75 (s, 1H), 4, 32 (q, 2 H), 4, 20 (q/ 2 H), 2, 75 (s, 4 H), 2, 40 (s, 4 H), 2, 21 (s, 3 H), 2, 10 (s, 3 H), 1, 45 (t, 3 H), 1, 37 (t, 3 H) 150 4-[(5-Cloro- 2-fluorofenil)amino]-7- etoxi- 9, 60 U, 1H), Intermediário 6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina- 3- 8, 89 (s, 1H), 229 carboxilato de etilo 7, 35 (m, 2 H), 7, 15- 7, 05 (m, 3 H) , 4 , 20 (q, 4 H) , 2 , 90 (s, 4 H) , 2 ,42 (s, 4 H) , 2 , 20 (s, 3 H) , 1 ,40 (t, 3 H) , i , 25 (t, 3 H) 151 7-Etoxi-4-{[2-metoxi-5- 9, 85 (s, 1H), Intermediário (trifluorometil)fenil]amino}-6-(4- 8, 90 (s, 1H), 230 metilpiperazin-l-il)quinolina-3- 7, 40 (m, 1 H), carboxilato de etilo 7, 30 (m, 2 H), 6, 95 (s, 1 H), 6, 85 (s, 1H), 4, 30 (q/ 2 H), 4, 20 (q/ 2 H), 3, 90 (s, 3 H), 2, 80 (s, 4 H), 2, 40 (s, 4 H), 2, 20 (s, 3 H), 1, 40 (t, 3 H), 1, 30 (t, 3H) 152 4-[ (2 —Fluoro metoxietoxi) carboxilato -4-metilfenil)amino]-7-(2--6-morfolin-4-ilquinolina-3-de etilo 484 Intermediário 231 153 4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-6-isopropilpiperazin-l-il)-7- (2-metoxietoxi)quinolina-3-carboxilato etilo (4- de 525 Intermediário 231 154 4-[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]-6-isopropilpiperazin-l-il)-7- (2-metoxietoxi)quinolina-3-carboxilato etilo (4- de 525 Intermediário 232 117
Intermediário 155 6-Bromo-4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo
Uma mistura de 6-bromo-4-cloro-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo (Intermediário 233; 1,0 g, 2,9 mmol), 2,3-dicloroanilina (535 mg, 3,2 mmol), ácido acético (900 yL) e DMF (8 mL) foi aquecida a 100 °C, durante 2 horas. A mistura reaccional foi vertida para água gelada, o pH ajustado até 9 com NaOH 0,1 N e o precipitado resultante filtrado para dar 900 mg de um sólido; m/z: 471.
Intermediários 156-232
Os seguintes compostos foram preparados por um método semelhante ao Intermediário 155 utilizando os materiais de partida apropriados.
Int Composto M/z / RMN MP 156 4-[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6-(4-metilpiperazin-l-il ) quinolina-3-carboxilato de etilo 497 Intermediário 277 157 4-[(2,5-Difluorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6-(4-metilpiperazin-l-il )quinolina-3-carboxilato de etilo 501 Intermediário 277 158 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6-(4-metilpiperazin-l-il ) quinolina-3-carboxilato de etilo 517 Intermediário 277 159 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6-(4-metilpiperazin-l-il )quinolina-3-carboxilato de etilo 534 Intermediário 277 160 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6-(4-metilpiperazin-l-il ) quinolina-3-carboxilato de etilo 501 Intermediário 277 118 (continuação)
Int Composto M/z / RMN MP 161 4-[ (2-Fluorο-4-metilfenil)amino]— 7 —(2 — metoxietoxi)-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 497 Intermediário 277 162 7-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-4-[ (2,4-difluorofenil)amino]— 6 —(4 — metilpiperazin-l-il)quino1ina-3-carboxilato de etilo 601 Intermediário 284 163 7-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-4-[ (3-cloro-2-fluorofenil)amino]— 6 —(4 — metilpiperazin-l-il)quino1ina-3-carboxilato de etilo 617 Intermediário 284 164 4-[(2-Cloro-3-fluorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 517 Intermediário 277 165 6-Bromo-4-[(2,4-diclorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 233 166 6-Bromo-4-[(3,4-diclorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 233 167 6-Bromo-4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 438 Intermediário 233 168 7-Bromo-4-[(2,3-diclorofenil)amino]-6-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 236 169 7-Bromo-4-[(3,4-diclorofenil)amino]-6-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 236 170 6-Bromo-4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 452 Intermediário 240 171 6-Bromo-4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 485 Intermediário 240 172 6-Bromo-4-[(3,4-diclorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 240 173 6-Bromo-4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-fluoroquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 243 174 6-Bromo-4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-fluoroquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 243 175 6-Bromo-4-[(2,3-diclorofenil)amino]-5-fluoroquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 243 176 6-Bromo-7-etoxi-4-[ (4- etilfenil)amino]quino1ina-3-carboxilato de etilo 445 Intermediário 240 177 6-Bromo-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 240 178 6-Bromo-4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 469 Intermediário 240 119 (continuação)
Int Composto M/z / RMN MP 179 6-Bromo-7-etoxi-4-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]quinolina-3-carboxilato de etilo 449 Intermediário 240 180 6-Bromo-4-[(2 —fluorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 420 Intermediário 233 181 6-Bromo-7-metoxi-4-[(3-metoxi-2-metilfenil)amino]quinolina-3-carboxilato de etilo 445 Intermediário 233 182 6-Bromo-4-[(4-cloro-2-metilfenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 449 Intermediário 233 183 6-Bromo-4-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 463 Intermediário 240 184 6-Bromo-7-etoxi-4-[(3- etilfenil)amino]quino1ina-3-carboxilato de etilo 443 Intermediário 240 185 6-Bromo-4-[(3-clorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 449 Intermediário 240 186 6-Bromo-4-[(2-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 467 Intermediário 240 187 6-Bromo-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 467 Intermediário 240 188 6-Bromo-7-etoxi-4-[ (3- metilfenil)amino]quinolina-3-carboxilato de etilo 429 Intermediário 240 189 6-Bromo-4-[(2-cloro-3-metilfenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 463 Intermediário 240 190 6-Bromo-7-etoxi-4-[ (3-fluoro-2- metilfenil)amino]quinolina-3-carboxilato de etilo 447 Intermediário 240 191 6-Bromo-4-[(3,4-difluorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 437 Intermediário 233 192 6-Bromo-7-metoxi-4-{[2-metil-3- (trifluorometil)fenil]amino] quinolina-3- carboxilato de etilo 484 Intermediário 233 193 6-Bromo-4-[(4-clorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 435 Intermediário 233 194 6-Bromo-4-[(2-fluorο-4-metilfenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 434 Intermediário 233 195 6-Bromo-7-metoxi-4-{[3- (trifluorometil)fenil]amino}quinolina-3-carboxilato de etilo 469 Intermediário 233 120 (continuação)
Int Composto M/z / RMN MP 196 6-Bromo-7-etoxi-4-[ (2-fluoro-4-metilfenil)amino]quinolina-3-carboxilato de etilo 447 Intermediário 240 197 6-Bromo-7-etoxi-4-[(3-metoxi-2- metilfenil)amino]quinolina-3-carboxilato de etilo 459 Intermediário 240 198 6-Bromo-4-[(2,5-difluorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 454 Intermediário 240 199 6-Bromo-4-[(3,4-dimetilfenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 444 Intermediário 240 200 7-Bromo-4-[(2,4-difluorofenil)amino]-6-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 453 Intermediário 246 201 7-Bromo-4-[(2,3-diclorofenil)amino]-6-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 485 Intermediário 246 202 6-Bromo-4-[(2,3-difluorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 452 Intermediário 240 203 6-Bromo-4-[(2,3-dimetilfenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 444 Intermediário 240 204 6-Bromo-4-[(4-cloro-3-fluorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 468 Intermediário 240 205 6-Bromo-4-[(3-cloro-2,4- difluorofenil)amino]-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 485 Intermediário 240 206 7-Bromo-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 467 Intermediário 246 207 6-Bromo-4-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]amino}-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 487 Intermediário 233 208 6-Bromo-4-[(2-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 453 Intermediário 233 209 6-Bromo-7-metoxi-4-{[3- (trifluorometoxi)fenil]amino}quinolina-3-carboxilato de etilo 485 Intermediário 233 210 6-Bromo-4-[(2,6-dimetilfenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 429 Intermediário 233 211 6-Bromo-4-[(2—fluoro-5-metilfenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 433 Intermediário 233 212 6-Bromo-4-[(2,5-difluorofenil)amino]- 7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 437 Intermediário 233 213 6-Bromo-4-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 449 Intermediário 233 121 (continuação)
Int Composto M/z / RMN MP 214 6-Bromo-4-[(2-cloro-3-metilfenil)amino]-7- 450 Intermediário metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 233 215 6-Bromo-4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7- 453 Intermediário metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 233 216 6-Bromo-4-[(3-cloro-5-fluorofenil)amino]-7- 469 Intermediário etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 240 217 6-Bromo-7-etoxi-4-[(2,3,4- 470 Intermediário trifluorofenil)amino]quinolina-3-carboxilato de etilo 240 218 6-Bromo-4-[(5-cloro-2-metilfenil)amino]-7- 465 Intermediário etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 240 219 6-Bromo-7-etoxi-4-[(4-metoxi-2- 460 Intermediário metilfenil)amino]quinolina-3-carboxilato de etilo 240 220 6-Bromo-4-{ [2-cloro-5- 519 Intermediário (trifluorometil)fenil]amino}-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 240 221 7-Bromo-4-[(2-fluorο-5-metilfenil)amino]-6- 435 Intermediário metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 236 222 7-Bromo-4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-6- 455 Intermediário metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 236 223 7-Bromo-4-[(2,4-difluorofenil)amino]-6- 439 Intermediário metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 236 224 6-Bromo-4-[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]-7- 469 Intermediário etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 240 225 6-Bromo-4-[(2-cloro-4-metilfenil)amino]-7- 9, 90 (s, 1H), Intermediário etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 9, 00 (s, 1 H), 240 7, 92 (s, 1 H), 7, 40 (m, 2 H), 7, 10 (m, 1H), 7, 00 (m, 1 H), 4, 29 (q/ 2 H), 4, 20 (q/ 2 H), 2, 31 (s, 3 H), 1, 40 (t, 3 H), 1, 30 (t, 3 H) 226 6-Bromo-7-etoxi-4-{ [2-fluoro-3- 9, 56 (s, 1H), Intermediário (trifluorometil)fenil]amino}quinolina-3- 8, 88 (s, 1H), 240 carboxilato de etilo 8, 51 (s, 1 H), 7, 50- 7, 30 (m, 4 H), 4, 31 (q/ 2 H), 3, 91 (q/ 2 H), 1, 32 (t, 3 H), 3 H) 1, 10 (t, 122 (continuação)
Int Composto M/z / RMN MP 227 6-Bromo-4-[(2,4-dimetoxifenil)amino]-7- 10 , 05 (s 1H), Intermediário etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 8, 92 (s, 1 H), 240 7, 89 (s, 1 H), 7, 32 (s, 1 H), 7, 05 (d, 1 H), 71 (s, 1H), 6, 52 (d, 1 H), 4, 21 (q/ 4 H), 3, 79 (s, 3 H), 3, 70 (s, 3 H), 1, 40 (t, 3 H), 1, 30 (t, 3 H) 228 6-Bromo-4-[(2-cloro-4-fluoro-5- 9, 80 (s, 1H), Intermediário metilfenil)amino]-7-etoxiquinolina-3- 8, 95 (s, 1H), 240 carboxilato de etilo 8, 05 (s, 1 H), 7, 55 (m, 1 H), 7, 45 (s, 1 H), 7, 15 (m, 1H), 4, 30 (q/ 2 H), 4, 18 (q/ 2 H), 2, 15 (s, 3 H), 1, 45 (t, 3 H), 1, 28 (t, 3 H) 229 6-Bromo-4-[(5-cloro-2-fluorofenil)amino]-7- 9, 55 (s, 1 H), Intermediário etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo 8, 87 (s, 1H), 240 8, 45 (s, 1 H), 7, 50 (s, 1H), 7, 35 (m, 1 H), 7, 17 (m, 2H) , 4, 32 (q, 2 H), 4, 00 (q/ 2 H), 1, 46 (t, 3 H), 1, 19 (t, 3 H) 230 6-Bromo-7-etoxi-4-{[2-metoxi-5- 9, 80 (s, 1H), Intermediário (trifluorometil)fenil]amino}quinolina-3- 8, 96 (s, 1H), 240 carboxilato de etilo 8, 15 (s, 1 H), 7, 45 (m, 2 H), 7, 30 (m, 1H), 7, 18 (s, 1 H), 4, 30 (q/ 2 H), 4, 10 (q/ 2 H), 3, 85 (s, 3 H), 1, 40 (t, 3 H), 1, 20 (t, 3 H) 231 6-Cloro-4- [ (2-fluorο-4-metilfenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carboxilato de etilo 433 Intermediário 281 232 6-Cloro-4-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carboxilato de etilo 433 Intermediário 281 123
Intermediário 233 6-Bromo-4-cloro-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo
Este composto foi descrito no documento WO 2002092571 e preparado segundo os processos descritos em Burke T.R. et al., J. Med. Chem., 36 (1993) 425-432.
Uma solução de 6-bromo-7-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etilo (Intermediário 234; 8,0 g, 0,025) em oxicloreto de fósforo (100 mL) foi aquecida sob refluxo, de um dia para o outro. Depois de arrefecer, a solução foi cuidadosamente vertida para -400 mL de água gelada sob agitação. A mistura resultante foi tornada básica com NaOH 2 N e extraida com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida, para dar 8,0 g (93%) de um sólido branco. RMN de 1H: 9,14 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 4,42 (d, 2 H), 4,09 (S, 3 H), 1,38 (t, 3 H) ; m/z: 344 .
Intermediário 234 6-Bromo-7-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etilo
Uma solução de {[(4-bromo-3-metoxifenil)amino]metileno}-malonato de dietilo (Intermediário 235; 11 g, 0,029 mol) em éter difenílico quente (20 mL) foi adicionada, gota a gota, ao longo de 15 minutos a éter difenilico a refluxo (180 mL) . Após 3 horas, a solução foi arrefecida, diluída com hexano (200 mL) e o 124 precipitado resultante recolhido para dar 8,9 g (93%) de um sólido branco.
Intermediário 235 {[(4-Bromo-3-metoxifenil)amino]metilenojmalonato de dietilo A uma solução de 4-bromo-3-metoxianilina (25 g, 0,12 mol) em CH3CN (150 mL) foi adicionado etoximetilenomalonato de dietilo (27 mL, 0,13 mol). Após 20 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em AcOEt. Foi adicionado hexano e o precipitado resultante recolhido para dar 37 g (80%) de sólido esbranquiçado. RMN de ΧΗ: 10,68 (d, 1H), 8,38 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 6,91 (dd, 1 H) , 4,20 (q, 2 H), 4,11 (q, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 1,23 (m, 6 H); m/z: 372.
Intermediário 236 7-Bromo-4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo
Uma mistura de 7-bromo-6-metoxi-4-oxo-l,4-di- hidroquinolina-3-carboxilato de etilo (Intermediário 237; 4,0 g, 11,6 mmol) e oxicloreto de fósforo (80 mL) foi aquecida a refluxo, durante 2,5 horas. A solução foi arrefecida e vertida cuidadosamente para gelo (800 g), sob agitação. A mistura foi cuidadosamente neutralizada com NaOH 2 N e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco para dar 3,8 g de sólido branco. RMN de (CDC13) : 9,00 (s, 1 H), 8,32 (s, 1H), 7,54 (s, 1 H), 4,43 (q, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 1,39 (t, 3H) . 125
Intermediário 237 7-Bromo-6-metoxi-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etilo
Uma solução de {[(3-bromo-4- metoxifenil)amino]metilenojmalonato de dietilo (Intermediário 238; 10 g, 0,027 mol) em éter difenilico quente (100 mL) foi adicionada, gota a gota, ao longo de 15 minutos a éter difenilico a refluxo (100 mL) . Após 3 horas, a mistura reaccional foi arrefecida e foi adicionado éter de petróleo (120 mL) ao material sólido, o qual foi filtrado e lavado com hexano para dar 8 g de sólido branco. RMN de 1H: 8,54 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (S, 1 H) , 4,22 (q, 2 H), 3,95 (s, 3 H) , 1,28 (t, 3 H) .
Intermediário 238 {[(3-Bromo-4-metoxifenil)amino]metileno}malonato de dietilo
Uma solução de 3-bromo-4-metoxianilina (Intermediário 239; 8,3 g, 40,9 mmol) e etoximetilenomalonato de dietilo (8,85 mL, 44,2 mmol) em CH3CN (60 mL) foi agitada durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A recristalização do resíduo de hexano deu 11 g de sólido branco. RMN de ΧΗ (CDC13) : 10,98 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,08 (dd, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 4,29 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 1,37 (m, 6 H). 126
Intermediário 239 3-Bromo-4-metoxianilina 0 composto em epígrafe foi preparado de acordo com o processo em Liu y.-y. e Munich, M., J. Label Compd Radiopharm., 18 (1981), 791-797. intermediário 240 6-Bromo-4-cloro-7-etoxiquinolina-3-carboxilato de etilo
Preparação a)
Uma mistura de 6-bromo-7-etoxi-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etilo (Intermediário 241; 16,8 g, 49 mmol) e oxicloreto de fósforo (40 mL) foi aquecida a refluxo, durante 16 horas. A solução foi arrefecida e vertida cuidadosamente para água gelada (-500 mL), sob agitação. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco para dar 17,1 g de um sólido castanho claro. RMN de ΧΗ: 9,13 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 4,39 (m, 4 H), 1,46 (t, 3 H), 1,38 (t, 3 H) .
Preparação alternativa b) A uma solução de { [ (4-bromo-3- etoxifenil)amino]metil}malonato de dietilo (Intermediário 242; 52,9 g, 0,137 mol) em tolueno (125 ml) foi adicionado P0C13 (209,9 g, 125 mL, 1,37 mol). A mistura reaccional foi agitada, a 127 110 °C, durante 48 horas, arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cuidadosamente tratado com solução sat. de NaHC03 até não se libertar mais gás e o sólido resultante foi filtrado, lavado com NaHC03 sat. e água e, em seguida suspenso em MeOH quente (-200 mL), arrefecido e filtrado para dar 42 g de um sólido laranja.
Preparação alternativa c)
Foi adicionada trietilamina (12,8 kg, 126 mol) a uma suspensão de cloridrato de 4-bromo-3-etoxianilina (29,94 kg, 118 mol) em tolueno (119 L) e água (60 L), à temperatura ambiente. A suspensão foi agitada até se obter uma solução. A mistura bifásica foi filtrada através de terra de diatomáceas (4 kg) lavando o bolo com tolueno (10 L) e a camada aquosa separada e rejeitada. O tolueno foi destilado (13 L) para secar a mistura. Foi lentamente adicionado etoximetilenomalonato de dietilo (25, 60 kg, 118 mol) à solução de tolueno a 70-80 °C, a uma velocidade que manteve um refluxo ligeiro. O tolueno e o etanol (70 L) foram destilados sob pressão reduzida (400 mbar, 85 °C) . A temperatura da reacção foi reduzida até 60 °C e a reacção analisada por HPLC. Foi adicionado oxicloreto de fósforo (45,6 kg, 297 mol) ao longo de 45 minutos. A reacção foi aquecida até 110 °C, ao longo de 2 horas e mantida durante, pelo menos, 5 horas. A reacção foi arrefecida até 70 °C e analisada por HPLC. O oxicloreto de fósforo e o tolueno (50 L) foram removidos por destilação a pressão reduzida (100-150 mbar, 50-6 7 °C) . Foi adicionado tolueno (40 L) e a mistura novamente destilada (recolhidos 40 L de destilado). Foi adicionado tetra-hidrofurano (THF) (36 L) e a mistura resultante arrefecida até 20-25 °C. A solução vermelha resultante foi adicionada 128 lentamente (ao longo de -50 minutos para controlar a libertação gasosa) a uma mistura de bicarbonato de potássio (99 kg, 989 mol) em água (296 L), à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada com mais THF (3,6 L). A suspensão resultante foi agitada, durante 1 hora, antes de se isolar numa centrífuga. 0 produto húmido foi suspenso em etanol (119 L) e aquecido até 70 °C. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e o produto recolhido por centrifugação, lavado com etanol (40 L) e seco sob pressão reduzida (30 °C a 2 mbar) para dar o composto em epígrafe (30,8 kg, 86 mol, 73%).
Intermediário 241 6-Bromo-7-etoxi-4-oxo-l, 4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etilo
Uma solução de { [(4-bromo-3-etoxifenil)amino]metil}malonato de dietilo (Intermediário 242; 25 g, 64 mmol) em éter difenílico quente (150 mL) foi adicionada, gota a gota, ao longo de 15 minutos a éter difenílico a refluxo (-250 mL). Após 3 horas a mistura reaccional foi arrefecida e foi adicionado hexano (-250 mL) ao sólido, o qual foi filtrado para dar 16,8 g de um sólido cristalino branco, utilizado sem mais purificação.
Intermediário 242 {[(4-Bromo-3-etoxifenil)amino]metiljmalonato de dietilo
Uma solução de 4-bromo-3-etoxianilina (21 g, 0,1 mol) e etoximetilenomalonato de dietilo (19 mL, 0,1 mol) em CH3CN 129 (150 mL) foi agitada durante 2 horas e, em seguida, aquecida a 75 °C, durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo recristalizado de hexano para dar 25 g de sólido branco, o qual foi utilizado sem mais purificação.
Intermediário 243 6-Bromo-4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carboxilato de etilo e 6-bromo-4-cloro-5-fluoroquinolina-3-carboxilato de etilo
Uma mistura de 6-bromo-7-fluoro-4-hidroxiquinolina-3-carboxilato de etilo e 6-bromo-5-fluoro-4-hidroxiquinolina-3-carboxilato de etilo (Intermediário 244; 3,2 g, 10,19 mmol) foi agitada em oxicloreto de fósforo, a refluxo (4,6 mL, 50,96 mmol) durante 3 horas. Depois de arrefecer, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado CH3CN (10 mL) . A mistura foi lentamente vertida para solução de NaHC03 e a suspensão resultante extraida com AcOEt. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o residuo purificado por cromatografia em coluna (gradiente de
AcOEt/hexanos) para dar 0,15 g (4,7%) de 6-bromo-4-cloro-5-fluoroquinolina-3-carboxilato de etilo. RMN de 1h: 9,17 (s, 1 H), 8,64 (d, 1 H), 8,12 (d, 1H), 4,48 (q, 2 H) , 1,40 (t, 3 H) ; m/z: 334, e 1,4 g (44%) de 6-bromo-7-fluoro-4-hidroxiquinolina-3-carboxilato de etilo RMN de ΧΗ: 9,11 (s, 1 H), 8,22 (t, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 4,48 (q, 2 H), 1,40 (t, 3 H); m/z: 334. 130
Intermediário 244 6-Bromo-7-fluoro-4-hidroxiquinolina-3-carboxilato de etilo e 6-bromo-5-fluoro-4-hidroxiquinolina-3-carboxilato de etilo
Uma solução de {[(4-bromo-3-fluorofenil)amino]metileno}malonato de dietilo (Intermediário 245; 6,00 g, 16,66 mmol) e éter difenilico (10 mL) foi aquecida a 250 °C, durante 40 minutos. Depois de arrefecer, foi adicionado hexano (10 mL) e o precipitado resultante filtrado e lavado com acetona (20 mL), para dar 3,2 g (61%) de um sólido castanho claro, uma mistura insolúvel de isómeros.
Intermediário 245 {[(4-bromo-3-fluorofenil)amino]metileno}malonato de dietilo
Uma solução de 4-bromo-3-fluoroanilina (5,00 g, 28,3 mmol) e etoximetilenomalonato de dietilo (5,7 mL, 28,4 mmol) em CH3CN (15 mL) foi agitada durante 6 dias. A mistura reaccional foi filtrada para dar 6,2 grama (65%) de um sólido branco. RMN de 1H: 10,65 (d, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 7,67 (t, 1 H), 7,59 (dd, 1 H) , 7,24 (d, 1 H), 4,18 (m, 4 H), 1,29 (m, 6 H) .
Intermediário 246 7-Bromo-4-cloro-6-etoxiguinolina-3-carboxilato de etilo
Uma suspensão de 7-bromo-6-etoxi-4-oxo-l, 4-di- hidroquinolina-3-carboxilato de etilo (Intermediário 247; 21 g, 131 0,06 mol) em oxicloreto de fósforo foi aquecida sob refluxo, durante 2,5 horas. Depois de arrefecer, a mistura reaccional foi vertida cuidadosamente para 2 L de água gelada e neutralizada com amoníaco aquoso concentrado. O precipitado foi recolhido, lavado com água, seco e recristalizado de AcOEt para dar 17 g de um sólido esbranquiçado. RMN de 9,01 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 4,43 (q, 2 H), 4,34 (q, 2 H), 1,48 (t, 3 H), 1,38 (t, 3 H); m/ z: 359.
Intermediário 247 7-Bromo-6-etoxi-4-oxo-l,4-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etilo
Uma solução de { [(3-bromo-4-etoxifenil)amino]metileno}malonato de dietilo (Intermediário 248; 33 g, 0,085 mol) em éter difenílico quente (200 mL) foi adicionada, gota a gota, ao longo de 30 minutos a éter difenílico a refluxo (400 mL). Após 3 horas a refluxo, a reacção foi arrefecida. Ao sólido gelatinoso resultante foi adicionado hexano, ciclo-hexano e éter de petróleo (~ 150 mL de cada) e a mistura filtrada. O material em bruto foi triturado com hexano quente durante 20 minutos para dar 21 g de um sólido. RMN de 1H: 12,26 (s, 1H), 8,52 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 4,21 (m, 4 H), 1,41 (t, 3 H), 1,28 (t, 3 H); m/z: 342. 132
Intermediário 248 {[(3-Bromo-4-etoxifenil)amino]metileno}malonato de dietilo
Uma solução de (3-bromo-4-etoxifenil)amina (Intermediário 249; 22 g, 0,1 mol) e etoximetilenomalonato de dietilo (23 mL, 0,11 mol) em acetonitrilo (150 mL) foi agitada durante 2 horas. 0 precipitado foi recolhido e recristalizado/triturado com hexano para dar 33 g de um sólido, utilizado sem mais purificação. RMN de XH (MeOD): 8,42 (s, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,05 ( d, 1 H), 4,29 (q, 2 H), 4,22 (q, 2 H), 4,11 (q, 2 H), 1,44 (t, 3 H), . 1,34 (m, 6 H); m/z: 384.
Intermediário 249 (3-Bromo-4-etoxifenil)amina A uma suspensão, mantida sob agitação, de 2-bromo-l-etoxi-4-nitrobenzeno (Intermediário 250; 27 g, 0,11 mol), ferro em pó (50 g, 0,89 mol) e etanol aquoso a 50% (200 mL) foi adicionada, gota a gota, ao longo de 30 minutos uma solução de HC1 concentrado (2 mL) em etanol aquoso a 50% (20 mL) . Foi aplicado aquecimento depois de ter sido adicionada metade da solução ácida para iniciar a reacção. Depois disso, a mistura reaccional foi mantida a refluxo, ajustando a velocidade de adição do ácido. O refluxo foi mantido durante 1,5 horas depois da adição do ácido via uma manta de aquecimento externa. A mistura reaccional foi filtrada quente através de um leito de terra de diatomáceas. Depois de arrefecer, o filtrado aquoso foi extraido com clorofórmio (2 X 300 mL) e AcOEt (2 X 300 mL) . Os extractos orgânicos foram combinados, secos (Na2S04) e concentrados sob 133 pressão reduzida, para dar 22 g de um sólido. RMN de ΧΗ: 6,82 (m, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 3,91 (q, 2 H), 1,28 (t, 3 H); m/z: 216.
Intermediário 250 2-Bromo-l-etoxi-4-nitrobenzeno
Uma mistura de iodoetano (22,2 mL, 0,28 mol), 2-bromo-4-nitrofenol (Intermediário 251; 24 g, 0,11 mol) e carbonato de potássio (30,6 g, 0,22 mol) em DMF (200 mL) foi agitada durante 18 horas. A mistura reaccional foi vertida para água gelada (2 L) e extraída com AcOEt (3 x 300 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados sob pressão reduzida, para dar 27,1 g de um sólido, utilizado sem mais purificação. RMN de ΧΗ: 8,42 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 4,28 (q, 2 H), 1,41 (t, 3 H) .
Intermediário 251 2-Bromo-4-nitrofenol
Uma mistura de 4-nitrofenol (50 g, 0,36 mol), ácido acético (400 mL) e bromo (27 mL, 0,52 mol) foi agitada durante 18 horas. O solvente em excesso foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado de diclorometano/hexano para dar 60 g de um sólido, utilizado sem mais purificação. RMN de XH (MeOD) : 8,40 (d, 1 H), 8,12 (dd, 1 H), 7,02 (d, 1 H); m/z: 216. 134
Intermediário 252 1-Etil-l,4-diazepano
Uma mistura de 4-etil-l,4-diazepano-l-carboxilato de terc-butilo (Intermediário 253; 700 mg, 3,07 mmol) em HC1 2 M em éter (10 mL) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 2 horas. O sólido branco foi filtrado, lavado com éter dietilico. O sólido foi dissolvido em 20 mL de MeOH e foi adicionado cerca de 2 g de MP-carbonato (3,1 mmol/g) à solução. A mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos, filtrada, lavada com MeOH e o filtrado foi concentrado para dar 390 mg de óleo amarelo claro. RMN de 1H (CD2C12) : 3, 00 (m, 6H), 2, 75 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 1,90 (m, 2 Η), 1,10 (t, 3 H) ; m/z: 128 .
Intermediário 253 4-Etil-l,4-diazepano-l-carboxilato de terc-butilo
Uma mistura de 1,4-diazepano-l-carboxilato de terc-butilo (3 g, 15 mmol), iodoetano (3,51 g, 22,5 mmol) e carbonato de potássio (4,14 g, 30 mmol) em acetonitrilo (15 mL) foi aquecida a refluxo, durante 20 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e filtrada, lavando com diclorometano. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por um sistema de cromatografia ISCO para dar 700 mg de óleo. RMN de XH (CD2C12) : 3,60 (m, 4 H), 2,70 (m, 6 H), 1,95 (m, 2 H), 1,61 (s, 9 H), 1,20 (t, 3 H); m/z: 228. 135
Intermediário 254 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-isopropoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo
Uma solução de 4-cloro-7-isopropoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il) quinolina-3-carboxilato de etilo (Intermediário 266; 0,25 g, 0,64 mmol), 2,4-difluoroanilina (0,22 mL, 1,91 mmol) e ácido acético glacial (0,1 mL) em AcOEt (5 mL) foi aquecida a 77 °C, durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, foi adicionada solução de NaHC03 (3 mL) e a mistura foi extraída com AcOEt (3 x 3 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (hexanos/AcOEt) para dar 80 mg (53%) de um sólido amarelo. RMN de ΧΗ: 9,69 (s, 1 H) , 8,84 (s, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,07 (m, 1 H) , 6,96 (s, 1 H), 4,83 (m, 1 H), 4,39 (q, 2 H), 2,75 (s, 4 H), 2,37 (s, 4 H), 2,17 (s, 3 H), 1,34 (d, 6 H),1,28 (t, 3 H); m/z: 485.
Intermediários 255-265
Os seguintes compostos foram preparados por um método semelhante ao Intermediário 254
Int Composto M/z MP 255 4-[(3,4-Diclorofenil)amino]-7-isopropoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 517 Intermediário 266 256 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-isopropoxi-6- (4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 501 Intermediário 266 257 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-7-isopropoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 517 Intermediário 266 136 (continuação)
Int Composto M/z MP 258 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-isopropoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 501 Intermediário 266 259 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo 415 Intermediário 271 260 4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo 432 Intermediário 271 261 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo 446 Intermediário 271 262 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-lil)quinolina-3-carboxilato de etilo 427 Intermediário 274 263 4-[(2,4-Diclorofenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-l-il )quinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 274 264 4-[(3,4-Diclorofenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-l-il )quinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 274 265 4-[(2,3-Diclorofenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-l-il )quinolina-3-carboxilato de etilo Intermediário 274
Intermediário 266 4-Cloro-7-isopropoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo
Uma mistura de ({[3-isopropoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil]amino}metileno)malonato de dietilo (Intermediário 267; 5,7 g, 13,6 mmol) e oxicloreto de fósforo (12,4 g, 20,8 mmol) foi aquecida a 108 °C, durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. O óleo escuro resultante foi diluido com acetonitrilo (20 mL), adicionado a uma solução, mantida sob agitação, de NaHCCU e extraido com AcOEt (3 x 100 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Foi adicionado hexanos (30 mL) e após 15 minutos de tratamento com ultrassons, a mistura foi filtrada para dar 3,1 g (58%) de um 137 sólido castanho. RMN de ΧΗ: 8,89 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 4,91 (m, 1 H), 4,39 (q, 2 H), 3,16 (s, 4 H) , 2,50 (s, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 1,37 (m, 9 H) ; m/z: 392.
Intermediário 267 ({[3-Isopropoxi-4-(4-metilpiperazin-l-11)fenil]amino}metileno)malonato de dietilo
Uma solução de [3-isopropoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amina (Intermediário 268; 5,0 g, 21,5 mmol) e etoximetilenomalonato de dietilo (4,65 mL, 23,24 mL) em acetonitrilo (20 mL) foi agitada durante 16 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e purificada via cromatografia em coluna (hexanos/AcOEt) para dar 6,7 g (74%) de um óleo viscoso escuro. RMN de 1H: 10,68 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,84 (s, 2 H), 4,65 (m, 1 H), 4,21-4,00 (m, 4 H) , 2,93 (s, 4 H), 2,42 (s, 4 H), 1,27-1,16 (m, 12 H).
Intermediário 268 [3-Isopropoxi-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amina 1-(2-Isopropoxi-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (Intermediário 269; 6,0 g, 21,5 mmol) e paládio a 10% sobre carvão (0,6 g) em MeOH (30 mL), foram agitados sob hidrogénio gasoso (50 psi), durante 1 hora, em seguida, filtrados através de uma almofada de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para dar 5,01 g (94%) de um óleo castanho. RMN de 1H: 6,59 (d, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 6,08 (dd, 138 1 Η), 4,65 (s, 2 Η), 4,45 (m, 1 Η), 2,79 (s, 4 Η), 2,39 (s, 4 Η), 2,17 (s, 3 Η), 1,21 (d, 6 Η).
Intermediário 269 1-(2-Isopropoxi-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina
Uma mistura de l-cloro-2-isopropoxi-4-nitrobenzeno (Intermediário 270; 5,0 g, 23,2 mmol), 1-metilpiperazina (3,09 mL, 27,82 mmol) e carbonato de potássio (3,99 g, 23,19 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 135 °C, durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, adicionada a água (200 mL) e extraída com AcOEt (3 x 100 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados sob pressão reduzida, para dar 6,0 grama (93%) de um sólido vermelho. RMN de ΧΗ: 7,80 (dd, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 4,71 (m, 1 H), 3,20 (m, 4 H), 2,44 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 Η), 1,32 (d, 6 H); m/z: 280.
Intermediário 270 l-Cloro-2-isopropoxi-4-nitrobenzeno
Uma mistura de 2-cloro-5-nitrofenol (10,0 g, 57,6 mmol), 2-iodopropano (6,79 mL, 69,1 mmol), carbonato de césio (1,87 g, 5,76 mmol) e carbonato de potássio (9,93 g, 57,6 mmol) em DMF (50 mL) foi aquecida a 35 °C, durante 24 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, adicionada a água (200 mL) e extraída com AcOEt (3 x 25 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram 139 secos (Na2S04), filtrados e concentrados sob pressão reduzida, para dar 12,1 grama (97%) de um sólido vermelho. RMN de ’ή: 7,88 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,72 (d, 1 H) , 4,87 (m, 1 H) , 1,32 (d, 6 H) .
Intermediário 271 4-Cloro-6-morfolinoquinolina-3-carboxilato de etilo 4-Hidroxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo (Intermediário 272; 2,2 g, 7,28 mmol) foi agitado, em oxicloreto de fósforo, a refluxo, (6,6 mL, 72,8 mmol) durante 3 horas. Depois de arrefecer, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e adicionado CH3CN (20 mL) . Esta mistura foi lentamente vertida para solução de NaHC03 (150 mL) e a suspensão resultante foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada, e o resíduo purificado por cromatografia em coluna (gradiente de AcOEt/hexanos) para dar 1,8 g (77%) de sólido branco. RMN de 8,86 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 4,45 (q, 2 H), 3,82 (s, 4 H), 3,38 (s, 4 H), 1,38 (t, 3H); m/z: 321.
Intermediário 272 4-Hidroxi-6-morfolin-4-ilquinolina-3-carboxilato de etilo
Uma solução de { [(4-morfolin-4-ilfenil)amino]metilenojmalonato de dietilo (Intermediário 273; 5,00 g, 14,35 mmol) em éter difenílico (30 mL) foi aquecida até 250 °C, durante 2 horas. Depois de arrefecer, foi adicionado 140 hexano (20 mL) e o precipitado resultante filtrado e lavado com acetona (20 mL) para dar 2,4 g (55%) de um sólido castanho claro. RMN de ΧΗ: 12,21 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 4,21 (m, 2 H), 3,78 (s, 4 H), 3,17 (s, 4 H), 1,27 (t, 3 H); m/z: 303.
Intermediário 273 { [ (4-Morfolin-4-ilfenil)amino]metileno}malonato de dietilo
Uma solução de 4-(4-aminofenil)morfolina (5,00 g, 28,1 mmol) e etoximetilenomalonato de dietilo (6,1 mL, 30,5 mmol) em CH3CN (10 mL) foi agitada durante 24 horas. A mistura reaccional foi adicionada a AcOEt (50 mL), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04), filtrada e concentrada. Foram adicionados hexanos (50 mL) ao resíduo e após 30 minutos de tratamento com ultra-sons, a suspensão resultante foi filtrada para dar 7,2 g (74%) de um sólido castanho. RMN de ΧΗ: 10,75 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,27 (d, 2 H), 6,98 (d, 2 H), 4,22 (m, 4 H), 3,73 (s, 4 H), 3,08 (s, 4 Η), 1,25 (m, 6 H) .
Intermediário 274 4-Cloro-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo 4-Hidroxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo (Intermediário 275; 0,5 g, 1,5 mmol) foi agitado em oxicloreto de fósforo a refluxo (1,5 mL, 15,9 mmol), durante 141 3 horas. Depois de arrefecer, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e adicionado diclorometano (10 mL). Esta mistura foi lentamente vertida para solução de NaHCCb (50 mL) e a suspensão resultante extraída com AcOEt. A camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e concentrada, e o resíduo tomado em hexano e filtrado para dar 0,4 g (76%) de sólido preto. RMN de ΧΗ: 8,84 (s, 1 H) , 7,97 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,35 (s, 1 H) , 4,45 (q, 2 H), 3,40 (m, 4 H), 2,47 (m, 4 H), 2,25 (s, 3 H), 1,38 (t, 3 H); m/z: 334.
Intermediário 275 4-Hidroxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo
Uma solução de ({[4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil] amino}metileno)malonato de dietilo (Intermediário 276; 5,00 g, 13,8 mmol) em éter difenílico (30 mL) foi aquecida até 250 °C, durante 2 horas. Depois de arrefecer, foi adicionado hexano (20 mL) e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com acetona (20 mL) para dar 0,52 g (10%) de um sólido castanho claro. RMN de ΧΗ: 12,19 (s, 1 H) , 8,43 (s, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 4,23 (m, 2 H), 3,19 (m, 4 H), 2,47 (m, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 1,27 (t, 3 H) . 142
Intermediário 276 ({[4- (4-Metilpiperazin-l-il)fenil]aminojmetileno)malonato de dietilo
Uma solução de 4-(4-metilpiperazino)anilina (3,0 g, 15,7 mmol) e etoximetilenomalonato de dietilo (3,4 mL, 16,9 mmol) em CH3CN (10 mL) foi agitada durante 24 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionado hexano (30 mL) ao residuo e a suspensão resultante foi filtrada para dar 5,0 g (88%) de um sólido castanho. RMN de ΧΗ: 10,74 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,24 (d, 2 H), 6,97 (d, 2 H), 4,14 (m, 4 H), 3,11 (m, 4 H), 2,44 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H), 1,25 (m, 6 H).
Intermediário 277 4-Cloro-7-(2-metoxietoxi)-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo
Uma mistura de ({[3-(2-metoxietoxi)-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)malonato de dietilo (Intermediário 278; 6,6 g, 15,15 mmol) e oxicloreto de fósforo (23,24 g, 151,5 mmol) foi aquecida a 110 °C, durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. O óleo escuro resultante foi diluído com CH3CN (20 mL) e adicionado a uma solução, mantida sob agitação, de NaHC03. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 25 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado via cromatografia sobre sílica (AcOEt) para dar 1,25 g (20%) de um pó amarelo pálido. RMN de 1H: 8,92 (s, 1 H), 143 7,48 (s, 2 Η), 4,41 (q, 2 Η), 4,39 (q, 2 Η), 4,34 (m, 2 Η), 3,78 (m, 2 Η), 3,37 (s, 3 Η), 3,22 (m, 4 Η), 2,53 (s, 4 Η), 2,26 (s, 3 Η) , 1,37 (t, 3 Η); m/ζ: 408.
Intermediário 278 ({[3-(2-Metoxietoxi)-4-(4-metilpiperazin-l il)fenil]amino}metileno)malonato de dietilo 1-[2-(2-Metoxietoxi)-4-nitrofenil]-4-metilpiperazina (Intermediário 279; 7,0 g, 23, 70 mmol), paládio a 10% sobre carvão (0,7 g) e MeOH (20 mL) foram combinados sob uma atmosfera de azoto. A atmosfera de azoto foi removida e foram aplicados 50 psi de hidrogénio gasoso, durante 1 hora, enquanto se agitava o vaso reaccional. O hidrogénio gasoso foi removido e substituído por azoto gasoso. Foi adicionado etoximetilenomalonato de dietilo (4,84 mL, 24,18 mmol) e a mistura resultante foi deixada repousar durante 16 horas. A suspensão preta resultante foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado via cromatografia sobre sílica (AcOEt), para dar 6,6 grama (64%) de um óleo amarelo. RMN de 6, , 59 (d, 1 H), 6 ,18 (d, 1 H), , 6,08 (dd, 1 H), 4,65 (S, 2 H), (s, 2 H), 4, .45 (m, , 1 H), 2 ,79 (s, 4 H), 2,39 (s, 4 H) , 2, 17 (s, 3 H) , 1, 22 (S, 3 H) , 1,20 (s, 3 H); m/z: 436. 144
Intermediário 279 1-[2-(2-Metoxietoxi)-4-nitrofenil]-4-metilpiperazina A uma solução de l-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-nitrobenzeno (Intermediário 280; 5,0 g, 23,19 mmol) em DMF (10 mL) a 60 °C foi adicionada 17-metilpiperazina (3,09 mL, 27,82 mmol). Depois de aquecer a 130 °C, durante 26 horas, a mistura reaccional foi arrefecida e adicionada a solução de NaHC03 (50 mL) . A mistura foi extraída com AcOEt (3 x 100 mL) e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados sob pressão reduzida, para dar 6,1 grama (92,6%) de um sólido vermelho. RMN de 1H: 7,80 (dd, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 3,24 (m, 4 H), 2,44 (m, 4 H), 2,22 (s, 3 H); m/z: 296.
Intermediário 280 l-Cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-nitrobenzeno
Uma solução de 2-cloro-5-nitrofenol (10,0 g, 57,62 mmol), l-bromo-2-metoxietano (8,4 mL, 69,14 mmol) e carbonato de potássio (11,92 g, 69,14 mmol) em DMF (40 mL) foi aquecida a 40 °C, durante 48 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e adicionada a solução de NaHCCb (100 mL) e diclorometano (100 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (3 x 100 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos com (Na2S04), filtrados e concentrados sob pressão reduzida, para dar um sólido vermelho. O sólido vermelho foi filtrado através de uma almofada de sílica gel, eluindo com uma proporção 9:1 de 145 hexanos:AcOEt. 0 filtrado foi concentrado para dar 10,3 g (77%) de um sólido cristalino vermelho-laranja. RMN de *Η: 7,92 (d, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 4,35 (m, 2 H) , 3,73 (m, 2 H) , 3,34 (s, 3 H).
Intermediário 281 4, 6-Dicloro-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carboxilato de etilo
Uma solução de 6-cloro-4-hidroxi-7-(2- metoxietoxi)quinolina-3-carboxilato de etilo (Intermediário 282; 6,7 g, 20,56 mmol), cloreto de tionilo (4,5 mL, 61,69 mmol) e DMF (1 gota) em CH3CN (25 mL) foi aquecida a 60 °C, durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e adicionada lentamente a solução de NaHC03 (100 mL) . A suspensão resultante foi extraída com AcOEt (3 x 100 mL), os extractos orgânicos foram combinados e secos (Na2S04) . A purificação do resíduo via cromatografia sobre sílica (gradiente de hexanos/AcOEt) deu 5,5 g (78%) de um sólido branco. RMN de 1H: 9,10 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 4,44 (m, 4 H), 3,81 (m, 2 H), 3,37 (s, 3 H), 1,38 (t, 3 H) .
Intermediário 282 6-Cloro-4-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carboxilato de etilo A uma solução de Dowtherm A (25 mL) a 250 °C, foi adicionado ({[4-cloro-3-(2- 146 dietilo metoxietoxi)fenil]amino}metileno)malonato de (Intermediário 283; 12,7 g, 34,16 mmol) e o aquecimento continuou durante 1 hora. 0 vaso reaccional foi arrefecido, foi adicionado hexanos (100 mL) e a suspensão resultante foi filtrada e seca para dar 10,5 g (94%) de um sólido cinzento insolúvel.
Intermediário 283 ({[4-Clor0-3-(2-metoxietoxi)fenil]amino}metileno)malonato de dietilo
Uma mistura de l-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-nitrobenzeno (Intermediário 280; 10,3 g, 44,47 mmol), platina a 5% sobre carvão (1,0 g) e iodeto de zinco (II) (2,84 g, 8,89 mmol) em
AcOEt (40 mL), sob azoto, foi evacuada para hidrogénio (1 atm) e agitada durante 24 horas. O hidrogénio foi substituído por azoto e foram adicionados etoximetilenomalonato de dietilo (9,07 mL, 24,18 mmol) e Na2S04 (1 g) . Após 16 horas, a suspensão preta resultante foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado via cromatografia sobre sílica (gradiente de hexanos/AcOEt) para dar 12,7 grama (77%) de um pó esbranquiçado. RMN de 1H: 10,70 (d, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 4,24 (m, 6 H), 3,72 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 1,28 (m, 6 H); m/z: 372. 147
Intermediário 284 7-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxijetoxi)-4-cloro-6- (4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxilato de etilo
Uma solução de ({[3-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxijetoxi)-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)malonato de dietilo (Intermediário 285; 2,0 g, 3,73 mmol), trietilamina (9,05 g, 89,59 mmol) e oxicloreto de fósforo (1,14 g, 7,47 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida a 100 °C, durante 24 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, foi adicionado acetonitrilo (10 mL) e a mistura resultante foi adicionada a solução de NaHC03. A mistura foi extraída com AcOEt (3 x 100 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado via cromatografia sobre sílica (gradiente de AcOEt/MeOH) para dar 0,545 g (29%) de um sólido amarelo pálido. RMN de 8,84 (s, 1 H), 7,40 (s, 2 H), 4,32 (q, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 3,94 (m, 2 H) , 3,16 (s, 4 H), 2,45 (s, 4 H), 1,28 (t, 3 H), 0,79 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H); m/z: 508.
Intermediário 285 ({[3-(2-([terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}metileno)malonato de dietilo
Uma mistura de 1-[2-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxijetoxi)-4-nitrofenil]-4-metilpiperazina (Intermediário 286; 1,5 g, 3,79 mmol) e paládio a 10% sobre carvão (0,4 g) em AcOEt (10 mL), sob azoto, foi evacuada para 148 hidrogénio (1 atm) e agitada, durante 16 horas. 0 hidrogénio gasoso foi removido e substituído por azoto gasoso. Foi adicionado etoximetilenomalonato de dietilo (0,774 mL, 3,87 mmol) e, depois de agitar durante 24 horas, a suspensão preta resultante foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para dar 2,0 g (99%) de um sólido branco. RMN de O \—1 JF , 72 (d, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7, , 02 (s, 1 H), OO 2 H), 4,23-4, ,10 (m, 6 H), 3, 92 (m, 2 H), 2 ,97 (m, 4 H), 2,43 (m, 4 H), 2,20 i !s, 3 H), 1,25 (m, 6 H) r 0,86 ( s, 9 H) , 0,07 (s, 6 H) ; m/ z: 536 .
Intermediário 286 1—[2—(2—{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-4-nitrofenil]-4-metilpiperazina
Uma solução de terc-butil[2-(2-cloro-5- nitrofenoxi)etoxi]dimetilsilano (Intermediário 287; 6,0 g, 18,08 mmol) e N-metilpiperazina (4,41 mL, 39,77 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 100 °C, durante 3 dias. Depois de arrefecer, foi adicionada água (20 mL), a mistura foi extraída com AcOEt (3 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados, e o resíduo purificado via cromatografia sobre sílica (gradiente de hexanos/AcOEt) para dar 5,0 g (70%) de um sólido amarelo. RMN de 1h: 7,84 (dd, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 4,17 (m, 2 H), 3,96 (m, 2 H), 3,26 (m, 4 H), 2,45 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H), 0,86 (s, 9 H), 0,07 (s, 6 H); m/z: 396. 149
Intermediário 287 terc-Butil[2-(2-cloro-5-nitrofenoxi)etoxi]dimetilsilano
Uma mistura de 2-cloro-5-nitrofenol (6,0 g, 34,57 mmol), (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (8,6 mL, 41,5 mmol) e carbonato de potássio (7,15 g, 41,5 mmol) em DMF (40 mL) foi aquecida a 40 °C, durante 4 dias. A mistura reaccional foi filtrada. Foi adicionado solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) e a mistura foi extraída com AcOEt (3 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo purificado por cromatografia sobre sílica (gradiente de hexanos/AcOEt) para dar 6,5 g (57%) de um sólido branco. RMN de 7,94 (s, 1 H), 7,84 (dd, 1 H) , 7,74 (d, 1 H) , 4,325 (m, 2 H) , 3,96 (m, 2 H), 0,82 (s, 9 H), 0,04 (s, 6 H).
Lisboa, 6 de Outubro de 2010 150

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula IA ou IB: (Rs).
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
    é um heterociclo ou heteroarilo de 3-10 membros, ligado por azoto; em que se o referido heterociclo ou heteroarilo contiver uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R5; 1 Ri, em cada ocorrência, é, independentemente, halo, hidroxilo, nitro, formilo, ciano, -C02H, -SH, alquilo (Ci-C6), alcenilo (C2-C6), alcinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxilo (Ci-C6), -0C (0)-alquilo (Ci-C6), -C (0) -alquilo (Ci-C6) , -C02alquilo (Ci-C6) , -NR'R", -NR'-C(0)- alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6) S (0)a-, em que a é 0 a 2, -NR'-C(0)-0alquilo(Ci-C6) , -NR' -S02-alquilo (Ci-C6) , -NR'-C(0)NR'R", -S02-NR'R", -C(0)-NR'R", carbociclilo, heterociclo, heteroarilo ou oxo; R2 é hidrogénio, halo, hidroxilo, nitro, formilo, -C02H, -SH, ciano, alquilo (Ci-Cê), alcenilo (C2-C6), alcinilo(C2-Cê), cicloalquilo (C3-C6), -O-cicloalquilo (C3-C6), -0C (0) -alquilo (Ci-C6), -C (0) -alquilo (Ci-C6) , -C02alquilo (Ci-C6) , -NR'R", -NR'-C (0) -alquilo (Ci-C6) , alquil (Ci-C6) S (0)a-, em que a é 0 a 2, -NR'-C(0)- Oalquilo (Ci-C6) , -NR'-S02-alquilo (Ci-C6) , -NR'-C (0)NR'R", -S02-NR'R", -C(0)-NR'R", -0C(0)-NR'R", carbociclilo, heterociclo, heteroarilo ou alcoxilo(Ci-C6); R3, em cada ocorrência, é, independentemente, halo, nitro, formilo, ciano, hidroxilo, -NR'R", -C02H, -C (0)-alquilo (Ci-C6), -C02alquilo (Ci-C6), -C(0)-NR'R", -NR'-C(0)-alquilo(Ci-C6), -NR'-C(0)NR'R", -NR'-C(0)- Oalquilo(Ci-C6), -0-C (0)-alquilo (Ci-C6) , -SH, -S02-NR'R", alquilo (Ci-C6), alcenilo (C2-C6), alcinilo (C2-C6), alcoxilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6) S (0) a-, em que a é 0 a 2, -NR'-S02-alquilo(Ci-Cê), carbociclilo, heterociclo ou heteroarilo, em que se o referido heterociclo ou heteroarilo contiver uma unidade -NH-, esse azoto pode estar, opcionalmente, substituído com alquilo(Ci-C6); ou dois grupos R3 em carbonos adjacentes podem formar, opcionalmente, um anel saturado, parcialmente insaturado, insaturado e/ou aromático de 5 ou 6 membros contendo, 2 opcionalmente, 0, 1 ou 2 heteroátomos seleccionados de S, O ou NRa em que Ra está ausente, ou é H ou alquilo (Ci-C6) ; R4 é hidrogénio ou halo; m é 0-3; em que os valores de R3 podem ser iguais ou diferentes; n é 0-3; em que os valores de Ri podem ser iguais ou diferentes; p é independentemente 1 ou 2 em cada ocorrência; e R5 é seleccionado de alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), -C (0) -alquilo (Ci-C6) , -S (O)palquilo (Ci-C6) , -C02alquilo(Ci-C6), -C(0)-NR'R", benzilo, benziloxicarbonilo, benzoilo e fenilsulfonilo; R' e R" são, independentemente, em cada ocorrência, H, alquilo(Ci-C6) opcionalmente substituído ou arilo opcionalmente substituído, ou tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 3-6 membros, saturado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído contendo 0 ou 1 heteroátomo adicional seleccionado de NRa; em que os referidos substituintes opcionais podem ser seleccionados de um ou mais R6; R6 pode ser independentemente alquilo (Ci-C6), haloalquilo(Ci-C6), halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxilo (Ci—C6), -NRXRY, —COORx ou -CONRxRY; e Rx e RY são, independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo (Ci-C6); e em que cada Ra, Ri, R2, R3 e R5 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais formilo, -SH, azido, halo, nitro, ciano, hidroxilo, trifluorometoxilo, -0C(0)-alquilo(Ci-C6), -NR'R", -C02H, -C (0)-alquilo (Ci-C6) , -C02alquilo (Ci-C6) , -C(0)-NR'R", -S-alquilo (Ci—Ce) , -SOp-alquilo(Ci—C6), -S0PNR'R", alquilo(Ci-C6) , cicloalquilo (C3—C6), -NR'-C(0)- alquilo(Ci-C6), -NR'-C(0)-Oalquilo(Ci-C6), -NR'-S02- 3 alcenilo(C2-C6) alquilo(Ci-C6) , -NR'-C(0)NR'R" alcinilo (C2-C6) ou alcoxilo(Ci-C6) .
  2. 2. Composto de fórmula IA como reivindicado na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto de fórmula IB como reivindicado na reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-3, em que:
    é um heterociclo de 5-7 membros, ligado por azoto; em que se o referido heterociclo contiver uma unidade -NH-, esse azoto pode estar opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de R5; em que R5 é seleccionado de alquilo(Ci-C6), cicloalquilo(C3-C6), -C (0)-alquilo (Ci-C6) e -C02alquilo (Ci-C6); e cada R5 pode estar, opcionalmente, substituído no carbono com um ou mais ciano, hidroxilo, -0C (0)-alquilo (Ci-C6), - NR'R", cicloalquilo (C3-C6) ou alcoxilo (Ci-C6); em que R' e R" são, independentemente, em cada ocorrência, alquilo (Ci-C6) .
  5. 5. Composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-4, em que Ri em cada ocorrência é 4 hidroxilo, -NR/R" ou oxo; em que R' e R" são, independentemente, em cada ocorrência, alquilo(Ci-C6) .
  6. 6. Composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-5, em que n é 0 ou 1.
  7. 7. Composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-6, em que R2 é hidroqénio, halo ou alcoxilo (Ci-Cê) ; em que R2 pode estar opcionalmente substituído no carbono com um ou mais alcoxilo(Ci-C6) ou hidroxilo.
  8. 8. Composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-7, em que R3, em cada ocorrência, é, independentemente, halo, alquilo(Ci-C6) ou alcoxilo(Ci— C6); em que R3 pode estar opcionalmente substituído no carbono com halo.
  9. 9. Composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-8, em que m é 1-3; em que os valores de R3 podem ser iquais ou diferentes.
  10. 10. Composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-9, em que R4 é hidrogénio ou fluoro.
  11. 11. Composto de fórmula IA ou IB: 5
    em que:
    é piperazin-l-ilo, N-metilpiperazin-l-ilo, N-etilpiperazin-1-ilo, W-isopropilpiperazin-l-ilo, W-acetilpiperazin-l-ilo, N-(2-hidroxiacetil)piperazin-l-ilo, N- (2-dimetilaminoe-til)piperazin-l-ilo, N-(2-metoxietil)piperazin-l-ilo, N- (2-cianoetil)piperazin-l-ilo, N-(2-hidroxietil)piperazin-l-ilo, N-(ciclopropilmetil)piperazin-l-ilo, i/-(ciclopropil)piperazin-l-ilo, N-((R)-2-hidroxipro- 6 pionil)piperazin-l-ilo, N-((S)-2-hidroxipro- pionil)piperazin-l-ilo, N-(t-butoxicarbonil)piperazin-l- ilo, N- (acetoxiacetil)piperazin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolino, homopiperazin-l-ilo, N-metil-homopiperazin-1-ilo, I\7-etil-homopiperazin-l-ilo, N-acetil-homopiperazin-1-ilo, N-isopropil-homopiperazin-l-ilo, N-ciclopropil-homopiperazin-l-ilo e pirrolidin-l-ilo; Ri em cada ocorrência é hidroxilo, -NMe2 ou oxo; n é 0 ou 1; R2 é hidrogénio, fluoro, metoxilo, etoxilo, 2-(metoxi)etoxilo, 2-hidroxietoxilo ou isopropoxilo; R3, em cada ocorrência, é, independentemente, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxilo ou trifluorometoxilo; m é 1-3; em que os valores de R3 podem ser iguais ou diferentes; R4 é hidrogénio ou fluoro; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composto de fórmula IA ou IB: (R3),
    7
    Seleccionado de: 4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida; 4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida; 7-etoxi-4-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-6-(4-isopropilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida; 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida; 7-etoxi-4-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida; 7-etoxi-4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida; 4-[(2, 4-difluorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida; 4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6 (4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida; 4-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6 (4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida; e 8 4-[(2—fluoro-4-metilfenil)amino]-6-(4-isopropilpiperazin-l-il)-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carboxamida.
  13. 13. Composto de fórmula IA ou IB de acordo com a Reivindicação 12, em que o composto é 4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7-etoxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)quinolina-3-carboxamida.
  14. 14. Processo de preparação de um composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado na reivindicação 1, processo esse que, em que grupos variáveis são, a menos que indicado de outro modo, como definidos na reivindicação 1, compreende: Processo a) fazer reagir um composto de fórmula IIA ou IIB:
    em que L é um átomo ou grupo que pode ser substituído; com um composto de fórmula III: 9
    ou Processo b) fazer reagir um composto de fórmula IVA ou IVB:
    em que L é um átomo ou grupo que pode ser substituído; com um composto de fórmula V: ί-'ιη
    (Rj), h2n 10 V ou um composto de fórmula VIA ou Processo c) fazer reagir VIB: (R*),
    ou um seu derivado activado; VIB com amoniaco; ou Processo d) fazer reagir um composto de fórmula VIIA ou VIIB: Vm
    (R3) ,R 11
    em que R é alquilo (Ci-C6), em particular metilo e etilo; com formamida e uma base; ou um composto de fórmula VIIIA Processo e) hidrólise de ou VIIIB: (Rj)m
    e depois disso, se necessário: i) converter um composto da fórmula IA ou IB noutro composto da fórmula IA ou IB; ii) remover quaisquer grupos de protecção; 12 iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Composição farmacêutica, a qual compreende um composto de fórmula IA ou IB, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-13, em associação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  16. 16. Composto da fórmula IA ou IB, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-13, para utilização como um medicamento. Lisboa, 6 de Outubro de 2010 13
PT07732381T 2006-04-14 2007-04-12 4-anilinoquinolina-3-carboxamidas como inibidores de csf-1r cinase PT2010496E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74485706P 2006-04-14 2006-04-14
US86509006P 2006-11-09 2006-11-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2010496E true PT2010496E (pt) 2010-10-13

Family

ID=38268859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT07732381T PT2010496E (pt) 2006-04-14 2007-04-12 4-anilinoquinolina-3-carboxamidas como inibidores de csf-1r cinase

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20090054411A1 (pt)
EP (1) EP2010496B1 (pt)
JP (1) JP2009533405A (pt)
KR (1) KR20080112380A (pt)
CN (1) CN101466682A (pt)
AR (1) AR060508A1 (pt)
AT (1) ATE478849T1 (pt)
AU (1) AU2007238372A1 (pt)
BR (1) BRPI0710191A2 (pt)
CA (1) CA2649146A1 (pt)
CY (1) CY1111203T1 (pt)
DE (1) DE602007008710D1 (pt)
DK (1) DK2010496T3 (pt)
EC (1) ECSP088828A (pt)
HR (1) HRP20100580T1 (pt)
IL (1) IL194424A0 (pt)
MX (1) MX2008013212A (pt)
NO (1) NO20084202L (pt)
PL (1) PL2010496T3 (pt)
PT (1) PT2010496E (pt)
RS (1) RS51483B (pt)
RU (1) RU2008144806A (pt)
SI (1) SI2010496T1 (pt)
TW (1) TW200808732A (pt)
UY (1) UY30282A1 (pt)
WO (1) WO2007119046A1 (pt)
ZA (1) ZA200808599B (pt)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200829555A (en) * 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
JP2011520804A (ja) * 2008-05-07 2011-07-21 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
TW201041869A (en) * 2009-05-14 2010-12-01 Japan Tobacco Inc Azetidine compound and pharmaceutical use thereof
ES2565627T3 (es) * 2010-07-30 2016-04-06 Oncotherapy Science, Inc. Derivados de quinolina e inhibidores de MELK que contienen los mismos
WO2012061557A2 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2012151541A1 (en) * 2011-05-05 2012-11-08 Novartis Ag Csf-1r inhibitors for treatment of brain tumors
HUE032754T2 (en) 2011-05-05 2017-10-30 Novartis Ag CSF-1R inhibitors for the treatment of brain tumors
CN102584852B (zh) * 2011-12-30 2014-08-13 厦门大学 真菌代谢产物桥南霉素及其制备方法和应用
EP2753329B1 (en) * 2012-01-19 2017-08-09 OncoTherapy Science, Inc. 1,5-naphthyridine derivatives as melk inhibitors
GB201211310D0 (en) * 2012-06-26 2012-08-08 Chroma Therapeutics Ltd CSF-1R kinase inhibitors
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
JP2016510000A (ja) 2013-02-20 2016-04-04 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
NZ719185A (en) 2013-11-01 2017-11-24 Kala Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2016182988A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions and methods for treatment of glioma
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20190051010A (ko) 2016-09-08 2019-05-14 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정형 및 그의 용도
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN109793737B (zh) * 2017-03-01 2021-06-29 浙江大学 苯磺酰胺结构类型雄激素受体拮抗剂及其应用
AU2021348477B2 (en) * 2020-09-23 2023-12-21 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Csf1r kinase inhibitor and use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
BR9914164A (pt) * 1998-09-29 2001-06-26 American Cyanamid Co Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
BR9914167B1 (pt) * 1998-09-29 2011-03-09 compostos e composições farmacêuticas compreendendo 3-ciano quinolinas substituìdas.
SE0101675D0 (sv) * 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
EP1535910A4 (en) * 2002-05-01 2007-03-14 Kirin Brewery CHINOLINE DERIVATIVES AND CHINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORILATION OF THE MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR RECEPTOR
NZ544472A (en) * 2003-07-03 2009-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds and therapeutical use thereof
BR0318503A (pt) * 2003-09-15 2006-09-12 Wyeth Corp quinolinas substituìdas como inibidores de enzima proteìna tirosina cinase
SE0400284D0 (sv) * 2004-02-10 2004-02-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20060264439A1 (en) * 2005-05-17 2006-11-23 Supergen, Inc. Inhibitors of polo-like kinase-1

Also Published As

Publication number Publication date
CY1111203T1 (el) 2015-06-11
CA2649146A1 (en) 2007-10-25
BRPI0710191A2 (pt) 2012-06-05
AR060508A1 (es) 2008-06-25
NO20084202L (no) 2008-10-08
RU2008144806A (ru) 2010-05-20
IL194424A0 (en) 2009-08-03
MX2008013212A (es) 2008-10-22
EP2010496B1 (en) 2010-08-25
DE602007008710D1 (en) 2010-10-07
UY30282A1 (es) 2007-11-30
HRP20100580T1 (hr) 2010-11-30
KR20080112380A (ko) 2008-12-24
EP2010496A1 (en) 2009-01-07
RS51483B (sr) 2011-04-30
DK2010496T3 (da) 2010-11-08
ECSP088828A (es) 2008-11-27
SI2010496T1 (sl) 2010-11-30
AU2007238372A1 (en) 2007-10-25
CN101466682A (zh) 2009-06-24
ATE478849T1 (de) 2010-09-15
WO2007119046A1 (en) 2007-10-25
US20090054411A1 (en) 2009-02-26
PL2010496T3 (pl) 2011-01-31
HK1126199A1 (en) 2009-08-28
TW200808732A (en) 2008-02-16
JP2009533405A (ja) 2009-09-17
ZA200808599B (en) 2009-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2010496E (pt) 4-anilinoquinolina-3-carboxamidas como inibidores de csf-1r cinase
ES2278023T3 (es) Derivados 2-anilino-pirimidinicos como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas.
US20090270450A1 (en) Chemical compounds
JP2004515544A (ja) キナゾリノン誘導体
US7723337B2 (en) 3-cinnolinecarboxamide derivatives and their use for treating cancer
WO2005080392A1 (ja) ピラゾロキノロン誘導体およびその用途
US20110190272A1 (en) Chemical compounds
WO2007071955A1 (en) Chemical compounds
CN101611011A (zh) 化合物
ES2349170T3 (es) 4-anilinoquinolina-3-carboxamidas como inhibidores de la csf-1r cinasa.
CN101641336A (zh) 3-噌啉甲酰胺衍生物及其治疗癌症的用途
HK1126199B (en) 4-anilinoquinoline-3-carboxamides as csf-1r kinase inhibitors
ES2360858T3 (es) Derivados de tiofeno como inhibidores de chk 1.
MX2008008135A (en) Chemical compounds