MX2007012052A - Composiciones y sales dermatologicas para el tratamiento de enfermedades dermatologicas. - Google Patents

Abstract

Composiciones dermatologicas de oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado adecuado adaptado para el tratamiento de una enfermedad dermatologica, donde al menos dos de las enzimas seleccionadas entre la proteina tirosina quinasa Syk, la proteina tirosina quinasa ZAP-70 y la fosfodiesterasa IV cumplen una funcion en una enfermedad dermatologica. La invencion tambien abarca composiciones dermatologicas para el tratamiento de prurito.

Description

COMPOSICIONES Y SALES DERMATOLÓGICAS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DERMATOLÓGICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con la farmacología y con la formulación farmacéutica de composiciones dermatológicas adecuadas para la aplicación tópica de oxaprozina, o un compuesto estrechamente relacionado, en el tratamiento de enfermedades dermatológicas, en particular eczema.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ahora se ha descubierto que la oxaprozina, reconocida hasta el presente como una droga anti-inflamatoria no esteroide (NSAID) , inhibe eficazmente las enzimas proteína tirosina quinasa Syk, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y la fosfodiesterasa IV (PDE- IV) a dosis farmacológicamente relevantes y reduce eficazmente los síntomas y la inflamación en un modelo en animales de dermatitis de contacto. Está aceptado en general que el término "drogas antiinflamatorias no esteroides" se usa convencionalmente para describir compuestos con una fórmula molecular basada en un anillo fenol o benceno sustituido y cuyas acciones farmacológicas se relacionan principalmente con la inhibición de la enzima ciclooxigenasa-1 (Cox-1) y, en cierta medida, también con la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (Cox-2) ( ver Greaves MW. Pharmacology and significance of nonsteroidal anti-inf lammatory drugs in the treatment of skin diseases . J Am Acad Dermatol 1987, abril ; 16 (4 ) : 751-64 ) . Mientras que las prostaglandinas derivadas de Cox-1 no se producen en la piel, la enzima cox-2 produce prostaglandinas en los sitios de inflamación, por lo que el objetivo de la terapia antiinflamatoria farmacológica en el pasado ha sido inhibir las prostaglandinas derivadas de Cox-2. Sin embargo, según el descubrimiento del inventor de la presente, la oxaprozina presenta un perfil farmacodinámico y de seguridad bastante diferente en comparación con otras NSAID conocidas. La activación enzimática de cada una de las enzimas proteína tirosina quinasa SYK, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y fosfodiesterasa IV (PDE-IV) es un paso crucial en el proceso inflamatorio y opera en niveles de jerarquía mucho más elevados que la vía de la ciclooxigenasa. Por ello, la oxaprozina interfiere con múltiples vías cruciales en la cascada inflamatoria, lo que hace que esta droga sea mucho más promisoria como un candidato anti-inflamatorio, en particular con respecto al tratamiento de enfermedades dermatológicas inflamatorias, tal como eczemas, que lo esperado previamente.

Las proteína tirosina quinasas SYK y ZAP-70 son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP a un residuo tirosina localizado en un sustrato proteico. Median la primera respuesta de señal detectable del proceso inflamatorio con la activación de mastocitos, células T y células B, que llevan a múltiples cascadas de reacciones proinflamatorias. La proteína tirosina quinasa SYK participa en las respuestas celulares a la desgranulación, síntesis de mediador lipídico y producción de citoquinas en las células inflamatorias, y se supone que la proteína tirosina quinasa SYK participa en reacciones alérgicas o inflamatorias controlando las funciones de mastocitos, basófilos y eosinófilos. La proteína tirosina quinasa ZAP-70 es necesaria para el desarrollo de las células T y para la función de receptor de antígeno de las células T.

Las enzimas PDE-IV pertenecen a la familia de las fosfodiesterasas (PDE) , que son responsables de la hidrólisis del adenosin y guanosin monofosfato cíclico intracelular (AMPc y GMPc, respectivamente) . La fosfodiesterasa de tipo IV es una enzima específica de AMPc localizada en las células de la musculatura lisa de las vías aéreas así como en las células inmunes e inflamatorias. La enzima tipo IV es una enzima clave en la hidrólisis de AMPc en mastocitos, basófilos, eosinófilos, monocitos y linfocitos.

Asimismo, además de los sistemas enzimáticos reconocidos por el inventor de la presente, la oxaprozina inhibe la anandamida hidrolasa (una amida hidrolasa de los ácidos grasos) en neuronas y la activación del NF-kappaB en células inflamatorias. La oxaprozina también induce la apoptosis de los monocitos activos en forma dependiente de la dosis. (Dallegri , Franco . A review of the emerging profile of the anti-inf lammatory drug oxaprozin . (Expert Opin Pharmacother 2005, mayo; 6 (5) : 777-85) . Evidentemente, el inventor de la presente ha reconocido el enorme potencial farmacológico de la oxaprozina, al menos con respecto al tratamiento de enfermedades dermatológicas, al ser un compuesto único capaz de modificar varias de las principales vías clave de la respuesta inmunológica en vivo, modificación que habitualmente requiere administrar varios compuestos para obtener ese mismo efecto. En tanto la oxaprozina y los NSAID se vienen usando hace largo tiempo en el tratamiento de enfermedades inflamatorias sistémicas, como la osteoartritis y la artritis reumatoide, hasta ahora no se había destacado ni demostrado la utilidad de la oxaprozina en el tratamiento de enfermedades dermatológicas inflamatorias, tal como eczemas. Se han sugerido y desarrollado algunas NSAID para el tratamiento de enfermedades dermatológicas específicas. Entre ellas se pueden mencionar el ácido acetilsalicílico, indometacina y parfenac (comercializado como bufexamac®) que se han usado durante mucho tiempo en el tratamiento de enfermedades dermatológicas. El ácido acetilsalicílico se ha usado en el tratamiento del prurito en el eczema atópico; la indometacina se ha usado en el tratamiento de quemaduras solares, y el parfenac se ha usado en el tratamiento del eczema, la dermatitis y el prurito perianal ( Greaves MW. Pharmacology and significance of nonsteroidal anti inf lammatory drugs in the treatment of skin diseases, J Am Acad Dermatol 1987, abril ,- 16 (4 ) : 751 - 64 ) . El ácido salicílico se ha usado en el tratamiento de la psoriasis ( Going SM, Guyer BM, Jarvie DR, Hunter JA . Salicylic acid gel for scalp psoriasis . Clin Exp Dermatol 1986, mayo; 11 (3 ) . - 260-2) y en el tratamiento del prurito ( Thomsen JS, Simonsen L, Benfeldt E, Jensen SB, Serup J. The effect of topically applied salicylic compounds on serotonin-induced scratching behaviour in hairless rats . Exp Dermatol 2002, agosto; 11 (4 ) . - 370-5) . La indometacina aplicada en forma tópica demostró respuesta en un modelo animal de dermatitis de contacto (Lowe NJ, Virgadamo F, Stoughton RB . Anti-inf lammatory properties of a prostaglandin antagonist, a corticosteroid and indomethacin in experimental contact dermati tis . Br J Dermatol 1977, abril ; 96 (4 ) . - 433-8) y el tratamiento tópico con flubiprofeno reduce la inflamación en la piel humana (Black AK, Hensby CN, Greaves MW. The effect of topical flurbiprofen on human skin inflammation [proceedings] . Br J Clin Pharmacol 1980, enero; 9 (1) : 125P) . Sin embargo algunos NSAID no han podido demostrar suficiente capacidad para tratar la inflamación en determinadas enfermedades de la piel. Por ejemplo, un estudio demuestra que la aplicación tópica de indometacina tiene escaso efecto para el alivio del eritema y edema en la inflamación moderada a severa que sigue a un tratamiento con crioterapia. En comparación, la aplicación tópica del corticoide clobetasol propionato demostró tener efecto (Humphreys F, Spiro J. The effects of topical indomethacin and clobetasol propionate on post-cryotherapy inflammation . Br J Dermatol 1995 mayo; 132 (5) : 762-5) . Green y Shuster demuestran que la indometacina al 1% tópica no tuvo efecto sobre la psoriasis en placas estable crónica en estudios con seres humanos ( Green CA, Shuster S . Lack of effect of topical indomethacin on psoriasis . Br J Clin Pharmacol 1987, septiembre; 24 (3 ) : 381-4 ) . Desafortunadamente, el uso tópico de las diversas NSAID está asociado con efectos secundarios cutáneos significativos. Por ejemplo, el bufexamac se comercializa para el tratamiento del prurito y la alergia de contacto, pero se ha informado que el compuesto en sí provoca alergia de contacto. Además, se informa que la aspirina y la indometacina pueden inducir las reacciones de urticaria, mientras que el piroxicam puede llevar a dermatitis fototóxicas o fotoalérgicas . Los compuestos Ketoprofeno y Bufexamac son considerados como los principales alérgenos de contacto ( Gebhardt M y Wollina U. Cutaneous side -effects of nonsteroidal anti -inf lammatory drugs (NSAID) en Z Rheumatol 1995, noviembre; 54 (6) : 405-12) . Diclofenac es otro NSAID que se asocia con efectos secundarios cutáneos cuando se lo aplica en forma tópica, ya que se puede desarrollar una dermatitis de contacto de tipo irritativo (Rivers JK y McLean DI. An open study to assess the efficacy and safety of topical 3 % diclofenac in a 2. 5% hyaluronic acid gel for the treatment of actinic keratoses . Arch Dermatol 1997, octubre; 133 (10) : 1239-42) . Por consiguiente, los hallazgos del inventor de la presente son bastante sorpresivas porque a diferencia de las otras NSAID usadas, se ha encontrado que la oxaprozina es muy eficaz y seguro en el tratamiento de enfermedades dermatológicas. Al considerar la presente invención y el tratamiento de tejidos inflamados de la piel, la oxaprozina no debe considerarse ya como un NSAID típico, ya que sus principales propiedades farmacodinámicas, en lo que a la piel inflamada respecta, no incluyen la inhibición de la ciclooxigenasa (Cox-l/Cox-2) . De hecho, la oxaprozina es uno de los NSAID que menos inhibe la actividad de Cox-2 y menos selectividad tiene en la inhibición de la Cox-2 (Kawai S.

Cyclooxygenase selectivity and the risk of gastrointestinal complications of various non-steroidal anti-inf lammatory drugs . A clinical cons iderat ion . En Inflamma . Res . Suplemento 2 (1998) S102-S106) . Por consiguiente, el inventor de la presente cree que la oxaprozina ya no pertenece al grupo de inhibidores de Cox-2. De acuerdo con los nuevos hallazgos existe una necesidad de una aplicación tópica segura y eficaz de oxaprozina para el manejo de enfermedades dermatológicas. Sin embargo, la propia oxaprozina tiene una solubilidad pobre en agua. Por lo tanto, persiste la necesidad de proveer composiciones dermatológicas que contienen oxaprozina que exhiban suficiente penetración en la capa más externa de la piel (epidermis) con el fin de lograr una distribución suficiente de oxaprozina dentro de la piel para un tratamiento local óptimo de una enfermedad dermatológica. En numerosas solicitudes de patente se hace referencia a composiciones dermatológicas de NSAID, pero ninguna de estas citas ha reconocido el problema con la administración tópica de oxaprozina ni han proporcionado solución alguna a dicho problema. US2005014729A1 y WO05009342A2 (Pharmacia Corporation) describen en términos generales composiciones tópicas de inhibidores de ciclooxigenasa-2. De acuerdo con US2005014729A1 y WO05009342A2 , el inhibidor de Cox-2 puede proveerse opcionalmente en la forma de la sal aceptable para uso farmacéutico. Aunque en las solicitudes se menciona oxaprozina como un ejemplo de un inhibidor de Cox-2, en dichas solicitudes no se revelas ni describen explícitamente composiciones dermatológicas que comprenden oxaprozina. Además, el inventor de la presente es de la opinión que la oxaprozina no es de hecho un inhibidor de Cox-2. El principal objeto de la O05027977A2 (AGÍS INDUSTRIES (1983) LTD) se refiere a formulaciones dermatológicas en gel de diclofenac esencialmente libres de ácido hialurónico con un peso molecular entre 150.000 y 750.000 Daltons con el fin de tratar la queratosis actínica. Se sugiere aplicar otros NSAID, incluyendo oxaprozina en las composiciones de gel. Varias otras fuentes se refieren a composiciones dermatológicas de NSAID, pero no destacan la aplicación del NSAID en la forma de una sal : La JP7316075A2 (POLA CHEM IND INC) se refiere a composiciones dermatológicas (formulaciones en crema) destinadas al tratamiento de la piel seca mediante la administración tópica de un NSAID, preferiblemente bufexamac, indometacina, ibuprofeno o tenoxicam, junto con 10-20% de un agente de retención del agua. La publicación WO0059475A1 (Lipocine) se refiere a composiciones dermatológicas que comprenden un NSAID ionizable y un vehículo que comprende un compuesto capaz de ionizar el NSAID (se sugiere el 2-aminoetanol) , un tensioactivo y un triglicérido. Las publicaciones O02074290 (AGÍS INDUSTRIES (1983) LTD) se refiere a composiciones de NSAID que se pueden administrar en forma tópica (específicamente, piroxicam, tenoxicam, tolmetin, diclofenac y ketorolac) en combinación con un agente terapéutico secundario, como un antibiótico, antibacteriano, antiviral, anestésico, analgésico, antialérgico, corticoide, retinoide, antihistamínico, medicaciones inmunosupresoras y antiproliferativas, y mezclas de los mismos . La publicación US2005232957A1 (Katz K) se refiere a composiciones dermatológicas para el tratamiento de la piel seca mediante la administración de inhibidores específicos o inespecífieos de cox. También se han sugerido formulaciones oftálmicas ( 09531968 y O0205815) . Además, una serie de solicitudes de patentes se refieren a composiciones dermatológicas de oxaprozina en combinación con otros agentes con acción terapéutica, como opiáceos (WO9709973) , ácido salicílico (US 5804572), farnesol ( O0062743) , agente antiviral (WO0069255 y O04056349) , xantinas ( O0069406), ácido ferúlico, ácido cafeico o ácido tánico (WO02069963 ) , inhibidor selectivo de la Cox-2 como el celecoxib (WO02096435) , agentes antivirales ( O03059347) , antibióticos (WO03061704 ) , retinol ( O03105806) , indol (EP1424325) , antagonistas EP-3 (EP1426059) , capsaicina ( O04056305) y lactamato (WO04093796) . En la WO9810742 se sugieren composiciones dermatológicas de oxaprozina libres de agua, mientras que la invención de la US20030157138 se refiere a composiciones dermatológicas diseñadas de modo de asegurar la licuación de la composición al ser aplicada a la piel mediante la incorporación en la composición dermatológica del 1-25 por ciento de un agente de solidificación y del 75-99 por ciento de un solvente hidrofóbico . El inventor de la presente también ha encontrado que una sal particular de oxaprozina, a saber, la sal de monoetanolamina, provee excelentes propiedades cuando se emplea en una formulación dermatológica. Es digno de mención que en ninguna de las patentes o solicitudes de patente anteriores destacan el uso de dicha sal en composiciones dermatológicas. Las sales de oxaprozina han sido descritas con anterioridad en términos generales en US2005014729A1 y WO05009342A2 (Pharmacia Corporation) . La solicitud de patente WO 9744022 se relaciona con sales de potasio, sodio o Tris de oxaprozina para su uso en composiciones que se pueden administrar por vía oral y la Patente de los EE.UU. N° : 4.465.838 se relaciona con la sal de calcio de oxaprozina para su uso en una administración oral . La monoetanolamina es una amina biológica, cuya denominación química es 2-aminoetanol (olamina) . La amina es la base natural de determinados fosfolípidos presentes en la membrana celular de mamíferos y se usa para diversos fines industriales . Por consiguiente, la presente invención provee composiciones dermatológicas que son eficaces y seguras en el tratamiento de enfermedades dermatológicas. Esto resulta algo sorpresivo porque a lo largo del tiempo se ha intentado en varias oportunidades aplicar las NSAID en el tratamiento de enfermedades dermatológicas, pero con éxito limitado hasta el momento debido al poco efecto y una significativa irritación de la piel. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Sorpresivamente, el inventor de la presente encontró que la oxaprozina, a diferencia de otros NSAID, posee un fuerte potencial terapéutico en el manejo de enfermedades dermatológicas, en las que la inhibición de al menos una de las enzimas proteína tirosina quinasa SYK; proteína tirosina quinasa ZAP-70; y fosfodiesterasa IV (PDE-IV) en la piel llevará al alivio, la supresión o remoción de inflamación de una enfermedad dermatológica. Se considera en particular que dichas enfermedades dermatológicas incluyen diversas formas de eczemas, como dermatitis de contacto, dermatitis atópica y eczema de las manos. Además, dicha inhibición también removerá, aliviará o reducirá el síntoma predominante en estas enfermedades, es decir, el prurito, además de otros síntomas como el eritema y edemas. Los datos experimentales que se incluyen en la presente verifican claramente el alivio significativo inmediato y completo de los síntomas característicos de inflamación asociados con diversas formas de eczemas (Véase los Ejemplos 2 (dermatitis de contacto irritativa y dermatitis atópica) , 3 (inflamación por picaduras de insectos), 4 (psoriasis) y 5 (dermatitis de contacto inducida por oxazolona en ratones) . Los datos en seres humanos incluidos en la presente demuestran claramente el alivio significativo inmediato y completo del prurito en pacientes afectados por dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis. Además, el eritema y la descamación de la piel también mejoraron durante las primeras 1-2 semanas de tratamiento, indicando un efecto terapéutico sobre la enfermedad de base causante del prurito. La oxaprozina exhibió, en dosis clínicamente relevantes, un fuerte efecto inhibidor, comparable por lo menos con el obtenido con el potente corticoide betametasona-17-valerato.

El inventor de la presente plantea la hipótesis de que el convincente efecto observado con oxaprozina está asociado con las excelentes propiedades farmacológicas de la oxaprozina, es decir, la inhibición, en concentraciones micromolares de una o más de las enzimas proteína tirosina quinasa SYK, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y PDE-IV. Se prevé que dichas concentraciones micromolares de oxaprozina estarán presentes en la piel con la administración tópica, pero también se prevé que después de la administración sistémica también esté presente en dosis con acción farmacológica . A diferencia de los agentes terapéuticos existentes usados para tratar enfermedades dermatológicas inflamatorias, como los eczemas, los tratamientos de acuerdo con la presente invención tienen la ventaja de no tener probabilidades de asociarse con ningún efecto secundario serio, ya que se ha demostrado que la oxaprozina es segura y bien tolerada por el organismo en dosis con relevancia farmacéutica. Por ejemplo, la oxaprozina (en la forma de su sal de monoetanolamina) no produce ningún efecto secundario cutáneo en la forma de sensibilización, reacción fototóxica o irritación dérmica aguda. Además, la formulación dermatológica de esta invención mostró una buena tolerancia cutánea aún cuando es aplicada consecutivamente a una concentración del 5% por 28 días. Desafortunadamente, las propiedades fisicoquímicas de la oxaprozina hacen que esta molécula sea difícil de formular satisfactoriamente en composiciones dermatológicas destinadas al tratamiento local de la piel. Se debe alcanzar una concentración alta sobre la superficie de la piel para lograr la penetración de cantidades suficientes en las capas relevantes de la piel incluyendo la epidermis y la dermis. La principal razón de esta dificultad deriva de la escasa solubilidad de la oxaprozina tanto en la fase acuosa como en la fase lipídica de una composición dermatológica. El problema con la solubilidad pobre se puede resolver mejorando la solubilidad de oxaprozina por adición de diversos solubilizadores, tal como alcohol etílico, alcohol isopropílico o dietilenglicol monoetil éter, a la composición dermatológica. Desafortunadamente, estos solubilizantes son irritantes de la piel que pueden agravar el cuadro y a menudo añaden propiedades no deseadas a las composiciones, por ejemplo, reducen la tolerancia a la composición. Además, el propio compuesto puede causar problemas de tolerabilidad a la piel debido a su bajo valor de pH. El inventor de la presente encontró, sorprendentemente, que el problema con la oxaprozina y los compuestos estrechamente relacionados se resuelve, al menos en parte, suministrando la oxaprozina o el compuesto estrechamente relacionado en forma de sal soluble en agua. Dichas composiciones suministran cantidades suficientes de oxaprozina a la piel enferma porque la composición puede contener concentraciones aún mayores de oxaprozina, sin producir soluciones saturadas de oxaprozina con el riesgo del desarrollo de cristales de oxaprozina. Además, se obtienen sales que son fisiológicamente compatibles con respecto a las propiedades deseadas de pH en la piel, porque las sales tienen un pH que corresponde al grupo básico de la oxaprozina. Además, sorprendentemente se encuentra que si bien la forma disociada de la oxaprozina tiene escasa afinidad para penetrar la capa superior de la piel, el estrato córneo, debido a que está en forma ionizada, se verifica que la forma disociada de la oxaprozina revierte nuevamente a su forma original no ionizada cuando se aplica a la piel, que normalmente tiene un pH bajo. La forma original tendrá mayor afinidad por el estrato córneo. Por lo tanto, se obtiene una captación dérmica suficiente de oxaprozina incluso después de la aplicación tópica de oxaprozina disociada. Por lo tanto, un primer aspecto de la invención se relaciona con una composición dermatológica que comprende oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado en la forma de una sal soluble en agua, tal como una sal que tiene una solubilidad en agua a 25 °C de al menos 5 mg/ml, tal como al menos 10 mg/ml, tal como al menos 20, 25, 30, 50 mg/ml; y un vehículo que comprende uno o más ingredientes o vehículos aceptables para uso dermatológico. Ventajosamente, dichas composiciones son física y químicamente estables; no causan problemas de tolerancia en la piel, tal como eritema y llagas abiertas y permiten tratar eficazmente las enfermedades dermatológicas inflamatorias, en en particular eczemas. El inventor de la presente también ha reconocido que el 2-aminoetanol es un contraión muy interesante para la oxaprozina, gracias a su naturaleza balanceada hidrófila y lipofílica que tendrá alta afinidad por el estrato córneo, lo que significa que este particular compuesto se remueve fácilmente de la capa superior de la piel a través de la difusión por el estrato córneo. Por el contrario, los contraiones más hidrofílicos tienden a acumularse en la superficie de la piel porque no pueden penetrar fácilmente el estrato córneo, lo que se traducirá en menor difusión de la oxaprozina cuando el contraión sea de naturaleza hidrófila. Se considera que dichos contraiones comprenden K+, Na+, Ca2+ y TRIS, que han sido seleccionados para composiciones orales de liberación rápida. Por consiguiente, el inventor ha proporcionado una sal con buenas propiedades fisicoquímicas y que tiene una buena permeabilidad para la piel. Por lo tanto, el inventor de la presente encontró que la sal monoetanolamina de la oxaprozina o de derivados estrechamente relacionados posee excelentes propiedades, al menos con respecto a la aplicación tópica de la oxaprozina y con respecto a la tolerancia.

Así, un segundo aspecto de la invención se refiere a la sal 2-aminoetanol de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado, donde el catión 2-aminoetanol está asociado con un anión oxaprozina. En aún otros aspectos, la invención se refiere al uso de la composición dermatológica de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria, en particular eczemas. Por ello, la invención también se relaciona con un método para tratar una enfermedad dermatológica inflamatoria, en particular eczemas, que comprende administrar una composición dermatológica de la invención a un sujeto que lo necesita. En los diversos aspectos de la invención, el tratamiento o la prevención de una enfermedad dermatológica inflamatoria comprende : "el tratamiento de eczemas; "el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad en la piel; "el tratamiento de alergias tipo IV en la piel; Bel tratamiento de alergias tipo I en la piel; Bel tratamiento o la prevención de dermatitis de contacto; "el tratamiento o la prevención de dermatitis de contacto alérgica; "el tratamiento o la prevención de dermatitis de contacto irritativa; "el tratamiento de dermatitis atópica; "el tratamiento de eczema de las manos; o "el alivio, la remoción o la prevención de uno o más de los siguientes síntomas de la piel seleccionados del grupo formado por prurito; edema; eritema; y descamación en un sujeto que sufre de una enfermedad dermatológica inflamatoria . Aún otros aspectos se relacionan con el uso de la composición dermatológica de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de piel con prurito en general, o de prurito asociado con o causado por una de las enfermedades dermatológicas mencionadas en la presente, o de prurito asociado con o causado por medicaciones sistémicas, prurito asociado con o causado por exposición al agua o prurito asociado con o causado por una enfermedad sistémica.

Por ello, la invención también se relaciona con un método para tratar prurito en la piel en un sujeto que lo necesita.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El inventor de la presente ha reconocido la necesidad de formulaciones dermatológicas adaptadas para la administración tópica de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado, preferiblemente a la piel enferma, tal como, en particular, la piel de un sujeto que tiene eczema. Es importante notar que dichas composiciones deberán administrar una concentración local suficientemente alta de oxaprozina disuelta a la dermis sin necesidad de agregar solubilizantes a la composición dermatológica. Es importante notar que las composiciones dermatológicas de esta invención deberán ser adecuadas para su aplicación a la piel afectada por una enfermedad dermatológica, como las enfermedades dermatológicas asociadas con, o causadas por, reacciones de hipersensibilidad, reacciones alérgicas tipo I y tipo IV, por ejemplo, eczemas. A diferencia de las composiciones dermatológicas previas de oxaprozina u otros NSAID, el inventor de la presente ha puesto énfasis en la necesidad de suministrar oxaprozina en forma de sal soluble en agua. Además, el inventor ha puesto énfasis en la necesidad de aplicar composiciones dermatológicas en base acuosa, lo que puede ayudar a obtener el efecto deseado. Por ejemplo, la composición dermatológica en sí (es decir, el vehículo) puede modificar el estrato córneo con el fin de obtener la tasa de penetración deseada o la administración suficiente de oxaprozina o del compuesto estrechamente relacionado a la piel normal o enferma. Por lo tanto, el vehículo puede alterar la solubilidad y/o la capacidad de difusión de la sal de oxaprozina de la invención dentro del estrato córneo. En una formulación óptima, la administración de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado tendrá como resultado altas concentraciones locales de oxaprozina o del compuesto relacionado en las células de la piel. Por ello, la presente invención provee en un aspecto una formulación dermatológica que comprende i) oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado en la forma de una sal soluble en agua y ii) un vehículo que comprende uno o más ingredientes o vehículos aceptables para uso dermatológico. La composición dermatológica está destinada a ser aplicada en forma tópica a la piel para el tratamiento local de las superficies más externas de la piel en un sujeto que lo necesita. Por lo tanto, las preparaciones oftálmicas y los parches transdérmicos no están necesariamente dentro del alcance de la presente invención y en algunas modalidades se los puede considerar como modalidades excluidas de las composiciones dermatológicas mencionadas en la presente. El término "piel" incluye la piel de todo el cuerpo, incluyendo el cuero cabelludo, la frente, cabeza, brazos, piernas, pechos, zona perianal, etcétera. El término "piel" también incluye diversas capas de la piel, como el estrato córneo, la epidermis y la dermis. El término "soluble en agua o hidrosoluble" se usa para definir oxaprozina, o un compuesto estrechamente relacionado, modificada de manera que tengan una solubilidad en agua mucho mayor que la de la oxaprozina, tal como 5, 10, 20, 25, 40, 50, 75, 100, 200, 250, 400 y 500 veces mayor. La solubilidad de la oxaprozina en agua a 25 °C es de aproximadamente 1,7 mg/ml. Por lo tanto, una modificación soluble en agua de la oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado denota una modificación que tiene como resultado una solubilidad de la oxaprozina modificada en agua a 25 °C de por lo menos 5, 10, 20, 25, 30 y 50 mg/ml, tal como preferentemente 75, 100, 150, 200, 250 o incluso por lo menos de 300 mg/ml. El término "vehículo" se usa para definir una base líquida, sólida o semisólida preparada con excipientes o vehículos adecuados para uso dermatológico, en la cual la forma soluble en agua de oxaprozina o del compuesto estrechamente relacionado está disuelta, suspendida o preferiblemente disuelta. El término "adecuado para uso dermatológico", como se usa en la presente, significa que el ingrediente, transportador o vehículo así descritos son adecuados para usar en contacto con el tejido queratinoso humano, en particular con respecto a la aplicación a la piel eczematosa sin efectos no deseados de toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alérgica o similares. La frase "presencia local de la sal en la piel" incluye la administración tópica de la sal a la piel con el supuesto de que la absorción sistémica de la sal es limitada o nula. Administración tópica implica la intención de que menos del 50% en peso, por ejemplo menos del 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% o del 5% en peso de la sal administrada tópicamente puede ingresar al torrente sanguíneo o ser recuperado en orina y materia fecal . Un método de tratamiento local de un sitio de inflamación de la piel o de irritación de la piel en un sujeto comprende aplicar la composición a la superficie de la piel del sujeto, preferiblemente en una localización que está por encima o adyacente al sitio de la inflamación y/o irritación, y dejar la composición colocada durante un período de tiempo eficaz para permitir la administración local de una cantidad terapéutica del principio activo. El término "piel enferma" en el contexto de la presente significa la piel afectada por una enfermedad dermatológica como, en particular, eczemas. El inventor encontró que es un prerrequisito para las composiciones dermatológicas de la invención que la oxaprozina se aplica en una forma soluble en agua con el fin de posibilitarle alcanzar altos niveles de dosis en la piel, al menos cuando también se tiene en cuenta obtener buena tolerancia y baja irritación de la piel. Las modificaciones soluble en aguas de la oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado se pueden obtener con diversos medios, por ejemplo: • por la micronización de la oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado en partículas dentro de la gama micro, por ejemplo, donde más del 80% de las partículas tiene un diámetro de partícula inferior a 30 µm o aún menor; • suministrando la oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado en forma de dispersión molecular, por ejemplo, donde la oxaprozina está disuelta en un solvente adecuado, agregándose después silicona con una gran superficie bajo la formación del polvo seco; • mediante la formación de complejos, como complejos de inclusión con ciclodextrinas; y • mediante la formación de sales soluble en aguas. Se ha encontrado que las sales soluble en aguas de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado se pueden aplicar por simple reacción del grupo ácido libre de la oxaprozina o de la cadena R del compuesto estrechamente relacionado con bases adecuadas para formar sales adecuadas para uso farmacéutico, por ejemplo, sales de adición básica. El tipo de sal dependerá del cuadro específico a tratar y del tipo específico de formulación. Por lo tanto, se puede aplicar una plétora de sales de adición básica. Los ejemplos sales de adición básica comprenden sales de Na, K, Ca, Mg, Cu, Zn y Mn. Típicamente, las bases orgánicas para usar en la preparación de una sal por adición de bases son aminas primarias, secundarias o terciarias que incluyen alquilfenilamina, amonio, 2-aminoetanol, aminopirimidina, aminopiridina, arginina, benetamina, benzatina, betaína, cafeína, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, glicinol, hidrabamina, imidazol, isopropilamina, meglumina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purina, pirrolidina, teobromina, tiamina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, espermidina, y similares. Además, las sales de adición básica se pueden derivar de la reacción con aminoácidos naturales tales como con glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina, serina, treonina y fenilalanina y con aminoácidos no naturales tales como D-isómeros o aminoácidos sustituidos; guanidina, guanidina sustituida donde los sustituyentes se seleccionan entre nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, amonio o sales de amonio sustituidas y sales de aluminio. Los siguientes son ejemplos no limitativos de sales relevantes : • sales metálicas, donde el catión típicamente se puede seleccionar entre Li+, Na+, K+, Ca++ , Mg++, Ca++, Cu+, Zn+ y Mn+; • Sales amina formadas por la reacción del ácido libre de la oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado con aminas primarias, secundarias o terciarias incluyendo alquilfenilamina, amonio, 2-aminoetanol, aminopirimidina, aminopiridina, arginina, benetamina, benzatina, betaína, cafeína, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, glicinol, hidrabamina, imidazol, isopropilamina, meglumina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purina, pirrolidina, teobromina, tiamina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, espermidina, y similares) ; • Sales amina formadas por la reacción del ácido libre de la oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado con aminoácidos naturales tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina, serina, treonina, y fenilalanina y con aminoácidos no naturales tales como D-isómeros o aminoácidos sustituidos; guanidina, guanidina sustituida donde los sustituyentes se seleccionan entre nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, amonio o sales de amonio sustituidas y sales de aluminio . Se considera que se puede aplicar cualquier base en la formación de la sal soluble en agua en tanto la solubilidad en agua a 25 °C sea mayor que aproximadamente 5, 10, 20, 25, 30, 40 ó 50 mg/ml, tal como preferentemente mayor que 75, 100, 150 y 200 mg/ml. Más aún, para obtener una sal soluble en agua con un pH en agua en el rango entre 6 y 8, dicha sal soluble en agua preferentemente se obtiene a partir de bases que tienen una pKa en el rango entre 8 y 12, preferentemente entre 8,5 y 11, más preferentemente entre 8,5 y 10,5. Es decir que la sal soluble en agua se puede obtener a partir de aminas orgánicas, donde el grupo amino tiene una pKa en el rango entre 8-12, preferentemente entre 8,5-11, más preferentemente entre 8,5 y 10,5, tal como aproximadamente en el rango entre 8,5 y 10. En modalidades de interés de la presente invención, la sal de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado se prepara principalmente con menos contraiones hidrofílicos porque penetran fácilmente la piel y se remueven fácilmente de la capa superior de la piel, evitando así el taponamiento de las células de la piel que podría aparecer con contraiones más hidrofílicos. Se considera que dichos contraiones menos hidrofílicos comprenden monoetanolamina y otros contraiones orgánicos con valores log P del mismo orden que los de la monoetanolamina o con pesos moleculares del mismo orden. Se considera que dichos contraiones comprenden aminas orgánicas o aminoácidos tales como, por lo menos, etilendiamina, dietanolamina, colina, L-lisina y glucosamina. Como se usan en la presente, monoetanolamina y 2-aminoetanol son términos intercambiables. Los contraiones que son menos utilizables de acuerdo con la presente invención comprenden contraiones inorgánicos, como Li+, Na+, K+, Ca++ , Mg++, Ca++, Cu+, Zn+ y Mn+ y algunas aminas orgánicas hidrófilas, como la TRIS. La valor log P de la monoetanolamina es de aproximadamente -1,3 y el peso molecular de aproximadamente 61,1 dalton. Por ello, se pueden usar otros contraiones seleccionados entre aminas orgánicas con un valor log P inferior a 0, preferentemente inferior a -0,5. Idealmente, dichas aminas orgánicas tienen un valor log P entre 0 y - 10, preferentemente entre 0 y -5, aún más preferentemente entre 0 y -3, tal como entre 0 y -2,5. Las composiciones dermatológicas deben ser estables desde el punto de vista físico, químico y biológico y no deben prevenir que la sal de la invención, al menos en un grado importante, pase del vehículo al estrato córneo. Un problema a enfrentar con la invención dermatológica de la presente es el contenido de sal (contenido de electrolitos) , ya que diversos emulsionantes son sensibles al contenido de electrolitos, lo que puede resultar en la ruptura de la emulsión y la separación de la fase lipofílica de la fase hidrófila de una emulsión. Asimismo, es deseable obtener composiciones dermatológicas que tengan una limitada absorción sistémica, incluso después de su aplicación a la piel enferma. Por lo tanto, la composición dermatológica tiene que diseñarse de acuerdo con estas consideraciones. Se deben tener en cuenta numerosos parámetros al diseñar la composición dermatológica; 1) la concentración de la sal soluble en agua, 2) cuando están presentes, la relación entre las fases hidrófila y lipofílica, 3) viscosidad, 4) contenido de potenciadores de la permeación, 5) selección de los constituyentes de la fase oleosa, tal como lípidos, emulsionantes, coemulsionantes y agentes tensioactivos y 6) pH. Dichos parámetros afectarán la tasa de penetración de la sal de oxaprozina a través del estrato córneo o afectarán la cantidad de la sal soluble en agua que puede ser retenida dentro de la epidermis y/o de la parte superior de la dermis. La frase "fase hidrófila" denota solución acuosa, agua y algo que 'gusta del agua' , es decir, algo que típicamente está polarizado eléctricamente y es capaz de formar ligaduras de hidrógeno con moléculas de agua, permitiendo que se disuelva más fácilmente en agua que en aceito u otros solventes "no polares" . La fase hidrófila comprende típicamente del 20% al 100% en peso de agua incluida el agua estéril, más preferiblemente del 50% al 100% de agua, en particular del 80 al 100% de agua. La fase hidrófila puede comprender además otros ingredientes líquidos hidrofílicos e ingredientes que se disuelven o suspenden en la fase acuosa, tales como antioxidantes, solventes polares, tensioactivos, emulsionantes, potenciadores de la permeación, reguladores del pH, conservantes, colorantes y sabores. Fase lipofílica denota una fase oleosa/grasa que contiene uno o más componentes grasos y oleosos como se describe más adelante, optativamente combinados con emulsionantes, tensioactivos, emolientes, antioxidantes, conservantes, colorantes y sabores. En términos generales, las composiciones dermatológicas se pueden suministrar con diversos diseños, por ejemplo en forma de emulsión, incluyendo una microemulsión y una formulación en liposomas, gel, solución, linimento, ungüento, espuma, spray, aerosol, microesponja, parche o polvo. Al considerar la aplicación de una composición dermatológica a la piel enferma y para obtener una administración satisfactoria de una sal soluble en agua a través del estrato córneo a la dermis, la composición debe estar adaptada a dichos cuadros. La piel enferma, como la piel afectada por una enfermedad dermatológica como se define en la presente, particularmente por eczemas, con frecuencia tiene interrupciones en su superficie y el estrato córneo no se encuentra intacto. Por lo tanto, resultan deseables composiciones dermatológicas que sean fáciles de aplicar a la piel enferma, en particular a grandes áreas de la piel y que permitan la dispersión uniforme de la sal de oxaprozina por toda la piel afectada. Se considera que dichas composiciones comprenden emulsiones, geles, soluciones, sprays, espumas y aerosoles, preferiblemente emulsiones blandas y fáciles de aplicar a la piel enferma. Las composiciones dermatológicas de la invención preferiblemente tienen base acuosa. El contenido de la fase hidrófila puede ser esencial para obtener un adecuado perfil de penetración, suficiente retención de la oxaprozina en las células enfermas de la piel, si se desea. Como se usa en la presente, una composición dermatológica con base acuosa significa que contiene más del 40% de fase hidrófila en peso del vehículo. El vehículo contiene preferiblemente más del 45%, 47%, 50%, 55% o 60% y hasta más del 75%, como aproximadamente el 80%, 85% o 90% de una fase hidrófila. Por lo tanto, los ungüentos en sí no son necesariamente modalidades de la invención puesto que tienden a estar libres de agua. En consecuencia, en algunas modalidades los ungüentos están excluidos del alcance de la invención. Vale decir, que la composición dermatológica de la invención comprende no menos del 5%, por ejemplo, menos del 10%, por ejemplo menos del 15% en peso de agua en el vehículo. Modalidades de interés de la invención abarcan vehículos que comprenden además un componente graso o un componente oleoso, que pueden constituir hasta entre el 20 y el 70% del vehículo, tal como preferiblemente entre el 30 y el 50% en peso del vehículo. Es decir, que las composiciones en gel preparadas exclusivamente con ingredientes hidrofílicos están excluidas de estas modalidades. La concentración de la sal soluble en agua de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado se puede adaptar de acuerdo con la tasa de penetración deseada. Puede ser necesaria una concentración total mínima para poder obtener una respuesta terapéutica suficiente, donde la concentración mínima sea de por lo menos alrededor del 0,005%, tal como por lo menos del 0,01; 0,02; 0,04; 0,06; 0,08; 0,1; 0,2; 0,5; 0,7 o del 1% en peso del vehículo. El límite superior de la concentración puede estar alrededor de la concentración igual a la concentración de saturación de la sal soluble en agua en la fase hidrófila del vehículo. Típicamente, la concentración de la sal puede ser de hasta el 25% en peso del vehículo. Típicamente, la concentración va de alrededor del 0,002% al 20% en peso del vehículo, más preferiblemente entre el 0,01% y el 10% en peso y más preferiblemente aún entre el 0,1% y el 5% en peso.

Típicamente, la composición dermatológica debe comprender una sal de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado en una cantidad como mínimo del 0,5% en peso, más preferiblemente como mínimo del 1% en peso, más preferiblemente aún como mínimo del 1,5% en peso, todavía más preferiblemente como mínimo del 2 % en peso, tal como aproximadamente el 2,5% en peso, aproximadamente el 3% en peso, aproximadamente el 3,5% en peso, aproximadamente el 4% en peso, aproximadamente el 4,5% en peso, aproximadamente el 5% en peso, aproximadamente el 5,5% en peso, aproximadamente el 6% en peso o aproximadamente el 7% en peso. Si bien la oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado son bien tolerados en la piel, se puede considerar la aplicación de cantidades de los principios activos que garanticen un tratamiento seguro. Por lo tanto, la composición dermatológica debe comprender una sal de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado en una cantidad inferior al 7% en peso, más preferiblemente inferior al 6,5 % en peso, más preferiblemente aún inferior al 6% en peso, más preferiblemente aún inferior al 5,5 % en peso, más preferiblemente aún inferior al 5% en peso, tal como inferior al 4,5% en peso, tal como inferior al 4% en peso, tal como inferior al 3,5% en peso. En consecuencia, modalidades preferidas de la invención deberán comprender una sal de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado en un cantidad entre 0,5 y 10% en peso, tal como entre 0,5 y 8% en peso, preferiblemente entre 0,5 y 7% en peso, tal como entre 0,5 y 6% en peso, entre 0,5 y 5,5 % en peso, entre 0,5 y 5% en peso, entre 0,5 y 4,5% en peso, entre 0,5 y 4% en peso, entre 0,5 y 3,5% en peso, tal como entre 0,5 y 3% en peso. Las modalidades aún más preferidas de la invención comprenden una sal de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado o una sal de los mismos en una cantidad entre 1 y 7% en peso, preferiblemente entre 1 y 6,5% en peso, tal como entre 1 y 6% en peso, entre 1 y 5,5 % en peso, entre 1 y 5% en peso, entre 1 y 4,5% en peso, entre 1 y 4% en peso, entre 1 y 3,5% en peso, tal como entre 1 y 3% en peso. Modalidades aún más preferentes de la invención comprenden una sal de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado en una cantidad entre 1,5 y 7% en peso, preferiblemente entre 1,5 y 6,5% en peso, tal como entre 1,5 y 6% en peso, entre 1,5 y 5,5 % en peso, entre 1,5 y 5% en peso, entre 1,5 y 4,5% en peso, entre el 1,5 y 4% en peso, entre 1,5 y 3,5% en peso, tal como entre 1,5 y 3% en peso. En modalidades de interés de la presente invención, la composición dermatológica comprende oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado en una cantidad de aproximadamente el 1%, de aproximadamente el 1,5%, de aproximadamente el 2%, de aproximadamente el 2,5%, de aproximadamente el 3%, de aproximadamente el 3,5%, de aproximadamente el 4% en peso, de aproximadamente el 4,5% en peso, de aproximadamente el 5% en peso o de aproximadamente el 6% en peso, preferiblemente el 2,5%; 3%, 3,5% o el 4% en peso. La concentración requerida de la sal en el vehículo también se puede expresar en función de la solubilidad de saturación en la fase hidrófila. La solubilidad de saturación denota la concentración máxima de la sal que se puede disolver en la fase hidrófila. De este modo, la concentración de la sal en la fase hidrófila puede ser el 0,01% hasta el 100% de la solubilidad de saturación, preferiblemente aproximadamente del 0,1% hasta el 20% de la solubilidad de saturación. Si se desea, el pH de la fase hidrófila se puede ajustar agregando ácidos o bases adecuados, tales como dietanolamina, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido láctico, trietanolamina, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico y fosfato de sodio. El pH de la fase hidrófila de la composición dermatológica puede estar entre 3 y 8, pero preferiblemente está entre pH 5 y 8 , más preferiblemente aún, entre aproximadamente 6,5 y 7,8. En una modalidad actual interesante de la invención, la fase hidrófila tiene un valor de pH entre 6,8 y 7,5, tal como entre 7,0 y 7,5, tal como 7,2, 7,3 ó 7,4 aproximadamente . Se ha encontrado que dichos valores de pH constituyen una modalidad mejorada de la invención, por cuanto los valores de pH más bajos son indeseables debido al riesgo de precipitación de la sal de oxaprozina y los valores de pH más altos son indeseables debido a la irritación de la piel. En general, las composiciones dermatológicas de esta invención pueden tener alguna de las siguientes formas: Emulsión de agua en aceite: la sal de oxaprozina se puede incorporar a una emulsión que incluye una fase continua de una fase hidrófoba y una fase acuosa que incluye agua y, optativamente, una o más sales y vehículos polares hidrofílicos. Estas emulsiones pueden incluir polímeros solubles en aceite o expansibles en aceite, así como uno o más emulsionantes que ayudan a estabilizar la emulsión. La sal de oxaprozina se agrega preferiblemente a la fase acuosa. Emulsión de aceite en agua: la sal de oxaprozina se puede emulsionar en una emulsión que comprende una fase discreta de una fase hidrófoba y una fase acuosa continua que incluye agua y, optativamente uno o más vehículos hidrofílicos polares, así como sales, tensioactivos, emulsionantes y otros componentes. Estas emulsiones pueden incluir polímeros soluble en aguas o expansibles en agua, así como uno o más emulsionantes que ayudan a estabilizar la emulsión. Ungüento hidrofóbico: La sal de oxaprozina se puede formular en una base hidrófoba (por ejemplo, por incorporación de oxaprozina en vaselina, aceites insolubles en agua espesados o gelificados, triglicéridos, transcutol y semejantes) y, optativamente, con una mínima cantidad de una fase soluble en agua en la cual la oxaprozina se mantiene soluble . Geles acuosos espesados: La sal de oxaprozina se puede formular en una fase acuosa que fue espesada para obtener alta viscosidad. El espesamiento puede ser suministrado por polímeros adecuados naturales, naturales modificados o sintéticos, como se describe más adelante. Como alternativa, los geles acuosos espesados se pueden espesar usando tensioactivos adecuados con cadenas alquilo polietoxiladas que espesen eficazmente la composición, así como otros sistemas emulsionantes no iónicos, catiónicos o aniónicos. Preferiblemente se eligen sistemas emulsionantes no iónicos, ya que los emulsionantes iónicos tienden a ser sensibles al contenido de sal. Los ejemplos de sistemas no iónicos son los sistemas emulsionantes Polawax, Cosmowax y Crothix. Geles hidrofílicos: La sal de oxaprozina se puede formular en una fase continua que incluya por lo menos un componente hidrofílico soluble en agua que no sea agua. Las formulaciones pueden contener agua hasta aproximadamente el 70 y el 99% en peso, por ejemplo, entre el 80 y el 95% en peso. En algunas composiciones pueden resultar adecuados niveles más bajos. Componentes hidrofílicos adecuados incluyen glicoles como glicerina, propilenglicol, butilenglicoles , etc., polietilenglicoles (PEG), copolímeros aleatorios o de bloque de óxido de etileno, óxido de propileno y/u óxido de butileno, tensioactivos polialcoxilados que tienen una o más fracciones hidrófobas por molécula, copolioles de silicona, así como combinaciones de los mismos y similares. Espumas: La sal de oxaprozina se puede formular como una espuma que típicamente incluye como vehículo agua, un solvente lipofílico, un agente tensioactivo, un emulsionante y un agente gelificante específico. Dichos vehículos, cuando se colocan en un recipiente de aerosol y se combinan con un gas propelente licuado, crean una emulsión de aceite en agua opaca que es estable antes de ser dispensada. El gas propelente licuado se agrega al vehículo en una cantidad de aproximadamente el 3-18% en peso de la composición total. Al ser liberados del recipiente del aerosol, los vehículos forman productos en espuma fraccionables que son adecuados para la administración tópica. Típicamente, los diversos constituyentes que se pueden usar en las composiciones dermatológicas son: • Componentes oleosos, que son constituyentes de la fase hidrófoba de las diversas formas de composiciones dermatológicas y que pueden estar preparados con uno o más de los siguientes ingredientes adecuados para uso dermatológico o con una mezcla de dos o más de los mismos: aceite de almendra, aceite de castor, manteca de cacao, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de lino, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de maní, aceite de semilla de amapola, aceite de colza, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de girasol, y aceite de semillas de te) , aceites minerales, aceites de grasas, parafina líquida, aceite mineral, miristato de isopropilo, cera de abeja, aceite de algodón, alcohol cetoestearílico, lanolina, parafina blanca blanda, parafina amarilla blanda, aceite de cañóla, alcohol cetílico (cetanol) , aceite de maní, ácido oleico, palmitato de isopropilo, aceite de castor, alcohol estearílico, aceite de jojoba, ácido esteárico y aceites de silicona. • Componentes grasos, que son constituyentes de la fase hidrófoba de las diversas formas de composiciones dermatológicas y se pueden usar en combinación con una fase oleosa o en lugar de la misma, incluyen típicamente uno o más ingredientes seleccionados entre cera de abeja, parafina, vaselina, triglicéridos, palmitato de cetilo, aceites vegetales, esteres sorbitán de ácidos grasos (Span) , macrogoles sólidos (polietilenglicoles) , y productos de condensación entre esteres sorbitán de ácidos grasos y óxido de etileno, por ejemplo, polioxietileno sorbitán monooleato (Tween) . Típicos componentes grasos se pueden seleccionar entre el grupo que comprende vaselina, parafinas, aceites vegetales, grasas animales, glicéridos sintéticos, ceras, lanolina, y polialquilsiloxanos líquidos. Componentes grasos típicos son, sin limitación, macrogoles sólidos (polietilenglicoles) . • Fase acuosa, que constituye la fase hidrófila y que principalmente contiene agua, solventes hidrofílicos, tensioactivos, emulsionantes, conservantes, reguladores del pH, sabores, colorantes y otros ingredientes hidrofílicos. • Solventes hidrofílicos, que se pueden agregar a la fase acuosa, tales como solventes polares en forma de agua, propilenglicol, glicerol, sorbitol, etanol, alcohol metilado industrial, polietilenglicoles, propilenglicoles, propileno carbonato, y triacetina. • Solventes lipofílicos, que se pueden agregar a la fase lipofílica, tales como solventes no polares en forma de alcohol isopropílico y triglicéridos de cadena media (MCT) . • Emolientes, tales como mono, di o triglicéridos de ácidos grasos, y esteres de ácidos grasos, dodecano, escualano, colesterol, isohexadecano, isonoanoato de isosonilo, éteres PPG, vaselina, lanolina, aceite de cártamo, aceite de castor, aceite de coco, aceite de algodón, aceite de semilla de palma, aceite de palma, aceite de maní, aceite de soja, esteres con polioles de ácido carboxílico, derivados de los mismos y mezclas de los mismos . • Emulsionantes (agentes emulsionantes) , que se pueden agregar a la fase acuosa o a la fase oleosa: Las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más emulsionantes para emulsionar la composición. Como se usa en la presente, el término "emulsionante" significa una molécula anfifílica que posee regiones polares y no polares que están ligadas en forma covalente y tienen la capacidad de reducir la tensión superficial del agua y la tensión de la interfase entre el agua y un líquido no miscible. El término incluye jabones, detergentes, emulsionantes, agentes tensioactivos y similares. El emulsionante puede ser catiónico, aniónico, no iónico o anfotérico. Incluye una amplia variedad de emulsionantes convencionales ; Emulsionantes no iónicos. Los ejemplos de emulsionantes no iónicos incluyen, sin limitación, esteres con polioles incluyendo glicoles (por ejemplo, etilenglicol, dietilenglicol, glicol estearato y monoésteres de ácidos grasos con propilenglicol (propilenglicol estearato, propilenglicol oleato o propilenglicol palmitoestearato) ) y esteres de glicerol (por ejemplo, gliceril estearato, gliceril monooleato, glicerilmonolaurato, gliceril ricinolato, gliceril monocaprilato) ; Derivados del sorbitán que consisten en esteres de anhídridos cíclicos de sorbitol con un ácido graso (C12-C18) . Los derivados del sorbitán se dividen en dos grupos i) esteres de sorbitán con ácidos grasos (por ejemplo, sorbitán monolaurato, sorbitán monooleato, sorbitán monoestearato (SPAN 60™) , sorbitán monopalmitato, sorbitán sesquioleato, sorbitán trioleato o sorbitán triestearato) y ii) esteres de sorbitán con polioxietileno (por ejemplo, polioxietileno sorbitán monoestearato (TWEEN 60 ™) , polioxietileno sorbitán triestearato (TWEEN 65™) , polioxietileno sorbitán monooleato (TWEEN 80™) ; Los esteres de polioxetileno (también llamados esteres de macrogol) son mezclas de esteres mono o di ácidos grasos (de C12 a C18) de polioxietilenglicol (PEG), por ejemplo, esteres estearato de PEG (PEG-40, PEG-50 y PEG-55), esteres laurato, oleato y miristato de PEG; Los éteres de polioxietileno son éteres de macrogol y alcoholes grasos, como los éteres de los alcoholes: estearílico (emulsionantes estearet) , cetosterarílico (emulsionantes cetearet) y oleílo (emulsionantes olet) ; Poloxámeros, que son derivados de polioxietileno-polioxipropileno con grupos polioxietileno (por ejemplo, poloxámeros-188) ; Éteres nonilfenilo (nonoxinoles) que son nonilfenoles etoxilados ; Propilenglicol diacetato; Alcohol polivinílico; Alcanolamidas que se preparan por reacción de ácidos grasos con mono o dietanolamina; Alcoholes grasos (por ejemplo, alcohol cetílico y estearato alcohol) ; glucósidos de alquilo; poliglucósidos de alquilo; amidas de polihidroxiácido graso; esteres de sacarosa; alcanolamidas de ácido graso; ácidos grasos etoxilados; ácidos alifáticos etoxilados; alcoholes grasos etoxilados (por ejemplo, octil fenoxi polietoxietanol, disponible bajo el nombre comercial TRITÓN X-100 y nonil fenoxi poli (etilenoxi) etanol, disponible bajo el nombre comercial NONIDET P-40, ambos de Sigma, St . Louis, MO) ; alcoholes alifáticos etoxilados y/o propoxilados; glicéridos etoxilados; copolímeros de bloque etoxilados propoxilados tales como los tensioactivos PLURONIC y TETRONIC comercializados por BASF. Emulsionantes catiónicos. Los ejemplos de emulsionantes catiónicos incluyen, sin limitación: sales de aminas grasas primarias, secundarias o terciarias que optativamente pueden estar polioxialquilenadas ; sales de amonio cuaternario, tales como tetraalquilamonio, alquilamidoalquiltrialquilamonio, trialquilbencilamonio, trialquilhidroxialquilamonio, o haluros de alquilpiridina (preferiblemente cloruros o bromuros) , así como otros contraiones aniónicos, por ejemplo, y sin limitación, alquil sulfatos, por ejemplo, y sin limitación, metosulfato y etosulfato; derivados imidazolínicos; óxido aminas de naturaleza catiónica (por ejemplo, a un pH ácido) . Los ejemplos de emulsionantes de óxidos de amina incluyen los que son óxido de laurildimetilamina, óxido de laurilamidopropildimetilamina y óxido de cetilamina. Emulsionantes aniónicos. Los ejemplos de emulsionantes aniónicos incluyen, sin limitación, sarcosinatos , glutamatos, alquilsulfatos, alquiletsulfatos de sodio o potasio, alquiletsulfatos de amonio, lauret-n-sulfatos de amonio, lauret-n-sulfatos, isetionatos, gliceriléter sulfonatos, sulfosuccinatos, alquilgliceril éter sulfonatos, fosfatos de alquilo, fosfatos de aralquilo, alquilfosfonatos y aralquilfosfonatos . Estos emulsionantes aniónicos pueden tener un contraión metálico o de amonio orgánico. Emulsionantes anfotéricos. Los emulsionantes del tipo anfotérico incluyen emulsionantes que tienen grupos de amina terciaria, que pueden estar protonados, así como aminas cuaternarias que contienen emulsionantes zwiteriónicos . Los ejemplos de dichos emulsionantes anfotéricos incluyen, sin limitación: determinadas betaínas, tales como la cocobetaína y cocamidopropilbetaína; monoacetatos, como el lauroanfoacetato de sodio; diacetatos, como el lauroanfoacetato disódico; amino- y alquiloamino-propionatos, como el ácido lauraminopropiónico . Anfotéricos de sulfonato de amonio. Esta clase de emulsionantes anfotéricos se refiere a las "sultaínas" o " sulfobetaínas ", como la cocamidopropil hidroxisultaína. Los emulsionantes preferidos son los que tienen un valor de HLB (es decir, balance de hidrofílico a lipofílico) de por lo menos 4 y más preferiblemente de por lo menos 6. Los emulsionantes aún más preferidos son emulsionantes hidrofílicos que tienen un HLB entre 8 y 20, por ejemplo, entre 10 y 20. Los emulsionantes más preferidos tienen un HLB de por lo menos 12, tal como por lo menos 15. En las composiciones de la presente invención se pueden usar uno o más emulsionantes en el nivel adecuado para obtener el resultado buscado. En una modalidad preferida, el uno o más emulsionantes están presentes en una cantidad total como mínimo del 0,1 % en peso, más preferiblemente como mínimo del 0,5 % en peso, y más preferiblemente aún, como mínimo del 1,0 % en peso, calculado sobre el peso total de la composición lista para usar. Con el fin de evitar la irritación de un emulsionante en una modalidad preferida, el emulsionante está presente en una cantidad total de no más del 10 % en peso, más preferiblemente no más del 5 % en peso, más preferiblemente aún, no más del 3 % en peso, y todavía más preferiblemente no más del 2 % en peso, calculado sobre el peso total de la composición lista para usar. • Espesantes poliméricos que se pueden agregar a la fase hidrófila; por ejemplo, gomas, tales como acacia, alginatos, carragenina, quitosano, colágeno, tragacanto y xantano; celulosas, tales como carboximetil, hidroximetil, hidroxipropil e hidroxipropilmetil celulosa sódica; ácidos acrílicos, tales como carbómeros y policarbofil; sólidos coloidales, como sílice, arcillas y celulosa microcristalina; hidrogeles tales como alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona; polímeros termorreversibles como poloxámeros. • Reguladores del pH (agentes amortiguadores) que se pueden agregar a la fase hidrófila, tales como dietanolamina, ácido láctico, monoetanolamina, trietanolamina, hidróxido de sodio, fosfato de sodio, ácido cítrico, ácido acético, ácido tartárico, ácido ortofosfórico, sales fosfato y dietilamina. • Potenciadores de la permeación, que se pueden agregar a la fase hidrófila o a la fase lipofílica con el fin de aumentar la penetración de la oxaprozina en el estrato córneo.

• Conservantes , tales como agentes antimicrobianos, por ejemplo cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, clorhexidina, imidazolidinil urea, fenol, sorbato de potasio, ácido benzoico, bromopol, clorocresol, esteres de parabens, fenoxietanol y ácido sórbico. • Humectantes, como glicerol, glicerina, propilenglicol, sorbitol. • Agentes quelantes, como ácido cítrico y ácido edético. • Antioxidantes , tales como alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ascorbato de sodio, metabisulfito de sodio • Agentes de suspensión, que se pueden seleccionar entre el grupo que comprende celulosas y derivados de celulosa tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carragenina, goma acacia, goma arábiga, tragacanto, y mezclas de los mismos. • Agentes formadores de gel (Espesante) . Bases de gel y componentes que aumentan la viscosidad (espesantes) adecuados se pueden seleccionar entre el grupo que comprende parafina líquida, polietileno, aceites de grasas, sílice o aluminio coloidal, jabones de zinc, glicerol, propilenglicol, tragacanto, polímeros de carboxivinilo, silicatos de magnesio-aluminio, Carbopol®, polímeros hidrofílicos, tales como, por ejemplo, almidón, o derivados celulósicos tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, hidrocoloides expansibles en agua, carrageninas, hialuronatos (por ejemplo, hialuronato gel, optativamente con cloruro de sodio), y alginatos incluyendo el propilenglicol alginato. Otros ejemplos más son gomas de polisacáridos de alto peso molecular, como la goma xantano . En una modalidad de la invención, en la que la sal soluble en agua de oxaprozina representa un problema para la estabilidad, por ejemplo debido a la separación de fases entre la fase lipofílica y la fase hidrófila de una emulsión, es importante seleccionar un emulsionante que sea menos sensible a los electrolitos. Por lo tanto, en determinadas modalidades preferidas, los emulsionantes no iónicos resultan de utilidad en las composiciones. Los ejemplos de emulsionantes no iónicos incluyen, sin limitación, esteres con polioles incluyendo glicoles y esteres de glicerol; derivados del sorbitán incluyendo esteres de sorbitán con ácidos grasos y esteres de sorbitán con polioxietileno; esteres de polioxietileno; éteres de polioxietileno; poloxámeros; éteres nonilfenilo. Se prefieren los esteres de sorbitán con ácidos grasos y esteres de sorbitán con polioxietileno . La estabilidad física se puede reconocer observando la tendencia a la separación de fases de la emulsión después de someter la emulsión a un estrés físico. Por ejemplo, la emulsión se puede exponer a ciclos repetidos de "congelamiento y descongelamiento", por ejemplo 6 veces, seguidos de centrifugado. Como alternativa, la separación de fases se puede observar después de almacenamiento prolongado de la emulsión a 25°C, 40°C o 60°C durante 1 mes, 3 meses, 6 meses, 12 meses, optativamente después de centrifugar la composición dermatológica. En determinada modalidad de la invención, la composición dermatológica es una emulsión de aceite en agua, por ejemplo, suministrada como crema o linimento. La relación entre las fases hidrófila y lipofílica se adapta con el fin de modificar la difusión/solubilidad de la sal soluble en agua en el estrato córneo. Típicamente, la relación entre la fase hidrófila y la lipofílica está entre 5:1 y 1:1 en peso, preferiblemente entre 4:1 y 1,4:1 en peso. Los ejemplos típicos de modalidades en las que la composición dermatológica se suministra como una emulsión, tal como una emulsión de aceite en agua, abarca a las siguientes . "entre 0,5 % y 7,5%, preferiblemente entre 1 y 5% en peso de una sal de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado, donde la sal está presente en la fase hidrófila; y un vehículo que comprende: "entre 30% y 80%, preferiblemente entre 50 y 70% en peso de una fase hidrófila que comprende agua, optativamente un solvente hidrofílico (por ejemplo, glicerol y/o propilenglicol) y un espesante (por ejemplo, goma xantano o Carbopol 2020™) ; y "entre el 20 % y el 70 %, preferiblemente entre el % y el 50% en peso de una fase hidrófoba que comprende: un componente graso, un emulsionante o una mezcla de emulsionantes, optativamente uno o más componentes oleosos, y optativamente uno o más solventes lipofílicos, con la condición de que todos los constituyentes sumen el 100% en peso de la composición. En una determinada modalidad de la invención, la composición dermatológica es una emulsión, como una emulsión de aceite en agua, y comprende: "entre 0,5% y 7,5%, preferiblemente entre 1 y 5% en peso de una sal de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado, donde la sal está presente en la fase hidrófila; y un vehículo que comprende: "entre el 30% y el 80%, preferiblemente entre el 50 y el 70% en peso de una fase hidrófila que comprende entre el 80 y el 95% en peso de agua, optativamente un solvente hidrofílico (por ejemplo, glicerol y/o propilenglicol) y un espesante (por ejemplo, goma xantano o Carbopol 2020™) ; y "entre el 20 % y el 70 %, preferiblemente entre el % y el 50% en peso de una fase hidrófoba que comprende: un componente graso, un emulsionante o una mezcla de emulsionantes, optativamente uno o más componentes oleosos, y optativamente uno o más solventes lipofílicos, con la condición de que todos los constituyentes sumen el 100% en peso de la composición. Más específicamente, dichas composiciones comprenden: "entre 0,5% y 7,5%, preferiblemente entre 1 y 5% en peso de una sal de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado, donde la sal está presente en la fase hidrófila; y un vehículo que comprende: "entre el 30% y el 80%, preferiblemente entre el 50 y el 70% en peso de una fase hidrófila que comprende entre el 80 y el 95% en peso de agua, a solvente hidrofílico (por ejemplo, seleccionado entre propilenglicol, glicerol, sorbitol, etanol, alcohol metilado industrial, polietilenglicoles, propilenglicoles, propileno carbonato y triacetina) y un espesante (por ejemplo, seleccionado entre almidón, derivados de celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa) , hidrocoloides expansibles en agua, carrageninas , hialuronatos (por ejemplo, gel hialuronato, optativamente con cloruro de sodio), alginatos (incluyendo propilenglicol alginato) y gomas de polisacárido de alto peso molecular (por ejemplo, goma xantano) y copolímeros entrecruzados de ácido poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 2020™) ; y "entre el 20 % y el 80 %, preferiblemente entre el 30% y el 50% en peso de una fase hidrófoba que comprende: un componente graso (por ejemplo, seleccionado entre grasas animales, glicéridos sintéticos, ceras, lanolina, vaselina, polialquilsiloxanos y macrogoles sólidos) , un emulsionante no iónico o una mezcla de emulsionantes no iónicos (por ejemplo, seleccionado entre poloxámeros, esteres de sorbitán con ácidos grasos, y polioxietileno sorbitán monoestearato y mezclas de los mismos) , optativamente uno o más componentes oleosos, y optativamente uno o más solventes lipofílicos, con la condición de que todos los constituyentes sumen el 100% en peso de la composición. En una modalidad de interés de la presente invención, la composición dermatológica es una emulsión, tal como una emulsión de aceite en agua que comprende: "entre 1 y 5% en peso de una sal de oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado, en donde la sal está presente en la fase hidrófila; y un vehículo que comprende uno o más ingredientes aceptables para uso dermatológico; "entre el 50 y el 70% en peso de una fase hidrófila que comprende entre el 80 y el 95% en peso de agua, un solvente hidrofílico seleccionado entre glicerol y propilenglicol) y un espesante seleccionado entre goma de polisacárido de alto peso molecular (por ejemplo, goma xantano) y copolímero entrecruzado de ácido poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 2020™) ; y "entre el 20 % y el 50 %, preferiblemente entre el 30% y el 50% en peso de una fase hidrófoba que comprende: un componente graso (por ejemplo, seleccionado entre grasas animales, glicéridos sintéticos, ceras, lanolina, vaselina, polialquilosiloxanos y macrogoles sólidos) , un emulsionante no iónico o una mezcla de emulsionantes no iónicos (por ejemplo, seleccionado entre poloxámeros, esteres de sorbitán con ácidos grasos, y polioxietileno sorbitán monoestearato y mezclas de los mismos) optativamente un co-emulsionante, optativamente uno o más componentes oleosos, y optativamente uno o más solventes lipofílicos con la condición de que todos los constituyentes sumen el 100% en peso de la composición.

En otra modalidad de la invención, la composición dermatológica está esencialmente libre de agua o contiene menos del 20% en peso de agua, preferiblemente menos del 15, tal como el 10% o el 5% en peso de agua. Típicamente, dichas modalidades comprenden entre 0,5% y 7,5%, preferentemente entre 1 y 5% en peso de una sal de oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado, y un vehículo que comprende un solubilizante, tal como transcutol y un componente oleoso, opcionalmente un componente graso, un componente oleoso y un solvente hidrofílico. Otros ejemplos de composiciones dermatológicas son soluciones, sprays, espumas y aerosoles que puede formular el experto en la ciencia farmacéutica. Cuando resulte deseable administrar la sal de la invención en el recto, la composición dermatológica puede estar en forma de supositorios, cremas, geles y enemas. Cuando resulte deseable administrar la sal de la invención en la vagina, la composición dermatológica puede estar en forma de pesarios, pesarios moldeados, cápsulas vaginales, comprimidos vaginales y similares. Otras composiciones dermatológicas que se pueden usar incluyen champús, jaleas, jabones, barras, polvos, películas, apositos, esponjas, compresas, compresas húmedas, vendas y parches que puede preparar el experto en la ciencia de las formulaciones farmacéuticas. Componentes en polvo adecuados se pueden seleccionar entre el grupo que comprende alginato, colágeno, lactosa, polvo que puede formar un gel cuando se aplica a una herida (absorbe exudado líquido de la herida) . En modalidades preferidas de la invención, la composición dermatológica consiste esencialmente en una sal soluble en agua de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado y uno o más ingredientes o vehículos adecuados para uso dermatológico. Como se usa en la presente, "que consiste esencialmente en" significa que la composición dermatológica puede incluir ingredientes adicionales a la sal soluble en agua de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado, pero únicamente si los ingredientes adicionales no alteran esencialmente las características básicas y novedosas del efecto terapéutico de la oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado. Por lo tanto, en algunas modalidades, la oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado es el único ingrediente terapéuticamente activo de la composición dermatológica. Se debe tener en cuenta que en una modalidad preferida de la invención, la sal soluble en agua se obtiene con oxaprozina en una forma no derivatizada . Sin embargo, se pueden aplicar compuestos estrechamente relacionados que comparten la misma estructura molecular básica para manejar las enfermedades dermatológicas y para beneficiarse de la forma de sal soluble en agua. Por ello, la invención abarca sales solubles en agua de compuestos estrechamente relacionados con la oxaprozina. El nombre químico de la oxaprozina es ácido 4 , 5-difenil-2-oxazol-propiónico, y tiene la siguiente estructura química: Se han descrito diversos derivados de oxaprozina con efecto antiinflamatorio en la literatura de patentes. Los derivados en general, así como su elaboración, están descritos en la Patente de los EE.UU. N°: US 3.578.671. Los derivados específicos están descritos en la Patente de los EE.UU. N° : 5.380.738 (4-fluorofenilo y 4-metilsulfonilfenilo) , Patente de los EE.UU. N° : 4.659.728 (derivados hidroxi sustituidos), Patente de los EE.UU. N° : 6.090.834 (derivados sulfonil), Patente de los EE.UU. N° : 3.506.679 (derivados 4 , 5-diariltiazol) . Como se usa en la presente, el término "compuestos estrechamente relacionados" incluye compuestos con la fórmula general I : y bioisósteros de los mismos . Dichos compuestos incluyen distintas longitudes de la cadena de carbonos R, lo que implique que el ácido propiónico de la molécula de oxaprozina esté reemplazado por ácido acético o ácido butírico. Además, la cadena R y los dos anillos fenilo pueden estar sujetos a sustitución mediante el reemplazo de uno o más hidrógenos con sustituyentes definidos en la presente. Por último, dichos compuestos incluyen también bioisósteros donde el oxígeno del anillo oxazol está reemplazado por azufre (S) dando un anillo tiazol. También se puede suministrar un bioisóstero reemplazando el grupo ácido carboxílico por un tioácido (COSH) . Como se usa en la presente, el grupo R define principalmente una cadena de carbonos alifáticos recta o ramificada, saturados o insaturados que contiene 2 átomos de carbono. Por lo tanto, se contemplan ácidos n-propiónico, iso-propiónico y propionénico. En modalidades estrechamente relacionadas, el grupo R define un radical alifático de cadena recta o ramificada, saturado o insaturado que contiene 1 ó 3 átomos de carbono. Por lo tanto, se contemplan también los ácidos acético, acrílico y butírico. Por lo tanto, R se puede seleccionar entre C?_3-alquilo, C2-3-alquenilo, y C2_3-alquinilo. El grupo R se puede derivatizar, incluyendo la sustitución de un átomo de hidrógeno con ciano (CN) , halógeno (Br, Cl, F, I) , hidroxi (OH) , amino (NH2) , y nitro (N02) . Los términos "R1, R2, R3 y R4 se usan para definir sustituyentes de los anillos fenilo de fórmula I de modo de definir anillos fenilo no sustituidos, monosustituidos o disustituidos, donde R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes. La frase "radicales fenil mono y disustituidos" designa la sustitución de uno o dos hidrógenos en cada anillo fenilo con R1 y/o R3 en un anillo e, de manera independiente del mismo, con R2 y/o R4 en el segundo anillo fenilo. R1 y R2 designa de manera independiente radicales seleccionados entre hidruro, C?_6-alquilo, C2_6-alquenilo, C2_6-alquinilo, C?_6-alcoxilo, carboxi (CO) , carboxialdehído (CHO) , carboxi ácido y un derivado del mismo (COR5) , ciano (CN) , halógeno (Br, Cl, F, I), hidroxi (OH), hidroxi derivado (O1), amino (NH2) , amino primario (NHR'), amino secundario (NR'R"), nitro (N02) , sulfonilo (HS02) y derivado sulfonilo (R7-S02) , R7 designa un sustituyente seleccionado entre C?_6-alquilo, arilo, NH2, NHR J NR'R".

R3 y R4 designan de manera independiente radicales seleccionados entre hidruro, C?_6-alquilo, C2_6-alquenilo, C2_6-alquinilo, C-g-alcoxilo, CO, CHO, CO-Me, CO-Et, COR5, CN, halógeno, OH, O', NH2, NHR', NR'R" y N02. En una modalidad preferida, R3 y R4 designan de manera independiente radicales seleccionados entre hidruro, C?_6-alquilo y C_6-alquenilo. En una modalidad más preferida, R3 y R4 designan, cada uno, hidruro . Como se usa en la presente, R5 designa un grupo seleccionado entre hidroxi (OH), derivado hidroxi (OR6) NH2 , NHR' , NR'R" , SH o SR6. R6 designa un radical seleccionado entre C?_6-alquilo, C2_ 6-alquenilo y arilo. R' y R" definen el mismo grupo o un grupo diferente seleccionado entre C?_6-alquilo y C2-6-alquenilo . R7 designa un sustituyente seleccionado entre C?_6-alquilo, arilo, NH2, NHR', NR'R". El término "arilo" significa fenilo, fenilo mono o disustituido, donde uno o dos hidrógenos han sido reemplazados por sustituyentes seleccionados entre C?_6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2_6-alquinilo, C?_6-alcoxilo, carboxi (CO) , derivado carboxi (COR1), carboxialdehído (CHO), ácido carboxílico (COOH), derivado carboxilo (COOR1) ciano (CN) , halógeno (Br, Cl, F, I), hidroxi (OH), amino (NH2) , amino primario (NHR1), amino secundario (NR'R") y nitro (N02) .

Preferiblemente, el término "arilo" significa fenilo o fenilo mono o disustituido, donde un hidrógeno ha sido reemplazado por sustituyentes seleccionados entre C?_6-alquilo, C2_6-al-quenilo, C?_e-alcoxilo, CO, CHO, CN, halógeno, OH, NH2 y N02. En el contexto de la presente C?_3-alquilo se usa para definir una cadena de carbonos recta o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y donde la cadena de carbonos está situada entre el anillo oxazol y el grupo COOR5, por ejemplo -CH2-, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2-, incluyendo isómeros de los mismos. Del mismo modo, C2_3-alquenilo y C2_3-alquinilo significa una cadena de carbonos alifáticos que contiene 2 o 3 átomos de carbono, por ejemplo -CHCH-, -CC-, -CHCHCH2-, -CCCH2-, incluyendo isómeros de los mismos. Ci-6-alquilo se usa para definir un radical alquilo saturado, de cadena recta o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, "1-6" significa todos los radicales alquilo desde metilo hasta hexilo, incluyendo todos los isómeros de los mismos, por ejemplo, iso-butenilo. Cuando corresponda, el alquilo puede tener una forma cíclica, tal como ciciohexano. Un C2_6-alquenilo define radicales alquileno insaturados de cadena recta o ramificada que contienen el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, 1- o 2-propenilo, 1-, 2- o 3-butenilo y similares e isómeros de los mismos.

Un C2-.3-alquinilo define radicales alquinilo insaturados de cadena recta o ramificada que contienen el número indicado de átomos de carbono, por ejemplo, etinilo, 1- o 1-propinilo, 1-, 2- o 3-butinilo y similares e isómeros de los mismos. Un C?_6-alcoxilo significa radicales alcoxi que contienen hasta 6 y preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc. Los grupos, C?_6-alquilo, C?_9-alquilo, C2_6-alquenilo, C2_ g-alquenilo, C2_6-alquinilo y C2_9-alquinilo optativamente pueden ser monosustituidos con CN, CO, CHO, COR5, halógeno, OH, 0' NH2, NHR', NR'R" y nitro, donde R5, R6, R' y R" tienen la forma antes definida. El término halógeno define bromo, cloro, flúor y yodo. El término "hidruro" designa un único átomo de hidrógeno (H) . Los compuestos de la presente invención pueden contener átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, la presente invención también puede incluir los diastereómeros y enantiómeros individuales, que se pueden preparar o aislar usando métodos conocidos por el experto en el arte. Como se mencionó, en modalidades preferidas de la invención, la sal monoetanolamina se prepara con oxaprozina.

En otras modalidades de interés, la oxaprozina se suministra como un derivado de acuerdo con la fórmula I. En un grupo de modalidades, designadas A, R es -CH2- . En otro grupo de modalidades, designadas B, R se selecciona entre C2-alquilo, C2-alquenilo, y C2-alquinilo, por ejemplo -CH2CH2-, -CHCH-, -CC-. En otro grupo de modalidades (designadas C) , R se selecciona entre C3-alquilo, C3-alquenilo, y C3-alquinilo, por ejemplo -CH2CH2CH2-, -CHCHCH2-, -CCCH2- e isómeros geométricos y estereoisómeros de los mismos. En todas dichas modalidades (A, B y C) , R puede estar sustituido de forma que un átomo de hidrógeno esté reemplazado con CN, halógeno, OH, NH2, N02 , preferiblemente con OH. Además, en dichas modalidades, R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, R' y R" tienen las formas antes definidas. En otras modalidades adicionales de interés de A, B y C (designadas AA, BA, CA) , R2 y R4 designan de manera independiente radicales seleccionados entre hidruro, C!_6-alquilo, halógeno, OH y O' y R1, R3 , R5, R6, R7, R' y R" tienen las formas antes definidas. En otras modalidades adicionales de interés de A, B y C (designadas AB, BB y CB) , R2 y R4 es hidruro y R1, R3, R5, R6, R7, R' y R" tienen las formas antes definidas. En otras modalidades adicionales de interés de A, AA, AB, B, BA, BB, C, CA y CB, los grupos R1, R2, R3 , R4 , R5 , R6, R7, R' y R" tienen las formas definidas bajo los respectivos grupos de modalidades, pero el término "arilo" se usa para denotar fenilo o fenilo monosustituido, donde un hidrógeno fue reemplazado por sustituyentes seleccionados entre C?-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2_6-alquinilo, C?_6-alcoxilo, CN, CO, CHO, COOH, halógeno, OH, NH2, NHR', NR'R" y N02. En otras modalidades adicionales de interés de A, AA, AB, B, BA, BB, C, CA y CB, los grupos R1, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7, R' y R" tienen las formas definidas bajo los respectivos grupos de modalidades, pero el término "arilo" se usa para denotar fenilo o fenilo monosustituido, donde un hidrógeno fue reemplazado por sustituyentes seleccionados entre C?-6-alquilo, C?_6-alcoxilo, CN, CHO, COOH, halógeno, OH, NH2, y N02. En otras modalidades adicionales de interés de A, AA, AB, B, BA, BB, C, CA y CB, los grupos R2 y R4 designan de manera independiente radicales seleccionados entre hidruro, Ci-e-alquilo, Cx-s-alcoxilo, CN, COOH, halógeno, OH, NH2, NHR, NR'R", N02, HS02, R7-S02 y R1, R3 , R7, R' y R" tienen la forma definida bajo sus respectivas modalidades. En otras modalidades adicionales de interés de A, AA, AB, B, BA, BB, C, CA y CB, los grupos C?_6-alquil?, C?_9-alquilo, C2_6-alquenilo, C2_9-alquenilo, C2_6-alquinilo y C2_9-alquinilo optativamente pueden monosustituirse con CN, halógeno, OH, O' NH2, NHR J NR'R" y nitro y R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7 R' y R" tienen la forma definida bajo sus respectivas modalidades. En dichas modalidades, el término "arilo" se usa para denotar fenilo o fenilo monosustituido, donde un hidrógeno fue reemplazado por sustituyentes seleccionados entre C?_6-alquilo, C?_6-alcoxilo, CN, CHO, COOH, halógeno, OH, NH2, y N02. Queda entendido que en otras modalidades adicionales de interés de todo lo anterior, R es -CH2- o C2-alquilo o C2-alquenilo. La sal monoetanolamina de la oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado como se define anteriormente, puede suministrarse en forma de un solvato adecuado para uso farmacéutico, que puede ser un hidrato (que comprende entre medio mol de H20 hasta aproximadamente 10 moles de H20 por mol de sal) o comprende otros solventes de cristalización, por ejemplo alcoholes. Los ejemplos típicos de compuestos relacionados con la oxaprozina son: ácido 4 , 5-difeniltiazol-2-il-propiónico; ácido 4 , 5-difeniloxazol-2-il-acrílico; ácido 4 , 5-difeniloxazol-2-il-acético; ácido 4 , 5-di- (4 ' -clorofenil) -oxazol-2-il-propiónico; ácido 4- (4 ' -bromofenil) -5-feniloxazol-2-il-propiónico; ácido 4- (4-hidroxifenil-5-fenil-2 -oxazol-propanoico; ácido 4- (4-fluorofenil) -5- [4- (metilsulfonil) fenil] -2-oxazolpropiónico ; ácido 4- (4-fluorofenil) -5- [4- (metilsulfonil) -fenil] -2-oxazolacético ; ácido 4- (4-fluorofenil) -5- [4- (metilsulfonil) fenil] - 2 -oxazolbutanoico ; ácido [4- (4-aminosulfonilfenil) -5- (3 , 4-diclorofenil) ] -2-oxazolacético ; ácido [4- (4-aminosulfonilfenil) -5- (3-cloro-4-fluorofenil) ] -2 -oxazolacético; ácido [4- (4-aminosulfonilfenil) -5- (3-fluoro-4-metoxifenil) ] -2 -oxazolacético; ácido [4- (4-aminosulfonilfenil) -5- (4-clorofenil) ] -2-oxazolacético; ácido [4- (4-aminosulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazolbutanoico ; ácido [4- (4-aminosulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazolpropanoico ; ácido [4- (4-aminosulfonilfenil-5- (3 , 4-difluorofenil) ] -2-oxazolacético; ácido [4- (4-metilsulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazolacético; ácido [4- (4-metilsulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazolbutanoico; ácido [4- (4-metilsulfonilfenil) -5-fenil] - 2 -oxazolpropanoico ; ácido 4- [4-aminosulfonilfenil) -5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -2-oxazolil] -alfa-bromoacético; ácido 5- (4-nitrofenil-4-fenil-2-oxazol-2-il propiónico; ácido 5- (4' -fluorofenil) -4-feniloxazol-2- il-propiónico,• ácido 5- (4-hidroxifenil-4-fenil-2 -oxazol-propanoico; ácido 5- (4-fluorofenil) -4- [4- (metilsulfonil) fenil] -2-oxazolpropiónico ; ácido [5- (4-aminosulfonilfenil) -4- (4-clorofenil) ] -2-oxazolacético ; ácido [5- (4-aminosulfonilfenil) -4-fenil] -2-oxazolacético; ácido [5- (4 -aminosulfonilfenil) -4-fenil] -2-oxazolbutanoico; ácido [5- (4-aminosulfonilfenil) -4-fenil] -2-oxazolpropanoico ; ácido [5- (4-aminosulfonilfenil) -4-fenil] -2-oxazolpropiónico . En resumen, el término "oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado" incluye compuestos de acuerdo con la fórmula I, que incluye metabolitos de la oxaprozina, bioisósteros de la misma y derivados de la misma, como se definió anteriormente. Los ejemplos de metabolitos de la oxaprozina son oxaprozina hidroxi sustituida, es decir ácido 5- (4-hidroxifenil) -4-fenil-2-oxazolpropanoico, ácido 4- (4-hidroxifenil) -5-fenil-2-oxazolpropanoico y ácido 4- (4-hidroxifenil) -5- (4-hidroxifenil) -2-oxazolpropanoico, como se describe en la Patente de los EE.UU. N° : 4.659.728.

Debe entenderse que una modalidad de interés de la invención abarca composiciones dermatológicas que comprenden i) una sal monoetanolamina de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado; y ii) un vehículo que comprende uno o más excipientes o vehículos adecuados para uso dermatológico como se mencionó anteriormente. De acuerdo con el efecto superior de la sal monoetanolamina, otro aspecto de la invención se refiere a la sal monoetanolamina de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado. La sal monoetanolamina de oxaprozina de la invención se puede obtener por métodos conocidos por se. Un aspecto de la invención se refiere a un ventajoso método para preparar la sal de la invención que comprende disolver oxaprozina y monoetanolamina en un solvente o mezcla de solventes en los que ambos son solubles, mezclar las soluciones de los compuestos individuales y posteriormente precipitar la sal, optativamente removiendo el solvente por evaporación u optativamente por enfriamiento de la solución. Los rendimientos obtenidos con este procedimiento son muy altos y la facilidad de manipulación hace que el precio de elaboración sea bajo.

Los ejemplos de solventes adecuados para el procedimiento de elaboración de la invención incluyen: alcoholes tales como alcanoles inferiores, por ejemplo, metanol o etanol, éteres tales como éteres dialquilo inferiores, por ejemplo, dietil éter, éteres cíclicos como dioxano o tetrahidrofurano, cetonas tales como dialquilo cetonas inferiores, por ejemplo, acetona, esteres de ácido carboxílico como esteres alcano de ácido carboxílico, por ejemplo, acetato de etilo, amidas tales como N,N-dial-quilamidas inferiores, por ejemplo, N,N-dimetil formamida, sulfóxidos tales como dialquilo sulfóxidos inferiores, por ejemplo, dimetil sulfóxido, o mezclas de los mismos o mezclas de los mismos con agua. Usos y métodos De acuerdo con la presente invención, las composiciones dermatológicas de la invención se pueden usar en el tratamiento de enfermedades dermatológicas inflamatorias, preferentemente donde al menos una, preferentemente donde al menos dos de las enzimas proteína tirosina quinasa Syk, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y PDE- IV cumple una función interviniendo en las enfermedades dermatológicas inflamatorias. La hipótesis general es que dichas enfermedades dermatológicas inflamatorias están causadas por una reacción inicial de hipersensibilidad en la piel, como las reacciones cutáneas de alergia tipo I o de alergia tipo IV.

Por lo tanto, otro aspecto de la invención se relaciona con el tratamiento de una enfermedad dermatológica, preferentemente una enfermedad dermatológica inflamatoria, y la invención provee un método para tratar una enfermedad dermatológica inflamatoria, en particular eczemas, que comprende la administración tópica sobre la piel de un sujeto una composición dermatológica de esta invención. Aún otro aspecto se relaciona con el uso de una composición dermatológica de la invención en la preparación de un medicamento que será aplicado tópicamente a la piel para el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria, tal como para el tratamiento de la inflamación en una enfermedad dermatológica, en particular para el tratamiento de eczemas. De acuerdo con la presente invención, la enfermedad dermatológica inflamatoria a tratar abarca aquellas en las que por lo menos una de las enzimas proteína tirosina quinasa SYK, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y PDE-IV juega un papel en la mediación de las enfermedades dermatológicas inflamatorias. La hipótesis general es que dichas enfermedades dermatológicas inflamatorias están causadas por una reacción inicial de hipersensibilidad en la piel, como las reacciones cutáneas de alergia tipo I o de alergia tipo IV.

Por ello, aún otro aspecto de la invención se relaciona con un método para la inhibición de una o más de las enzimas seleccionadas entre la proteína tirosina quinasa Syk; la proteína tirosina quinasa ZAP- 70 y/o PDE- IV en las células inflamadas de la piel de un sujeto que ha sido diagnosticado con una enfermedad dermatológica inflamatoria, que comprende administrar por vía tópica sobre la piel de dicho sujeto una composición dermatológica de esta invención. Aún otro aspecto de la invención se relaciona con el uso de una composición dermatológica de la invención en la preparación de un medicamento que será aplicado tópicamente a la piel para inhibir una o más de las enzimas seleccionadas entre la proteína tirosina quinasa Syk; la proteína tirosina quinasa ZAP- 70 y/o PDE- IV en células inflamadas de la piel de un sujeto que ha sido diagnosticado con una enfermedad dermatológica inflamatoria. De acuerdo con el principio farmacológico subyacente de la invención, la administración de la composición dermatológica sobre la piel permite aliviar, remover o prevenir eficazmente los síntomas específicos causados por la inflamación o la reacción de hipersensibilidad en un sujeto que ha sido diagnosticado o que sufre de una enfermedad dermatológica inflamatoria. Por ejemplo, el prurito es un síntoma predominante y sumamente molesto en muchas enfermedades inflamatorias.

Por ello, un aspecto importante de la invención se relaciona con el tratamiento o la prevención de prurito y opcionalmente otros síntomas significativos asociados con o causados por una enfermedad dermatológica inflamatoria, tal como, en particular, eczemas. Por lo tanto, la invención provee un método para aliviar, remover o prevenir uno o más de los síntomas en la piel seleccionados entre prurito; eritema; y/o descamación en un sujeto que sufre de una enfermedad dermatológica inflamatoria, tal como, en particular, un sujeto que sufre de eczema. El método comprende administrar tópicamente sobre la piel de un sujeto una composición dermatológica de la invención. Aún otro aspecto de la invención se relaciona con el uso de una composición dermatológica de la invención en la preparación de un medicamento que será administrado por vía tópica sobre la piel para aliviar, remover o prevenir uno o más de los síntomas en la piel seleccionados entre prurito; eritema; y/o descamación en un sujeto que sufre de una enfermedad dermatológica inflamatoria, tal como, en particular, un sujeto que sufre de eczema. En el contexto de la presente invención, el término "una enfermedad dermatológica inflamatoria" se usa para definir una enfermedad dermatológica en la cual por lo menos una de las enzimas seleccionadas del grupo que consiste en proteína tirosina quinasa SYK, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y enzima PDE-IV juegan un papel en la mediación de la enfermedad dermatológica. La frase "donde al menos una de las enzimas seleccionadas del grupo que consiste en proteína tirosina quinasa SYK, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y enzima PDE-IV juegan un papel en la mediación de la enfermedad dermatológica" se usa para definir diversas enfermedades dermatológicas en las cuales juega un papel la sobreexpresión o la cantidad excesiva de estas enzimas. Las siguientes enfermedades dermatológicas se ofrecen como ejemplos no limitativos de dichas enfermedades dermatológicas: acné vulgaris, eczema del adulto, alopecia, dermatitis de contacto alérgica, dermatitis alérgica, eczema de contacto alérgico, eczema asteatósico, eczema atópico, eczema de las manos, dermatitis atópica, carcinomas, eczema infantil, dermatitis crónica de manos o pies, dermatitis de contacto, eczema de contacto, eczema discoide, reacciones cutáneas inducidas por drogas, dermatitis herpetiforme, lupus eritematoso discoide, eczema, epidermolisis ampollosa, eritrodermia, eritema nudoso, eritema multiforme, eczema de las manos, dermatitis de manos y pies, ictiosis vulgar, eczema del lactante, queratocono, queratosis pilar, liquen simple crónico, liquen plano, dermatitis numular, melanomas, dermatitis por sobretratamiento, pénfigo, penfigoide, fotodermatosis, pitiriasis rosea, pioderma gangrenoso, pomfolix, psoriasis, prurigo nodular, rosácea, escabiosis, dermatitis seborreica, seborrea, escleroderma, enfermedad de Sjogren, dermatitis por estasis, lupus eritematoso cutáneo subagudo, quemadura solar, lupus eritematoso sistémico cutáneo, vitíligo y urticaria. La frase "tratar la inflamación de una enfermedad dermatológica" se usa para definir que el tratamiento como se describe en la presente, reduce, remueve o previene la inflamación asociada con, o causada por, una enfermedad dermatológica. Los signos característicos de inflamación en una enfermedad dermatológica comprenden edema, eritema y descamación, que se pueden reducir, remover o prevenir con esta invención. La frase "formulada para una administración tópica sobre la piel" y administración tópica se refieren a términos intercambiables que abarcan la formulación del ingrediente activo de esta invención (oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado) en una forma de dosificación que se pueda aplicar sobre la piel de un sujeto y que da como resultado la presencia local del ingrediente activo en la piel. La frase "presencia local del ingrediente activo en la piel" pretende incluir la administración tópica del ingrediente activo a la piel con el supuesto que la absorción sistémica del ingrediente activo es limitada o nula. Por consiguiente, se pretende que menos que un 25% en peso, tal como menos que un 20% en peso, tal como menos que un 15% en peso, tal como menos que un 10%, 8%, 5% y 3% en peso, del ingrediente activo administrado tópicamente ingrese en el torrente sanguíneo o se recupere en orina y heces . Las formas de dosificación para la aplicación tópica a la piel abarca típicamente emulsiones (cremas), ungüentos, geles, linimentos, polvos y soluciones. El término "células de la piel" abarca las células presentes en el estrato córneo, dermis y epidermis. Al considerar enfermedades dermatológicas inflamatorias, dichas células pueden incluir células que constituyen la inflamación en la piel, como Células T, macrófagos, mastocitos, células de Langerhans y neutrófilos. El término "piel" comprende la piel de todo el cuerpo, incluido el cuero cabelludo, la frente, la cabeza, brazos, piernas, pechos, etcétera. El término "piel" también incluye diversas capas de la piel, como el estrato córneo, la epidermis y la dermis. El término "sujeto" a los fines del tratamiento incluye a cualquier sujeto, pero preferiblemente es un sujeto que necesita el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria. A los fines de la prevención, el sujeto es cualquier sujeto, y preferiblemente es un sujeto que está en riesgo o que está predispuesto al desarrollo de una enfermedad dermatológica inflamatoria. El sujeto es típicamente un animal y, más típicamente aún, es un mamífero. "Mamífero", como se usa en la presente, se refiere a cualquier animal clasificado como un mamífero, incluyendo seres humanos, animales domesticados y de granja, de zoológico, para deportes o mascotas domésticas, tales como perros, caballos, gatos, ganado, etc. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano. Típicamente, un sujeto es un humano diagnosticado o que padece diversas formas de eczemas, tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica y eczemas de las manos. En modalidades preferidas el sujeto es un ser humano, un perro, un gato o un caballo. Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento", como se usan en la presente, incluyen aliviar o suprimir una enfermedad dermatológica inflamatoria o sus síntomas concomitantes y aliviar o erradicar la causa en sí de la enfermedad. Los términos "prevenir", "que previene" y 'prevención", como se usan en la presente, se refieren a un método para retardar o impedir el desencadenamiento de síntomas de una enfermedad dermatológica inflamatoria, por ejemplo, prevenir la reaparición de inflamación o prurito. En modalidades de interés de la presente invención, el tratamiento o la prevención de enfermedades dermatológicas inflamatorias comprende la inhibición de una o más de las enzimas proteína tirosina quinasa SYK, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y/o PDE-IV en células inflamadas de la piel de dicho sujeto. Como lo reconoce el inventor de la presente, el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria mejora cuando se inhiben múltiples blancos y no un único blanco, por cuyo motivo una modalidad mejorada de la invención preferiblemente se refiere al tratamiento de enfermedades dermatológicas en las que juegan un papel por lo menos dos de las enzimas antes mencionadas, como la proteína tirosina quinasa SYK y la proteína tirosina quinasa ZAP-70, la proteína tirosina quinasa SYK y la enzima PDE-IV; la proteína tirosina quinasa ZAP-70 y la enzima PDE-IV. Para suministrar un principio general de tratamiento para enfermedades dermatológicas, por ejemplo para los eczemas, puede ser ventajoso inhibir todas las enzimas antes mencionadas. Tales modalidades interesantes de la invención se relacionan con el tratamiento de enfermedades dermatológicas inflamatorias, donde las reacciones de hipersensibilidad forman parte de su patología, como particularmente las reacciones alérgicas de tipo IV o de tipo I. Los ejemplos actualmente interesantes de tales enfermedades dermatológicas son eczemas y dermatitis, tal como dermatitis de contacto, dermatitis atópica y eczema de las manos. La palabra "eczema" quiere decir "desborde" , lo que describe parte de los cambios inflamatorios mencionados. En cierta medida, las palabras eczema y dermatitis se usan indistintamente porque en ambos cuadros aparecen en la piel inflamaciones de tipo similar. Eczema se refiere a varios cuadros que comparten un patrón de cambios en la superficie de la piel. El eczema aparece como un episodio de inflamación de la piel que puede presentar picazón, descamación y eritema de la piel. Cuando se convierte en un cuadro prolongado (eczema crónico) , lleva al engrosamiento de la piel, la descamación, la formación de escamas, la sequedad y cambios en la coloración. Hay muchos tipos de eczema, de acuerdo con la causa, la forma y la localización del exantema. La mayoría tienen relación con alergias o con el contacto con compuestos químicos irritantes. Algunos están asociados con o son causados por cuadros médicos subyacentes que provocan retención de líquido en las piernas . El término "dermatitis" se usa para definir la inflamación que afecta la epidermis y la dermis superficial y que se caracteriza por presentar una piel enrojecida y caliente. A veces, la dermatitis también presenta edema que produce vesículas intradérmicas; exudado de líquido en la superficie, costras, descamación y fisuras. Los eczemas se dividen en eczemas endógenos y eczemas exógenos. Los eczemas endógenos abarcan por lo menos la dermatitis atópica, incluyendo diversas formas de la misma (eczema infantil, eczema juvenil, eczema del adulto, queratosis pilar, ictiosis vulgar) , pomfolix, eczema discoide y eczema numular. Los eczemas exógenos abarcan por lo menos la dermatitis de contacto alérgica, dermatitis de contacto irritativa, eczema de las manos. Además, el término "eczema" abarca también la dermatitis por estasis, el eczema asteatósico, el liquen simple crónico, la psoriasis, la dermatitis seborreica y la seborrea. Por lo tanto, en modalidades de interés de la presente invención, la enfermedad dermatológica se refiere a diversos tipos de eczemas que comprenden por lo menos los siguientes cuadros: dermatitis atópica, eczema de las manos, eczema infantil, eczema juvenil, eczema de adultos, queratosis pilaris, ictiosis vulgar, dermatitis de manos y pies, queratocono, pomfolix, eczema discoide, eczema numular, dermatitis de contacto alérgica, dermatitis de contacto irritante, dermatitis por sobretratamiento, eczema asteatósico, dermatitis por estasis, liquen simple crónico, prurigo nodular, dermatitis seborreica, seborrea y psoriasis. En modalidades más preferidas de la invención, la enfermedad dermatológica se refiere a dermatitis atópica, eczema de las manos, eczema infantil, eczema juvenil, eczema de adultos, queratosis pilaris, ictiosis vulgar, dermatitis de manos y pies, queratocono, pomfolix, eczema discoide, eczema numular, dermatitis de contacto alérgica, dermatitis de contacto irritante, dermatitis por sobretratamiento y eczema de las manos. De acuerdo con el principio farmacológico subyacente de esta invención, los métodos y los usos de la invención comprenden la inhibición de una o más de las enzimas seleccionadas del grupo formado por la proteína tirosina quinasa Syk; la proteína tirosina quinasa ZAP-70 y la enzima PDE-IV en células inflamadas de la piel de un sujeto que ha sido diagnosticado con o que sufre de o que tiene riesgo de desarrollar una enfermedad dermatológica inflamatoria. De acuerdo con la invención, la composición dermatológica también se puede aplicar en la preparación de un medicamento para el tratamiento de prurito en la piel. Es decir que la invención también abarca un método para tratar prurito en la piel, que comprende administrar a la piel de un sujeto que lo necesita la composición dermatológica de esta invención. El término "prurito" es intercambiable con el término "picazón" y define una sensación bien conocida asociada con el deseo de rascarse. La sensación asociada con el prurito es diferente del dolor, si bien el prurito y el dolor pueden ser provocados por una variedad de estímulos químicos, mecánicos, térmicos o eléctricos. El prurito y el dolor se diferencian en que (1) el prurito, a diferencia del dolor, solo puede ser evocado desde las capas superficiales de la piel, mucosas y conjuntiva, y (2) habitualmente prurito y dolor no aparecen simultáneamente en la misma región de la piel. Por ejemplo, la aplicación de histamina a la piel produce prurito, pero no produce dolor. Asimismo, el prurito y el dolor se tratan mediante principios farmacológicamente diferentes, ya que el prurito parece ser insensible al tratamiento con opiáceos y drogas antiinflamatorias no esteroides (NSAID) , en tanto que ambos tratamientos son eficaces para el dolor. Por último, el prurito aparece únicamente en la piel; el dolor proviene también de estructuras más profundas . El prurito puede estar localizado en diversas áreas bien definidas de la piel, como la piel del tobillo, muñeca, labios, manos, tórax y zonas similares, o bien puede ser un prurito generalizado que no está localizado en ninguna región en particular de la piel. El prurito un síntoma predominante de los eczemas antes mencionados y el inventor de la presente ha demostrado el alivio completo de este síntoma en sujetos que padecen diversos tipos de eczemas mencionados en esta memoria descriptiva, particularmente dermatitis de contacto y dermatitis atópica. Además, el prurito asociado con mordeduras de insectos era aliviado por completo después de la aplicación tópica de la composición dermatológica. En términos generales, el prurito puede estar asociado a una plétora de enfermedades dermatológicas, de manera independiente de su naturaleza o del grado en que la inflamación o las reacciones de hipersensibilidad formen parte de la patología. Ejemplos no limitativos de dichas enfermedades dermatológicas son: acné vulgaris, eczema del adulto, alopecia, dermatitis de contacto alérgica, dermatitis alérgica, eczema de contacto alérgico, eczema asteatósico, eczema atópico, eczema de las manos, dermatitis atópica, carcinomas, eczema infantil, dermatitis crónica de manos o pies, dermatitis de contacto, eczema de contacto, eczema discoide, reacciones cutáneas inducidas por drogas, dermatitis herpetiforme, lupus eritematoso discoide, eczema, epidermolisis ampollosa, eritrodermia, eritema nudoso, eritema multiforme, eczema de las manos, dermatitis de manos y pies, ictiosis vulgar, eczema del lactante, queratocono, queratosis pilar, liquen simple crónico, liquen plano, dermatitis numular, melanomas, dermatitis por sobretratamiento, pénfigo, penfigoide, fotodermatosis, pitiriasis rosea, pioderma gangrenoso, pomfolix, psoriasis, prurigo nodular, rosácea, escabiosis, dermatitis seborreica, seborrea, escleroderma, enfermedad de Sjogren, dermatitis por estasis, lupus eritematoso cutáneo subagudo, quemadura solar, lupus eritematoso sistémico cutáneo, vitíligo y urticaria. Las causas dermatológicas del prurito a menudo se relaciona con las reacciones de hipersensibilidad en la piel o con reacciones alérgicas, tales como las reacciones de alergia de tipo I o de tipo IV en la piel. Por consiguiente, el prurito se puede asociar con la dermatitis atópica y los diversos tipos de la misma (dermatitis atópica, eczema de las manos, eczema infantil, eczema juvenil, eczema de adultos, queratosis pilaris, ictiosis vulgar, dermatitis de manos y pies, queratocono, pomfolix, eczema discoide, eczema numular) y las reacciones alérgicas de contacto, tales como con la dermatitis de contacto y los diversos tipos de la misma (dermatitis de contacto alérgica, dermatitis de contacto irritante y dermatitis por sobretratamiento) . Típicamente, el prurito es un síntoma desagradable de mordeduras y picaduras de insectos, penfigoide ampollosa, linfoma de células T cutánea, dermatitis herpetiforme, foliculitis, liquen plano, liquen simple crónico, pediculosis (infestación por piojos), prurigo nodular, psoriasis, escabiosis, quemaduras de sol, urticaria y eczema xerótico. Por ello, en una modalidad preferida de la invención, el tratamiento de prurito en la piel está asociado con o es causado por mordeduras de insecto (tal como una inflamación por una mordedura de insecto) , picaduras de insecto, penfigoide ampollosa, linfoma de células T cutánea, dermatitis herpetiforme, foliculitis, liquen plano, liquen simple crónico, pediculosis (infestación por piojos) , prurigo nodular, escabiosis, quemaduras de sol y urticaria. Aún otras modalidades se refieren al tratamiento o la prevención de eczemas y dermatitis que no comprenden típicamente una reacción de hipersensibilidad, tal como eczema asteatósico incluyendo prurito senil, dermatitis por estasis, psoriasis, dermatitis seborreica y seborrea. En otras modalidades adicionales de la invención, el prurito es un síntoma de: 1) exposición al calor, por ejemplo la que tiene como resultado una urticaria colinérgica (respuesta a baños calientes, fiebre, ejercicio) y la miliaria rubra (sudamina) ; 2) exposición ocupacional, como la causada por fibra de vidrio, monotioglicolato de glicerilo, metil metacrilato (por ejemplo, plexiglás), bicromato de potasio en cementos y tinturas, rosina o resinas epoxi en adhesivos y caucho; 3) medicaciones sistémicas como los agentes antimicóticos, por ejemplo fluconazol (Diflucan) , itraconazol (Sporanox) , ketoconazol (Nizoral) , aspirina, vitaminas del grupo B, incluyendo niacinamida, hipersensibilidad medicamentosa al rifampin (Rifadin) , vancomicina (Vancocin) , nitratos (conservantes de alimentos) , quinidina y narcóticos espinales (prurito que afecta cara, cuello y parte superior del tórax) ; 4) exposición al agua, como la que tiene como resultado el prurito acuagénico (asociado con policitemia vera, picazón dentro de los 15 minutos de cualquier contacto con el agua) , urticaria colinérgica (en respuesta al agua caliente) , policitemia vera, prurito del nadador (erupción de siete días después de nadar en aguas abiertas) . Por lo tanto, en otras modalidades relevantes de la invención, el prurito está asociado con, o es causado por, medicaciones sistémicas y la exposición al agua. Además, el prurito puede ser causado por una enfermedad sistémica subyacente. Existe una amplia variedad de enfermedades sistémicas que puede causar prurito generalizado sin lesiones de piel diagnósticas. Por ello, la invención abarca el tratamiento de prurito asociado con, o causado por, enfermedades sistémicas seleccionadas entre diabetes, hipertiroidismo, hipotiroidismo, trastorno de la glándula paratiroides, síndrome carcinoide, enfermedad hepática, embarazo, colestasis intrahepática, ictericia obstructiva (en el tracto biliar o extrahepática) , cirrosis biliar primaria, colestasis inducida por drogas, insuficiencia renal crónica, uremia, policitemia vera, déficit de hierro, enfermedad de Hodgkin, micosis fungoides, linfosarcoma, leucemia crónica, mielomatosis, paraproteinemia, enfermedad de los mastocitos, VIH, enfermedad de Sezary (linfoma de células T) , leucemia, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstróm, micosis fungoide, gammapatía benigna, mastocitosis sistémica, trastornos hematológicos y linfoproliferativos, carcinomatosis , adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas de diversos órganos, tumor del cerebro, esclerosis múltiple y tumores cerebrales. Además, la invención provee composiciones dermatológicas que además comprenden un agente de tratamiento dermatológico para mejorar el efecto de la oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado. Los ejemplos típicos de agentes terapéuticos dermatológicos son antihistamínicos, agentes antibacterianos, agentes antimicóticos, agentes antipruriginosos, agentes antivirales, agentes para combatir parásitos, agentes antiinflamatorios esteroides, agentes antiinflamatorios no esteroides, agentes anestésicos, agentes queratolíticos, agentes para combatir los radicales libres, agentes quelantes metálicos, agentes anticaspa, agentes antiacné vulgar, antagonistas de la sustancia P o la bradiquinina o inhibidores de la NO-sintetasa. La invención se describe además mediante los ejemplos. El ejemplo 1 describe una formulación típica de una composición dermatológica de oxaprozina en la forma de su sal soluble en agua (sal monoetanolamina) y la formación de la sal soluble en agua de oxaprozina. Los ejemplos 2, 3 y 4 demuestran el efecto beneficioso de la aplicación tópica de oxaprozina (como una sal soluble en agua) en el tratamiento de prurito asociado con la dermatitis de contacto, la dermatitis atópica, una inflamación por mordeduras de insectos y la psoriasis, respectivamente . El ejemplo 5 demuestra las nuevas propiedades farmacológicas de la oxaprozina, que no se pudieron demostrar con Bufexamac, que únicamente inhibe la enzima PDE-IV. El ejemplo 6 demuestra el significativo efecto de la oxaprozina en la prevención y tratamiento de la dermatitis de contacto experimental en forma dosis dependiente y con un efecto más potente que el observado con betametasona 17-valerato. El ejemplo 7 demuestra que la oxaprozina es capaz de inhibir la formación de edema auricular en un modelo experimental de dermatitis de contacto, pero que dicho efecto no se pudo observar con Bufexamac . El ejemplo 8 demuestra que la oxaprozina resulta segura cuando se aplica tópicamente a la piel y no causa reacciones de sensibilización, fototoxicidad ni irritación dérmica aguda, incluso cuando se la aplica en altas dosis. El Ejemplo 9 demuestra que una emulsión de oxaprozina (Ejemplo 1) presenta una buena tolerancia cutánea aún cuando se aplica consecutivamente a una concentración del 5% por 28 días . Los ejemplos 10 y 11 se refieren a la evaluación clínica del efecto de la oxaprozina en el tratamiento del eczema de las manos y la dermatitis de contacto, respectivamente.

EJEMPLOS Ejemplo 1 La sal monoetanolamina de oxaprozina se preparó de acuerdo con el siguiente método ventajoso: Se disolvieron 10,0 g de oxaprozina en 230 ml de acetato de etilo bajo calentamiento suave. Se disolvieron 2,3 g de monoetanolamina en 30 ml de acetato de etilo y se agregó a la solución de oxaprozina bajo agitación. Al cabo de pocos segundos se pudo observar un precipitado significativo. Se dejó enfriar la solución durante 60 minutos y la sal se separó por filtración y se secó. Se preparó una composición farmacéutica tópica de acuerdo con la invención disolviendo 2,5% o 5,0% de la sal monoetanolamina de oxaprozina en la fase acuosa de la emulsión tópica con la siguiente composición (p/p) : Fase hidrófoba Tween 80 ™ (Polioxietileno sorbitán monooleato) 1% Span 60 ™ (emulsionante del tipo sorbitán éster) 2% Triglicéridos de cadena mediana (MCT) 20% Vaselina, blanca 10% Parafina, liviana 10% Cetanol 4% Fase hidrófila Oxaprozina, sal monoetanolamina 2.5% Agua 42.5% Goma xantano 0.5% Glicerol 2 % Propilenglicol 2% Alcohol bencílico 0.5% El emulsión se preparó calentando primero la fase lipofílica y parte de la fase hidrófila (goma xantano y agua) a 70 grados Ceisius, y mezclando. El remanente de la fase hidrófila se calienta a 50°C y se agrega posteriormente, enfriando todo bajo agitación. Ejemplo 2 Un sujeto varón de 71 años estaba afectado por una dermatitis de contacto irritativa desde hacía más de 5 años.

La dermatitis aparecía habitualmente en las piernas. Los síntomas de la dermatitis eran eritema, descamación y prurito intenso . Durante los últimos 5 años, el sujeto había sido tratado regularmente con potentes corticoides tópicos, que tuvieron un efecto terapéutico relativamente bueno sobre el eritema, pero ningún efecto a corto plazo sobre el prurito. Durante una exacerbación de la dermatitis, asociada con intensa picazón, el sujeto inició un tratamiento con la emulsión de acuerdo al ejemplo 1 que contenía 5,0% de la sal monoetanolamina de oxaprozina. El sujeto experimentó un alivio inmediato y completo del prurito 20 minutos después de la aplicación de la emulsión del ejemplo 1. Para mantener este nivel de eficacia, el sujeto tuvo que volver a aplicar la emulsión tres veces diarias el primer día y dos veces diarias a lo largo de las dos semanas siguientes, durante las cuales se fueron reduciendo gradualmente el eritema y la descamación. Al cabo de 14 días de tratamiento, el eritema había desaparecido por completo y el tratamiento fue interrumpido. Dos semanas después, el eritema todavía no había reaparecido. Esto indica un buen efecto terapéutico sorprendente, no solamente sobre el prurito, sino también sobre la enfermedad de base . Una mujer de 31 años venía sufriendo dermatitis atópica durante por lo menos 2 años . La dermatitis aparecía en la cara y en más del 30% del cuerpo y estaba caracterizada por eritema e intenso prurito. La sujeto había sido tratada periódicamente con hidrocortisona ungüento o pimecrolimus crema, con algún efecto sobre el eritema, pero sin efecto a corto plazo sobre el prurito. Durante una exacerbación de la dermatitis con intenso prurito, la sujeto fue tratada con la emulsión de acuerdo al ejemplo 1 que contenía 2,5% de la sal monoetanolamina de oxaprozina. Quince minutos después de la aplicación de la emulsión, la sujeto experimentó un completo alivio del prurito, que duró 8 horas. Durante la semana siguiente, el tratamiento se repitió cuando fue necesario, 1-3 veces diarias y en cada oportunidad se observó una recuperación total del prurito. Durante la semana de tratamiento también se observó una significativa mejoría del eritema, indicando un efecto terapéutico sorprendentemente bueno, no sólo sobre el prurito, sino también sobre la enfermedad de base. Ejemplo 3 Se trató una mujer de 37 años de edad, que previamente había experimentado inflamación por mordeduras de insectos en la piel con prurito y edema como síntomas predominantes, con la emulsión de acuerdo con el ejemplo 1 que contiene un 2.5% de la sal de monoetanolamina de oxaprozina después de la picadura por un mosquito. Este tratamiento alivió por completo el prurito 20 minutos después de aplicar la emulsión y el edema desapareció durante la noche. Por el contrario, el tratamiento de ataques previos por mosquitos con un ungüento de hidrocortisona no redujo satisfactoriamente el prurito y el edema. Ejemplo 4 Un sujeto de 32 años padecía psoriasis en placas desde hacía más de dos años. La enfermedad se manifestaba en los codos, con eritema, descamación e intenso prurito. Durante una exacerbación de los síntomas, el sujeto inició una semana de tratamiento dos veces diarias con la emulsión de acuerdo con la reivindicación 1 que contenía 5,0% de la sal monoetanolamina de oxaprozina. El sujeto experimentó un alivio inmediato y significativo del prurito después del primer tratamiento. Este nivel de eficacia se mantuvo durante toda la semana de tratamiento. Además, se observó una reducción significativa del eritema y la descamación. Nuevamente, esto indica un efecto terapéutico sorprendentemente bueno, no sólo sobre el prurito, sino también sobre la enfermedad de base. Ejemplo 5 El potencial antiinflamatorio de la oxaprozina se determinó evaluando la actividad inhibidora de la oxaprozina contra las enzimas fosfodiesterasa PDEIV, la proteína tirosina quinasa SYK y la proteína tirosina quinasa ZA70 (ZAP- 70) . Los ensayos enzimáticos fueron realizados por MSD Pharma Services . Las siguientes concentraciones de oxaprozina (como la sal monoetanolamina) tuvieron como resultado una inhibición del 50% de las siguientes enzimas (IC50) ; Enzima N° de MDS IC50 Pharma Service: Fosfodiesterasa PDE IV 154000 22 µM Proteína tirosina quinasa, 155761 28 µM SYK Proteína tirosina quinasa, 155987 38 µM ZA70 (ZAP-70) En comparación, Bufexamac sólo exhibe efecto inhibidor sobre la enzima PDE-IV. Ejemplo 6 Detección del efecto antiinflamatorio en el ensayo de edema auricular en ratón inducido por oxazolona. La actividad antiinflamatoria de la oxaprozina se evaluó mediante la administración tópica de oxaprozina en la inflamación auricular en ratón inducida por oxazolona. Este método de detección se emplea comúnmente para detectar y evaluar drogas anti-inflamatorias, en particular con respecto a la inflamación observada en la dermatitis de contacto. Se usó betametasona- 17 valerato como control positivo. La oxaprozina en la forma de la sal monoetanolamina se administró tópicamente como dilución en acetona en una cantidad de 250-1000 µg/oreja. La betametasona se administró tópicamente en cantidades de 20 µg/oreja. La betametasona que se aplicó fue la forma comercial Celestone valerato® 0,1%. Procedimiento del ensayo Día 0 Todos los grupos fueron inmunizados con 20 µl de oxazolona al 1,6% en etanol 96% (p/v) en la oreja izquierda y la oreja derecha. Día 7 Se midió el espesor de la oreja de todos los ratones en el lado izquierdo y el derecho con un instrumento de medición electrónico. Todos los grupos fueron estimulados con 20 µl de oxazolona (1,6% en etanol 96% (p/v)) en la oreja izquierda y la oreja derecha. Se administraron soluciones de vehículo (acetona) o del artículo del ensayo 20 minutos antes y 20 minutos después de la estimulación con oxazolona. Día 8 24 horas después de la estimulación con oxazolona, se midió el espesor de la oreja de todos los ratones con un instrumento de medición electrónico. Los grupos, dosis y número de animales son los siguientes : Se calcularon el espesor medio de las orejas y las desviaciones estándar. La hinchazón de la oreja se calculó como la diferencia entre el espesor de la oreja el día 7 y el día 8. La inhibición porcentual de la hinchazón de la oreja se evaluó como la diferencia entre la hinchazón media de la oreja en el grupo 1 y la hinchazón media de la oreja en los grupos 2 a 5, expresada como porcentaje.

Estadísticas Se evaluó la significación de las diferencias en la hinchazón de la oreja entre el grupo tratado con vehículo y los otros grupos empleando un método de análisis estadístico no paramétrico, la prueba U de Mann-Whitney. El nivel de significación requerido fue p<0,05. Resultados La estimulación con oxazolona provocó una inflamación en las orejas, que fue significativa en el grupo tratado con vehículo a las 24 horas, ya que las orejas aparecieron hinchadas y de color rojo brillante. Los artículos evaluados previnieron en cierto grado la reacción. No se observaron reacciones adversas a ninguno de los artículos ensayados. Hinchazón de la oreja En la siguiente tabla figuran las diversas concentraciones de los artículos evaluados y la inhibición de la hinchazón de la oreja: Conclusión La sal monoetanolamina de oxaprozina de la invención exhibió una inhibición de la hinchazón de la oreja dependiente de la dosis y altamente significativa. La inhibición observada con la dosis más alta fue significativamente mayor que la inhibición obtenida con betametasona 17-valerato en la dosis para uso clínico.

Los datos indican que la sal monoetanolamina de oxaprozina de la invención posee un potente efecto supresor sobre la dermatitis de contacto. Ejemplo 7 Comparación entre oxaprozina y bufexamac en el ensayo de edema auricular de ratón inducido por oxazolona. La actividad antiinflamatoria de la oxaprozina en comparación con bufexamac se evaluó usando el mismo método de ensayo que el descrito en el Ejemplo 6. Los dos artículos del ensayo se aplicaron en dosis de 500 µg/oreja y disueltos en etanol 96%. La betametasona, como control positivo, se administró tópicamente en cantidades de 20 µg/oreja. Resultados : La oxaprozina exhibió una inhibición estadísticamente significativa de la formación de edema en la oreja, pero el bufexamac no inhibió en absoluto la formación de edema en la oreja. Ejemplo 8 Irritación dérmica aguda Se preparó una muestra de oxaprozina como sal monoetanolamina en dos concentraciones (2,5% y 5% en peso) mediante dilución con agua y se ensayó su efecto de irritación dérmica aguda. Procedimiento : La muestra se aplicó en dosis de 0,5 ml, sobre un área no lesionada de la piel del flanco derecho de cada animal. El parche se fijó con una tira de tela adhesiva para uso quirúrgico . En el flanco izquierdo, un área no tratada sirvió como control . Se evaluaron las reacciones cutáneas al cabo de 1 hora y después a las 24, 48 y 72 horas de la remoción del parche, de acuerdo con la siguiente escala de gradación: Escalas de gradación: Eritema (0: Sin eritema, 1: Eritema leve (apenas perceptible), 2; Eritema definido, 3: Eritema moderado a severo, 4; Eritema severo (púrpura) con formación de escaras (lesiones profundas) que impiden la gradación del eritema. Edema (0: Sin edema, 1: Edema muy leve (apenas perceptible), 2; Edema leve (contorno claramente definido), 3; Edema moderado (espesor), 4: Edema severo (espesor mayor de 1 mm, superficie mayor que la zona de la aplicación) Resultados : Con respecto a la oxaprozina (2,5% en peso), no se observaron reacciones cutáneas (eritema y edema) en ninguno de los tiempos de observación. Con respecto a la oxaprozina (5% en peso) , sólo se observó un edema leve en el área tratada en el tiempo de lectura de 1 hora. Esta reacción revirtió totalmente entre el 2 ° y 3o día del ensayo. Fototoxicidad: El ensayo para determinar fototoxicidad se realiza para evaluar el riesgo de reacciones cutáneas en el cobayo después de la exposición a la radiación ultravioleta. Procedimiento : La oxaprozina (suministrada como su sal monoetanolamina) se diluyó en agua para obtener soluciones que contenían 2,5% o 5% en peso de sal de oxaprozina. La solución se aplicó en dosis de 0,5 ml sobre todo el flanco derecho de cada cobayo. Treinta minutos después del tratamiento, los animales fueron sometidos a radiaciones ultravioletas (primero UV-B y después UV-A) . Se irradió a los animales con la fuente de rayos VLX 3W (Biotronic, Vilbert Lourmat) a la Dosis Máxima no Eritematosa (M.N.E.D) de 7000 J/cm2 para los UV-A y de 150mJ/cm2 para los UV-B. Resultados : Se hizo una evaluación macroscópica de las reacciones cutáneas (eritema y edema) a las 24 y 48 horas después de la irradiación. No hubo reacción cutánea macroscópica atribuible a la fotoirritación, en comparación con las reacciones observadas en los sitios de referencia (8-Metoxipsoralen: referencia positiva y el producto solo: referencia negativa) . Por lo tanto, la oxaprozina no es fototóxica. Sensibilización cutánea La prueba para determinar sensibilización cutánea se realiza de acuerdo con el método de Magnusson y Kligman (J.

Invest. Dermatol. 1969. 52, 268-276) y de conformidad con la Directiva O.E.C.D. N° 406 del 17 de julio de 1992, y el método de ensayo B.6 de la Directiva EEC 96/54. Procedimiento : La oxaprozina (suministrada como su sal monoetanolamina) se diluyó en agua para obtener soluciones que contenían 2,5% en peso de la sal de oxaprozina. Se expusieron cobayos albinos de la cepa Dunkin-Hartley al artículo del ensayo después de un período mínimo de aclimatación de cinco días. La Concentración Máxima no Necrotizante (M.N.N.C.) se determinó inyectando por vía intradérmica las siguientes concentraciones: 2,5%; 1,25%; 0,625%; 0,3125%; 0,1562% y 0,078% diluidas en solución fisiológica. La Concentración No Irritante Pre-máxima (pre-M.N. I . C J se determinó aplicando el artículo del ensayo bajo un vendaje oclusivo durante 24 horas, en las siguientes concentraciones: 2,5%; 1,25%; 0,625%; 0,3125% diluidas en solución fisiológica.

La Concentración Máxima no Irritante (M.N.I.C.) se determinó estableciendo inicialmente una fase de inducción mediante la inyección intradérmica con solución fisiológica y la aplicación tópica de agua destilada, seguida de una fase de descanso de 18 días. En la fase de estimulación, en la que el artículo del ensayo se mantiene bajo vendaje oclusivo durante 24 horas, se aplicó el artículo del ensayo a la piel de cobayos albinos en las siguientes concentraciones: 2,5%; 1,25%; 0,625%; 0,3125% diluidas en solución fisiológica. Resultados: Durante el examen que siguió al retiro del vendaje oclusivo (fase de estimulación) de los animales del grupo tratado no se observaron reacciones cutáneas macroscópicas atribuibles a alergia. No se registró ninguna reacción cutánea de intolerancia en los animales del grupo de control negativo. Por lo tanto, la sal monoetanolamina de oxaprozina no causa reacciones de sensibilización. Ejemplo 9 Se evaluó la tolerancia cutánea de una emulsión (Ejemplo 1) que contiene oxaprozina (como la sal de monoetanolamina) al 2,5% y 5% en peso, respectivamente, mediante la aplicación diaria de una dosis de 2 ml por animal por día durante 28 días consecutivos sobre piel no lesionada de conejos. Se efectuaron exámenes cutáneos macroscópicos diariamente durante los 28 días justo antes de la aplicación diaria de la emulsión. Se evaluó la presencia de eritema, edema, sequedad, elasticidad y espesor de los pliegues de la piel . Los resultados obtenidos mostraron un ligero eritema y edema después de algunos días de tratamiento pero revirtieron totalmente antes del día 19 y 10, respectivamente. También se observó sequedad al comienzo del tratamiento así como un ligero engrosamiento de los pliegues de la piel. El investigador concluyó que la emulsión, tanto a una concentración del 2,5% y 5%, presentó una buena tolerancia cutánea dérmica después de repetir la aplicación durante 28 días . Ejemplo 10 La eficacia de la oxaprozina o de un compuesto relacionado para tratar y prevenir el eczema de las manos se puede ensayar en un tratamiento enmascarado con la preparación del estudio o vehículo dos veces diarias durante semanas en 2 grupos de tratamiento con dermatitis crónica de las manos. La mitad de los pacientes serán tratados con un formulación de oxaprozina en crema, por ejemplo, sal monoetanolamina de oxaprozina en una concentración del 2,5% y la segunda mitad con el vehículo de la crema. La evaluación clínica se realizará el día 1 previo al primer tratamiento (línea de base) y después de 1, 2, 3 y 4 semanas de tratamiento. Además, los pacientes responderán un cuestionario para determinar el índice Dermatológico de Calidad de Vida, una evaluación global que realizan los pacientes. La dosis a aplicar es de aproximadamente 25 mg por día y la dosis total asciende a aproximadamente 700 mg. La evaluación clínica se puede hacer de acuerdo con el sistema de puntaje HECSI, que es una evaluación objetiva y precisa de la severidad del eczema de las manos. Incorpora tanto la extensión como la intensidad de la enfermedad. Cada mano se divide en cinco áreas (yemas de los dedos, dedos (excepto las yemas) , palmas, dorso de la mano y muñecas) . En cada una de estas áreas se evalúa la intensidad de cada uno de los signos clínicos eritema, induración/papulación, vesículas, fisuración, descamación y edema dentro de la siguiente escala de cuatro puntos: 0 = sin cambios en la piel, 1 = enfermedad leve, 2 = moderada, 3 = severa Para cada ubicación (el total de ambas manos) se adjudicó un puntaje de 0 a 4 para la extensión de los síntomas clínicos con respecto al porcentaje del área afectada: 0 = 0 %, 1 = 1 - 25 %, 2 = 26 - 50 %, 3 = 51 - 75 %, 4 = 76 - 100 % Por último, el puntaje asignado para la extensión en cada área se multiplica por la suma de la intensidad de cada característica clínica (Eritema (E) , Infiltración/papulación (I) , Vesículas (V) , Fisuras (F) , Descamación (S) , Edema (O) . Ejemplo 11 La eficacia de la oxaprozina o de un compuesto relacionado para tratar y prevenir la dermatitis de contacto se puede evaluar clínicamente en seres humanos en un estudio aleatorizado, controlado, a doble ciego usando para el ensayo personas con alergia conocida al níquel y con piel sana en el área de la prueba. De acuerdo con un procedimiento estándar, a cada persona del ensayo se asignan por lo menos tres zonas de piel sana localizadas en la espalda, zonas en las que se provoca la alergia mediante la aplicación de vaselina sulfato de níquel II y la medicación del ensayo con el fin de ensayar la eficacia. La medicación del ensayo puede ser una formulación en crema de oxaprozina, por ejemplo, sal monoetanolamina de oxaprozina en una concentración del 2,5% o del 5%, con lo que la dosis diaria aplicada a la zona del ensayo es de aproximadamente 15 mg y 40 mg, respectivamente. Como control positivo se puede usar betametasona 17- valerato crema 0,1%, con lo que la dosis diaria aplicada es de aproximadamente 0,6 mg de betametasona/día . Además, se ensaya el vehículo libre del principio activo. El día 1 se aplica la medicación del estudio, el control positivo y el vehículo a las zonas del ensayo (= pretratamiento) , con lo que se aplicarán aproximadamente 200 µl de cada preparación del estudio a las respectivas zonas del ensayo, por ejemplo usando cámaras especiales de prueba (Finn Chambers®, Epitest Ltd. Oy, Finlandia) , con un diámetro interno de 18 mm. El día inmediato siguiente, las áreas del ensayo pretratadas se tratarán con dos concentraciones de vaselina sulfato de níquel II para inducir una reacción alérgica, o con vaselina, durante 1 hora. El tratamiento con las diferentes concentraciones de vaselina sulfato de níquel II se realizará en un área más reducida en el centro de las áreas del ensayo definidas que están pretratadas usando cámaras de prueba de menor tamaño, por ejemplo, Finn Chambers®, Epitest Ltd. Oy, Finlandia, con un diámetro interno de 12 mm . Se usarán aproximadamente 30 µl de vaselina sulfato de níquel II o de vaselina. Después de esta inducción se evaluará la eficacia del tratamiento preventivo con las preparaciones del estudio. En los días 4 a 7 del estudio, las áreas del ensayo se tratarán en la forma descrita para el día 1 con las preparaciones del estudio una vez diaria para evaluar la eficacia en el tratamiento de dermatitis de contacto. Se determinará el grado de deterioro de la barrera epidérmica medido con TEWL, enrojecimiento de la piel, medido con cromometría y estado clínico de la piel, evaluado mediante una escala. Además, se hará la documentación fotográfica. La evaluación clínica se realizará de acuerdo con la siguiente escala: 0 = ninguna reacción, 1 = eritema, pero sin induración, 2 = eritema, induración, posibles pápulas discretas, 3 = eritema, induración, pápulas, vesículas, 4 = eritema, induración, vesículas confluentes. La pérdida transepidérmica de agua (evaporimetría) es un método no invasivo ampliamente usado para evaluar el deterioro de la piel. La epidermis de la piel sana intacta representa una barrera que minimiza la pérdida de agua al exterior. Todo deterioro de esta barrera aumenta la permeabilidad al agua, con el correspondiente aumento del TEWL. Cabe esperar el aumento de los valores de TEWL en las áreas de ensayo lesionadas en sujetos con reacciones alérgicas inducidas por el tratamiento con vaselina sulfato de níquel II.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición dermatológica formulada para la aplicación a la piel para el tratamiento local de un sitio de inflamación de la piel, donde dicha composición comprende: i) oxaprozina provista en la forma de una sal soluble en agua; y ii) un vehículo que comprende uno o más ingredientes o vehículos aceptables para uso dermatológico, y en donde la sal soluble en agua de oxaprozina está presente en una cantidad entre 0,5% y 10% en peso de la composición.
2. 2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal soluble en agua es una sal de amina formada por la reacción del ácido libre de oxaprozina con aminas primarias, secundarias o terciarias seleccionadas del grupo formado por alquilfenilamina, amoníaco, 2-aminoetanol, aminopirimidina, aminopiridina, arginina, benetamina, benzatina, betaína, cafeína, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, glicinol, hidrabamina, imidazol, isopropilamina, meglumina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purina, pirrolidina, teobromina, tiamina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y espermidina.
3. 3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la sal es la sal 2-aminoetanol de oxaprozina.
4. 4. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes formulada como una emulsión.
5. 5. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque la emulsión es una emulsión de aceite-en-agua.
6. 6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque la emulsión contiene emulsionantes no iónicos.
7. 7. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque el vehículo comprende entre un 30% y 80% en peso de una fase hidrófila que comprende entre 80 y 95% en peso de agua, un espesante y opcionalmente un solvente hidrófilo; y entre 20% y 70% en peso de una fase hidrófoba que comprende un componente graso, un emulsionante no iónico o una mezcla de emulsionantes no iónicos, opcionalmente uno o más componente oleosos y opcionalmente uno o más solventes lipofílicos.
8. 8. Una sal formada entre 2-aminoetanol y oxaprozina .
9. 9. Uso de una composición dermatológica como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria en un sujeto.
10. 10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad dermatológica inflamatoria se selecciona del grupo formado por eczema de adultos, alopecia, dermatitis de contacto alérgica, dermatitis alérgica, eczema de contacto alérgico, eczema asteatósico, eczema atópico, eczema de las manos, dermatitis atópica, carcinomas, eczema de la infancia, dermatitis crónica de manos o pies, dermatitis de contacto, eczema de contacto, eczema discoide, inflamación por picaduras de insectos, reacciones de la piel inducidas por drogas, dermatitis herpetiforme, lupus eritematoso discoide, eczema, epidermolisis ampollosa, eritroderma, eritema nudoso, eritema multiforme, eczema de las manos, dermatitis de manos y pies, eczema infantil, liquen simple crónico, liquen plano, dermatitis numular, melanomas, dermatitis por sobretratamiento, pénfigo, penfigoide, fotodermatosis, pitiriasis rosea, pioderma gangrenoso, pomfolix, psoriasis, prurigo nodular, escabiosis, dermatitis seborreica, seborrea, escleroderma, enfermedad de Sjogren, dermatitis por estasis, lupus eritematoso cutáneo subagudo, quemaduras de sol, manifestaciones cutáneas de lupus eritematoso sistémico, vitíligo y urticaria.
11. 11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad dermatológica inflamatoria se selecciona del grupo formado por dermatitis atópica, eczema de las manos, eczema infantil, eczema juvenil, eczema de adultos, dermatitis de manos y pies, pomfolix, eczema discoide, eczema numular, dermatitis de contacto alérgica, dermatitis de contacto irritante y dermatitis por sobretratamiento.
12. 12. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicha enfermedad dermatológica inflamatoria es psoriasis.
13. 13. Uso de la composición dermatológica definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de prurito en la piel de un sujeto.