MX2007012050A - Tratamiento de eczemas. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un principio novedoso para el tratamiento de enfermedades dermatologicas, que comprende inhibir varios pasos cruciales de la cascada inflamatoria, incluyendo por lo menos la inhibicion de la proteina tirosina quinasa SYK, la proteina tirosina quinasa ZAP-70 y la fosfodiesterasa IV (PDE-IV). La invencion proporciona medicamentos y metodos para el tratamiento de enfermedades dermatologicas inflamatorias, en particular, eczemas, que comprenden oxaprozina, un compuesto estrechamente relacionado o una sal de los mismos.

Description

TRATAMIENTO DE ECZEMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una invención farmacológica. La invención proporciona métodos y medicamentos pa-ra el tratamiento de una enfermedad dermatológica, particularmente de eczema como la dermatitis de contacto, la dermatitis atópica y el eczema de manos, inhibiendo múltiples enzimas, en particular, una o más de las enzimas proteína tirosina quinasa Syk, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y fosfo-diesterasa IV (PDE-IV) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Actualmente no se dispone de drogas eficaces y seguras para el tratamiento de la dermatitis de contacto, la dermati-tis atópica y los eczemas relacionados. Incluso el uso de potentes corticoides no alivia eficazmente el prurito asociado con dichas enfermedades ni reduce la inflamación de base durante períodos prolongados. Para controlar la picazón, muchos dermatólogos indican a los pacientes un antihistamínico, que desafortunadamente también ejerce efectos sedantes. Además, en algunos tipos de dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otros eczemas, el prurito no está mediado por la histamina y no responde bien al bloqueo de la histamina. Puesto que no hay tratamiento eficaz para la mayoría de los afecta-dos por dermatitis de contacto, dermatitis atópica y eczemas relacionados, en particular con respecto al tratamiento del prurito, existe una gran necesidad insatisfecha para estas indicaciones . Se ha descubierto ahora que la oxaprozina, que hasta el presente era reconocida como una droga antiinflamatoria no esteroide (AINE) , inhibe eficazmente las enzimas proteína tirosina quinasa Syk, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y fosfodiesterasa IV (PDE-IV) en una dosis farmacológicamente relevante y reduce eficazmente los síntomas y la inflamación en modelos animales de dermatitis de contacto. Está generalmente aceptado que el término "droga antiinflamatoria no esteroide" se usa convencionalmente para describir compuestos con una fórmula molecular basada en un anillo fenol o benceno sustituido, cuyas acciones farmacológicas se relacionan principalmente con la inhibición de la enzima ciclooxigenasa-1 (Cox-1) y, en cierta medida, también con la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (Cox-2) ( ver Greaves MW. Pharmacology and significance of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of skin diseases . J Am Acad Dermatol 1987 April ; 16 (4 ) : 751 -64 ) . Mientras que las prostaglandinas derivadas de la Cox-1 no se producen en la piel, la enzima COX-2 produce prostaglandinas en los sitios de inflamación, por lo que el objetivo de la terapia antiinflamatoria ha sido inhibir las prostaglandinas derivadas de la Cox-2.

Sin embargo, como lo descubrió el autor de la presente, la oxazina posee una fármacodinámica y un perfil de seguridad distintos en comparación con otras AINES conocidas. Las actividades enzimáticas de cada una de las enzimas proteína tirosina quinasa SYK, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y fosfodiesterasa IV (PDE-IV) son un paso crucial en el proceso inflamatorio y opera en niveles de jerarquía mucho más elevados que la vía de la ciclooxigenasa. Por lo tanto, la oxaprozina interfiere con múltiples vías cruciales en la cascada inflamatoria, lo que hace a esta droga mucho más prometedora de lo que se creía anteriormente como candidato antiinflamatorio, en particular con respecto al tratamiento de enfermedades dermatológicas inflamatorias tales como eczemas. Las proteínas tirosina quinasas SYK y ZAP-70 son una clase de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP a un residuo tirosina localizado en un sustrato proteico. Median la primera respuesta de señal detecta-ble del proceso inflamatorio con la activación de mastocitos, células T y células B, que llevan a múltiples cascadas de re-acciones proinflamatorias. La proteína tirosina quinasa SYK participa en las respuestas celulares a la desgranulación, síntesis de mediador lipídico y producción de citoquinas en las células inflamatorias, y se supone que la proteína tirosina quinasa SYK participa en reacciones alérgicas o inflama-torias controlando las funciones de mastocitos, basófilos y eosinófilos. La proteína tirosina quinasa ZAP-70 es necesaria para el desarrollo de las células T y para la función de receptor de antígeno de las células T. Las enzimas PDE-IV pertenecen a la familia de las fosfo-diesterasas (PDEs) , que son responsables de la hidrólisis del adenosin y el guanosin monofosfato cíclico intracelular (cAMP y cGMP, respectivamente) . La fosfodiesterasa tipo IV es una enzima específica para el cAMP localizada en las células musculares lisas de las vías aéreas, así como en células inmuni-tarias en inflamatorias, y la enzima tipo IV es una enzima clave para la hidrólisis del cAMP en mastocitos, basófilos, eosinófilos, monocitos y linfocitos. Asimismo, además de los sistemas enzimáticos reconocidos por el inventor de la presente, la oxaprozina inhibe la anan-damida hidrolasa (una amida hidrolasa de los ácidos grasos) en neuronas y la activación del NF-kappaB en células inflamatorias. La oxaprozina también induce la apoptosis de los monocitos activos en forma dependiente de la dosis (Dallegri , Franco . A review of the emerging profile of the anti-inflammatory drug oxaprozin . (Expert Opin Pharmacother 2005 May; 6 (5) : 777-85) . Evidentemente, el inventor de la presente ha reconocido el enorme potencial farmacológico de la oxaprozina, al menos con respecto al tratamiento de enfermedades dermatológicas, al ser un compuesto único capaz de modificar varias de las principales vías clave de la respuesta inmunológica in vivo, modificación que usualmente requiere administrar varios compuestos para obtener ese mismo efecto. En tanto que la oxaprozina y los AINE se vienen usando hace largo tiempo en el tratamiento de enfermedades inflamatorias sistémicas, como la osteoartritis y la artritis reumatoidea, hasta ahora no se había destacado ni demostrado la utilidad de la oxaprozina en el tratamiento de la dermatitis de contacto, de la dermatitis atópica y de los eczemas en ge-neral . Algunos AINE han sido sugeridos y desarrollados para el tratamiento de enfermedades dermatológicas específicas. Se puede mencionar el ácido acetilsalicílico, la indometacina y el parfenac (comercializado como bufexamac®) , que se han usa-do durante mucho tiempo en el tratamiento de enfermedades dermatológicas . El ácido acetilsalicílico se ha usado en el tratamiento del prurito en el eczema atópico; la indometacina se ha usado en el tratamiento de quemaduras solares, y el parfenac se ha usado en el tratamiento del eczema, la derma-titis y el prurito perianal ( Greaves MW. Pharmacology and significance of nonsteroidal anti-inflammatory drugs en the treatment of skin diseases . J Am Acad Dermatol 1987 April ; 16 (4 ) : 751 -64 ) . El ácido salicílico se ha usado en el tratamiento de la psoriasis ( Goíng SM, Guyer BM, Jarvie DR, Hunter JA .

Salicylic acid gel for scalp psoriasis . Clin Exp Dermatol 1986 May ; 11 (3 ) : 260-2) y en el tratamiento del prurito ( Thomsen JS, Simonsen L, Benfeldt E, Jensen SB, Serup J. The effect of topically applied salicylic compounds on serotonin-induced scratching behaviour in hairless rats . Exp Dermatol 2002 August; 11 (4) : 370-5) . La indometacina aplicada en forma tópica demostró respuesta en un modelo animal de dermatitis de contacto (Lowe NJ, Virgadamo F, Stoughton RB . Anti-inflammatory properties of a prostaglandin antagonist , a corticosteroid and indomethacin in experimental contact dermati tis . Br J Dermatol 1977 April ; 96 (4 ) . - 433-8) y el tratamiento tópico con flubiprofeno reduce la inflamación en la piel humana (Black AK, Hensby CN, Greaves MW. The effect of topical flurbiprofen on human skin inflammation [proceedings] . Br J Clin Pharmacol 1980 January; 9 (1 ) : 125P) . Sin embargo algunos AINE no han podido demostrar suficiente capacidad para tratar la inflamación en ciertas enfermedades de la piel. Por ejemplo, un estudio demuestra que la aplicación tópica de indometacina tiene escaso efecto para el alivio del eritema y edema en la inflamación moderada a severa que sigue a un tratamiento con crioterapia. En comparación, la aplicación tópica del corticoide clobetasol propio-nato demostró tener efecto (Humphreys F, Spiro J. The effects of topical indomethacin and clobetasol propionate on post- cryotherapy inflammation . Br J Dermatol 1995 May; 132 (5) : 752-5) . Green y Shuster demuestran que la indometacina al 1% tópica no tuvo efecto sobre la psoriasis en placas estable crónica en estudios con seres humanos ( Green CA, Shuster S. Lack of effect of topical indomethacin on psoriasis . Br J Clin Pharmacol 1987 September ; 24 (3 ) : 381-4 ) . Desafortunadamente, el uso tópico de varios AINES está asociado con significativos efectos cutáneos secundarios. Por ejemplo, el bufexamac es comercializado para el tratamiento de prurito y alergia de contacto, pero el compuesto en sí mismo es reportado como causante de alergia de contacto. Además, se ha reportado que la aspirina y la indometacina puede inducir reacciones urticantes, en tanto que el piroxicam puede conducir a una dermatitis fototóxica o fotoalérgica. El ketoprofeno y el bufereamac están reconocidos como mejores alérgenos de contacto ( Gebhardt M and Wollina U. Cutaneous síde-effects of nonsteroidal anti -inflammatory drugs (NSAID) in Z . Rheumatol 1995 November; 54 (6) : 405-12) . Diclofenac es otro AINE asociado con efectos cutáneos secundarios pues de-sarrolla una dermatitis irritativa de contacto cuando es aplicado en forma tópica (RiversJK and McLean DI. An open study to asses the efficacy and safety of topical 3 diclorofenac in a 2. 5 % hyaluronic acid gel for the treatment of actinio keratoses . Arch . Dermatol 1997 October; 133 (10) : 1239-42) Por ello, los resultados del presente inventor son sorprendentes porque, contrariamente a otros AINES utilizados, se encontró que la oxaprozina es muy efectiva y segura en el tratamiento de enfermedades dermatológicas. Considerando la presente invención y el tratamiento de tejidos inflamados en la piel, la oxiprozina ya no puede ser considerada como un AINE típico, porque sus principales propiedades fármacodiná-micas relevantes en la piel no incluyen la inhibición de la ciclooxigenasa (Cox-l/Cox-2) . En los hechos, la oxaprozina es un AINE con actividad inhibitoria Cox-2 más pobre y selectiva para la inhibición de Cox-2 (Kawal S . Cyclooxygenase selecti vi ty and the risk of gastrointestinal complications of various non-steroidal anti -inf lammtory drugs . A clinical consi -deration . In Infla a . Res . Supplement 2 (1998) S102-S106) . En consecuencia, el presente inventor cree que la oxaprozina no pertenece al grupo de inhibidores de Cox-2. Las solicitudes de patente US 2005014729 y WO 05009342 (ambas de Pharmacia Corporation) se refieren a métodos para el tratamiento de de enfermedades de la piel, con preferencia acné, mediante la administración un inhibidor de Cox-2. La enseñanza técnica encontrada aquí concierne al tratamiento de enfermedades de la piel mediante la administración de de un inhibidor de Cox-2. También se concibe que puede ser utilizado cualquier compuesto que posee inhibición de Cox-2 y que tal compuesto es preferentemente inhibidor de Cox-2 selecti-vo, pero tales AINES también pueden ser aplicados. Una lista exhaustiva de AINES es mencionada en las US 2005014729 y WO 05009342 e incluyen oxaprozina. No obstante, las revelaciones de las US 2005104729 y WO 05009342 no son claras y son ambi-guas en sí y las solicitudes fallan en enseñar la utilidad específica de la oxaprozina en el tratamiento de enfermedades de la piel. Además, la invención definida como en las US 2005014729 y WO 05009342 está definida en forma muy amplia y es más conceptual que sustancial, porque todas las sustancias con inhibición de Cox-2 son reivindicadas como efectivas para el tratamiento de todas las enfermedades de la piel, a pesar del hecho de que algunas de ellas son comercializadas para el tratamiento de una enfermedad dermatológica y otras han fallado en exhibir algún efecto en el tratamiento de enfermeda-des dermatológicas . Las siguientes solicitudes de patente también se relacionan con el tratamiento de enfermedades dermatológicas mediante la administración de diversos AINES, pero en ninguna se describe en forma directa y sin ambigüedades el uso de oxaprozina para ese propósito. La solicitud de patente JP7316075A2 (POLA CHEM IND INC) revela formulaciones dermatológicas que contienen una droga sedante antiflogística y 10-20% de un agente de retención del agua. Las formulaciones están destinadas al tratamiento de la piel seca o al tratamiento de la piel seca asociada con una enfermedad de la piel, como la dermatitis atópica. se sugieren varias drogas para actuar como droga antiflogística sedante, a saber,- AINES, incluida oxaprozina, y con énfasis en parfenac (bufexamac) , indometacina, ibuprofeno y tenoxicam; esteroides, como dexametasona, clobetasona, prednisolona e hidrocortisona; y derivados de la vitamina A, como el toco-rretinato. Es decir, se sugiere un grupo sumamente numeroso de drogas antiflogísticas sedantes, a pesar de que sus propiedades farmacológicas son muy diferentes y no tienen reíación en cuanto a su naturaleza. La US2005232957A1 de Katz K (publicada el 20-10-2005) se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la piel seca, por ejemplo en un sujeto afectado por dermatitis atópica y dermatitis de contacto. Las composiciones com-prenden inhibidores de la COX específicos (como rofecoxib) o inespecífieos (se menciona una lista exhaustiva de inhibidores de la COX que incluye oxaprozina) . El principio farmacológico de la invención se basa en la hipótesis de que los inhibidores de la COX aumentan la concentración de cloruro de sodio en el sudor y/o la capacidad de ligadura al agua de la queratina en la epidermis, humectando la piel a través de estos mecanismos. La W09735573A2 (THE BOOT? COMPANY PLC) se refiere al tratamiento del prurito mediante la administración de uno o más AINES, seleccionados entre bendazac, benzidamina, diclo-fenac, fenbufeno, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, piroxicam y sulindac. La WO9511017A1 (THE BOOTS COMPANY PLC) se refiere al tratamiento del prurito mediante la administración de ibupro-feno o flurbiprofeno. La WO 02074290 (AGÍS INDUSTRIES (1983) LTD) exhibe un método para el tratamiento de la enfermedad de la piel, rosá-cea, mediante la administración tópica de un AINE . Por ello, la presente invención proporciona una trátamiento efectivo y seguro de eczemas. Ello es sorprendente porque se han hecho varios intentos a lo largo del tiempo para aplicar AINES en el tratamiento de enfermedades dermatológicas, pero el éxito estuvo limitado por el efecto muy pequeño y una significativa irritación de la piel.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, el inventor de la presente encontró que la oxaprozina, a diferencia de otros AINES, posee un fuerte potencial terapéutico en el manejo de enfermedades dermatológicas, en las que la inhibición de al menos una de las enzimas proteína tirosina quinasa SYK; proteína tirosina quinasa ZAP-70; y fosfodiesterasa IV (PDE-IV) en la piel llevará al alivio, supresión o remoción de la inflamación que caracteriza a una enfermedad dermatológica. Se considera en particular que dichas enfermedades dermatológicas incluyen diversas formas de eczemas, como dermatitis de contacto, dermatitis atópica y eczema de las manos. Además, dicha inhibición también removerá, aliviará o reducirá el síntoma predominante en estas enfermedades, es decir, el prurito, además de otros síntomas como el eritema y la hinchazón. Los datos experimentales que se incluyen en la presente verifican claramente el alivio significativo inmediato y completo de los síntomas característicos de la inflamación asociados con diversas formas de eczemas (Ejemplos 2 (dermatitis de contacto irritativa y atópica, 3 (dermatitis por mordedura de insecto) , 4 (psoriasis) y 5 (dermatitis de contacto inducida por oxazolona en ratones) . Los datos en seres humanos incluidos en la presente demuestran claramente el alivio significativo inmediato y completo del prurito en pacientes afectados por dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis. Además, el eritema y la descamación de la piel también mejoraron durante las primeras 1-2 semanas de tratamiento, indicando un efecto terapéutico sobre la enfermedad de base causante del prurito. La oxaprozina exhibió, en dosis clínicamente relevantes, un fuerte efecto inhibidor, comparable por lo menos con el obtenido con el potente corticoide betametasona-17-valerato . El inventor de la presente plantea la hipótesis de que el convincente efecto observado con oxaprozina está asociado con las excelentes propiedades f rmacológicas de la oxaprozi-na, es decir, la inhibición, en concentraciones micromolares de una o más de las enzimas proteína tirosina quinasa SYK, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y PDE-IV. Se prevé que dichas concentraciones micromolares de oxaprozina estarán pre-sentes en la piel con la administración tópica, pero también se prevé que después de la administración sistémica también esté presente en dosis con acción farmacológica. A diferencia de los agentes terapéuticos existentes usados para tratar enfermedades dermatológicas inflamatorias, como los eczemas, los tratamientos de acuerdo con la presente invención tienen la ventaja de no tener probabilidades de asociarse con ningún efecto secundario serio, ya que se conoce que la oxaprozina es segura y bien tolerada por el organismo en dosis con relevancia farmacéutica. Por ej . , la oxa-prozina (bajo la forma de su sal monoetanolamina) no produce ninguna sensibilización en la piel, reacción fototóxica ni irritación dérmica aguda. De acuerdo con esto, un primer aspecto de la invención se refiere al tratamiento de la inflamación de una enfermedad dermatológica. La invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria en una persona, en particular, eczemas, que comprende la administración tópica en la piel de la persona o la administración sistémica a una persona de una cantidad terapéuticamente efectiva de oxaprozina o un compuesto estrechamente relacio-nado o una sal de los mismos . Un segundo aspecto se refiere al uso de oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado o a una sal de los mismos en la preparación de un medicamento formulado para la aplica-ción tópica en la piel o una administración sistémica en el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria en una persona, por ejemplo, para el tratamiento de la inflamación de una enfermedad dermatológica, en particular para el tratamiento de eczemas. De acuerdo con la presente invención, la enfermedad dermatológica inflamatoria a tratar abarca aquellas en las que por lo menos una de las enzimas proteína tirosina quinasa SYK, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y PDE-IV juega un papel en la mediación de las enfermedades dermatológicas inflamato-rias . La hipótesis general es que dichas enfermedades dermatológicas inflamatorias están causadas por una reacción inicial de hipersensibilidad en la piel, como las reacciones cutáneas de alergia tipo I o de alergia tipo IV. Por ello, otro aspecto de la invención se refiere a un método destinado a la inhibición de una o más de las seleccionadas entre proteína tirosina quinasa SYK; proteína tirosina quinasa ZAP-70 y/o PDE-IV en un sujeto diagnosticado con o que presenta una enfermedad dermatológica inflamatoria. El método consiste en la administración tópica en la piel de tal persona o la administración vía sistémica a tal persona de una cantidad terapéuticamente efectiva de oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado o a una sal de los mismos . Por lo tanto, otro aspecto más de la invención se refie-re al uso de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado o de una sal de los mismos para la preparación de un medicamento destinado a ser administrado en forma tópica en la piel o a ser administrado por vía sistémica para la inhibición de una o más de las enzimas seleccionadas entre pro-teína tirosina quinasa SYK; proteína tirosina quinasa ZAP-70 y/o PDE-IV en un sujeto diagnosticado con o que presenta una enfermedad dermatológica inflamatoria. De acuerdo con el principio farmacológico básico de la invención, la administración sistémica o tópica de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado o una sal de los mismos alivia, remueve o previene eficazmente síntomas específicos causados por la inflamación o la reacción de hipersensibilidad en un sujeto diagnosticado con una enfermedad dermatológica inflamatoria o afectado por la misma. Por ejem-pío, el prurito es un síntoma predominante y sumamente molesto en muchas enfermedades inflamatorias. Por lo tanto, un aspecto importante de la invención se refiere al tratamiento o prevención de prurito y, opcionalmente, otros síntomas significativos asociados con una enfer-medad dermatológica inflamatoria tales como, en particular, edema, eritema y escamado. De acuerdo con ello, la invención proporciona un método para el alivio, remoción o prevención de uno más de los síntomas en piel seleccionados entre prurito, eritema, edema y/o escamado en una persona que tiene una enfermedad dermatológica inflamatoria tal como, por ejemplo, una persona que tiene eczema. El método comprende la administración tópica en la piel de una persona o la administración vía sistémica a una persona de una cantidad terapéuticamente efectiva de oxaprozina o un compuesto estrechamente relacio-nado o una sal de la misma. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado o de una sal de los mismos para la preparación de un medicamento destinado a ser administrado por vía sistémica o a ser adminis-trado en forma tópica en la piel para el alivio, la remoción o la prevención de uno o más de los síntomas en la piel seleccionados entre prurito; eritema; edema y/o descamación en un sujeto que tiene una enfermedad dermatológica inflamatoria, como, en particular, un sujeto que tiene eczema. El efecto técnico logrado con la oxaprozina también puede ser obtenido mediante la administración de drogas que, como la oxaprozina, inhiben al menos dos de las mencionadas arriba o todas las tres de las mencionadas arriba. Tales drogas están al menos concebidas para acompañar compuestos con una estructura molecular estrechamente relacionada con la oxaprozina. Adicionalmente, otras drogas comparten el mismo perfil farmacológico, tanto como droga individual o en combinación con dos o tres drogas, pudiendo proporcionar el mismo efecto que la oxaprozina con respecto al tratamiento de en-fermedades dermatológicas . Por ello, otro aspecto de la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria en el que al menos dos o tres de las enzimas proteína tirosina quinasa Syk, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y PDE- IV juegan un papel mediando en la enfermedad. El método comprende la administración vía sistémica o tópica en la piel de una persona que lo necesita de una cantidad efectiva de al menos dos inhibidores seleccionados del grupo consistente en un inhibidor de proteína tirosina quinasa Syk, pro-teína tirosina quinasa ZAP-70 y PDE- IV en el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria. La inhibición puede ser llevada a cabo por una droga individual o por una combinación de dos o tres drogas que actúan en conjunto. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de al me-nos dos inhibidores seleccionados del grupo consistente en un inhibidor de las enzimas proteína tirosina quinasa Syk, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y PDE- IV en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria en una persona. La inhibición puede ser llevada a cabo por una droga individual o por una combinación de dos o tres drogas que actúan en conjunto. En los diversos aspectos de la invención, el tratamiento o la prevención de una enfermedad dermatológica inflamatoria comprende : 1) el tratamiento de eczemas; 2) el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad en la piel; 3) el tratamiento de alergias tipo IV en la piel; 4) el tratamiento de alergias tipo I en la piel; 5) el tratamiento o la prevención de dermatitis de contacto; 6) el tratamiento o la prevención de dermatitis de contacto alérgica; 7) el tratamiento o la prevención de dermatitis de contacto irritativa; 8) el tratamiento de dermatitis atópica; 9) el tratamiento de eczema de las manos; 10) el alivio, la remoción o la prevención de uno o más de los siguientes síntomas de la piel seleccionados del grupo que consiste en prurito,- edema, eritema y escamado en una persona con una enfermedad dermatológica inflamatoria.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se suministra un tratamiento seguro y eficaz de enferme-dades dermatológicas inflamatorias, particularmente eczemas, mediante la selección de agentes farmacológicos u, optativamente, combinaciones de agentes farmacológicos que inhiben varios sistemas enzimáticos de importancia que participan en la cascada inflamatoria en las células de la piel. Se encontró que hay un agente farmacológico específico posee dichas propiedades ventajosas. Por lo tanto, la invención suministra en un primer aspecto el uso de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado o de una sal de los mismos adecuada para uso farmacéutico para la preparación de un medicamento destinado a ser aplicado en forma tópica en la piel para el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria en una persona, donde el compuesto estrechamente relacionado se define en la forma que se presenta más adelante. De acuerdo con un aspecto alternativo, la oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado o una sal de los mismos adecuada para uso farmacéutico se puede administrar al sujeto por vía sistémica . En vista del principio farmacológico de la invención, otro aspecto se refiere al uso de oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la preparación de un medicamento formulado para la administración tópica en la piel o la administración vía sistémica para la inhibición, de al menos una de las enzimas seleccionadas del grupo consistente en un inhibí-dor de las enzimas proteína tirosina quinasa Syk, proteína tirosina quinasa ZAP- 70 y PDE- IV en una persona con una enfermedad dermatológica inflamatoria. Se entiende que la inhibición de tales enzimas procede en las células de la piel. En consecuencia, la invención también comprende: un método para el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria en una persona que comprende la administración tópica en la piel de una persona o la administración sistémica a una persona de una cantidad terapéuticamente efectiva de oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . un método para la inhibición de al menos dos de las enzimas seleccionadas del grupo constituido por un inhibidor de las enzimas proteína tirosina quinasa Syk, proteína tirosina quinasa ZAP- 70 y PDE- IV en una persona con una enfermedad dermatológica inflamatoria, que comprende la administración tópica en la piel de una persona o la administración sistémica a una persona de una cantidad terapéuticamente efectiva de oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. De acuerdo con un aspecto amplio de la invención, el efecto de la oxaprozina puede ser logrado mediante la administración de una droga con propiedades farmacodinámicas similares a las de la oxaprozina o de una combinación de dos o tres drogas que, en conjunto, poseen propiedades farmacodiná-micas similares a las de la oxaprozina. En consecuencia, la invención también se refiere al uso de al menos dos de los inhibidores seleccionados del grupo constituido por un inhibidor de las enzimas proteína tirosina quinasa Syk, proteí-na tirosina quinasa ZAP- 70 y PDE- IV en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria en una persona. En otras palabras, la invención involucra un método para el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria en una persona que comprende la administración vía sistémica a una persona o la administración tópica en la piel de una persona de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos dos inhibidores seleccionados del grupo constituido por un inhibidor de las enzimas proteína tirosina quinasa Syk, pro-teína tirosina quinasa ZAP- 70 y PDE- IV. Esto quiere decir los siguientes inhibidores pueden lograr el efecto deseado: 1) un inhibidor de proteína tirosina quinasa Syk y proteína tirosina quinasa ZAP-70 2) un inhibidor de proteína tirosina quinasa Syk y enzima PDE IV; 3) un inhibidor de proteína tirosina quinasa ZAP-70 y enzima PDE IV; o 4) un inhibidor de proteína tirosina quinasa Syk, proteína tirosina quinasa ZAP- 70 y enzima PDE IV, donde una droga individual o una combinación de dos o tres drogas diferentes pueden actuar como los inhibidores mencionados arriba, En la presente se usan las siguientes definiciones: La frase "compuesto estrechamente relacionado" se usa para definir compuestos que se asemejan a la oxaprozina en su estructura molecular, los cuales se definen en detalle más adelante . El término "un inhibidor de la proteína tirosina quinasa SYK" se refiere a todo agente que inhibe la actividad catalítica de la proteína tirosina quinasa SYK in vitro. Estos análisis in vitro están descritos en Shichijo M, Yamamoto N, Tsuj ishi ta H, Kimata M, Nagai H, Kokubo T. Inhibi tion of syk activi ty and degranulation of human mast cells by flavonoids . Biol Pharm Bull 2003 December ; 26 (12) : 1685-90 y en Zhang J, Berenstein E, Siraganian RP. Phosphorylation of Tyr342 in the linker región of SYK is cri tical for Fc epsilon Rl signalling in mast cells . Mol Cell Biol 2002 December ; 22 (23 ) : 8144-54 . La actividad inhibidora de la proteína tirosina quinasa SYK se puede determinar en MDS Pharma Service usando el método de ensayo número 155761. Ejemplos de inhibidores Syk incluyen, sin limitaciones, NVP-QAB205 (?ovartis) ,- derivados de purina- 3 -benzamina tales como los descritos en la patente US 6,589,950; derivados de pirimidina- 5 -carboxamida tales como los descritos en la pu-blicación PCT N° WO 99/31073; derivados de 1 , 6 -naftiridina tales como ñps descritos em ña Patente US 2003/0229090; BAY 61-3606 (Bayer); piceatanol; oxalato de 3 , 4-dimetil-10- (3-aminopropil) -9-acridona; y combinaciones de los mismos. El término "un inhibidor de la proteína tirosina quinasa ZAP-70" se refiere a todo agente que inhibe la actividad catalítica de la proteína tirosina quinasa ZAP-70 in vitro, tal como se puede determinar usando un método descrito en Huckle WR, Dy RC, Earp HS . Calcium- dependent increase in tirosine kinase activi ty stimulated by angiotensin II. Proc Nati Acad Sci U S A 1992 September 15 ; 89 (18) : 8837-41 and in Isakov N, Wange RL, Wat ts JD, Aebersold R, Samelson LE. Purification and characterization of human ZAP- 70 protein-tirosine kinase from a baculovirus expression system. J Biol Chem 1996 June 28 ; 271 (26) : 15753-61 . La actividad inhibidora de la proteína tirosina quinasa ZAP se puede determinar en MDS Pharma Service usando el método de ensayo número 155987.

El término "un inhibidor de la enzima PDE-IV" se refiere a todo agente que inhibe la actividad catalítica de la enzima PDE-IV in vitro, determinado con un método de ensayo descrito en Nicholson CD, Challiss RA, and Shahid M. Differential modulation of tissue function and therapeutic potential of se lective inhibi tors of cyclic nucleotide phosphodiesterase isoenzymes . Trends Pharmacol Sci 1991 January; 12 (1 ) : 19-27 y en Cortijo J, Bou J, Beleta J, Cardelus I, Llenas J, Morcillo E et al . Investigation into the role of phosphodiesterase IV in bronchorelaxation, including studies wi th human bronchus . Br J Pharmacol 1993 February; 108 (2) : 562-8. La actividad inhibidora de la fosfodiesterasa IV se puede determinar en MDS Pharma Service usando el método de ensayo número 154000. Ejemplos de inhibidores conocidos bajo sus denominaciones INN son: Anagrelide,- Amrinone (también denominado inamri-none) ,- Arofyline; Atirozam; Benafentrine; Cilomast; Cilosta-zol; Cipamfylline,- Denbufylline; Dipamfylline; Enprofylline; Filaminast; Hydroxypumafentrine (Altana); Indolindan; Ibudi-last; Lixazinone; Lirilmast; Mesopram; Mopidamol; Motapizone; Nitroquazone; Olprinone; Oxagrelate; Piclamilast; Pimibendan; Propentophylline; Pumafentrine; Tibenelast; Tolafentrine; trequinsine,- Roflumilast; y Rolipram. De acuerdo con la presente invención, los inhibidores se entienden como acompañando moléculas orgánicas pequeñas tales como, típicamente, con un peso molecular de hasta 800 Dalton. El término "droga" se utiliza para definir moléculas orgánicas pequeñas que poseen, típicamente, un peso molecular de hasta 800 Dalton y actividad farmacológica, en particular, actuando particularmente como un inhibidor de una o más de las proteína quinasas Syk y Za-70 y la enzima PDE- IV. Los términos "inhibición" e "inhibe" son términos intercambiables que se usan para indicar que la actividad enzimá-tica in vitro de la proteína tirosina quinasa SYK, de la pro-teína tirosina quinasa ZAP-70 y/o de la enzima PDE-IV se reduce como mínimo en un 30%, por ejemplo, como mínimo en un 40% mediante el agregado de oxaprozina u otro inhibidor en una concentración molar no superior a 500 µM. Preferiblemen-te, la concentración de oxaprozina u otro inhibidor que suministra una inhibición del 50% (IC50%) no es superior a 500 µM, preferiblemente no superior a 300 µM, como por ejemplo no superior a 250 µM, 200µM, 150µM, 100 µM o 50µM. En el contexto de la presente invención, el término "una enfermedad dermatológica inflamatoria" se usa para definir una enfermedad dermatológica en la cual por lo menos una de las enzimas seleccionadas del grupo que consiste en proteína tirosina quinasa SYK, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y enzima PDE-IV juegan un papel en la mediación de la enfermedad dermatológica. La frase "donde al menos una de las enzimas seleccionadas del grupo que consiste en proteína tirosina quinasa SYK, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y enzima PDE-IV juegan un papel en la mediación de la enfermedad dermatológica" se usa para definir diversas enfermedades dermatológicas en las cuales juega un papel la sobreexpresión o la cantidad excesiva de estas enzimas. Las siguientes enfermedades dermatológicas se ofrecen como ejemplos no- limitativos de dichas enfermedades dermatológicas: acné vulgaris, eczema del adulto, alope-cia, dermatitis de contacto alérgica, dermatitis alérgica, eczema de contacto alérgico, eczema asteatósico, eczema ató-pico, eczema de las manos, dermatitis atópica, carcinomas, eczema infantil, dermatitis crónica de manos o pies, dermatitis de contacto, eczema de contacto, eczema discoide, reac-ciones cutáneas inducidas por drogas, dermatitis herpetifor-me, lupus eritematoso discoide, eczema, epidermolisis ampo-llosa, eritrodermia, eritema nudoso, eritema multiforme, eczema de las manos, dermatitis de manos y pies, ictiosis vulgar, eczema pueril, queratocono, queratosis pilar, liquen simple crónico, liquen plano, dermatitis numular, melanomas, dermatitis por sobretratamiento, pénfigo, penfigoide, foto-dermatosis, pitiriasis rosea, pioderma gangrenoso, pomfolix, psoriasis, prurigo nodular, rosácea, escabiosis, dermatitis seborreica, seborrea, escleroderma, Enfermedad de Sjogren, dermatitis por estasis, lupus eritematoso cutáneo subagudo, quemadura solar, lupus eritematoso sistémico, vitíligo y urticaria . La frase "tratar la inflamación de una enfermedad dermatológica" se usa para definir que el tratamiento como se des-cribe en la presente, reduce, remueve o previene la inflamación asociada con una enfermedad dermatológica. Los signos característicos de inflamación en una enfermedad dermatológica son edema, eritema y descamación, que esta invención reduce, remueve o previene. La frase "formulado para la aplicación tópica sobre la piel" y administración tópica se utiliza para definir términos intercambiables que comprenden la formulación del ingrediente activo de esta invención (oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado) en una forma de dosificación que puede ser aplicada en la piel de una persona y que resulta en la presencia local del ingrediente activo en la piel. La expresión "presencia local del ingrediente activo en la piel" intenta incluir la administración tópica del ingrediente activo en la piel con la presunción de que la captura sistémica del ingrediente activo es limitada o nula. Por ello, se propone que menos de 25 % en peso, tal como menos de 20 % en peso, tal como menos de 15 % en peso, tal como menos de 10 %, 8%, 5% y 3 % en peso del ingrediente activo administrado en forma tópica ingrese en la corriente sanguínea o es recupardo en la orina o heces. Las formas de dosificación para la aplicación tópica comprenden, típicamente, emulsiones (cremas), pomadas, geles, linimentos, polvos y soluciones. La frase "formulado para administración sistémica" se utiliza para definir la formulación del ingrediente activo de esta invención (oxaprozina o un corapuesto estrechamente relacionado) en una forma de dosificación que, cuando es administrada a una persona resulta en una captura sistémica del ingrediente activo en la sangre. Las frases "captura sistémica del ingrediente activo" o "administración sistémica" son in-tercambiables y se utilizan para abarcar cualquier forma de administración del ingrediente activo que resulte en el ingreso del ingrediente activo en la sangre. En consecuencia, el ingrediente activo puede ser administrado por vía peroral, transdermal, transmucosal o parenteral, con preferencia, por la vía oral. El término "células de la piel" abarca las células presentes en el estrato córneo, dermis y epidermis. Al considerar enfermedades dermatológicas inflamatorias, dichas células pueden incluir células que constituyen la inflamación en la piel, como Células T, macrófagos, mastocitos, células de Langerhans y neutrófilos. El término "piel" comprende la piel de todo el cuerpo, incluido el cuero cabelludo, la frente, la cabeza, brazos, piernas, pechos, etcétera. El término "piel" incluye también las diversas capas de la piel, como el estrato córneo, la epidermis y la dermis. El término "sujeto" a los fines del tratamiento incluye a cualquier sujeto, pero preferiblemente es un sujeto que necesita el tratamiento de una enfermedad dermatológica infla-matoria. A los fines de la prevención, el sujeto es cualquier sujeto, y preferiblemente es un sujeto que está en riesgo o que está predispuesto al desarrollo de una enfermedad dermatológica inflamatoria. El sujeto es típicamente un animal y, más típicamente aún, es un mamífero. "Mamífero", como se usa en la presente, se refiere a cualquier animal clasificado co-mo un mamífero, incluyendo seres humanos, animales domesticados y de granja, de zoológico, para deportes o mascotas domésticas, tales como perros, caballos, gatos, ganado, etc. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano. Típicamente, un sujeto es un humano diagnosticado o que padece diversas formas de eczemas, tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica y eczemas de las manos. Otras modalidades preferentes se refieren al caso en que el sujeto es un humano, un perro, un gato o un caballo. Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento", como se usan en la presente, incluyen aliviar o suprimir una enfermedad dermatológica inflamatoria o sus síntomas concomitantes y aliviar o erradicar la causa en sí de la enfermedad. Los términos "prevenir", "que previene" y 'prevención", como se usan en la presente, se refieren a un método para retardar o impedir el desencadenamiento de síntomas de una enfermedad dermatológica inflamatoria, por ej . , prevenir la reaparición de inflamación o prurito. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de oxaprozina o de un compuesto relacionado que despertará una respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o humano buscado por el investigador, el veterinario, el médico clínico u otro médico. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye la cantidad de un com-puesto que, cuando es administrado, resulta suficiente para prevenir el desarrollo o aliviar en alguna media el prurito que se busca tratar. La cantidad terapéuticamente eficaz podrá variar de acuerdo con el compuesto, la enfermedad y su grado de severidad, y la edad, peso, etc., del mamífero a tratar. Con respecto a la administración tópica de una cantidad eficaz de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado o de una sal de los mismos en la piel, se contempla aplicar un formulación dermatológica que comprende entre el 0,1% y el 10% en peso de oxaprozina o de un compuesto estre-chámente relacionado o de una sal de los mismos a las áreas afectadas de la piel 1 a 4 veces diarias . En métodos o usos de la invención donde la oxaprozina o un derivado de la misma se administra por vía sistémica, se aplica una dosis diaria de 1-200 mg/kg de peso, de acuerdo con la duración del trata-miento, el cuadro a tratar, la formulación y la biodisponibilidad. En una modalidad preferente de la invención, la dosis diaria es de 5-100 mg/kg de peso. En una modalidad aún más preferida de la invención, la dosis diaria es de 10-50 mg/kg de peso. En modalidades de interés de la presente invención, el tratamiento o la prevención de enfermedades dermatológicas inflamatorias comprende la inhibición de una o más de las enzimas proteína tirosina quinasa SYK, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y/o PDE-IV en una persona, tal como en células in-flamadas de la piel de dicho sujeto. Como lo reconoce el in-ventor de la presente, el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria mejora cuando se inhiben múltiples blancos y no un único blanco, por cuyo motivo una modalidad mejorada de la invención comprende preferiblemente a la in-hibición de por lo menos dos de las enzimas antes mencionadas, como la proteína tirosina quinasa SYK y la proteína tirosina quinasa ZAP-70, la proteína tirosina quinasa SYK y la enzima PDE-IV; la proteína tirosina quinasa ZAP-70 y la enzima PDE-IV. Para suministrar un principio general de tratamiento para enfermedades dermatológicas, por ejemplo para los eczemas, puede ser ventajoso inhibir todas las enzimas antes mencionadas . En modalidades actuales de interés de la invención, el tratamiento de una enfermedad dermatológica inflamatoria comprende aquellas enfermedades en las cuales las reacciones de hipersensibilidad forman parte de su patología, tales como las reacciones alérgicas tipo IV o tipo I. Ejemplos de interés para la presente de dichas enfermedades dermatológicas son los eczemas ijncluyendo dermatitis, como la dermatitis de contacto, dermatitis atópica y el eczema de las manos. La palabra "eczema" quiere decir "desborde", lo que describe parte de los cambios inflamatorios mencionados. La palabra eczema abarca la dermatitis y en cierta medida, las pa-labras eczema y dermatitis se usan indistintamente porque en ambos cuadros aparecen en la piel inflamaciones de tipo similar. Eczema se refiere generalmente a varios cuadros que comparten un patrón de cambios en la superficie de la piel. El eczema aparece como un episodio de inflamación de la piel que puede presentar picazón, descamación y eritema de la piel. Cuando se convierte en un cuadro prolongado (eczema crónico) , lleva al engrosamiento de la piel, la descamación, la formación de escamas, la sequedad y cambios en la coloración. Hay muchos tipos de eczema, de acuerdo con la causa, la forma y la localización del exantema. La mayoría tiene relación con alergias o con el contacto con compuestos químicos irritantes. El término "dermatitis" se usa para definir la inflamación que afecta la epidermis y la dermis superficial y que se caracteriza por presentar una piel enrojecida y caliente. A veces, la dermatitis también presenta edema que produce vesículas intradérmicas; exudado de líquido en la superficie, costras, descamación y fisuras. Los eczemas se dividen en eczemas endógenos y eczemas exógenos. Los eczemas endógenos abarcan por lo menos la dermatitis atópica, incluyendo diversas formas de la misma; eczema infantil, eczema pueril, eczema del adulto, queratosis pilar, ictiosis vulgar, pomfolix, eczema discoide y eczema numular. Los eczemas exógenos abarcan por lo menos la derma-titis de contacto alérgica, dermatitis de contacto irritati-va, eczema de las manos. En modalidades de interés de la presente invención, la invención abarca el tratamiento o la prevención de enfermedades dermatológicas inflamatorias asociadas con alergias tipo IV en la piel, tales como, típicamente, la dermatitis de contacto. La dermatitis de contacto es una inflamación de la piel causada por el contacto directo con una sustancia irritante o causante de alergia (irritante o alérgeno) en el mismo individuo a lo largo del tiempo, y el término incluye la dermatitis irritativa, la dermatitis de contacto alérgica y la dermatitis por sobretratamiento . La dermatitis de contacto irritativa es el tipo más común de dermatitis de contacto e incluye la inflamación que resulta del contacto con ácidos, materiales alcalinos como jabones y detergentes, solventes y otros productos químicos. La reacción usualmente semeja una quemadura. La dermatitis de contacto alérgica es causada por la exposición a un material al cual la persona se ha vuelto hiper-sensible o alérgica, como por ejemplo el níquel, plantas, me-dicaciones, caucho, detergentes para lavar ropa, aceites de Rhus, cosméticos, telas y ropas, solventes, adhesivos, fragancias, perfumes y productos químicos. La inflamación de la piel en la dermatitis de contacto varía entre una irritación leve con eritema hasta úlceras abiertas, de acuerdo con el tipo de irritante, la parte del cuerpo afectada y la sensibi-lidad del individuo. La dermatitis por sobretratamiento es una forraa de dermatitis de contacto que aparece cuando el tratamiento de otra enfermedad de la piel causa irritación. La piel afectada por dermatitis de contacto exhibe los siguientes síntomas característicos: picazón (prurito) de la piel en áreas expuestas; eritema o inflamación de la piel en las áreas expuestas; sensibilidad dolorosa de la piel en áreas expuestas,- hinchazón localizada de la piel; calor en el área expuesta (puede aparecer) ; lesión o exantema de la piel en el sitio de exposición; lesiones de todo tipo: eritema, exantema, pápulas (granos), vesículas, y ampollas. Por lo tanto, la frase médica "tratamiento o prevención de la dermatitis de contacto" se refiere al tratamiento o la prevención de síntomas característicos de la dermatitis de contacto, como prurito, eritema cutáneo; inflamación cutánea; hinchazón localizada de la piel, exantema cutáneo, pápulas, vesículas y ampollas y al tratamiento o la prevención de diversos tipos de dermatitis de contacto, como la dermatitis irritativa, dermatitis de contacto alérgica y la dermatitis por sobretratamiento. En otra modalidad de interés, los usos y métodos abarcan el tratamiento o la prevención de la dermatitis atópica (es decir, eczema) que es un cuadro crónico de la piel con pruri-to, que usualmente comienza en la infancia. El síntoma predo-minante es un intenso prurito. La dermatitis atópica también es una enfermedad alérgica de la piel en los perros, que está causada por hipersensibilidad inmunitaria a sustancias comunes en el ambiente, por ejemplo, polvo doméstico y ácaros. La dermatitis atópica puede aparecer como eczema infantil, eczema pueril y eczema del adulto. La piel en la dermatitis atópica puede presentar diversos signos característicos de acuerdo con la etapa de la enfermedad. La enfermedad aguda se caracteriza por erosiones con exudado seroso o pápulas y vesículas intensamente pruri-ginosas sobre una base eritematosa. La etapa subaguda se caracteriza por descamación, pápulas excoriadas o placas sobre una piel eritematosa. La fase crónica se caracteriza por la presencia de liquenificación y cambios pigmentarios (aumento o disminución) con pápulas excoriadas y nodulos. Las lesiones se pueden infectar secundariamente debido al rascado. Otra manifestación de la dermatitis atópica es la ictiosis vulgar, que se observa en un tercio o más de los pacientes con dermatitis atópica. Los rasgos característicos son líneas marcadas en palmas y plantas y escamas poligonales tipo pescado, especialmente en las zonas inferiores de las piernas . Otra manifestación más es la queratosis pilar, que se caracteriza por pápulas foliculares córneas asintomáticas en las superficies extensoras de brazos, nalgas y cara anterior de los muslos. Otra manifestación más de la dermatitis atópica es la dermatitis de manos y pies, que puede ser la única manifestación en adultos y adolescentes. A menudo aparecen fisuras en las palmas, plantes y dedos de la mano. Otra manifestación más de la dermatitis atópica es el queratocono, que se observa en los casos severos. En la segunda o tercera década de la vida se puede desarrollar una córnea en forma cónica (que requiere trasplante de córnea) . La dermatitis atópica se puede asociar con las siguientes características: eritema facial, palidez perioral, pliegue infraorbitario (es decir, línea de Dennie-Morgan) , piel seca, aumento de las líneas palmares, pitiriasis alba (áreas hipopigmentadas asintomáticas en cara y hombros) y pilosa. Por lo tanto, la frase médica "tratamiento o prevención de la dermatitis atópica" se usa para definir el tratamiento o la prevención de síntomas característicos de las diversas etapas de la dermatitis atópica mencionadas anteriormente, como prurito, pápulas pruriginosas sobre una piel eritemato-sa, descamación con piel eritematosa, liquenificación, cambios pigmentarios con pápulas y nodulos y para el tratamiento de manifestaciones asociadas, como la ictiosis vulgar, la queratosis pilar, la dermatitis de manos y pies y el queratocono . Por lo tanto, el tratamiento o la prevención de la der-matitis atópica abarca el tratamiento o la prevención del eczema infantil, eczema pueril, eczema del adulto, ictiosis vulgar, queratosis pilar, dermatitis de manos y pies y el queratocono . Otra modalidad más de interés de la invención abarca el tratamiento o la prevención del eczema de las manos. Limitado a las manos, este tipo de eczema se puede relacionar con un eczema atópico o puede aparecer como consecuencia del lavado repetido de las manos o la exposición a detergentes fuertes. Por lo tanto, el eczema de las manos también puede estar relacionado con la dermatitis irritativa de contacto. Ocasionalmente, el eczema de las manos es causado por una alergia, como la alergia al látex. Otra modalidad más de interés se refiere al tratamiento del eczema numular, denominación que recibe el eczema que presenta parches de piel irritada del tamaño de una moneda, típicamente en las piernas, brazos o en el tórax. Usualmente aparece en los adultos. Se puede relacionar con la dermatitis atópica y, menos frecuentemente, con la dermatitis de contac-to alérgica. En unos pocos casos, representa una reacción alérgica a una infección micótica, como el pie de atleta. En este caso, el eczema numular típicamente aparece igualmente en brazos, piernas o tórax, aún cuando la infección micótica esté en otra región del cuerpo. Otras modalidades más se refieren al tratamiento o la prevención de eczemas que típicamente no involucran una reacción de hipersensibilidad, como el eczema asteatósico, la dermatitis por estasis, el liquen simple crónico, la psoriasis, la dermatitis seborreica y la seborrea. Por lo tanto, en modalidades de interés de la presente invención, la enfermedad dermatológica se refiere a diversos tipos de eczemas que comprenden por lo menos los siguientes cuadros: dermatitis atópica, eczema de las manos, eczema infantil, eczema pueril, eczema del adulto, queratosis pilar, ictiosis vulgar, dermatitis de manos y pies, queratocono, pomfolix, eczema discoide, eczema numular, dermatitis de contacto alérgica, dermatitis de contacto irritativa, dermatitis por sobretratamiento, eczema de las manos, eczema asteatósico, dermatitis por estasis, liquen simple crónico, prurigo nodularis, dermatitis seborreica, seborrea y psoriasis. En más modalidades preferentes de la invención, la enfermedad dermatológica se refiere a la dermatitis atópica, eczema de las manos, eczema infantil, eczema pueril, eczema del adulto, queratosis pilar, ictiosis vulgar, dermatitis de manos y pies, queratocono, pomfolix, eczema discoide, eczema numular, dermatitis de contacto alérgica, dermatitis de contacto irritativa, dermatitis por sobretratamiento y eczema de las manos . De acuerdo con el principio farmacológico de base de es-ta invención, los métodos y usos de la invención comprenden la inhibición de una o más de las enzimas seleccionadas del grupo que consiste en proteína tirosina quinasa SYK, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y enzima PDE-IV en células inflamadas de la piel de un sujeto con diagnóstico, que padece o que es-tá en riesgo de desarrollar una enfermedad dermatológica inflamatoria. Un síntoma predominante de los eczemas antes mencionados es el prurito (picazón de la piel) y el inventor de la presente ha demostrado el alivio completo de este síntoma en su-jetos que padecen diversos tipos de eczemas mencionados en esta memoria descriptiva, particularmente dermatitis de contacto y dermatitis atópica. Se encontró, además, que otros síntomas fueron aliviados, lo que significa que el uso y el método presentes se refiere a alivio, remoción o prevención de uno o más síntomas seleccionados del grupo constituido por prurito, eritema, descamado y edema en una sujeto que presenta una enfermedad dermatológica inflamatoria tal como eczema. Por ello, otro aspecto de la invención se refiere al tratamiento o prevención de uno o más síntomas del grupo constituido por prurito, eritema, descamado y edema en un sujeto que sufre o tiene eczemas tales como, con preferencia, eczemas seleccionados del grupo constituido por dermatitis atópica, eczema de manos, eczema infantil, eczema pueril, eczema de adultos, queratosis pilaris, ictiosis vulgaris, der-matitis de manos y pies, queratoconus, pomfolix, eczema dis-coide, eczema numular, dermatitis de contacto alérgica, dermatitis de contacto irritativa, dermatitis por sobretratamen-to y/o eczema de manos. En otras modalidades, el tratamiento del prurito en un sujeto que tiene eczema asteótico, dermatitis estásica, liquen simple crónico, prurigo nodularis, dermatitis seborreica, seborrea o psoriasis. El término "prurito" es intercambiable con el término "picazón" y define una sensación bien conocida asociada con el deseo de rascarse. La sensación asociada con el prurito es diferente del dolor, si bien el prurito y el dolor pueden ser provocados por una variedad de estímulos químicos, mecánicos, térmicos o eléctricos. El prurito y el dolor se diferencian en que (1) el prurito, a diferencia del dolor, solo puede ser evocado desde las capas superficiales de la piel, mucosas y conjuntiva, y (2) usualmente prurito y dolor no aparecen simultáneamente en la misma región de la piel. Por ejemplo, la aplicación de histamina a la piel produce prurito, pero no dolor. Asimismo, el prurito y el dolor se tratan mediante principios farmacológicamente diferentes, ya que el prurito parece ser insensible al tratamiento con opiáceos y drogas antiinflamatorias no esteroides (AINE) , en tanto que ambos tratamientos son eficaces para el dolor. Por último, el prurito aparece únicamente en la piel; el dolor proviene también de estructuras más profundas. El prurito puede estar locali-zado en diversas áreas bien definidas de la piel, como la piel del tobillo, muñeca, labios, manos, tórax y zonas similares, o bien puede ser un prurito generalizado que no está localizado en ninguna región en particular de la piel. Debe entenderse que las causas dermatológicas del prurito a menudo se relacionan con reacciones alérgicas, como las alergias tipo I o tipo IV de la piel. Otras modalidades se refieren al tratamiento o prevención de eczemas que no involucran típicamente una reacción de hipersensibilidad tal como eczema asteótico, incluyendo prurito senil, dermatitis sta-sis, liquen simple crónico, prurigo nodularis, psoriasis, dermatitis seborreica y seborrea. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para la detección de drogas que son útiles en el tratamiento de enfermedades dermatológicas inflamatorias tales como, en particular, eczemas, el método comprende I) la selección de drogas para su actividad inhibitoria hacia al menos dos o tres de las enzimas proteína tirosina quinasa Syk, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y PDE-IV; y administrando a un sujeto que lo necesita una droga individual o una combinación drogas que actúan como 1) un inhibidor de proteína tirosina quinasa Syk y proteína tirosina quinasa ZAP- 70 2) un inhibidor de proteína tirosina quinasa Syk y enzima PDE IV; 3) un inhibidor de proteína tirosina quinasa ZAP-70 y enzima PDE IV; o 4) un inhibidor de proteína tirosina quinasa Syk, proteína tirosina quinasa ZAP-70 y enzima PDE IV. Oxaprozina y compuestos estrechamente relacionados Como se mencionó, en modalidades actuales de interés de la invención, el inhibidor de la proteína quinasa SYK y de la proteína quinasa ZAP-70 y/o de la enzima PDE-IV es la oxaprozina o una sal de la misma. El nombre químico de la oxaprozina es ácido 4,5-difenil-2-oxazol-propiónico, y tiene la siguiente estructura química: Queda entendido que en una modalidad preferente de la invención, la oxaprozina se aplica en forma no derivada o como sal de la misma adecuada para uso farmacéutico, o como éster o amida hidrolizable. Se anticipa que el novedoso efecto farmacodinámico de la oxaprozina lo exhiben también los compuestos estrechamente relacionados estructuralmente y los bioisósteros de la oxaprozina. Varios de estos compuestos con acción antiinflamato-ria han sido descritos en la literatura de patentes. Los derivados en general, así como su fabricación, están descritos en la Patente de los Estados Unidos N° US 3.578.671. Derivados específicos y su fabricación están descritos en la Patente de los Estados Unidos N° 5.380.738 (4-fluorofenil y 4-metilsulfonilfenil) , Patente de los Estados Unidos N° 4.659.728 (derivados hidroxi sustituidos), US 6.090.834 (derivados sulfonil), Patente de los Estados Unidos N° 3.506.679 (derivados 4 , 5-diariltiazol) . Como se usa en la presente, el término "compuesto estrechamente relacionados" incluye compuestos con la fórmula general I : RCORü y bioisósteros de los mismos. Los derivados de oxaprozina incluyen distintas longitudes de la cadena de carbonos R, lo que implica que el ácido propiónico de la molécula de oxaprozina está reemplazado por ácido acético o ácido butírico. El grupo ácido puede ser de-rivado a amidas y esteres, con preferencia, a amidas y éste-res hidrolizables, que tras la administración a un humano o a un animal, es capaz de proveer (directa o indirectamente) oxaprozina o un metabolito activo o residuo de los mismos o un derivado de oxazina como se defina aquí. Además, la cadena R y los dos anillos fenilo pueden estar sujetos a sustitución mediante el reemplazo de uno o más hidrógenos con sustituyen-tes definidos en la presente. Por último, el término "derivados de los mismos" incluye también bioisósteros donde el oxígeno del anillo oxazol está reemplazado por azufre (S) dando un anillo tiazol. También se puede suministrar un bioisóstero reemplazando el grupo ácido carboxílico por un tioácido, opcionalmente en forma de tioéster, seleccionando adecuadamente R5. Como se usa en la presente, el grupo R define principal-mente una cadena de carbonos alifáticos recta o ramificada, saturada o insaturada que contiene 2 átomos de carbono conectados en un extremo a la posición 2 del anillo oxazol y en el otro extremo a COR5. Por lo tanto, la cadena R en combinación con la COR5 forma ácidos n-propiónico, iso-propiónico y pro-pionénico, esteres y amidas de los mismos. En modalidades estrechamente relacionadas, el grupo R define un radical alifático de cadena recta o ramificada, saturado o insaturado que contiene 1 o 3 átomos de carbono. Por lo tanto, se contemplan también los ácidos acético, acrílico y butírico, esteres y amidas de los mismos .

Por lo tanto, R se puede seleccionar entre C!_3-alquilo, C2_3-alquenilo, y C2-3-alquinilo . Los grupos C?_3-alquilo, C2-3-alquenilo, y C2-3-alquinilo se pueden derivar por sustitución de un átomo de hidrógeno con ciano (CN) , halógeno (Br, Cl, F, I) , hidroxi (OH) , amino (NH2) , y nitro (N02) . En una modalidad preferida, junto con el COR5, el grupo R constituye una cadena lateral ácido libre (donde R5 es hidroxi (OH) o sulfhidrilo (SH) , tal como en forma de ácido acético, ácido acrílico, ácido propiónico, ácido butírico incluyendo isómeros insaturados, geométricos y estereoisómeros del mismo. Sin embargo, en otras modalidades, el ácido libre (R5 es OH o SH) es convertido en esteres adecuados (R5 es OR6 o SR6) o amidas (R5 es amino (NH2) , amino primario (NHR') o amino secundario (NR'R")). R5 puede ser seleccionado de un grupo constituido por (OH), (OR6) , NH2, NHR', NR'R", SH o SR6.

R6 designa un radical seleccionado entre C?_6-alquilo, C2_ 6-alquenilo y arilo. R' y R" define el mismo grupo o un grupo diferente seleccionado entre C?_6-alquilo y C2-e-alquenilo . El término "arilo" significa fenilo, fenilo mono o disustituido, donde uno o dos hidrógenos han sido reemplazados por sustituyentes seleccionados entre Cx-g-alquilo, C2-6~ alquenilo, C2-6-alquinilo, Cj.-6-alcoxilo, carboxi (CO) , car-boxiderivado (COR'), carboxialdehído (CHO), ácido carboxílico (COOH), carboxilderivado (COOR') ciano (CN) , halógeno (Br, Cl, F, I), hidroxi (OH), amino (NH2) , amino primario (NHR'), amino secundario (NR'R") y nitro (N02) . Preferiblemente, el término "arilo" significa fenilo o fenilo mono o disustituido, donde un hidrógeno ha sido reemplazado por sustituyentes seleccionados entre C?_6-alquilo, C2_6-alquenilo, C?_6-alcoxilo, CO, CHO, CN, halógeno, OH, NH2 y N02. Los términos "R1, R2 , R3 y R4" definen sustituyentes del anillo fenilo de la fórmula I, de modo de definir un anillo fenilo sin sustituir, monosustituido o disustituido, donde R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes. La frase "radicales fenilo mono- y disustituidos" designan la sustitución de uno o dos hidrógeno (s) en cada fenilo con R1 y/o R3 en un anillo e, independientemente de ellos, con R2 y R4 en el segundo anillo fenilo. R1 y R2 designan independientemente radicales seleccionados entre hidrido, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C?-C6, carboxilo (CO) , carboxialdehido (CHO) , ácido carboxílico (COOH) y underivado de los mismos (CO-Me, CO-et) , ciano (CN) , halógeno (Br, Cl , F, I), hidroxi (OH), derivados hidroxilados (OR' ) , amino (NH2) , amino primario (NHR'), amino secundario (NR'R''), nitro (N02) , sulfonilo (HS02) y derivados de sulfonilo (R7-S02) , donde R5, R6 y R' 'están definidos como arriba. R7 designa un sustituyente seleccionado entre alquilo C?-C6, arilo, NH , NHR', NR'R", donde arilo, R' y R" están definidos como arriba. R3 y R4 designan, independientemente, radicales selecci-nados entre hidrido, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxilo C?-C6# CO, CHO, CO-Me, CO-et, CN, COR5, halógeno, OH, OR' , NH2, NHR', NR'R" y N02 , donde R5, R6, R' y R" están definidos como arriba. En una forma de modalidad preferida, R3 y R4 designan independientemente radicales seleccio-nados entre hidrido, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6. En una forma de modalidad aún más preferida, R3 y R4 designan, cada uno, hidrido. En el contexto de la presente C?_3-alquilo se usa para definir una cadena de carbonos recta o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y donde la cadena de carbonos está situada entre el anillo oxazol y el grupo COOR5, por ejemplo -CH2-, -CH2CH2- y -CH2CH2CH2-, incluyendo isómeros de los mismos. Del mismo modo, C2_3-alquenilo y C2_3-alquinilo significa una cadena de carbonos alifáticos que contiene 2 o 3 átomos de carbono, por ejemplo -CHCH-, -CC-, -CHCHCH2-, -CCCH2-, incluyendo isómeros de los mismos. C?-6-alquilo se usa para definir un radical alquilo saturado, de cadena recta o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono, p. ej . , "1-6" significa todos los radicales alquilo desde metilo hasta hexilo, incluyendo todos los isómeros de los mismos, p. ej . , iso-butenilo. Cuando corresponda, el alquilo puede tener forma cíclica, por ejemplo, ciciohexano. C2_6-alquenilo define radicales alquileno insaturados de cadena recta o ramificada que contienen el número indicado de átomos de carbono, p. ej . , 1- o 2-propenil, 1-, 2- o 3-butenil y similares e isómeros de los mismos. C2_3-alquinilo define radicales alquinilo insaturados de cadena recta o ramificada que contienen el número indicado de átomos de carbono, p. ej . , etinilo, 1- o 1-propinilo e isómeros de los mismos . C?_6-alcoxilo significa radicales alcoxi que contienen hasta 6 y preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, p. ej . , metoxi, etoxi, propoxi, etc. Los grupos, C?_6-alquilo y C2_6-alquenilo, pueden optativamente ser monosustituidos con CN, CO, CHO, COR5, halógeno, OH, OR' NH2, NHR', NR'R" y nitro, donde R5 , R6, R' y R" tienen la forma antes definida. El término halógeno define bromo, cloro, flúor y yodo. El término "hidrido" designa un único átomo de hidrógeno (H) .

Los derivados de oxaprozina de la presente invención pueden contener átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, la presente invención también puede incluir los diasterómeros y enantiómeros individuales, que se pueden preparar o aislar usando métodos conocidos por el experto en el arte.

Como se mencionó, en modalidades preferentes de la invención, la oxaprozina o una sal farmacéuticamente aceptable de ella es el ingrediente terapéuticamente activo. En otras modalidades de interés, el ingrediente terapéu-ticamente activo es un compuesto estrechamente relacionado con la fórmula I. En un grupo de modalidades, designadas A, R es -CH2-. En otro grupo de modalidades, designadas B, R se selecciona entre C2-alquilo, C2-alquenilo, y C2-alquinilo, por ejemplo -CH2CH2-, -CHCH-, -CC- . En otro grupo de modalidades (designadas C) , R se selecciona entre C3-alquilo, C3-alquenilo, y C3-alquinilo, por ejemplo -CH2CH2CH2-, -CHCHCH2-, -CCCH2- e isómeros geométricos y estereoisómeros de los mismos. En todas dichas modalidades (A, B y C) , R puede estar sustituido de forma que un átomo de hidrógeno esté reemplaza-do con CN, halógeno, OH, NH2, N02, preferiblemente con OH. Además, en dichas modalidades, R1, R2, R3 , R4 , R5, R6, R7, R' y R" tienen las formas antes definidas. En otras modalidades más de interés de A, B y C (designadas AA, BA, CA) , R2 y R4 designan independientemente radica-les seleccionados entre hidrido, C?_6-alquilo, halógeno, OH y OR' y R1, R3, R5, R6, R7, R' y R" tienen las formas antes definidas . En otras modalidades más de interés de A, B y C (designadas AB, BB y CB) , R2 y R4 es hidrido y R1, R3 , R5, R6, R7, R' y R" tienen las formas antes definidas.

En otras modalidades más de interés de A, AA, AB, B, BA, BB, C, CA y CB, los grupos R1, R2 , R3 , R4, R5, R6, R7, R' y R" tienen las formas definidas bajo los respectivos grupos de modalidades, pero el término "arilo" se usa para denotar fe-nilo o fenilo monosustituido, donde un hidrógeno fue reemplazado por sustituyentes seleccionados entre C?_6-alquilo, C2_6-alquenilo, C2-5-alquinilo, C?_6-alcoxilo, CN, CO, CHO, COOH, halógeno, OH, NH2 , NHR', NR'R" y N02. En otras modalidades más de interés de A, AA, AB, B, BA, BB, C, CA y CB, los grupos R1, R2 , R3 , R4, R5, R6, R7, R' y R" tienen las formas definidas bajo los respectivos grupos de modalidades, pero el término "arilo" se usa para denotar fenilo o fenilo monosustituido, donde un hidrógeno fue reemplazado por sustituyentes seleccionados entre C_6-alquilo, C?_ß-alcoxilo, CN, CHO, COOH, halógeno, OH, NH2, y N02. En otras modalidades más de interés de A, AA, AB, B, BA, BB, C, CA y CB, los grupos R2 y R4 designan independientemente radicales seleccionados entre hidrido, Cx-s-alquilo, C?_6-alcoxilo, CN, COOH, halógeno, OH, NH2 , NHR, NR'R", N02, HS02 , R7-S02 y R1, R3 ,R5, R6, R7, R' y R" tienen la forma definida bajo sus respectivas modalidades. En dichas modalidades, el término "arilo" se usa para denotar fenilo o fenilo monosustituido, donde un hidrógeno fue reemplazado por sustituyentes seleccionados entre C?_6-alquilo, C?_6-alcoxilo, CN, CHO, COOH, halógeno, OH, NH2, y N02.

En otras modalidades más de interés de A, AA, AB, B, BA, BB, C, CA y CB,los grupos C?-.6-alquilo, C?_9-alquilo, C2_6-alquenilo, C2_9-alquenilo, C2_6-alquinilo y C2_9-alquinilo optativamente pueden monosustituirse con CN, halógeno, OH, OR' NH2, NHR', NR'R" y nitro y R1, R2, R3 , R4 , R5, R6, R7 R' y R" tienen la forma definida bajo sus respectivas modalidades. En dichas modalidades, el término "arilo" se usa para denotar fenilo o fenilo monosustituido, donde un hidrógeno fue reemplazado por sustituyentes seleccionados entre Ci-6-alquilo, C?_ s-alcoxilo, CN, CHO, COOH, halógeno, OH, NH2, y N02. Queda entendido que en otras modalidades más de interés de todo lo anterior, R es -CH2- o C2-alquilo o C2-alquenilo. Ejemplos típicos de compuestos relacionados con la oxaprozina son: ácido 4 , 5-difeniltiazol-2-il- propiónico, opcionalmente en forma de sus esteres metílico o etílico; ácido 4 , 5-difeniloxazol-2-il-acrílico; ácido 4 , 5-difeniloxazol-2-il-acético; ácido 4 , 5-di- (4 ' -clorofenil) -oxazol-2-il-propiónico; 4 , 5-difeniloxazol- 2-il) -propionamida 4 , 5-difeniloxazol-2-il) -acrilato de etilo ácido 4- (4 ' -bromofenil) -5-feniloxazol-2-il-propiónico, opcionalmente en forma de su éster metílico; ácido 4- (4-hidroxifenil-5-fenil-2-oxazol propanoico, opcio- nalmente en forma de sus esteres metílico o etílico,-ácido 4- (4-fluorofenil) -5- [4- (metilsulfonil) fenil] -2- oxazolpropiónico, opcionalmente en forma de su éster metílico; ácido 4- (4-fluorofenil) -5- [4- (metilsulfonil) -fenil] -2- oxazolacético, opcionalmente en forma de su éster etílico,-ácido 4- (4-fluorofenil) -5- [4- (metilsulfonil) fenil] -2- oxazolbutanoico, opcionalmente en forma de su éster metílico; 4- (4-fluorofenil) -5- [4- (metilsulfonil) fenil] -2- oxazolpropionamida; ácido [4- (4-aminosulfonilfenil) -5- (3 , 4-diclorofenil) ] -2- oxazolacético, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido [4- (4-aminosulfonilfenil) -5- (3-cloro-4-fluorofenil) ] -2- oxazolacético, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido [4- (4-aminosulfonilfenil) -5- (3-fluoro-4-metoxifenil) ] - 2-oxazolacético, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido [4- (4-aminosulfonilfenil) -5- (4-clorofenil) ] -2- oxazolacético, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido [4- (4-aminosulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazolbutanoico, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido [4- (4-aminosulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazolpropanoico, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico,-ácido [4- (4-aminosulfonilfenil-5- (3 , 4-difluorofenil) ] -2- oxazolacético, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido [4- (4-metilsulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazolacético, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido [4- (4-metilsulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazolbutanoico, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido [4- (4-metilsulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazolpropanoico, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico,-ácido 4- [4-aminosulfonilfenil) -5- (3-fluoro-4-metoxifenil) -2- oxazolil] -alfa-bromoacético, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido 5- (4-nitrofenil-4-fenil-2-oxazol-2-il propiónico, op- cionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido 5- (4 ' -fluorofenil) -4-feniloxazol-2-il-propiónico, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido 5- (4-hidroxifenil-4-fenil-2-oxazol propanoico, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido 5- (4-fluorofenil) -4- [4- (metilsulfonil) fenil] -2- oxazolpropiónico, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido [5- (4-aminosulfonilfenil) -4- (4-clorofenil) ] -2- oxazolacético, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido [5- (4-aminosulfonilfenil) -4-fenil] -2-oxazolacético, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico,-ácido [5- (4-aminosulfonilfenil) -4-fenil] -2-oxazolbutanoico, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido [5- (4-aminosulfonilfenil) -4-fenil] -2-oxazolpropanoico, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; ácido [5- (4-aminosulfonilfenil) -4-fenil] -2-oxazolpropiónico, opcionalmente en forma de su éster metílico o etílico; acetato de etil [4- (4-aminosulfonilfenil) -5- (3-fluoro-4- metoxifenil) ] -2-oxazol; acetato de etil [4- (4-aminosulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazol ; butanoato de etil [4- (4-aminosulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazol ,-propanoato de etil [4- (4-aminosulfonilfenil) -5-fenil] -2- oxazol ,-acetato de etil [4- (4-metilsulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazol ; butanoato de etil [4- (4-metilsulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazol ,-propanoato de etil [4- (4-metilsulfonilfenil) -5-fenil] -2- oxazol ; ácido etil [5- (4-clorofenil) -4-feniltiazol] -2-il-propiónico acetato de etil [5- (4-aminosulfonilfenil) -4-fenil] -2-oxazol ; butanoato de etil [5- (4-aminosulfonilfenil) -4-fenil] -2-oxazol; propanoato de etil [5- (4-aminosulfonilfenil) -4-fenil] -2- oxazol ; acetato de metil [4- (4-aminosulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazol; butanoato de metil [4- (4-aminosulfonilfenil) -5-fenil] -2- oxazol ; propanoato de metil [4- (4-aminosulfonilfenil) -5-fenil] -2- oxazol ,-acetato de metil [4- (4-metilsulfonilfenil) -5-fenil] -2-oxazol; butanoato de metil [4- (4-metilsulfonilfenil) -5-fenil] -2- oxazol ,-propanoato de metil [4- (4-metilsulfonilfenil) -5-fenil] -2- oxazol ; acetato de metil [5- (4-aminosulfonilfenil) -4-fenil] -2-oxazol; butanoato de metil [5- (4-aminosulfonilfenil) -4-fenil] -2- oxazol ; propanoato de metil [5- (4-aminosulfonilfenil) -4-fenil] -2- oxazol ; En resumen, oxaprozina o un compuesto estrechamente re-lacionado incluye compuestos de acuerdo con la fórmula I, que incluye metabolitos de la oxaprozina y prodrogas adecuadas de la misma, bioisósteros de la misma y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, incluso un solvato de la sal. Ejemplos típicos de sales adecuadas son formiato, acetato, pro-pionato, ascorbilo benzoilo. Ejemplos de metabolitos de la oxaprozina son oxaprozina hidroxi sustituida, es decir ácido 5- (4-hidroxifenil) -4-fenil-2-oxazolpropanoico, ácido 4- (4-hidroxifenil) -5-fenil-2-oxazolpropanoico y ácido 4- (4-hidroxifenil) -5- (4-hidroxifenil) -2-oxazolpropanoico, como se describe en la Patente de los Estados Unidos N° 4.659.728.

Cuando se considera suministrar formulaciones dermatológicas que comprenden cantidades elevadas de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado completamente disueltas, es necesario mejorar la solubilidad de los principios activos. Un medio para hacerlo es mejorar la solubilidad de la oxaprozina formando una sal hidrosoluble de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado definido en la presente. Por lo tanto, en algunas modalidades de la invención, optativamente donde R5 es hidroxi (OH) , la oxaprozina en sí o un compuesto estrechamente relacionado se puede suministrar como sal hidrosoluble adecuada para uso farmacéutico. El término "hidrosoluble" se usa para definir oxaprozina o un derivado de la misma modificado en forma que resulte una solubilidad en agua muy superior a la de la oxaprozina en sí, por ejemplo 5, 10, 20, 25, 40, 50, 75, 100, 200, 250, 400, 500, 750 y 1000 veces superior. La solubilidad de la oxaprozina en agua a 25°C es de aproximadamente 1,7 mg/ml. Por lo tanto, una modificación hidrosoluble de la oxaprozina o de un derivado de la misma significa una modificación que tiene co-mo resultado una solubilidad en agua a 25°C de la oxaprozina o compuesto relacionado modificados de por lo menos 10, 20, 25, 30, 40 y 50 mg/ml, tal como de por lo menos 75, 100, 150, 200, 250 o incluso de por lo menos 300 mg/ml. El término "compuesto estrechamente relacionado" se usa también para definir una sal de oxaprozina o del compuesto relacionado adecuada para uso farmacéutico. Por lo tanto, la oxaprozina y el compuesto estrechamente relacionado donde R5 es hidroxi (OH) se puede suministrar en forma de una sal única, tanto como sal por adición de base como una sal por adi-ción de ácido, o en forma de una sal doble, en el caso en que tanto el ácido carboxílico libre y el nitrógeno del anillo oxazol formen una sal . En el contexto de la presente, la frase "una sal adecuada para uso farmacéutico" comprende una sal por adición de base derivada de la reacción de la entidad ácido propiónico libre con bases inorgánicas (hidróxidos) o bases orgánicas o/y una sal por adición de ácido derivada de la reacción del nitrógeno básico del anillo oxazol con ácidos adecuados para uso farmacéutico. Por lo tanto, queda entendido que la oxa-prozina se puede suministrar en forma de sal por adición de ácido o de sal por adición de base o en forma de sal doble por la adición mixta de un ácido y la adición de una base. Ejemplos de sales por adición de base comprenden sales de Na, K, Ca, Mg, Cu, Zn y Mn. Bases orgánicas típicas para usar en la preparación de una sal por adición de base son aminas primarias, secundarias o terciarias, incluyendo alqui-lofenilamina, amonio, 2-aminoetanol, aminopirimidina, aminopiridina, arginina, benetamina, benzatina, betaína, cafeína, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol , etilenediamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, gli-cinol, hidrabamina, imidazol, isopropilamina, meglumina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaína, purina, pirrolidina, teobromina, tiamina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, espermidina, y similares) . Además, las sales por adición de bases se pueden derivar de la reacción con aminoácidos naturales, p.ej. con glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidroxiprolina, histidina, omitina, lisina, arginina, serina, treonina, y fenilalanina y con aminoácidos no naturales como aminoácidos D-isómeros o sustituidos; guanidina, guanidina sustituida, donde los sustituyentes se seleccionan entre nitro, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, sales de amonio o de amonio sustituido y sales de aluminio. Ejemplos de sales por adición de ácidos incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrógeno carbónico, fosfórico, monohidrógeno fosfórico, dihidrógeno fosfórico, sulfúrico, monohidrógeno sulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos, como acético, propiónico, isobutí-rico, maleico, malónico, benzoico, succínco, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos, como arginatos y similares, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galacturónico y similares. Cuando la oxaprozina o un compuesto estrechamente rela-donado se suministran en forma de sal, incluye un solvato adecuado para uso farmacéutico, que puede ser un hidrato (que comprende desde medio mol de H20 hasta aproximadamente 10 moles de H20 por mol de sal) o comprender otros solventes de cristalización, p.ej. alcoholes. Como se mencionó, el principio activo de la invención puede ser administrado a un sujeto a través de una vía de administración que resulta o en una presencia local del agonista en la piel o por absorción sistémica. En modalidades de la invención de interés actual, la oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado con ella, es administrado tópicamente en la piel de un sujeto. Esto quiere decir que la oxaprozina o un medicamento con ella se formula preferentemente para su aplicación tópica sobre la piel, tal como se formula en forma líquida o semisólida (in-cluyendo, por ejemplo, pomadas, emulsiones, incluyendo microemulsiones, liposomas, geles, linimentos, polvos o spray), o puede ser provisto en combinación con un vehículo "finito", por ejemplo, un material no untable que mantiene su forma, incluyendo, por ejemplo, un parche, bioadhesivos o vendas. La oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado puede ser formulado en forma acuosa o no acuosa tal como una solución, emulsión, dispersión, suspensión o pomada. La administración tópica se refiere a la aplicación de una composición dermatológica que comprende oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado en una concentración de 0,01 - 50,0 % en peso. La cantidad de composición dermatológica aplicada depende de de la duración del tratamiento, de las condiciones a ser tratada y de la formulación. En una forma de modalidad preferida de la invención, la concéntración de oxaprozina o de un compuesto estrechamente relacionado en la composición dermatológica es de 0,1 - 20,0 % en peso. En una forma de modalidad aún más preferida de la invención, la concentración en la formulación es de 0,5 - 10,0 % en peso. Considerando una aplicación de una cantidad más efectiva del componente activo de la invención y métodos de administración tópica de una cantidad terapéuticamente efectiva, un medicamento tal como una formulación dermatológica puede comprender oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado en una cantidad de al menos 0,5 % en peso, con mayor preferencia, al menos 1 % en peso, con aún mayor preferencia, al menos 1,5 % en peso, con mayor preferencia, al menos 2 % en peso, tal como aproximadamente al menos 2,5 % en peso, aproximadamente al menos 3 % en peso, aproximadamente al me-nos 3,5 % en peso, aproximadamente al menos 4 % en peso, aproximadamente al menos 4,5 % en peso, aproximadamente al menos 5 % en peso, aproximadamente al menos 5,5 % en peso, aproximadamente al menos 6 % en peso o aproximadamente al menos 7 % en peso. A pesar de que la oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado es bien tolerada en la piel, se puede considerar aplicar cantidades de activos que brinden un tratamiento seguro. En consecuencia, un medicamento tal como una formulación dermatológica y métodos, de administración tópica de una cantidad terapéuticamente efectiva pueden comprender oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado en una cantidad menor que 7 % en peso, con preferencia, menor que 6,5 % en peso, con mayor preferencia, menor que 6 % en peso, , con aún mayor preferencia, menor que 5,5 % en peso, con mucha más preferencia, menor que 5 % en peso, tal como menos que 4,5 % en peso, tal como menos que 4 % en peso o tal como menos que 3,5 % en peso. De acuerdo con esto, en formas de modalidades preferidas de la invención, un medicamento tal como una formulación der-matológica y métodos de administración tópica de una cantidad terapéuticamente efectiva pueden comprender oxaprozina o un compuesto estrechamente o una sal de los mismos relacionado en una cantidad que están en un rango entre 0,5 y 10 % en peso, tal como entre 0 , 5 y 8 % en peso, con preferencia, entre 0 , 5 y 7 % en peso, tal como entre 0,5 y 5,5 % en peso, entre 0,5 y 5 % en peso, entre 0,5 y 4,5 % en peso, entre 0,5 y 4 % en peso, entre 0,5 y 3,5 % en peso, tal como entre 0,5 y 3 % en peso. En formas de modalidad aún más preferidas de la invención, un medicamento tal como una formulación dermatológi-ca y métodos de administración tópica de una cantidad terapéuticamente efectiva puede comprender oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado o una sal de los mismos en una cantidad entre 1 y 7 % en peso, con preferencia, entre 1 y 6,5 % en peso, tal como entre 1 y 6 % en peso, entre 1 y 5 , 5 % en peso, entre 1 y 5 % en peso, entre 1 y 4,5 entre 1 y 4 % en peso, entre 1 y 3,5 % en peso, % en peso, tal como entre 1 y 3 % en peso. En formas de modalidad mucho más preferidas de la invención, un medicamento tal como una formulación dermatológica y métodos de administración tópica de una cantidad terapéuticamente efectiva puede comprender oxaprozina o un compuesto estrechamente relacionado o una sal de los mismos en una cantidad entre 1,5 y 7 % en peso, con preferencia, entre 1,5 y 6,5 % en peso, tal como entre 1,5 y 6 % en peso, entre 1,5 y 5,5 % en peso, entre 1,5 y 5 % en peso, en-tre 1,5 y 4,5 % en peso, entre 1,5 y 4 % en peso, entre 1,5 y 3,5 % en peso, tal como entre 1,5 y 3 % en peso. En formas de modalidades interesantes de la invención, un medicamento tal como una formulación dermatológica y métodos de administración tópica de una cantidad terapéuticamente efectiva puede comprender oxaprozina o un compuesto estrecha-mente relacionado en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 1,5 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 2,5 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 3,5 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 4,5 % en peso, aproximadamente 6 % en peso o aproximadamente 6 % en peso, con preferencia, 2,5 %, 3 %, 3,5 % o 4 % en peso. Se entiende que, en los usos y métodos preferidos de la invención, la oxaprozina o un compuesto estrechamente reíacionado es el único ingrediente terapéuticamente activo. No obstante, en otros usos y métodos, la oxaprozina, un compuesto estrechamente relacionado o una sal de los mismos es administrada junto con una agente de tratamiento dermatológico. Esto puede ser un tratamiento efectivo para enferme-dades dermatológicas y, en formas de modalidad preferidas, el uso de los dos agentes es superior a los resultados esperados basados sobre el de ambos agentes individualmente. Por ejemplo, la terapia combinada es efectiva para disminuir la dosificación de agentes dermatológicos convencionales que son prescriptos normalmente como monoterapia. La administración de dosificaciones menores de agentes de tratamiento convencionales proporciona una reducción de efectos secundarios correspondientes a tal agente convencional. En consecuencia, los usos y métodos de la invención com-prenden además la administración de un agente de tratamiento dermatológico . Ejemplos típicos de tratamientos dermatológicos son antihistamínicos, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antiprurito, , agentes antivirósicos, agentes para combatir parásitos, agentes antiinflamatorios esteroidales, agentes antiinflamatorios no esteroidales, agentes anaestéticos , agentes queratolíticos, agentes para combatir radicales libres, agentes quelantes de metales, agentes anticaspa, agentes antiacné vulgaris, antagonistas de sustancia P o bradykinin o inhibidores de sintasa NO. La invención se describe además mediante los ejemplos. El ejemplo 1 describe una formulación típica de una composición dermatológica de oxaprozina en la forma de su sal hidrosoluble (sal monoetanolamina) y la formación de la sal hidrosoluble de oxaprozina. Los ejemplos 2, 3 y 4 demuestran el efecto beneficioso de la aplicación tópica de oxaprozina (como sal hidrosoluble) en el tratamiento de prurito asociado con dermatitis de contacto, dermatitis atópica, inflamación por picadura de insec-to y psoriasis, respectivamente. El ejemplo 5 demuestra las nuevas propiedades farmacológicas de la oxaprozina, que no se pudieron demostrar con Bu-fexamac, que únicamente inhibe la enzima PDE-IV. El ejemplo 6 demuestra el significativo efecto de la oxaprozina en la prevención y tratamiento de la dermatitis de contacto experimental en forma de dosis dependiente y con un efecto más potente que el observado con betametasona 17-valerato. El ejemplo 7 demuestra que la oxaprozina es capaz de in-hibir la formación de edema auricular en un modelo experimental de dermatitis de contacto, pero que dicho efecto no se pudo observar con Bufexamac . El ejemplo 8 demuestra que la oxaprozina resulta segura cuando se aplica tópicamente a la piel y no causa reacciones de sensibilización, fototoxicidad ni irritación dérmica aguda, incluso cuando se la aplica en altas dosis. El ejemplo 9 demuestra que una emulsión de oxaprozina (ejemplo 1) posee una buena tolerancia cutánea incluso cuando es aplicada consecutivamente a una concentración de 5 % du-rante 28 días. Los ejemplos 10 y 11 se refieren a la evaluación clínica del efecto de la oxaprozina en el tratamiento del eczema de las manos y la dermatitis de contacto, respectivamente. EJEMPLOS Ejemplo 1 Se preparó una composición farmacéutica tópica de acuerdo con la invención disolviendo 2,5% o 5,0% de la sal monoetanolamina de oxaprozina en la fase acuosa de la emulsión tópica con la siguiente composición (p/p) : Fase hidrófoba Tween 80 ™ (Polioxietileno sorbitán monooleato) 1% Span 60 ™ (emulsionante del sorbitán tipo éster) 2% Triglicéridos de cadena media (MCT) 20% Vaselina, blanca 10% Parafina, liviana 10% Cetanol 4% Fase hidrófila oxaprozina sal monoetanolamina 2,5% Agua 42,5% Goma xantano 0,5% Glicerol 2 % Propilenglicol 2% Alcohol bencílico 0,5% La emulsión se preparó calentando primero la fase lipó-fila y parte de la fase hidrófila (goma xantano y agua) a 70 grados Celsius, y mezclando. El restante de la fase hidrófila se calienta a 50 °C y se agrega posteriormente, enfriando todo bajo agitación. La sal monoetanolamina de oxaprozina se preparó de acuerdo con el siguiente método ventajoso: Se disolvieron 10,0 g de oxaprozina en 230 ml de etil acetato bajo calor suave. Se disolvieron 2,3 g de monoetanolamina en 30 ml de etil acetato y se agregó a la solución de oxaprozina solución bajo agitación. Al cabo de pocos segundos se pudo observar un sig-nificativo precipitado. Se dejó enfriar la solución durante 60 minutos y la sal se separó por filtrado y se secó. Ejemplo 2 Un sujeto varón de 71 años estaba afectado por una der-matitis de contacto irritativa desde hacía más de 5 años. La dermatitis aparecía usualmente en las piernas. Los síntomas de la dermatitis eran eritema, descamación e intenso prurito.

Durante los últimos 5 años, el sujeto había sido tratado regularmente con potentes corticoides tópicos, que tuvieron un efecto terapéutico relativamente bueno sobre el eritema, pero ningún efecto a corto plazo sobre el prurito. Durante una exacerbación de la dermatitis, asociada con intensa picazón, el sujeto inició un tratamiento con la emulsión de acuerdo al ejemplo 1 que contenía 5,0% de la sal monoetanola-mina de oxaprozina. El sujeto experimento inmediato y completo alivio del prurito 20 minutos después de la aplicación de la emulsión del ejemplo 1. Para mantener este nivel de eficacia, el sujeto tuvo que volver a aplicar la emulsión tres veces diarias el primer día y dos veces diarias a lo largo de las dos semanas siguientes, durante las cuales se fueron reduciendo gradualmente el eritema y la descamación. Al cabo de 14 días de tratamiento, el eritema había desaparecido por completo y el tratamiento fue interrumpido. Dos semanas después, el eritema todavía no había reaparecido. Esto indica un buen efecto terapéutico sorprendente, no solamente sobre el prurito, sino también sobre la enfermedad de base. Un sujeto femenino de 3 1/2 años venía sufriendo dermatitis atópica durante por lo menos 2 años. La dermatitis aparecía en la cara y en más del 30% del cuerpo y estaba carac-terizada por eritema e intenso prurito. La sujeto había sido tratada periódicamente con hidrocortisona ungüento o pimecro-limus crema, con algún efecto sobre el eritema, pero sin efecto a corto plazo sobre el prurito. Durante una exacerbación de la dermatitis con intenso prurito, la sujeto fue tratada con la emulsión de acuerdo a la reivindicación 1 que contenía 2,5% de la sal monoetanolamina de oxaprozina. Quince minutos después de la aplicación de la emulsión, la sujeto experimentó un completo alivio del prurito, que duró 8 horas. Durante la semana siguiente, el tratamiento se repitió cuando fue necesario, 1-3 veces diarias y en cada oportunidad se observó una recuperación total del prurito. Durante la semana de tratamiento también se observó una significativa mejoría del eritema, indicando un efecto terapéutico sorprendentemente bueno, no solo sobre el prurito, sino también sobre la enfermedad de base. Ejemplo 3 Una mujer de 37 años que sufrió previamente una inflamación en la piel por una picadura de insecto con prurito y edema como síntomas predominantes, fue tratada con la emul-sión acorde con el ejemplo 1, que contenía 2,5 % de la sal monoetanolamina de oxaprozina. Este tratamiento alivió completamente el prurito luego de 20 minutos de aplicada la emulsión y el edema desapareció durante la noche. Por el contrario, el tratamiento de un ataque de mosquito previo con pomada de hidrocortisona no redujo satisfactoriamente el prurito y el edema. Ejemplo 4 Un sujeto de 32 años padecía psoriasis en placas desde hacía más de dos años. La enfermedad se manifestaba en los codos, con eritema, descamación e intenso prurito. Durante una exacerbación de los síntomas, el sujeto inició una semana de tratamiento dos veces diarias con la emulsión de acuerdo con la reivindicación 1 que contenía 5,0% de la sal monoetanolamina de oxaprozina. El sujeto experimentó un inmediato y significativo alivio del prurito después del primer tratamiento. Este nivel de eficacia se mantuvo durante toda la semana de tratamiento. Además, se observó una significativa reducción del eritema y la descamación. Nuevamente, esto indica un efecto terapéutico sorprendentemente bueno, no solo sobre el prurito, sino también sobre la enfermedad de base. Ejemplo 5 El potencial antiinflamatorio de la oxaprozina se determinó evaluando la actividad inhibidora de la oxaprozina sobre la fosfodiesterasa PDEIV, la proteína tirosina quinasa SYK y la proteína tirosina quinasa ZA70 (ZAP- 70) . Los ensayos enzi-máticos fueron realizados por MSD Pharma Services. Las siguientes concentraciones de oxaprozina (como la sal monoetanolamina) tuvieron como resultado una inhibición del 50% de las siguientes enzimas (IC50); Enzima MDS Pharma IC50 Service No; Fosfodiesterasa PDE IV 154000 22 µM Proteína Tirosina Quinasa, 155761 28 µM SYK Proteína Tirosina Quinasa, 155987 38 µM ZA70 (ZAP-70) En comparación, Bufexamac solo exhibe efecto inhibidor sobre la enzima PDE-IV. Ejemplo 6 Detección del efecto antiinflamatorio en el ensayo de edema auricular en ratón inducido por oxazolona. La actividad antiinflamatoria de la oxaprozina se evaluó mediante la administración tópica de oxaprozina en la inflamación auricular en ratón inducida por oxazolona. Este método de detección se emplea habitualmente para detectar y evaluar drogas antiinflamatorias, en particular con respecto a la inflamación que se observa en la dermatitis de contacto. La be-tametasona-17 valerato se usó como control positivo. La oxaprozina en la forma de la sal monoetanolamina se administró tópicamente como dilución en acetona en una canti-dad de 250-1000 µg/oreja. La betametasona se administró tópicamente en cantidades de 20 µg/oreja. La betametasona que se aplicó fue la forma comercial Celestone valerato® 0,1%. Procedimiento del ensayo Día 0 Todos los grupos fueron inmunizados con 20 µl de oxazolona al 1,6% en etanol 96% (p/v) en la oreja izquierda y la oreja derecha. Día 7 Se midió el espesor de la oreja de todos los ratones en el lado izquierdo y el derecho con un instrumento de medición electrónico. Todos los grupos fueron estimulados con 20 µl de oxazolona (1,6% en etanol 96% (p/v)) en la oreja izquierda y la oreja derecha. Se administró soluciones de vehículo (ace-tona) o del artículo del ensayo 20 minutos antes y 20 minutos después de la estimulación con oxazolona. Día 8 24 horas después de la estimulación con oxazolona, se midió el espesor de la oreja de todos los ratones con un ins-frumento de medición electrónico. Los grupos, dosis y número de animales son los siguientes : Se calcularon el espesor medio de las orejas y las desviaciones estándar. La hinchazón de la oreja se calculó como la diferencia entre el espesor de la oreja el día 7 y el día 8. La inhibición porcentual de la hinchazón de la oreja se evaluó como la diferencia entre la hinchazón media de la oreja en el grupo 1 y la hinchazón media de la oreja en los grupos 2 a 5, expresada como porcentaje. Estadísticas Se ensayó la significación de las diferencias en la hinchazón de la oreja entre el grupo tratado con vehículo y los otros grupos empleando un método de análisis estadístico no paramétrico, el U test de Mann-Whitney. El nivel de significación requerido fue p<0,05. Resultados La estimulación con oxazolona provocó una inflamación en las orejas, que fue significativa en el grupo tratado con ve- hículo a las 24 horas, ya que las orejas aparecieron hinchadas y de color rojo brillante. Los artículos ensayados previ- nieron en cierto grado la reacción. No se observaron reacciones adversas a ninguno de los artículos ensayados . Hinchazón de la oreja En la siguiente tabla figuran las diversas concentraciones de los artículos ensayados y la inhibición de la hinchazón de la oreja: Conclusión La sal monoetanolamina de oxaprozina de la invención exhibió una inhibición de la hinchazón de la oreja con la dosis dependiente y altamente significativa. La inhibición observa-da con la dosis más alta fue significativamente mayor que la inhibición obtenida con betametasona 17-valerato en la dosis para uso clínico. Los datos indican que la sal monoetanolamina de oxapro-zina de la invención posee un potente efecto supresor sobre la dermatitis de contacto. Ejemplo 7 Comparación entre oxaprozina y Bufexamac en el ensayo de edema auricular del ratón inducido por Oxazolona. La actividad antiinflamatoria de la oxaprozina en comparación con Bufexamac se evaluó usando el mismo método de ensayo que el descrito en el Ejemplo 6. Los dos artículos del ensayo se aplicaron en dosis de 500 µg/oreja y disueltos en etanol 96%. La betametasona, como control positivo, se admi-nistró tópicamente en cantidades de 20 µg/oreja. Resultados : La oxaprozina exhibió una inhibición estadísticamente significativa de la formación de edema en la oreja, pero el Bufexamac no inhibió en absoluto la formación de edema en la oreja. Ejemplo 8 Irritación dérmica aguda Se preparó una muestra de oxaprozina como sal monoetanolamina en dos concentraciones (2,5% y 5% en peso) mediante dilución con agua y se ensayó su efecto de irritación dérmica aguda . Procedimiento : La muestra se aplicó en dosis de 0,5 ml, sobre un área no lesionada de la piel del flanco derecho de cada animal. El parche se fijó con una tira de tela adhesiva para uso quirúrgico. En el flanco izquierdo, un área no tratada sirvió como control . Se evaluaron las reacciones cutáneas al cabo de 1 hora y después a las 24, 48 y 72 horas de la remoción del parche, de acuerdo con la siguiente escala de gradación: Escalas de gradación: Eritema: 0. Sin eritema 1. Eritema leve (apenas perceptible) 2. Eritema definido 3. Eritema moderado a severo 4. Eritema severo (púrpura) con formación de escaras (lesiones profundas) que impiden la gradación del eritema Edema : 0. Sin edema 1. Edema muy leve (apenas perceptible) 2. Edema leve (contorno claramente definido) 3. Edema moderado (espesor) 4. Edema severo (espesor mayor de 1 mm, superficie mayor que la zona de la aplicación) Resultados Con respecto a la oxaprozina (2,5% en peso) , no se observaron reacciones cutáneas (eritema y edema) en ninguno de los tiempos de observación. Con respecto a la oxaprozina (5% en peso), sólo se observó un edema leve en el área tratada en el tiempo de lectura de 1 hora. Esta reacción revirtió totalmente entre el 2o y 3o día del ensayo. Fototoxicidad: El ensayo para determinar fototoxicidad se realiza para evaluar el riesgo de reacciones cutáneas en el cobayo después de la exposición a la radiación ultravioleta. Procedimiento : La oxaprozina (suministrada como su sal monoetanolamina) se diluyó en agua para obtener soluciones que contenían 2,5% o 5% en peso de sal de oxaprozina. La solución se aplicó en dosis de 0,5 ml sobre todo el flanco derecho de cada cobayo. Treinta minutos después del tratamiento, los animales fueron sometidos a radiaciones ultravioletas (primero UV-B y después UV-A) . Se irradió a los animales con la fuente de rayos VLX 3W (Biotronic, Vilbert Lourmat) a la Dosis Máxima no Eritematosa (M.N.E.D) de 7000 J/cm2 para los UV-A y de 150mJ/cm2 para los UV-B.

Resultados : Se hizo una evaluación macroscópica de las reacciones cutáneas (eritema y edema) a las 24 y 48 horas después de la irradiación. No hubo reacción cutánea macroscópica atribuible a la fotoirritación, en comparación con las reacciones observadas en los sitios de referencia (8-Metoxipsoralen: referencia positiva y el producto solo: referencia negativa). Por lo tanto, la oxaprozina no es fototóxica. Sensibilización cutánea La prueba para determinar sensibilización cutánea se realiza de acuerdo con el método de Magnusson y Kligman (J. Invest. Dermatol. 1969. 52, 268-276) y de conformidad con la Directiva O.E.C.D. N° 406 del 17 de julio de 1992, y el método de ensayo B.6 de la Directiva EEC 96/54. Procedimiento: La oxaprozina (suministrada como su sal monoetanolamina) se diluyó en agua para obtener soluciones que contenían 2,5% en peso de la sal de oxaprozina. Se expusieron cobayos albinos de la cepa Dunkin-Hartley al artículo del ensayo después de un período mínimo de aclimatación de cinco días. La Concentración Máxima no Necrotizante (M.N.N.C.) se determinó inyectando por vía intradérmica las siguientes concentraciones: 2,5%; 1,25%; 0,625%; 0,3125%; 0,1562% y 0,078% diluidas en solución fisiológica.

La Concentración No Irritante Pre-máxima (pre-M.N. I . C. ) se determinó aplicando el artículo del ensayo bajo un vendaje oclusivo durante 24 horas, en las siguientes concentraciones: 2,5%; 1,25%; 0,625%; 0,3125% diluidas en solución fisiológi-ca. La Concentración Máxima no Irritante (M.N.I.C.) se determinó estableciendo inicialmente una fase de inducción mediante la inyección intradérmica con solución fisiológica y la aplicación tópica de agua destilada, seguida de una fase de descanso de 18 días. En la fase de estimulación, en la que el artículo del ensayo se mantiene bajo vendaje oclusivo durante 24 horas, se aplicó el artículo del ensayo a la piel de cobayos albinos en las siguientes concentraciones: 2,5%; 1,25%; 0,625%; 0,3125% diluidas en solución fisiológica. Resultados : Durante el examen que siguió al retiro del vendaje oclusivo (fase de estimulación) de los animales del grupo tratado no se observaron reacciones cutáneas macroscópicas atribuí-bles a alergia. No se observaron reacciones cutáneas de into-lerancia en los animales del grupo de control negativo. Por lo tanto, la sal monoetanolamina de oxaprozina no causa reacciones de sensibilización. Ejemplo 9 Se ensayó la tolerancia cutánea de una emulsión (ejemplo 1) que contenía oxaprozina (como sal de monoetanolamina) al 2.5 % y 5 % en peso, respectivamente, mediante la aplicación diaria de una dosis de 2 ml por animal y por día, durante 28 días consecutivos en piel no dañada de conejos. Los exámenes cutáneos macroscópicos fueron llevados a cabo diariamente durante los 28 días, justo antes de la aplicación diaria de la emulsión. Se evaluaron eritema de piel, edema, sequedad, elasticidad y el espesor del pliegue de la piel . Los resultados obtenidos mostraron leves eritema y edema luego de varios días de tratamiento, pero fueron totalmente revertidos antes de los días 19 y 10, respectivamente. También se notó sequedad al comienzo del tratamiento y también se observó se observó un débil aumento de espesor del pliegue de la piel. El investigador concluye que la emulsión, en am-bas concentraciones de 2.5 % y 5 %, presenta buena tolerancia dermal cutánea luego de aplicaciones repetidas durante 28 días . Ejemplo 10 La eficacia de la oxaprozina o de un compuesto relacio-nado para tratar y prevenir el eczema de las manos se puede ensayar en un tratamiento enmascarado con la preparación del estudio o vehículo dos veces diarias durante 4 semanas en 2 grupos de tratamiento con dermatitis crónica de las manos. La mitad de los pacientes serán tratados con un formulación de oxaprozina en crema, p.ej., sal monoetanolamina de oxaprozina en una concentración del 2,5% y la segunda mitad con el vehículo de la crema. La evaluación clínica se realizará el día 1 previo al primer tratamiento (línea de base) y después de 1, 2, 3 y 4 semanas de tratamiento. Además, los pacientes res-ponderan un cuestionario para determinar el índice Dermatológico de Calidad de Vida, una evaluación global que realizan los pacientes. La dosis a aplicar es de aproximadamente 25 mg por día y la dosis total asciende a aproximadamente 700 mg. La evaluación clínica se puede hacer de acuerdo con el sistema de puntaje HECSI, que es una evaluación objetiva y precisa de la severida del eczema de las manos. Incorpora tanto la extensión como la intensidad de la enfermedad. Cada mano se divide en cinco áreas (yemas de los dedos, dedos (excepto las yemas) , palmas, dorso de la mano y muñecas) . En ca-da una de estas áreas se evalúa la intensidad de cada uno de los signos clínicos eritema, induración/papulación, vesículas, fisuración, descamación y edema dentro de la siguiente escala de cuatro puntos : 0 = sin cambios en la piel 1 = enfermedad leve 2 = moderada 3 = severa Para cada zona (el total de ambas manos) se da un puntaje entre 0 y 4 de la extensión de los síntomas clínicos con respecto al porcentaje del área afectada: 0 = 0 % 1 = 1 - 25 % 2 = 26 - 50 % 3 = 51 - 75 % 4 = 76 - 100 % Por último, el puntaje asignado para la extensión en cada área se multiplica por la suma de la intensidad de cada característica clínica (Eritema (E) , Infiltración/papulación (I) , Vesículas (V) , Fisuras (F) , Descamación (S) , Edema (0) . Ejemplo 11 La eficacia de la oxaprozina o de un compuesto relacionado para tratar y prevenir la dermatitis de contacto se puede evaluar clínicamente en seres humanos en un estudio aleatorizado, controlado, a doble ciego usando para el ensayo personas con alergia conocida al níquel y con piel sana en el área de la prueba. De acuerdo con un procedimiento estándar, a cada persona del ensayo se asignan por lo menos tres zonas de piel sana localizadas en la espalda, zonas en las que se provoca la alergia mediante la aplicación de vaselina sulfato de níquel II y la medicación del ensayo con el fin de ensayar la eficacia. La medicación del ensayo puede ser una formulación en crema de oxaprozina, p. ej . , sal monoetanolamina de oxaprozina en una concentración del 2,5% o del 5%, con lo que la dosis diaria aplicada a la zona del ensayo es de aproxima-damente 15 mg y 40 mg, respectivamente. Como control positivo se puede usar betametasona 17- valerato crema 0,1%, con lo que la dosis diaria aplicada es de aproximadamente 0,6 mg de betametasona/día. Además, se ensaya el vehículo libre del principio activo. El día 1 se aplica la medicación del estu-dio, el control positivo y el vehículo a las zonas del ensayo (= pretratamiento) , con lo que se aplicarán aproximadamente 200 µl de cada preparación del estudio a las respectivas zonas del ensayo, por ejemplo usando cámaras especiales de prueba (Finn Chambers®, Epitest Ltd. Oy, Finlandia) , con un diámetro interno de 18 mm. El día inmediato siguiente, las áreas del ensayo pretratadas se tratarán con dos concentraciones de vaselina sulfato de níquel II para inducir una reacción alérgica, o con vaselina, durante 1 hora. El tratamiento con las diferentes con-centraciones de vaselina sulfato de níquel II se realizará en un área más reducida en el centro de las áreas del ensayo definidas que están pretratadas usando cámaras de prueba de menor tamaño, p. ej . , Finn Chambers®, Epitest Ltd. Oy, Finland, con un diámetro interno de 12 mm. Se usarán aproximadamente 30 µl de vaselina sulfato de níquel II o de vaselina. Después de esta inducción se evaluará la eficacia del tratamiento preventivo con las preparaciones del estudio. En los días 4 a 7 del estudio, las áreas del ensayo se tratarán en la forma descrita para el día 1 con las preparaciones del estudio una vez diaria para evaluar la eficacia en el tratamiento de der-matitis de contacto. Se determinará el grado de deterioro de la barrera epidérmica medido con TEWL, enrojecimiento de la piel, medido con cromometría y estado clínico de la piel, evaluado mediante una escala. Además, se hará la documenta-ción fotográfica. La evaluación clínica se realizará de acuerdo con la siguiente escala: 0 = sin reacción 1 = eritema, pero sin induración 2 = eritema, induración, posibles pápulas discretas 3 = eritema, induración, pápulas, vesículas 4 = eritema, induración, vesículas confluyentes . La pérdida transepidérmica de agua (evaporimetría) es un método no invasivo ampliamente usado para evaluar el deterioro de la piel . La epidermis de la piel sana intacta represen-ta una barrera que minimiza la pérdida de agua al exterior. Todo deterioro de esta barrera aumenta la permeabilidad al agua, con el correspondiente aumento del TEWL. Cabe esperar el aumento de los valores de TEWL en las áreas de ensayo lesionadas en sujetos con reacciones alérgicas inducidas por el tratamiento con vaselina sulfato de níquel II.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1. Uso de oxaprozina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de eczemas en una persona, donde el medicamento está formulado para la administración tópica en la piel .
2. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el eczema se selecciona del grupo que consiste en dermatitis atópica, eczema de las manos, eczema infantil, eczema infantil, eczema del adulto, dermatitis de manos y pies, pomfolix, eczema discoide, eczema numular, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritativa de contacto, dermatitis por sobretratamiento.
3. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el eczema es dermatitis atópica.
4. 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el eczema es eczema de manos.
5. 5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el eczema es dermatitis alérgica de contacto.
6. 6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el eczema es dermatitis irritativa de contacto.
7. 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el eczema es psoriasis.
8. 8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el eczema es dermatitis seborreica.
9. 9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento comprende una cantidad de oxaprozina o de una sal de la misma entre el 0,5% y el 10% en peso.
10. 10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento comprende una cantidad de oxaprozina o de una sal de la misma de 2,5% en peso.
11. 11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivin-dicaciones precedentes, en donde el medicamento comprende una cantidad de oxaprozina o de una sal de la misma de 6% en peso .
12. 12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el medicamento comprende una cantidad de oxaprozina o de una sal de la misma de 7% en peso.