CN115998871A - Fabp4作为皮肤病中的治疗靶 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及FABP4作为皮肤病中的治疗靶。本发明涉及调控角质形成细胞和免疫细胞的增殖和/或分化的方法,更具体地,本发明涉及通过施用FABP4抑制剂来治疗以过度增殖性角质形成细胞或炎症性皮肤病为特征的病理的方法。
Description
本申请是申请日为2017年10月25日,申请号为201780066356.7,发明名称为“FABP4作为皮肤病中的治疗靶”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及调控角质形成细胞和免疫细胞的增殖和/或分化的方法,更具体地,本发明涉及治疗以过度增殖性角质形成细胞或炎症性皮肤病为特征的病理的方法。
背景技术
被认为与目前公开的主题相关的作为背景的参考文献在以下列出:
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本文中对以上参考文献的承认不应被推断为意指这些参考文献以任何方式与目前公开的主题的可专利性相关。
背景
脂肪酸结合蛋白(FABP)是充当疏水分子(特别是长链脂肪酸和视黄酸)的载体的小细胞质分子伴侣[1,2]。FABP家族的几个成员已被识别为多种代谢功能的关键调节物,并已与胰岛素抗性、脂质代谢异常和动脉粥样硬化的发展相关联。FABP将细胞内脂肪酸和其他疏水配体穿梭(shuttle)到细胞目的地诸如酶、膜和细胞核。FABP也参与调节细胞内脂质代谢和调控基因表达。
细胞内脂肪酸分子伴侣的家族成员以组织特异性方式表达。FABP4,也被称为A-FABP或aP2,是脂肪细胞和巨噬细胞中主要的脂肪酸结合蛋白。近期研究表明,FABP4是将肥胖症与胰岛素抗性联系起来的途径的核心,并在全身性葡萄糖和脂质代谢中发挥重要作用[3,4]。在巨噬细胞中FABP4具有促炎特性。在小鼠模型中,发现口服活性的小分子FABP4抑制剂是针对严重动脉粥样硬化和2型糖尿病的有效治疗剂[5]。此外,与携带纯合WT等位基因的受试者相比,携带导致降低的转录活性的FABP4启动子的T87C多态性的个体具有较低的血清甘油三酯和显著降低的动脉粥样硬化风险和2型糖尿病风险[6]。
转录因子过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)是与脂肪生成、胰岛素应答和免疫功能相关的基因的主要调节物,在其活化后具有良好的结果。PPAR已被认为可以降低心血管细胞,特别是内皮细胞的的炎症应答。已经观察到FABP4调控PPARγ表达[7],由此对FABP4的抑制增加了巨噬细胞和脂肪细胞中的PPARγ和水平,并且FABP4的过表达降低了PPARγ。还示出了FABP4通过触发PPARγ的泛素化和后续的蛋白酶体降解来降低PPARγ。在体内,与WT小鼠相比,无FABP4的小鼠前脂肪细胞(pre-adipocyte)表现出增加的PPARγ表达和显著增强的脂肪形成,表明FABP4调控分化过程。肥胖,主要是内脏肥胖,通过促进胰岛素抗性、糖尿病和动脉粥样硬化来增加发病率和死亡率。还发现,在小鼠和人类中,与它们在皮下脂肪中的水平相比,内脏脂肪中FABP4增加并且PPARγ减少。
皮肤作为与外界的机械屏障起作用,但它也利用免疫系统进行保护。然而,皮肤中的免疫应答并不总是保护性的,在自然界中也可以是有害的并且引起疾病[8]。许多皮肤病是由T淋巴细胞引起的,并且因此是免疫介导的。因此,许多皮肤病对全身性施用或局部施用的免疫抑制疗法良好地响应。许多皮肤病具有慢性过程,并因此在治疗上具有挑战性。
银屑病是一种影响约2%至4%的世界人口的慢性炎症性皮肤病。银屑病的发病机制涉及表皮和免疫功能缺陷。银屑病的特征是角质形成细胞的异常分化和过度增殖。在银屑病中,炎性细胞的浸润和T淋巴细胞的活化导致细胞因子的释放,导致角质形成细胞的增殖和异常分化[9]。
FABP5,也被称为表皮和银屑病相关的FABP的FABP家族成员,先前被发现在银屑病皮肤病变中增加[10]。然而,代谢调节物FABP4在一般皮肤疾病中的作用和特别是在银屑病中的作用尚未被观察到。
一般描述
本文描述的发明的发明人已经发现,FABP4是角质形成细胞和免疫细胞中用于皮肤病(例如炎症性皮肤病诸如银屑病)的发展的重要调节剂。这使得能够开发可用于抑制皮肤病的发展并且可用于在这些皮肤病发展后治疗这样的疾病的药剂(pharmaceuticalagent)和组合物。
因此,在本公开内容的第一方面,提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含至少一种FABP4抑制剂,用于在治疗或预防FABP4参与其中的皮肤病或皮肤状况中使用。
FABP4抑制剂是指通过降低、限制或阻断FABP4蛋白的作用、功能或表达来影响FABP4活性的活性剂。FABP4蛋白活性的抑制应从广义上理解,包括FABP4抑制剂对正常(例如,未被抑制或对照)蛋白活性可能具有的抑制作用的范围。蛋白活性的抑制可以但不需要导致蛋白活性的指示物的水平或活性的增加(例如,这可以在感兴趣的蛋白作为下游指示物的抑制剂(inhibitor)或阻抑剂(suppressor)起作用时发生)。因此,当与相同指示物的对照测量值相比,蛋白的活性的任何直接或间接指示物的水平或活性改变(例如,增加或减少)至少10%、至少20%、至少30%、至少50%、至少80%、至少100%或至少250%或更多时,FABP4蛋白活性可以被抑制。蛋白活性的抑制还可以通过例如抑制编码蛋白的基因的表达或降低编码蛋白的mRNA的半衰期来实现。
根据一些实施方案,FABP4抑制剂可以选自肽、抗体、抗体片段、小分子、小干扰RNA(siRNA)、小发夹RNA (shRNA)及其混合物。
术语小分子是指具有分子量最高约1000Da(道尔顿),有时最高500Da的分子。
小分子可以是化学化合物,具有环作为其主要结构特征。环可以典型地是饱和或不饱和(即环烷基或芳基)的、完全含碳或包含一个或更多个杂原子的3至10元环(更典型地是5至6元环)。即,主环可以是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述一个或更多个杂原子(heteroatom(s))是氮、氧和硫中的一种或更多种。可选择地,小分子可以是两个或更多个稠环的系统或具有螺环共轭,每个环是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,每个环具有3至10个环原子(更典型地每个环具有5个或6个环原子)。
换言之,如本文所使用的,环烷基指的是饱和的单环或多环的环体系,在某些实施方案中具有3个至10个碳原子,在其他实施方案中具有3个至6个碳原子,在另外的实施方案中具有5个或6个碳原子;环烯基和环炔基指的是分别包括至少一个双键和至少一个三键的单环或多环的环体系。环烷基、环烯基和环炔基基团的环体系可以包括一环个或两个或更多个环,所述两个或更多个环可以以稠合的、桥接的或螺连接的方式被连接在一起。环烷(烯)(炔)基(Cycloalk(en)(yn)yl)是指包含至少一个双键和至少一个三键的环烃基。杂环基指的是单环或多环的非芳香族环体系,在一个实施方案中具有3至10个成员,在另一个实施方案中具有4至7个成员,在另外的实施方案中具有5至6个成员,其中,环体系中一个或更多个原子(在某些实施方案中是1个至4个原子)是杂原子,即不同于碳的元素,包括但不限于氮、氧或硫。在一个或多个杂原子是氮的实施方案中,氮可以任选地被烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、酰基、胍取代,或者氮可以被季铵化以形成铵基,每一个被进一步取代。
如本文所使用,芳基指的是包含从5至10个碳原子的芳香族单环或多环基团。芳基基团包括但不限于,诸如未被取代的或被取代的芴基、未被取代的或被取代的苯基和未被取代的或被取代的萘基的基团。
杂芳基指的是单环或多环的芳香族环体系,在某些实施方案中具有5个至18个成员,其中环体系中一个或更多个原子(在一个实施方案中为1至4个原子)是杂原子,即不同于碳的元素,包括但不限于氮、氧或硫。杂芳基基团可以任选地被稠合至芳香族环或非芳香族环。杂芳基基团包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、喹啉基和异喹啉基。
主环结构(包含单环或是稠合的多环体系)可以在其每个可能的取代位置被各种取代基取代,所述取代基为例如烷氧基或烷硫基(RO-或RS-基团)、卤化物(或卤素原子,即I、Br、C1和F)、假卤化物(例如氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、硒氰酸盐、三氟甲氧基、叠氮化物)、卤代烷基、卤代烷氧基、酯(-COOR基团)、醚(-R’OR基团)、链烷酸(-ROOH)、氨基、亚磺酰基(-S(O)-)、磺酰基(-S(O)2-)、磺基(-S(O)2O-)、单或二烷基氨基羰基(-(C(O)NHR或-C(O)NRR')、甲酰胺(-NR'COR)、酰胺(-C(O)NH-)、硫代酰氨基(-C(S)NH-)、氧酰氨基(-OC(O)NH-)、硫代胺酰基(-SC(O)NH-)、二硫代胺酰基(-SC(S)NH-)、脲酰(-HNC(O)NH-)、硫脲基(-HNC(S)NH-)、甲酰胺基(-NH-C(O)-H),及其他取代基。
其中每个R和R’是C1-C8直链或支链烷基、亚烷基、芳基或杂芳基基团。
本文使用的氨基是指包括伯胺、仲胺或叔胺,其中连接点是通过被C1-C6直链或支链烷基取代的氮原子。在叔胺的情况中,取代基相同或不同。
在一些实施方案中,小分子可以选自咔唑烷酸或咔唑烷酸衍生物、芳基磺酰胺或芳基磺酰胺衍生物、磺酰噻吩或磺酰噻吩衍生物、羟基嘧啶、咔唑或咔唑衍生物、吲哚或吲哚衍生物、咔唑或咔唑衍生物、苯甲酰基苯或苯甲酰基苯衍生物、联苯基烷酸或联苯基烷酸衍生物、噁唑烷酸或噁唑烷酸衍生物、嘧啶或嘧啶衍生物、嘧啶酮或嘧啶酮衍生物、吡啶或吡啶衍生物、吡嗪或吡嗪衍生物、吡嗪酮或吡嗪酮衍生物、四唑和四唑衍生物、三唑并嘧啶或三唑并嘧啶衍生物、三唑并嘧啶酮或三唑并嘧啶酮衍生物、吡唑或吡唑衍生物、(2-(2’-(5-乙基-3,4-二苯基-1H-吡唑-1-基)(1,1’-联苯)-3-基)氧基)-乙酸(BMS309403)和4-{[2-甲氧基羰基)-5-(2-噻吩基)-3-噻吩基]氨基}-4-氧代-2-丁酸(BMS480404)以及其盐、立体异构体、水合物和混合物[11]。
术语衍生物是指衍生自本文描述的母体化合物的化学修饰的化合物,其与母体化合物有一个或更多个元素、取代基和/或官能团不同,使得衍生物具有与母体化合物相同或相似的生物性质/活性,如本文所定义的。例如,吡唑衍生物可以是(2-(2’-(5-乙基-3,4-二苯基-1H-吡唑-1-基)(1,1’-联苯)-3-基)氧基)-乙酸(BMS309403)。
术语链烷酸是指饱和或不饱和碳链的酸,所述酸包含从1(或2)至18个碳,并且是直链或支链的,例如羧酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸等。
在其他实施方案中,小分子可以选自咔唑丁酸、芳基磺酰胺、磺酰基噻吩或磺酰基噻吩衍生物、4-羟基嘧啶、2-羟基嘧啶、咔唑或咔唑衍生物、四氢咔唑或四氢咔唑衍生物、2,3-二甲基吲哚或2,3-二甲基吲哚衍生物、苯甲酰基苯、联苯链烷酸或联苯链烷酸衍生物、2-噁唑链烷酸或2-噁唑链烷酸衍生物、四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物、吡啶或吡啶衍生物、吡嗪或吡嗪酮衍生物、喹诺酮或喹诺酮衍生物、芳基羧酸或芳基羧酸衍生物、四唑、三唑并嘧啶或三唑并嘧啶衍生物、吲哚或吲哚衍生物、类黄酮(诸如黄烷醇、黄烷酮、异黄酮)、吡唑或吡唑衍生物、(2-(2’-(5-乙基-3,4-二苯基-1H-吡唑-1-基)(1,1’-联苯)-3-基)氧基)-乙酸(BMS309403)和4-{[2-甲氧基羰基)-5-(2-噻吩基)-3-噻吩基]氨基}-4-氧代-2-丁酸(BMS480404),及其盐、立体异构体、水合物和混合物。
为FABP4抑制剂的示例性小分子在表1中示出。
表1:FABP4抑制剂
在一些实施方案中,小分子可以选自表1中详细描述的那些小分子。
在一些实施方案中,小分子可以是来自表1中详细描述的那些小分子中的至少一种。
在一些其它实施方案中,小分子选自吡唑或吡唑衍生物、(2-(2’-(5-乙基-3,4-二苯基-1H-吡唑-1-基)(1,1’-联苯)-3-基)氧基)-乙酸(BMS309403)和4-{[2-甲氧基羰基)-5-(2-噻吩基)-3-噻吩基]氨基}-4-氧代-2-丁酸(BMS480404)及其盐、立体异构体、水合物和混合物。
在另外的实施方案中,小分子可以是(2-(2’-(5-乙基-3,4-二苯基-1H-吡唑-1-基)(1,1’-联苯)-3-基)氧基)-乙酸(BMS309403)。在一些其他实施方案中,小分子可以是4-{[2-甲氧基羰基)-5-(2-噻吩基)-3-噻吩基]氨基}-4-氧代-2-丁酸(BMS480404)。
在一些实施方案中,FABP4抑制剂可以是特异性结合FABP4并抑制FABP4的活性的抗体。抗体是至少包括轻链或重链免疫球蛋白可变区的多肽配体,其特异性识别并结合抗原的表位,即结合FABP4蛋白或其片段。该术语是指完整的免疫球蛋白及本领域已知的其变体和部分,诸如Fab’片段、F(ab)’2片段、单链Fv蛋白(“scFv”)和二硫键稳定化的Fv蛋白(“dsFv”)。该术语还包括重组形式,诸如嵌合抗体(例如人源化鼠抗体)和杂缀合(heretoconjugate)抗体(例如双特异性抗体)。另参见Pierce Catalog and Handbook,1994-1995(Pierce Chemical Co.,Rockford,IL);Kuby,Immunology,第三版,W.H.Freeman&Co.,New York,1997。
抗体可以是单克隆抗体或多克隆抗体。单克隆抗体由B淋巴细胞的单个克隆产生或由已向其中转染了单个抗体的轻链和重链基因的细胞产生,包括人源化单克隆抗体。多克隆抗体是由体内的不同的B细胞谱系分泌的抗体。
抗体被认为特异性结合FABP4蛋白或其片段;即,抗体能够以相对于和FABP4蛋白及其片段混合的其他分子/大分子实体结合选择性和优选的方式与FABP4蛋白或其片段相缔合。对FABP4具有抑制作用(或中和作用)的抗体是抑制或阻抑FABP4的至少一种活性或与FABP4相关的至少一种活性的抗体;例如,通过阻断FABP4与它通常结合的配体的结合、通过破坏或以其他方式干扰FABP4与另一种蛋白的蛋白-蛋白相互作用等。
在一些实施方案中,抗体是抗FABP4抗体。示例性抗FABP4抗体在本领域中描述,并且可以特别包括Ab抗FABP4[12]、Ab CA33[13]、Ab 2E4[14]和其他抗体。
在一些实施方案中,FABP4抑制剂可以是反义或正义抑制剂。反义和正义抑制剂是与特定基因(例如FABP4编码基因)产生的信使RNA(mRNA)结合(或杂交),并使其表达失活或调节其表达的生物大分子。反义抑制剂通常是一种寡聚化合物,其至少部分地和与其杂交的特定靶标核酸分子的区域互补,从而引起RNA干扰(RNAi)。因此,RNAi通过序列特异性匹配靶向mRNA而发挥作用,并导致靶mRNA的降解或其翻译抑制,导致蛋白表达的改变或损失,例如FABP4的表达的阻抑。反义化合物的非限制性实例包括引物、探针、反义寡核苷酸、siRNA、miRNA、shRNA和核酶。反义或正义抑制剂可以用于靶向dsDNA的一部分,因为两者都将干扰dsDNA的该部分的表达。反义分子可以结合正链,并且正义分子可以结合负链。这些化合物可以作为单链、双链、环状、支链或发夹化合物被引入,并且可以含有结构元件诸如内部或末端凸起或环。双链反义化合物可以是杂交以形成双链化合物的两条链或具有足够自我互补性以允许杂交和形成完全或部分双链的化合物的单链。
FABP4抑制剂可以是小干扰RNA(siRNA),小干扰RNA(siRNA)是19至25个bp的小dsRNA分子,具有磷酸化的5’端和羟基化的3’端,有两个突出的核苷酸。针对细胞类型特异性载体分子的特定干扰RNA递送进入脂肪组织的实例在[15](通过引用并入本文)中描述。在一些实施方案中,FABP4抑制剂是包括核酸序列SEQ ID NO:2至9的siRNA:
正义3′guagguaccuggaaacuuguu(SEQ ID NO:2)
反义5′caaguuuccagguaccuacuu(SEQ ID NO:3)
正义3′gaaaugggauggaaaaucauu(SEQ ID NO:4)
反义5′ugauuuuccaucccauuucuu(SEQ ID NO:5)
正义3′gaugugaucaccauuaaauuu(SEQ ID NO:6)
反义5′auuuaauggugaucacaucuu(SEQ ID NO:7)
正义3′gaaagucaagagcaccauauu(SEQ ID NO:8)
反义5′uauggugcucuugacuuucuu(SEQ ID NO:9)
值得注意的是,选择合适的FAABP4抑制剂可通过本身已知的任何合适方法进行(参见,例如Hughes等人,Br J Pharmacol.2011,162(6),1239–1249)。例如,基于它们对FABP4的选择性和它们对FABP4抑制所得的效力或活性,可以从文库中选择并筛选活性化合物。
如上文进一步指出的,本发明的发明人先前已经观察到,巨噬细胞和脂肪细胞中的PPARγ表达受到FABP4的负调控,并且在炎症部位如内脏脂肪中FABP4增加而且PPARγ减少[7]。发明人现已发现FABP4在皮肤、T淋巴细胞和角质形成细胞中过表达,并且在这些地方以及例如在炎症相关的皮肤中,存在FABP4和PPARγ表达之间的负相关。因此,不希望受理论的束缚,FABP4的抑制伴随PPARγ的活化可以在治疗各种皮肤病中具有协同作用。
因此,本公开内容的药物组合物可以包含至少一种PPARγ激动剂,或者与至少一种PPARγ激动剂伴随使用。PPARγ激动剂是一种与过氧化物酶体增殖物活化受体结合并活化该受体的活性剂。
根据一些实施方案,药物组合物可以包含至少一种PPARγ激动剂。在某些实施方案中,至少一种PPARγ激动剂是噻唑烷二酮衍生物。在其他实施方案中,PPARγ激动剂可以选自吡格列酮(艾克拓(Actos))、罗格列酮(梵蒂雅(Avandia))、洛贝格列酮(Lobeglitazone)(Duvie)、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮(瑞如林(Rezulin))和罗丹明和其他噻唑烷二酮衍生物。本领域技术人员将理解,本公开内容的范围还包括其他PPARγ激动剂,诸如吲哚衍生物或各种非甾体抗炎药(例如布洛芬),以及其他PPARγ激动剂。
本公开内容的药物组合物可以包含药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以是例如媒介物、佐剂、赋形剂或稀释剂,并且是本领域技术人员熟知的且是公众容易地可得的。参见,例如E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Science,Mack PublishingCo.,Easton,PA,第15版(1975年)。优选的是药学上可接受的载体是对活性化合物化学上惰性的载体,并且是在使用的条件下不具有有害副作用或毒性的载体。载体的选择将部分地由特定的活性试剂和用于施用该组合物的特定方法来决定。因此,本公开内容包括的药物组合物的多种多样的合适的制剂。
药学上可接受的载体可适用于FABP4抑制剂的局部、口服、直肠、阴道、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、眼内和鼻内施用。药物组合物以制药领域熟知的方式被制备。在制备本公开内容的药物组合物时,组分通常与赋形剂混合、被赋形剂稀释或被封装在这样的载体中,该载体可以被操作成所需的形式。基于特定的施用方式,药物组合物可以被配制成片剂、丸剂、胶囊、小袋、颗粒、粉末、口香糖、悬浮液、乳剂、溶液、凝胶、洗剂、油、肥皂、喷雾剂、乳霜、软膏剂、薄膜、微囊、微球、脂质体、囊泡、微乳剂、脂球、贴剂和醇质体(ethosome)。
在一些实施方案中,药物组合物可以适于将至少一种FABP4抑制剂局部地、口服地、吸入地、经鼻地、透皮地、眼内地或胃肠外地递送至受试者的循环系统。
根据一些实施方案,药物组合物适于通过注射施用所述至少一种FABP4抑制剂。
根据其他实施方案,药物组合物适于口服施用所述至少一种FABP4抑制剂。
适于口服施用的制剂可以由以下组成:(a)液体溶液,诸如溶解在稀释剂诸如水、盐水、或汁液(juice)(例如橙汁)中的有效量的化合物或包含其的组合物;(b)胶囊、小袋、片剂、锭剂、以及糖锭,每种包含作为固体或颗粒的预定量的活性成分;(c)粉剂;(d)在适合的液体中的悬浮液;以及(e)合适的乳剂。液体制剂可以包括稀释剂,诸如水和醇,例如乙醇、苄醇、以及聚乙烯醇,添加或不添加药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通的硬壳或软壳的明胶类型,包含例如表面活性剂、润滑剂以及惰性填充剂,诸如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括以下中的一种或更多种:乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸,以及其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、防腐剂、调味剂、以及药理学上相容的载体。锭剂形式可以包含在调味料(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分以及软锭剂(pastille)包含在惰性基质(诸如明胶和甘油,或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性制剂,乳剂、凝胶和类似物包含除活性制剂以外的诸如本领域已知的载体。
用于在治疗或预防炎症性皮肤病中使用的本公开内容的药物组合物可以适于诱导全身性或非全身性效应;即,组合物可以适于将活性剂,FABP4抑制剂,递送到受试者的循环系统中,或者将活性试剂递送到靶部位(例如皮肤的特定层)。
众所周知,人类皮肤由许多层组成,这些层可以被分为三个主要的组的层:角质层,其位于皮肤、表皮和真皮的外表面。虽然角质层是细胞外富含脂质的基质中的角蛋白填充的细胞层,这实际上是药物递送到皮肤的主要屏障,但表皮和真皮层是有活力的组织。表皮没有血管,但真皮含有可以引导治疗剂用于跨上皮的全身性分布的毛细血管环。
在一些实施方案中,药物组合物适于透皮施用所述至少一种FABP4抑制剂。在其他实施方案中,药物组合物适于所述至少一种FABP4抑制剂穿过皮肤层的局部施用。在一些其他实施方案中,药物组合物适于所述至少一种FABP4抑制剂穿过角质层的局部递送。
药物组合物可以配制成适于皮肤或局部施用的任何形式,诸如凝胶、洗液、油、肥皂、喷雾剂、乳剂、乳霜、软膏剂、溶液、悬浮液、薄膜、微囊、微球、脂质体、囊泡、微乳剂、脂球和贴剂。
本公开内容的药物组合物用于治疗或预防其中FABP4过表达的皮肤病或状况。在一些实施方案中,皮肤病或状况选自由以下组成的组:银屑病、皮炎(特应性、脂溢性、接触性)、湿疹、副银屑病(parapsoriasis)、扁平苔藓(lichen planus)、毛发扁平苔藓(lichenplano-pilaris)、急性痘疮样苔藓样糠疹(pityriasis lichenoides et varioliformisacuta)、慢性苔藓样糠疹(pityriasis lichenoides chronica)、毛发红糠疹(pityriasisrubra pilaris)、玫瑰糠疹(pityriasis rosea)、移植物抗宿主病、组织细胞增生症(histiocytoses)、药物诱导的皮疹、自身免疫性结缔组织疾病(例如狼疮)、红斑痤疮、毛囊炎、痤疮、疣、鱼鳞病(ichthyosis)、白癜风(vitiligo)、瘢痕性脱发(scarring alopecia)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、光化性角化病(actinic keratosis)、鳞状细胞癌、基底细胞癌、痣、慢性单纯性苔藓(lichen simplex chronicus)、干燥症、角化病(keratosis)、角皮病(keratoderma)、瘙痒、烧伤、疤痕、骨痂(callus)和瘢痕疙瘩(keloid)。
根据一些实施方案,皮肤病是淋巴瘤(CTCL)。
在其他实施方案中,本公开内容的药物组合物用于治疗或预防炎症性皮肤病或状况。即,所述组合物对涉及其中FABP4过表达的炎症性成分的皮肤疾病或状况产生至少一种治疗效果。
在一些实施方案中,炎症性皮肤病或状况可以选自由以下组成的组:银屑病、皮炎(特应性、脂溢性、接触性)、湿疹、副银屑病、扁平苔藓、毛发扁平苔藓、急性痘疮样苔藓样糠疹、慢性苔藓样糠疹、毛发红糠疹、玫瑰糠疹、移植物抗宿主病、组织细胞增生症、药物诱导的皮疹、自身免疫性结缔组织疾病(例如狼疮)、红斑痤疮、毛囊炎、痤疮、疣、鱼鳞病、白癜风、瘢痕性脱发和CTCL。
根据这样的实施方案,炎症性皮肤病是银屑病。根据其他实施方案,炎症性皮肤病是皮炎(特应性、脂溢性、接触性)。
根据另一方面,提供了用于透皮递送至少一种FABP4抑制剂的局部制剂,所述局部制剂包含至少一种FABP4抑制剂和至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中,局部制剂还可以包含至少一种PPARγ激动剂。
本公开内容的另一个方面提供了一种用于在受试者中治疗或预防皮肤病(例如炎症性皮肤状况)的方法,所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的至少一种FABP4抑制剂或包含其的药物组合物。用于在治疗方法中使用的FABP4抑制剂可以选自本文详述的那些。
在另一方面,提供了一种用于在受试者中治疗或预防银屑病的方法,所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的至少一种FABP4抑制剂或包含其的药物组合物。
另一方面提供了一种用于在受试者中治疗或预防CTCL的方法,所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的至少一种FABP4抑制剂或包含其的药物组合物。
可以选择本公开内容的药物组合物来治疗、预防或诊断任何病理或状况。如本文所用地,术语治疗或其任何语言变体指的是施用治疗量的FABP4抑制剂或包含FABP4抑制剂的组合物,其对改善与疾病相关的不期望的症状、在这样症状发生之前预防它们的表现、减缓疾病的进展、减缓症状的恶化、以增强缓解期的开始、减缓在疾病的进展慢性阶段引起的不可逆的损害、延迟所述进展阶段的开始、减轻严重程度或治愈疾病、提高存活率或更迅速的恢复、或防止疾病发生或以上两种或更多种的组合有效。
如已知的,出于本文的目的,有效量可以通过本领域已知的此类考量来确定。量必须对实现期望的治疗效果有效,其尤其取决于待被治疗的疾病的类型和严重程度以及治疗方案。有效量典型地在经合适地设计的临床试验(剂量范围研究)中被确定并且本领域熟练的技术人员将了解如何适当地进行这样的试验以确定有效量。如众所周知的,有效量取决于多种因素,包括配体与受体的亲和力、其在体内的分布谱、多种药理学参数诸如在体内的半衰期,取决于不期望的副作用,如有的话,取决于诸如年龄和性别的因素,以及其他因素。
根据一些实施方案,治疗方法还可以包括向受试者施用PPARγ激动剂。PPARγ激动剂可以与所述至少一种FABP4抑制剂伴随施用,或者与FABP4抑制剂顺序地施用。
如本文所用,伴随(或同时)或其任何语言变体用于表示组合物的组分同时被施用,例如一种组分与另一种组分一起施用。同时施用可以允许组合中的一种组分在另一组分之后的某个时间段(例如5分钟、10分钟或甚至几个小时)内被施用,条件是组合中被施用的第一种组分的循环半衰期浓度与此后被施用的其它组分同时以治疗有效量存在。组分施用之间的时间延迟可以根据组分的确切性质和包含它们的制剂、单个组分之间的相互作用、它们各自的半衰期以及熟练技术人员容易地识别的其他因素而变化。
本文使用的顺序地(或分别地)或其任何语言变体表示施用一种组分和另一种组分之间的时间段是显著的,即当施用第二种(或随后的)组分时,第一种被施用的组分可以不再以治疗有效量存在(或以亚临床量存在)于血流中。
如上所述,发明人已经发现在来自患有炎症性皮肤病的患者的皮肤组织活组织检查中,FABP4在角质形成细胞或炎性细胞(诸如巨噬细胞和淋巴细胞)中过表达,但在未涉及的皮肤组织中不显著表达。因此,FABP4过表达的鉴定可以用于检测早发性炎症性皮肤紊乱或检测受试者发展炎症性皮肤病的倾向。
因此,本公开内容的另一个方面提供了一种用于检测受试者中发生炎症性皮肤病或状况的倾向(或检测所述炎症性皮肤病或状况的早期发作)的方法,所述方法包括在含有来自受试者的角质形成细胞或炎性细胞的样品中检测FABP4的表达,其中FABP4在样品中的存在高于预定的基础水平表明发生炎症性皮肤病或状况的倾向。炎症性皮肤病或状况可以是本文描述的任何疾病和状况。
在一些实施方案中,所述预定的基础水平是正常皮肤样品中FABP4水平。
术语倾向在本文中是指使受试者易受状况、疾病或紊乱(诸如炎症性皮肤病)影响的一种或更多种因素的影响。在一些实施例中,所公开的方法可以用于识别倾向于发展状况、疾病或紊乱的受试者。
将理解,检测可以是定性的或定量的,并且可以通过本身已知的任何合适的方法来进行;这样的方法的非限制性实例可以是免疫组织化学、PCR技术(包括RT-PCR和qRT-PCR)、Western分析、原位杂交和其他方法。
生物样品可以直接或间接地从受试者获得,包括全血、血浆、血清、眼泪、粘液、唾液、尿液、胸膜液、组织、细胞(诸如成纤维细胞、外周血单核细胞或皮肤细胞)、器官和/或组织提取物。
在一些实施方案中,生物样品为皮肤样品。
将理解,样品中FABP4的检测可以指检测FABP4核酸的表达、FABP4蛋白片段的表达和/或FABP4蛋白的表达。
对照水平或基础水平指的是参考标准,植入指示健康受试者中或来自受试者的非参与样本的FABP4的基础浓度或基础表达的已知值。在特定实施例中,对照样品取自已知不具有疾病或状况(诸如银屑病)的受试者。在其他实例中,对照取自被诊断的受试者,但是在较早的时间点(在疾病发作之前或者在疾病治疗之前或在疾病治疗的较早的时间点)取得。
测试样品和对照之间的差异可以是FABP4蛋白、片段或核酸的表达的增加或相反的减少。差异可以是定性的差异或定量的差异,例如统计上显著的差异。在一些实例中,差异是相对于对照增加或减少至少约10%,诸如至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约100%、至少约150%、至少约200%、至少约250%、至少约300%、至少约350%、至少约400%、至少约450%、或超过500%。
在又另一方面,本公开内容提供了一种用于在受试者中治疗或预防炎症性皮肤病的方法,所述方法包括:
检测含有来自受试者的角质形成细胞或炎性细胞的样品中FABP4的表达,
确定FABP4表达是高于还是低于预定的基础水平,以及
如果样品中FABP4的表达高于所述预定的基础水平,则向受试者施用治疗有效量的至少一种FABP4抑制剂或包含其的药物组合物。
待被治疗或诊断的受试者指人类和非人哺乳动物二者(即人类和兽类受试者二者,例如人类、非人灵长类动物、狗、猫、马和牛)。
如本文使用的,单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指代物,除非上下文另外清楚指明。
如本文所用,术语约意指包括与具体提到的参数(诸如浓度、分子量等)的值的±10%的偏差。
无论何时本文指示的数值范围,其意指包括所指示的范围内的任何引述的数值(分数或整数)。术语“范围在(ranging/ranges between)”第一个指示数和第二个指示数“之间”以及“范围为从(ranging/ranges from)”第一个指示数“到(to)”第二个指示数在本文可互换使用并且意指包括第一个指示数和第二个指示数及它们之间的所有分数和整数。
所描述的序列的简述
本文提供的核酸序列(下表2)使用按照37C.F.R.1.822定义的核苷酸碱基的标准字母缩写示出。每个核酸序列仅示出了一条链,但是互补链被理解为包括在对所展示链的任何引用中。
表2:序列表
附图简述
为了更好地理解本文公开的主题并且为了例示主题可以如何在实践中进行,现在将参考附图通过仅非限制性实例的方式描述实施方案,在附图中:
图1A-1F示出了在人类皮肤的免疫组织化学染色中FABP4和PPARγ蛋白的表达:健康对照皮肤(图1A-1B)、受银屑病影响的皮肤(图1C-1D)和受皮炎影响的皮肤(图1E-1F)。组织切片用抗FABP4(图1A、1C、1E)或抗PPARγ(图1B、1D、1F)抗体染色。原始放大倍数x100。
图2A-2C示出了在人类皮肤的免疫组织化学染色中FABP4蛋白的表达:正常人类皮肤(图2A)、银屑病相关皮肤的表皮(图2B)和银屑病相关皮肤的真皮(图2C)。组织切片用抗FABP4抗体染色。原始放大倍数x200。
图3A-3B示出了在人类皮肤的免疫组织化学染色中PPARγ蛋白的表达:正常人类皮肤(图3A)和受银屑病影响的皮肤(图3B))。组织切片用抗PPARγ抗体染色。原始放大倍数x200。
图4A-4B是在人类皮肤中FABP4蛋白的免疫组织化学染色:正常皮肤(图4A)和人类皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)皮肤病变(图4B)。组织切片用抗FABP4抗体染色。原始放大倍数x200。
图5是免疫印迹(Western Blotting),示出了过表达FABP4的原代鼠角质形成细胞中角质形成细胞分化标志物K1和K5的水平。角质形成细胞被用表达GFP加标签的FABP4(FABP4-GFP)的慢病毒载体、表达GFP(GFP)的慢病毒载体感染,或者不被处理(不感染)。
图6示出了来自体内实验的动物在不同时间点的银屑病面积严重程度指数(PASI)评分。*与媒介物组(Vehicle)相比,p<0.05;***与媒介物组相比,p<0.001(使用双向ANOVA,然后进行Bonferroni事后检验)。
图7示出了来自体内实验的动物在不同时间点的红斑严重程度评分。***与媒介物组相比,p<0.001(使用双向ANOVA,然后进行Bonferroni事后检验)。
图8示出了来自体内实验的动物在不同时间点的皮肤厚度严重程度评分。**与媒介物组相比,p<0.01;***与媒介物组相比,p<0.001(使用双向ANOVA,然后进行Bonferroni事后检验)。
图9示出了来自体内实验的动物在不同时间点的鳞化(scaling)严重程度评分。*与媒介物组相比,p<0.05,**与媒介物组相比,p<0.01;***与媒介物组相比,p<0.001(使用双向ANOVA,然后进行Bonferroni事后检验)。
具体实施方式
提供以下实施例来说明某些特定特征和/或实施方案。这些实例不应被理解为将本公开内容限制于所描述的特定特征或实施方案。
实施例1:人类银屑病皮肤病变中FABP4、FABP5和PPARγ的组织表达分析
钻取活组织检查(punch biopsy)(直径4mm)从患有银屑病的患者的疾病影响的皮肤中获得(n=10)。还从患有慢性皮炎的患者的受影响皮肤获得活组织检查(n=5)。手术切除多余皮肤后,从患者获得正常的皮肤(n=10)。将组织固定在福尔马林中,并包埋在石蜡中。对于用光学显微镜进行的组织病理学检查,将切片用苏木精和伊红(H&E)染色,并由确认诊断的病理学家观察。此外,对于免疫组织化学分析,将切片用以下抗体染色:FABP4(兔多克隆抗FABP4抗体,PAB12276,Abnova)、FABP5(兔多克隆抗FABP5抗体,SC-50379,SantaCrus)和PPARγ(小鼠单克隆抗PPARγ抗体,E-8,Santa Crus),均以1:50稀释。石蜡包埋和冷冻保存的组织根据标准方案进行处理。
图1C示出了与正常皮肤(图1A)相比,在银屑病皮肤病变中检测到的表皮和真皮二者中FABP4的高表达水平。在所有测试的受银屑病影响的活组织检查中都观察到这一发现(100%患病率)。据本发明人所知,这是首次报道银屑病病变中角质形成细胞和真皮细胞中FABP4的表达。不希望受理论束缚,这一发现可以表明FABP4过表达与银屑病中角质形成细胞增殖和分化的失调有关。此外,该观察支持FABP4通过其在真皮免疫细胞中的作用来促进炎症的作用,这是银屑病的另一个显著特征。
如图1E所示,在来自患有慢性皮炎的患者的皮肤活组织检查中也观察到角质形成细胞和真皮中炎性细胞二者中FABP4的增加的水平,尽管低于银屑病(图1C)。
此外,在角质形成细胞和免疫细胞中观察到FABP4和PPARγ表达之间的负相关:而在正常皮肤中,PPARγ在整个表皮和真皮中的少数细胞中被检测到(如图1B中示出的),在银屑病病变中PPARγ的表达显著降低并且仅在表皮的最上层显示,且在真皮细胞中未被检测到(图1D)。如图1F中示出的,PPARγ表达在皮炎皮肤活组织检查中也降低。如之前报道的([16],未示出),FABP5仅在来自银屑病皮肤的角质形成细胞中表达。
银屑病皮肤以包括多层角质形成细胞的过度增生表皮,导致皮肤的厚度增加为特征。在更高放大倍数下,整个银屑病病变中的增生表皮中可见FABP4,其中染色主要在基底层中的细胞质和在上层中的细胞核,如图2B中示出的。如图2C中示出的,真皮中的FABP4表达主要在巨噬细胞、淋巴细胞和内皮细胞中以细胞质模式被观察到。银屑病皮肤中PPARγ的表达在表皮中显著降低,仅出现在最上层,且与正常皮肤相比,在真皮中未被检测到(见图3B对图3A)。
这表明可以通过评估真皮和表皮皮肤样品中FABP,且特别是FABP4的表达来检测发展具有炎症成分的皮肤病的趋势。这也表明FABP4过表达和PPARγ下调与银屑病的发病机制有关。
实施例2:人类皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)皮肤病变中FABP4的组织表达分析
CTCL是一组皮肤归巢性T细胞的赘生物。蕈样肉芽肿(mycosis fungoide,MF)代表最常见的CTCL类型,并占所有原发性皮肤淋巴瘤的约50%。虽然本质上是恶性的,但MF具有长期的临床过程,具有炎症性、皮炎样表现[8]。
通过对病变皮肤进行免疫组织化学分析,研究了患有MF的患者中FABP4的表达。来自5名患有MF的患者的样品被测试,并与正常人皮肤进行比较。钻取活组织检查(直径6mm)从患有MF的患者从受疾病影响的皮肤获得。手术切除多余皮肤后,从患者获得正常皮肤。组织切片如实施例1中描述地处理并用抗FABP4抗体染色。
如分别在图4B和4A中示出的,与所有被测试的患者的正常皮肤相比,在MF病变中观察到FABP4的高表达水平。FABP4的表达限于表皮和真皮中的浸润性T淋巴细胞。在真皮浸润性细胞以及穿透下表皮的恶性细胞中观察到强烈的细胞质染色,这是MF的标志。
因此,由于FABP4蛋白在恶性CTCL T淋巴细胞中的高表达,过表达的检测可以用于确定患者发展CTCL的倾向或允许其早期检测。
许多皮肤病学疾病(包括银屑病、皮炎和CTCL)由淋巴细胞介导,主要是T淋巴细胞[17]。FABP4表达已经在仅巨噬细胞、脂肪细胞和内皮细胞的有限的细胞类型的库(repertoire)中被报道。在本发明人进行的免疫组织化学分析中,发现FABP4在真皮中的炎性细胞(巨噬细胞和淋巴细胞二者中)表达。迄今为止,尚未报道淋巴细胞中的FABP4表达,也没有报道总体上的真皮细胞中的FABP4表达,因此这些发现与皮肤病学疾病高度相关。
实施例3:在原代鼠角质形成细胞中过表达FABP4
提出将FABP4引入到角质形成细胞中,以产生如银屑病中所见的具有受损的分化的过度增殖状态。通过测量两种角质形成细胞分化标志物K1和K5的表达来评估分化。K5是角蛋白,其水平在角质形成细胞分化过程中不改变,并因此用作上样对照,而K1在正常角质形成细胞分化期间被诱导。
为了评估FABP4过表达在小鼠原代角质形成细胞中的作用,将细胞用含有FABP4基因的慢病毒载体构建体感染。命名为FABP4-T2A-EGFP的FABP4慢病毒载体由CMV启动子下的FABP4基因构建,并含有绿色荧光蛋白(GFP)基因作为表达的报告物。T2A残基在FABP4蛋白的N末端的存在妨碍了使用抗FABP4商业抗体的FABP4检测,因为它们的结合受到干扰。因此,作为代替,使用抗GFP抗体来验证感染和FABP4过表达。
为了评估原代鼠角质形成细胞中在有或没有FABP4表达的情况下K1和K5分化标至物的表达,如前所述[18]由新生小鼠制备原代角质形成细胞,并用FABP4-T2A-EGFP载体感染。使用了两种内部对照:未被慢病毒感染的细胞和被缺乏FABP4基因的EGFP载体感染的细胞。细胞在含有三种不同的钙浓度的分化培养基中生长。细胞外钙从低浓度(0.05mM)升高至中浓度(0.12mM)或高浓度(1mM)诱导角质形成细胞分化。
角质形成细胞分化标志物K1和K5在被转染的和未被转染的细胞中的表达在图5中示出:与未被感染的细胞和被GFP感染的细胞相比,用表达FABP4-T2A-EGFP的慢病毒感染降低了中钙条件和高钙条件二者中K1的水平。如预期的那样,在不存在感染的情况下,K5的水平在角质形成细胞分化期间没有改变。FABP4过表达降低K1的观察结果表明FABP4干扰角质形成细胞的正常分化过程,并促进类似银屑病的过度增殖状态。
实施例4:咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中FABP4的体内抑制
如已经阐述的,银屑病是一种慢性炎症性皮肤病。它在当免疫系统误把皮肤细胞作为病原体,并发出加速皮肤细胞增殖的错误信号时发生。咪喹莫特(IMQ)是一种有效的免疫活化剂,当局部应用时可以诱导和加剧银屑病。每日在小鼠背部皮肤上应用IMQ诱导类似斑块型银屑病的炎症性鳞状皮肤病变[19,20]。长期以来,IMQ诱导的小鼠银屑病已被用作人类银屑病的模型。
测试了口服施用FABP4抑制剂治疗IMQ诱导的小鼠模型中的银屑病的效果。
BMS309403(2-[[2’-(5-乙基-3,4-二苯基-1H-吡唑-1-基)[1,1’-联苯]-3-基]氧基]-乙酸,式I)被用作FABP4抑制剂:
测试使用Balb/c小鼠(Envigo RMS(Israel)Ltd)进行,研究开始时平均(±SD)体重为18.2±0.81g。动物自由地采食商业啮齿动物饮食(Teklad Certified Global 18%Protein Diet,Harlan cat#2018SC)。动物自由地获得灭菌的和酸化的饮用水(pH在2.5和3.5之间)。
该测试包括如下的六个组,每组3-10只小鼠:
-一个正常(无IMQ)组;
-一个媒介物对照组,媒介物制剂为在注射用水(WFI)中的10%1-甲基-2-吡咯烷酮和5% Cremophor EL。
-一个接受醋酸可的松作为阳性对照的治疗组-用研钵研碎一个片剂(每片剂25mg,Rekah Pharm)。将粉末溶解在2.5ml WFI中,得到10mg/ml。从IMQ应用的第一天(第1天)开始,将化合物以12.5mg化合物/kg小鼠BW(体重)每天一次地口服施用,持续六天;和
-接受3个剂量:5、15和30mg/kg的BMS(即测试项目)的治疗组。将BMS粉末(CaymanChemical)溶解在乙醇中,以产生30mg/ml溶液。将该储备溶液在媒介物中稀释,以产生三种不同的浓度0.5、1.5和3mg/ml。每天制备新的水溶液。从IMQ应用的第一天(第1天)开始,将BMS每天一次地口服施用,持续六天。
IMQ-诱导:将每日局部剂量为62.5mg商购可得的IMQ乳霜(5%)(Aldara;3MPharmaceuticals)应用到除了正常组之外的所有组动物的剃背上,持续连续六天,转化为3.125mg活性化合物的每日剂量。
实验条件:除正常组外,从第1天开始,所有动物均接受IMQ乳霜(Aldara TM 5%乳霜,#3Pharmaceuticals),每天应用到背部皮肤上,持续连续6天(约60mg/小鼠)。测试项目、媒介物和醋酸可的松每天口服施用,持续6天。在研究期间,进行发病率和死亡率、体重(BW)、临床体征、银屑病面积和严重程度指数评分(PASI),并拍摄代表性照片。在第9天将动物处死。
评分由经训练的观察者以“盲”,即不知晓治疗的方式进行。为了对背部皮肤的炎症的严重程度进行评分,采用了临床PASI评分。红斑、鳞化和增厚按从0至4的量表进行独立评分:0,无;1,轻微;2,中度;3,显著;4,非常显著。累积评分(红斑+鳞化+增厚),PASI评分,充当炎症的严重程度的衡量标准(0-12级)。
死亡率和发病率:在两项实验中,没有动物死亡或被发现处于病态状况。在研究期间中,没有在任何动物中观察到异常的临床征象。没有检测到治疗对体重的影响。
对皮肤炎症的严重程度进行评分:背部皮肤的炎症的严重程度的平均评分,即PASI,在图6中展示。单独地测量每个参数,即红斑严重程度、皮肤厚度和鳞化(分别见图7-图9)。根据PASI评分,与正常组相比,所有IMQ治疗组都发展了明显的皮肤反应,尤其在研究的第5天和第7天最。在第7天,观察到通过BMS治疗的皮肤炎症的显著改善。中等剂量的BMS(15mg/kg)表现出对炎症严重程度的影响最大。该剂量在被测试的参数—红斑、皮肤厚度和鳞化—上显示出最佳结果。在第7天拍摄的代表性照片在图10A-图10F中示出。
总之,与正常组相比,所有IMQ治疗组都发展了明显的皮肤反应,尤其在研究的第5天和第7天。在第7天,在BMS治疗组中观察到针对所有测试参数,即炎症严重程度、红斑、皮肤厚度和鳞化的显著改善的效果。将该实验重复三次,得到相似的结果。
本文还提供了以下项目:
1.一种药物组合物,所述药物组合物包含至少一种FABP4抑制剂,用于在治疗或预防皮肤病中使用。
2.根据项目1所述的药物组合物,其中所述至少一种FABP4抑制剂选自肽、抗体、抗体片段、小分子、小干扰RNA(siRNA)、小发夹RNA(shRNA)及其混合物。
3.根据项目2所述的药物组合物,其中所述至少一种FABP4抑制剂是具有最高约1000Da或最高500Da的分子量的小分子。
4.根据项目2或3所述的药物组合物,其中所述小分子选自由以下组成的组:咔唑丁酸、芳基磺酰胺、磺酰基噻吩或磺酰基噻吩衍生物、4-羟基嘧啶、2-羟基嘧啶、咔唑或咔唑衍生物、四氢咔唑或四氢咔唑衍生物、2,3-二甲基吲哚或2,3-二甲基吲哚衍生物、苯甲酰基苯、联苯链烷酸或联苯链烷酸衍生物、2-噁唑链烷酸或2-噁唑链烷酸衍生物、四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物、吡啶或吡啶衍生物、吡嗪或吡嗪酮衍生物、喹诺酮或喹诺酮衍生物、芳基羧酸或芳基羧酸衍生物、四唑、三唑并嘧啶或三唑并嘧啶衍生物、吲哚或吲哚衍生物、类黄酮(诸如黄烷醇、黄烷酮、异黄酮、吡唑或吡唑衍生物、(2-(2’-(5-乙基-3,4-二苯基-1H-吡唑-1-基)(1,1’-联苯)-3-基)氧基)-乙酸(BMS309403)和4-{[2-甲氧基羰基)-5-(2-噻吩基)-3-噻吩基]氨基}-4-氧代-2-丁酸(BMS480404),及其盐、立体异构体、水合物和混合物。
5.根据项目2所述的药物组合物,其中所述至少一种FABP4抑制剂是特异性结合FABP4并抑制FABP4活性的抗体。
6.根据项目2所述的药物组合物,其中所述FABP4抑制剂是包含核酸序列SEQ IDNO:2至9的siRNA。
7.根据项目1至6中任一项所述的药物组合物,其中所述FABP4抑制剂也是FABP5抑制剂。
8.根据项目1至7中任一项所述的药物组合物,其中所述皮肤病选自由以下组成的组:银屑病、皮炎(特应性、脂溢性、接触性)、湿疹、副银屑病、扁平苔藓、毛发扁平苔藓、急性痘疮样苔藓样糠疹、慢性苔藓样糠疹、毛发红糠疹、玫瑰糠疹、移植物抗宿主病、组织细胞增生症、药物诱导的皮疹、自身免疫性结缔组织疾病(例如狼疮)、红斑痤疮、毛囊炎、痤疮、疣、鱼鳞病、白癜风、瘢痕性脱发、CTCL、光化性角化病、鳞状细胞癌、基底细胞癌、痣、慢性单纯性苔藓、干燥症、角化病、角皮病、瘙痒、烧伤、疤痕、骨痂和瘢痕疙瘩。
9.根据项目8所述的药物组合物,其中所述皮肤病是CTCL。
10.根据项目1至7中任一项所述的药物组合物,其中所述皮肤病是炎症性皮肤病。
11.根据项目10所述的药物组合物,其中所述炎症性皮肤选自由以下组成的组:银屑病、皮炎(特应性、脂溢性、接触性)、湿疹、副银屑病、扁平苔藓、毛发扁平苔藓、急性痘疮样苔藓样糠疹、慢性苔藓样糠疹、毛发红糠疹、玫瑰糠疹、移植物抗宿主病、组织细胞增生症、药物诱导的皮疹、自身免疫性结缔组织疾病(例如狼疮)、红斑痤疮、毛囊炎、痤疮、疣、鱼鳞病、白癜风、瘢痕性脱发和CTCL。
12.根据项目11所述的药物组合物,其中所述炎症性皮肤病为银屑病。
13.根据项目1至12中任一项所述的药物组合物,还包含药学上可接受的载体。
14.根据项目1至13中任一项所述的药物组合物,所述药物组合物适于将所述至少一种FABP抑制剂局部地、口服地、吸入地、经鼻地、透皮地、眼内地或肠胃外地递送到受试者的循环系统中。
15.根据项目14所述的药物组合物,用于透皮施用所述至少一种FABP4抑制剂。
16.根据项目15所述的药物组合物,用于所述至少一种FABP4抑制剂穿过皮肤层的局部施用。
17.根据项目15或16所述的药物组合物,用于所述至少一种FABP4抑制剂穿过角质层的递送。
18.根据项目17所述的药物组合物,适于通过注射施用所述至少一种FABP4抑制剂。
19.根据项目18所述的药物组合物,适于口服施用所述至少一种FABP4抑制剂。
20.根据项目1至19中任一项所述的药物组合物,用于与PPARγ激动剂一起使用。
21.根据项目1至19中任一项所述的药物组合物,所述药物组合物还包含PPARγ激动剂。
22.根据项目20或21所述的药物组合物,其中所述PPARγ激动剂选自噻唑烷二酮、吡格列酮(艾克拓)、罗格列酮(梵蒂雅)、洛贝格列酮(Duvie)、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮(瑞如林)和罗丹明。
23.一种用于透皮递送至少一种FABP4抑制剂的局部制剂,所述组合物包含至少一种FABP4抑制剂和至少一种药学上可接受的载体。
24.根据项目23所述的局部制剂,所述局部制剂还包含至少一种PPARγ激动剂。
25.一种用于在受试者中治疗或预防皮肤病的方法,所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的至少一种FABP4抑制剂或包含其的药物组合物。
26.根据项目25所述的方法,所述方法还包括向所述受试者施用PPARγ激动剂。
27.根据项目26所述的方法,其中所述PPARγ激动剂与所述至少一种FABP4抑制剂伴随施用。
28.根据项目26所述的方法,其中所述FABP抑制剂和所述PPARγ激动剂顺序施用。
29.根据项目25至28中任一项所述的方法,其中所述至少一种FABP4抑制剂选自肽、抗体、小分子、小干扰RNA(siRNA)、小发夹RNA (shRNA)及其混合物。
30.根据项目29所述的方法,其中所述至少一种FABP4抑制剂是具有最高约1000Da或最高500Da的分子量的小分子。
31.根据项目29或30所述的方法,其中所述小分子选自由以下组成的组:咔唑丁酸、芳基磺酰胺、磺酰基噻吩或磺酰基噻吩衍生物、4-羟基嘧啶、2-羟基嘧啶、咔唑或咔唑衍生物、四氢咔唑或四氢咔唑衍生物、2,3-二甲基吲哚或2,3-二甲基吲哚衍生物、苯甲酰基苯、联苯链烷酸或联苯链烷酸衍生物、2-噁唑链烷酸或2-噁唑链烷酸衍生物、四氢嘧啶或四氢嘧啶衍生物、吡啶或吡啶衍生物、吡嗪或吡嗪酮衍生物、喹诺酮或喹诺酮衍生物、芳基羧酸或芳基羧酸衍生物、四唑、三唑并嘧啶或三唑并嘧啶衍生物、吲哚或吲哚衍生物、类黄酮(诸如黄烷醇、黄烷酮、异黄酮、吡唑或吡唑衍生物、(2-(2’-(5-乙基-3,4-二苯基-1H-吡唑-1-基)(1,1’-联苯)-3-基)氧基)-乙酸(BMS309403)和4-{[2-甲氧基羰基)-5-(2-噻吩基)-3-噻吩基]氨基}-4-氧代-2-丁酸(BMS480404),及其盐、立体异构体、水合物和混合物。
32.根据项目29所述的方法,其中所述至少一种FABP4抑制剂是特异性结合FABP4并抑制FABP4活性的抗体。
33.根据项目29所述的方法,其中所述FABP抑制剂是包含核酸序列SEQ ID NO:2至9的siRNA。
34.根据项目25至33中任一项所述的方法,其中所述FABP4抑制剂也是FABP5抑制剂。
35.根据项目25至34中任一项所述的方法,其中所述皮肤病选自由以下组成的组:银屑病、皮炎(特应性、脂溢性、接触性)、湿疹、副银屑病、扁平苔藓、毛发扁平苔藓、急性痘疮样苔藓样糠疹、慢性苔藓样糠疹、毛发红糠疹、玫瑰糠疹、移植物抗宿主病、组织细胞增生症、药物诱导的皮疹、自身免疫性结缔组织疾病(例如狼疮)、红斑痤疮、毛囊炎、痤疮、疣、鱼鳞病、白癜风、瘢痕性脱发、CTCL、光化性角化病、鳞状细胞癌、基底细胞癌、痣、慢性单纯性苔藓、干燥症、角化病、角皮病、瘙痒、烧伤、疤痕、骨痂和瘢痕疙瘩。
36.根据项目35所述的方法,其中所述皮肤病是CTCL。
37.根据项目25至34中任一项所述的方法,其中所述皮肤病为炎症性皮肤病。
38.根据项目37所述的方法,其中所述炎症性皮肤病选自由以下组成的组:银屑病、皮炎(特应性、脂溢性、接触性)、湿疹、副银屑病、扁平苔藓、毛发扁平苔藓、急性痘疮样苔藓样糠疹、慢性苔藓样糠疹、毛发红糠疹、玫瑰糠疹、移植物抗宿主病、组织细胞增生症、药物诱导的皮疹、自身免疫性结缔组织疾病(例如狼疮)、红斑痤疮、毛囊炎、痤疮、疣、鱼鳞病、白癜风、瘢痕性脱发和CTCL。
39.根据项目38所述的方法,其中所述炎症性皮肤病为银屑病。
40.一种用于在受试者中治疗或预防银屑病的方法,所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的至少一种FABP4抑制剂或包含其的药物组合物。
41.一种用于在受试者中治疗或预防CTCL的方法,所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的至少一种FABP4抑制剂或包含其的药物组合物。
42.一种用于在受试者中检测发展皮肤病或状况的倾向的方法,所述方法包括:
检测来自所述受试者的含有角质形成细胞或炎性细胞的样品中FABP4的表达,其中所述样品中高于预定的基础水平的FABP4的存在表明发展皮肤病或状况的倾向。
43.根据项目42所述的方法,其中所述样品是皮肤样品。
44.根据项目42或43所述的方法,其中所述预定的基础水平是正常皮肤样品中FABP4的水平。
45.根据项目42至44中任一项所述的方法,其中检测包括检测FABP4核酸的表达。
46.根据项目42至45中任一项所述的方法,其中检测包括检测FABP4蛋白或其片段的表达。
47.根据项目42至46中任一项所述的方法,其中所述皮肤病选自由以下组成的组:银屑病、皮炎(特应性、脂溢性、接触性)、湿疹、副银屑病、扁平苔藓、毛发扁平苔藓、急性痘疮样苔藓样糠疹、慢性苔藓样糠疹、毛发红糠疹、玫瑰糠疹、移植物抗宿主病、组织细胞增生症、药物诱导的皮疹、自身免疫性结缔组织疾病(例如狼疮)、红斑痤疮、毛囊炎、痤疮、疣、鱼鳞病、白癜风、瘢痕性脱发、CTCL、光化性角化病、鳞状细胞癌、基底细胞癌、痣、慢性单纯性苔藓、干燥症、角化病、角皮病、瘙痒、烧伤、疤痕、骨痂和瘢痕疙瘩。
48.根据项目47所述的方法,其中所述皮肤病是CTCL。
49.根据项目42至46中任一项所述的方法,其中所述皮肤病为炎症性皮肤病。
50.根据项目49所述的方法,其中所述炎症性皮肤选自由银屑病、皮炎(特应性、脂溢性、接触性)、湿疹、副银屑病、扁平苔藓、毛发扁平苔藓、急性痘疮样苔藓样糠疹、慢性苔藓样糠疹、毛发红糠疹、玫瑰糠疹、移植物抗宿主病、组织细胞增生症、药物诱导的皮疹、自身免疫性结缔组织疾病(例如狼疮)、红斑痤疮、毛囊炎、痤疮、疣、鱼鳞病、白癜风、瘢痕性脱发和CTCL组成的组。
51.根据项目50所述的方法,其中所述炎症性皮肤病为银屑病。
52.一种用于在受试者中治疗或预防皮肤病的方法,所述方法包括:
检测来自所述受试者的含有角质形成细胞或炎性细胞的样品中FABP4的表达,确定FABP4的表达是高于还是低于预定的基础水平,并且如果所述样品中FABP4表达高于所述预定的基础水平,则向所述受试者施用治疗有效量的至少一种FABP4抑制剂或包含其的药物组合物。
Claims (14)
1.FABP4抑制剂用于制备用于治疗或预防FABP4过表达的皮肤病的药物组合物的用途,其中
所述FABP4抑制剂是(2-(2’-(5-乙基-3,4-二苯基-1H-吡唑-1-基)(1,1’-联苯)-3-基)氧基)-乙酸(BMS309403)或其盐、立体异构体或水合物;并且
所述皮肤病选自皮炎、湿疹、副银屑病、扁平苔藓、毛发扁平苔藓、急性痘疮样苔藓样糠疹、慢性苔藓样糠疹、毛发红糠疹、玫瑰糠疹、移植物抗宿主病、组织细胞增生症、药物诱导的皮疹、自身免疫性结缔组织疾病(例如狼疮)、红斑痤疮、白癜风、瘢痕性脱发、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、光化性角化病、鳞状细胞癌、基底细胞癌、慢性单纯性苔藓、角化病和角皮病。
2.根据权利要求1所述的用途,其中所述药物组合物适于将所述FABP4抑制剂口服地或肠胃外地递送。
3.根据权利要求2所述的用途,其中所述药物组合物适于将所述FABP4抑制剂吸入地、透皮地或眼内地递送。
4.根据权利要求2所述的用途,其中所述药物组合物适于将所述FABP4抑制剂局部地递送。
5.根据权利要求2所述的用途,其中所述药物组合物适于将所述FABP4抑制剂经鼻地递送。
6.根据权利要求2所述的用途,其中所述药物组合物适于透皮施用所述FABP4抑制剂。
7.根据权利要求2所述的用途,其中所述药物组合物适于所述FABP4抑制剂穿过皮肤层的局部施用。
8.根据权利要求2所述的用途,其中所述药物组合物适于所述FABP4抑制剂穿过角质层的递送。
9.根据权利要求2所述的用途,其中所述药物组合物适于通过注射施用所述FABP4抑制剂。
10.根据权利要求2所述的用途,其中所述药物组合物适于口服施用所述FABP4抑制剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途,其中所述药物组合物与PPARγ激动剂一起施用,所述PPARγ激动剂选自噻唑烷二酮或其衍生物和非甾体抗炎药,所述噻唑烷二酮或其衍生物选自:吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮和罗丹明。
12.根据权利要求11所述的用途,其中所述非甾体抗炎药是布洛芬。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的用途,其中所述药物组合物还包含PPARγ激动剂,所述PPARγ激动剂选自噻唑烷二酮或其衍生物和非甾体抗炎药,所述噻唑烷二酮或其衍生物选自:吡格列酮、罗格列酮、洛贝格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、萘格列酮、利格列酮、曲格列酮和罗丹明。
14.根据权利要求13所述的用途,其中所述非甾体抗炎药是布洛芬。
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