JPH05507086A - 中枢神経系に作用する治療剤としてのニコチニルアラニン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 中枢神経系に作用する治療剤としてのニコチニルアラニン本発明は中枢神経系の 疾患の治療における治療剤としてのニコチニルアラニンの用途に関する。

不斉炭素を有し次の構造式： を有するニコチニルアラニンは、エナンチオマー形態（ＲまたはＳ）またはラセ ミ形態で存在する。本発明は２個のエナンチオマーのうちの１個のエナンチオマ ーまたはラセミ混合物の用途に関する。

ニコチニルアラニンの単一のエナンチオマー類は、ラセミ化合物から出発して、 通常の光学的分割の方法によって得ることができる。このようにする代りに、こ のようなエナンチオマーは、後述する立体選択的合成によっても得ることができ る。

約３０年前には、ニコチニルアラニンはトリプトファンの代謝生成物であり、そ してトリプトファンのインドール環を開裂しそしてその後ＮＡＤを形成する代謝 事象の連鎖である、いわゆるキヌレニン経路の中間代謝産物であると信じられて いたことが、知られている。

しかしながら、まもなく、この仮説は実験的に維持することができなくなり、そ して、ニコチニルアラニンはトリプトファンの代謝産物ではないけれども、それ にもかかわらず、少なくとも２種の酵素糸すなわちキヌレニネアーゼおよびキヌ レニン−ヒドロキシラーゼにおけるその代謝による阻害剤として介入することが 見出された［　Ｄｅｃｋｅｒ等：　Ｊ、　Ｂｆｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　１９６３； 　２３８：　１０４９−１０５３］。

これらの酵素は、はじめに３−ヒドロキシキヌレニンへの、次いでキノリン酸の 直接的なプレカーサーである３−ヒドロキシアントラニル駿への、キヌレニンの 代謝を触媒する。

ごく近年、試験管内標本および生体内の両者の試験において、３−ヒドロキシキ ヌレニンは培貴神経単位細胞に対して有毒であることができ、そしてキノリン酸 は神経単位を刺激し、おそらく神経単位の死亡を起させることのできる毒素であ ることが見出された［５ｔｏｎｅおよびＣｏｎｎ１ｃｋ：　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ ｎｃｅ　１９８５；　１５；　５９７−６１８］。

この神経単位の死亡の機構は２キヌレニン−ヒドロキシラーゼおよびキヌレニネ アーゼの競合的阻害のそれである。トリプトファンからＮＡＤに至る代謝経路に 従い、また、キヌレン酸が、トランスアミナーゼが介入する簡単な酵素プロセス により形成されることができる。

この酸は現在十分に明らかにされている調節磯横によりＮＭＤＡレセプターでの キノリン酸の作用の拮抗剤として作用することによって、キノリン酸の有害な刺 激作用を阻害することができる［Ｍｏｒｏｎｉ等：　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ ｍａｃ、　１９８９；　１６３；　１２３−１２６］。

トリプトファンの代謝経路およびいわゆるキヌレニン経路を、以下に示す。

しかしながら、ニコチニルアラニンは数十年来知られていた化合物であるのにも がかわらず、この物質は、実際に、薬理学的研究の主題として扱われたことはな く、ニコチニルアラニンが如何なる治療的適用を有するかを、現在の生化学的知 見から予知することはできない。

ニコチ二ノげラニンは以下の薬理学的実験によって示されるように、トリプトフ ァンの有害な代謝産物の蓄積を防止し、そして鎮静作用を有する代謝作用の物質 の合成を増大することが見出された。

細菌から抽出されたリボ多糖類で処理したラットまたはマウスは、生物学的体液 および脳中で、比較対照動物におけるキノリン酸およびキヌレン酸の濃度よりも 、約７０時間で、３倍高いキノリン酸およびキヌレン酸の濃度を有している。こ れは酵素、インドールアミノ−２，３−ジオキシゲナーゼ、の誘発およびその結 果から生じる、キヌレニン経路から生成するすべての物質の増大された形成に帰 因する。細菌のリボ多糖類のほかに、ニコチニルアラニン（５０−１、ＯＯＯｍ ｇ／ｋｇ、腹腔内的）を投与する場合は、キヌレン酸の濃度は著しく増大するけ れども、キノリン酸の濃度の増加は著しく減少する。換言すれば、ニコチニルア ラニンは刺激性アミノ酸に対するレセプターで拮抗特性を有するトリプトファン の代謝作用の生成物の形成を容易にし、そして有害な刺激性物質の形成を減少さ せる。同様な結果は、適当な投与量のニコチニルアラニンをトリプトファンと一 緒に投与した場合に得られた。

さらに、ＤＢＡ／２マウスに右いて、トリプトファン（２００ｍｇ／　ｋｇ、腹 腔内的）およびニコチニルアラニン（２００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内的）の同時的投 与は、鎮静をもたらしそして動物を聴覚原生けいれんから保護する。これは脳中 におけるキヌレン酸の蓄積（本発明者等により示された）が動物における同じ行 動作用と関連していることを示唆する。

種々な発作モデルにおけるニコチニルアラニンの多能性を検討するために、また 、レブタゾル（ペソチレンテトラゾール；メトラゾール）および電気ショック誘 発けいれんに対して試験した。

体重２５〜３５ｇの１０匹のマウスの群に、ニコチニルアラニンそしてそれから １時間後にレブタゾルを投与（８５ｍｇ／　ｋｇ、皮下的）した。腹腔内的に投 与された３　７０　ｍｇ／ｋｇの投与量において、ニコチニルアラニンは、けい れんまでの潜伏期が２７０秒から５８８秒に増大することで、レブタゾル発作に 対して保護した。このレブタゾル試験は、小発作てんかんに宵用である薬剤に対 する試験系として、広く使用されている。

別個の実験において、けいれんを誘発するのに必要な耳電極からの閾値電流を測 定するために、１０匹のマウスの群を使用した。ニコチニルアラニン３７０ｍ１ ｋｇで腹腔内的に処理した後、罠験動物の４０％がけいれんから保護された。こ の試験は大発作てんかんにおける薬剤効能の頻度指櫟である。

３７０　ｍｇ／　ｋｇの有効な投与量において、実験動物は最少の運動失調また は他の運動障害を伴うけれども、鎮静徴候をも示した。

スイスマウスに対するニコチニルアラニン投与（２００−３５０ｍｇ／　ｋｇ、 腹腔内的）は、キヌレニンのｉ、　ｃ、　ｖ、投与により誘発される発作を完全 に防止することもできる。これに対して、エタノール依存性Ｃ５７マウスに対す るニコチニルアラニン投与は、禁断誘発発作、振せんおよび体温の変化を防止す る［ＲｉｔｚｍａｎｎおよびＴａｂａｋｏｆｆ　１９３．１５＆−１７０；　１ ９７６１゜最後に、キヌレニンの存在下において培養したラットの海馬スライス において、ニコチニルアラニン（０，１〜ｌｏｏｐＭ）は、キヌレン酸の新合成 を増大させる。また、ニコチニルアラニンは、皮質膜におけるグリシンの結合部 位から放射性グリシンを置換することが観察された。

上記の説明から明らかであるように、ニコチニルアラニンは、トリプトファンの 代謝における異常な増加により特徴づけられる中枢神経系に影響を与える種々な 疾患に有利に使用することができる。

有害な刺激性物質とこれらの物質の調節剤または拮抗剤との間に不均衡状態が存 在するこのような疾患の例は、次のような疾患を包含する。

（１）細菌性およびウィルス性の両者の感染性の疾患（ＡＩＤＳを包含する）。

免疫系の活性化は、キヌレニンの代謝経路を経てトリプトファンの流れでの増加 をもたらし、これは、脳内にキノリン酸を蓄積させる［　Ｆｆｅｙｅｓ等：　Ａ ｎｎａｌｓ　Ｎｅｕｒｏｌ、　１９８９；　Ｈｅｙｅｓ等＝１９８８；　５１： 　１９４６−１９４８１゜（２）腫瘍の疾患、特に免疫系に影響を与える疾患（ リンパ腫）。

（３）インターフェロンおよび（または）インターロイキンによる治療［Ｂｒｏ ｗｎ等：　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　１９８９；　４９；　４９４１−４９４５ １゜（４）種々な大発作および小発作てんかんを包含する多くのけいれん性疾患 ［Ｌａｐｉｎ等：　Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ　１９８１：　２２；　２５７−２６５ コ。

（５）ハンチングトン舞踏病並びにパーキンソン病および老年痴呆のような他の 変性疾患［Ｓｃｈｗａｒｔｓ等：　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ　１９８４；　３ ５；１９−２３］。

（６）肝臓疾患［Ｍｏｒｏｎｉ等：　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　１９８６； 　４６；　８４’３−８７４］。

（７）睡眠−目ざめＷ１環の変化。

（８）ベラグラおよび他のビタミン欠乏に関連した神経精神病学的変化。

（９）脳内におけるキヌレン酸のレベルが減少する慢性アルコール中毒症。

（１０））−リブトファン代謝における変化が十分に証明されている精神医学的 関心についての多数の状態（うつ病、精神分裂病など）。

（１１）外傷性頭損傷を包含する発作および他の形態の脳の虚血。

（１２）高血圧および本態性の振せん症候群。

治療的適用に際しては、ニコチニルアラニンまたはその生理学的に均等な誘導体 （塩、エステル、非毒性のアミド）は、一般に、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の 投与量で投与される。しかしながら、正確な投与量は、患者の状！！！！および 疾患の性質および程度のような種々な因子に依存する。

この物質は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉ ｅｎｃｅｓ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ。

Ｍａｃｋ　Ｐｕｂ、　Ｇｏ、、　Ｎ、Ｙ、、　ＵＳＡ、　１７ｔｈ　Ｅｄ、、　 １９８５に記載されている処方のような通常の製薬処方を使用して、経口的、直 腸的または非経口的に投与しなければならない。

ニコチニルアラニンは、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　聾、　１０４９　（１ ９６３）およびＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｆｆｌ、　２Ｌ　３８３　（１，９５３ ）に記載されている方法により製造することができる。天然のし立体配！の物質 の使用が好ましいけれども、本発明は、またラセミ形態およびＤ形態のニコチニ ルアラニンの用途に関するものである。エナンチオマー類は、以下のスキームお よび例により製造することができる。

例Ｉ Ｓ−二コチルアラニンの製造 （ａ）Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−４−オキサゾリジニ ル）−アセチルクロライド（３）Ｓ−（３−ベンジルオキシカルボニル−５−オ キソ−４−オキサゾリジニル）−酢酸［Ｊ、Ｍ、　５ｃｈｏｌｔｚ、　Ｐ、Ａ、 　Ｂａｒｔｌｅｔｔ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８９）、　５４２−５４３１ 　（２，０，４９１ｇ、１．フロミリモル）を、トルエン中の塩化チオニルの溶 液（５ｍｌ、１：ｌ、Ｖ　：　Ｖ）に加え、そして得られた混合物を、アルゴン 雰囲気中で、室温で４時間撹拌した。溶剤を蒸発させた後、残留物を、高真空中 で乾燥して純粋な（３）（０，５１３ｇ、９８％）を得た。

’＋（−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　δ：３．５２（２Ｈ，ｄ、山Ｃ０ＣＩ）：　４ ．２５（ＬＨ，ｔ、　ＣＨ）：５．１２（２）ｉ、　ｓ、　ＣＬＰｈ）；　５． ２２および５．４５（２８，ｄｄ、　ＣＨｚＯ）：　７．３０（５Ｈ。

Ｓ、芳香族）；　”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）δ：４Ｂ、７．５１．６．６１１ ．４．７８．４゜１２３．３．１２３．６．１３５．８．１５２．５．１７０． ０．１？１．６゜（ｂ）Ｓ−３−（３−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ −４−オキサゾリジニル）−アセチルピリジン（４）（ＰＰｈｓ）＊　ＰａＣｌ ２　（０，０５１ｇ、０，０７ミリモル）を、ベンゼン（２０ａＬ）中の（３） （０，５０５ｇ、１．７０ミリモル）およびトリメチルスタニルピリジン［Ｙ、 　Ｙａｍａｍｏｔａ、　Ａ。

Ｙａｎａｇｉ、　Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、（１９８２１，３０ （５）、　１７３１−１７３７１（０，５９５ｇ、２．５０ミリミル）の溶液に 加え、そして得られた混合物を、アルゴン雰囲気中で１２時間還流した。冷却後 、触媒を、セライト上のｔ濾過により除去し、を戸液を真空中で濃縮し、そして それから酢酸エチル（２５ａＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍ ｌ）　、水（５ｍｌ）および食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、次に無水の硫酸マグネ シウムで乾燥した。溶剤を蒸発後、残留物を、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサ ン（８：　２）を使用してフラッシュクロマトグラフィー処理して純粋な（４） （０，２７６ｇ、４８％）を得た。

’Ｈ４ＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ：　３．４０および３．７０（２Ｈ，ｄｄ、西Ｇｏ ）；　４．４０（ＩＨ。

ｔ、　ＣＨ）、　５．１０（２Ｈ，ｓ、山ｐｈ）；　５．４０および５．５３（ ２Ｈ，ｄｄ、山０）：７．２５（５Ｈ，ｓ、　Ｐｈｉ；　７．２０−７．４０（ ＬＨ，信、　Ｐｙ）；　７．９５−１１．１０（ＩＨ，ｍ、　Ｐｙ）；８．５５ −８．７０＜ＩＩ（、壇、　Ｐｙ）：　８．９５（ＩＨ，ｓ、　Ｐｙ）；　”Ｃ −ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δ：３６．９．　！ｌａＪ、　６７．７．７８．４．１２ ３．５．１２Ｌ２．１２８．５．１３０．９゜１３１Ｊ、　１４９．５．１５２ ．５．１５４．０．１７１．８．１９５．３゜（ｃ）Ｓ−ニコチニルアラニン（ ５） ６Ｎ塩酸（１０ｍｌ）中の（４）（０，０８７ｇ、０．２４ミリモル）の懸濁液 を、８時間還流した。次いで、得られた溶液を、エーテル（５ｍｌ）で洗浄し、 そして水性相を蒸発させた。残留物（０，０８３ｇ）を、溶離剤として０．３Ｎ 酢酸を使用してイオン交換樹脂カラム（ダウエックスｌＸ８、ＡｃＯ−形態）を 通して通過させて、純粋な（５）（０，０４６ｇ、９３％）を得た。融点１５８ 〜１６０℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）　δ：３．４５（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝５ＨｚおよびＩＨ ｚ、　ＣＬ）　；４．０２（１８，ｄｔ、　Ｊ＝５ＨｚおよびｌＨｚ、　ＣＨ） ；　７．３３（１Ｂ、　ｄｄ、　Ｊ−７，４Ｈｚおよび４Ｈｚ、　Ｈ−５Ｐｙ） ；　８．１９（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ　Ｏ７，４Ｈｚおよび１．５Ｈｚ、　１（−４ Ｐｙ）；８．４５（１１（、ｄｄ、　Ｊ：４Ｈｚおよび１．５Ｈｚ、　Ｈ−６Ｐ ｙ）；　８．７ｇ（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１．５）１ｚ。

Ｈ−２Ｐｙ）；　”Ｃ−ＮＭＲ（ＤＪ）δ：３９．０．５０．４．１２４．６． １３１．６．１３６．９゜１４８．５．１５３．３．１７３．１．１９８．６； 　［α］。”＝＋１１１ｆ、３（ｃ＝０．６．　Ｈｉｄ）。

例２ Ｒ−ニコチニルアラニンの製造 （ａ）Ｒ−（３−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−４−オキサゾリジニ ル）−アセチルクロライド（８）Ｒ−（３−ベンジルオキシカルボニル−５−オ キソ−４−オキサゾリジニル）−酢酸（７，０，９００ｇ、３，２２ミリモル） を。

トルエン中の塩化チオニルの溶液（８ｍ＋１．１：１．Ｖ：Ｖ）に加え、そして 得られた混合物を、アルゴン雰囲気中で室温で４時間撹拌した。溶剤を蒸発させ た後、残留物を高真空中で乾燥して純粋な（８）（０，９４５ｇ、９８％）を得 た。

（ｂ）Ｒ−３−（３−ベンジルオキシカルボニル−５−オキソ−４−オキサゾリ ジニル）−アセチルピリジン（９）（ＰＰｈ、）ｔ　ＰｄＣ１□Ｆ０．１００ｇ 、０．１３ミリモル）を、ヘンセン（３０ｆｆ１１）中（７）（８）（０，９０ ０ｇ、３．０３ミリモル）およびトリメチルスタニルピリジン（１，Ｌｏｇ、４ ．５０ミリモル）の溶液に加え、そして得られた混合物を、アルゴン雰囲気中で １２時間還流した。冷却後、触媒をセライト上のｔ濾過により除去し、ろ液を真 空中で濃縮し、そしてそれから酢酸エチル（３５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素 ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｆｆ１１）、食塩水（１０ＩＩｌｌ）で 洗浄し、次に無水の硫酸マグネシウムで乾燥した。溶剤を蒸発させた後に、残留 物を、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（８：　２）を使用してフラッシュク ロマトグラフィー処理して、純粋な（９）（０，２７９ｇ、２６％）を得た。

（ｃ）Ｒ−ニコチニルアラニン（１０）６Ｎ塩酸（２５ｍｌ）中の（９）（０， ２７０ｇ、０．７４ミリモル）の懸濁液を、８時間還流した。次いで、得られた 溶液を、エーテル（８＠ｌ）で洗浄し、そして水性相を蒸発させた。残留物（０ ，２５０ｇ）を、溶離剤として０．３Ｎ酢酸を使用してイオン交換樹脂カラム（ ダウエックスＩＸ８、Ａｃ０一形態）を通して通過させて純粋な（１０）（０， ０４０ｇ、３１％）を得た。融点１５３℃（分解）。［α］　ｏ”　＝−２１（ Ｃ：ｌ、Ｈ２Ｏ）。

要　約 ニコチニルアラニンまたはその生理学的に均等な誘導体は、トリプトファンの代 謝の異常な増大および異常興奮性の神経伝達により特徴づけられる疾患の治療用 医薬を製造するために用いられる。

補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の８）平成４年１１月２０日

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．治療剤としてのニコチニルアラニンまたはその生理学的に均等な誘導体の用 途。
2. ２．活性成分として、ニコチニルアラニンまたはその生理学的に均等な誘導体を 含有する医薬組成物。
3. ３．ニコチニルアラニンがＬ立体配置のものである請求の範囲第２項記載の医薬 組成物。
4. ４．トリプトファンの代謝における異常な増加および異常な興奮性の神経伝達に より特徴づけられる疾患の治療用医薬を製造するためのニコチニルアラニンの用 途。