BR112020018290A2

BR112020018290A2 - Sistema terapêutico transdérmico compreendendo um polímero híbrido de silicone e acrílico

Info

Publication number: BR112020018290A2
Application number: BR112020018290-7A
Authority: BR
Inventors: Marco Emgenbroich; Gabriel Wauer; Michael Linn; Rolf Böhm; Christoph Schmitz; Regine Kaufmann; Hans-Werner Wolf; Nico Reum; Anna Schlüter
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority date: 2018-03-13
Filing date: 2019-03-11
Publication date: 2020-12-29
Also published as: CA3092752A1; WO2019175106A1; CN111971033A; US20210008000A1; EP3764997A1; JP2021515791A

Abstract

sistema terapêutico transdérmico compreendendo um polímero híbrido de silicone e acrílico. a presente invenção refere-se a sistemas terapêuticos transdérmicos (tts) para a administração transdérmica de um agente ativo que compreende uma estrutura de camada contendo o agente ativo, com a referida estrutura da camada contendo o agente ativo compreendendo a) uma camada de suporte, b) uma camada contendo o agente ativo, em que a camada contendo o agente ativo compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo e pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico, e c) uma camada de contato com a pele.

Description

"SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO COMPREENDENDO UM POLÍMERO HÍBRIDO DE SILICONE E ACRÍLICO " CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico (TTS) para administração transdérmica de um agente ativo, e processos de fabricação, usos destes e métodos de tratamento correspondentes com os mesmos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Os sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) para a administração transdérmica de agentes ativos têm várias vantagens sobre outros sistemas de aplicação. Em comparação com as formas de dosagem oral, por exemplo, são observados menos efeitos colaterais. Além disso, devido ao modo simples de aplicação, mais comodidade é obtida para o paciente. Em particular, períodos de administração mais longos na pele de pacientes humanos são benéficos para a conformidade. Por outro lado, é tecnicamente desafiador fornecer aos TTS taxas de permeação constantes por períodos de tempo conforme necessário e com as propriedades físicas desejadas (por exemplo, pegajosidade e propriedades de desgaste). Por exemplo, uma carga elevada do agente ativo é necessária a fim de ser capaz de fornecer taxas de permeação suficientes do agente ativo ao longo de todo o período de administração. No entanto, um aumento da carga de agente ativo parece limitado, particularmente em sistemas à base de solvente. A cristalização do agente ativo durante o armazenamento, por exemplo, pode comprometer o sucesso terapêutico devido às taxas de permeação insuficientes do agente ativo restante disponível para absorção pela pele. A manutenção de taxas de permeação suficientes com flutuação mínima durante um longo período de tempo é, portanto, em particular desafiador. Além disso, uma alta concentração de agente ativo na matriz de TTS pode afetar negativamente as propriedades físicas desejadas do TTS e pode causar irritação na pele.

[003] O uso de uma camada adicional de contato com a pele fixada à camada contendo agente ativo pode reduzir os efeitos adversos na pele, mas também pode afetar negativamente o perfil de liberação do agente ativo. A distribuição do agente ativo pode então ser, por exemplo, muito lenta no início do período de dosagem e/ou insuficiente para fornecer um efeito terapêutico. Além disso, WO2013/088254 mostra, por exemplo, que uma camada de contato com a pele adicional ligada a uma camada de matriz contendo buprenorfina com base em polissiloxanos não resulta inevitavelmente em uma liberação mais constante do agente ativo, ou seja, uma flutuação reduzida da taxa de permeação ao longo do período de administração.

[004] Para reduzir a variabilidade da taxa de permeação fornecida por um TTS, também é necessário que o TTS, e em particular a área de liberação do TTS, permaneça em contato com a pele durante o período de administração. Um contato descontínuo do TTS, e em particular da estrutura da camada contendo agente ativo que fornece a área de liberação com a pele pode resultar em uma liberação reduzida e não controlada do agente ativo durante o período de administração. É, portanto, desejável não apenas fornecer um TTS com um desempenho de liberação suficiente, mas, além disso, fornecer um TTS com uma pegajosidade suficiente da estrutura da camada contendo agente ativo. O fornecimento da combinação das características benéficas descritas de um TTS é particularmente desafiador em vista dos requisitos básicos para um TTS ser química e fisicamente estável e viável para fabricação em uma escala comercial.

[005] Continua a existir uma necessidade na técnica de um TTS aprimorado que supere as desvantagens acima mencionadas e forneça uma administração contínua do agente ativo durante um período de tempo prolongado com uma distribuição constante do agente ativo que é suficiente para alcançar um efeito terapêutico.

OBJETOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] É um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de um agente ativo que fornece uma taxa de permeação que é suficiente para alcançar uma dose terapeuticamente eficaz sem afetar negativamente as propriedades físicas desejadas do TTS (por exemplo, propriedades de pegajosidade e desgaste).

[007] É ainda um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de um agente ativo que forneça uma liberação constante do agente ativo ao longo de um período de tempo prolongado (por exemplo de 3,5 ou 7 dias) sem afetar negativamente as propriedades físicas desejadas do TTS (por exemplo, propriedades de pegajosidade e de desgaste). É ainda um objeto da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de um agente ativo com uma elevada utilização do agente ativo, ou seja, um TTS, que não requer uma alta quantidade em excesso de um agente ativo para fornecer um desempenho de liberação suficiente durante um período de administração.

[008] É ainda um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de um agente ativo, em que as propriedades adesivas do TTS podem ser ajustadas sem afetar negativamente o desempenho de liberação e a utilização do agente ativo do TTS.

[009] É ainda um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de um agente ativo com boas propriedades adesivas (por exemplo, uma pegajosidade suficiente), um bom desempenho de liberação (por exemplo, uma taxa de permeação suficiente) e uma elevada utilização do agente ativo.

[0010] É ainda um objetivo da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica de um agente ativo, que fornece uma liberação suficientemente reprodutível do agente ativo durante o período de administração desejado (por exemplo, de 3,5 dias ou 7 dias).

[0011] É objetivo de certas modalidades da presente invenção fornecer um TTS para a administração transdérmica do agente ativo que seja fácil de fabricar.

[0012] Estes objetivos e outros são alcançados pela presente invenção que, de acordo com um aspecto, se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de um agente ativo compreendendo uma estrutura de camada contendo agente ativo, a estrutura de camada contendo o agente ativo compreendendo: A) uma camada de suporte; B) uma camada contendo agente ativo, em que a camada contendo agente ativo compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo, e b) pelo menos um polímero híbrido de silicone acrílico; e C) uma camada de contato com a pele.

[0013] Foi descoberto que o TTS de acordo com a presente invenção, que compreende um polímero híbrido de silicone acrílico na camada contendo agente ativo de uma estrutura de camada contendo o agente que compreende uma camada de contato com a pele adicional, fornece propriedades vantajosas em termos de distribuição constante e contínua do agente ativo, desempenho de liberação, utilização do agente ativo e propriedades adesivas. Particularmente, o TTS de acordo com a presente invenção fornece as propriedades vantajosas ao longo de um período de tempo prolongado (por exemplo, 7 dias).

[0014] De acordo com outros aspectos, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento da dor em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele de um paciente, preferencialmente por pelo menos 24 horas, preferencialmente por mais de 3 dias, por cerca de 3,5 dias, por cerca de 4 dias, por cerca de 5 dias, por cerca de 6 dias ou por cerca de 7 dias. De acordo com outros aspectos, a invenção refere-se a um método de tratamento da dor através da aplicação de um sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a invenção na pele de um paciente, particularmente por pelo menos 24 horas, preferencialmente por mais de 3 dias, por cerca de 3,5 dias, por cerca de 4 dias, por cerca de 5 dias, por cerca de 6 dias ou por cerca de 7 dias. Neste contexto, o agente ativo é preferencialmente buprenorfina.

[0015] De acordo com ainda outro aspecto, a invenção se refere a um método de fabricação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, compreendendo as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo um agente ativo que compreende a) o agente ativo, b) opcionalmente um solvente e 2) revestir a composição de revestimento contendo agente ativo com uma película em uma quantidade para gerar o peso por área desejado, 3) secar a composição de revestimento contendo agente ativo revestida para gerar a camada contendo agente ativo, 4) produzir uma camada de contato com a pele adicional pelo revestimento e secagem de uma composição de revestimento adicional de acordo com as etapas 2 e 3, em que a película é um papel antiaderente, 5) laminar o lado adesivo da camada de contato com a pele no lado adesivo da camada contendo agente ativo para fornecer uma estrutura de camada contendo agente ativo com a área de liberação desejada, 6) puncionar os sistemas individuais da estrutura da camada contendo agente ativo, 7) aderir opcionalmente aos sistemas individuais uma estrutura de camada autoadesiva sem agente ativo compreendendo também uma camada de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão sem agente ativo e que é maior que os sistemas individuais da estrutura de camada autoadesiva contendo agente ativo,

[0016] em que pelo menos uma composição de polímero híbrido de silicone e acrílico é adicionada à composição de revestimento contendo agente ativo na etapa 1.

DEFINIÇÕES

[0017] Dentro do significado desta invenção, o termo "sistema terapêutico transdérmico" (TTS) se refere a um sistema pelo qual o agente ativo é administrado por meio de distribuição transdérmica, por exemplo, à área local a ser tratada ou à circulação sistêmica e se refere a toda a unidade de dosagem individual que é aplicada, após a remoção de um papel antiaderente opcionalmente presente, para a pele de um paciente, e que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo em uma estrutura de camada contendo agente ativo e, opcionalmente, uma sobreposição adesiva adicional na parte superior da estrutura de camada contendo agente ativo. A estrutura da camada contendo agente ativo pode estar localizada em um papel antiaderente (uma camada protetora destacável), assim, o TTS pode compreender adicionalmente um papel antiaderente. Dentro do significado desta invenção, o termo "TTS", particularmente, refere-se a sistemas que fornecem distribuição transdérmica, excluindo a distribuição ativa, por exemplo, por meio de iontoforese ou microporação. Os sistemas terapêuticos transdérmicos também podem ser referidos como sistemas de distribuição de drogas transdérmicas (TDDS) ou sistemas de distribuição transdérmica (TDS).

[0018] Dentro do significado desta invenção, o termo "estrutura de camada contendo agente ativo" refere-se à estrutura de camada contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo e compreende uma camada de suporte e pelo menos uma camada contendo agente ativo e uma camada de contato com a pele. Preferencialmente, a estrutura de camada contendo agente ativo é uma estrutura de camada autoadesiva contendo agente ativo.

[0019] Dentro do significado desta invenção, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de agente ativo no TTS que é, se administrado pelo TTS a um paciente, suficiente para fornecer um tratamento, como um exemplo de tratamento para a dor. Um TTS geralmente contém mais ativos no sistema do que de fato é fornecido à pele e à circulação sistêmica. Essa quantidade excessiva de agente ativo é geralmente necessária para fornecer força motriz suficiente para a distribuição do TTS através da pele e, se desejado, à circulação sistêmica.

[0020] Dentro do significado desta invenção, os termos "ativo", "agente ativo" e semelhantes (como de forma exemplificativa o termo "buprenorfina") referem-se ao agente ativo em qualquer forma química e morfológica farmaceuticamente aceitável e estado físico. Estas formas incluem, sem limitação, o agente ativo em sua forma de base livre/forma de ácido livre, forma protonada ou parcialmente protonada do agente ativo e em particular, sais de adição de ácido/base formados pela adição de um ácido/base inorgânico ou orgânico, como cloridratos, maleatos, solvatos, hidratos, clatratos, complexos e assim por diante, assim como agentes ativos na forma de partículas que podem ser micronizadas, cristalinas e/ou amorfas e quaisquer misturas das formas mencionadas acima. O agente ativo, quando contida em um meio, tal como um solvente, pode ser dissolvida ou dispersa ou em parte dissolvida e em parte dispersa.

[0021] Quando o agente ativo é mencionado para ser usado em uma forma particular na fabricação do TTS, isso não exclui interações entre esta forma do agente ativo e outros ingredientes da estrutura da camada contendo agente ativo, por exemplo, formação de sal ou complexação, no TTS final. Isso significa que, mesmo se o agente ativo estiver incluído em sua forma de base/ácido livre, ela pode estar presente no TTS final na forma protonada/ou desprotonada ou parcialmente protonada ou na forma de um sal de adição de ácido, ou, se estiver incluída na forma de um sal, partes dela podem estar presentes como base livre no TTS final. A menos que indicado de outra forma, em particular a quantidade do agente ativo na estrutura da camada refere-se à quantidade de agente ativo incluída no TTS durante a fabricação do TTS. Por exemplo, a quantidade de buprenorfina é calculada com base na buprenorfina na forma de base livre. Por exemplo, quando a) 0,1 mmol (igual a 46,76 mg) de base de buprenorfina ou b) cloridrato de buprenorfina 0,1 mmol (igual a 50,41 mg) está incluído no TTS durante a fabricação, a quantidade de buprenorfina na estrutura da camada é, dentro do significado de a invenção, em ambos os casos 46,76 mg, ou seja, 0,1 mmol.

[0022] A matéria-prima do agente ativo incluído no TTS durante a fabricação do TTS pode estar na forma de partículas e/ou dissolvida. O agente ativo pode, por exemplo, estar presente na estrutura da camada contendo agente ativo na forma de partículas e/ou dissolvido.

[0023] Dentro do significado desta invenção, o termo "partículas" se refere a um material sólido particulado compreendendo partículas individuais, cujas dimensões são insignificantes em comparação com o material. Particularmente, as partículas são sólidas, incluindo plásticos/sólidos deformáveis, incluindo materiais amorfos e cristalinos.

[0024] Dentro do significado desta invenção, o termo "depósito" como usado em referência a "depósitos dispersos"; se refere a áreas distinguíveis, por exemplo, visualmente distinguíveis, dentro da camada de matriz bifásica. Esses depósitos são, por exemplo, gotículas e esferas. No significado desta invenção, o termo gotículas é preferencialmente usado para depósitos em uma composição de revestimento bifásico e o termo esferas é preferencialmente usado para depósitos em uma camada de matriz bifásica. Os depósitos podem ser identificados por meio de um microscópio. Os tamanhos dos depósitos podem ser determinados por uma medição microscópica ótica (por exemplo, por Leica MZ16 incluindo uma câmera, por exemplo Leica DSC320) tirando fotos da camada de matriz bifásica em diferentes posições em um fator de aprimoramento entre 10 e 400 vezes, dependendo do limite de detecção exigido. Usando software de análise de imageamento, os tamanhos dos depósitos podem ser determinados.

[0025] Dentro do significado desta invenção, o tamanho dos depósitos referese ao diâmetro dos depósitos medido usando uma imagem microscópica da camada de matriz bifásica.

[0026] Existem dois tipos principais de TTS para distribuição de agente ativo, isto é, TTS do tipo matriz e TTS do tipo reservatório. A liberação do agente ativo em um TTS do tipo matriz é controlada principalmente pela matriz, incluindo o próprio agente ativo. Em contraste com isso, um TTS do tipo reservatório normalmente precisa de uma membrana de controle de taxa que controla a liberação do agente ativo. Em princípio, também um TTS do tipo matriz pode conter uma membrana de controle de taxa. No entanto, os TTS do tipo matriz são vantajosos porque, em comparação com o TTS do tipo reservatório, normalmente não são necessárias membranas determinantes de taxa e não pode ocorrer descarga de dose devido à ruptura da membrana. Em resumo, os sistemas terapêuticos transdérmicos do tipo matriz (TTS) são menos complexos na fabricação e fáceis e convenientes de usar pelos pacientes.

[0027] Dentro do significado desta invenção, "TTS do tipo matriz" refere-se a um sistema ou estrutura em que o ativo é homogeneamente dissolvido e/ou disperso dentro de um carreador polimérico, ou seja, a matriz, que se forma com o agente ativo e, opcionalmente, os ingredientes restantes de uma camada de matriz. Em tal sistema, a camada de matriz controla a liberação do agente ativo do TTS. Preferencialmente, a camada de matriz tem coesão suficiente para ser autossustentada, de modo que nenhuma vedação entre outras camadas seja necessária. Consequentemente, a camada contendo agente ativo pode, em uma modalidade da invenção, ser uma camada de matriz contendo agente ativo, em que o agente ativo é homogeneamente distribuído dentro de uma matriz de polímero. Em certas modalidades, a camada de matriz contendo agente ativo pode compreender duas camadas de matriz contendo agente ativo, que podem ser laminadas juntas. O TTS do tipo matriz pode, particularmente, estar na forma de um TTS do tipo "droga-em-adesivo" referindo-se a um sistema em que o ativo é dissolvido e/ou disperso homogeneamente dentro de uma matriz adesiva sensível à pressão. A este respeito, a camada de matriz contendo agente ativo também pode ser referida como camada adesiva sensível à pressão contendo agente ativo ou camada de matriz adesiva sensível à pressão contendo agente ativo. Um TTS compreendendo o agente ativo dissolvido e/ou disperso dentro de um gel polimérico, por exemplo, um hidrogel, é também considerado do tipo matriz de acordo com a presente invenção.

[0028] O TTS com um reservatório contendo agente ativo líquido são referidos pelo termo "TTS do tipo reservatório". Em tal sistema, a liberação do agente ativo é preferencialmente controlada por uma membrana de controle de taxa. Particularmente, o reservatório é vedado entre a camada de suporte e a membrana de controle de taxa. Consequentemente, a camada contendo agente ativo pode, em uma modalidade, ser uma camada de reservatório contendo agente ativo, que preferencialmente compreende um reservatório de líquido compreendendo o agente ativo. Além disso, o TTS do tipo reservatório tipicamente compreende adicionalmente uma camada de contato com a pele, em que a camada de reservatório e a camada de contato com a pele podem ser separadas pela membrana de controle de taxa. Na camada de reservatório, o agente ativo é preferencialmente dissolvido em um solvente como etanol ou água ou em óleo de silicone. A camada de contato com a pele normalmente tem propriedades adesivas.

[0029] Os TTS do tipo reservatório não devem ser compreendidos como sendo do tipo matriz dentro do significado da invenção. No entanto, o microrreservatório do TTS (sistemas bifásicos com depósitos (por exemplo, esferas, gotículas) de uma fase contendo ativo interno dispersa em uma fase de polímero externa), considerado na técnica como uma mistura de um TTS do tipo matriz e um TTS do tipo reservatório que diferem de um TTS do tipo matriz de fase única homogêneo e um TTS do tipo reservatório, no conceito de transporte de droga e distribuição de droga, são considerados do tipo matriz no sentido da invenção. Os tamanhos das gotículas do microrreservatório podem ser determinados por uma medição microscópica ótica, conforme descrito acima. Sem desejar se limitar a qualquer teoria, acredita-se que o tamanho e a distribuição do tamanho dos depósitos influenciam na distribuição do agente ativo a partir do TTS. Grandes depósitos liberam o agente ativo muito rapidamente e fornecem uma alta liberação indesejada do agente ativo no início do período de dosagem e uma falha do sistema por períodos de dosagem mais longos.

[0030] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada contendo agente ativo" se refere a uma camada contendo o agente ativo e pelo menos um polímero híbrido de acrílico de silicone e que fornece a área de liberação. O termo abrange camadas de matriz contendo agente ativo e camadas de reservatório contendo agente ativo. Se a camada contendo agente ativo for uma camada de matriz contendo agente ativo, a referida camada está presente em um TTS do tipo matriz. Além disso, uma sobreposição adesiva pode ser fornecida. A camada adicional de contato com a pele é tipicamente fabricada de modo que seja livre de agente ativo. No entanto, devido ao gradiente de concentração, o agente ativo irá migrar a partir da camada de matriz para a camada adicional de contato com a pele ao longo do tempo, até que o equilíbrio seja alcançado. A camada de contato com a pele adicional pode estar presente na camada de matriz contendo agente ativo ou separada da camada de matriz contendo agente ativo através de uma membrana, preferencialmente uma membrana de controle de taxa. Se a camada contendo agente ativo for uma camada de reservatório contendo agente ativo, a referida camada está presente em um TTS do tipo reservatório e a camada compreende o agente ativo em um reservatório de líquido. Além disso, uma camada adicional de contato com a pele está preferencialmente presente, a fim de fornecer propriedades adesivas. De preferência, uma membrana de controle de taxa separa a camada reservatório da camada adicional de contato com a pele. A camada de contato com a pele adicional pode ser fabricada de modo que seja livre de agente ativo ou contendo agente ativo. Se a camada adicional de contato com a pele estiver livre de agente ativo, o agente ativo irá migrar, devido ao gradiente de concentração, a partir da camada reservatório para a camada de contato com a pele ao longo do tempo, até que o equilíbrio seja alcançado. Além disso, uma sobreposição adesiva pode ser fornecida.

[0031] Tal como utilizado neste documento, a camada contendo o agente ativo é de preferência uma camada de matriz contendo o agente ativo, e é referida como a camada solidificada final. De preferência, uma camada de matriz contendo agente ativo é obtida após o revestimento e secagem da composição de revestimento contendo solvente como descrito neste documento. Alternativamente, uma camada de matriz contendo agente ativo é obtida após revestimento por fusão e resfriamento. A camada de matriz contendo agente ativo também pode ser fabricada através da laminação de duas ou mais camadas solidificadas (por exemplo, camadas secas ou resfriadas) da mesma composição para fornecer o peso de área desejado. A camada de matriz pode ser autoadesiva (na forma de uma camada de matriz adesiva sensível à pressão). Preferencialmente, a camada de matriz é uma camada de matriz adesiva sensível à pressão com base em um polímero híbrido de silicone e acrílico.

[0032] Dentro do significado desta invenção, o termo "adesivo sensível à pressão" (também abreviado como "PSA", pressure-sensitive adhesive) refere-se a um material que, em particular, adere à pressão do dedo, é permanentemente pegajoso, exerce uma forte força de retenção e deve ser removível de superfícies lisas sem deixar resíduos. Uma camada adesiva sensível à pressão, quando em contato com a pele, é “autoadesiva”, ou seja, fornece adesão à pele, de modo que normalmente não é necessário mais nenhum auxílio adicional para fixação na pele. Uma estrutura de camada "autoadesiva" inclui uma camada adesiva sensível à pressão para contato com a pele que pode ser fornecida na forma de uma camada de matriz adesiva sensível à pressão. Uma sobreposição adesiva pode ainda ser empregada para uma adesão avançada. As propriedades adesivas sensíveis à pressão de um adesivo sensível à pressão dependem do polímero ou da composição polimérica utilizada.

[0033] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero híbrido de silicone e acrílico" se refere a um produto de polimerização incluindo unidades de repetição de subespécies de silicone e subespécies de acrilato. O polímero híbrido de silicone e acrílico, portanto, compreende uma fase de silicone e uma fase de acrílico. O termo "híbrido de silicone e acrílico" se destina a denotar mais do que uma simples mistura de uma subespécie à base de silicone e uma subespécie à base de acrilato. Em vez disso, o termo denota uma espécie híbrida polimerizada que inclui subespécies à base de silicone e subespécies à base de acrilato que foram polimerizadas juntamente. O polímero híbrido de silicone e acrílico também pode ser referido como um "polímero híbrido de silicone e acrilato", uma vez que os termos acrilato e acrílico são geralmente usados de modo intercambiável, no contexto dos polímeros híbridos usados na presente invenção.

[0034] Dentro do significado desta invenção, o termo "adesivo sensível à pressão de híbrido de silicone e acrílico" se refere a um polímero híbrido de silicone e acrílico, na forma de um adesivo sensível à pressão. Os adesivos sensíveis à pressão híbridos de silicone e acrílico são descritos, por exemplo, em EP 2 599 847 e WO 2016/130408. Exemplos de adesivos sensíveis à pressão de híbridos de silicone e acrílico incluem PSA séries 7-6100 e 7-6300 fabricados e fornecidos em n-heptano ou acetato de etila pela Dow Corning (7-610X e 7-630X; X = 1 à base de n-heptano/X = 2 com base em acetato de etila). Foi descoberto que, dependendo do solvente no qual o PSA híbrido de silicone acrílico é fornecido, o arranjo da fase de silicone e da fase acrílica fornece uma fase externa contínua de acrílico ou silicone e uma fase interna descontínua correspondente que é diferente. Se o PSA híbrido de silicone acrílico for fornecido em n-heptano, a composição conterá uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna acrílica descontínua. Se a composição do PSA híbrido de silicone acrílico for fornecida em acetato de etila, a composição conterá uma fase externa contínua de acrílico e uma fase interna descontínua de silicone.

[0035] Dentro do significado desta invenção, o termo "polímero não híbrido" é usado como sinônimo para um polímero que não inclui uma espécie híbrida. De preferência, o polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão (por exemplo, um adesivo sensível à pressão à base de silicone ou acrilato).

[0036] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato" compreende o produto da reação de condensação de uma resina de silicone, um polímero de silício e um agente de cobertura contendo silício que fornece um agente de cobertura contendo silício que fornece o referido acrilato ou funcionalidade de metacrilato. Deve ser entendido que a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato pode incluir apenas funcionalidade de acrilato, apenas funcionalidade de metacrilato ou ambas as funcionalidades de acrilato e metacrilato.

[0037] Tal conforme usado neste documento, uma camada de matriz contendo agente ativo é uma camada contendo agente ativo dissolvido ou disperso em pelo menos um polímero ou contendo agente ativo dissolvido em um solvente para formar uma mistura de agente ativo-solvente que está dispersa na forma de depósitos (particularmente gotículas) em pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico. Preferencialmente, pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico é um adesivo híbrido de silicone e acrílico sensível à pressão. Dentro do significado desta invenção, os termos "camada adesiva sensível à pressão" e "camada de matriz adesiva sensível à pressão" refere-se a uma camada adesiva sensível à pressão obtida a partir de uma composição de revestimento adesiva contendo solvente após o revestimento em uma película e evaporação dos solventes.

[0038] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de contato com a pele" refere-se à camada incluída na estrutura da camada contendo agente ativo para estar em contato direto com a pele do paciente durante a administração. As outras camadas (por exemplo, a camada contendo agente ativo) de estrutura de camada contendo agente ativo de acordo com a invenção não entram em contato com a pele e não necessariamente têm propriedades autoadesivas. A camada de contato com a pele é preferencialmente uma camada de matriz adesiva sensível à pressão para fornecer aderência suficiente. Opcionalmente, uma camada adesiva pode estar adicionalmente presente no TTS. Conforme descrito acima, a camada contendo o agente ativo é preferencialmente também uma camada de matriz adesiva sensível à pressão. Os tamanhos de uma camada adicional de contato à pele e da camada contendo o agente ativo são geralmente coextensivos e correspondem à área de liberação. No entanto, a área da camada de contato com a pele adicional também pode ser maior do que a área da camada contendo agente ativo. Nesse caso, a área de liberação ainda se refere à área da camada contendo agente ativo.

[0039] Dentro do significado desta invenção, o termo "peso de área" refere-se ao peso seco de uma camada específica, por exemplo, da camada de matriz, fornecida em g/m2. Os valores de peso de área estão sujeitos a uma tolerância de ± 10%, preferencialmente ± 7,5%, devido à variabilidade de fabricação.

[0040] Se não for indicado de outra forma, “%” refere-se a % em peso.

[0041] No significado desta invenção, o termo "polímero" refere-se a qualquer substância que consiste nas chamadas unidades de repetição obtidas através da polimerização de um ou mais monômeros e inclui homopolímeros que consistem em um tipo de monômero e copolímeros que consistem em dois ou mais tipos de monômeros. Os polímeros podem ser de qualquer arquitetura, como polímeros lineares, polímeros em estrela, polímeros em pente, polímeros em escova, de quaisquer arranjos de monômeros no caso de copolímeros, por exemplo, alternando, copolímeros em bloco ou polímeros, estatísticos ou polímeros de enxerto. O peso molecular mínimo varia dependendo do tipo de polímero e é conhecido àquele de conhecimento comum. Os polímeros podem, por exemplo, ter um peso molecular acima de 2.000, de preferência acima de 5.000 e mais preferencialmente acima de

10.000 Dáltons. Correspondentemente, os compostos com um peso molecular abaixo de 2.000, de preferência abaixo de 5.000 ou mais preferencialmente abaixo de 10.000 Dáltons são geralmente referidos como oligômeros.

[0042] Dentro do significado desta invenção, o termo "agente de reticulação" refere-se a uma substância que é capaz de reticular grupos funcionais contidos no polímero.

[0043] Dentro do significado desta invenção, o termo "sobreposição adesiva" refere-se a uma estrutura de camada autoadesiva que é livre de agente ativo e maior em área do que a estrutura contendo agente ativo e fornece área adicional de aderência à pele, mas nenhuma área de lançamento do agente ativo. Isso aprimora, assim, as propriedades adesivas gerais do TTS. A sobreposição adesiva compreende uma camada de suporte que pode fornecer propriedades oclusivas ou não oclusivas e uma camada adesiva. De preferência, a camada de suporte da sobreposição adesiva fornece propriedades não oclusivas.

[0044] Dentro do significado desta invenção, o termo "camada de suporte" refere-se a uma camada que sustenta a camada contendo agente ativo ou forma o suporte da sobreposição adesiva. Pelo menos uma camada de suporte no TTS e, geralmente, a camada de suporte da camada contendo agente ativo é substancialmente impermeável ao agente ativo contido na camada durante o período de armazenamento e administração e, assim, evita a perda ativa ou contaminação cruzada, de acordo com os requisitos regulamentares. Preferencialmente, a camada de suporte também é oclusiva, o que significa que é substancialmente impermeável à água e ao vapor de água. Os materiais adequados para uma camada de suporte incluem tereftalato de polietileno (PET), polietileno (PE), copolímero de acetato de vinil etileno (EVA), poliuretanos e misturas destes. As camadas de suporte adequadas são, por exemplo, laminados PET, laminados EVA-PET e laminados PE-PET. Também são adequados os materiais de suporte tecidos ou não tecidos.

[0045] O TTS de acordo com a presente invenção pode ser caracterizado por certos parâmetros medidos em um teste de permeação de pele in vitro.

[0046] Onde não for indicado de outra forma, o teste de permeação in vitro é realizado com pele humana dermatomizada de espessura dividida com uma espessura de 800 μm e uma epiderme intacta e com tampão de fosfato com pH 5,5 como meio receptor (32°C com azida salina 0,1%). A quantidade de ativo permeado no meio receptor é determinada em intervalos regulares usando um método de HPLC validado com um detector fotométrico de UV tomando um volume de amostra. O meio receptor é completamente ou em parte substituído por um meio fresco quando se toma o volume da amostra, e a quantidade medida de ativo permeado refere-se à quantidade permeada entre os dois últimos pontos de amostragem e não a quantidade total permeada até agora.

[0047] Assim, dentro do significado desta invenção, o parâmetro "quantidade permeada" é fornecido em µg/cm2 e se refere à quantidade de ativo permeado em um intervalo de amostra em determinado tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro como descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 8, 24, 32, 48 e 72, a "quantidade permeada" de ativo pode ser dada por exemplo, para o intervalo de amostra da hora 32 a hora 48 e corresponde à medição na hora 48, em que o meio receptor foi completamente trocado na hora 32.

[0048] A quantidade permeada também pode ser dada como uma “quantidade permeada cumulativa”, correspondendo à quantidade acumulada de ativo permeado em um determinado momento. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro, conforme descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 8, 24, 32, 48 e 72, a "quantidade permeada cumulativa" de ativo na hora 48 corresponde à soma das quantidades permeadas da hora 0 até hora 8, da hora 8 até hora 24, da hora 24 até hora 32 e da hora 32 até hora 48.

[0049] Dentro do significado desta invenção, o parâmetro "taxa de permeação na pele" para um certo intervalo de amostra em certo tempo decorrido é fornecido em µg/cm2-h e é calculado a partir da quantidade permeada no referido intervalo de amostra conforme medido pelo teste de permeação in vitro como descrito acima em µg/cm 2, dividido pelas horas do referido intervalo de amostra. Por exemplo, a taxa de permeação da pele em um teste de permeação in vitro como descrito acima, em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 8, 24, 32, 48 e 72, a "taxa de permeação da pele" em a hora 48 é calculada conforme a quantidade permeada no intervalo de amostra da hora 32 até hora 48 dividido por 16 horas.

[0050] Uma "taxa de permeação cumulativa na pele" pode ser calculada a partir da respectiva quantidade permeada cumulativa, dividindo a quantidade permeada cumulativa pelo tempo decorrido. Por exemplo, em um teste de permeação in vitro conforme descrito acima,

em que a quantidade de ativo permeado no meio receptor foi, por exemplo, medida nas horas 0, 8, 24, 32, 48 e 72, a "taxa de permeação cumulativa na pele" na hora 48 é calculada como a quantidade cumulativa permeada na hora 48 (ver acima) dividida por 48 horas.

[0051] Dentro do significado desta invenção, o termo "desempenho de liberação" refere-se aos parâmetros que expressam a liberação do agente ativo por cm2, como a "quantidade permeada", a "quantidade permeada cumulativa", a "taxa de permeação na pele" e a “taxa de permeação cumulativa na pele”.

[0052] Dentro do significado desta invenção, o termo "utilização do agente ativo" refere-se à quantidade permeada cumulativa após um certo tempo decorrido, por exemplo, após 168 horas, dividido pelo carregamento inicial do agente ativo.

[0053] Dentro do significado desta invenção, os parâmetros acima "quantidade permeada" e "taxa de permeação na pele" (bem como "quantidade permeada cumulativa" e "taxa de permeação cumulativa na pele") referem-se a valores médios calculados a partir de pelo menos 3 experimentos testes de permeação in vitro. Onde não for indicado de outra forma, o desvio-padrão (SD) desses valores médios referem-se a um desvio-padrão da amostra corrigida, calculado usando a fórmula:

𝑆𝐷

[0054] em que n é o tamanho da amostra, {𝑥1, 𝑥2, … 𝑥𝑛} são os valores observados

[0055] e 𝑥 é o valor médio dos valores observados.

[0056] Dentro do significado desta invenção, o termo "período de tempo estendido" refere-se a um período de pelo menos ou cerca de 24 horas (1 dia), pelo menos ou cerca de 32 horas, pelo menos ou cerca de 48 horas, pelo menos ou cerca de 72 horas (3 dias), pelo menos ou cerca de 84 horas (3,5 dias), pelo menos ou cerca de 96 horas (4 dias),

pelo menos ou cerca de 120 horas (5 dias), pelo menos ou cerca de 144 horas (6 dias), ou pelo menos ou cerca de 168 horas (7 dias).

[0057] Dentro do significado desta invenção, o termo "temperatura ambiente" refere-se à temperatura não modificada encontrada na parte de dentro laboratório onde os experimentos são conduzidos e geralmente fica entre 15 a 35°C, preferencialmente cerca de 18 a 25°C.

[0058] Dentro do significado desta invenção, o termo "paciente" refere-se a um sujeito que apresentou uma manifestação clínica de um determinado sintoma ou sintomas sugerindo a necessidade de tratamento, que é tratado preventivamente ou profilaticamente para uma condição, ou que foi diagnosticado com uma condição a ser tratada.

[0059] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição de revestimento" refere-se a uma composição que compreende todos os componentes da camada da matriz em um solvente, que pode ser revestido na camada de suporte ou papel antiaderente para formar a camada da matriz após a secagem.

[0060] Dentro do significado desta invenção, o termo "composição adesiva sensível à pressão" refere-se a um adesivo sensível à pressão, pelo menos em mistura com um solvente (por exemplo, n-heptano ou acetato de etila).

[0061] Dentro do significado desta invenção, o termo “dissolver” refere-se ao processo de obtenção de uma solução, a qual é límpida e não contém quaisquer partículas, visíveis a olho nu.

[0062] Dentro do significado desta invenção, o termo "solvente" se refere a qualquer substância líquida, que preferencialmente é um líquido orgânico volátila, como metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etila, cloreto de metileno, hexano, n-heptano, tolueno e misturas destes.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0063] A Figura 1a representa as taxas de permeação na pele dos

Exemplos Comparativos 1 e 2 ao longo de um intervalo de tempo de 168 horas.

[0064] A Figura 1b representa a quantidade permeada cumulativa dos Exemplos Comparativos 1 e 2 ao longo de um intervalo de tempo de 168 horas.

[0065] A Figura 2a representa a taxa de permeação na pele dos Exemplos 1a e 1b e dos Exemplos Comparativos 1 e 2 ao longo de um intervalo de tempo de 168 horas.

[0066] A Figura 2b representa a quantidade permeada cumulativa dos

[0067] Exemplos 1a e 1b e Exemplos Comparativos 1 e 2 ao longo de um intervalo de tempo de 168 horas.

[0068] A Figura 2c representa os resultados da medição da pegajosidade, a quantidade cumulativa permeada de agente ativo e a utilização de agente ativo dos Exemplos 1a e 1b e do Exemplo Comparativo 2 em comparação com o Exemplo Comparativo 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA ESTRURA TTS

[0069] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de um agente ativo compreendendo uma estrutura de camada contendo agente ativo.

[0070] A estrutura da camada contendo agente ativo de acordo com a invenção compreende A) uma camada de suporte, B) uma camada contendo agente ativo e C) uma camada de contato com a pele. A estrutura de camada contendo agente ativo é preferencialmente uma estrutura de camada autoadesiva contendo agente ativo. A camada contendo agente ativo de acordo com a invenção compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo e b) pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico.

[0071] Assim, em um primeiro aspecto, a presente invenção refere- se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de um agente ativo compreendendo uma estrutura de camada contendo agente ativo, a estrutura de camada contendo o agente ativo compreendendo: A) uma camada de suporte; B) uma camada contendo agente ativo, em que a camada contendo agente ativo compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo, e b) pelo menos um polímero híbrido de silicone acrílico; e C) uma camada de contato com a pele.

[0072] Assim, em uma modalidade preferida da invenção, o polímero híbrido de silicone acrílico é um adesivo sensível à pressão de híbrido de silicone acrílico. Mais detalhes sobre o polímero híbrido de silicone acrílico, de acordo com a invenção são fornecidos adicionalmente abaixo.

[0073] A camada de suporte é, em particular, substancialmente impermeável ao agente ativo.

[0074] A camada contendo agente ativo pode ser diretamente fixada à camada de suporte, de modo que nenhuma camada adicional esteja presente entre a camada de suporte e a camada contendo agente ativo.

[0075] Em uma modalidade da presente invenção, pelo menos uma camada adicional pode estar entre a camada contendo agente ativo e a camada de contato com a pele. No entanto, é preferido que a camada de contato com a pele seja fixada à camada contendo agente ativo.

[0076] O TTS, de acordo com a presente invenção, pode ser um TTS do tipo matriz ou um TTS do tipo reservatório e, preferencialmente, é um TTS do tipo matriz.

[0077] A estrutura da camada contendo agente ativo de acordo com a invenção está normalmente localizada em uma camada protetora destacável (papel antiaderente), da qual é removida imediatamente antes da aplicação na superfície da pele do paciente. Assim, o TTS pode compreender adicionalmente um papel antiaderente. Um TTS protegido dessa forma geralmente é armazenado em uma embalagem tipo blister ou em uma bolsa vedada. A embalagem pode ser resistente à prova de crianças e/ou adequada para idosos.

[0078] De acordo com certas modalidades da invenção, o TTS pode compreender adicionalmente uma sobreposição adesiva. Esta cobertura adesiva é em particular maior em área do que a estrutura contendo agente ativo e é fixada a ela para potencializar as propriedades adesivas do sistema terapêutico transdérmico geral. A referida camada adesiva compreende uma camada de suporte e uma camada adesiva. A camada adesiva fornece uma área adicional que adere à pele, mas não adiciona à área de liberação do agente ativo. A sobreposição adesiva compreende um polímero autoadesivo ou uma mistura de polímeros autoadesivos selecionados do grupo que consiste em polímeros híbridos de silicone acrílico, polímeros acrílicos, polímeros à base de polissiloxano, poli-isobutilenos, copolímeros de estireno-isopreno-estireno e misturas destes, que podem ser idênticos ou diferentes de qualquer polímero ou mistura de polímero incluído na estrutura de camada contendo agente ativo. Em uma modalidade, o TTS está livre de uma sobreposição adesiva na parte superior da estrutura de camada contendo agente ativo.

[0079] Em certas modalidades da invenção, a estrutura de camada contendo agente ativo fornece uma pegajosidade de 0,6 N a 8,0 N, de preferência de mais de 0,8 N a 8,0 N, ou de 0,9 N a 8,0 N, ou de mais de 0,9 N a 8,0 N, ou de 1,2 N a 6,0 N, ou de mais de 1,2 N a 6,0 N, preferencialmente, determinado de acordo com o Método de Teste

Padrão para Pegajosidade Sensível à Pressão de Adesivos Usando uma Máquina de Sonda Invertida (ASTM D 2979-01; Reaprovado em 2009), em que as amostras do sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas em aproximadamente temperatura ambiente (23±2°C) e aproximadamente 50% rh (umidade relativa) antes do teste.

[0080] Em certas modalidades da invenção, a estrutura da camada contendo agente ativo fornece uma força de adesão de cerca de 2 N/25 mm a cerca de 16 N/25 mm, preferencialmente de cerca de 3,5 N/25 mm a cerca de 15 N/25 mm, mais preferencialmente de desde cerca de 4 N/25 mm a cerca de 15 N/25 mm, preferencialmente de cerca de 7 N/25mm a cerca de 12 N/25mm, preferencialmente determinada através do uso de uma máquina de teste de resistência à tração com uma placa de teste de alumínio e um ângulo de empuxo de 90°, em que as amostras do sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas a aproximadamente à temperatura ambiente (23±2°C) e aproximadamente 50% rh (umidade relativa) antes do teste e são cortados em pedaços com uma largura fixa de 25 mm.

[0081] em que o sistema terapêutico transdérmico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido, preferencialmente em pelo menos um polímero não híbrido com base em polissiloxanos, poli- isobutilenos, copolímeros em bloco de estireno-isopreno-estireno ou acrilatos. O pelo menos um polímero não híbrido pode estar contido na camada contendo agente ativo, na camada de contato com a pele ou em ambas as camadas contendo agente ativo e a camada de contato com a pele. Em uma modalidade preferida, pelo menos um polímero não híbrido está contido na camada de contato com a pele. Em uma modalidade particular, o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão, preferencialmente baseado em polissiloxanos, poli-isobutilenos, copolímeros em bloco de estireno-

isopreno-estireno ou acrilatos, mais preferencialmente baseado em polissiloxanos ou acrilatos. Mais detalhes sobre o polímero híbrido de silicone e acrílico de acordo com a invenção são fornecidos adicionalmente abaixo.

[0082] Em uma modalidade particular, a presente invenção refere- se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de agente ativo compreendendo uma estrutura de camada contendo agente ativo, a estrutura de camada contendo o agente ativo compreendendo: A) uma camada de suporte; B) uma camada de matriz contendo agente ativo; em que a camada de matriz contendo agente ativo compreende a) o agente ativo em uma quantidade de 5 a 35% em peso com base na camada de matriz contendo agente ativo e b) um polímero híbrido de silicone e acrílico em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 95% em peso com base na camada de matriz contendo agente ativo, em que o polímero híbrido de silicone e acrílico é um adesivo sensível à pressão de híbrido de silicone e acrílico com uma razão de peso de silicone para acrilato de 40:60 a 60:40; e C) uma camada de contato com a pele na camada de matriz contendo o agente ativo compreendendo um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em polissiloxanos ou acrilatos em uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 100% em peso com base na camada de contato com a pele.

CAMADA CONTENDO AGENTE ATIVO

[0083] Conforme descrito em mais detalhes acima, a estrutura de camada contendo agente ativo do TTS de acordo com a presente invenção compreende uma camada de suporte, uma camada contendo agente ativo e uma camada de contato com a pele. A camada contendo agente ativo compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo e pelo menos um polímero híbrido de silicone acrílico.

[0084] A camada contendo agente ativo pode ser uma camada de matriz contendo agente ativo ou uma camada de reservatório contendo agente ativo. É preferido que a camada contendo agente ativo seja uma camada de matriz contendo agente ativo.

[0085] Em uma modalidade, a camada contendo agente ativo é uma camada autoadesiva contendo agente ativo, mais preferencialmente uma camada de matriz autoadesiva contendo agente ativo.

[0086] Em uma determinada modalidade, a camada contendo agente ativo pode ser obtida por revestimento e secagem de uma composição de revestimento contendo agente ativo que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo e o pelo menos um polímero híbrido de silicone acrílico.

[0087] Em uma certa modalidade, o polímero híbrido de silicone acrílico na camada contendo agente ativo contém uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna descontínua de acrílico. Em uma certa outra modalidade, o polímero híbrido de silicone e acrílico na camada contendo agente ativo contém uma fase externa contínua de acrílico e uma fase interna descontínua de silicone.

[0088] Em uma modalidade, a camada contendo agente ativo contém o polímero híbrido de silicone acrílico em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 98%, de preferência de cerca de 30% a cerca de 95%, ou de cerca de 50% a cerca de 95%, em peso com base na camada de contato com a pele.

[0089] Em uma certa modalidade, a camada contendo agente ativo tem uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna descontínua de acrílico. Em uma certa outra modalidade, a camada contendo agente ativo tem uma fase externa contínua de acrílico e uma fase interna descontínua de silicone.

[0090] Em uma certa modalidade preferida, a camada contendo agente ativo contém o polímero híbrido de silicone e acrílico em uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 95% em peso com base na camada contendo agente ativo, preferencialmente em que o polímero híbrido de silicone acrílico é um adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão com uma proporção em peso de silicone para acrilato de 40:60 para 60:40 e em que os monômeros etilenicamente insaturados que formam o acrilato compreendem acrilato de 2-etilhexil e metilaacrilato em uma razão de 40:60 para 70:30, preferencialmente em uma razão de 65:35 para 55:45 ou de 55:45 para 45:50.

[0091] Ainda em outra modalidade preferida, a camada contendo agente ativo é uma camada de matriz bifásica contendo agente ativo com uma fase interna compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo e com uma fase externa compreendendo o pelo menos um polímero híbrido de silicone acrílico, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa. O conteúdo da fase interna na camada de matriz bifásica é preferencialmente de 5 a 40% em volume com base no volume da camada de matriz bifásica. Os depósitos dispersos têm preferencialmente um tamanho de esfera máximo de cerca de 1 µm a cerca de 80 µm, mais preferencialmente de cerca de 5 µm a cerca de 65 µm.

[0092] Em uma certa modalidade, quando a camada contendo agente ativo é uma camada de matriz bifásica, o agente ativo não é dissolvido em grande extensão dentro do polímero da fase externa da camada de matriz bifásica, mas dentro da fase interna, que forma os micro reservatórios incorporados no polímero da fase.

[0093] Assim, em certas modalidades, o agente ativo está contido em uma quantidade de 2% a 40%, preferencialmente de 3% a 40%, mais preferencialmente de 5% a 35% em peso com base na camada contendo agente ativo.

[0094] De acordo com certas modalidades, a camada contendo agente ativo tem um peso de área de 10 a 180 g/m2, de 20 a 160 g/m², de 60 a 160 g/m², de 30 a 140 g/m², de 40 a 140 g/m² ou de mais de 80 a 140 g/m².

[0095] Em certas modalidades, a camada contendo agente ativo compreende ainda um ácido carboxílico, preferencialmente em uma quantidade suficiente para que a quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo seja solubilizada nele. Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo está em solução no ácido carboxílico.

[0096] Em certas modalidades, o ácido carboxílico está contido em uma quantidade de 2% a 20%, de preferência de 4% a 15%, mais preferencialmente de 5% a 12%, em peso com base na camada contendo agente ativo.

[0097] Em uma modalidade, a camada contendo agente ativo é uma camada de matriz bifásica contendo agente ativo que tem uma fase interna compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo e um ácido carboxílico, e que tem uma fase externa compreendendo pelo menos um polímero híbrido de silicone acrílico, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa.

[0098] Em uma modalidade, o agente ativo e o ácido carboxílico estão contidos em diferentes quantidades em peso com base na camada contendo agente ativo. O agente ativo e o ácido carboxílico podem, entretanto, também estar contidos nas mesmas quantidades em peso com base na camada contendo agente ativo, de modo que o ácido carboxílico e agente ativo estejam, por exemplo, contidos em uma razão de quantidade de cerca de 1:1.

[0099] O ácido carboxílico pode estar contido em menos quantidades em

[00100] peso do que o agente ativo com base na camada contendo agente ativo. O agente ativo pode, entretanto, também estar contido em menos quantidades em peso do que o ácido carboxílico com base na camada contendo agente ativo. Preferencialmente, o ácido carboxílico e o agente ativo estão contidos na camada contendo agente ativo em uma razão de quantidade de 0,3:1 para 5:1.

[00101] O ácido carboxílico adequado pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos carboxílicos C3 a C24. Em certas modalidades, o ácido carboxílico contido na camada contendo agente ativo é selecionado do grupo que consiste em ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido levulínico e misturas deste, particularmente o ácido carboxílico é ácido levulínico. Em uma modalidade particular, o ácido carboxílico é o ácido levulínico e o ácido levulínico e o agente ativo estão contidos na camada contendo agente ativo em uma proporção de quantidade de 0,3:1 a 5:1.

[00102] Uma vez que o ácido carboxílico, tal como, por exemplo, o ácido levulínico, pode da mesma forma ser absorvido através da pele, a quantidade no TTS pode diminuir com o decorrer do tempo de aplicação e pode levar a uma redução da solubilidade do agente ativo. Como resultado, a diminuição da atividade termodinâmica do agente ativo, devido à depleção, é então compensada pela solubilidade reduzida da droga.

[00103] Em certas modalidades, a camada contendo agente ativo que compreende pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico, compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido. A este respeito, pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico e pelo menos um polímero não híbrido podem ser compreendidos na camada contendo agente ativo em uma razão de quantidade de 0,1:1 para 5:1, preferencialmente de 0,5:1 a 2:1. Mais detalhes sobre polímeros não híbridos de acordo com a invenção são fornecidos mais abaixo.

[00104] Em certas modalidades, a camada contendo agente ativo compreende ainda um polímero auxiliar. O polímero auxiliar pode estar contido em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 30% em peso com base na camada contendo agente ativo, preferencialmente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 25% em peso com base na camada contendo agente ativo. O polímero auxiliar é preferencialmente selecionado do grupo que consiste em copolímeros de metacrilato de alquila, copolímeros de metacrilato de amino alquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amônioalquila, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila, copolímero de polivinilcaprolactama- acetato de polivinil-polietilenoglicol e misturas destes. Em uma modalidade, o polímero auxiliar é uma polivinilpirrolidona, preferencialmente contida em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 8% em peso com base na camada contendo agente ativo.

[00105] O TTS de acordo com a invenção pode compreender adicionalmente um ou mais antioxidantes. Os antioxidantes adequados são metabissulfito de sódio, palmitato de ascorbila, tocoferol e ésteres destes, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol ou propilgalato, preferencialmente metabissulfito de sódio, palmitato de ascorbil e tocoferol. Os antioxidantes podem estar convenientemente presentes na camada contendo agente ativo, preferencialmente em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 0,5% da camada contendo agente ativo.

[00106] O TTS de acordo com a invenção pode compreender adicionalmente, além dos ingredientes acima mencionados, pelo menos um excipiente ou aditivo, por exemplo, do grupo de agentes de reticulação, solubilizantes, preenchedores, agentes de pegajosidade, agentes formadores de película, plastificantes, estabilizantes, amaciantes, substâncias para cuidados com a pele, potencializadores de permeação, reguladores de pH e conservantes. Em geral, é preferido de acordo com a invenção que nenhum excipiente ou aditivo adicional seja necessário. Assim, o TTS possui uma composição de baixa complexidade. Em certas modalidades, nenhum aditivo adicional (por exemplo, um agente de pegajosidade) está presente no TTS.

CAMADA DE CONTATO COM A PELE

[00107] Conforme descrito em mais detalhes acima, a estrutura de camada contendo agente ativo do TTS de acordo com a presente invenção compreende uma camada de suporte, uma camada contendo agente ativo e uma camada de contato com a pele. Preferencialmente, a camada de contato com a pele está em contato com a camada contendo agente ativo.

[00108] Em uma modalidade preferida, a camada de contato com a pele compreende pelo menos um polímero não híbrido, preferencialmente pelo menos um polímero não híbrido com base em polissiloxanos, poli-isobutilenos, copolímeros em bloco de estireno- isopreno-estireno ou acrilatos. Em uma modalidade particular, o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão, preferencialmente baseado em polissiloxanos, poli- isobutilenos, copolímeros em bloco de estireno-isopreno-estireno ou acrilatos, mais preferencialmente baseado em polissiloxanos ou acrilatos. Mais detalhes sobre o polímero híbrido de silicone e acrílico de acordo com a invenção são fornecidos adicionalmente abaixo.

[00109] Em certas modalidades preferidas, o pelo menos um polímero não híbrido está compreendido na camada de contato com a pele em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 100%, de preferência de cerca de 50% a cerca de 100% ou de cerca de 80% a cerca de 100% em peso com base na camada de contato com a pele.

[00110] Em uma modalidade, a camada de contato com a pele compreende um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em polissiloxanos ou acrilatos em uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 100% em peso com base na camada de contato com a pele. O adesivo não híbrido sensível à pressão com base em polissiloxanos ou acrilatos pode ser caracterizado por sua viscosidade de solução a 25°C. O adesivo não híbrido sensível à pressão com base em polissiloxanos é preferencialmente caracterizado pela viscosidade da solução em cerca de 60% de conteúdo de sólidos em n-heptano de cerca de 200 mPa s a cerca de 700 mPa s, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM. O adesivo não híbrido sensível à pressão com base em acrilatos é preferencialmente caracterizado por uma viscosidade de solução em cerca de 39% de conteúdo de sólidos em acetato de etila de cerca de 4000 mPa s a cerca de 12000 mPa s, preferencialmente conforme medido usando um, por exemplo, Brookfield SSA, viscosímetro equipado com um fuso número 27 a 20 RPM.

[00111] Em uma modalidade preferida, a camada de contato com a pele é livre de um polímero híbrido de acrílico e silicone.

[00112] A camada de contato com a pele pode compreender um agente ativo. Em uma modalidade preferida, a camada de contato com a pele é livre de agente ativo, isto é, é preparada sem a adição de um agente ativo.

[00113] A camada de contato com a pele pode ter um peso de área de 5 a 120 g/m2. É preferido que a camada de contato com a pele tenha um peso de área de 5 a 50 g/m2, preferencialmente de 10 a 40 g/m², mais preferencialmente de mais do que 10 a 30 g/m².

AGENTE ATIVO

[00114] O TTS de acordo com a invenção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo.

[00115] A quantidade do agente ativo incorporado no sistema varia dependendo de muitos fatores, incluindo, mas não se limitando a, o agente ativo particular, o efeito terapêutico desejado e o intervalo de tempo para o qual o sistema deve fornecer terapia. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg.

[00116] Em certas modalidades da invenção, o agente ativo está contido em uma quantidade de 2% a 40%, preferencialmente de 3% a 40%, mais preferencialmente de 5% a 35% em peso com base na camada contendo agente ativo.

[00117] Em certas modalidades da invenção, o agente ativo está contido na estrutura de camada contendo agente ativo em uma quantidade de 0,3 mg/cm² a 3,0 mg/cm², 0,5 mg/cm² a 1,6 mg/cm², mais de 0,6 mg/cm² a menos de 1,8 mg/cm² ou mais de 0,6 mg/cm² a menos de 1,2 mg/cm² com base na camada contendo agente ativo.

[00118] De acordo com a presente invenção, o agente ativo pode estar presente no TTS em qualquer forma conforme definido acima. Assim, em certas modalidades, o pode ser incluído na forma de base livre. Em outras certas modalidades, o ativo pode ser incluído na forma de uma forma química e morfológica farmaceuticamente aceitável e estado físico, tal como um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[00119] O agente ativo pode ser qualquer componente adequado para administração transdérmica a um paciente.

[00120] Em uma determinada modalidade de acordo com a presente invenção, o agente ativo é um agente ativo adequado para o tratamento sistêmico, ou seja, agentes ativos para administração na circulação sistêmica. O agente ativo adequado inclui, mas não está limitado a buprenorfina. Em uma certa modalidade da presente invenção, o agente ativo não é buprenorfina.

POLÍMERO HÍBRIDO DE SILICONE E ACRÍLICO

[00121] O TTS de acordo com a presente invenção compreende um polímero híbrido de silicone acrílico. O polímero híbrido de silicone acrílico compreende uma espécie híbrida polimerizada que inclui subespécies à base de silicone e subespécies à base de acrilato que foram polimerizadas juntamente. O polímero híbrido de silicone e acrílico, portanto, compreende uma fase de silicone e uma fase de acrílico. De preferência, o polímero híbrido de silicone acrílico é um adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão.

[00122] Os adesivos híbridos de silicone acrílico sensíveis à pressão são normalmente fornecidos e usados em solventes como n-heptano e acetato de etila. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão é geralmente entre 30% e 80%. Aquele versado na técnica está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado pela adição de uma quantidade adequada de solvente.

[00123] De preferência, a proporção em peso de silicone para acrilato no adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão é de 5:95 a 95:5, ou de 20:80 a 80:20, mais preferencialmente de 40:60 a 60:40, e mais preferencialmente, a proporção de silicone para acrilato é de cerca de 50:50. Os adesivos híbridos de silicone acrílico sensíveis à pressão adequados que possuem uma razão de peso de silicone para acrilato de 50:50 são, por exemplo, os adesivos híbridos de silicone e acrílico sensíveis à pressão disponíveis comercialmente 7-6102, Razão de silicone/acrilato 50/50 e 7- 6302, Razão Silicone/Acrilato 50/50, fornecido em acetato de etila pela Dow Corning.

[00124] Os adesivos sensíveis à pressão híbridos de silicone e acrílico preferidos, de acordo com a invenção são caracterizados por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de conteúdo de sólidos em acetato de etila de mais de cerca de 400 cP ou de cerca de 500 cP a cerca de 3.500 cP, particularmente de cerca de 1.000 cP a cerca de 3.000 cP, mais preferencialmente de cerca de 1.200 cP a cerca de 1.800, ou o mais preferencialmente de cerca de 1.500 cP ou, alternativamente, mais preferencialmente de cerca de 2.200 cP a cerca de 2.800 cP ou mais preferencialmente de cerca de 2.500 cP, de preferência conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00125] Estes adesivos híbridos de silicone e acrílico sensíveis à pressão também podem ser caracterizados por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de menos de cerca de 1,0e9 Poise, ou de cerca de 1,0e5 Poise a cerca de 9,0e8 Poise ou mais preferencialmente de cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 1,0e7 Poise ou mais preferencialmente cerca de 4,0e6 Poise, ou alternativamente, preferencialmente de cerca de 2,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise ou mais preferencialmente cerca de 1,0e7 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00126] Em uma modalidade da presente invenção, a camada contendo agente ativo compreende pelo menos dois polímeros híbridos de silicone e acrílico selecionados a partir de pelo menos dois dos grupos de polímero híbrido de silicone e acrílico: - adesivos híbridos de silicone acrílico sensíveis à pressão caracterizados por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 1.200 cP a cerca de

1.800 cP, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 em 50 RPM e - adesivos híbridos de silicone e acrílico sensíveis à pressão caracterizados por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 2.200 cP a cerca de

2.800 cP, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

[00127] Em outra modalidade da presente invenção, a camada contendo agente ativo compreende pelo menos dois polímeros híbridos de silicone e acrílico selecionados a partir de pelo menos dois dos grupos de polímero híbrido de silicone e acrílico:

- adesivos híbridos de silicone acrílico sensíveis à pressão caracterizados por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30 °C de cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 7,0e6 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro está equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada e - adesivos híbridos de silicone e acrílico sensíveis à pressão caracterizados por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30 °C de cerca de 8,0e6

[00128] Poise a cerca de 9,0e7 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro está equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00129] Para preparar amostras para medição do comportamento reológico usando um reômetro Rheometrics ARES, entre 2 e 3 gramas de solução adesiva podem ser vertidas em um papel antiaderente de fluoropolímero SCOTCH-PAK 1022 e assentado por 60 minutos sob condições ambientes. Para obter essencialmente as películas livres de solventes do adesivo, pode-se alocá-las em um forno a 110 °C +/- 10°C durante 60 minutos. Após retirar do forno e deixar equilibrar à temperatura ambiente. As películas podem ser removidas do revestimento de liberação e dobradas para formar um quadrado. Para eliminar bolhas de ar, as películas podem ser comprimidas com uma prensa Carver. As amostras podem então ser carregadas entre as placas e comprimidas a 1,5 +/-0,1 mm a30°C. O excesso de adesivo é aparado e a lacuna final registrada. Uma varredura de frequência entre 0,01 a 100 rad/s pode ser realizada com as seguintes configurações: Temperatura = 30 ° C; tensão = 0,5-1% e dados coletados em 3 pontos/década.

[00130] Adesivos híbridos de silicone acrílico sensíveis à pressão adequados que estão comercialmente disponíveis incluem o PSA séries 7-6100 e 7-6300 fabricados e fornecidos em n-heptano ou acetato de etila pela Dow Corning (7-610X e 7-630X; X=1 à base de n-heptano/X=2 com base em acetato de etila). Por exemplo, o PSA híbrido de silicone acrílico 7-6102 que possui uma proporção silicone/acrilato de 50/50 é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólido em acetato de etila de 2.500 cP e uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de 1,0e7 Poise. O PSA híbrido de silicone acrílico 76302 que possui uma proporção silicone/acrilato de 50/50 tem uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de 1.500 cP e uma viscosidade complexa de 0,1 rad/s a 30°C de 4,0e6 Poise.

[00131] Dependendo do solvente no qual o adesivo híbrido de silicone acrílico é fornecido, o arranjo da fase de silicone e da fase de acrílico que fornece uma fase externa contínua de acrílico ou silicone e uma fase interna descontínua correspondente é diferente. Se o adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão for fornecido em n- heptano, a composição conterá uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna descontínua de acrílico. Se o adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão for fornecido em acetato de etila, a composição contém uma fase externa contínua de acrílico contínua e uma fase interna descontínua de silicone. Depois de evaporar o solvente no qual o adesivo híbrido de silicone e acrílico sensível à pressão é fornecido, o arranjo da fase da película ou camada de adesivo sensível à pressão resultante corresponde ao arranjo da fase da composição de revestimento adesivo contendo solvente. Por exemplo, na ausência de qualquer substância que possa induzir uma inversão do arranjo da fase em uma composição adesiva híbrida de silicone acrílico sensível à pressão uma camada adesiva sensível à pressão preparada a partir de um adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão em n-heptano fornece um uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna descontínua de acrílico, uma camada adesiva sensível à pressão preparada a partir de um adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão em acetato de etila fornece uma fase externa contínua de acrílico e uma fase interna descontínua de silicone. O arranjo de fases das composições pode, por exemplo, ser determinado em testes de força de descolagem com películas adesivas sensíveis à pressão ou camadas preparadas a partir de composições de PSA híbridas de silicone e acrílico que são fixadas a um papel antiaderente. A película adesiva sensível à pressão contém uma fase externa contínua de silicone se o papel antiaderente siliconizado não puder ou for difícil de ser removido da película adesiva sensível à pressão (laminada em uma película de suporte) devido ao bloqueio das duas superfícies de silicone. O bloqueio resulta da aderência de duas camadas de silicone que compreendem uma energia de superfície semelhante. O adesivo de silicone mostra uma boa propagação no revestimento siliconizado e, portanto, pode criar uma boa adesão ao revestimento. Se o revestimento de liberação siliconizado puder ser facilmente removida, a película adesiva sensível à pressão contém uma fase externa contínua de acrílico. O adesivo acrílico não tem uma boa propagação devido às diferentes energias de superfície e, portanto, tem uma baixa adesão ou quase nenhuma adesão ao revestimento siliconizado.

[00132] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o polímero híbrido de silicone e acrílico é um adesivo híbrido de silicone e acrílico sensível à pressão que pode ser obtido a partir de uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato. Deve ser compreendido que a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato pode incluir apenas funcionalidade de acrilato, apenas funcionalidade de metacrilato ou ambas as funcionalidades de acrilato e metacrilato.

[00133] De acordo com certas modalidades da invenção, o adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão compreende o produto da reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um monômero etilenicamente insaturado e (c) um iniciador. Ou seja, o adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão é o produto da reação química entre esses reagentes ((a), (b) e (c)). Em particular, o adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão inclui o produto de reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um monômero de (met)acrilato, e (c) um iniciador (ou seja, na presença do iniciador). Ou seja, o adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão inclui o produto da reação química entre esses reagentes ((a), (b) e (c)).

[00134] O produto de reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato, (b) um monômero etilenicamente insaturado, e (c) um iniciador pode conter uma fase externa contínua de silicone e uma fase interna descontínua de acrílico ou o produto de (a), (b) e (c) pode conter uma fase externa contínua de acrílico e uma fase interna descontínua de silicone.

[00135] A composição adesiva sensível à pressão contendo silicone que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) está tipicamente presente no adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão em uma quantidade de 5 a 95, mais tipicamente 25 a 75, partes em peso com base em 100 partes em peso do adesivo híbrido sensível à pressão.

[00136] O monômero etilenicamente insaturado (b) está tipicamente presente no adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão em uma quantidade de 5 a 95, mais tipicamente 25 a 75, partes em peso com base em 100 partes em peso do adesivo híbrido sensível à pressão.

[00137] O iniciador (c) está tipicamente presente no adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão em uma quantidade de 0,005 a 3, mais tipicamente de 0,01 a 2, partes em peso com base em 100 partes em peso do adesivo híbrido sensível à pressão.

[00138] De acordo com certas modalidades da invenção, a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) compreende o produto da reação de condensação de (a1) uma resina de silicone, (a2) um polímero de silicone e (a3) um agente de terminação de cadeia contendo silicone que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato.

[00139] De acordo com certas modalidades da invenção, a composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato (a) compreende o produto da reação de condensação de: (a1) uma resina de silicone, (a2) um polímero de silicone e (a3) um agente de cobertura contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de cobertura contendo silício tem a fórmula geral XYR′bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE-

[00140] onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila,

[00141] Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono,

[00142] R′ é um radical metila ou fenila,

[00143] Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogênio, e b é 0 ou 1;

[00144] em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de terminação de cadeia contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que:

[00145] o agente de terminação de cadeia contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de cobertura contendo silício reage in situ com a resina de silicone

[00146] e o polímero de silicone.

[00147] De acordo com certas modalidades da invenção, a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato compreende o produto da reação de condensação de um adesivo sensível à pressão e um agente de cobertura contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato. Ou seja, a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato é essencialmente um adesivo sensível à pressão que foi coberto ou bloqueado na extremidade com o agente de cobertura contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o adesivo sensível à pressão compreende o produto da reação de condensação da resina de silicone e do polímero de silicone. Preferencialmente, a resina de silicone reage em uma quantidade de 30 a 80 partes em peso para formar o adesivo sensível à pressão, e o polímero de silicone reage em uma quantidade de 20 a 70 partes em peso para formar o adesivo sensível à pressão. Ambas as partes em peso são baseadas em 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão. Embora não seja necessário, o adesivo sensível à pressão pode compreender uma quantidade catalítica de um catalisador de condensação. Uma grande variedade de resinas de silicone e polímeros de silicone são adequados para compor o adesivo sensível à pressão.

[00148] De acordo com certas modalidades da invenção, o adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão é o produto da reação de: (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silicone compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato que compreende o produto da reação de condensação de: (a1) uma resina de silicone, (a2) um polímero de silicone e (a3) um agente de cobertura contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de cobertura contendo silício tem a fórmula geral XYR′ bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE-

[00149] onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila,

[00150] Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono,

[00151] R′ é um radical metila ou fenila,

[00152] Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogênio, e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de terminação de cadeia contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que:

[00153] o agente de terminação de cadeia contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de terminação de cadeia contendo silício reage in situ com a resina

[00154] de silicone e o polímero de silicone; (b) um monômero etilenicamente insaturado; e (c) um iniciador.

[00155] A composição híbrida silicone acrílico e silicone usada na presente invenção pode ser descrita por ser preparada por um método que compreende as etapas de: (i) fornecer uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato que compreende o produto da reação de condensação de:

[00156] uma resina de silicone, um polímero de silicone e um agente de terminação de cadeia contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de terminação de cadeia contendo silício tem a fórmula geral XYR′bSiZ3- b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE-

[00157] onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila,

[00158] Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono,

[00159] R′ é um radical metila ou fenila,

[00160] Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogênio, e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de terminação de cadeia contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que:

[00161] o agente de terminação de cadeia contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de terminação de cadeia contendo silício reage in situ com a resina

[00162] de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerizar um monômero etilenicamente insaturado e a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) na presença de um iniciador para formar uma composição híbrida de silicone acrílico, opcionalmente a uma temperatura de 50 °C a 100 °C ou de 65 °C a 90 °C.

[00163] Durante a polimerização do monômero etilenicamente insaturado e da composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato, a proporção de silicone para acrílico pode ser controlada e otimizada conforme desejado. A razão de silicone para acrílico pode ser controlada por uma ampla variedade de mecanismos no método e durante e o método. Um exemplo ilustrativo de um tal mecanismo é a adição controlada por taxa do monômero ou monômeros etilenicamente insaturados à composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato. Em certas aplicações, pode ser desejável ter as subespécies à base de silicone ou o teor geral de silicone, para exceder as subespécies à base de acrilato ou o teor total de acrílico. Em outras aplicações, pode ser desejável que o oposto seja verdadeiro. Independentemente da aplicação final, é geralmente preferido, conforme já descrito acima, que a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato esteja preferencialmente presente na composição híbrida de silicone e acrílico em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 95, mais preferencialmente de cerca de 25 a cerca de 75 e ainda mais preferencialmente de cerca de 40 a cerca de 60 partes em peso com base em 100 partes em peso da composição híbrida de silicone e acrílico.

[00164] De acordo com uma certa modalidade da invenção, a composição híbrida de silicone acrílico usada na presente invenção pode ser descrita por ser preparada por um método que compreende as etapas de: (i) fornecer uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato que compreende o produto da reação de condensação de:

[00165] uma resina de silicone, um polímero de silicone e um agente de terminação de cadeia contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de terminação de cadeia contendo silício tem a fórmula geral XYR′bSiZ3- b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE-

[00166] onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acril ou um grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R′ é um radical metil ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogênio, e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de terminação de cadeia contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que:

[00167] o agente de terminação de cadeia contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de terminação de cadeia contendo silício reage in situ com a resina

[00168] de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerizar um monômero etilenicamente insaturado e a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) em um primeiro solvente na presença de um iniciador a uma temperatura de 50°C a 100 °C para formar uma composição híbrida de silicone acrílico; (iii) remover o primeiro solvente; e (iv) adicionar um segundo solvente para formar a composição híbrida de silicone acrílico, em que o arranjo de fases da composição híbrida silicone acrílico é controlada seletivamente pela seleção do segundo solvente.

[00169] A composição do PSA híbrido de silicone acrílico usada na presente invenção também pode ser descrita por ser preparada por um método que compreende as etapas de: (i) fornecer uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato que compreende o produto da reação de condensação de:

[00170] uma resina de silicone, um polímero de silicone e um agente de revestimento contendo silício que fornece a referida funcionalidade de acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de cobertura contendo silício tem a fórmula geral XYR′bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE-

[00171] onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila,

[00172] Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono,

[00173] R′ é um radical metila ou fenila,

[00174] Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogênio, e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de terminação de cadeia contendo silicone é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que:

[00175] o agente de terminação de cadeia contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão; ou o agente de terminação de cadeia contendo silício reage in situ com a resina

[00176] de silicone e o polímero de silicone; (ii) polimerizar um monômero etilenicamente insaturado e a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato da etapa (i) em um primeiro solvente na presença de um iniciador a uma temperatura de 50°C a 100 °C para formar uma composição híbrida de silicone acrílico; (iii) adicionar um solvente de processamento, em que o solvente de processamento tem um ponto de ebulição mais alto do que o primeiro solvente, e (iv) aplicar calor a uma temperatura de 70°C a 150°C de modo que a maioria do primeiro solvente seja seletivamente removida; (v) remover o solvente de processamento; e. (vi) adicionar um segundo solvente para formar a composição híbrida de silicone e acrílico, em que o arranjo de fases da composição híbrida de silicone e acrílico é controlada seletivamente pela seleção do segundo solvente.

[00177] A resina de silicone de acordo com os parágrafos anteriores pode conter um copolímero compreendendo unidades triorganossilóxi da fórmula RX3SiO1/2 e unidades silóxi tetrafuncionais da fórmula SiO4/2 em uma razão de 0,1 a 0,9, preferencialmente de cerca de 0,6 a 0,9, unidades triorganossilóxi para cada unidade silóxi tetrafuncional. Preferencialmente, cada RX denota independentemente um radical hidrocarboneto monovalente com 1 a 6 átomos de carbono, grupos vinila, hidroxila ou fenila.

[00178] O polímero de silicone de acordo com os parágrafos anteriores pode compreender pelo menos um poli-diorganossiloxano e é, preferencialmente, terminado na extremidade (bloqueado na extremidade) com um grupo funcional selecionado do grupo que consiste em grupos hidroxila, grupos alcóxi, grupos hidreto, grupos vinila ou misturas destes. O diorganossubstituinte pode ser selecionado do grupo que consiste em dimetila, metilvinila, metilfenila, difenila, metiletila, (3,3,3-trifluoropropil)metila e misturas destes. Preferencialmente os diorganossubstituintes contêm apenas grupos metila. O peso molecular do poli-diorganossiloxano variará tipicamente de cerca de 50.000 a cerca de 1.000.000, preferencialmente, de cerca de 80.000 a cerca de 300.000. Preferencialmente, o poli- diorganossiloxano compreende unidades ARXSiO terminadas com unidades TRXASiO1/2 de bloqueio na extremidade, em que o poli- diorganossiloxano tem uma viscosidade de cerca de 100 centipoise a cerca de 30.000.000 centipoise a 25°C, cada radical A é independentemente selecionado a partir de RX ou radicais halo- hidrocarboneto com 1 a 6 átomos de carbono, cada radical T é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em R X, OH, H ou ORY e cada RY é independentemente um radical alquila com 1 a 4 átomos de carbono.

[00179] Como um exemplo usando formas da resina de silicone preferida e o polímero de silicone preferido, um tipo de adesivo sensível à pressão é feito por: mistura (i) de 30 a 80 partes inclusivas em peso de pelo menos um copolímero de resina contendo radicais hidroxila ligados a silício e consistindo essencialmente em unidades RX3SiO1/2 e unidades SiO4/2 em uma razão molar de

[00180] 0,6 a 0,9 unidade RX<3SiO1/2 para cada unidade SiO4/2 presente, (ii) entre cerca de 20 e cerca de 70 partes em peso de pelo menos um polidiorganossiloxano compreendendo unidades ARXSiO terminadas com unidades TRXASiO1/2 de bloqueio na extremidade, em que o poli-diorganosiloxano tem uma viscosidade de cerca de 100 centipoises a cerca de 30.000.000 centipoises a 25°C e cada RX é um radical orgânico monovalente selecionado do grupo que consiste em radicais de hidrocarbonetos de 1 a 6 átomos de carbono inclusivos, cada radical A é selecionado independentemente a partir de R X ou radicais halo-hidrocarboneto com 1 a 6 átomos de carbono inclusivos, cada radical T é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em RX, OH, H ou ORY e cada RY é independentemente um radical alquil de 1 a 4 átomos de carbono inclusivos; uma quantidade suficiente de (iii) pelo menos um dos agentes de cobertura contendo silício, também referidos como agentes de bloqueio na extremidade, descritos abaixo e capazes de fornecer um teor ou concentração de silanol na faixa de 5.000 a 15.000, mais tipicamente 8.000 a 13.000 ppm, quando desejável, uma quantidade catalítica adicional de (iv) um catalisador de condensação de silanol suave no caso de nenhum ser fornecido por (ii), e quando necessário, uma quantidade eficaz de (v) um solvente orgânico que é inerte em relação a (i), (ii), (iii) e (iv) para reduzir a viscosidade de uma mistura de (i), (ii), (iii) e (iv), e condensar a mistura de (i), (ii), (iii) e (iv) pelo menos até que uma quantidade substancial do agente ou agentes de cobertura contendo silício tenha reagido com os radicais hidroxila ligados a silício e radicais T de (i) e (ii). Os agentes de bloqueio na extremidade de organo-silício adicionais podem ser usados em conjunto com o agente ou agentes de terminação de cadeia contendo silício (iii) da presente invenção.

[00181] O agente de terminação de cadeia contendo silicone de acordo com os parágrafos anteriores pode ser selecionado a partir do grupo de silanos funcionais de acrilato, silazanos funcionais de acrilato, dissilazanos funcionais de acrilato, dissiloxanos funcionais de acrilato, silanos funcionais de metacrilato, silazanos funcionais de metacrilato, dissilazanos funcionais de metacrilato, dissiloxanos funcionais de metacrilato e combinações destes e podem ser descritos como tendo a fórmula geral XYR′bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE- onde E é -O- ou -NH- e A é um grupo acrila ou um grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente com 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metila ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou um halogênio e b é 0, 1 ou 2. Preferencialmente, o radical orgânico hidrolisável monovalente tem a fórmula geral R"0- onde R" é um radical alquileno. Mais preferencialmente, este agente de bloqueio de extremidade particular é selecionado a partir do grupo de 3-metacriloxipropildimetilclorossilano, 3-metacriloxipropildiclorosilano, 3-metacriloxipropiltriclorossilano, 3- metacriloxipropildimetilmetoxissilano, 3- metacriloxipropilmetildimetoxissilano, 3- metacriloxipropiltrimetoxissilano, 3-metacriloxopropildimetiletoxissilano, 3-metacriloxipropilmetildietoxissilano, 3-metacriloxipropiltrietoxissilano, (metacriloximetil)dimetilmetoxissilano, (metacriloximetil)metildimetoxissilano, (metacriloximetil)trimetoxissilano, (metacriloximetil)dimetiletoxissilano, (metacriloximetil)metildietoxissilano, metacriloximetiltrietoxissilano, metacriloxi-propiltriisopropoxissilano, 3- metacriloxipropildimetilssilazano, 3-acriloxi-propildimetilclorossilano, 3- acriloxipropildiclorossilano, 3-acriloxipropil-triclorossilano, 3- acriloxipropildimetilmetoxissilano, 3-acriloxi-propilmetildimetoxissilano, 3-acriloxipropiltrimetoxissilano, 3-acriloxipropil-dimetilsilazano e combinações destes.

[00182] O monômero etilenicamente insaturado de acordo com os parágrafos anteriores pode ser qualquer monômero com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Preferencialmente, o monômero etilenicamente insaturado de acordo com os parágrafos anteriores pode ser um composto selecionado do grupo que consiste em acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos, metacrilatos cicloalifáticos e combinações destes. Deve ser entendido que cada um dos compostos, os acrilatos alifáticos, os metacrilatos alifáticos, os acrilatos cicloalifáticos e os metacrilatos cicloalifáticos, incluem um radical alquila. Os radicais alquil desses compostos podem incluir até 20 átomos de carbono. Os acrilatos alifáticos que podem ser selecionados como um dos monômeros etilenicamente insaturados são selecionados do grupo que consiste em acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de propila, acrilato de n-butila, acrilato de iso-butila, acrilato de tercbutila, acrilato de hexila, acrilato de 2-etilhexila, acrilato de iso- octila, acrilato de iso-nonila, acrilato de iso-pentila, acrilato de tridecila, acrilato de estearila, acrilato de laurila e misturas destes. Os metacrilatos alifáticos que podem ser selecionados como um dos monômeros etilenicamente insaturados são selecionados do grupo que consiste em metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de propila, metacrilato de n-butila, metacrilato de iso-butila, metacrilato de terc-butila, metacrilato de hexila, metacrilato de 2-etilhexila, metacrilato de iso-octila, metacrilato de iso-nonila, metacrilato de iso-pentila, metacrilato de tridecila, metacrilato de estearila, metacrilato de laurila e misturas destes. O acrilato cicloalifático que pode ser selecionado como um dos monômeros etilenicamente insaturados é acrilato de ciclo-hexila e o metacrilato cicloalifático que pode ser selecionado como um dos monômeros etilenicamente insaturados é metacrilato de ciclo-hexila.

[00183] Deve ser entendido que o monômero etilenicamente insaturado usado para preparar o adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone pode ser mais do que um monômero etilenicamente insaturado. Ou seja, uma combinação de monômeros etilenicamente insaturados pode ser polimerizada, mais especificamente copolimerizada, juntamente com a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato e o iniciador. De acordo com uma certa modalidade da invenção, o adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão é preparado usando pelo menos dois monômeros etilenicamente insaturados diferentes, preferencialmente selecionados do grupo de acrilato de 2-etilhexila e acrilato de metila, preferencialmente em uma razão de 40:60 a 70:30, mais preferencialmente em uma razão de 65:35 a 55:45 ou de 55:45 a 45:50, particularmente preferido em uma proporção de 50% de acrilato de 2-etilhexila e 50% de acrilato de metila, ou em uma razão de 60% de acrilato de 2-etilhexila e 40% de acrilato de metila, como o monômero acrílico.

[00184] O iniciador de acordo com os parágrafos anteriores pode ser qualquer substância que seja adequada para iniciar a polimerização da composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato e o monômero etilenicamente insaturado para formar o híbrido de silicone e acrílico. Por exemplo, podem ser usados iniciadores de radicais livres selecionados do grupo de peróxidos, compostos azo, iniciadores redox e fotoiniciadores.

[00185] Outras resinas de silicone, polímeros de silicone, agentes de terminação de cadeia contendo silicone, monômeros etilenicamente insaturados e iniciadores adequados que podem ser usados de acordo com os parágrafos anteriores são detalhados em WO 2007/145996, EP 2 599 847 A1 e WO 2016/130408.

[00186] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polímero híbrido

[00187] de silicone e acrílico compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico, em que o polímero acrílico é autoreticulado covalentemente e covalentemente ligado ao polímero de silicone e/ou à resina de silicone.

[00188] De acordo com uma certa outra modalidade da invenção, o polímero híbrido de acrílico e silicone compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico, em que a resina de silicone contém unidades triorganosilóxi R3SiO1/2, onde R é um grupo orgânico e unidades silóxi tetrafuncionais SiO4/2 em uma razão molar de 0,1 a 0,9 de unidades R3SiO1/2 para cada SiO4/2.

[00189] O polímero acrílico pode compreender pelo menos um monômero funcional alcoxissilila, monômero contendo polissiloxano, monômero funcional halossilil ou monômero funcional halossilil alcóxi. Preferencialmente, o polímero acrílico é preparado a partir de monômeros funcionais de alcoxissilila selecionados do grupo que consiste em (met)acrilatos de trialcoxilssilila, (met)acrilatos de dialcoxialquilsilila e misturas destes, ou compreende grupos funcionais de alcoxissilila com terminação na extremidade. Os grupos funcionais de alcoxissilila podem ser preferencialmente selecionados do grupo que consiste em grupos trimetoxilsilila, grupos dimetoximetilsilila, grupos trietoxilsilila, dietoximetilsilila e misturas destes.

[00190] O polímero acrílico também pode ser preparado a partir de uma mistura compreendendo monômeros contendo polissiloxano, preferencialmente de uma mistura compreendendo mono (met)acrilato de polidimetilssiloxano.

[00191] Os monômeros funcionais de silila serão tipicamente usados em quantidades de 0,2 a 20 por cento em peso do polímero acrílico, mais preferencialmente a quantidade de monômeros funcionais de silila irá variar de cerca de 1,5 a cerca de 5 por cento em peso do polímero acrílico.

[00192] A quantidade de monômero contendo polissiloxano será tipicamente usada em quantidades de 1,5 a 50 por cento em peso do polímero acrílico, mais preferencialmente a quantidade de monômeros contendo polissiloxano irá variar de 5 a 15 por cento em peso do polímero acrílico.

[00193] Alternativamente, o polímero acrílico compreende um copolímero em bloco ou enxertado de acrílico e polissiloxano. Um exemplo de um copolímero em bloco de polissiloxano é o copolímero em bloco de polidimetilssiloxano-acrílico. A quantidade preferida de bloco de siloxano é de 10 a 50 por cento em peso de todo o polímero em bloco.

[00194] O polímero acrílico compreende monômeros de (met)acrilato de alquil. Os (met)acrilatos de alquila preferidos que podem ser usados têm até cerca de 18 átomos de carbono no grupo alquila, preferencialmente de 1 a cerca de 12 átomos de carbono no grupo alquil. O acrilato de alquil de baixa temperatura de transição vítrea (Tg) preferido com um homopolímero Tg inferior a cerca de 0 °C tem cerca de 4 a cerca de 10 átomos de carbono no grupo alquil e inclui acrilato de butila, acrilato de amila, acrilato de hexila, acrilato de 2-etilhexila, acrilato de octila, acrilato de iso-octila, acrilato de decila, isômeros destes e combinações destes. Particularmente preferidos são acrilato de butila, acrilato de 2-etilhexil e acrilato de iso-octila. Os componentes do polímero acrílico podem compreender ainda monômeros de (met)acrilato com uma alta Tg, como acrilato de metila, acrilato de etila, metacrilato de metil e metacrilato de isobutila.

[00195] O componente de polímero acrílico pode compreender ainda um grupo poli-isobutileno para melhorar as propriedades de fluxo a frio do adesivo resultante.

[00196] Os componentes do polímero acrílico podem compreender monômeros polares contendo nitrogênio. Os exemplos incluem N-vinil pirrolidona, N-vinil caprolactama, N-octil acrilamida terciária, dimetil acrilamida, diacetona acrilamida, N-butil acrilamida terciária, N-isopropil acrilamida, cianoetilacrilato, Nvinil acetamida e N-vinil formamida.

[00197] O componente de polímero acrílico pode compreender um ou mais monômeros contendo hidroxila, tais como acrilato de 2-

hidroxietila, metacrilato de 2hidroxietila, acrilato de hidroxipropila e/ou metacrilato de hidroxipropila.

[00198] Os componentes do polímero acrílico podem, se desejado, compreender monômeros contendo ácido carboxílico. Os ácidos carboxílicos úteis contêm preferencialmente de cerca de 3 a cerca de 6 átomos de carbono e incluem, entre outros, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itacônico, acrilato de βcarboxietila e semelhantes. O ácido acrílico é particularmente preferido.

[00199] Outros comonômeros úteis e bem conhecidos incluem acetato de vinila, estireno, acrilato de ciclohexila, di(met)acrilatos de alquila, metacrilato de glicidila e éter glicidílico de alila, bem como macrômeros, tais como, por exemplo, poli(estiril)metacrilato.

[00200] Um componente de polímero acrílico que pode ser usado na prática da invenção é um polímero acrílico que compreende de cerca de 90 a cerca de 99,5% em peso de acrilato de butila e de cerca de 0,5 a cerca de 10% em peso de metacrilato de dimetoximetilsilila.

[00201] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polímero híbrido de silicone acrílico pode ser preparado pela a) reação do polímero de silicone com resina de silicone para formar um produto resultante, b) reação do produto resultante de a) com um polímero acrílico contendo funcionalidade reativa, em que os componentes reagem em um solvente orgânico.

[00202] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polímero híbrido de silicone acrílico pode ser preparado por a) reação de uma resina de silicone com um polímero acrílico contendo funcionalidade reativa para formar um produto resultante, b) reação do produto resultante de a) com polímero de silicone, em que os componentes reagem em um solvente orgânico.

[00203] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o polímero híbrido de silicone e acrílico pode ser preparado pela a) reação de um polímero de silicone com um polímero acrílico contendo funcionalidade reativa para formar um produto resultante, b) reação do produto resultante a) com resina de silicone, em que os componentes reagem em um solvente orgânico.

[00204] Outros polímeros acrílicos adequados, resinas de silicone e polímeros de silicone que podem ser usados para reagir quimicamente juntos um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero acrílico para fornecer um polímero híbrido de acrílico e silicone de acordo com os parágrafos anteriores são detalhados em WO 2010/124187.

[00205] De acordo com certas modalidades da invenção, o polímero híbrido de silicone acrílico usado no TTS é misturado com um ou mais polímeros não híbridos, preferencialmente o polímero híbrido de silicone acrílico é misturado com um ou mais adesivos não híbridos sensíveis à pressão (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão com base em polissiloxanos ou acrilatos).

POLÍMEROS NÃO HÍBRIDOS

[00206] De acordo com uma certa modalidade da invenção, o TTS compreende um ou mais polímeros não híbridos (por exemplo, adesivos não híbridos sensíveis à pressão) além do polímero híbrido de silicone acrílico. Os polímeros não híbridos (por exemplo, adesivos não híbridos sensíveis à pressão) são polímeros (por exemplo, adesivos sensíveis à pressão com base em polímero) que não incluem uma espécie híbrida. Os preferidos são polímeros não híbridos (por exemplo, adesivos não híbridos sensíveis à pressão) com base em polissiloxanos, acrilatos, poli-isobutilenos ou copolímeros em bloco de estirenoisopreno-estireno.

[00207] Em uma modalidade preferida, pelo menos um polímero não híbrido (por exemplo, pelo menos um adesivo não híbrido sensível à pressão) está contido na camada de contato com a pele. Pelo menos um polímero não híbrido pode estar adicionalmente contido na camada contendo o agente ativo.

[00208] Os polímeros não híbridos (por exemplo, os adesivos não híbridos sensíveis à pressão) podem estar contidos na estrutura da camada contendo agente ativo e/ou na sobreposição adesiva.

[00209] Os adesivos não híbridos sensíveis à pressão são normalmente fornecidos e usados em solventes como n-heptano e acetato de etila. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão é geralmente entre 30% e 80%.

[00210] Os polímeros não híbridos adequados de acordo com a invenção estão disponíveis comercialmente, por exemplo, sob as marcas BIO-PSAs (polissiloxanos), OppanolTM (poli-isobutilenos), JSR- SIS (um copolímero de estireno-isopreno-estireno) ou Duro-TakTM (polímeros acrílicos).

[00211] Os polímeros com base em polissiloxanos também podem ser referidos como polímeros com base em silicone ou polímeros com base em polissiloxano. Os adesivos sensíveis à pressão com base em polissiloxanos também podem ser referidos como adesivos sensíveis à pressão à base de silicone ou adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxano. Os adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos podem ter um teor de sólidos preferencialmente entre 60% e 80%. Esses PSAs à base de silicone não precisam, ao contrário de outros adesivos sensíveis à pressão orgânicos, de aditivos como antioxidantes, estabilizantes, plastificantes, catalisadores ou outros ingredientes potencialmente extraíveis. Esses adesivos sensíveis à pressão fornecem pegajosidade adequada e adesão rápida a vários tipos de pele, incluindo pele úmida, adesivo adequado e qualidades coesivas, adesão de longa duração à pele, um alto grau de flexibilidade, uma permeabilidade à umidade e compatibilidade com muitos ativos e substratos de película. É possível fornecer-lhes resistência a aminas suficiente e, portanto, estabilidade aprimorada na presença de aminas.

Esses adesivos sensíveis à pressão são baseados em um conceito de resina em polímero em que, por reação de condensação de poli- dimetilssiloxano bloqueado na extremidade de silanol com uma resina de sílica, um polissiloxano é preparado, o qual para estabilidade de amina a funcionalidade de silanol residual é adicionalmente coberta com grupos trimetilsilóxi. O teor de polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade de silanol contribui para o componente viscoso do comportamento viscoelástico e afeta as propriedades de umedecimento e propagação do adesivo. A resina atua como agente de pegajosidade e reforço e participa do componente elástico. O equilíbrio correto entre o polidimetilsiloxano bloqueado na extremidade do silanol e a resina fornece as propriedades adesivas corretas.

[00212] Exemplos de composições de PSA à base de silicone que estão comercialmente disponíveis incluem a série BIO-PSA padrão (séries 7-4400, 74500 e 7-4600) e a série BIO-PSA compatível com amina (com terminação na extremidade) (séries 7-4100, 7-4200 e 7- 4300), normalmente fornecida em nheptano ou acetato de etila pela Dow Corning. -PSA 7-4201 é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de 450 mPa s e uma viscosidade complexa de 0,01 rad/s a 30°C de 1×108 Poise. BIO-PSA 7-4301 tem uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de 500 mPa s e uma viscosidade complexa de 0,01 rad/s a 30 °C de 5×106 Poise.

[00213] Adesivos sensíveis à pressão baseados em polissiloxanos são fornecidos e usados em solventes como n-heptano, acetato de etila ou outros fluidos de silicone voláteis. Para a presente invenção n- heptano é preferido. O teor de sólidos dos adesivos sensíveis à pressão à base de polissiloxanos em solventes está normalmente entre 60 e 85%, preferencialmente entre 70 e 80%. Aquele versado na técnica está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado pela adição de uma quantidade adequada de solvente.

[00214] Os adesivos sensíveis à pressão preferidos com base em polissiloxanos de acordo com a invenção são caracterizados por uma viscosidade de solução a 25°C e 60% de teor de sólidos em n-heptano de mais de cerca de 150 mPa s ou de cerca de 200 mPa s a cerca de 700 mPa s ou de cerca de 450 mPa s ou de cerca de 500 mPa s, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 rpm. Teses também podem ser caracterizadas por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30 °C de menos de cerca de 1 x 10 9 Poise ou de cerca de 1 x 10 5 a cerca de 9 x 108 Poise, ou de cerca de 1×108 Poise ou de cerca de 5×106 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro está equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

[00215] Os poli-isobutilenos adequados de acordo com a invenção estão disponíveis com o nome comercial Oppanol®. Podem ser usadas combinações de poli-isobutilenos de alto peso molecular (B100/B80) e poli-isobutilenos de baixo peso molecular (B10, B11, B12, B13). As proporções adequadas de poli-isobutileno de baixo peso molecular para poli-isobutileno de alto peso molecular estão na faixa de 100:1 a 1:100, preferencialmente de 95:5 a 40:60, mais preferencialmente de 90:10 a 80:20. Um exemplo preferido para uma combinação de poli-isobutileno é B10/B100 em uma razão de 85/15. Oppanol® B100 tem um peso molecular médio de viscosidade Mv de 1.110.000 e um peso molecular médio ponderal Mw de 1.550.000 e uma distribuição de peso molecular médio Mw/Mn de 2,9. Oppanol® B10 tem um peso molecular médio de viscosidade Mv de 40.000 e um peso molecular médio Mw de 53.000 e uma distribuição de peso molecular médio Mw/Mn de 3,2. Em certas modalidades, o polibuteno pode ser adicionado aos poli-isobutilenos. O teor de sólidos de poli-isobutilenos em solventes é normalmente entre

30 e 50%, preferencialmente entre 35 e 40%. Aquele versado na técnica está ciente de que o teor de sólidos pode ser modificado pela adição de uma quantidade adequada de solvente.

[00216] Os adesivos sensíveis à pressão com base em acrilatos também podem ser referidos como adesivos sensíveis à pressão à base de acrilatos ou adesivos sensíveis à pressão a base de acrilato. Os adesivos sensíveis à pressão à base de acrilatos podem ter um teor de sólidos preferencialmente entre 30% e 60%. Esses adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato podem ou não compreender grupos funcionais, tais como grupos hidroxi, grupos de ácido carboxílico, grupos de ácido carboxílico neutralizados e misturas destes. Assim, o termo "grupos funcionais", em particular, refere-se a grupos de ácido carboxílico e hidroxi e grupos de ácido carboxílico desprotonados.

[00217] Os produtos comerciais correspondentes estão disponíveis, por exemplo, na Henkel sob o nome comercial Duro Tak®. Esses adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato são baseados em monômeros selecionados de um ou mais dentre ácido acrílico, butilacrilato, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2hidroxietilacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilamida e vinilacetato, e são fornecidos em acetato de etila, heptanos, n-heptano, hexano, metanol, etanol, isopropanol, 2,4-pentanodiona, tolueno ou xileno ou misturas destes.Adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato adequados são baseados em monômeros selecionados de dois ou mais dentre ácido acrílico, butilacrilato, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2- hidroxietilacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, toctilacrilamida e vinilacetato.

[00218] Em uma modalidade, o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão à base de acrilato, que é um copolímero à base de 2etilhexilacrilato, 2-hidroxietilacrilato e vinilacetato.

[00219] Em uma modalidade da invenção o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão à base de acrilato caracterizado por uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 39% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 4000 mPa s a cerca de 12000 mPa s, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro, por exemplo, Brookfield SSA, equipado com um fuso número 27 a 20 RPM.

[00220] Adesivos sensíveis à pressão à base de acrilato específicos estão disponíveis como: - Duro-TakTM< 87-4287 (um copolímero com base em acetato de vinila, 2-etilhexil-acrilato e 2-hidroxietil-acrilato fornecido como uma solução em acetato de etila sem agente de reticulação), - Duro-TakTM 387-2287 ou Duro-TakTM 87-2287 (um copolímero com base em acetato de vinila, 2-etilhexil-acrilato, 2-hidroxietil-acrilato e glicidil-metacrilato fornecidos como uma solução em acetato de etila sem agente de reticulação), - Duro-TakTM 387-2516 ou Duro-TakTM 87-2516 (um copolímero com base em acetato de vinila, 2-etilhexil-acrilato, 2-hidroxietil-acrilato e glicidil-metacrilato fornecidos como uma solução em acetato de etila, etanol, n-heptano e metanol com um agente de reticulação de titânio), - Duro-TakTM 387-2051 ou Duro-TakTM 87-2051 (um copolímero com base em ácido acrílico, butilacrilato, 2-etil-hexilacrilato e acetato de vinila, fornecidos como uma solução em acetato de etila e heptano),

- Duro-TakTM 387-2353 ou Duro-TakTM 87-2353 (um copolímero com base em ácido acrílico, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato e metilacrilato, fornecidos como uma solução em acetato de etila e hexano), - Duro-TakTM 87-4098 (um copolímero com base em 2- etilhexil-acrilato e acetato de vinila, fornecidos como uma solução em acetato de etila).

[00221] Polímeros adicionais também podem ser adicionados para aumentar a coesão e/ou adesão.

[00222] Certos polímeros, em particular, reduzem o fluxo a frio e são, portanto, em particular adequados como polímero adicional. Uma matriz polimérica pode apresentar um fluxo a frio, uma vez que tais composições de polímero frequentemente exibem, apesar de uma viscosidade muito alta, a capacidade de fluir muito lentamente. Assim, durante o armazenamento, a matriz pode fluir até certo ponto sobre as bordas da camada de suporte. Este é um problema de estabilidade de armazenamento e pode ser evitado com a adição de certos polímeros. Um polímero acrilato básico (por exemplo, Eudragit® E100) pode, por exemplo, ser usado para reduzir o fluxo a frio. Assim, em certas modalidades, a composição da camada de matriz compreende adicionalmente um polímero básico, em particular um acrilato com funcionalidade amina como, por exemplo, Eudragit® E100. Eudragit® E100 é um copolímero catiônico baseado em metacrilato de dimetilaminoetila, metacrilato de butila e metacrilato de metila com uma razão de 2:1:1. Os monômeros são distribuídos aleatoriamente ao longo da cadeia do copolímero. Com base no método SEC, a massa molar média ponderal (Mw) de Eudragit® E100 é de aproximadamente 47.000 g/mol.

CARACTERÍSTICAS DE LIBERAÇÃO

[00223] Os TTS de acordo com a invenção são projetados para a administração transdérmica do agente ativo a um paciente, preferencialmente à circulação sistêmica, por um período de tempo estendido predefinido, por exemplo, por cerca de 24 horas, por cerca de 84 horas ou por cerca de 168 horas. Se a taxa de permeação na pele do agente ativo é suficiente para um efeito terapêutico pode ser determinado comparando as taxas de permeação na pele de células de difusão de Franz de um TTS de referência comercialmente disponível, incluindo o mesmo agente ativo (por exemplo BUTrans® para buprenorfina) com as taxas de permeação na pele de células de difusão de Franz do TTS de acordo com a invenção.

[00224] De acordo com a invenção, as taxas de permeação na pele são medidas em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada com uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta, de acordo com a diretriz da OECD (adotada em 13 de abril de 2004) quando uma solução tampão de fosfato de pH 5,5 com 0,1% de azida salina como agente antibacteriológico é usada a uma temperatura de 32 ± 1 °C. Os valores médios absolutos obtidos de diferentes estudos de permeação in vitro podem ser comparados usando o TTS de referência (por exemplo, BuTrans®) como um padrão interno.

[00225] Em uma certa modalidade, o TTS de acordo com a invenção fornece uma taxa de permeação do agente ativo quando medida em um teste comparável com um agente ativo comercial de referência de sistema terapêutico transdérmico que é terapeuticamente eficaz, preferencialmente ao longo de 24 horas, 32 horas, 48 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas ou 168 horas.

[00226] Em uma certa modalidade, o TTS de acordo com a invenção fornece uma taxa de permeação da buprenorfina quando medida em um teste comparável com um TTS de referência de buprenorfina comercial (por exemplo, BuTrans®) que é terapeuticamente eficaz,

preferencialmente ao longo de 48 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas ou 168 horas.

[00227] Em uma certa modalidade, o TTS de acordo com a invenção fornece uma taxa de permeação do agente ativo que é constante dentro de pontos de 20% ao longo dos últimos dois terços do período de administração, preferencialmente ao longo dos últimos 4 dias de um período de administração de 7 dias, ou seja, da hora 72 até a hora 168, preferencialmente conforme medido em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada com uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta, de acordo com a Diretriz OECD (adotada em 13 de abril de 2004) usando uma solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida salina a 0,1% como agente antibacteriológico é usado a uma temperatura de 32 ± 1 °C. A taxa de permeação é preferencialmente constante dentro de menos de 19% de pontos, menos de 18% de pontos, ou menos de 17% de pontos, ao longo de cerca dos últimos dois terços do período de administração, por exemplo, da hora 72 até a hora

168.

[00228] Com a finalidade de determinar se a taxa de permeação é constante dentro de pontos de 20% de acordo com a presente invenção, a alteração relativa da taxa de permeação cumulativa na pele de um certo ponto de tempo decorrido, por exemplo, 72 horas, até o final do período de administração, por exemplo, 168 horas, é calculada subtraindo a taxa de permeação cumulativa na pele ao longo de todo o período de administração, por exemplo, 168 horas, da taxa de permeação cumulativa da pele em um determinado tempo decorrido, por exemplo, 72 horas, e dividindo o resultado pela taxa de permeação cumulativa na pele calculada em determinado tempo decorrido, por exemplo, 72 horas. MÉTODO DE TRATAMENTO/USO MÉDICO

[00229] De acordo com um aspecto específico da presente invenção,

o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento de um paciente humano, preferencialmente para uso em um método de tratamento de dor.

[00230] O método compreende a aplicação de um TTS de acordo com a invenção na pele de um paciente, em particular particularmente por cerca de 24 horas, por mais de 3 dias, por cerca de 3,5 dias, por cerca de 4 dias, por cerca de 5 dias, por cerca de 6 dias ou por cerca de 7 dias.

[00231] De acordo com certos aspectos, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento da dor em que o TTS é aplicado por pelo menos 24 horas, por mais de 3 dias, por cerca de 3,5 dias, por cerca de 4 dias, por cerca de 5 dias, por cerca de 6 dias ou por cerca de 7 dias na pele de um paciente humano. Em uma modalidade, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento da dor em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado por cerca de 3,5 dias na pele de um paciente.

[00232] Em uma modalidade preferida, o TTS de acordo com a invenção é para uso em um método de tratamento da dor em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado por cerca de 7 dias na pele de um paciente.

[00233] De acordo com um aspecto, a invenção refere-se ao uso de um TTS de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamento. Particularmente, a invenção se refere ao uso de um TTS de acordo com a presente invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento da dor, que preferencialmente é aplicado na pele de um paciente por pelo menos 24 horas, por mais de 3 dias, por cerca de 3,5 dias, por cerca de 4 dias, por cerca de 5 dias, por cerca de 6 dias, mais preferencialmente por cerca de 7 dias.

[00234] De acordo com outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento. Preferencialmente, a presente invenção refere-se a um método de tratamento da dor aplicando na pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção. A este respeito, o TTS é preferencialmente aplicado à pele de um paciente por pelo menos 24 horas, por mais de 3 dias, por cerca de 3,5 dias, por cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, ou cerca de 6 dias, mais preferencialmente por cerca de 7 dias.

MÉTODO DE FABRICAÇÃO

[00235] A invenção se refere ainda a um método de fabricação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, compreendendo as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo um agente ativo que compreende a)o agente ativo e b) opcionalmente, um solvente, 2) revestir a composição de revestimento contendo agente ativo com uma película em uma quantidade para gerar o peso por área desejado, 3) secar a composição de revestimento contendo agente ativo revestida para gerar a camada contendo agente ativo, 4) produzir uma camada de contato com a pele adicional pelo revestimento e secagem de uma composição de revestimento adicional de acordo com as etapas 2 e 3, em que a película é um papel antiaderente, 5) laminar o lado adesivo da camada de contato com a pele no lado adesivo da camada contendo agente ativo para fornecer uma estrutura de camada contendo agente ativo com a área de liberação desejada, 6) puncionar os sistemas individuais da estrutura da camada contendo agente ativo, 7) aderir opcionalmente aos sistemas individuais uma estrutura de camada autoadesiva sem agente ativo compreendendo também uma camada de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão sem agente ativo e que é maior que os sistemas individuais da estrutura de camada autoadesiva contendo agente ativo,

[00236] em que pelo menos uma composição de polímero híbrido de silicone e acrílico é adicionada à composição de revestimento contendo agente ativo na etapa 1.

[00237] Em uma modalidade preferencial, a pelo menos uma composição de polímero híbrido de silicone acrílico é um adesivo sensível híbrido de silicone acrílico sensível à pressão, preferencialmente em acetato de etila ou n-heptano.

[00238] Ainda em outra modalidade preferida, a composição de revestimento adicional da etapa 4) compreende um polímero não híbrido. Em uma modalidade, na etapa 4), um adesivo não híbrido sensível à pressão à base de polissiloxanos em n-heptano ou em acetato de etila é adicionado. Ainda em outra modalidade, na etapa 4), um adesivo não híbrido sensível à pressão à base de acrilatos é adicionado.

[00239] Em uma modalidade, a película na etapa 2) é um revestimento de liberação, em que a camada contendo agente ativo é laminada após a etapa 3) em uma camada de suporte, e em que o revestimento de liberação da etapa 2) é removido antes da etapa 5). Em outra modalidade, a película na etapa 2) é uma camada de suporte.

[00240] Em uma modalidade, a composição de revestimento contendo agente ativo da etapa 1) compreende ainda um ácido carboxílico.

[00241] Em uma outra modalidade, na etapa 1), um adesivo sensível à pressão não híbrido à base de polissiloxanos em n-heptano ou em acetato de etila é adicionado. Ainda em outra modalidade, na etapa 1), um adesivo sensível à pressão não híbrido à base de acrilato é adicionado.

[00242] Em uma modalidade, a composição de revestimento contendo agente ativo da etapa 1) compreende ainda um polímero auxiliar, preferencialmente selecionado do grupo que consiste em copolímeros de metacrilato de alquila, copolímeros de metacrilato de amino alquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amônio-alquila, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila, copolímero de polivinilcaprolactama-acetato de polietilenoglicol e misturas destes.

[00243] A secagem é realizada preferencialmente a uma temperatura de 20 a 90 °C, mais preferencialmente de 30 a 80 °C.

EXEMPLOS

[00244] A presente invenção será agora mais completamente descrita com referência aos exemplos anexos. Deve ser entendido, entretanto, que a descrição a seguir é apenas ilustrativa e não deve ser tomada de forma alguma como uma restrição da invenção. Os valores numéricos fornecidos nos exemplos em relação à quantidade de ingredientes na composição ou o peso da área podem variar ligeiramente devido à variabilidade de fabricação. EXEMPLO COMPARATIVO 1

[00245] O produto disponível comercialmente BuTrans®, também conhecido como Norspan®, é usado como um TTS de referência (Comp. 1). Particularmente, os valores médios absolutos obtidos de estudos de permeação in vitro (que podem variar de estudo para estudo) podem ser comparados usando BuTrans® como um padrão interno. BuTrans® é um sistema de matriz homogêneo baseado em poliacrilatos com um peso de revestimento de 80 g/m2 e contendo buprenorfina em uma quantidade de 800 µg /cm2 (carregamento de API). EXEMPLO COMPARATIVO 2 Composição de revestimento

[00246] A formulação das composições de revestimento contendo base de buprenorfina do Exemplo Comparativo 2 é resumida na Tabela

1.1 abaixo. As formulações são baseadas na porcentagem em peso. Tabela 1.1 Ingrediente (Nome Comercial) Comp. 2 Quant. [g] Sólidos [%] Base de buprenorfina 9,00 10 Ácido levulínico 6,30 7 Etanol 8,67 - Palmitato de Ascorbil 0,18 0,2 PSA híbrido de silicone acrílico em 149,04 82,8 nheptano Teor de sólidos de 50% em peso (SilAc-PSA 7-6101 da Dow Corning Healthcare) n-heptano 0,22 - Total 173,4 100,0 Preparação da composição de revestimento de API

[00247] Em um copo de gargalo largo de 250 mL, a buprenorfina base foi suspensa em ácido levulínico, etanol, palmitato de ascorbil e agitada até a dissolução completa da buprenorfina. O adesivo híbrido sensível à pressão de silicone acrílico na forma de uma mistura em n- heptano com um teor de sólidos de 50% em peso e n-heptano para ajustar o teor de sólidos foi adicionado. A mistura foi agitada até ficar homogênea para gerar uma mistura adesiva contendo buprenorfina com 5,19% em peso de buprenorfina, com um teor de sólidos de 51,9%. Revestimento da composição de revestimento de API

[00248] A mistura adesiva contendo buprenorfina foi revestida em menos de 24 h após a mistura contendo buprenorfina ter sido terminada em uma folha totalmente equipada com adesivo (Scotchpak 1022 de 23M, que pode funcionar como um revestimento de liberação) usando equipamento de revestimento de laboratório com faca, usando um revestidor erichson. O solvente foi removido por secagem em uma primeira etapa a aprox. temperatura ambiente (23 ± 2°C) por aprox. 10 min, seguido por uma segunda etapa de secagem a aprox. 75°C por aprox. 10 min.

[00249] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulta em um peso por área da camada de matriz de aprox. 90 g/m2. Isso resulta em 10% em peso de buprenorfina (carregamento de API a 0,9 mg/cmm2), 7% em peso de ácido levulínico, 0,2% em peso de palmitato de ascorbil e 82,8% em peso de adesivo híbrido de silicone acrílico sensível à pressão nesta camada de matriz. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (folha de polietilenotereftalato (PET) 19 µm) para fornecer a estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina. Preparação do TTS

[00250] Os sistemas individuais (TTS) foram então puncionados da estrutura da camada autoadesiva contendo buprenorfina. Em modalidades específicas, um TTS conforme descrito acima pode ser fornecido com uma sobreposição adesiva, ou seja, uma estrutura de camada autoadesiva adicional de área de superfície maior, preferencialmente com cantos arredondados, compreendendo uma camada de matriz adesiva sensível à pressão que é livre de ingrediente ativo e uma camada de suporte preferencialmente com cor de pele. O TTS é então puncionado e vedado em bolsas do material de embalagem primário. Medição da força de adesão

[00251] Os testes de força de adesão foram realizados com o TTS usando uma máquina de teste de resistência à tração. Antes do teste,

as amostras foram equilibradas 24 horas sob condições controladas a aprox. temperatura ambiente (23 ± 2 °C) e aprox. 50% rh (umidade relativa). Além disso, as amostras foram cortadas em pedaços com uma largura fixa de 25 mm e um comprimento adequado. Os primeiros milímetros da folha totalmente equipada com adesivo foram retirados e uma fita de junção foi aplicada ao lado adesivo aberto da estrutura da camada contendo buprenorfina. Em seguida, a folha adesiva foi totalmente removida e a amostra foi colocada com a superfície adesiva no sentido longitudinal no centro da placa de teste limpa (alumínio). A placa de teste foi fixada na braçadeira inferior da máquina de resistência à tração. A máquina foi ajustada para zero, a fita de junção foi presa na braçadeira superior da máquina. O ângulo de tração foi ajustado para 90°. Após a medição da força de adesão de três amostras, o valor médio da força de adesão foi calculado. O valor da medição é baseado em unidades “N/largura da amostra” [N/25mm]. Tabela 1.2 Força de adesão [N/25mm] (n=3) Razão Comp. 2/ Comp. 1 Comp. 1 (BuTrans®) de força Comp. 2 (BuTrans®) de adesão 6,4 3,1 2,1 Medição de Pegajosidade

[00252] Os testes de pegajosidade (a força necessária para separar um objeto de uma superfície adesiva após um curto período de contato) foram realizados com o TTS de acordo com o método de teste padrão para pegajosidade de adesivos sensíveis à pressão usando uma máquina de sonda invertida (ASTM D 2979 – 01; Reaprovado em 2009) usando um testador de pegajosidade de sonda PT-1000 (ChemInstruments). Antes do teste, as amostras foram equilibradas 24 horas sob condições controladas a aprox. temperatura ambiente (23 ±

2 °C) e aprox. 50% rh. Para determinar a pegajosidade, a ponta de uma sonda limpa com um diâmetro de 5 mm foi colocada em contato com a superfície adesiva da estrutura da camada contendo buprenorfina por 1 segundo, a uma taxa definida (10 ± 0,1 mm/s), sob pressão definida (9,79 ± 0,10 kPa), em uma determinada temperatura (23 ± 2 °C) e a ligação formada entre a sonda e o adesivo foi subsequentemente quebrada na mesma taxa. A pegajosidade foi medida como a força máxima necessária para quebrar a ligação de adesão (ver ASTM D2979 – 01; Reaprovado em 2009). Após a finalização, o valor médio dos resultados individuais de três amostras associadas foi calculado e o valor médio de pegajosidade relatado em [N]. Tabela 1.3 Pegajosidade [N] (n = 3) Razão Comp. 2/ Comp. 1 Comp. 1 (BuTrans®) de Comp. 2 (BuTrans®) Pegajosidade 0,88 1,19 0,7 Medição da taxa de permeação da pele

[00253] A quantidade permeada e as taxas de permeação na pele correspondentes de Exemplos Comparativos 1 e 2 foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a Diretriz OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 9,0 ml. Foi usada pele humana de espessura dividida de cirurgias cosméticas (abdômen feminino, data de nascimento 1988). Um dermátomo foi usado para preparar a pele com uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Devido ao teste prolongado (168 horas), 800 µm de pele é usado em vez da pele recomendada de 200 a 400 µm. Cortes de matriz com uma área de 1,191 cmm2 foram puncionados a partir do TTS. As concentrações de base de buprenorfina no meio receptor da célula de difusão de Franz

(solução tampão de fosfato pH 5,5 com azida salina 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1°C foram medidas e a taxa de permeação na pele correspondente calculada.

[00254] Os resultados para os Exemplos Comparativos 1 e 2 são mostrados nas Tabelas 1.4 a 1.8 e Figuras 1b e 2c. Tabela 1.4 Quantidade permeada com SD [µg/cm2] Tempo Comp. 2 (n = 3) Comp. 1 (n = 3) decorrido Quantidade SD Quantidade SD [h] 0 0 0 0 0 8 0,82 0,16 1,54 0,29 24 11,20 0,78 15,27 0,55 32 9,87 0,83 10,70 0,44 48 22,50 0,87 19,37 0,76 72 36,53 0,74 24,60 0,98 144 78,90 1,11 47,73 3,75 168 22,27 0,49 15,13 0,70 Cum. após 182,1 4 134,3 7 168 h Tabela 1.5 Taxa de permeação na pele com SD [µg/cm2-h] Tempo Comp. 2 (n = Comp. 1 (n = 3) decorrido 3) [h] Taxa SD Taxa SD 0 0 0 0 0 8 0,10 0,02 0,19 0,04 24 0,70 0,05 0,95 0,03 32 1,23 0,10 1,34 0,05

Taxa de permeação na pele com SD [µg/cm2-h] Tempo Comp. 2 (n = Comp. 1 (n = 3) decorrido 3) [h] Taxa SD Taxa SD 48 1,41 0,05 1,21 0,05 72 1,52 0,03 1,03 0,04 144 1,10 0,02 0,66 0,05 168 0,93 0,02 0,63 0,03 Tabela 1.6

Taxa de permeação cumulativa [µg/cm2-h] durante 72 horas durante 168 horas Comp. 1 Comp. 1 Comp. 2 Comp. 2 (BuTrans®) (BuTrans®) 1,1 1,0 1,1 0,8 Tabela 1.7

Razão da quantidade cumulativa permeada após 168 horas de liberação/carregamento de API (utilização de agente ativo)

Comp. 2 Comp. 1 (BuTrans®)

0,20 0,17 Tabela 1.8

Razão Comp. 2/ Razão Comp. 2/ Comp. 1 (BuTrans®) de quantidade Comp. 1 (BuTrans®) de cumulativa utilização do agente permeada após 168 horas de liberação ativo

1,4 1,2 EXEMPLOS 1A, 1B Composição de revestimento

[00255] A formulação das composições de revestimento contendo buprenorfina dos Exemplos 1a e 1b e as formulações da composição de revestimento sem agente ativo para as camadas de contato com a pele dos Exemplos 1a e 1b são resumidos na Tabela 2.1 abaixo.

As formulações são baseadas na percentagem em peso.

Tabela 2.1

Exemplos 1a e 1b: Ingrediente (Nome Comercial) Composição contendo API Quant. [g] Sólidos [%]

Base de buprenorfina 9,00 10

Ácido levulínico 6,30 7

Etanol 8,67 -

Palmitato de Ascorbil 0,18 0,2

PSA híbrido de silicone acrílico em nheptano Teor de sólidos de 50% em peso 149,04 82,8 (SilAc-PSA 7-6101 da Dow Corning Healthcare)

n-heptano 0,22 -

Total 173,4 100,0 Composição de revestimento sem API para a camada de contato com a pele Sólidos [%]

Ex. 1a Ex. 1b

PSA baseado em polissiloxano em nheptano Teor de sólidos de 73% em peso (BIO-PSA 7-4301 da Dow 100,0 - Corning Healthcare) Poliacrilato em acetato de etil Teor de sólidos de 39% em peso (DURO- - 100,0

TAK 87-4287 da Henkel) Preparação da composição de revestimento de

API

[00256] Em um copo de gargalo largo de 250 mL, a buprenorfina base foi suspensa em ácido levulínico, etanol, palmitato de ascorbil e agitada até a dissolução completa da buprenorfina. O adesivo híbrido sensível à pressão de silicone acrílico na forma de uma mistura em n- heptano com um teor de sólidos de 50% em peso e n-heptano para ajustar o teor de sólidos foi adicionado. A mistura foi agitada até ficar homogênea para gerar uma mistura adesiva contendo buprenorfina com 5,19% em peso de buprenorfina, com um teor de sólidos de 51,9%. Revestimento da composição de revestimento de API

[00257] A mistura adesiva contendo buprenorfina foi revestida em menos de 24 h após a mistura contendo base de buprenorfina ter sido terminada em uma folha totalmente equipada com adesivo (Scotchpak 1022 de 23M) usando equipamento de revestimento de laboratório com faca, usando um revestidor erichson. O solvente foi removido por secagem em uma primeira etapa a aprox. temperatura ambiente (23 ± 2°C) por aprox. 10 min, seguido por uma segunda etapa de secagem a aprox. 75°C por aprox. 10 min.

[00258] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção da solução resulte em um peso de área da camada da matriz de aprox. 90 g/m2. Isso resulta em 10% em peso de buprenorfina, 7%

em peso de ácido levulínico, 0,2% em peso de palmitato de ascorbil e 82,8% em peso de adesivo de híbrido silicone acrílico sensível à pressão nesta camada de matriz. A película seca foi então laminada com uma camada de suporte (por exemplo, folha de polietilenotereftalato (PET) 19 µm). Revestimento da composição de revestimento sem API (camada de contato com a pele) e laminação

[00259] As composições de uma solução adesiva usada para a fabricação da camada de contato com a pele sem agente ativo usada nos exemplos mencionados acima estão resumidas na Tabela 2.1 acima (BIO-PSA 7-4301 de Dow Corning Healthcare (Ex. 1a) e DURO- TAK 87-4287 de Henkel (Ex. 1b)).

[00260] As soluções adesivas foram revestidas em uma folha totalmente equipada usando equipamento de revestimento de laboratório com faca (revestidor erichson).

[00261] A espessura do revestimento foi escolhida de modo que a remoção dos solventes resulte em um peso de área da camada de contato com a pele de aprox. 20 g/m2. Isso resulta em 100% em peso de adesivo à base de polissiloxano (Ex. 1a) e adesivo de poliacrilato (Ex. 1b), receptivamente, nesta camada de contato com a pele.

[00262] A película seca foi então laminada com a camada de matriz contendo buprenorfina que foi laminada com a camada de suporte. Para este propósito, a folha totalmente equipada usada para o revestimento e secagem da camada de matriz contendo buprenorfina que foi então laminada com uma camada de suporte foi removida e a camada de contato com a pele sem buprenorfina seca e revestida foi laminada com essa película, resultando em uma estrutura de camada autoadesiva contendo buprenorfina.

Tabela 2.2 Ex. 1a Ex. 1b Peso de área contendo matriz 90 90

API Peso por área da camada de 20 20 contato com a pele Carregamento de API 0,9 0,9 [mg/cm2] Preparação do TTS

[00263] Os sistemas individuais (TTS) foram então puncionados da estrutura da camada autoadesiva contendo buprenorfina. Em modalidades específicas, um TTS conforme descrito acima pode ser fornecido com uma sobreposição adesiva, ou seja, uma estrutura de camada autoadesiva adicional de área de superfície maior, preferencialmente com cantos arredondados, compreendendo uma camada de matriz adesiva sensível à pressão que é livre de ingrediente ativo e uma camada de suporte preferencialmente com cor de pele. O TTS é então puncionado e vedado em bolsas do material de embalagem primário. Medição da força de adesão

[00264] Os testes de força de adesão foram realizados com o TTS usando uma máquina de teste de resistência à tração. Antes do teste, as amostras foram equilibradas 24 horas sob condições controladas a aprox. temperatura ambiente (23 ± 2 °C) e aprox. 50% rh (umidade relativa). Além disso, as amostras foram cortadas em pedaços com uma largura fixa de 25 mm e um comprimento adequado. Os primeiros milímetros da folha totalmente equipada com adesivo foram retirados e uma fita de junção foi aplicada ao lado adesivo aberto da estrutura da camada contendo buprenorfina. Em seguida, a folha adesiva foi totalmente removida e a amostra foi colocada com a superfície adesiva no sentido longitudinal no centro da placa de teste limpa (alumínio). A placa de teste foi fixada na braçadeira inferior da máquina de resistência à tração. A máquina foi ajustada para zero, a fita de junção foi presa na braçadeira superior da máquina. O ângulo de tração foi ajustado para 90°. Após a medição da força de adesão de três amostras, o valor médio da força de adesão foi calculado. O valor da medição é baseado em unidades “N/largura da amostra” [N/25mm]. Tabela 2.3 Força de adesão [N/25mm] (n=3) Ex. 1a Ex. 1b Comp. 1 7,5 11,9 3,1 Medição de Pegajosidade

[00265] Os testes de pegajosidade (a força necessária para separar um objeto de uma superfície adesiva após um curto período de contato) foram realizados com o TTS de acordo com o método de teste padrão para pegajosidade de adesivos sensíveis à pressão usando uma máquina de sonda invertida (ASTM D 2979 – 01; Reaprovado em 2009) usando um testador de pegajosidade de sonda PT-1000 (ChemInstruments). Antes do teste, as amostras foram equilibradas 24 horas sob condições controladas a aprox. temperatura ambiente (23 ± 2 °C) e aprox. 50% rh. Para determinar a pegajosidade, a ponta de uma sonda limpa com um diâmetro de 5 mm foi colocada em contato com a superfície adesiva da estrutura da camada contendo buprenorfina por 1 segundo, a uma taxa definida (10 ± 0,1 mm/s), sob pressão definida (9,79 ± 0,10 kPa), em uma determinada temperatura (23 ± 2°C) e a ligação formada entre a sonda e o adesivo foi subsequentemente quebrada na mesma taxa. A pegajosidade foi medida como a força máxima necessária para quebrar a ligação de adesão (ver ASTM D2979

– 01; Reaprovado em 2009). Após a finalização, o valor médio dos resultados individuais de três amostras associadas foi calculado e o valor médio de pegajosidade relatado em [N]. Tabela 2.4 Aderência [N] (n = 3) Ex. 1a Ex. 1b Comp. 1 2,38 2,17 1,19

[00266] As razões do valor médio de aderência do TTS preparado de acordo com os Exemplos 1a e 1b para o valor médio de aderência do Exemplo Comparativo 1 (BuTrans®) são mostradas na Figura 2c. Medição da taxa de permeação da pele

[00267] A quantidade permeada e as taxas de permeação em pele correspondentes de TTS preparadas de acordo com os Exemplos 1a e 1b e Exemplo Comparativos 1 foram determinadas por experimentos in vitro de acordo com a Diretriz OECD (adotada em 13 de abril de 2004) realizada com uma célula de difusão de Franz de 9,0 ml. Foi usada pele humana de espessura dividida de cirurgias cosméticas (abdômen feminino, data de nascimento 1960). Um dermátomo foi usado para preparar a pele com uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta para todos os TTS. Devido ao teste prolongado (168 horas), 800 µm de pele é usado em vez da pele recomendada de 200 a 400 µm. Cortes de matriz com uma área de 1,188 cm2 foram puncionados a partir do TTS. As concentrações de base de buprenorfina no meio receptor da célula de difusão de Franz (solução tampão de fosfato pH 5,5 com azida salina 0,1% como agente antibacteriológico) a uma temperatura de 32 ± 1°C foram medidas e a taxa de permeação na pele correspondente calculada.

[00268] Os resultados para os Exemplos 1a e 1b e Exemplo Comparativo 1 são mostrados nas Tabelas 2.5 a 2.10 e nas Figuras 2a e 2b.

Tabela 2.5

Quantidade permeada com SD [µg/cm2]

Tempo Ex. 1a (n = 3) Ex. 1b (n = 3) Comp. 1 (n = 3) decorrido Quantidade SD Quantidade SD Quantidade SD [h]

0 0 0 0 0 0 0

8 1,50 0,41 3,32 1,77 4,90 1,32 24 24,60 3,05 33,53 7,53 28,90 3,60 32 21,63 1,04 23,93 3,50 20,97 0,93

48 46,97 0,70 46,70 3,55 41,40 5,34

72 71,67 2,94 67,07 2,27 50,10 4,68

144 158,67 5,69 132,33 1,53 85,83 4,37 168 50,87 2,44 49,33 2,30 26,63 0,76

Cum. após 168 375,9 7 356,2 22 258,7 10 h

Tabela 2.6

Taxa de permeação na pele com SD [µg/cm2-h] Tempo Ex. 1a (n = 3) Ex. 1b (n = 3) Comp. 1 (n = 3) decorrido Taxa SD Taxa SD Taxa SD [h] 0 0 0 0 0 0 0 8 0,19 0,05 0,41 0,22 0,61 0,17 24 1,54 0,19 2,10 0,47 1,81 0,23 32 2,70 0,13 2,99 0,44 2,62 0,12 48 2,94 0,04 2,92 0,22 2,59 0,33 72 2,99 0,12 2,79 0,09 2,09 0,20 144 2,20 0,08 1,84 0,02 1,19 0,06 168 2,12 0,10 2,06 0,10 1,11 0,03

Tabela 2.7 Taxa de permeação cumulativa [µg/cm2-h] Ex. 1a Ex. 1b Comp. 1 durante 72 horas 2,3 2,4 2,0 durante 168 horas 2,2 2,1 1,5 Alteração relativa da hora 72 à hora -3,2% -12,5% -24,2% 168 Tabela 2.8 Exemplo de Razão TTS/Comp. 1 (BuTrans ® ) a quantidade permeada cumulativa após 168 horas de liberação Ex. 1a Ex. 1b Comp. 1 1,5 1,4 1,0 Tabela 2.9 Razão da quantidade cumulativa permeada após 168 horas de liberação/carregamento de API (utilização de agente ativo) Ex. 1a Ex. 1b Comp. 1 0,42 0,40 0,32 Tabela 2.10 Exemplo de Razão TTS/Comp. 1 (BuTrans®) de utilização de agente ativo Ex. 1a Ex. 1b Comp. 1 1,3 1,2 1,0 A invenção se refere particularmente aos seguintes itens adicionais:

1. Um sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de agente ativo compreendendo uma estrutura de camada contendo agente ativo, a estrutura de camada contendo o agente ativo compreendendo: A) uma camada de suporte; B) uma camada contendo agente ativo, em que a camada contendo agente ativo compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo, e b) pelo menos um polímero híbrido de silicone acrílico; e C) uma camada de contato com a pele.

2. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 1, em que a camada de contato com a pele está em contato com a camada contendo o agente ativo.

3. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 1 e 2, em que a camada contendo o agente ativo é uma camada de matriz contendo o agente ativo.

4. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 3, em que a camada de contato com a pele é livre de um polímero híbrido de silicone e acrílico.

5. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 4, em que a camada contendo agente ativo contém o polímero híbrido de silicone e acrílico em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 98% em peso com base na camada contendo agente ativo.

6. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 5, em que a camada contendo agente ativo contém o polímero híbrido de acrílico e silicone em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 95% em peso com base na camada contendo agente ativo.

7. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6, em que a camada contendo agente ativo contém o polímero híbrido silicone e acrílico em uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 95% em peso com base na camada contendo agente ativo.

8. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, em que o polímero híbrido de silicone e acrílico na camada contendo agente ativo contém uma fase externa de silicone contínua e uma fase interna de acrílico descontínua.

9. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 7, em que o polímero híbrido de silicone e acrílico na camada contendo agente ativo contém uma fase externa de acrílico contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

10. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9, em que a camada contendo agente ativo possui contém uma fase externa de silicone contínua e uma fase interna de acrílico descontínua.

11. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 9, em que a camada contendo agente ativo possui uma fase externa de acrílico contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

12. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 11, em que o pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico é um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone.

13. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 12, em que o pelo menos um adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e silicone tem uma razão em peso de silicone para acrilato de 5:95 a 95:5.

14. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 12 ou 13, em que pelo o menos um adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e silicone tem uma razão em peso de silicone para acrilato de 40:60 a 60:40.

15. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 12 a 14, em que o pelo menos um adesivo sensível à pressão de híbrido de acrílico e silicone tem uma razão em peso de silicone para acrilato de cerca de 50:50.

16. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 12 a 15, em que o pelo menos um adesivo híbrido de silicone e acrílico sensível à pressão é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de mais de cerca de 400 cP, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

17. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 12 a 16, em que o pelo menos um adesivo híbrido de silicone e acrílico sensível à pressão é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 500 cP a cerca de 3.500 cP, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

18. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 12 a 17, em que o pelo menos um adesivo híbrido de silicone e acrílico sensível à pressão é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25 °C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 1.000 cP a cerca de 3.000 cP, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

19. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 12 a 18, em que o pelo menos um adesivo híbrido de silicone e acrílico sensível à pressão é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 1.200 cP a cerca de 1.800 cP, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

20. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 12 a 19, em que o pelo menos um adesivo híbrido de silicone e acrílico sensível à pressão é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 1.500 cP, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

21. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 12 a 18, em que o pelo menos um adesivo híbrido de silicone e acrílico sensível à pressão é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 2.200 cP a cerca de 2.800 cP, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

22. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 21, em que o pelo menos um adesivo híbrido de silicone e acrílico sensível à pressão é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de

2.500 cP, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

23. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 12 a 22, em que o pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de menos que cerca de 1,0e9 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna é zerada.

24. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 12 a 23, em que o pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30 °C de menos que cerca de 1,0e5 Poise a cerca de 9,0e8 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e o vão é zerado.

25. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 12 a 24, em que o pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30 °C de menos que cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 1,0e7 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e o vão é zerado.

26. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 12 a 25, em que o pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30 °C de menos que cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 7,0e6 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e o vão é zerado.

27. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 12 a 26, em que o pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30 °C de cerca de 4,0e6 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e o vão é zerado.

28. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 12 a 24, em que o pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30 °C de menos que cerca de 2,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e o vão é zerado.

29. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 12 a 24, em que o pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30 °C de menos que cerca de 8,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e o vão é zerado.

30. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 29, em que o pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico é caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de cerca de 1,0e7 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna é zerada.

31. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 30, em que a camada contendo agente ativo compreende pelo menos dois polímeros híbridos de silicone e acrílico selecionados a partir de pelo menos dois dos grupos de polímero híbrido de silicone e acrílico: - adesivos sensíveis à pressão de híbrido de silicone e acrílico caracterizados por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etil de cerca de 1.200 cP a cerca de 1.800 cP, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 em 50 RPM e - adesivos sensíveis à pressão de híbrido de silicone e acrílico caracterizados por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etil de cerca de 2.200 cP a cerca de 2.800 cP, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 em 50 RPM.

32. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 31, em que a camada contendo agente ativo compreende pelo menos dois polímeros híbridos de silicone e acrílico selecionados a partir de pelo menos dois dos grupos de polímero híbrido de silicone e acrílico: - adesivos sensíveis à pressão híbridos de acrílico e silicone caracterizados por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30 °C de cerca de 9,0e5 Poise a cerca de 7,0e6 Poise, de preferência conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro está equipado com placas de 8 mm e o vão zerado, e adesivos sensíveis à pressão híbridos de silicone e acrílico caracterizados por uma viscosidade complexa a 0,1 rad/s a 30°C de cerca de 8,0e6 Poise a cerca de 9,0e7 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro está equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

33. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 32, em que o polímero híbrido de acrílico e silicone pode ser obtido dentre (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício que compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato.

34. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 33, em que o polímero híbrido de silicone e acrílico é um adesivo sensível à pressão de híbrido de silicone e acrílico compreendendo o produto de reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato; (b) um monômero etilenicamente insaturado e (c) um iniciador.

35. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 33 ou 34, em que a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato é o produto da reação de condensação de (a1) uma resina de silicone e (a2) um polímero de silicone e (a3) um agente de cobertura contendo silício compreendendo funcionalidade acrilato ou metacrilato.

36. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dositens 33 a 35, em que a composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato é o produto da reação de condensação de (a1) uma resina de silicone e (a2) um polímero de silicone e (a3) um agente de terminação contendo silício compreendendo a funcionalidade acrilato ou metacrilato, em que o referido agente de cobertura contendo silício tem a fórmula geral XYR’bSiZ3-b, em que X é um radical monovalente da fórmula geral AE, onde E é –O - ou -NH- e A é um grupo acril ou grupo metacrila, Y é um radical alquileno divalente tendo de 1 a 6 átomos de carbono, R' é um radical metil ou fenila, Z é um radical orgânico hidrolisável monovalente ou halogênio e b é 0 ou 1; em que a resina de silicone e o polímero de silicone reagem para formar um adesivo sensível à pressão, em que o agente de terminação de cadeia contendo silício é introduzido antes, durante ou após a resina de silicone e o polímero de silicone reagirem, e em que o agente de terminação de cadeia contendo silício reage com o adesivo sensível à pressão após a resina de silicone e o polímero de silicone terem sofrido reação de condensação para formar o adesivo sensível à pressão ou o agente de terminação de cadeia contendo silício reage in situ com a resina de silicone e polímero de silicone.

37. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dositens 34 a 36, em que o monômero etilenicamente insaturado é selecionado do grupo que consiste em acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos, metacrilatos cicloalifáticos e combinações destes, sendo que cada um dos referidos compostos possui até 20 átomos de carbono no radical alquil.

38. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dositens 34 a 37, em que o monômero etilenicamente insaturado é uma combinação de acrilato de 2-etil-hexil e acrilato de metil.

39. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dositens 34 a 38, em que o monômero etilenicamente insaturado é uma combinação de acrilato de 2-etil-hexil e acrilato de metil em uma razão de 40:60 a 70:30, de preferência em uma razão de 65:35 a 55:45 ou de 55:45 a 45:50.

40. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dositens 34 a 39, em que o produto da reação de (a) a composição adesiva sensível à pressão contendo silício que compreende funcionalidade acrilato ou metacrilato; (b) o monômero etilenicamente insaturado e (c) o iniciador contém uma fase externa de silicone contínua e uma fase interna de acrílico descontínua.

41. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dositens 34 a 39, em que o produto da reação de (a) a composição adesiva sensível à pressão contendo silício que compreende funcionalidade acrilato ou metacrilato; (b) o monômero etilenicamente insaturado e (c) o iniciador contém uma fase externa de acrílico contínua e uma fase interna de silicone descontínua.

42. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 32, em que o polímero híbrido de silicone e acrílico compreende um produto da reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero de acrílico, em que o polímero de acrílico é autorreticulado covalentemente e ligado covalentemente ao polímero de silicone e/ou à resina de silicone.

43. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 42, em que o sistema terapêutico transdérmico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido.

44. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 43, em que o sistema terapêutico transdérmico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido com base em polissiloxanos, poli-isobutilenos, copolímeros em bloco de estireno-isopreno-estireno, acrilatos ou suas misturas.

45. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 43 a 44, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um polímero com base em polissiloxanos, um polímero com base em poli-isobutilenos, um copolímero em bloco de estireno- isopreno-estireno, um poliacrilato ou uma mistura destes.

46. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 43 a 45, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão.

47. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 43 a 46, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em polissiloxanos, poli-isobutilenos, copolímeros em bloco de estireno- isopreno-estireno, acrilatos ou misturas destes.

48. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 43 a 47, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão baseados em polissiloxanos.

49. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 43 a 48, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em polissiloxanos caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de mais de cerca de 150 mPa s, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

50. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 43 a 49, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em polissiloxanos caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de cerca de 200 mPa s ou de cerca de 700 mPa s, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

51. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 43 a 50, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em polissiloxanos caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 60% de teor de sólidos em heptano de cerca de 450 mPa s ou de cerca de 500 mPa s, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro Brookfield RVT equipado com um fuso número 5 a 50 RPM.

52. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 43 a 51, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em polissiloxanos caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30°C de menos do que cerca de 1 x 109 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna é zerada.

53. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 43 a 52, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão baseado em polissiloxanos caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30°C de cerca de 1 x 105 a cerca de 9 x 108 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

54. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 43 a 53, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em polissiloxanos caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30°C de menos do que cerca de 1×108 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

55. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 43 a 53, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão baseado em polissiloxanos caracterizado por uma viscosidade complexa a 0,01 rad/s a 30°C de 5×106 Poise, preferencialmente conforme medido usando um reômetro Rheometrics ARES, em que o reômetro é equipado com placas de 8 mm e a lacuna zerada.

56. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 43 a 47, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo não híbrido sensível à pressão baseados em acrilatos.

57. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 43 a 47, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão à base de acrilato com base em monômeros selecionados de um ou mais dentre ácido acrílico, butilacrilato, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2hidroxietilacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilato e vinilacetato.

58. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 43 a 47, em que o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão à base de acrilato com base em monômeros selecionados de dois ou mais dentre ácido acrílico, butilacrilato, 2-etilhexilacrilato, glicidilmetacrilato, 2hidroxietilacrilato, metilacrilato, metilmetacrilato, t-octilacrilato e vinilacetato.

59. O istema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 58, em que o adesivo sensível à pressão à base de acrilato é um copolímero à base de 2etilhexilacrilato, 2-hidroxietilacrilato e vinilacetato.

60. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 56 a 59, em que o adesivo sensível à pressão à base de acrilato é caracterizado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 39% de teor de sólidos em acetato de etila de cerca de 4000 mPa s a cerca de 12000 mPa s, preferencialmente conforme medido usando um viscosímetro, por exemplo, Brookfield SSA, equipado com um fuso número 27 a 20 RPM.

61. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com os itens 43 a 60, em que pelo menos um polímero não híbrido está contido na camada de contato com a pele.

62. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 43 a 61, em que pelo menos um polímero não híbrido está contido na camada de contato com a pele em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 100% em peso com base na camada de contato com a pele.

63. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com os itens 43 a 62, em que pelo menos um polímero não híbrido está contido na camada de contato com a pele em uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 100% em peso com base na camada de contato com a pele.

64. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com os itens 43 a 63, em que pelo menos um polímero não híbrido está contido na camada de contato com a pele em uma quantidade de cerca de 80%

a cerca de 100% em peso com base na camada de contato com a pele.

65. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 64, em que a camada adicional de contato com a pele não possui agente ativo.

66. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 65, em que a camada adicional de contato com a pele compreende um agente ativo.

67. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 1 ou 66, em que a camada contendo agente ativo é uma camada de matriz bifásica contendo agente ativo com uma fase interna compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo e com uma fase externa compreendendo o pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa.

68. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 1 ou 67, em que a camada contendo agente ativo é uma camada de matriz bifásica contendo agente ativo com uma fase interna compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo e um ácido carboxílico e com uma fase externa compreendendo o pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa.

69. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 67 ou 68, em que os depósitos dispersos possuem um tamanho de esfera máximo de 5 µm a 65 µm.

70. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 68, em que a quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo está em solução no ácido carboxílico.

71. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 70, em que a camada contendo agente ativo contém o polímero híbrido silicone e acrílico em uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 95% em peso com base na camada contendo agente ativo, em que pelo menos um polímero híbrido de acrílico e silicone é um adesivo sensível à pressão híbrido de acrílico e silicone tem uma razão em peso de silicone para acrilato de 40:60 a 60:40, e em que os monômeros etilenicamente insaturados formando o acrilato compreendem acrilato de 2-etilhexil e acrilato de metil em uma razão de 40:60 a 70:30, preferencialmente em uma razão de 65:35 a 55:45 ou de 55:45 a 45:50.

72. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 71, em que a camada contendo o agente ativo compreende ainda um polímero não híbrido.

73. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 72, em que o agente ativo está contido em uma quantidade de 2% a 40% em peso com base na camada contendo agente ativo.

74. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 73, em que o agente ativo está contido em uma quantidade de 3% a 40% em peso com base na camada contendo agente ativo.

75. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 74, em que o agente ativo está contido em uma quantidade de 5% a 35% em peso com base na camada contendo agente ativo.

76. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 75, em que a camada contendo o agente ativo pode ser obtida revestindo e secando uma composição de revestimento contendo o agente ativo que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo e o pelo menos um polímero híbrido de silicone acrílico.

77. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 76, em que o agente ativo está presente na camada contendo agente ativo na forma da base livre.

78. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 77, em que a camada contendo agente ativo compreende ainda um ácido carboxílico.

79. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 78, em que o ácido carboxílico está contido em uma quantidade suficiente para que a quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo seja solubilizada nele.

80. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 78 ou 79, em que o ácido carboxílico está contido em uma quantidade de 2% a 20% em peso com base na camada contendo agente ativo.

81. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 78 a 80, em que o ácido carboxílico está contido em uma quantidade de 4% a 15% em peso com base na camada contendo agente ativo.

82. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 78 a 81, em que o ácido carboxílico está contido em uma quantidade de 5% a 12% em peso com base na camada contendo agente ativo.

83. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 78 a 82, em que o ácido carboxílico é selecionado do grupo que consiste em ácidos carboxílicos C3 a C24.

84. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 78 a 83, em que o ácido carboxílico é selecionado do grupo que consiste em ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido levulínico e misturas destes.

85. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 78 a 84, em que o ácido carboxílico é ácido levulínico.

86. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 78 a 85, em que o agente ativo e o ácido carboxílico estão contidos em diferentes quantidades em peso com base na camada contendo agente ativo.

87. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 78 a 86, em que o ácido carboxílico e o agente ativo estão contidos em uma razão de quantidade de 0,3:1 a 5:1.

88. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 78 a 87, em que o ácido carboxílico é contido em menos quantidade em peso do que oagente ativo com base na camada contendo agente ativo.

89. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 78 a 87, em que o ácido carboxílico é ácido levulínico, e em que o ácido levulínico e oagente ativo estão contidos em uma razão de quantidade de 0,3:1 a 5:1.

90. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 89, em que o peso por área da camada contendo agente ativo varia de 20 a 160 g/m².

91. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 90, em que o peso por área da camada contendo agente ativo varia de 30 a 140 g/m².

92. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 91, em que o peso por área da camada contendo agente ativo varia de 40 a 140 g/m².

93. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 92, em que o peso por área da camada contendo agente ativo varia de mais de 80 a 140 g/m².

94. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 93, em que o peso por área da camada de contato com a pele varia de 5 a 120 g/m².

95. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 94, em que o peso por área da camada de contato com a pele varia de 5 a 50 g/m².

96. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 95, em que o peso da área da camada de contato com a pele varia de 10 a 40 g/m².

97. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 96, em que o peso por área da camada de contato com a pele varia de 10 a 30 g/m².

98. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 97, em que a estrutura da camada contendo agente ativo contém de 0,3 mg/cm² a 3,0 mg/cm² de agente ativo com base na camada contendo agente ativo.

99. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 98, em que a estrutura da camada contendo agente ativo contém de 0,5 mg/cm² a 1,6 mg/cm² de agente ativo com base na camada contendo agente ativo.

100. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 99, em que a estrutura da camada contendo agente ativo contém mais de 0,6 mg/cm² a menos de 1,8 mg/cm² de agente ativo com base na camada contendo agente ativo.

101. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 100, em que a estrutura da camada contendo agente ativo contém mais de 0,6 mg/cm² a menos de 1,2 mg/cm² de agente ativo com base na camada contendo agente ativo.

102. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer um dos itens 1 a 101, em que a camada contendo agente ativo compreende ainda um polímero auxiliar.

103. O sistema terapêutico transdérmico, de acordo com o item 102, em que o polímero auxiliar está contido em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 30% em peso com base na camada contendo agente ativo. 104. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 103, em que o polímero auxiliar está contido em uma quantidade de cerca de 2% para cerca de 25% em peso com base na camada contendo agente ativo.

105. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 102 a 104, em que o referido polímero auxiliar é selecionado do grupo que consiste em copolímeros de metacrilato de alquila, copolímeros de metacrilato de aminoalquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amonioalquila, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidonaacetato de vinila, copolímero de polivinilcaprolactama- acetato de polivinilpolietilenoglicol e misturas destes.

106. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 102 ou 103, em que o referido polímero auxiliar é uma polivinilpirrolidona, preferencialmente contida em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 8% em peso com base na camada contendo agente ativo.

107. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 106, em que a estrutura da camada contendo agente ativo fornece uma pegajosidade de 0,9 N a 8,0 N, preferencialmente determinada de acordo com o Método de Teste Padrão para Pegajosidade Sensível à Pressão de Adesivos Usando uma Máquina de Sonda Invertida (ASTM D 2979 – 01; Reaprovado em 2009), em que as amostras do sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas em aprox. temperatura ambiente (23 ± 2°C) e aprox. 50% de rh (umidade relativa) antes do teste.

108. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 107, em que a estrutura da camada contendo agente ativo fornece uma pegajosidade de mais de 0,9 N a 8,0 N, preferencialmente determinada de acordo com o Método de Teste Padrão para Pegajosidade Sensível à Pressão de Adesivos Usando uma Máquina de Sonda Invertida (ASTM D 2979 – 01; Reaprovado em 2009), em que as amostras do sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas em aprox. temperatura ambiente (23 ± 2 °C) e aprox. 50% de rh (umidade relativa) antes do teste.

109. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 108,

em que a estrutura da camada contendo agente ativo fornece uma pegajosidade de mais de 1,2 N a 6,0 N, preferencialmente determinada de acordo com o Método de Teste Padrão para Pegajosidade Sensível à Pressão de Adesivos Usando uma Máquina de Sonda Invertida (ASTM D 2979 – 01; Reaprovado em 2009), em que as amostras do sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas em aprox. temperatura ambiente (23 ± 2 °C) e aprox. 50% de rh (umidade relativa) antes do teste.

110. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 109, em que a estrutura da camada contendo agente ativo fornece uma força de adesão de cerca de 3,5 N/25mm a cerca de 15 N/25mm, preferencialmente determinada usando uma máquina de teste de resistência à tração com uma placa de teste de alumínio e um ângulo de tração de 90°, em que as amostras do sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas em aprox. temperatura ambiente (23 ± 2°C) e aprox. 50% de rh (umidade relativa) antes do teste são cortadas em pedaços com uma largura fixa de 25mm.

111. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 110, em que a estrutura da camada contendo agente ativo fornece uma força de adesão de cerca de 4 N/25mm a cerca de 15 N/25mm, preferencialmente determinada usando uma máquina de teste de resistência à tração com uma placa de teste de alumínio e um ângulo de tração de 90°, em que as amostras do sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas em aprox. temperatura ambiente (23 ± 2°C) e aprox. 50% de rh (umidade relativa) antes do teste são cortadas em pedaços com uma largura fixa de 25mm.

112. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 111, em que a estrutura da camada contendo agente ativo fornece uma força de adesão de cerca de 7 N/25mm a cerca de 12 N/25mm, preferencialmente determinada usando uma máquina de teste de resistência à tração com uma placa de teste de alumínio e um ângulo de tração de 90°, em que as amostras do sistema terapêutico transdérmico foram equilibradas 24 horas sob condições controladas em aprox. temperatura ambiente (23 ± 2°C) e aprox. 50% de rh (umidade relativa) antes do teste são cortadas em pedaços com uma largura fixa de 25mm.

113. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 112, fornecendo uma taxa de permeação do agente ativo quando medida em um teste comparável com um sistema terapêutico transdérmico de referência de agente ativo comercial que é terapeuticamente eficaz.

114. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 113, que fornece uma taxa de permeação do agente ativo quando medido em um teste comparável com um sistema terapêutico transdérmico de referência de agente ativo comercial ao longo de 24 horas, 32 horas, 48 horas, 72 horas, 84 horas, 96 horas ou 168 horas que é terapeuticamente eficaz.

115. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 114, que fornece uma taxa de permeação do agente ativo medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada com uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta, de acordo com a Diretriz da OECD (adotada em 13 de abril de 2004) quando uma solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida de solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico é usada a uma temperatura de 32 ± 1 °C que é constante dentro de 20% de pontos ao longo de por volta dos últimos dois terços do período de administração, preferencialmente ao longo dos últimos 4 dias de um período de administração de 7 dias.

116. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 115, que fornece uma taxa de permeação do agente ativo medida em uma célula de difusão de Franz com pele humana dermatomizada com uma espessura de 800 µm, com uma epiderme intacta, de acordo com a Diretriz da OECD (adotada em 13 de abril de 2004) quando uma solução tampão de fosfato de pH 5,5 com azida de solução salina a 0,1% como agente antibacteriológico é usada a uma temperatura de 32 ± 1°C que é constante dentro de 20% de pontos da hora 72 a hora 168. 117. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com o item 115 ou 116, em que a taxa de permeação do agente ativo é constante em menos de 19% de pontos.

118. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 115 a 117, em que a taxa de permeação do agente ativo é constante em menos de 18% de pontos.

119. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 115 a 118, em que a taxa de permeação do agente ativo é constante em menos de 17% de pontos.

120. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119, para uso em um método de tratamento.

121. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119, para uso em um método para tratar dor.

122. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119, para uso em um método de tratamento da dor em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele de um paciente por pelo menos 24 horas.

123. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119, para uso em um método para tratar dor em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele de um paciente por mais de 3 dias ou por cerca de 3,5 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias ou cerca de 6 dias.

124. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119, para uso em um método para tratar dor em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele de um paciente por cerca de 7 dias.

125. O uso de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119, para a fabricação de um medicamento.

126. O uso de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119, para a fabricação de um medicamento para tratar dor.

127. O uso de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119, para a fabricação de um medicamento para tratar dor que é aplicado à pele de um paciente por pelo menos 24 horas.

128. O uso de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119, para a fabricação de um medicamento para tratar dor que é aplicado à pele de um paciente por mais de 3 dias ou por cerca de 3,5 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias ou cerca de 6 dias.

129. O uso de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119, para a fabricação de um medicamento para tratar dor que é aplicado à pele de um paciente durante 7 dias.

130. Um método de tratamento aplicando na pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119.

131. Um método de tratamento aplicando na pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119.

132. Um método de tratamento da dor aplicando na pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119 por pelo menos 24 horas.

133. Um método de tratamento da dor aplicando na pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119 por mais de 3 dias ou por cerca de 3,5 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias ou cerca de 6 dias.

134. Um método de tratamento da dor aplicando na pele de um paciente um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 119 por cerca de 7 dias.

135. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 134, em que o agente ativo é a buprenorfina.

136. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 134, em que o agente ativo não é buprenorfina.

137. Um método de fabricação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer um dos itens 1 a 136 compreendendo as etapas de: 1) fornecer uma composição de revestimento contendo um agente ativo que compreende a) o agente ativo e b) opcionalmente, um solvente, 2) revestir a composição de revestimento contendo agente ativo com uma película em uma quantidade para gerar o peso por área desejado, 3) secar a composição de revestimento contendo agente ativo revestida para gerar a camada contendo agente ativo,

4) produzir uma camada de contato com a pele adicional pelo revestimento e secagem de uma composição de revestimento adicional de acordo com as etapas 2 e 3, em que a película é um papel antiaderente, 5) laminar o lado adesivo da camada de contato com a pele no lado adesivo da camada contendo agente ativo para fornecer uma estrutura de camada contendo agente ativo com a área de liberação desejada, 6) puncionar os sistemas individuais da estrutura da camada contendo agente ativo, 7) aderir opcionalmente aos sistemas individuais uma estrutura de camada autoadesiva sem agente ativo compreendendo também uma camada de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão sem agente ativo e que é maior que os sistemas individuais da estrutura de camada autoadesiva contendo agente ativo, em que pelo menos uma composição de polímero híbrido de silicone e acrílico é adicionada à composição de revestimento contendo agente ativo na etapa 1.

138. O método de fabricação de acordo com o item 137, em que a película na etapa 2) é um papel antiaderente, em que a camada contendo agente ativo é laminada após a etapa 3) em uma camada de suporte, e em que o papel antiaderente da etapa 2) é removido antes da etapa 5). 139. O método de fabricação de acordo com o item 137 ou 138, em que a composição de revestimento contendo agente ativo da etapa 1) compreende ainda um ácido carboxílico.

140. O método de fabricação de acordo com o item 137, em que a película na etapa 2) é uma camada de suporte.

141. O método de fabricação de acordo com qualquer um dos itens 137 a 140, em que a pelo menos uma composição de polímero híbrido de silicone e acrílico é um adesivo sensível à pressão de híbrido de silicone e acrílico em acetato de etila ou n-heptano.

142. O método de fabricação de acordo com qualquer um dos itens 137 a 141, em que na etapa 1) um adesivo sensível à pressão não híbrido baseado em polissiloxanos é adicionado.

143. O método de fabricação de acordo com qualquer um dos itens 137 a 142, em que na etapa 1) um adesivo sensível à pressão não híbrido à base de acrilato é adicionado.

144. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de agente ativo compreendendo uma estrutura de camada contendo agente ativo, a estrutura de camada contendo o agente ativo compreendendo: A) uma camada de suporte; B) uma camada de matriz contendo agente ativo; em que a camada de matriz contendo agente ativo compreende a) o agente ativo em uma quantidade de 5 a 35% em peso com base na camada de matriz contendo agente ativo e b) um polímero híbrido de silicone e acrílico em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 95% em peso com base na camada de matriz contendo agente ativo, em que o polímero híbrido de silicone e acrílico é um adesivo sensível à pressão de híbrido de silicone e acrílico com uma razão de peso de silicone para acrilato de 40:60 a 60:40; e C) uma camada de contato com a pele na camada de matriz contendo o agente ativo compreendendo um adesivo não híbrido sensível à pressão com base em polissiloxanos ou acrilatos em uma quantidade de cerca de 50% a cerca de 100% em peso com base na camada de contato com a pele.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Sistema terapêutico transdérmico para a administração transdérmica de um agente ativo, caracterizado pelo fato de que compreende uma estrutura de camada contendo o agente ativo, a estrutura de camada contendo o agente ativo compreendendo: A) uma camada de suporte; B) uma camada contendo o agente ativo, em que a camada contendo o agente ativo compreende a) uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo, e b) pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico; e C) uma camada de contato com a pele.

2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada contendo o agente ativo é uma camada matriz contendo o agente ativo, preferencialmente uma camada adesiva sensível à pressão contendo o agente ativo.

3. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a camada contendo o agente ativo contém o polímero híbrido de silicone e acrílico em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 98%, preferencialmente de cerca de 30% a cerca de 95%, mais preferencialmente de cerca de 50% a cerca de 95% em peso com base na camada contendo o agente ativo.

4. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o polímero híbrido de silicone e acrílico contém uma fase externa de silicone, contínua, e uma fase interna de acrílico, descontínua, ou contém uma fase externa de acrílico, contínua, e uma fase interna de silicone, descontínua.

5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico é um adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico tendo, preferencialmente, uma razão de peso entre silicone e acrilato de 5:95 a 95:5, mais preferencialmente de 40:60 a 60:40.

6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico é especificado por uma viscosidade de solução a 25°C e cerca de 50% de teor de sólidos em acetato de etila maior que cerca de 400 cP, preferencialmente de cerca de 500 cP a cerca de 3.500 cP, e/ou em que o pelo menos um adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico é especificado por uma viscosidade complexa em 0,1 rad/s a 30°C menor que cerca de 1,0e9 Poise, preferencialmente de cerca de 1,0e5 Poise a cerca de 9,0e8 Poise.

7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o polímero híbrido de silicone e acrílico é um adesivo sensível à pressão híbrido de silicone e acrílico que compreende o produto de reação de (a) uma composição adesiva sensível à pressão contendo silício compreendendo funcionalidade de acrilato ou metacrilato; (b) um monômero etilenicamente insaturado; e (c) um iniciador, em que, preferencialmente, a composição adesiva sensível à pressão contendo silício que compreende a funcionalidade de acrilato ou metacrilato é o produto da reação da condensação de (a1) uma resina de silicone, e (a2) um polímero de silicone, e (a3) um agente de revestimento contendo silício compreendendo a funcionalidade de acrilato ou metacrilato.

8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o monômero etilenicamente insaturado é selecionado do grupo consistindo em acrilatos alifáticos, metacrilatos alifáticos, acrilatos cicloalifáticos, metacrilatos cicloalifáticos e combinações destes, com cada um dos referidos compostos tendo até 20 átomos de carbono no radical alquil, preferencialmente o monômero etilenicamente insaturado é uma combinação de acrilato de 2-etil-hexila e acrilato de metila em uma razão de 40:60 a 70:30, preferencialmente em uma razão de 65:35 a 55:45 ou de 55:45 a 45:50.

9. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o polímero híbrido de silicone e acrílico compreende um produto de reação de um polímero de silicone, uma resina de silicone e um polímero de acrílico, em que o polímero de acrílico é covalentemente autorreticulado e covalentemente ligado ao polímero de silicone e/ou à resina de silicone.

10. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico compreende ainda pelo menos um polímero não híbrido, preferencialmente o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão não híbrido baseado em polissiloxanos, poli-

isobutilenos, copolímeros em bloco de estireno-isopreno-estireno, acrilatos, ou misturas destes, mais preferencialmente o pelo menos um polímero não híbrido é um adesivo sensível à pressão não híbrido baseado em polissiloxanos ou acrilatos.

11. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um polímero não híbrido está contido na camada de contato com a pele, preferencialmente em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 100% em peso com base na camada de contato com a pele.

12. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1 ou 11, caracterizado pelo fato de que a camada contendo o agente ativo é uma camada matriz bifásica contendo o agente ativo que possui uma fase interna compreendendo a quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo e um ácido carboxílico, e que possui uma fase externa compreendendo o pelo menos um polímero híbrido de silicone e acrílico, em que a fase interna forma depósitos dispersos na fase externa.

13. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a camada contendo o agente ativo compreende ainda um polímero não híbrido.

14. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o agente ativo está contido em uma quantidade de 2% a 40%, preferencialmente de 3% a 40%, mais preferencialmente de 5% a 35% em peso com base na camada contendo o agente ativo.

15. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 14,

caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico está contido em uma quantidade suficiente para que a quantidade terapeuticamente eficaz do agente ativo seja solubilizada nele, preferencialmente o ácido carboxílico é selecionado do grupo consistindo em ácidos carboxílicos C3 a C24.

16. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o peso por área da camada contendo o agente ativo varia de 20 a 160 g/m², preferencialmente de 30 a 140 g/m², e o peso por área da camada de contato com a pele varia de 5 a 120 g/m², preferencialmente de 5 a 50 g/m².

17. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a camada contendo o agente ativo compreende ainda um polímero auxiliar, preferencialmente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 30% em peso com base na camada contendo o agente ativo.

18. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o referido polímero auxiliar é selecionado do grupo consistindo em copolímeros de metacrilato de alquila, copolímeros de metacrilato de amino alquila, copolímeros de ácido metacrílico, copolímeros de éster metacrílico, copolímeros de metacrilato de amônio alquila, polivinilpirrolidonas, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinila, copolímero de polivinil caprolactama- acetato de polivinila-polietilenoglicol, e misturas destes.

19. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a estrutura da camada contendo o agente ativo fornece uma aderência de 0,9 N a 8,0 N,

preferencialmente de mais de 0,9 N a 8,0 N, mais preferencialmente de mais de 1,2 N a 6,0 N.

20. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que fornece uma taxa de permeação do agente ativo medida em uma célula de difusão de Franz, quando uma solução de tampão fosfato de pH 5,5 com azida salina a 0,1% como agente antibacteriológico for usada numa temperatura de 32 ± 1°C, que é constante dentro de 20% após aproximadamente os últimos dois-terços do período de administração, preferencialmente após os últimos 4 dias de um período de administração de 7 dias.

21. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o agente ativo é a buprenorfina.

22. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método de tratamento, preferencialmente para uso em um método de tratamento da dor, em que o sistema terapêutico transdérmico é aplicado à pele de um paciente preferencialmente por pelo menos 24 horas, por cerca de 84 horas, ou por cerca de 168 horas.

23. Método de tratamento, caracterizado pelo fato de que se dá através da aplicação, à pele de um paciente, de um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, preferencialmente por pelo menos 24 horas, por cerca de 84 horas, ou por cerca de 168 horas.

24. Método de fabricação de um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:

1) fornecer uma composição de revestimento contendo um agente ativo compreendendo a) o agente ativo, e b) opcionalmente, um solvente, 2) revestir a composição de revestimento contendo o agente ativo com uma película em uma quantidade para gerar o peso por área desejado, 3) secar a composição de revestimento contendo o agente ativo revestida para produzir a camada contendo o agente ativo, 4) produzir uma camada de contato com a pele adicional pelo revestimento e secagem de uma composição de revestimento adicional de acordo com as etapas 2 e 3, em que a película é um papel antiaderente, 5) laminar o lado adesivo da camada de contato com a pele no lado adesivo da camada contendo o agente ativo para fornecer uma estrutura de camada contendo o agente ativo com a área de liberação desejada, 6) puncionar os sistemas individuais da estrutura da camada contendo o agente ativo, 7) opcionalmente, aderir, aos sistemas individuais, uma estrutura de camada autoadesiva sem o agente ativo compreendendo também uma camada de suporte e uma camada adesiva sensível à pressão sem o agente ativo e que é maior que os sistemas individuais da estrutura da camada autoadesiva contendo o agente ativo, em que pelo menos uma composição de polímero híbrido de silicone e acrílico é adicionada à composição de revestimento contendo o agente ativo na etapa 1.

taxa de permeação cumulativa na pele taxa de permeação na pele [µg/cm2-hr] [µg/cm2-hr]

Petição 870200125520, de 05/10/2020, pág. 123/130 1/3

Tempo [h]

Petição 870200125520, de 05/10/2020, pág. 124/130 2/3

Tempo [h]

Pegajosidade (Razão: exemplo de TTS/BuTrans) Qtde. permeada cumulativa (Razão: Exemplo de TTS/BuTrans) Uso do agente ativo (Razão: Exemplo de TTS/BuTrans)