FI121527B - Transdermaalinen laite, joka sisältää polyvinyylipyrrolidonia liukoisuutta parantavana aineena - Google Patents

Transdermaalinen laite, joka sisältää polyvinyylipyrrolidonia liukoisuutta parantavana aineena Download PDF

Info

Publication number
FI121527B
FI121527B FI962770A FI962770A FI121527B FI 121527 B FI121527 B FI 121527B FI 962770 A FI962770 A FI 962770A FI 962770 A FI962770 A FI 962770A FI 121527 B FI121527 B FI 121527B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
drug
composition
composition according
polyacrylate
polyvinylpyrrolidone
Prior art date
Application number
FI962770A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI962770A (fi
FI962770A0 (fi
Inventor
Steven Sablotsky
Jesus Miranda
Original Assignee
Noven Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22653013&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI121527(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Noven Pharma filed Critical Noven Pharma
Publication of FI962770A0 publication Critical patent/FI962770A0/fi
Publication of FI962770A publication Critical patent/FI962770A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI121527B publication Critical patent/FI121527B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
    • A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
    • A61F13/0276—Apparatus or processes for manufacturing adhesive dressings or bandages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/18—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/58—Adhesives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/58—Adhesives
    • A61L15/585—Mixtures of macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B26—HAND CUTTING TOOLS; CUTTING; SEVERING
    • B26F—PERFORATING; PUNCHING; CUTTING-OUT; STAMPING-OUT; SEVERING BY MEANS OTHER THAN CUTTING
    • B26F1/00—Perforating; Punching; Cutting-out; Stamping-out; Apparatus therefor
    • B26F1/38—Cutting-out; Stamping-out
    • B26F1/384—Cutting-out; Stamping-out using rotating drums

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Transdermaalinen laite, joka sisältää polyvinyylipyrroli-donia liukoisuutta parantavana aineena
Keksinnön tausta 5 Tämä keksintö koskee transdermaalisla lääkkeenanto- systeemejä ja aivan erityisesti transdermaalista lääkkeen-antokoostumusta, jossa käytetään polymeerien seosta tarkoituksena vaikuttaa sillä lääkeaineen liukoisuuteen ja lääkeaineen koostumuksesta vapautumisen nopeuteen. Tarkem-10 min sanottuna monet polymeerit, jotka ovat edullisesti keskenään sekoittumattomia, mukaan luettuna liukoinen po-lyvinyylipyrrolidoni (PVP), joka kykenee kohottamaan lääkeaineen suurinta hyötypitoisuutta seoksessa, mikä mahdollistaa systeemiltä terapeuttisten tasojen saavuttamiseksi 15 vaadittavan koon pienentämisen merkittävästi säilyttäen samalla toivotut vapautumis- ja adheesio-ominaisuudet.
Transdermaalisen koostumuksen, esimerkiksi lääkettä, ts. lääkeainetta tai muuta biologisesti aktiivista ainetta, sisältävän puristusherkän liiman, käyttö lääkeai-20 neen antoa ihon läpi suurin piirtein vakionopeudella säätelevänä välineenä on tunnettua. Sellaiset tunnetut anto-systeemit käsittävät lääkkeen sisällyttämisen kantajaan, kuten polymeerimatriisiin ja/tai puristusherkkään liima-koostumukseen. Puristusherkän liiman täytyy tarttua ihoon 25 tehokkaasti ja sallia lääkeaineen migraatio kantajasta potilaan ihon läpi verenkiertoon.
o Lääkeaineen pitoisuus yhtä kappaletta olevissa cCi transdermaalisissa antosysteemeissä voi vaihdella suuresti i JZ käytettävän lääkeaineen ja käytettävien polymeerien mu- i g 30 kaan. Pienet lääkeainepitoisuudet liimassa voivat tehdä x vaikeaksi saavuttaa hyväksyttävä lääkeaineen vapautumisno- tr peus, edullisesti kinetiikaltaan lähellä nollatta kertalu-kua oleva vapautumisnopeus. Suuret lääkeainepitoisuudet S toisaalta vaikuttavat usein haitallisesti liimojen adhee- o> 35 sio-ominaisuuksiin ja niillä on taipumus edistää kiteyty- 2 mistä. Kiteytymistä tapahtuu siksi, että, eriasteisesti, useimmat ihon läpäisevät lääkeaineet eivät ole puristus-herkkiin liimoihin merkittävästi liukenevia tai suspendoi-tuvia.
5 Kiteiden (lääkeaineiden tai muiden lisäaineiden tai molempien) esiintyminen transdermaalisissa lääkkeenanto-systeemeissä on yleensä epätoivottavaa. Jos lääkeaine on kiteisessä muodossa, se ei ole vapautettavissa systeemistä eikä siten hyödynnettävissä antoa ajatellen. Sitä paitsi, 10 vaikka lääkeainekiteet voivat ensin liueta ja sitten vapautua systeemistä, sellainen prosessi on tavallisesti nopeutta rajoittava ja sillä on taipumus alentaa ihon läpi tunkeutumisen nopeutta.
Lääkeaineiden tunkeutumiselle ihon läpi esitetyt 15 yksinkertaiset diffuusiomallit viittaavat siihen, että lä-päisynopeus riippuu pitoisuudesta, ts. sekä lääkeaineen määrästä puristusherkässä liimakoostumuksessa että koostumuksen kylläisyysasteesta lääkeaineen suhteen. Vaikka po-lyakrylaattiliimoilla on suuri affiniteetti monia lääkeai-20 neita kohtaan ja ne siten liuottavat yleensä suurempia lääkeainepitoisuuksia kuin kumiliimat, vaikeuksia hyväksyttävien läpäisynopeuksien ja adheesio-ominaisuuksien saavuttamisessa syntyy silloin, kun niitä käytetään ainoana puristusherkkänä liimana systeemissä. Pienin pitoisuus, 25 jolla puristusherkkä liimakoostumus on kyllästetty lääkeaineella läpäisyn maksimoimiseksi, voidaan saavuttaa se-o koittamalla polyakrylaattiliimaan kumiliimaa, jolla on £3 vähäinen tai ei ole lainkaan lääkeaineita liuottavaa vai- ^ kutusta. Lääkeaineen pienentynyt liukoisuus sellaiseen oo 30 monipolymeerisysteemiin ja systeemin kohonnut ylikylläi- o x syysaste lääkeaineen suhteen tuottavat tulokseksi paremman cc ympäristön lääkeaineen kiteytymiselle.
° Suuria liuenneen vaikuttavan aineosan pitoisuuksia voidaan käyttää vaikuttavan aineosan virran ihon läpi li- O) 3 säämiseksi, kuten tiheästi ilmestyneissä raporteissa niin sanotuista ylikylläisistä systeemeistä on osoitettu.
Kiteiden koosta ja jakaumasta tulee siten tärkeitä parametrejä, joita on säädeltävä lääkeaineen maksimaalisen 5 vapautumisen saavuttamiseksi. Nämä parametrit ovat tavallisesti kuitenkin vaikeasti säädeltävissä. Epäonnistuminen kiteiden koon ja jakauman säätelyssä johtaa tuotteisiin, joiden ulkonäkö viittaa siihen, että tuotantoprosessi, jolla niitä valmistetaan, ei ole hallinnassa. Vielä tär-10 keämpää on se, että suurien kiteiden esiintyminen, varsinkin ylettöminä määrinä, voi olla haitallista liimatyyppi-sille transdermaalisille antosysteemeille. Puristusherkän liimasysteemin pinnalla esiintyvät kiteet voivat johtaa adheesion heikkenemiseen. Lisäksi pintakiteet voivat pää-15 tyä suoraan kosketukseen ihon kanssa ja aiheuttaa ihon ärsyyntymistä.
Liukoinen PVP on tunnettu transdermaalisiin valmisteisiin soveltuvana kiteytymistä estävänä aineena. PVP kuitenkin alentaa läpäisynopeutta ja heikentää tarttuvuut-20 ta tai riittävän korkeina pitoisuuksina tekee mahdottomiksi läpäisynopeudet, jotka olisivat hyväksyttäviä lääkeaineen terapeuttisen tason edellyttämän vapautumisen kannalta, ja tuhoaa tarttuvuuden. Schering AG:n EP-patenttijulkaisu W0 93/08 793, joka patenttihakemus on jätetty 21. 25 lokakuuta 1992 ja jonka otsikkona on "Transdermal Therapeutic Systems Containing Crystallization Inhibitors", o kuvaa PVPrtä kiteytymistä estävänä aineena yksipolymeeri- S liimasysteemeissä. Cygnusin 5 252 334:ssä, joka patentti ^ on myönnetty 12. lokakuuta 1993 ja jonka julkaisun otsik- g 30 kona on "Solid Matrix System for Trandermal Delivery", on x tuotu esille PVP:n käyttö yksipolymeeriliimasysteemissä cc °- ilman tehostusainetta.
n Noven Pharmaceuticals, Incin julkaisu PCT US92/
Is» £} 05 297, joka patenttihakemus on jätetty 22. kesäkuuta 1992 O) 35 ja jonka otsikkona on "Solubility Parameter Based Drug 4
Delivery System and Method for Altering Drug Saturation Concentration", kuvaa yhtä kappaletta olevaa transdermaa-lista puristusherkkää liiraasysteemiä, joka sisältää kahta eri polymeeriä. Kumilla, jolla on alempi liukoisuuspara-5 metri, on taipumus alentaa lääkeaineen liukenevuutta pu-ristusherkkään liimakoostumukseen ja siten pienentää liuotetun lääkeaineen pitoisuutta.
Yhdessäkään vieraista patenteista ja patenttijulkaisuista ei ole viitattu siihen, että lisättäessä polyak- 10 rylaattiliimassa olevaan lääkeaineeseen kumia ihon läpi tunkeutumisen nopeus voi kohota seurauksena kylläisyysas-teen, so. kylläisyys- tai ylikylläisyysasteen, lääkeaineen suhteen kohoamisesta systeemissä. Tämä kylläisyysasteen kohoaminen voi kuitenkin johtaa lääkeaineen kiteytymiseen.
15 Kyseisissä patenteissa ja patenttijulkaisuissa ei ole myöskään vihjattu mitenkään, että suuremmasta läpäisyno-peudesta ei ole tarpeen luopua, jotta kiteytymisen määrä saadaan minimoiduksi, tai että kiteytymisongelma voitaisiin poistaa lisäämällä sellainen määrä liukoista PVP:tä, 20 joka riittää liuottamaan kaiken monipolymeerisessa liima-seoksessa ylikyllästyspitoisuutena läsnä olevan lääkeaineen, ja silti säilytetään lääkeaineen terapeuttisten tasojen vaatima vapautuminen ja myös koostumuksen adheesio-ominaisuudet .
25 Keksinnön yhteenveto
Nyt on havaittu, että liukoista PVPrtä voidaan o käyttää monipolymeeriliimasysteemissä kapealla alueella w samanlaisten määrien lääkeainetta liuottamiseksi kuin ne, ^ jotka kyetään liuottamaan käyttämällä pelkkää polyakry- i g 30 laattisysteemiä, vaikuttamatta haitallisesti ihon läpi x tunkeutumisen nopeuteen ja mahdollistamalla se, että pu- <r “ ristusherkkä liimaseossysteemi säilyttää vaadittavan tart- ° tuvuuden.
h- to Edellä mainitut ja muitakin päämääriä saavutetaan
CD
35 tämän keksinnön avulla sisällyttämällä vähintään kahta 5 polymeeriä sisältävään seokseen liukoista PVP:tä. Liukoinen PVP mahdollistaa suuremman lääkeainekuorman sisällyttämisen puristusherkkään liimakoostumukseen. Käytettävän liukoisen PVP:n määrän täytyy olla riittävä liuottaakseen lääkeai-5 neen, ilman että tapahtuu ei-toivottua kiteytymistä ja ilman että se alentaa oleellisesti lääkeaineen läpäisynopeut-ta tai koostumuksen tarttuvuutta. Vähintään kahta polymeeriä sisältävää seosta on kuvattu Noven Pharmaceuticals, Inc:n julkaisussa PCT US92/05 297, johon viitattiin edellä.
10 Keksinnön yhden aspektin mukaisesti keksintö koskee puristusherkkää liimakoostumusta, joka soveltuu käytettäväksi transdermaalisessa lääkkeenantosysteemissä, jolle liimakoostumukselle on tunnusomaista, että mainittu koostumus käsittää seoksen, joka koostuu 15 (a) kumiliimasta, jonka määrä on 9 - 94 paino-% ko ko koostumuksesta, (b) polyakrylaatista, jonka määrä on 2 - 85 paino-% koko koostumuksesta, jolloin polyakrylaatin suhde kumiliimaan on 2:98 - 96:4, 20 (c) terapeuttisesti tehokkaasta määrästä lääkeai netta tai kahden tai useamman lääkeaineen seosta transder-maalista lääkkeenantoa varten, jolloin lääkeaineen määrä on 0,1 - 50 % koko koostumuksesta, ja (d) liukoisesta polyvinyylipyrrolidonista, jonka 25 määrä on 1 - 20 % koko koostumuksesta; jolloin lääkeaineen suhde liukoiseen polyvinyylipyrroli-o doniin on 1:10 - 10:1 ja liukoisen polyvinyylipyrrolidonin 0¾ määrä on riittävä liuottamaan kaiken lääkeaineen, jota on ^ läsnä määrä, joka ylittäisi sen liukoisuuden koostumukseen, i oo 30 joka sisältää kumiliimaa ja polyakrylaattia mutta josta x puuttuu liukoinen polyvinyylipyrrolidoni.
cc
Termi "ylikylläinen/ylikyllästys" lääkeaineeseen ® viittaavana tarkoittaa sitä, että läsnä oleva lääkeainemäärä h- ylittää sen liukoisuuden tai dispergoituvuuden monipolymee-
CD
35 rilnmasysteemnn, josta puuttuu liukoinen PVP.
6
Termi "polyvinyylipyrrolidoni" tai "PVP" tarkoittaa polymeeriä, joko homopolymeeria tai kopolymeeria, joka sisältää yhtenä monomeeriyksiköistään N-vinyylipyrrolidonia. Tyypillisiä PVP:itä ovat homopolymeeriset PVP:t sekä vinyy-5 liasetaatin ja vinyylipyrrolidonin kopolymeerit. Homopolymeeriset PVP:t tunnetaan lääketeollisuudessa monilla eri nimillä, joihin kuuluvat geneerinen nimi poly-l-vinyyli-2-pyrrolidoni sekä kauppanimet Povidone, Polyvidone, Polyvi-donum ja Polyvidonum. Vinyyliasetaatti-vinyylipyrrolidoni- 10 kopolymeerit tunnetaan lääketeollisuudessa nimillä Copoly-vidon, Copolyvidone ja Copolyvidonum. Sopiviin PVP:ihin kuuluvat polymeerit, joita BASF AG (Ludwigshafen, Saksa) myy nimellä Kollidon. Edullisia ovat Kollidon 17PF, 25, 30, 90 ja VA 64.
15 Termi "liukoinen" tarkoittaa PVP:n yhteydessä käy tettynä sitä, että polymeeri on veteen liukeneva eikä yleensä ole oleellisesti silloittunut ja että sen molekyy-limassa on pienempi kuin noin 2 000 000. Tutustukaa yleisesti lähteeseen BUhler, KollidonR: Polyvinylpyrrolidone 20 for the Pharmaceutical Industry, BASF AG 1992.
Vaikka PVP kykenee lisäämään lääkeaineen liu-kenevuutta tai dispergoituvuutta monipolymeeriliimasystee-miin, PVP-määrien suurentaminen johtaa lääkeaineen virran pienenemiseen ja systeemiin tarttuvuuden heikkenemiseen.
25 Siksi käytettävän liukoisen PVP:n määrän tulisi olla riittävä liuottamaan kaiken lääkeaineen mutta riittämätön hi-o dastamaan oleellisesti lääkeaineen virtaa systeemistä. Tämä w lääkeaineen määrä voidaan määrittää kokeellisesti, mutta ζΐ yleensä lääkeaineen massasuhde PVP:hen on suunnilleen alu- oo 30 eella 1:10 - 10:1, edullisesti noin 1:5 - 5:1 ja edullisim-o x min noin 1:3 - 3:1.
tr “ Erityisen edullisia toteutusmuotoja ovat kumia ja ^ liukoista PVP:tä sisältävät seokset, joissa kumi on po- co lysiloksaani.
σ> 35 Polysiloksaanin määrä puristusherkässä liimakoostu- muksessa on edullisesti noin 9-94 paino-% koostumuksen 7 massasta laskettuna, kun taas polyakrylaattia on edullisesti mukana korkeintaan noin 85 %. Polyakrylaatin suhde kumiin on edullisesti suunnilleen alueella 2:98 - 96:4 ja vielä edullisemmin noin 2:98 - 86:14. Edullisin kumin ja 5 polyakrylaatin suhde on sellainen, joka mahdollistaa suurimman lääkeainepitoisuuden, joka vaaditaan suunnilleen nollatta kertalukua olevan kinetiikan saavuttamiseksi, ja jolla liukoisen PVP:n määrä on riittävä liuottamaan kaiken lääkeaineen vaikuttamatta haitallisesti puristusherkän lii-10 makoostumuksen adheesio-ominaisuuksiin tai lääkeaineen koostumuksesta ihon läpi tunkeutumisen nopeuteen.
Liukoisen PVP:n määrä puristusherkässä liimakoostu-muksessa vaihtelee edullisesti noin 1 paino-%:sta noin 20 paino-%:iin (koko koostumuksesta laskettuna) niin, että 15 sen massasuhde lääkeaineeseen on edellä mainittu. Lisättävä liukoisen PVP:n minimimäärä on määrä, joka vaaditaan lääkeaineen liukoisuuden ternaariseen systeemiin kohottamiseksi yhtä suureksi kuin lääkeaineen liukoisuus identtiseen binaariseen systeemiin, josta puuttuu kumi, on. Tämä määrä 20 voidaan määrittää kokeellisesti liuottamalla haluttu määrä lääkeainetta polyakrylaattiin, lisäämällä sitten haluttu määrä kumia ja lisäämällä sitten riittävästi liukoista PVP:tä lääkeaineen liuottamiseksi. Käytettävä todellinen määrä määräytyy systeemin mukaan ja voidaan määrittää ko-25 keellisesti lisäämällä seokseen sellainen määrä liukoista PVP:tä, joka riittää vähintään kompensoimaan kumin lisäämi-o sestä polyakrylaattiin seurauksena olevan lääkeaineen liu- ® koisuuden pienenemisen.
r ζΐ Lisättävä liukoisen PVP:n maksimimäärä on määrä, g 30 joka mahdollistaa terapeuttisen lääkeainemäärän vapautumi- x sen systeemistä, edullisesti niin, että vapautuminen on ki te “ netiikaltaan suunnilleen nollatta kertalukua, eikä heikennä ^ oleellisesti sitä systeemin tarttuvuutta, jonka transder- f''· maalinen anto vaatii. Myös tämä määrä voidaan määrittää ko- 35 keellisesti mittaamalla virta eli systeemistä tapahtuvan 05 8 ihon läpi tunkeutumisen nopeus ja mittaamalla systeemin adheesio-ominaisuudet .
Keksinnön mukainen puristusherkkä liimakoostumus käsittää seoksen, joka sisältää noin 9-94 paino-% ja edul-5 lisimmin noin 14 - 94 paino-% kumia, noin 5-85 paino-% po-lyakrylaattia ja edullisesti noin 1-20 paino-%, vielä edullisemmin noin 3-15 paino-% ja edullisimmin noin 5-15 paino-% liukoista PVP:tä.
Monipolymeeriliimasysteemi sisältää noin 50 - 99 10 paino-% puristusherkkää liimakoostumusta. Monipolymeeriliimasysteemi yhdistetään lääkeaineen kanssa niin, että systeemin osuus on noin 0,1 - 50 paino-%, edullisimmin noin 0,3 - 30 paino-%, puristusherkän liimakoostumuksen massasta. Kokonaiskoostumukseen voidaan sisällyttää valinnaisia 15 lisäaineita, kuten lääkeaineen liuottamiseen soveltuvia apuliuotteita (korkeintaan 30 paino-%) ja tehostusaineita (korkeintaan 20 paino-%).
Erityisen edullisissa toteutusmuodoissa lääkeaine on steroidi, kuten estrogeeni tai progestationaalinen aine 20 tai niiden yhdistelmä. Toisissa edullisissa toteutusmuo doissa lääkeaine voi olla adrenergisten 52-reseptorien ago-nisti, kuten albuteroli, tai sydänaktiivinen aine, kuten nitroglyseroli. Vielä toisissa toteutusmuodoissa lääkeaine on kolinerginen aine, kuten pilokarpiini, antipsykoottinen 25 aine, kuten haloperidoli, trankvilloiva/sedatiivinen aine, kuten alpratsolaami, tai anesteettinen tai analgeettinen o aine. Hiljattain on myös tajuttu, että keskushermostoon w vaikuttavia aineita, kuten nikotiinia ja selegiliiniä, voi- £ daan antaa transdermaalisesti tämän keksinnön puitteissa.
i oo 30 Puristusherkät liimakoostumukset voivat lisäksi Βί ο x sältää tehostusaineita, täyteaineita, apuliuotteita ja täy- oc “ teaineita, jotka ovat alalla tunnettuja sopivina käytettä- ° viksi transdermaalisissa lääkkeenantokoostumuksissa.
r^·
CM
co σ> 9
Piirustusten kuvaus Käsityksen saamista keksinnöstä helpottaa seuraavan yksityiskohtaisen kuvauksen lukeminen tarkastellen samalla oheisia piirustuksia, joista 5 kuvio 1 on kaaviokuva tämän keksinnön mukaisesta, yhtä kappaletta olevasta, transdermaalisesta lääkkeenanto- välineestä; kuvio 2 on käyrä, joka esittää diffuusiokertoimen ja nettoliukoisuusparametrin välistä yhteyttä; 10 kuvio 3 osoittaa keskimääräisen estradiolivirran kahden tämän keksinnön mukaisen, liukoista PVP:tä sisältävän koostumuksen tapauksessa; kuvio 4 osoittaa estradiolin keskimääräisen virtauksen ihmisen epidermin läpi tämän keksinnön mukaisista 15 PVP-koostumuksista; kuvio 5 osoittaa noretindroniasetaatin keskimääräisen virtauksen ihmisen epidermin läpi tämän keksinnön mukaisesta koostumuksesta, joka sisältää noretindroniasetaat-tia, estradiolia ja liukoista PVPrtä: 20 kuvio 6 osoittaa estradiolin ja noretindroniasetaa tin keskimääräisen virtauksen tämän keksinnön mukaisesta koostumuksesta, joka sisältää liukoista PVPrtä erilaisina pitoisuuksina; kuvio 7 osoittaa liukoisen PVPrn vaikutuksen estra-25 diolin virtaukseen ihmisen epidermin läpi; kuvio 8 osoittaa estradiolin ja noretindroniasetaa-o tin kumulatiivisen permeaation tämän keksinnön mukaisesta c3 koostumuksesta, joka sisältää liukoista PVPrtä erilaisina i ZZ pitoisuuksina; g 30 kuvio 9 osoittaa liukoisen PVPrn pitoisuuden vaiku- x tuksen estradiolin ja noretindroniasetaatin virtaukseen ih- cc “ misen epidermin läpi tämän keksinnön mukaisesta koostumuk- ^ sesta; ja h- to kuvio 10 osoittaa liukoisen PVPrn vaikutuksen est- σ> 35 radiolin ja noretindroniasetaatin keskimääräiseen virtauk- 10 seen tämän keksinnön mukaisesta koostumuksesta, joka sisältää liukoista PVP:tä erilaisina pitoisuuksina.
Edullisten toteutusmuotojen yksityiskohtainen kuvaus 5 Tämä keksintö koskee puristusherkkää liimakoostu- musta, joka käsittää seoksen, joka sisältää vähintään kahta polymeeriä, liukoista PVPrtä ja lääkeainetta. Vähintään kahta polymeeriä sisältävää seosta nimitetään tässä monipo-lymeeriliimasysteemiksi. Termi "seos" tarkoittaa tässä käy-10 tettynä sitä, että monipolymeeriliimasysteemissä läsnä olevien eri polymeerien välillä ei esiinny lainkaan tai juuri lainkaan kemiallista reagointia tai silloittumista (muunlaista kuin yksinkertaisten vetysidosten muodostumista).
Ilmaisu "puristusherkkä liima" tarkoittaa tässä 15 käytettynä viskoelastista materiaalia, joka kiinnittyy silmänräpäyksessä useimpiin substraatteihin hyvin kevyesti painettaessa ja säilyy pysyvästi takertuvana. Polymeeri on puristusherkkä liima siinä mielessä kuin ilmaisun merkitys tässä käytettynä on, jos sillä on itsessään puristusherkän 20 liiman ominaisuudet tai se toimii puristusherkkänä liimana, kun siihen sekoitetaan tarra-aineita, pehmitteitä tai muita lisäaineita. Ilmaisu "puristusherkkä liima" kattaa myös erilaisten polymeerien seokset ja sellaisten polymeerien seokset kuin molekyylimassaltaan erilaiset polyisobuteenit 25 (PIB) tuloksena olevien seosten ollessa puristusherkkiä liimoja. Viimeksi mainitussa tapauksessa seoksen sisältämiä o polymeerejä, joilla on pienempi molekyylimassa, ei katsota ^ "tarra-aineiksi", joka termi on varattu lisäaineille, jotka eroavat polymeereistä, joihin niitä lisätään, muuten kuin i g 30 molekyylimassaltaan.
x Termi "kumi" tarkoittaa viskoelastista materiaalia, cc “ jolla on puristusherkän liiman ominaisuudet ja joka sisäl- ^ tää ainakin yhtä luonnon tai synteettistä elastomeerista h- gj polymeeriä. Sopivia kumeja ovat polysiloksaani, polyisobu- cn 35 teeni ja luonnonkumi.
11
Termillä "lääkeaine" ja sen vastineilla "bio(logisesti)aktiivinen aine" ja "lääke" on tarkoitus olla laajin ja niiden on tarkoitus kattaa esimerkiksi kaikki sellaiset terapeuttisesti, profylaktisesti ja/tai farmako-5 logisesti tai fysiologisesti hyödylliset aineet ja niiden seokset, joita toimitetaan elävään organismiin halutun, tavallisesti suotuisan, vaikutuksen aikaansaamiseksi.
Tarkemmin määriteltynä keksinnön on tarkoitus kattaa kaikki sellaiset lääkeaineet, jotka kykenevät saamaan 10 kasveissa tai eläimissä aikaan farmakologisen vasteen, paikallisen tai systeemisen, onpa se sitten luonteeltaan terapeuttinen, diagnostinen tai profylaktinen. Keksinnön piiriin kuuluvat myös sellaiset biologisesti aktiiviset aineet kuin pestisidit, hyönteiskarkotteet, aurinkosuoja-aineet, 15 kosmeettiset aineet jne. Tulisi huomata, että lääkeaineita ja/tai bioaktiivisia aineita voidaan käyttää yksittäin tai kahden tai useamman sellaisen aineen seoksina ja määrinä, jotka ovat riittäviä sairauden tai muun tilan ehkäisemiseksi, parantamiseksi, diagnosoimiseksi tai hoitamiseksi, ta-20 pauksesta riippuen.
Lääkeainetta käytetään "farmakologisesti vaikuttava määrä". Viimeksi mainittu ilmaisu tarkoittaa, että lääkeaineen pitoisuus on sellainen, että koostumuksessa se johtaa terapeuttisen tason edellyttämään lääkeaineen vapautumiseen 25 sen ajan kuluessa, joka transdermaalista annostusmuotoa käytetään, edullisesti niin, että vapautuminen on kinetii- 0 kaitaan nollatta kertalukua. Vapautuminen riippuu suuresta ^ määrästä muuttujia, joihin kuuluvat lääkeaine, sen ajan pi- ^ tuus, joka yksittäistä annostusyksikköä käytetään, lääkeai- i g 30 neen virtausnopeus systeemistä ja monia muita muuttujia.
3- Tarvittava lääkeainemäärä voidaan määrittää kokeellisesti cc käyttäen perustana lääkeaineen virtausnopeutta systeemistä k ja ihon läpi käytettäessä tehostusaineita tai ilman tehosti tusaineita. Tarvittavan lääkeainemäärän määrityksen jälkeen 01 35 transdermaalinen antosysteemi suunnitellaan sellaiseksi, että vapautumisnopeus terapeuttisen käyttöjakson aikana on 12 vähintään yhtä suuri kuin virtausnopeus. Luonnollisesti myös transdermaalisen antosysteemin pinta-ala vaikuttaa lääkeaineen vapautumiseen systeemistä.
Lääkeainetta on läsnä "ylikyllästysmäärä", joka 5 termi "ylikyllästys" on määritelty edellä. Ylikyllästysmäärä on tarpeen liuotetun lääkeaineen pitoisuuden kohottamiseksi systeemissä. Liukoinen PVP on siten välttämätön lääkeaineen liuottamiseksi muuten ylikylläiseen systeemiin.
Terapeuttisia lääkeainemääriä voidaan yleensä vapa-10 uttaa koostumuksesta, joka sisältää noin 0,1 - 50 paino-% lääkeainetta. Tämän keksinnön mukainen koostumus soveltuu kuitenkin erityisesti lääkeaineille, joita käytetään suhteellisen pieninä pitoisuuksina, erityisesti pitoisuuksina 0,3 - 30 % koko koostumuksesta laskettuna.
15 Liukoista PVP:tä käytetään määrä, joka liuottaa te hokkaasti lääkeaineen ja joka on suurempi kuin määrä, joka vaaditaan lääkeaineen liuottamiseksi identtiseen koostumukseen, josta puuttuu kumi. Käytettävä määrä liukoista PVP:tä ei saisi suurimmillaankaan olla kuitenkaan suurempi kuin 20 määrä, jolla lääkeaineen vapautuminen kyetään pitämään terapeuttisella tasolla; edullisesti sen tulisi olla sellainen, että saavutetaan nollatta kertalukua oleva kinetiikka ja kyetään säilyttämään transdermaaliseen käyttöön tarkoitetun puristusherkän liimakoostumuksen adheesio-ominai-25 suudet. Esimerkiksi steroidia, kuten 17fi-estradiolia tai noretindroniasetaattia, liukenee tyypilliseen puristusherk-o kään polyakrylaattiliimaan noin 2 - 4 %, kun mukaan ei ole
Cu lisätty PVP:tä, joskin (kuten Schering AG: n PCT-patent- ^ tijulkaisussa WO 93/08 793, joka julkaisu on jätetty 12.
oo 30 lokakuuta 1992, on huomautettu) PVP:n puuttuessa tapahtuu
O
x yleensä kiteytymistä ja se kiihtyy huoneenlämpötilassa ja oc normaalipaineessa seisotettaessa. Tämän keksinnön tekijät ^ ovat havainneet, että kumin lisääminen seokseen alentaa r».
^ steroidin liukoisuutta polyakrylaattiin lisätyn kumin mää- 35 rään verrannollisesti. Siksi systeemissä, joka sisältää po- lyakrylaattia ja kumia, täytyy käyttää liuottavana aineena 13 riittävä määrä PVP:tä kumin lisäyksen aikaansaaman liukoisuuden laskun kompensoimiseksi. Lisäksi puristusherkkään liimakoostumukseen tulisi lisätä vain minimimäärä liukoista PVPrtä, koska suuremmat määrät PVP:tä johtavat siihen, että 5 ei saavuteta tyydyttäviä läpäisynopeuksia lääkeaineen terapeuttisen tason edellyttämää vapautumista ja toivottuja adheesio-ominaisuuksia ajatellen.
Keksintö sai alkunsa havainnosta, että lääkeaineen tunkeutumisnopeutta ihon läpi puristusherkästä liimasystee-10 mistä voidaan muuntaa selektiivisesti säätämällä lääkeaineen liukoisuutta systeemiin. Ilmaisulla "tunkeutumisnopeus ihon läpi" tarkoitetaan tässä käytettynä nopeutta, jolla lääkeaine läpäisee ihon ja johon, kuten tunnettua, lääkeaineen kantajasta vapautumisen nopeus voi vaikuttaa tai olla 15 vaikuttamatta.
Usean polymeerin seoksen muodostus tuottaa tulokseksi liimasysteemin, jolla on karakteristinen "netto-liukoisuusparametri", jonka valinta tekee edullisesti mahdollisesti muuntaa lääkeaineen vapautumisen nopeutta selek-20 tiivisesti säätämällä lääkeaineen liukoisuutta monipolymee-riliimasysteemiin.
Liukoisuusparametri, josta käytetään tässä myös lyhennettä "LP", määritellään niiden kaikkien molekyylien välisten vetovoimien summaksi, jotka ovat yhteydessä monien 25 kemiallisten lajikkeiden keskinäisen liukenevuuden määrään.
Liukoisuusparametrejä on käsitellyt yleisesti Vaughan ar- o tikkelissa "Using Solubility Parameters in Cosmetics Formu- cm lation", J. Soc. Cosmet. Chem. 36 (1985) 319 - 333.
Monipolymeeriliimasysteemi formuloidaan edullisesti oo 30 sellaiseksi, että se on huoneenlämpötilassa puristusherkkä x liima ja sillä on muita liimoilta, joita käytetään lääkeai- or “ neiden ihon läpi antamisessa, toivottavia ominaisuuksia.
^ Sellaisiin ominaisuuksiin kuuluvat hyvä tarttuvuus ihoon, £{ soveltuvuus irti repäistäväksi ja muulla tavalla irrotetta- σ> 35 vaksi vaurioittamatta ihoa oleellisesti, tarttuvuuden säilyminen vanhetessa jne. Monipolymeeriliimasysteemin lasit- 14 tumislämpötilan (Tg), mitattuna differentiaalista pyyh-käisykalorimetriaa käyttäen, tulisi yleensä olla noin lämpötilojen -70 °C ja 0 °C välillä.
Termiä "akryylipolymeeri" käytetään tässä alan käy-5 tännön mukaisesti samassa merkityksessä kuin termejä poly-akrylaatti sekä polyakryyli- ja akryyliliima. Akryylipoh-jaisen polymeerin ja silikonipohjäisen polymeerin massa-suhde on edullisesti (tässä järjestyksessä) suunnilleen alueella 2:98 - 96:4, edullisemmin noin 2:98 - 90:10 ja 10 vielä edullisemmin noin 2:98 - 86:14. Akryylipohjaisen polymeerin (jota nimitetään tästä eteenpäin yleisesti poly-akrylaatiksi) ja silikonipohjaisen polymeerin (jota nimitetään tästä eteenpäin yleisesti polysiloksaaniksi) määrä valitaan sellaiseksi, että saadaan muunnetuksi lääkeaineen 15 kyllästyspitoisuutta ternaarisessa monipolymeeriliimasys- teemissä, jotta kyetään vaikuttamaan nopeuteen, jolla lääkeaine vapautuu systeemistä ja tunkeutuu ihon läpi.
Erityisesti parannetuissa keksinnön mukaisissa toteutusmuodoissa polyakrylaatin määrä on noin 5-85 paino-% 20 puristusherkästä liimakoostumuksesta ja polyisobuteenin määrä on noin 14 - 94 paino-% koko koostumuksesta. Vielä yhdessä edullisessa toteutusmuodossa polyisobuteenin määrä on noin 10 - 90 paino-% koko koostumuksesta ja polyakrylaatin määrä on noin 5-85 paino-% koko koostumuksesta.
25 Lääkeaineen pitoisuus (painoprosentteina) puristus- herkässä liimakoostumuksessa on edullisesti noin 0,1 -o 50 %, vielä edullisemmin noin 0,1 - 40 % ja edullisimmin noin 0,3 - 30 %, jotka prosenttiluvut perustuvat puristus- ^ herkän liimakoostumuksen kokonaismassaan. Keksintö soveltuu g 30 erityisesti lääkeaineille, joita käytetään pieninä pitoi--j. suuksina, esimerkiksi pitoisuutena 10 %, 5 % tai jopa 3 % cc “ koostumuksesta laskettuna. Riippumatta siitä, onko trans- ° dermaaliseen lääkkeenantosysteemiin sisällytetty suuri vai
Is· pieni lääkeainekuorma, tämän keksinnön mukainen puristus-cn 35 herkkä liimakoostumus voidaan formuloida sellaiseksi, että 15 se säilyttää hyväksyttävät leikkaus-, tartunta- ja irtire-päisyadheesio-ominaisuudet.
Keksinnön edullisten toteutusmuotojen käytännön sovelluksissa polyakrylaatti voi olla mikä tahansa erilaisten 5 akryylihappojen homopolymeereista, kopolymeereista, terpo-lymeereista ja vastaavista. Sellaisissa edullisissa toteutusmuodoissa polyakrylaatti muodostaa edullisesti korkeintaan noin 85 %, edullisemmin noin 3 - 85 % ja edullisimmin noin 5 - 85 % puristusherkän liimakoostumuksen kokonaismas-10 sasta polyakrylaatin määrän riippuessa tällöin käytettävän lääkeaineen määrästä ja tyypistä.
Polyakrylaatit, jotka ovat käyttökelpoisia keksinnön käytännön sovelluksissa, ovat yhden tai useamman akryy-lihappomonomeerin ja muiden kopolymeroitavissa olevien mo-15 nomeerien polymeerejä. Polyakrylaatteihin kuuluvat myös al-kyyliakrylaattien ja/tai -metakrylaattien ja/tai kopolyme-roitavissa olevien sekundaaristen monomeerien tai funktionaalisia ryhmiä sisältävien monomeerien kopolymeerit. Vaihtelemalla kunkin lisätyn monomeerityypin määrää voidaan 20 muuttaa tuloksena olevan polyakrylaatin koheesio- ominaisuuksia, kuten on alalla tunnettua. Yleensä polyakrylaatin koostumuksesta vähintään 50 paino-% on akrylaatti-tai alkyyliakrylaattimonomeeria, 0-20 paino-% akrylaatin kanssa kopolymeroitavissa olevaa funktionaalista monomeeria 25 ja 0 - 40 paino-% muita monomeereja.
Lisäyksityiskohtia ja -esimerkkejä akryyliliimois- o ta, jotka soveltuvat keksinnön käytännön sovelluksiin, on ^ esitetty lähteessä Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of ^ Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2. painos (toim. D.
oo 30 Satas), Van Nostrand Reinhold, New York 1989, s. 396 - 456. o x Sopivia akryyliliimoja on kaupan ja niihin kuuluvat cc “ polyakrylaattiliimat, joita National Starch and Chemical k Corporation, Bridgewater, New Jersey, myy kauppanimillä Du- $ ro-Tak 80-1194, 80-1196, 80-1197, 2287, 2516 ja 2852. Muita cd , , 35 sopivia akryyliliimoja ovat liimat, joita myydään kaup- 16 panimillä Gelva-Multipolymer Solution (GMS) 737, 788, 1151 ja 1430 (Monsanto, St. Louis, MO).
Kumiliimoihin, jotka ovat käyttökelpoisia keksinnön käytännön sovelluksissa, kuuluvat hiilivetypolymeerit, ku-5 ten luonnon tai synteettinen polyisopreeni, polybuteeni, polyisobuteeni, styreeni-butadieenipolymeerit, styreeni-isopreeni-styreenilohkopolymeerit, hiilivetypolymeerit, kuten butyylikumi, halogeenia sisältävät polymeerit, kuten polyakryylinitriili, polytetrafluorieteeni, polyvinyyliklo-10 ridi, polyvinylideenikloridi, polykloropreeni, sekä po- lysiloksaanit ja siloksaanien kopolymeerit.
Sopiviin polysiloksaaneihin kuuluvat puristusherkät silikoniliimat, jotka pohjautuvat kahteen pääkomponenttiin, polymeeriin eli elastomeeriin ja tahmeuttavaan hartsiin. 15 Polysiloksaaniliima valmistetaan tavallisesti silloittamal la elastomeeri, tyypillisesti polydiorganosiloksaani, jolla on suuri molekyylimassa, hartsilla kondensaatioreaktion avulla sopivassa orgaanisessa liuotteessa kolmiulotteisen siloksaanirakenteen aikaansaamiseksi. Hartsin suhde elasto-20 meeriin on tärkein tekijä, jota voidaan säätää polysilok-saaniliimojen fysikaalisten ominaisuuksien muuntamiseksi. Sobieski et ai., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2. painos (toim. D. Satas), Van Nostrand Reinhold, New York 1989, 25 s. 508 - 517.
Lisäyksityiskohtia ja -esimerkkejä puristusherkistä o silikoniliimoista, jotka ovat käyttökelpoisia keksinnön ^ käytännön sovelluksissa, on esitetty seuraavissa US- ^ patenttijulkaisuissa: 4 591 622, 4 584 355, 4 585 836 ja 03 30 4 655 767.
o x Sopivia puristusherkkiä silikoniliimoja on kaupan
(E
ja niihin kuuluvat silikoniliimat, joita Dow Corning Corpo-° ration, Medical Products, Midland, Michigan, myy kaup- $ panimillä BIO-PSA X7-3027, X7-4203, Q7-4503, X7-4603, X7- 05 35 4301, X7-4303, X7-4919, X7-2685 ja X7-3122. Erityisen sopi via käytettäviksi koostumuksissa, jotka sisältävät amiini- 17 funktionaalisia lääkeaineita, kuten albuterolia, ovat BIO-PSA X7-4203, X7-4301 ja X7-4303.
Keksinnön edullisten toteutusmuotojen käytännön sovelluksissa polysiloksaani muodostaa edullisesti noin 9 - 94 %, 5 edullisemmin noin 12 - 94 % ja edullisimmin noin 14 - 94 % puristusherkän liimakoostumuksen kokonaismassasta.
Tässä keksinnössä voidaan käyttää yleisesti ottaen lääkeaineita. Kyseiset lääkeaineet kuuluvat lääkeaineluok-kiin ja -lajikkeisiin, jotka on esitetty teoksessa Merck 10 Index, 11. painos, Merck & Co., Rahway, N.J. 1989, sivuilla ther-5 - ther-29. Esimerkkejä lääkeaineista, joita voidaan antaa käyttämällä tämän keksinnön mukaista uutta transder-maalista lääkkeenantosysteemiä, ovat seuraavat (niiden rajoittumatta kuitenkaan tässä lueteltuihin): 15 1. Adrenergisten β-reseptorien agonistit, kuten al- buteroli, bambuteroli, bitolteroli, karbuteroli, klenbute-roli, klorprenaliini, denopamiini, dioksetedriini, dopeksa-miini, efedriini, epinefriini, etafedriini, etyylinorepine-friini, fenoteroli, formoteroli, heksoprenaliini, ibopamii-20 ni, isoetariini, isoproterenaali, mabuteroli, metaprotere-noli, metoksifenamiini, oksifedriini, pirbuteroli, prenal-teroli, prokateroli, protokyloli, reproteroli, rimiteroli, ritodriini, soterenoli, terbutaliini, terbuteroli ja ksamo-teroli.
25 2. Adrenergisten β-reseptorien salpaajat, kuten asebutololi, alprenololi, amosulaloli, arotinololi, o atenololi, befunololi, beetaksololi, bevantololi, bisopro- £3 loli, bopindololi, bukumololi, bufetololi, bufuraloli, bu- nitrololi, bupranololi, butidriinihydrokloridi, butofilolo- oo 30 li, karatsololi, kartetsololi, karvediloli, seliprololi, o x setamololi, kloranololi, dilevaloli, epanololi, esmololi, a: “ indenololi, labetaloli, levobunololi, mepindololi, metipra- ° naloli, metoprololi, moprololi, nadoksololi, nifenaloli, ^ nipradiloli, oksprenololi, penbutololi, pindololi, prakto- σ> 35 loli, pronetaloli, propranololi, sotaloli, sulfinaloli, ta- 18 linololi, tertatololi, timololi, toliprololi ja ksibenolo- li.
3. Kipulääkkeet, kuten klooributanoli; narkoottiset aineet, kuten alfentaniili, allyyliprodiini, alfaprodiini, 5 anileridiini, bentsyylimorfiini, bentsitramidi, buprenor- fiini, butorfanoli, klonitatseeni, kodeiini, kodeiinimetyy-libromidi, kodeiinifosfaatti, kodeiinisulfaatti, desomor-fiini, dekstromoramidi, detsosiini, diampromidi, dihydroko-deiini, dihydrokodeinonienoliasetaatti, dihydromorfiini, 10 dimenoksadoli, dimefeptanoli, dimetyylitiambuteeni, dioksa- fetyylibutyraatti, dipipanoni, eptatsosiini, etoheptatsii-ni, etyylimetyylitiambuteeni, etyylimorfiini, etonitatsee-ni, fentanyyli, hydrokodoni, hydromorfoni, hydroksipetidii-ni, isometadoni, ketobemidoni, levorfanoli, lofentaniili, 15 meperidiini, meptatsinoli, metatsosiini, metadonihydroklo- ridi, metaponi, morfiini, morfiinijohdokset, myrofiini, nalbufiini, narseiini, nikomorfiini, norlevorfanoli, norme-tadoni, normorfiini, norpipanoni, oopiumi, oksikodoni, ok-simorfoni, papaveretumi, pentatsosiini, fenadoksoni, fenat-20 sosiini, feoperidiini, piminodiini, piritramidi, proheptat-siini, promedoli, properidiini, propiraami, propoksifeeni, sufentaniili ja tilidiini; ja ei-narkoottiset aineet, kuten asetaminofeeni, asetyylisalisyylisalisyylihappo ja alklo-fenakki.
25 4. Anestesia-aineet, kuten lidokaiini, tetrakaiini, dykloniini, dibukaiini, prokaiini, mepivakaiini, bupivaka-o iini, etidokaiini, prilokaiini ja bentsokaiini.
^ 5. Angina pectoris -lääkkeet, kuten asebutololi, alprenololi, amiodaroni, amlodipiini, arotinololi, atenolo-oo 30 li, bepridiili, bevantololi, bukumololi, bufetololi, bufu-
O
x raloli, bunitrololi, bupranololi, karatsololi, karteololi,
CC
karvediloli, seliprololi, sinepatsettimaleaatti, diltiat- ° seemi, epanololi, felodipiini, gallopamiili, imolamiini, r^· ^ indenololi, isosorbididinitraatti, isosorbidimononitraatti, 00 35 isradipiini, limaprosti, mepindololi, metoprololi, molsido- miini, nadololi, nikardipiini, nifedipiini, nifenaloli, 19 nilvadipiini, nipradiloli, nisoldipiini, nitroglyseroli, oksprenololi, oksifedriini, otsagreeli, penbutololi, penta-erytritolitetranitraatti, pindololi, pronetaloli, prop-ranololi, sotaloli, terodiliini, timololi, toliprololi ja 5 verapamiili.
6. Rytmihäiriölääkkeet, kuten asebutoli, asekaiini, adenosiini, ajmaliini, alprenololi, amiodaroni, amoproksaa-ni, aprindiini, atotinololi, atenololi, bevantololi, brety-liumtosylaatti, bubumololi, bufetololi, bunaftiini, bunit- 10 rololi, bupranololi, butidriinihydrokloridi, butobendiini, kapobeenihappo, karatsololi, karteololi, sifenliini, klo-ranololi, disopyramidi, enkainidi, esmololi, flekainidi, gallopamiili, hydrokinidiini, indekainidi, indenololi, ip-ratropiumbromidi, lorajmiini, lorkainidi, meobentiini, me-15 tipranololi, meksiletiini, moritsisiini, nadoksoli, ni- fenaloli, oksprenololi, penbutololi, pindololi, pirmenoli, praktololi, prajmaliini, prokainamidihydrokloridi, pronetaloli, propafenoni, propranolol!, pyrinoliini, kinidiinisul-faatti, kinidiini, sotaloli, talinololi, timololi, tokaini-20 di, verapamiili, vikvidiili ja ksibenololi.
7. Depressiolääkkeet, joihin kuuluvat bisykliset lääkeaineet, kuten binedaliini, karok- satsoni, sitalopraami, dimetatsaani, indalpiini, fenkamii-ni, indeloksatsiinihydrokloridi, nefopaami, nomifensiini, 25 oksitriptaani, oksipertiini, paroksetiini, sertraliini, tiatsesiimi, tratsodoni ja tsometapiini; o hydratsidit/hydratsiinit, kuten benmoksiini, ipro- ^ klotsidi, iproniatsidi, isokarboksatsidi, nialamidi, okta- moksiini ja feneltsiini; i g 30 pyrrolidonit, kuten kotiniini, rolisypriini ja ro- x lipraami; cc tetrasykliset lääkeaineet, kuten maprotiliini, met-^ ralindoli, mianseriini ja oksaprotiliini; ^ trisykliset lääkeaineet, kuten adinatsolaami, amit- <j> 35 ryptiliim, amitryptiliinioksidi, amoksapimi, butriptylu- ni, klomipramiini, demeksiptiliini, desipramiini, dibentse- 20 piini, dimetrakriini, dotiepiini, doksepiini, fluasitsiini, imipramiini, imipamiini-N-oksidi, iprindoli, lofepramiini, melitraseeni, metapramiini, nortriptyliini, noksiptiliini, opipramoli, pitsotyliini, propitsepiini, protriptyliini, 5 kinupramiini, tianeptiini ja trimipramiini; ja muut, kuten adrafiniili, benaktytsiini, bupropioni, butasetiini, deanoli, dieanoliaseglumaatti, deanoliasetami-dobentsoaatti, dioksadroli, etoperidoni, febarbamaatti, fe-moksetiini, fenpentadioli, fluoksetiini, fluvoksamiini, helo matoporfyriini, hypersiniini, levofasetoperaani, medifoksa- miini, minapriini, moklobemidi, oksaflotsaani, piberaliini, prolintaani, pyrisukkideanoli, rubidiumkloridi, sulpiridi, sultopridi, teniloksatsiini, totsalinoni, tofenasiini, to-loksatoni, tranyylisypromiini, L-tryptofaani, viloksatsiini 15 ja tsilmediini.
8. Antiestrogeenit, kuten delmadinoniasetaatti, etamoksitrifetoli, tamoksifeeni ja toremifeeni.
9. Antigonadotropiinit, kuten danatsoli, gestrinoni ja paroksipropioni.
20 10. Verenpainetta alentavat lääkeaineet, joihin kuuluvat bentsotiadiatsiinijohdokset, kuten altiatsidi, ben-droflumetiatsidi, bentstiatsidi, bentsyylihydroklooritiat-sidi, butiatsidi, klooritiatsidi, klooritalidoni, syklopen-25 tiatsidi, syklotiatsidi, diatsoksidi, epitiatsidi, etiatsi-di, fenkitsoni, hydroklooritiatsidi, hydroflumetiatsidi, o metyklotiatsidi, metikraani, metolatsoni, paraflutitsidi, cm polytiatsidi, tetrakloorimetiatsidi ja trikloorimetiatsidi; i ^ N-karboksialkyyli(peptidi/laktaami)johdokset, kuten i g 30 alasepriili, kaptopriili, silatsapriili, delapriili, enala- x priili, enalaprilaatti, fosinopriili, lisinopriili, movel- cc “ tipriili, perindopriili, kinapriili ja ramipriili; o n- dihydropyridiinijohdokset, kuten amlodipiini, felo- S dipiini, isradipiini, nikardipiini, nifedipiini, nivaldi- O) 35 piini, nisoldipiini ja nitrendipiini; 21 guanidiinijohdokset, kuten betanidiini, debrisokii-ni, guanabentsi, guanakliini, guandreeli, guanatsodiini, guanetidiini, guanfasiini, guanokloori, guanoksabentsi ja guanoksaani; 5 hydratsiinit ja ftalatsiinit, kuten budralatsiini, kadralatsiini, dihydralatsiini, endralatsiini, hydrakarbat-siini, hydralatsiini, fenipratsiini, pildralatsiini ja tod-ralatsiini; imidatsolijohdokset, kuten klonidiini, lofeksidii-10 ni, fentolamiini, tiamenidiini ja tolonidiini; kvaternaariset ainmoniumyhdisteet atsametoniumbromi-di, klorisondamiinikloridi, heksametonium, pentasynium-bis(metyylisulfaatti), pentametoniumbromidi, pentolinium-tartraatti, fenasetopiniumkloridi ja trimetidiunummetosul-15 faatti; kinatsoliinijohdokset, kuten alfutsosiini, bunatso-siini, doksatsosiini, prasosiini, teratsosiini ja trimatso-siini; reserpiinijohdokset, kuten bietaserpiini, deserpii-20 ni, ressinnamiini, reserpiini ja syrosingopiini; sulfonamidijohdokset, kuten ambusidi, klopamidi, furosemidi, indapamidi, kinetatsoni, tripamidi ja ksipami-di; j a muut, kuten ajmaliini, γ-aminovoihappo, bufeniodi, 25 klooritalidoni, sikletaiini, siklosidomiini, kryp- tenamiinitannaatit, fenoldopaami, flosekinaani, indoramii-o ni, ketanseriini, metbutamaatti, mekamyyliamiini, metyyli- w dopa, metyyli(4-pyridyyli)ketoni, tiosemikarbartsoni, meto- latsoni, minoksidiili, mutsolimiini, pargyliini, pempidii- g 30 ni, pinasidiili, piperoksaani, primaperoni, protoveratrii- x nit, raubasiini, ressimetoli, rilmenideeni, saralasiini, cc “ natriumnitroprussidi, tikrynafeeni, trimetafaanikamsylaat- ° ti, tyrosinaasi ja urapidiili.
id 11. Anti-inflammatoriset (ei-steroidiset) lääkeai- σ> 35 neet, joihin kuuluvat 22 aminoaryylikarboksyylihappojohdokset, kuten en-fenaamihappo, etofenamaatti, flufenaamihappo, isoniksiini, meklofenaamihappo, mefenaamihappo, nifluumihappo, talniflu-maatti, terofenamaatti ja tolfenaamihappo; 5 aryylietikkahappojohdokset, kuten asemetasiini, al- klofenaakki, amfenaakki, bufeksamaakki, sinmetasiini, klo-piraakki, diklofenakkinatrium, etodolaakki, felbinaakki, fenklofenaakki, fenkloraakki, fenklotsiinihappo, fentiat-saakki, glukametasiini, ibufenaakki, indometasiini, isofet-10 solaakki, isotsepaakki, lonatsolaakki, metiatsiinihappo, oksametasiini, proglumetasiini, sulindaakki, tiaramidi, tolmetiini ja tsomepiraakki; aryylivoihappojohdokset, kuten bumaditsoni, butibu-feeni, fenbufeeni ja ksenbusiini; 15 aryylikarboksyylihapot, kuten klidanaakki, ketoro- laakki ja tinoridiini; aryylipropionihappojohdokset, kuten alminoprofeeni, benoksaprofeeni, bukloksiinihappo, karprofeeni, fenoprofee-ni, flunoksaprofeeni, flurbiprofeeni, ibuprofeeni, ibuprok-20 saarni, indoprofeeni, ketoprofeeni, loksoprofeeni, miropro- feeni, naprokseeni, oksaprotsiini, piketoprofeeni, pirpro-feeni, pranoprofeeni, protitsiinihappo, suprofeeni ja tiap-rofeenihappo; pyratsolit, kuten difenamitsoli ja epiritsoli; 25 pyratsolonit, kuten apatsoni, bentspiperyloni, fepratsoni, mofebutatsoni, moratsoni, oksifenbutatsoni, fenybutatsoni, o pipebutsoni, propyfenatsoni, ramifenatsoni, sukkibutsoni ja ® tiatsolinobutatsoni; i ^ salisyylihappojohdokset, kuten asetaminosaloli, as- i g 30 piriini, benorylaatti, bromisaligeniini, kalsium(asetyy- x lisalisylaatti), diflunisaali, etersalaatti, fendosaali, cc gentisiinihappo, glykolisalisylaatti, imidatsolisalisylaat-^ ti, lysiini(asetyylisalisylaatti)/ mesalamiini, morfolii-
Is» nisalisylaatti, 1-naftyylisalisylaatti, olsalatsiini, par- O) 35 salmidi, fenyyli(asetyylisalisylaatti), fenyylisalisylaat- 23 ti, salasetamidi, salisyyliamiini-O-etikkahappo, salisyyli-rikkihappo, salsalaatti ja sulfasalatsiini; tiatsiinikarboksamidit, kuten droksikaami, isoksi-kaami, piroksikaami ja tenoksikaami; ja 5 muut, kuten ε-asetamidokapronihappo, S-adenosyyli- metioniini, 3-amino-4-hydroksivoihappo, amiksetriini, ben-datsaakki, bentsydamiini, bukolomi, difenpiramidi, ditatso-li, emorfatsoni, guaiatsuleeni, nabumetoni, nimesulidi, or-goteiini, oksaseproli, paranyliini, perisoksaali, pifoksii- 10 mi, prokvatsoni, proksatsoli ja tenidaappi.
12. Antineoplastiset lääkeaineet, joihin kuuluvat alkyloivat aineet, joihin kuuluvat alkyylisulfonaatit, kuten busulfaani, improsulfaani ja piposulfaani; 15 atsiridiinit, kuten bentsodepa, karbokvoni, meture- depa ja uredepa; etyleeni-imiinit ja metyylimelamiinit, kuten altre-tamiini, trietyleenimelamiini, trietyleenifosforamidi, tri-etyleenitiofosforamidi ja trimetylolimelamiini; 20 typpisinapit, kuten klorambusiili, kloorinafatsii- ni, syklofosfamidi, estramustiini, ifosfamidi, mekloreta-miini, mekloretamiinioksidihydrokloridi, melfalaani, novem-bitsiini, fenesteriini, prednimustiini, trofosfamidi ja urasiilisinappi; 25 nitrosoureat, kuten karmustiini, klorotsotosiini, fotemustiini, lomustiini, nimustiini ja ranimustiini; ja o muut, kuten dakarbatsiini, mannomustiini, mitobroni- ^ toli, mitolaktoli ja pipobromaani; ^ antibiootit, kuten aklasinomysiinit, aktinomysiini oo 30 Fi, antbramysiini, atsaseriini, bleomysiinit, kaktinomysii-
O
x ni, karubisiini, kartsinofiliini, kromomysiinit, daktinomy- cc siini, daunorubisiini, 6-diatso-5-okso-L-norleusiini, dokso- ^ rubisiini, epirubisiini, mitomysiinit, mykofenolihappo, no- ^ galamysiini, olivomysiinit, peplomysiini, plikamysiini, por- a 35 firomysiini, puromysiini, streptonigriini, streptotsosuni, tubersidiini, ubenimeksi, tsinostatiini ja tsorubisiini; 24 antimetaboliitit, joihin kuuluvat foolihappoanalogit, kuten denopteriini, metotrek-saatti, pteropteriini ja trimetreksaatti; puriinianalogit, kuten fludaribiini, 6-merkaptopu-5 riini, tiamipriini ja tioguanaiini; ja pyrimidiinianalogit, kuten ansitabiini, atsasiti-diini, 6-atsauridiini, karmofuuri, sytarabiini, doksiflu-ridiini, enositabiini, floksuridiini, fluoriurasiili ja tegafuuri; 10 entsyymit, kuten L-asparaginaasi; sekä muut, kuten δ-aminolevuliinihappo, aseglatoni, am-sakriini, bestrabusiili, bisantreeni, karboplatiini, sis-platiini, defofamidi, demekolsiini, diatsikvoni, elforni-tiini, elliptiniumasetaatti, etoglusidi, etoposidi, gal- 15 liumnitraatti, hydroksiurea, interferoni-α, interferoni-β, interferoni-y, interleukiini-2, lentinaani, lonidamiini, mitokvatsoni, mitoksantroni, mopidamoli, nitrakriini, pen-tostatiini, fenametti, pirarubisiini, podofylliinihappo, 2-etyylihydratsidi, prokarbatsiini, PSKR, ratsoksaani, sit- 20 sofiraani, spirogermanium, taksoli, teniposidi, tenuatso- nihappo, triatsikvoni, 2,2',2''-triklooritrietyyliamiini, uretaani, vinblastiini, vinkristiini ja vindesiini.
13. Antineoplastiset (hormonaaliset) lääkeaineet, joihin kuuluvat 25 androgeenit, kuten kalusteroni, dromostanolonipro- pionaatti, epitiostanoli, mepitiostaani ja testolaktoni; 0 antiadrenaalit, kuten aminoglutetimidi, mitotaani ^ ja trilostaani; ^ antiandrogeenit, kuten flutamidi ja nilutamidi; ja g 30 antiesterogeenit, kuten tamoksifeeni ja toremifee- x ni.
cc “ 14. Parkinsonismilääkkeet, kuten amantadiini, ben- ^ seratsidi, bietanautiini, biperideeni, bromikriptiini, h- ^ budipiini, karbidopa, deprenyyli, deksetimidi, dietatsii- 01 35 ni, droksidopa, etopropatsiini, etyylibentshydramiini, 25 levodopa, naksagolidi, pergolidi, piroheptiini, pridinoli, prodipiini, selegiliini, terguridi, tigloidiini ja trihek-syfenidyylihydrokloridi.
15. Eturauhasen liikakasvua ehkäisevät lääkkeet, 5 kuten gestonoronikaproaatti, mepartrisiini, oksendoloni ja
ProscarR.
16. Antipsykoottiset lääkeaineet, joihin kuuluvat butyrofenonit, kuten benperidoli, bromiperidoli, droperidoli, fluanisoni, haloperidoli, melperoni, mopero-10 ni, pipamperoni, sniperoni, timiperoni ja trifluperidoli; fenotiatsiinit, kuten asetofenatsiini, butaperat-siini, karfenatsiini, klooriproetatsiini, klooripromatsii-ni, klospiratsiini, syamematsiini, diksyratsiini, flufe-natsiini, imiklopatsiini, mepatsiini, mesoridatsiini, me-15 toksipromatsiini, metofenatsaatti, oksaflumatsiini, perat-siini, perisyatsiini, perimetatsiini, perfenatsiini, pipe-rasetatsiini, pipotiatsiini, proklooriperatsiini, promat-siini, sulforidatsiini, tiopropatsaatti, tioridatsiini, trifluoperatsiini ja triflupromatsiini; 20 tioksanteenit, kuten klooriprotikseeni, klopentik- soli, flupentiksoli ja tiotikseeni; trisykliset yhdisteet, kuten bentskinamidi, karpi-pramiini, klokapramiini, klomakraani, klotiapiini, klotsa-piini, opipramoli, protipendyyli, tetrabenatsiini ja tso-25 tepiini; ja muut, kuten alitsapridi, amisulpridi, buramaatti, o fluspirileeni, molindoni, penfluridoli, pimotsidi, spiri- w leeni ja sulpiridi.
^ 17. Antispasmodiset lääkeaineet, kuten alibendoli, i g 30 ambusetamidi, aminopromatsiini, apoatropiini, bevoniumme- x tyylisulfaatti, bietamiveriini, butaveriini, butropiumbro- cc α midi, N-butyyliskopolammoniumbromidi, karoveriini, sime-
O
n- tropiumbromidi, sinnamedriini, klebopridi, koniinihydro- S bromidi, koniinihydrokloridi, sykloniumjodidi, difemerii- σ> 35 ni, di-isopromiini, dioksafetyylibutyraatti, diponiumbro- 26 midi, drofeniini, emeproniumbromidi, etaveriini, feklemii-ni, fenalamidi, fenoveriini, fenpipraani, fenpiverinium-bromidi, fentoniumbromidi, flavoksaatti, flopropioni, glu-konihappo, guaiaktamiini, hydramitratsiini, hymekromoni, 5 leiopyrroli, mebeveriini, moksaveriini, nafiveriini, okta-myyliamiini, oktaveriini, pentapiperidiini, fenamasidihyd-rokloridi, floroglusinoli, pinaveriumbromidi, piperilaat-ti, pipoksolaanihydrokloridi, pramiveriini, prifiniumbro-midi, properidiini, propivaani, propyromatsiini, protsa-10 piini, rasefemiini, rosiveriini, spasmolytoli, stilonium-jodidi, sultroponium, tiemoniumjodidi, tikvitsiumbromidi, tiropramidi, trepibutoni, trikromyyli, trifolium, trimebu-tiini, N,N-l-trimetyyli-3,3-difenyylipropyyliamiini, tro-pentsiili, trospiumkloridi ja ksenytropiumbromidi.
15 18. Anksiolyyttiset lääkeaineet, joihin kuuluvat aryylipiperatsiinit, kuten buspironi, gepironi ja ipsapironi; bentsodiatsepiinijohdokset, kuten alpratsolaami, bromatsepaami, kamatsepaami, klooridiatsepoksidi, klobat-20 saarni, kloratsepaatti, kotiatsepaami, kloksatsolaami, diatsepaami, etyyliloflatsepaatti, etitsolaami, fluidatse-paami, flutatsolaami, flutopratsepaami, halatsepaami, ke-tatsolaami, loratsepaami, loksapiini, medatsepaami, meta-klatsepaami, meksatsolaami, nordatsepaami, oksatsepaami, 25 oksatsolaami, pinatsepaami, pratsepaami, tofisopaami ja triatsolaami; o karbamaatit, kuten syklarbamaatti, emylkamaatti, ^ hydroksifenamaatti, meprobamaatti, fenprobamaatti ja tyba- ^2 maatti; ja g 30 muut, kuten alpideemi, bentsoktamiini, kaptodiamii- x ni, kloorimetsanoni, klonatsepaami, etifoksiini, fluratse- cc paami, fluoresoni, glutamiinihappo, hydroksitsiini, meklo- ° raaliurea, mefenoksaloni, oksanamidi, fenaglykodoli ja su- γ~·~ ^ rikloni.
<j) 27 19. Bentsodiatsepiiniantagonistit, kuten flumatse- liini.
20. Keuhkoputkia laajentavat aineet, joihin kuuluvat 5 efedriinijohdokset, kuten albuteroli, bambuteroli, bitolteroli, karbuteroli, klenbuteroli, klooriprenaliini, dioksetedriini, efedriini, epinefriini, eprotsinoli, eta-fedriini, etyylinorepinefriini, fenoteroli, heksoprenalii-ni, isoetariini, isoproterenoli, mabuteroli, metaprotere-10 noli, N-metyyliefedriini, pirbuteroli, prokateroli, proto- kyloli, reproteroli, rimiteroli, soterenoli, terbutaliini ja tulobuteroli; kvaternaariset ammoniumyhdisteet, kuten bevoniumme-tyylisulfaatti, klutropiumbromidi, ipratropiumbromidi ja 15 oksitropiumbromidi; ksantiinijohdokset, kuten asefylliini, asefylliini-piperatsiini, ambufylliini, aminofylliini, bamifylliini, koliiniteofyllinaatti, doksofylliini, dyfylliini, enpro-fylliini, etamifylliini, etofylliini, guaitylliini, prok- 20 sifylliini, teobromiini, 1-teobromiinietikkahappo ja teo- fylliini; ja muut, kuten fenspiridi, medibatsiini, metoksifena-niimi ja tretokinoli.
21. Kalsiumaineenvaihduntaa säätelevät aineet, ku-25 ten kalsifedioli, kalsitoniini, kaisitrioli, klodronihap- po, dihydrotakysteroli, elkatoniini, etidronihappo, ipri-o flavoni, pamidronihappo, lisäkilpirauhashormoni ja teripa- ^ ratidiasetaatti.
22. Kardiotoniset aineet, kuten asefylliini, ase- oö 30 tyylidigititoksiinit, 2-amino-4-pikoliini, amrinoni, ben- o x furodiilihemisukkinaatti, buklasdesiini, serberosidi, kam- oc fotamidi, konvallatoksiini, symariini, denopamiini, desla- ^ nosidi, ditaliini, digitalis, digitoksiini, digoksiini, r- ^ dobutamiini, dopamiini, dopeksamiini, enoksimoni, erytro- ^ 35 fleiini, fenalkomiini, gitaliini, gitoksiini, glykosyamii- 28 ni, heptaminoli, hydrastiniini, ibopamiini, lanotodises, metamivaami, milrinoni, neriifoliini, oleandriini, uabaii-ni, oksifedriini, pratsosiini, prenalteroli, proskillari-diini, resibufogeniini, skillareeni, skillareniini, stro-5 fantiini, sulmatsoli, teobromiini ja ksamoteroli.
23. Kelaatinmuodostajat, kuten deferotsmiini, di-tiokarbinatrium, edetaattikalsiumdinatrium, edetaattidi-natrium, edetaattinatrium, edetaattitrinatrium, penisilla-miini, pentetaattikalsiumtrinatrium, pentektiinihappo, 10 sukkimeeri ja trientiini.
24. Kolinergisten reseptorien agonistit, kuten koliini, asetyylikoliini, metakoliini, karbakoli, betaaniko-li, pilokarpiini, muskariini ja arekoliini.
25. Dopamiinireseptoriagonistit, kuten bromikrip- 15 tiini, dopeksamiini, fenoldopaami, ibopamiini, lisuridi, naksagolidi ja pergolidi.
26. Entsyymi-induktorit (maksan entsyymien), kuten flumesinoli.
27. Estrogeenit, joihin kuuluvat 20 ei-steroidiset estrogeenit, kuten bentsestroli, broparoestroli, klooritrianiseeni, dienestroli, dietyyli-stilbestroli, diproprionaatti, dimestroli, fosfestroli, heksestroli, metallenestriili ja metestroli; ja steroidiset estrogeenit, kuten kolpormoni, konju-25 goidut estrogeenihormonit, ekvileniini, esteröidyt estro geenit, estradioli, estradiolibentsoaatti, 17B-estradioli, o estradioli-176-sypionaatti, estrioli, estroni, estropi- ^ paatti, etinyyliestradioli, etinyyliestrenoli, mestranoli, moksestroli, mytatrieenidioli, kinestradioli ja kineste- oo 30 roli.
o j. 28. Glukokortikoidit, kuten 21-asetoksiprefnenolo- cc “ ni, alklometasoni, algestoni, amisinonidi, beklometasoni, ° beetametasoni, budenosidi, klooriprednisoni, klobetasoli, h- £| blovetasoni, klokortoloni, kloprednoli, kortikosteroni, 35 kortisoni, kortivatsoli, deflatsakort, desonidi, desoksi- 29 metasoni, deksametasoni, diflorasoni, diflukortoloni, di-fluprednaatti, enoksoloni, fluatsakort, flukloronidi, flu-metasoni, flunisolidi, fluosinoloniasetonidi, fluosinoni-di, fluokortiinibutyyli, fluokortoloni, fluorometoloni, 5 fluperoloniasetaatti, fluprednideeniasetaatti, flupredni- soloni, flurandrenolidi, formokortaali, halsinonidi, halo-metasoni, halopredoniasetaatti, hydrokortamaatti, hydrokortisoni, hydrokortisoniasetaatti, hydrokortisonifosfaat-ti, hydrokortisoni-21-natriumsukkinaatti, hydrokortisoni-10 tebutaatti, matsipredoni, medrysoni, meprednisoni, metyo- liprednisoloni, mometasonifuroaatti, parametasoni, predni-karbaatti, prednisoloni, prednisoloni-21-dietyyliaminoase-taatti, prednisoninatriumfosfaatti, prednisoloninatrium-sukkinaa11i, predni soloninatrium-21-m-sulfobentsoaatti, 15 prednisoloni-21-stearoyyliglykolaatti, prednisolonitebu taatti, prednisoloni-21-trimetyyliasetaatti, prednisoni, prednivaali, prednylideeni, prednylideeni-21-dietyyliami-noasetaatti, tiksokortaali, triamsinoloni, triamsinoloni-asetonidi, triamsinolonibenetonidi ja triamsinoloniheksa-20 setonidi.
29. Mineraalikortikoidit, kuten aldosteroni, deok-sikortikosteroni, deoksikortikosteroniasetaatti ja fludro-kortisoni.
30. Monoamiinioksidaasi-inhibiittorit, kuten depre- 25 nyyli, iproklotsidi, iproniatsidi, isokarboksatsidi, mok- lobemidi, oktomoksiini, pargyliini, feneltsiini, fenoksi-o propatsiini, pivalyylibentshydratsiini, prodipiini, tolok- cg satoni ja tranyylisypromiini.
^ 31. Lihasrelaksantit (luurankolihasten), kuten af- oo 30 lokvaloni, alkuronium, atrakuriumbesylaatti, baklofeeni, o x bentsoktamiini, bentsokinoniumkloridi, C-kalebassiini,
CE
“ karisoprodoli, kloorimetsanoni, kloorifenesiinikarbamaat- ^ ti, klooriproetatsiini, klotsoksatsoni, kurare, syklarba- gj maatti, syklobentsapriini, dantroleeni, dekametoniumbromi- σ> 35 di, diatsepaami, eperisoni, fatsadiniumbromidi, flumetra- 30 midi, gallamiinitrietiodidi, heksakarbakoliinibromidi, heksafluoreniumbromidi, idrosilamidi, laueksiummetyylisul-faatti, peltodaktyliini, memantiini, mefenesiini, mefenok-saloni, metaksaloni, metokarbamoli, metokuriinijodidi, 5 nimetatsepaami, orfenadriini, pankuroniumbromidi, fenpro-bamaatti, fenyramidoli, pipekuriumbromidi, promoksolaani, kiniinisulfaatti, styramaatti, sukkinyylikoliinibromidi, sukkinyylikoliinikloridi, sukkinyylikoliinijodidi, sukse-toniumbromidi, tetratsepaami, tiokolkikosidi, titsanidii- 10 ni, tolperisoni, tubokurariinikloridi, vekuroniumbromidi ja tsoksolamiini.
32. Narkoottisten aineiden antagonistit, kuten ami-fenatsoli, syklatsosiini, levallorfaani, nadidi, nalmfee-ni, nalorfiini, nalorfiinidinikotinaatti, naloksoni ja 15 naltreksoni.
33. Progestogeenit, kuten allyyliestrenoli, anages-toni, kloorimadinoniasetaatti, delmadinoniasetaatti, deme-gestoni, desogestreeli, dimetisteroni, dydrogesteroni, etisteroni, etynodioli, etynodiolidiasetaatti, flurogesto- 20 niasetaatti, gestodeeni, gestonoronikaproaatti, halopro- gesteroni, 17-hydroksi-16-metyleeniprogesteroni, 17a-hyd-roksiprogesteroni, 17a-hydroksigesteronikaproaatti, hyd-roksigesteronikaproaatti, lynesterenoli, medrogestoni, medroksiprogesteroni, medroksigesteroniasetaatti, megest- 25 roliasetaatti, melengestroli, noretindroni, noretindroni- asetaatti, noretynodreeli, norgesteroni, norgestimaatti, o norgestreeli, norgestrienoni, 19-norprogesteroni, norvini- w steroni, pentagestroni, progesteroni, promegestoni, kin- i ^ gestroni ja trengestroni sekä niiden esterit, g 30 34. Vasodilataattorit (sepelvaltimoa laajentavat), x kuten amotrifeeni, bendatsoli, benfurodiilihemisukkinaat- ce “ ti, bentsjodaroni, kloasitsiini, kromonaari, klobenfuroli, o klonitraatti, dilatseppi, dipyridamoli, droprenilamiini, S efloksaatti, erytritoli, erytrityylitetranitraatti, etafe- σ> 35 noni, fendiliini, florediili, ganglefeeni, heksestrolibis- 31 (β-dietyyliaminoetyylieetteri), heksobendiini, itramiini-tosylaatti, kelliini, lidoflatsiini, mannitoliheksanit-raatti, medibatsiini, nikorandiili, nitroglyseroli, penta-erytritolitetranitraatti, pentrinitroli, perheksiliini, 5 pimefylliini, prenyyliamiini, propatyylinltraatti, pyrido-fylliini, trapidiili, trikromyyli, trimetatsidiini, trol-nitraattifosfaatti ja visnadiini; sekä vasodilataattorit (ääreisverisuonia laajentavat), kuten alumiininikotinaat-ti, bametaani, bensyklaani, beetahistiini, bradykiniini, 10 brovinkamiini, bufoniodi, buflomediili, butalamiini, se- tiediili, siklonikaatti, sinepatsidi, sinnaritsiini, syk-landelaatti, di-isopropyyliamiinidiklooriasetaatti, ele-doisiini, fenoksidiili, flunarisiini, heronikaatti, ifen-prodiili, inositoliniasinaatti, isokssupriini, kallidiini, 15 kallikreiini, moksisylyytti, nafronyyli, nikametaatti, nisergoliini, nikofuranoosi, nikotiini, nikotinyylialkoho-li, nylidriini, papaveriini, pentifylliini, pentoksifyl-liini, piribediili, prostaglandiini Elr suloktidiili ja ksantinaaliniasinaatti.
20 Lääkeaineet ja niiden seokset voivat olla koostu muksissa erilaisissa muodoissa sen mukaan, mikä muoto tarjoaa edullisimmat anto-ominaisuudet. Lääkeaineet voivat siten olla vapaassa emäsmuodossaan tai happomuodossa tai suolojen, estereiden tai minkä tahansa muiden farmakologi-25 sesti hyväksyttävien johdosten muodossa tai molekyylikomp-leksien komponentteina.
o Koostumukseen sisällytettävä lääkeainemäärä vaih- ° telee kulloisenkin lääkeaineen, halutun terapeuttisen vai- i kutuksen ja sen mukaan, kuinka pitkään välineen on määrä g 30 tarjota hoitoa. Useimpien lääkeaineiden tapauksessa lääke- x aineen kulku ihon läpi on nopeutta rajoittava vaihe anta- cc “ misessa. Siksi lääkeaineen määrä ja vapautumisnopeus va- ^ Iitaan tyypillisesti sellaisiksi, että saavutettavalle h" transdermaaliselle annolle on tunnusomaista nollatta ker-35 talukua oleva aikariippuvuus pitkään. Normaalisti lääkeai- 32 neen määrä systeemissä voi vaihdella noin 0,1 paino-%:sta noin 50 paino-%:iin ja on edullisimmin, tämän keksinnön sallimien pienempien lääkeannosten saavuttamiseksi, noin 0,3 - 30 paino-%.
5 Transdermaalisen lääkkeenantosysteemin käsittävä koostumus voi sisältää myös aineita, joiden tiedetään nopeuttavan lääkeaineen antoa ihon läpi. Näitä aineita on kutsuttu ihon läpi tunkeutumista edistäviksi aineiksi, kiihdytteiksi, apuaineiksi ja sorptiota edistäviksi ai-10 neiksi, ja niistä käytetään tässä kollektiivisesti nimitystä "tehostusaineet". Tähän aineryhmään kuuluu aineita, joiden vaikutusmekanismi vaihtelee, mukaan luettuina aineet, joiden tehtävänä on parantaa lääkeaineen liukoisuutta ja diffundoituvuutta monipolymeerisysteemin sisällä, ja 15 aineet, jotka parantavat perkutaanista absorptiota esimerkiksi muuttamalla marraskeden kykyä pidättää kosteutta, pehmittämällä ihoa, parantamalla ihon läpäisevyyttä, toimimalla penetraatiota edistävinä aineina tai karvapussien avaajina tai muuttamalla ihon (rajakerros mukaan luettuna) 20 tilaa. Joillakin kyseisistä aineista on useampia kuin yksi vaikutusmekanismi, mutta pohjimmiltaan ne toimivat lääkeaineen antoa tehostavina aineina. Tehostusainetta voidaan sisällyttää lääkkeenantosysteemiin korkeintaan noin 20 paino-%. Mikäli systeemiin sisällytetään tehostusainetta, 25 sitä on edullisesti mukana noin 1-10 paino-%. Eräitä esimerkkejä tehostusaineista ovat monenarvoiset alkoholit, o kuten dipropeeniglykoli, propeeniglykoli ja polyeteenigly- cu köli, jotka parantavat lääkeaineen liukoisuutta; öljyt, i kuten oliiviöljy, skvaleeni ja lanoliini; polyeteeniglyko- g 30 lieetterit ja rasvaeetterit, kuten setyylieetteri ja ole- x yylieetteri; rasvahappoesterit, kuten isopropyylimyris- “ taatti, jotka parantavat lääkeaineen dif fundoituvuutta; o r^· rasva-alkoholit, kuten oleyylialkoholi; urea ja ureajohto dokset, kuten allantoiini, jotka vaikuttavat keratiinin o 35 kykyyn pidättää kosteutta; pooliset liuotteet, kuten dime- 33 tyylidekyylifosfoksidi, metyylioktyylisulfoksidi, dimetyy-lilauryyliamidi, dodekyylipyrrolidoni, isosorbitoli, dime-tyyliasetonidi, dimetyylisul f oksidi, dekyylimetyylisulfok-sidi ja dimetyyliformamidi, jotka vaikuttavat keratiinin 5 läpäisevyyteen; salisyylihappo, joka pehmittää keratiinin; aminohapot, jotka ovat penetraatiota edistäviä aineita; bentsyylinikotinaatti, joka on karvapussien avaaja; sekä alifaattiset pinta-aktiiviset aineet, joilla on suurehko molekyylimassa, kuten lauryylisulfaattisuolat, jotka muut-10 tavat ihon ja annettavien lääkeaineiden pinnan tilaa. Muita aineita ovat öljy- ja linolihappo, askorbiinihappo, pantenoli, butyloitu hydroksitolueeni, tokoferoli, tokofe-ryyliasetaatti, tokoferyylilinolaatti, . propyylioleaatti, isopropyylipalmitaatti, oleamidi, polyoksietyleeni(4)lau-15 ryylieetteri, polyoksietyleeni(2)oleyylieetteri ja polyoksietyleeni (10 )oleyylieetteri, joita ICI Americas, Inc. myy kauppanimillä Brij 30, 93 ja 97, ja polysorbaatti 20, jota ICI Americas, Inc. myy kauppanimellä Tween 20.
Tietyissä keksinnön mukaisissa toteutusmuodoissa 20 koostumukseen sisällytetään pehmitettä tai tarra-ainetta puristusherkän liimakoostumuksen adheesio-ominaisuuksien parantamiseksi. Tarra-aine on erityisesti käyttökelpoinen sellaisissa toteutusmuodoissa, joissa lääkeaine ei pehmitä polymeeriä, Sopivia tarra-aineita ovat alalla tunnetut 25 tarra-aineet, joihin kuuluvat (1) alifaattiset hiilivedyt, (2) alifaattisten ja aromaattisten hiilivetyjen seokset, o (3) aromaattiset hiilivedyt, (4) substituoidut aromaatti- £3 set hiilivedyt, (5) hydratut esterit, (6) polyterpeenit ja •A (7) hydratut havupuuhartsit tai kolofonit. Käytettävä tar- ώ 30 ra-aine on edullisesti polymeerien seoksen kanssa yhteen- o sopiva. Edullisissa toteutusmuodoissa tarra-aine on juok-£ seva silikoni (esim. 360 Medical Fluid, jota on saatavissa
Dow Corning Corporationilta, Midland, MI) tai mineraaliöl-(N jy. Juokseva silikoni soveltuu seoksiin, jotka sisältävät ^ 35 yhtenä pääkomponenttinaan polysiloksaania. Toisissa toteu- 34 tusmuodoissa, joissa yhtenä pääkomponenttina on synteettinen kumi, mineraaliöljy on edullinen tarra-aine. Akryylipo-lymeerit voidaan tehdä tarttuviksi oleaateilla, öljyhapol-la, oleyylialkoholilla tai muilla rasvahappojohdoksilla.
5 Jotkut lääkeaineet, kuten verisuonia laajentava nitroglyseroli, toimivat koostumuksissa pehmitteinä, koska ne liukenevat tietyssä määrin systeemin muodostaviin polymeereihin. Sellaisten lääkeainemolekyylien tapauksessa, jotka eivät ole polymeerisysteemiin helposti liukenevia, 10 voidaan lisätä lääkeainetta ja polymeeriä liuottavaa apu-liuotetta. Sellaiset apuliuotteet kuin lesitiini, retinoli-johdokset, tokoferoli, dipropeeniglykoli, triasetiini, pro-peeniglykoli, tyydyttyneet ja tyydyttymättömät rasvahapot, mineraaliöljy, juokseva silikoni, alkoholit, butyylibent-15 syyliftalaatti ja vastaavat ovat käyttökelpoisia sovellettaessa tätä keksintöä käytännössä lääkeaineen liukoisuudesta monipolymeeriliimasysteemiin riippuen.
Yhteenvetona voidaan todeta, että edullisia ja optimaalisia koostumuksia kumi- ja polyakrylaattitoteutusmuo-20 töihin ovat seuraavanlaiset:
Taulukko I
Edullinen määrä Optimimäärä Aineosa (paino-%) (paino-%) 25 Kumi 9-94 14-94
Polyakrylaatti 2-85 5-85 o PVP 1-20 5-15 c3 Apuliuote/liuotteet 0-30 0-20 ^ Tehostusaine(et) 0-20 0-15 oo 30 Lääkeaine (et) 0,1 - 50 0,3 - 30 o
X
cc Tämän keksinnön mukaisiin koostumuksiin voidaan ^ lisäksi sisällyttää erilaisia sakeutteita, täyteaineita ja N- S muita lisäaineita, joiden tiedetään soveltuvan käytettä- σ> 35 viksi transdermaalisissa lääkkeenantosysteemeissä. Siinä tapauksessa, että koostumuksella on taipumus absorboida vettä, esimerkiksi käytettäessä apuliuotteena lesitiiniä, hydrofiiliset aineet ovat erityisen käyttökelpoisia. Yksi 5 menestyksellisesti käytettyä tyyppiä oleva hydrofiilinen aine on savi. Saven lisäämisen on havaittu parantavan transdermaalisten koostumusten tarttuvuutta alentamatta lääkeaineen vapautumisnopeutta. Sopivia savia ovat kaoli-niitit, kuten kaoliniitti, anauksiitti, dikiitti ja nak-10 riitti, montmorilloniitit, kuten montmorilloniitti, bento-niitti, berdelliitti ja montroniitti, illiitit/muskovii-tit, kuten illiitti ja glaukoniitti, kloriitit, polygor-siitit, kuten attapulgiitti, halloysiitti, metabolloysiit-ti, allofaani ja alumiinisilikaattisavet.
15 Mitä tulee keksinnön välinepuoleen, puristusherkkää liimakoostumusta voidaan käyttää minkä tahansa transder-maalisen lääkkeenantosysteemin (esim. säiliövälineen) lii-maosana tai se voi olla yhtä kappaletta oleva itseliimau-tuva väline. Keksinnön periaatteet pätisivät tietysti li-20 säksi toteutusmuotoihin, joissa transdermaalinen lääkkeen-antokoostumus ei ole puristusherkkä liima ja käsittää lää-keainesäiliön.
Mitä tulee kuvioon 1, se kuvaa kaaviomaisesti tämän keksinnön mukaisen, itseliimautuvan, yhtä kappaletta ole-25 van välineen toteutusmuotoa 10. Transdermaalinen lääkkeen-antosysteemi käsittää yhtenäisen kappaleen 11, jolla on 0 tarkasti määrätty muoto ja jonka kappaleen 11 toisella w puolella on irrotettava suojakerros 12 ja toisella puolel- i ζΐ la taustakerros 13. Irrokkeen 12 poisto paljastaa puris- i g 30 tusherkän monipolymeeriliimakoostumuksen, joka toimii sekä 1 lääkeaineen kantajamatriisina että välineenä, jonka avulla tr systeemi kiinnitetään potilaaseen.
0
Is- Tämän keksinnön mukainen väline tai yksittäinen an- 5i> nostusyksikkö voidaan valmistaa millä tahansa tavoista, 01 35 jotka ovat ammattimiehille tuttuja. Sen jälkeen kun der- 36 maalinen koostumus on muodostettu, se voidaan yhdistää taustakerrokseen millä tahansa tavoista, jotka ovat ammat-timiehille tuttuja. Sellaisiin tekniikkoihin kuuluvat levitys kalanterin avulla, levitys kuumana sulatteena, levi-5 tys liuoksena jne. Taustamateriaalit ovat luonnollisesti alalla tunnettuja ja voivat olla polyeteenistä, vinyyli-asetaattihartseista, polyesteristä, polypropeenista, Ba-rexistaR, eteeni-vinyyliasetaattikopolymeereista, polyvi-nyylikloridista, polyuretaanista jne. valmistettuja muovi-10 kalvoja, metallifolioita, kuitukankaita, kudottuja kankaita, edellä mainituista muodostettuja monikomponenttieks-trudaatteja tai laminaatteja ja kaupan olevia laminaatte-ja. Taustamateriaalin paksuus on yleensä 2-1 000 pm, ja dermaalista koostumusta sijoitetaan taustamateriaalille 15 yleensä noin 12 - 250 pm paksu kerros.
Sopivat irrokemateriaalit ovat myös alalla tunnet-tuja, ja niihin kuuluvat kaupan olevat Release Internationalin tuotteet, joista käytetään nimityksiä Bio-ReleaseR-ja Syl-offR 7610 -"laineri". Edullisten toteutusmuotojen 20 tapauksessa, joissa osana monipolymeeriliimasysteemiä on polysiloksaani, irrokemateriaalin täytyy olla silikonilii-man kanssa yhteensopiva. Yksi esimerkki sopivasta kaupan olevasta irrokemateriaalista on on 3M:n 1022 ScotchPak.
Tämän keksinnön mukainen transdermaalinen antosys-25 teemi voi olla muodoltaan tai kooltaan millainen tahansa sen mukaan, mikä on tarpeen tai toivottavaa. Yksi annos-o tusyksikkö voi esimerkiksi olla pinta-alaltaan 1 - 200 cm2.
cm Edullisesti koot vaihtelevat 5 cm2:stä 60 cm2:iin.
^ Mitä tulee keksinnön menetelmäpuoleen, useita poly- g 30 meereja, joiden liukoisuusparametrit ovat erilaisia, se- x koitetaan (mutta niiden ei anneta reagoida eikä muodostaa ristisidoksia) liukoisen PVP:n kanssa, jolloin tuloksena on puristusherkkä liimakoostumus, joka säätelee vapautuko mistä epidermin sisään ja tunkeutumista sen läpi. Poly- σ> 35 meerien sekoitus johtaa lääkeaineen kyllästyspitoisuuden 37 muuttumiseen polymeerisysteemissä ja mahdollistaa siten lääkeaineen transdermaalisen annon nopeuden muuttamisen selektiivisellä tavalla. Ilmaisu "sekoitus" kattaa luonnollisesti sopivien polymeerikomponenttien valinnan ja 5 niiden osuuksien valitsemisen sellaisiksi, että saavutetaan toivottu vaikutus.
Yhdessä edullisessa keksinnön mukaisessa toteutus-muodossa transdermaalinen lääkkeenantosysteemi valmistetaan sekoittamalla liukoinen PVP, polyakrylaatti, polysi- 10 loksaani, lääkeaine, apuliuote tai -liuotteet ja tarra-aine, mikäli tarpeen, sopivassa haihtuvassa liuotteessa tai sellaisten seoksessa, valamalla seos ja poistamalla liuote/liuotteet haihduttamalla kalvon muodostamiseksi.
Sopivia haihtuvia liuotteita ovat alkoholit, kuten 15 isopropanoli ja etanoli; aromaattiset hiilivedyt, kuten ksyleenit ja tolueeni, alifaattiset hiilivedyt, kuten hek-saani, sykloheksaani ja heptaani; sekä alkaanihappoeste-rit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti; niiden rajoittumatta kuitenkaan tässä mainittuihin.
20 Yksi esimerkki yleisestä valmistusmenetelmästä on seuraava: 1. Asianmukaiset määrät liukoista PVPrtä, yhtä tai useampaa liuotetta, yhtä tai useampaa tehostusainetta ja yhtä tai useampaa orgaanista liuotetta yhdistetään ja se- 25 koitetaan perinpohjaisesti keskenään astiassa.
2, Sitten seokseen lisätään lääkeaine ja sekoite- o taan, kunnes lääkeaine on sekoittunut tasaisesti.
® 3. Lääkeseokseen lisätään sitten asianmukainen mää- ζΐ rä polysiloksaania ja polyakrylaattia ja sekoitetaan pe- g 30 rinpohjaisesti.
x 4. Koostumus siirretään sitten päällystysvaihee- a.
“ seen, jossa se levitetään suojaavan irrokkeen päälle ker- rokseksi, jolla on tarkasti määrätty paksuus. Päällystetty S tuote kuljetetaan sitten uunin läpi kaikkien prosessissa σ> 35 käytettyjen haihtuvien liuotteiden poistamiseksi.
38 5. Irrokkeen päällä oleva "tuote liitetään sitten yhteen taustamateriaalin kanssa ja kääritään rullalle varastointia varten.
6. Rullamateriaalista leikataan kooltaan ja muodol-5 taan sopivia "systeemejä", jotka pakataan sitten pusseihin.
Vaiheiden järjestys, aineosien määrät sekä sekoituksen määrä ja kesto saattavat olla tärkeitä prosessipa-rametreja, jotka määräytyvät formuloinnissa kulloinkin 10 käytettävien polymeerien, lääkeaineen, apuliuotteiden ja tehostusaineiden mukaan. Ammattimiehet kykenevät säätämään näitä tekijöitä pitämällä mielessä, että päämääränä on saada aikaan homogeeninen tuote. Monien muidenkin menetelmien (mukaan luettuna vaiheiden järjestyksen muuttaminen 15 jossakin määrin) uskotaan olevan käyttökelpoisia ja tuottavan toivottuja tuloksia. Sen lisäksi, että annostusyksi-köt ovat muodoltaan erilaisia, ne voivat olla kooltaan vaihtelevia. Niiden pinta-ala voi olla 1 - 200 cm2, ja edullisina pidetään tällä hetkellä kokoja 5, 10, 15, 20, 20 30, 30 ja 60 cm2.
Mainitun PVP:n molekyylimassa on edullisesti noin 2 000 - 1 100 000, edullisemmin 2 000 - 1 000 000, vielä edullisemmin 5 000 - 100 000 ja edullisimmin 7 000 -54 000.
25 Edulliset toteutusmuodot sisältävät liukoista PVP:tä yhdistettynä puristusherkän liimakumin ja polyakry-o laatin kanssa. Erityisen edullisiin seoksiin kuuluvat po- cm lyakrylaatin, polysiloksaanin ja liukoisen PVP:n seokset.
^ Liukoisen PVP:n on havaittu olevan erittäin tehokas g 30 lääkeaineiden tekemisessä keksinnön mukaisiin, tyypiltään x itseliimautuviin, transdermaalisiin lääkkeenantosysteemei- cc hin liukeneviksi. Erikoisesti liukoinen PVP on osoittautu- ° nut käyttökelpoiseksi noretindroniasetaattia (ΝΕΤΑ) sisäl lä tävän systeemin ja NETA-estradiolisysteemin pitämisessä σ> 35 suurin piirtein kiteettöminä. Muita nimenomaisia lääkeai- 39 neita, joiden tapauksessa liukoista PVP:tä erityisesti voidaan käyttää keksinnön mukaisesti, ovat albuteroli, estradioli, haloperidoli ja alpratsolaami.
Edellä mainitun edullisen toteutusmuodon vaatima 5 liukoisen PVP:n määrä ja tyyppi määräytyvät liimassa läsnä olevan lääkeainemäärän ja -tyypin samoin kuin liiman tyypin mukaan. Esimerkiksi kumiliiman lisääminen lääkeaineen ja polyakrylaattiliiman seokseen pienentää lääkeaineen liukoisuutta ja myöhempää lääkeaineen kiteytymistä ylikyl-10 Iäisyyden seurauksena. Liukoisen PVP:n lisääminen seokseen voi kuitenkin lisätä lääkeaineen näennäistä liukoisuutta. Kumiliiman mukanaolo toisin sanoen pienentää seokseen liuotettavissa olevaa lääkeainemäärää, kun taas liukoisen PVP:n mukanaolo kompensoi tämän negatiivisen vaikutuksen. 15 Niinpä liukoisen PVP:n optimaalinen pitoisuus transdermaalisessa lääkkeenantokoostumuksessa on siis sellainen määrä liukoista PVP:tä, joka riittää kompensoimaan kumiliiman aiheuttaman lääkeaineen liukoisuuden pienenemisen. Liukoisen PVP:n optimipitoisuudet voidaan määrittää 20 helposti rutiinikokeilla. Tyypillisesti PVP:tä on läsnä noin 1-20 paino-%, edullisemmin noin 3 - 15 paino-% ja edullisimmin noin 5-15 paino-%.
Esimerkiksi lääkeaineen ollessa noretindroniase-taatti (ΝΕΤΑ) liukoisen PVP:n optimipitoisuuden noin 10 25 paino-% on havaittu estävät NETA-kiteiden muodostumista vaikuttamatta haitallisesti ΝΕΤΑ:n virtaukseen monipoly- 2 meeriliimasysteemistä (polyakrylaatti-polysiloksaanisys- 0 w teemistä). Lääkeaineen ollessa estradioli liukoisen PVP:n i ^ sisällyttäminen koostumukseen pitoisuutena 5 - 10 % paitsi g 30 suurentaa estradiolivirtaa myös lisää ihon läpi tunkeutu- 1 van estradiolin kokonaismäärää. Lääkeaineen ollessa albu-
CC
Q_ teroli optimaalisen pitoisuuden on havaittu olevan noin o ^ 5 paino-%.
CM
Suuremmat määrät liukoista PVP:tä voivat aiheuttaa <r> 35 lääkeainevirran pienenemisen. Esimerkiksi silloin, kun 40 PVP:tä on läsnä enemmän kuin noin 20 paino-%, ΝΕΤΑ:n virtaus alkaa pienentyä.
Keksinnön mukaisesti käytettävä liukoinen PVP liuotetaan yhdessä keksinnön mukaisen seoksen yhden tai useam-5 man muun polymeerimateriaalin kanssa.
Liukoisen PVP:n tyypillä ja määrällä voi olla myös oleellisia vaikutuksia lopputuotteen adheesio-ominaisuuksiin. Liimoihin, jotka ovat ominaisuuksiltaan suurempia leikkausvoimia vaativia, on edullista sisällyttää liukois-10 ta PVP:tä, jolla on pienempi molekyylimassa, kun taas pieniä leikkausvoimia vaativiin liimoihin on edullista sisällyttää liukoista PVP:tä, jolla on suurempi molekyylimassa.
Seuraavien erikoisesimerkkien on tarkoitus valaista keksinnön mukaisia puristusherkkiä liimakoostumuksia ja 15 transdermaalisia lääkkeenantokoostumuksia sekä menetelmiä niiden valmistamiseksi. Näiden esimerkkien ei ole missään tapauksessa tarkoitus olla keksinnön piiriä rajoittavia.
Seoksissa, jotka muodostivat esimerkkien mukaiset monipolymeeriliimasysteemit, käytettiin seuraavia kaupan 20 olevia liimoja:
Duro-Tak 80-1194, 80-1196, 80-1054, 80-1074, 80- 1058, 80-2434, 80-1070, 80-6172, 80-1197, 87-2287, 87-2516 ja 87-2852 ovat National Strach and Chemical Corporationin, Bridgewater, New Jersey, kauppanimiä orgaanisten 25 liuosten muodossa oleville akryyliliimoille (polyakrylaa- teille).
o BIO-PSA X7-3027, X7-4919, X7-2685, X7-3122. X7- 8 4603, X7-4301, X7-4303, X7-4503, Q7-4503, Q7-4501 ja Q7- ζΖ 4502 ovat yhtiön Dow Corning Corporation, Medical Pro- g 30 ducts, Midland, Michigan, kauppanimiä orgaanisten liuosten x muodossa oleville silikoniliimoille (polysiloksaaneille).
cc “ BIO-PSA X7-4303 soveltuu erityisesti käytettäväksi seuraa- ° vissa esimerkeissä koostumuksissa, jotka sisältävät amii-
N
nifunktionaalisia lääkeaineita, kuten albuterolia tai pi-σ> 35 lokarpiinia.
41
Gelva-Multipolymer Solution (GMS) 737, 788, 1151, 1753, 1430 ja 2480 ovat Monsanto Companyn, St. Louis, Missouri, kauppanimiä orgaanisen liuoksen muodossa olevalle akryyliliimalle.
5 Vistanex LM-LS-LC on Exxon Chemical Companyn, Hous ton, Texas, kauppanimi polyisobuteenille, jonka Flory-mo-lekyylimassa on 42 600 - 46 100.
Edellä mainittuja polymeeriliimoja toimitetaan tai valmistetaan liuoksina, joissa kiintoainepitoisuus paino-10 prosentteina on seuraava:
Aineosa Kiintoainepitoisuus (%) BIO-PSA X7-2685 50 BIO-PSA X7-3027 50 15 BIO-PSA X7-3122 65 BIO-PSA X7-4301 60 BIO-PSA X7-4303 60 BIO-PSA Q7-4501 60 BIO-PSA Q7-4502 60 20 BIO-PSA Q7-4503 60 BIO-PSA X7-4603 60 BIO-PSA X7-4919 50
Duro-Tak 80-1194 45
Duro-Tak 80-1196 45 25 Duro-Tak 80-1197 45
Duro-Tak 87-2852 34 o Elwax 40-W 100 T““ ° GMS 737 32 ζ: GMS 788 41 oo 30 GMS 1151 40 o x GMS 1430 41 * GMS 1753 40 ® Kraton D 1101 100 $ Kraton D 1107 100 05 35 Kraton G 1657 100
Vistanex LM-LS-LC 100 42 360 Medical Fluid on Dow Corning Corporationin kauppanimi juoksevalla polydimetyylisiloksaanille. Joissakin keksinnön mukaisissa toteutusmuodoissa 360 Medical Fluidia lisätään tarra-aineeksi lopputuotteen adheesio-5 ominaisuuksien parantamiseksi.
Esimerkki 1
Valmistettiin estradioli-polymeeriseos yhdistämällä 1,0 osaa estradiolia, 6,0 osaa dipropeeniglykolia, 8,0 osaa öljyhappoa, 35,0 osaa tolueenia, 5,0 osaa polyvinyy-10 lipyrrolidonia (Kollidon 30) ja 129,03 osaa polyakrylaat-tiliimaa (GMS 737) sopivassa säiliössä ja sekoittamalla hyvin, kunnes seos oli täysin homogeeninen. Sitten lisättiin 66,67 osaa polysiloksaaniliimaa (BIO-PSA Q7-4503) ja seos sekoitettiin perinpohjaisesti. Aineosien pitoisuudet 15 "kuiva-aineeseen" perustuen, ts. prosessissa käytettyjen haihtuvien liuotteiden poiston jälkeen, tulokseksi saadussa koostumuksessa on esitetty alla.
Pitoisuus 20 Aineosa (paino-%)
Polysiloksaaniliima (BIO-PSA Q7-4503) 40,0
Polyakrylaattiliima (GMS 737) 40,0 Öljyhappo 8,0
Dipropeeniglykoli 6,0 25 Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon 30) 5,0
Estradioli 1,0 2 100,0 o cu V 30 Seuraavissa esimerkeissä käytettiin esimerkin 1 o mukaista menetelmää ja asianmukaisia lähtöainemääriä koos- ί tumusten aikaansaamiseksi, joissa aineosien pitoisuudet 0.
_ olivat seuraavia: o Γ'- eu co
CD
43
Esimerkki 2 Esimerkki 3
Aineosa Pitoisuus (paino-%)
Polysiloksaaniliima 39,0 48,0 (BIO-PSA Q7-4503) 5 Polyakrylaattiliima 40,0 30,0 (GMS 737) Öljyhappo 8,0 6,0
Dipropeeniglykoli 6,0 4,0
Polyvinyylipyrrolidoni 5,0 10,0 10 (Kollidon 30)
Estradioli 2,0 2,0 100,0 100,0 15 Estradiolin tunkeutumisnopeus esimerkkien 2 ja 3 mukaisista systeemeistä ihmisen epidermin läpi in vitro on esitetty kuviossa 3. Tämä graafinen esitys osoittaa, että tämän keksinnön mukaiset koostumukset vapauttavat oleellisesti enemmän estradiolia on Estraderm", kaupan oleva est-20 radiolla sisältävä tuote.
Esimerkki 4
Valmistettiin estradioli-noretindroniasetaatti-po-lymeeriseos yhdistämällä 0,05 osaa estradiolia, 3,0 osaa noretindroniasetaattia, 4,0 osaa dipropeeniglykolia, 6,0 25 osaa öljyhappoa, 10,0 osaa tolueenia, 10,0 osaa polyvinyy-lipyrrolidonia (Kollidon 30), 1,0 osaa butyloitua hydrok-sianisolia ja 62,0 osaa polyakrylaattiliimaa (GMS 737) sopivassa säiliössä ja sekoittamalla hyvin, kunnes seos ^ oli täysin homogeeninen. Sitten lisättiin 93,0 osaa poly- V 30 siloksaaniliimaa (BIO-PSA Q7-4503) ja seos sekoitettiin o perinpohjaisesti. Aineosien pitoisuudet "kuiva-aineeseen" ϊ perustuen, ts. prosessissa käytettyjen haihtuvien liuot- □l teiden poiston jälkeen, tulokseksi saadussa koostumuksessa on esitetty alla.
CM
(O
CD
44
Pitoisuus
Aineosa (paino-%)
Polysiloksaaniliima (BIO-PSA Q7-4503) 55,95
Polyakrylaattiliima (GMS 737) 20,00 5 Öljyhappo 6,00
Dipropeeniglykoli 4,00
Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon 30) 10,00
Butyloitu hydroksianisoli 1,00
Noretindroniasetaatti 3,00 10 Estradioli 0,05 100,00
Seuraavissa esimerkeissä käytettiin esimerkin 4 15 mukaista menetelmää ja asianmukaisia lähtöainemääriä koostumusten aikaansaamiseksi, joissa aineosien pitoisuudet olivat seuraavia:
Esimerkit: 5 6 7 8 9 10 Xl 20 Aineosa Pitoisuus (paino-*)
Polysiloksaaniliima 55,9 55,8 55,6 55,5 55,4 55,2 55,0 (BIO-PSA 07-4503)
Polyakrylaattiliima 20.0 20,0 20.0 20,0 20,0 20,0 20.0 (GMS 737) 25 öljyhappo 6,0 6,0 6.0 6.0 6,0 6,0 6,0
Dipropeeniglykoli 4,0 4,0 4,0 4.0 4,0 4,0 4,0
Polyvinyylipyrrolidoni 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 (Kollidon 30)
Butyloitu hydroksianisoli 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 30 Noretindroniasetaatti 3,0 3,0 3.0 3,0 3,0 3.0 3,0
Estradioli 0,1 0,2 0,4 0,5 0,6 0,8 1,0 ® 100,0 100,0 100,0 100,0 100.0 100.0 100,0
O
CM
^ 35 Estradiolin virtaus esimerkkien 4-11 mukaisista oo systeemeistä (jotka sisältävät 0,05 - 1,0 % estradiolia) 0 1 ihmisen epidermin läpi in vitro on esitetty kuviossa 4.
cc “ Tämä graafinen esitys osoittaa, kuinka suuri vaihtelu est- ° radiolivirrassa saavutettiin tämän keksinnön mukaisilla h- 40 koostumuksilla vaihtelemalla estradiolin pitoisuutta. Esteri radiolin pitoisuus ei vaikuttanut noretindroniasetaatti- 45 virtaan, joka säilyi vakiona noin arvossa 0,8 pg/h; ks. kuvio 5.
Esimerkki 12
Valmistettiin estradioli-noretindroniasetaatti-po-5 lymeeriseos yhdistämällä 0,2 osaa estradiolia, 3,0 osaa noretindroniasetaattia, 4,0 osaa dipropeeniglykolia, 6,0 osaa öljyhappoa, 60,0 osaa tolueenia, 0,0 osaa polyvinyy-lipyrrolidonia (Kollidon 30), 1,0 osaa butyloitua hydrok-sianisolia ja 64,52 osaa polyakrylaattiliimaa (GMS 737) 10 sopivassa säiliössä ja sekoittamalla hyvin, kunnes seos oli täysin homogeeninen. Sitten lisättiin 93,0 osaa poly-siloksaaniliimaa (BIO-PSA Q7-4503) ja seos sekoitettiin perinpohjaisesti. Aineosien pitoisuudet "kuiva-aineeseen" perustuen, ts. prosessissa käytettyjen haihtuvien liuot-15 teiden uunissa poiston jälkeen, tulokseksi saadussa koostumuksessa on esitetty alla.
Pitoisuus
Aineosa (paino-%) 20 Polysiloksaaniliima (BIO-PSA Q7-4503) 65,8
Polyakrylaattiliima (GMS 737) 20,0 öljyhappo 6,0
Dipropeeniglykoli 4,0
Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon 30) 0,0 25 Butyloitu hydroksianisoli 1,0
Noretindroniasetaatti 3,0 o Estradioli 0,2 o - 100,0 T 30 o Seuraavissa esimerkeissä käytettiin esimerkin 12 mukaista menetelmää ja asianmukaisia lähtöainemääriä koos- 0- tumusten aikaansaamiseksi, joissa aineosien pitoisuudet olivat seuraavia:
CVJ
co 05 46
Esimerkki 13 Esimerkki 14
Aineosa Pitoisuus (paino-%)
Polysiloksaaniliima 63,3 60,8 (BIO-PSA Q7-4503) 5 Polyakrylaattiliima 20,0 20,0 (GMS 737) öljyhappo 6,0 6,0
Dipropeeniglykoli 4,0 4,0
Polyvinyylipyrrolidoni 2,5 5,0 10 (Kollidon 30)
Butyloitu hydroksianisoli 1,0 1,0
Noretindroniasetaatti 3,0 3,0
Estradioli 0,2 0,2 15 100,0 100,0
Esimerkki 15
Pitoisuus
Aineosa (paino-%) 20 Polysiloksaaniliima (BIO-PSA X7-4603) 71,3
Polyakrylaattiliima (GMS 737) 5,0
Dipropeeniglykoli 4,0 Öljyhappo 6,0
Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon 30) 10,0 25 Noretindroniasetaatti 3,0
Estradioli 0,7 o 100'°
CM
tL 30 Kuvio 6 osoittaa, että lääkeaineen (estradiolin ja ^ noretindroniasetaatin) virtaus systeemeistä, joissa poly- ° vinyylipyrrolidonin pitoisuus oli erilainen (0 - 10 %), z α oli suurin piirtein sama; esimerkit 6 ja 12 - 14. Polyvi- o nyylipyrrolidonilla havaittiin kuitenkin olevan vaikutus- cvi 35 ta lääkeaineen uudelleenkoteytymiseen näissä systeemeissä.
<o
Toisin sanoen kiteiden muodostumista esiintyi vähemmän kun 47 polyvinyylipyrrolidonin pitoisuutta nostettiin; ks. taulukko lii.
Taulukko III; Polyvinyylipyrrolidonin vaikutus kiteiden 5 muodostumiseen
Polyvinyylipyrroli- Kiteiden lukumäärä Koostumus donin pitoisuus (%) lapussa*
Esimerkki 12 0,0 60 ± 4
Esimerkki 13 2,5 56 ± 8 10 Esimerkki 14 5,0 20 ± 4
Esimerkki 6 10,0 0 * Näkyvien kiteiden lukumäärä lapussa, jonka pinta-ala oli 14,4 cm2; kussakin tapauksessa keskiarvo viidestä lapusta ja keskipoikkeama.
15
Esimerkki 16
Valmistetaan isosorbididinitraatti-polymeeriseos yhdistämällä 20,0 osaa isosorbididinitraattia, 4,0 osaa dipropeeniglykolia, 4,0 osaa öljyhappoa, 10,0 osaa polyvi-20 nyylipyrrolidonia (Kollidon 30) ja 67,0 osaa polyakrylaat-tiliimaa (Duro-Tak 80-1196) sopivassa säiliössä ja sekoittamalla hyvin, kunnes seos on täysin homogeeninen. Tässä esimerkissä isosorbididinitraatti lisätään tolueeniin liuotettuna ja polyakrylaattiliiman kanssa yhteen sekoi-25 tettuna. Sitten lisätään 53,0 osaa polysiloksaaniliimaa (BIO-PSA Q7-4503) ja seos sekoitetaan perinpohjaisesti, o Aineosien pitoisuudet "kuiva-aineeseen" perustuen, ts.
£3 prosessissa käytettyjen haihtuvien liuotteiden uunissa *- poiston jälkeen, tulokseksi saadussa koostumuksessa on oo 30 esitetty alla· o x cc
CL
O
<M
(O
σ> 48
Pitoisuus
Aineosa (paino-%)
Polysiloksaaniliima (BIO-PSA Q7-4503) 32,0
Polyakrylaattiliima (Duro-Tak 80-1196) 30,0 5 Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon 30) 10,0
Dipropeeniglykoli 4,0 Öljyhappo 4,0
Isosorbididinitraatti 20,0 10 100,0
Esimerkki 17
Valmistetaan noretindroniasetaatti-polymeeriseos yhdistämällä 3,0 osaa noretindroniasetaattia, 4,0 osaa 15 dipropeeniglykolia, 6,0 osaa öljyhappoa, 60,0 osaa toluee-nia, 10,0 osaa polyvinyylipyrrolidonia (Kollidon VA 64), 1,0 osaa butyloitua hydroksianisolia ja 64,52 osaa poly-akrylaattiliimaa (GMS 737) sopivassa säiliössä ja sekoittamalla hyvin, kunnes seos on täysin homogeeninen. Sitten 20 lisätään 95,00 osaa polysiloksaaniliimaa (BIO-PSA X7-4603) ja seos sekoitetaan perinpohjaisesti. Aineosien pitoisuudet "kuiva-aineeseen" perustuen, ts. prosessissa käytettyjen haihtuvien liuotteiden poiston jälkeen, tulokseksi saadussa koostumuksessa on esitetty alla. Vaikka seuraavat 25 toteutusmuodot sisältävät 2,0 - 3,0 paino-% noretindroniasetaattia, edullinen pitoisuusalue on noin 1-12 paino-%.
2 Pitoisuus o
Aineosa (paino-%) V 30 Polysiloksaaniliima (BIO-PSA X7-46Q3) 57,0 o Polyakrylaattiliima (GMS 737) 20,0
Dipropeeniglykoli 4,0 0.
o Öljyhappo 6,0 ^ Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon VA 64) 10,0
CM
g 35 Noretindroniasetaatti 3,0 100,0 49
Seuraavissa esimerkeissä käytetään esimerkin 17 mukaista menetelmää ja asianmukaisia lähtöainemääriä koostumusten aikaansaamiseksi, joissa aineosien pitoisuudet ovat seuraavia: 5
Esimerkit: 18 20 21 22 23 24 25
Aineosa Pitoisuus (paino-%)
Polysiloksaaniliima 54,7 26,2 12,0 0,0 0,0 0,0 0,0 (BIO-PSA X7-4603) 10 Polysiloksaaniliima 0,0 0,0 0,0 5.0 0,0 0,0 0,0 (BIO-PSA Q7-4502)
Polysiloksaaniliima 0,0 0,0 0,0 0.0 52,0 0,0 0,0 (BIO-PSA X7-4301)
Polysiloksaaniliima 0,0 0,0 0,0 0.0 0,0 65,0 65,0 15 (BIO-PSA Q7-4501)
Polyakrylaattiliima 23,0 0,0 0,0 0.0 0,0 0,0 0,0 (GMS 737)
Polyakrylaattiliima 0,0 45,3 0,0 0.0 20.0 0,0 0,0 (Duro-Tak 80-1196) 20 Polyakrylaattiliima 0,0 0,0 0,0 70,0 o,0 15,0 15,0 (Duro-Tak 87-2852)
Polyakrylaattiliima 0,00 0,00 60,0 0,0 0,0 0,0 0,0 (Gelva 788) öljyhappo 5,8 2,0 2,0 5,0 8,0 0,0 0,0 25 Sitruunahappo 0,0 0,0 0,0 5,0 0,0 0,0 0,0
Dipropeeniglykoli 3,9 4,0 6,0 0,0 5,0 0,0 0,0
Polyoksietyleeni(4)- lauryylieetteri (Brij 30) 0,0 6,0 5,0 0,0 0,0 0,0 0,0
Polyvinyylipyrrolidoni 9,6 9,5 0,0 0,0 10,0 0,0 0,0 30 (Kollidon 30)
Polyvinyylipyrrolidoni 0,0 0,0 5,0 5,0 0,0 0,0 0,0 (Kollidon 17PF)
Polyvinyylipyrrolidoni 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 5,0 5,0 (Kollidon 90) 35 Lääkeaine (noretindroni- asetaatti) 2,7 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 O Alpratsolaami 0,0 7,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 O Albuteroli 0,0 0,0 10,0 0,0 0,0 0,0 0,0
CM
d-aminolevuliinlhappo 0,0 0,0 0,0 10,0 0,0 0,0 0,0 - 40 Fentanyyli 0,0 0.0 0,0 0,0 5,0 0.0 0.0 1 Nikotiini 0,0 0.0 0,0 0,0 0,0 15,0 0.0 00 O Selegiliini 0,0 0.0 0.0 0,0 0,0 0,0 15.0 ^ 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100.0
CL
O
h" 1^
CM
CD
σ> 50
Esimerkki 26
Pitoisuus
Aineosa (paino-%)
Polysiloksaaniliima (BIO-PSA Q7-4503) 5,0 5 Polyakrylaattiliima (Gelva 737) 60,0
Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon 90) 5,0
Ketoprofeeni 30,0 100,0 10
Esimerkki 27
Valmistetaan estradioli-polymeeriseos yhdistämällä 2,0 osaa estradiolia, 4,0 osaa dipropeeniglykolia, 4,0 osaa öljyhappoa, 3,0 osaa lesitiiniä ja 5,0 osaa polyvi-15 nyylipyrrolidonia (Kollidon 17PF) sopivassa säiliössä ja sekoittamalla hyvin, kunnes seos on täysin homogeeninen. Tässä esimerkissä estradioli lisätään (tolueeniin liuotettuna ja sekoitettuna yhteen) 67,0 osan kanssa polyisobu-teenia (Vistanex LM-LS-LC). Sitten lisätään 124,0 osaa 20 polysiloksaaniliimaa (BIO-PSA X7-4301) ja seos sekoitetaan perinpohjaisesti. Aineosien pitoisuudet "kuiva-aineeseen" perustuen, ts. prosessissa käytettyjen haihtuvien liuot-teiden poiston jälkeen, tulokseksi saadussa koostumuksessa on esitetty alla.
25
Pitoisuus
Aineosa (paino-%) ? Polysiloksaaniliima (BIO-PSA X7-4301) 62,0
O
Polyisobuteeni (Vistanex LM-LS-LC) 20,0 30 Dipropeeniglykoli 4,0 o Öljyhappo 4,0
Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon 17PF) 5,0 Q-
Lesitiini 3,0 o
Estradioli 2,0 S 35 - σ> 100,0 51
Seuraavissa esimerkeissä käytetään esimerkin 27 mukaista menetelmää ja asianmukaisia lähtöainemääriä koostumusten aikaansaamiseksi, joissa aineosien pitoisuudet ovat seuraavia: 5
Esimerkki 28
Pitoisuus
Aineosa (paino-%)
Polyakrylaattiliima (GMS 737) 55,0 10 Polyisobuteeni (Vistanex LM-LS-LC) 20,0
Dipropeeniglykoli 5,0 Öljyhappo 8,0
Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon 30) 10,0
Haloperidoli 2,0 15 - 100,0
Esimerkki 29
Pitoisuus 20 Aineosa (paino-%)
Polyakrylaattiliima (Duro-Tak 80-1196) 69,0
Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon 30) 10,0
Buteeniglykoli 5,0 Öljyhappo 8,0 25 Tokoferoliasetaatti (vitamiini E -asetaatti) 3,0
Fentanyyli 5,0 100,0 o δ
CM
30 Esimerkki 30 ^ Valmistetaan estradioli-polymeeriseos yhdistämällä 00 ° 1,6 osaa estradiolia, 6,0 osaa dipropeeniglykolia, 8,0 £ osaa öljyhappoa, 4,8 osaa polyvinyylipyrrolidonia (Kolli- o don 30), 50 osaa polyakrylaattiliimaa (GMS 1430), 17,0 35 osaa polysiloksaani A -liimaa (BIO-PSA X7-4603) ja 82,0 cd σ> osaa polysiloksaani B -liimaa (BIO-PSA Q7-4503) sopivassa 52 säiliössä ja sekoittamalla hyvin, kunnes seos on täysin homogeeninen. Aineosien pitoisuudet "kuiva-aineeseen" perustuen, ts. prosessissa käytettyjen haihtuvien liuottei-den poiston jälkeen, tulokseksi saadussa koostumuksessa on 5 esitetty alla.
Pitoisuus
Aineosa (paino-%) Pölysiloksaani A -liima (BIO-PSA X7-4603) 10,0 10 Polysiloksaani B -liima (BIO-PSA Q7-4503) 49,5
Polyakrylaattiliima (GMS 1430) 20,1
Dipropeeniglykoli 6,0 öljyhappo 8,0
Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon 30) 4,8 15 Estradioli 1,6 100,0
Seuraavissa esimerkeissä käytetään esimerkin 30 mu-20 kaista menetelmää ja asianmukaisia lähtöainemääriä koostumusten aikaansaamiseksi, joissa aineosien pitoisuudet ovat seuraavia:
Esimerkki 31 25 Pitoisuus
Aineosa (paino-%)
Polysiloksaani A -liima (BIO-PSA Q7-4503) 5,0 ^ Polysiloksaani B -liima (BIO-PSA X7-4603) 71,6 ^ Polyakrylaattiliima (GMS 737) 5,0 V 30 Oleamidi 6,0 o Dipropeeniglykoli 2,0 a Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon 30) 5,0
CL
Polyoksietyleeni(2)oleyylieetteri (Brij 93) 2,0
Noretindroniasetaatti 3,0
CM
g 35 Estradioli 0,4 100,0 53
Esimerkki 32
Pitoisuus
Aineosa (paino-%)
Polysiloksaani A -liima (BIO-PSA Q7-4503) 5,0 5 Polysiloksaani B -liima (BIO-PSA X7-4603) 71,6
Polyakrylaattiliima (GMS 737) 5,0
Oleamidi 6,0
Dipropeeniglykoli 4,0
Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon 30) 5,0 10 Noretindroniasetaatti 3,0
Estradioli 0,4 100,0 15 Esimerkki 33
Pitoisuus
Aineosa (paino-%)
Polysiloksaaniliima (BIO-PSA X7-4603) 71,2
Polyakrylaattiliima (GMS 737) 5,0 20 Oleyylialkoholi 6,0
Polyoksietyleeni(2)oleyylieetteri (Brij 93) 4,0
Polyvinyylipyrrolidoni (Kollidon VA 64) 10,0
Noretindroniasetaatti 3,0
Estradioli 0,8 25 - 100,0
Vaikka keksintöä on kuvattu määrättyjen toteutus-o muotojen ja sovellusten avulla, ammattimiehet kykenevät
CM
30 tämän selityksen perusteella kehittämään lisää toteutuskin muotoja menemättä patenttivaatimuksissa määritellyn kek- ° sinnön piirin ulkopuolelle tai poikkeamatta keksinnön hen-
X
£ gestä. On siis huomattava, että tässä selityksessä esitet- o ty piirros ja kuvaus on tarkoitettu helpottamaan käsityk-
Is- & 35 sen saamista keksinnöstä eikä niitä tulisi käsittää kek- co sinnön piiriä rajoittaviksi.

Claims (38)

1. Puristusherkkä liimakoostumus, joka soveltuu, käytettäväksi transdermaalisessa lääkkeenantosysteemissä, 5 tunnettu siitä, että mainittu koostumus käsittää seoksen, joka koostuu (a) kumiliimasta, jonka määrä on 9 - 94 paino-% koko koostumuksesta, (b) polyakrylaatista, jonka määrä on 2 - 85 paino-% 10 koko koostumuksesta, jolloin polyakrylaatin suhde kumiliimaan on 2:98 - 96:4, (c) terapeuttisesti tehokkaasta määrästä lääkeainetta tai kahden tai useamman lääkeaineen seosta transder-maalista lääkkeenantoa varten, jolloin lääkeaineen määrä on 15 0,1 - 50 % koko koostumuksesta, ja (d) liukoisesta polyvinyylipyrrolidonista, jonka määrä on 1 - 20 % koko koostumuksesta; jolloin lääkeaineen suhde liukoiseen polyvinyylipyrroli-doniin on 1:10 - 10:1 ja liukoisen polyvinyylipyrrolidonin 20 määrä on riittävä liuottamaan kaiken lääkeaineen, jota on läsnä määrä, joka ylittäisi sen liukoisuuden koostumukseen, joka sisältää kumiliimaa ja polyakrylaattia mutta josta puuttuu liukoinen polyvinyylipyrrolidoni.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, 25 tunnettu siitä, että se sisältää 9-94 paino-% po- lysiloksaania kumiliimakomponenttina, 2-85 paino-% poly- 2 akrylaattia, 1-15 paino-% polyvinyylipyrrolidonia, 0 - ^ 20 paino-% apuliuotetta, 0-15 paino-% tehostusainetta ja V 0,3-30 paino-% lääkeainetta koko koostumuksesta laskettu- oo o 30 na.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen koostumus, Q_ tunnettu siitä, että polyvinyylipyrrolidonin mooliin massa on 7 000 - 54 000. CM
^ 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen koos- 35 tumus, tunnettu siitä, että lääkeaine valitaan ryh- mästä, joka koostuu seuraavista: steroidit, adrenergisten 52~reseptorien agonistit ja salpaajat, sydänaktiiviset aineet, kolinergisten reseptorien agonistit, trankvilloivat aineet, anestesia-aineet, analgeetit, antineoplastiset ai-5 neet, keskushermostoon vaikuttavat lääkeaineet, verisuonia laajentavat aineet, parkinsonismilääkkeet, antipsykoottiset lääkeaineet ja ei-steroidiset anti-inflammatoriset lääkeaineet .
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen koostumus, 10 tunnettu siitä, että se sisältää vähintään kahta lääkeainetta.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että lääkeaine valitaan ryhmästä, joka koostuu seuraavista: konjugoidut estrogeenihormonit, 15 esteröidyt estrogeenit, estropipaatti, 17h-estradioli, ek- viliini, mestranoli, estroni, estrioli, etinyyliestradioli, dietyylistilbestroli, progesteroni, 19-norprogesteroni, no- retindroni, noretindroniasetaatti, melengestroli, kloorima- dinoni, etisteroni, medroksiprogesteroniasetaatti, hydrok- 20 siprogesteronikaproaatti, etynodiolidiasetaatti, noretyno- dreeli, 17a-hydroksiprogesteroni, dydrogesteroni, dimeti- steroni, etinyyliestrenoli, norgestreeli, demegestoni, pro- megestoni, megestroliasetaatti, metaproterenoli, terbuta- liini, albuteroli, karbuteroli, rimiteroli, fenoteroli, so- 25 terenoli, nitroglyseroli, isosorbididinitraatti, isosorbi- dimononitraatti, kinodiinisulfaatti, prokainamidi, bendrof-o ^ lumetxatsidi, bentstiatsidi, klooritlatsidx, nifedipiinx, ^ nikardipiini, verapamiili, diltiatseemi, timololi, prop- V ranololi, kaptopriili, klonidiini, pratsosiini, koliini, o 30 asetyylikoliini, metakoliini, karbakoli, betanekoli, piloja karpiini, muskariini, arekoliini, alpratsolaami, kloori- CL diatsepoksidi, kloratsepaatti, halatsepaami, oksatsepaami, £ pratsepaami, klonatsepaami, fluratsepaami, triatsolaami, C\l ^ loratsepaami, diatsepaami, tiopropatsaatti, klooripromat- 35 siini, triflupromatsiini, mesoridatsiini, piperasetatsiini, tioridatsiini, asetofenatsiini, flufenatsiini, perfenatsii-ni, trifluoperatsiini, klooriprotikseeni, tiotikseeni, ha-loperidoli, bromiperidoli, loksapiini, molindoni, lidokaii-ni, tetrakaiini, dykloniini, dibukaiini, prokaiini, mepiva-5 kaiini, bupivakaiini, etidokaiini, prilokaiini, bentsoka-iini, fentanyyli, buprenorfiini, kodeiini, nikotiini, pa-paveriini, butorfanoli, hydromorfoni, oksimorfoni, meka-myyliamiini, diklofenakki, fenoprofeeni, flurbiprofeeni, ibuprofeeni, ketoprofeeni, naprokseeni, piroksikaami, δ-ami- 10 nolevuliinihappo, deprenyyli, selegiliini, buspironi ja lisuridi.
7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää 5 - 10 % polyvi-nyylipyrrolidonia.
8. Patenttivaatimuksen 5 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää progestationaali-aineen ja estrogeenin seosta.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää 71,3 % polysilok- 20 saania, 5 % polyakrylaattia, 10 % polyvinyylipyrrolidonia, 3 % noretindroniasetaattia ja 0,7 % estradiolia.
10. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää 71,2 % polysilok-saania, 5 % polyakrylaattia, 10 % polyvinyylipyrrolidonia 25 ja 3 % noretindroniasetaattia.
11. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, 2 tunnettu siitä, että se sisältää 26,2 % polysilok- O saania, 45,3 % polyakrylaattia, 9,5 % polyvinyylipyrroli--7 donia, 7 % alpratsolaamia ja 10 % tehostusainetta. o 30
12. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, ^ tunnettu siitä, että se sisältää 12 % polysilok- Q_ saania, 60 % polyakrylaattia, 5 % polyvinyylipyrrolidonia ja 10 % albuterolia. CVJ
^ 13. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, 35 tunnettu siitä, että se sisältää 5 % polysiloksaa- nia, 70 % polyakrylaattia, 5 % polyvinyylipyrrolidonia ja 10 % δ-aminolevuliinihappoa.
14. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää 52 % polysilok- 5 saania, 20 % polyakrylaattia, 10 % polyvinyylipyrrolidonia ja 5 % fentanyyliä.
15. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää 65 % polysilok- saania, 15 % polyakrylaattia, 5 % polyvinyylipyrrolidonia 10 ja 15 % nikotiinia.
16. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää 65 % polysilok- saania, 15 % polyakrylaattia, 5 % polyvinyylipyrrolidonia ja 15 % selegiliiniä.
17. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää 5 % polysiloksaa-nia, 60 % polyakrylaattia, 5 % polyvinyylipyrrolidonia ja 30 % ketoprofeenia.
18. Patenttivaatimuksen 6 mukainen koostumus, 20 tunnettu siitä, että lääkeaine on 17B-estradioli.
19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että koostumuksen lasittumislämpö-tila on noin -70 °C - 0 °C.
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, 25 tunnettu siitä, että se sisältää lisäksi tehos- tusainetta.
? 21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, O ^ tunnettu siitä, että se sisältää lisäksi savea.
22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen koostumus, o 30 tunnettu siitä, että savi on bentoniitti.
^ 23. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, CL tunnettu siitä, että lääkeaine valitaan ryhmästä, o joka koostuu fluoksetiinista, sertraliinista ja parokse- (M tiinista.
24. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että lääkeaine sisältää klonidii-nia.
25. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, 5 tunnettu siitä, että lääkeaine valitaan ryhmästä, joka koostuu bromokriptiinistä, lisuridista ja pergolidis-ta.
26. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että lääkeaine valitaan ryhmästä, 10 joka koostuu norgestimaatista, norgestrelistä, etynodioli-diasetaatista ja desogestrelistä.
27. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että lääkeaine valitaan ryhmästä, joka koostuu ipsapironista ja buspironista.
28. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että lääkeaine käsittää alpratso-laamia.
29. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että lääkeaine käsittää klonatse- 20 pamia.
30. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että lääkeaine käsittää klonidii-nia.
31. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, 25 tunnettu siitä, että lääkeaine käsittää fludrokor- tisoniasetaattia.
? 32. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, O ^ tunnettu siitä, että lääkeaine käsittää ketopro- 7 feenia. o 30
33. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, g tunnettu siitä, että lääkeaine käsittää estra- CL diolia. o
34. Transdermaalinen lääkkeenantosysteemi, t u n - (M n e t t u siitä, että se käsittää levyn, jolla on määrät- ty geometrinen muoto ja joka käsittää jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukaista koostumusta.
35. Patenttivaatimuksen 34 mukainen transdermaali-nen lääkkeenantosysteemi, tunnettu siitä, että se 5 on yksittäisen annosyksikön muodossa.
36. Patenttivaatimuksen 34 mukainen transdermaali-nen lääkkeenantosysteemi, tunnettu siitä, että se käsittää lisäksi taustamateriaalin, joka on sijoitettu koostumuksen toiselle pinnalle, jolloin taustamateriaali 10 on oleellisesti läpäisemätön lääkeaineelle, ja irrotettavan suojakerroksen, joka on sijoitettu koostumuksen pinnalle, joka on vastakkaisella puolella taustamateriaaliin nähden.
37. Menetelmä lääkeaineiden antoon transdermaali- 15 sesti soveltuvan puristusherkän liimakoostumuksen valmis tamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan keskenään (a) kumiliimaa, jonka määrä on 9 - 94 paino-% koko koostumuksesta, 20 (b) polyakrylaattia, jonka määrä on 2 - 85 paino-% koko koostumuksesta, jolloin polyakrylaatin suhde kumiliimaan on 2:98 - 96:4, (c) terapeuttisesti tehokas määrä lääkeainetta tai kahden tai useamman lääkeaineen seosta transdermaalista 25 lääkkeenantoa varten, jolloin lääkeaineen määrä on 0,1 - 50. koko koostumuksesta, ja o ^ (d) liukoista polyvmyylipyrrolidonia, jonka määrä ^ on 1 - 20 % koko koostumuksesta; V jolloin lääkeaineen suhde liukoiseen polyvinyylipyrroli- o 30 doniin on 1:10 - 10:1 ja liukoisen polyvinyylipyrrolidonin Er määrä on riittävä liuottamaan kaiken lääkeaineen, jota on Q_ läsnä määrä, joka ylittäisi sen liukoisuuden koostumukseen, ^ joka sisältää kumiliimaa ja polyakrylaattia mutta josta ^ puuttuu liukoinen polyvinyylipyrrolidoni.
38. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että lääkeaine valitaan ryhmästä, joka koostuu enalapriilista, enalaprilaatista, fluoksetiinista, niflumihaposta, piroksikaamista ja sertra-5 liinista. o δ (M oo o X cc CL o h-· h-· (M CD σ>
FI962770A 1994-01-07 1996-07-05 Transdermaalinen laite, joka sisältää polyvinyylipyrrolidonia liukoisuutta parantavana aineena FI121527B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/178,558 US5656286A (en) 1988-03-04 1994-01-07 Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US17855894 1994-01-07
PCT/US1995/000022 WO1995018603A1 (en) 1994-01-07 1995-01-09 Transdermal device containing polyvinylpyrrolidone as solubility enhancer
US9500022 1995-01-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI962770A0 FI962770A0 (fi) 1996-07-05
FI962770A FI962770A (fi) 1996-08-29
FI121527B true FI121527B (fi) 2010-12-31

Family

ID=22653013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI962770A FI121527B (fi) 1994-01-07 1996-07-05 Transdermaalinen laite, joka sisältää polyvinyylipyrrolidonia liukoisuutta parantavana aineena

Country Status (22)

Country Link
US (3) US5656286A (fi)
EP (2) EP1329225A3 (fi)
JP (1) JP4339398B2 (fi)
KR (1) KR100363052B1 (fi)
CN (1) CN1121854C (fi)
AT (1) ATE235898T1 (fi)
BR (1) BR9506470B8 (fi)
CA (1) CA2180530C (fi)
DE (1) DE69530177T2 (fi)
DK (1) DK0737066T3 (fi)
ES (1) ES2196055T3 (fi)
FI (1) FI121527B (fi)
HU (1) HU227814B1 (fi)
IL (1) IL112269A (fi)
MX (1) MX9602656A (fi)
NO (1) NO319377B1 (fi)
NZ (1) NZ278769A (fi)
PT (1) PT737066E (fi)
SG (1) SG49331A1 (fi)
TW (1) TW464511B (fi)
WO (1) WO1995018603A1 (fi)
ZA (1) ZA95108B (fi)

Families Citing this family (498)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
US6492349B1 (en) * 1993-03-31 2002-12-10 Nutramax Laboratories, Inc. Aminosugar and glycosaminoglycan composition for the treatment and repair of connective tissue
US5919478A (en) * 1993-06-25 1999-07-06 Alza Corporation Incorporating poly-N-vinyl amide in a transdermal system
DE4442999A1 (de) 1994-12-02 1996-06-05 Hexal Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten
DE4443888A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Dermal applizierbare Formulierungen von Parasitiziden
IL116539A (en) * 1995-01-06 2002-02-10 Noven Pharma Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs
US6024974A (en) * 1995-01-06 2000-02-15 Noven Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs
DE19503338C2 (de) * 1995-02-02 1998-07-30 Lohmann Therapie Syst Lts Arzneiform zur Abgabe von Kollagenase an Wunden und Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19512181C2 (de) * 1995-03-31 2003-11-06 Hexal Pharma Gmbh Transdermales System mit Ramipril und/oder Trandolapril als ACE-Hemmer
AUPN262595A0 (en) * 1995-04-24 1995-05-18 Novapharm Research (Australia) Pty Limited Biocidal surface films
US6730294B1 (en) 1995-04-24 2004-05-04 Novapharm Research (Australia) Pty Limited Method of forming a water soluble biocidal film on a solid surface
HU228434B1 (en) † 1995-06-07 2013-03-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Transdermal medicament for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen
AU718096C (en) * 1995-06-07 2001-11-22 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
US6316022B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
US5780050A (en) * 1995-07-20 1998-07-14 Theratech, Inc. Drug delivery compositions for improved stability of steroids
FR2739031B1 (fr) * 1995-09-27 1997-11-21 Lhd Lab Hygiene Dietetique Systeme matriciel transdermique d'administration d'un oestrogene et/ou d'un progestatif a base de copolymere styrene-isoprene-styrene, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5702720A (en) * 1995-12-22 1997-12-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal device for the delivery of flurbiprofen
ATE222759T1 (de) * 1996-02-07 2002-09-15 Lead Chem Co Ltd Tranilast enthaltendes externum und verfahren zu dessen herstellung
US5725876A (en) * 1996-05-17 1998-03-10 Noven Pharmaceuticals Inc., Compositions and methods for using low-swell clays in nicotine containing dermal compositions
US6623752B1 (en) * 1996-07-02 2003-09-23 Hexal Ag Patch for transdermal application for pergolid
DE19635883A1 (de) * 1996-09-04 1998-03-05 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer Östriol enthaltenden Wirkstoffkombination
WO1999011208A1 (en) * 1997-08-28 1999-03-11 Williams C Donald Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6479074B2 (en) 1996-10-24 2002-11-12 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US6290986B1 (en) 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6572880B2 (en) 1996-10-24 2003-06-03 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US20060002949A1 (en) 1996-11-14 2006-01-05 Army Govt. Of The Usa, As Rep. By Secretary Of The Office Of The Command Judge Advocate, Hq Usamrmc. Transcutaneous immunization without heterologous adjuvant
EP1004304A4 (en) * 1996-12-24 2002-10-16 Sumitomo Pharma COMPOSITION WITH ACORBIC ACID
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
DK48997A (da) 1997-04-30 1999-01-05 Coloplast As Klæbemiddel samt anvendelse af dette middel
IT1292129B1 (it) * 1997-06-11 1999-01-25 Sunnimex Ltd Medicamento utile per ridurre la massa grassa ed aumentare la massa magra nella donna in menopausa ed in entrambi i sessi nella
EP0998274B1 (en) 1997-06-23 2006-01-18 Cellegy Pharmaceuticals, Inc Microdose therapy of vascular conditions by no donors
US7150881B2 (en) * 1997-06-26 2006-12-19 Mylan Technologies, Inc. Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs
DE69805305T2 (de) * 1997-08-21 2002-12-05 P.N. Gerolymatos S.A., Kruoneri Verwendung von phanquinon zur behandlung von alzheimer's krankheit
JP2001515026A (ja) * 1997-08-21 2001-09-18 ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド 加齢または日光により損傷した皮膚および／または皮膚萎縮の処置のための１７−α−エストラジオールの使用
US6488940B2 (en) 1997-08-21 2002-12-03 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Use of 17-α-estradiol for the treatment of aged or sundamaged skin and/or skin atrophy
DE19738643C2 (de) * 1997-09-04 2001-10-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Scopolaminbase und Verfahren zu seiner Herstellung
US6767902B2 (en) * 1997-09-17 2004-07-27 The Population Council, Inc. Androgen as a male contraceptive and non-contraceptive androgen replacement
GB9720470D0 (en) 1997-09-25 1997-11-26 Ethical Pharmaceuticals South Inhibition of crystallization in transdermal devices
US20040018241A1 (en) * 1997-09-26 2004-01-29 Noven Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents
DE69833000T2 (de) * 1997-09-26 2006-09-07 Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami Bio-klebemittelzusammensetzungen
JP3460538B2 (ja) * 1997-10-08 2003-10-27 救急薬品工業株式会社 速溶性フィルム製剤
WO1999026571A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Theratech, Inc. Transdermal delivery devices containing polydiorganosiloxane polymers to regulate adhesive properties
JP3930984B2 (ja) * 1997-12-12 2007-06-13 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤
US20020102291A1 (en) * 1997-12-15 2002-08-01 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
US6210705B1 (en) 1997-12-15 2001-04-03 Noven Pharmaceuticals, Nc. Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
US6146656A (en) * 1998-01-22 2000-11-14 Nitto Denko Corporation Percutaneous absorption preparation
EP1058546A4 (en) * 1998-03-06 2004-07-28 Univ Texas COMPILATIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF MACULA DISEASES
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE19814257A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Brauseformulierungen
US6372254B1 (en) * 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
ATE219693T1 (de) 1998-04-27 2002-07-15 Surmodics Inc Bioaktive wirkstoffe freisetzende beschichtungen
US6455064B1 (en) 1998-04-30 2002-09-24 Closure Medical Corporation Method of applying an adhesive composition over a bioactive polymerization initiator or accelerator
US20050196431A1 (en) * 1998-04-30 2005-09-08 Upvan Narang Adhesive applicator tip with a polymerization initiator, polymerization rate modifier, and/or bioactive material
US6197347B1 (en) 1998-06-29 2001-03-06 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage for the controlled release of analgesic
IT1299566B1 (it) * 1998-07-17 2000-03-16 Ifi Istituto Farmacoterapico I Cerotto transdermico e composizioni farmaceutiche comprendenti r (-)- norapropilapomorfina cloridrato e/o s (+) - norapropilapomorfina
US6699497B1 (en) * 1998-07-24 2004-03-02 Alza Corporation Formulations for the transdermal administration of fenoldopam
JP2002521324A (ja) * 1998-07-24 2002-07-16 アルザ コーポレイション フェノルドパムの経皮投与のための配合物
JP3943724B2 (ja) * 1998-07-31 2007-07-11 東光薬品工業株式会社 フェンタニル含有経皮投与マトリックス型貼付剤
US20040170675A1 (en) * 1998-08-03 2004-09-02 Easterling W. Jerry Noninvasive method for treating cellulite through transdermal delivery of calcium channel blocker agents and medicament for use in such method
DK1105096T3 (da) * 1998-08-19 2004-03-08 Skyepharma Canada Inc Injicerbare vandige propofoldispersioner
NZ509618A (en) * 1998-08-20 2003-09-26 3M Innovative Properties Co A patch-in-a-bottle that provides a fluid composition, which is applied to a surface and subsequently dries to form a covering, such as a patch
PT1117390E (pt) * 1998-10-02 2005-01-31 3M Innovative Properties Co Sistemas de distribuicao de farmacos originarios da mucosa e aplicacoes em animais
US7001609B1 (en) 1998-10-02 2006-02-21 Regents Of The University Of Minnesota Mucosal originated drug delivery systems and animal applications
US6475514B1 (en) 1998-12-03 2002-11-05 Andrew Blitzer Athletic patch
NZ512788A (en) * 1998-12-07 2003-07-25 Elan Corp Plc Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs
US20030170195A1 (en) * 2000-01-10 2003-09-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for drug delivery
PT1061900E (pt) * 1999-01-14 2005-04-29 Noven Pharma Composicoes e metodos para libertacao de uma droga
US6337086B1 (en) 1999-02-06 2002-01-08 Dow Corning Corporation Pressure sensitive adhesive compositions for transdermal drug delivery devices
DE19906152B4 (de) 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
US6455055B1 (en) 1999-02-12 2002-09-24 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions
US6309657B2 (en) 1999-02-12 2001-10-30 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions
US6224888B1 (en) * 1999-02-12 2001-05-01 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions
US6325993B1 (en) * 1999-03-03 2001-12-04 Nitto Denko Corporation Oral adhesive sheet and oral adhesive preparation
US7063859B1 (en) 1999-04-28 2006-06-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Barrier film lined backing layer composition and method for topical administration of active agents
WO2000074661A2 (en) 1999-06-05 2000-12-14 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methods of use
DE19929197A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Novosis Pharma Ag Transdermalsysteme zur Abgabe von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und ihre Verwendung zur antiemitischen Behandlung
PL197492B1 (pl) * 1999-07-02 2008-04-30 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermalny system terapeutyczny zawierający warstwę polimerową z zawartymi w niej mikrozbiornikami i sposób wytwarzania błon
US6780880B1 (en) * 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
EP1221315A4 (en) * 1999-10-13 2007-12-12 Senju Pharma Co ADHESIVE OPHTHALMIC PREPARATIONS FOR PERCUTANEOUS SPREADING
CA2389865A1 (en) * 1999-11-04 2001-05-10 Xel Herbaceuticals Transdermal administration of huperzine
AU1780101A (en) * 1999-11-19 2001-05-30 Xel Herbaceuticals Transdermal delivery system for alkaloids of aconitum species
US6896898B1 (en) 1999-11-19 2005-05-24 Xel Herbaceuticals, Inc. Transdermal delivery system for alkaloids of aconitum species
US20050042271A1 (en) * 1999-11-19 2005-02-24 Xel Herbaceuticals, Inc . Transdermal delivery system for alkaloids of aconitum species
US6974588B1 (en) * 1999-12-07 2005-12-13 Elan Pharma International Limited Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US20020004065A1 (en) 2000-01-20 2002-01-10 David Kanios Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
US6730691B1 (en) 2000-02-10 2004-05-04 Miles A. Galin Uses of alpha adrenergic blocking agents
US6905016B2 (en) * 2000-03-14 2005-06-14 Noven Pharmaceuticals, Inc. Packaging system for transdermal drug delivery systems
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US20070141107A1 (en) * 2000-03-15 2007-06-21 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
DE10012908B4 (de) * 2000-03-16 2005-03-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Stabilisierte übersättigte transdermale therapeutische Matrixsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2806625B1 (fr) * 2000-03-23 2002-08-30 Pf Medicament Dispositif matriciel pour l'administration transdermique de rilmenidine et son procede de preparation
JP2003528914A (ja) * 2000-04-03 2003-09-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー カルベジロールの濃縮溶液
US7179483B2 (en) * 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
KR100452972B1 (ko) * 2000-05-16 2004-10-14 주식회사 삼양사 경피투여용 하이드로젤 조성물
DE10025971B4 (de) * 2000-05-25 2004-09-02 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System in Plasterform mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation und seine Verwendung
US6579544B1 (en) 2000-05-31 2003-06-17 Nutriex, L.L.C. Method for supplementing the diet
USRE44145E1 (en) 2000-07-07 2013-04-09 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
JP4837877B2 (ja) * 2000-08-22 2011-12-14 日油株式会社 コンタクトレンズ用装着液
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
DE10066158B4 (de) * 2000-08-24 2007-08-09 Neurobiotec Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms
DE10053397A1 (de) * 2000-10-20 2002-05-02 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
US20070243240A9 (en) * 2000-08-24 2007-10-18 Fred Windt-Hanke Transdermal therapeutic system
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
EP1318843B1 (en) * 2000-09-19 2013-04-17 Henkel AG & Co. KGaA Acryl adhesive useful in transdermal drug delivery systems
US20020119187A1 (en) 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
EP1334724A4 (en) * 2000-10-16 2007-05-02 Hisamitsu Pharmaceutical Co COMPOSITIONS FOR TOPICAL PREPARATIONS
HUP0303719A2 (hu) * 2000-10-16 2004-03-01 Neopharm, Inc. Mitoxantron hatóanyag-tartalmú liposzómás gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra
US20020198215A1 (en) * 2000-10-23 2002-12-26 Lino Tavares Terazosin transdermal device and methods
GB0026137D0 (en) * 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US20040028724A1 (en) * 2000-11-07 2004-02-12 Takaaki Terahara Pharmaceutical preparation of percutaneous absorption type
KR20020037616A (ko) * 2000-11-15 2002-05-22 서경배 케토롤락의 경피흡수제제
WO2002045701A2 (en) * 2000-12-05 2002-06-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Crystallization inhibition of drugs in transdermal drug delivery systems
DE10064453A1 (de) * 2000-12-16 2002-07-04 Schering Ag Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen
EP1216699A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Transdermalsystem enthaltend ein hochpotentes Gestagen
US6479076B2 (en) * 2001-01-12 2002-11-12 Izhak Blank Nicotine delivery compositions
CA2438641A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 King Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US20030032675A1 (en) * 2001-02-15 2003-02-13 Franz G. Andrew Manufacture of thyroid hormone tablets having consistent active moiety amounts
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
US20030224047A1 (en) * 2001-02-15 2003-12-04 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions and methods
EP1366762B1 (en) * 2001-03-07 2015-12-30 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch
DE20220982U1 (de) 2001-03-16 2004-11-25 Alza Corp., Mountain View Transdermal-Pflaster zum Verabreichen von Fentanyl
CA2440884C (en) * 2001-03-16 2012-05-22 Alza Corporation Transdermal patch for administering fentanyl
US20050208117A1 (en) * 2001-03-16 2005-09-22 Venkatraman Subramanian S Transdermal administration of fentanyl and analogs thereof
US6509007B2 (en) * 2001-03-19 2003-01-21 The Procter & Gamble Company Oral care kits and compositions
US6500406B1 (en) * 2001-03-19 2002-12-31 The Procter & Gamble Company Denture care compositions and kits
US6514484B2 (en) * 2001-03-19 2003-02-04 The Procter & Gamble Company Systems for delivering a cosmetic and/or therapeutic active to oral surfaces using an integral carrier
US6491896B1 (en) * 2001-03-19 2002-12-10 The Proctor & Gamble Company Polybutene containing denture cleanser compositions
DE10118282A1 (de) * 2001-04-12 2002-12-05 Lohmann Therapie Syst Lts Haftkleber auf Basis von Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und Klebharzen, für medizinische Verwendungszwecke
US8728445B2 (en) 2001-05-01 2014-05-20 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Sciences Hydrogel Compositions
US8541021B2 (en) 2001-05-01 2013-09-24 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media
US20050113510A1 (en) 2001-05-01 2005-05-26 Feldstein Mikhail M. Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components
US8206738B2 (en) 2001-05-01 2012-06-26 Corium International, Inc. Hydrogel compositions with an erodible backing member
DE60239528D1 (de) * 2001-05-01 2011-05-05 Corium International Redwood City Zweiphasige, wasserabsorbierende bioadhäsive zusammenstezung
US8840918B2 (en) 2001-05-01 2014-09-23 A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences Hydrogel compositions for tooth whitening
US20050215727A1 (en) * 2001-05-01 2005-09-29 Corium Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use
CA2446060A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Corium International Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent
PT1256339E (pt) * 2001-05-08 2004-02-27 Lohmann Therapie Syst Lts Sistema terapeutico transdermico para doenca de parkinson que induz niveis plasmaticos altos de rotigotina
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
JP4865958B2 (ja) * 2001-05-23 2012-02-01 株式会社トクホン 鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤
TWI277418B (en) 2001-06-18 2007-04-01 Noven Pharma Enhanced drug delivery in transdermal systems
US7244703B2 (en) * 2001-06-22 2007-07-17 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment
DE10141651B4 (de) * 2001-08-24 2007-02-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10137082A1 (de) * 2001-07-28 2003-02-13 Hexal Ag Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol
DE10137162A1 (de) * 2001-07-30 2003-02-20 Hexal Ag Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol
US20030198667A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz Andrew G. Methods of producing dispersible pharmaceutical compositions
US20030190349A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-09 Franz G. Andrew Methods of stabilizing pharmaceutical compositions
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US20030180353A1 (en) * 2001-08-10 2003-09-25 Franz G. Andrew Stabilized pharmaceutical compositions
US20030198672A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triidothyronine plasma AUC properties
US20030195253A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-16 Franz G. Andrew Unadsorbed levothyroxine pharmaceutical compositions, methods of making and methods of administration
US20030203967A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-30 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique Tmax properties
US20030199587A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique Cmax properties
US20030199586A1 (en) * 2001-08-14 2003-10-23 Franz G. Andrew Unique levothyroxine aqueous materials
US7101569B2 (en) 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
WO2003022270A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of an enalapril ester
US6805878B2 (en) * 2001-09-13 2004-10-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal administration of ACE inhibitors
US20030082225A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-01 Mason Paul Arthur Sterile, breathable patch for treating wound pain
US20030191185A1 (en) * 2001-10-29 2003-10-09 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
DE10157745A1 (de) * 2001-11-24 2003-06-26 Hf Arzneimittelforsch Gmbh Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von 17alpha-Estradiol
WO2003048579A2 (en) * 2001-12-04 2003-06-12 Kag Holding A/S Screw pump for transporting emulsions susceptible to mechanical handling
CN100594027C (zh) * 2001-12-05 2010-03-17 张喜田 番木鳖碱、马钱子碱和一叶秋碱及其盐的透皮剂
US20030147972A1 (en) * 2002-02-05 2003-08-07 Christopher W. Denver Method and composition for diminishing loss of color in flavors and fragrances
DK1482948T3 (da) * 2002-03-11 2006-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Kontinuerlig sulfataseinhiberende progestogen-hormonsubstitutionsbehandling
EP1482949A1 (en) * 2002-03-11 2004-12-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfatase inhibiting progestogen-only contraceptive regimens
US20030219471A1 (en) * 2002-03-11 2003-11-27 Caubel Patrick Michel Extended cycle estrogen and sulfatase inhibiting progestogen contraceptive regimens
DE10212864B4 (de) * 2002-03-22 2005-12-22 Beiersdorf Ag Polymermatrizes umfassend ein Mischsystem zur Löslichkeitsvermittlung von pharmazeutischen Wirkstoffen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JP4478757B2 (ja) * 2002-04-19 2010-06-09 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付剤
AR039336A1 (es) 2002-04-23 2005-02-16 Alza Corp Sistemas analgesicos transdermicos con potencial de abuso reducido
DE10220230A1 (de) * 2002-05-06 2003-11-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms
AR033748A1 (es) * 2002-05-15 2004-01-07 Thalas Group Inc Un dispositivo para la administracion transdermica de sustancias farmacologicamente activas que comprende dos capas adhesivas superpuestas y un procedimiento para prepararlo
US7217853B2 (en) * 2002-05-24 2007-05-15 Corium International, Inc. Composition for cushions, wound dressings and other skin-contacting products
US20040018237A1 (en) * 2002-05-31 2004-01-29 Perricone Nicholas V. Topical drug delivery using phosphatidylcholine
US7097850B2 (en) * 2002-06-18 2006-08-29 Surmodics, Inc. Bioactive agent release coating and controlled humidity method
BRPI0312007B1 (pt) 2002-06-25 2015-04-14 Acrux Dds Pty Ltd Composição farmacêutica para administração transcutânea de testosterona ou fentanil e uso da dita composição
BR0312501A (pt) * 2002-07-10 2005-04-12 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alostérico ou metaloproteinase de matriz-13 com um inibidor de ciclooxigenase-2 diferente de celecoxib ou valdecoxib
US20040010035A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-15 Ciociola Arthur A. Gastrointestinal compositions
US6986901B2 (en) * 2002-07-15 2006-01-17 Warner-Lambert Company Llc Gastrointestinal compositions
US8246979B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
DE10234673B4 (de) * 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
US8246980B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
US6958142B2 (en) * 2002-08-02 2005-10-25 Balance Pharmaceuticals, Inc. Nasal spray formulation and method
JP4792193B2 (ja) * 2002-08-28 2011-10-12 久光製薬株式会社 貼付剤
AU2003268376A1 (en) * 2002-08-30 2004-11-26 Watson Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery systems and methods
US20040086551A1 (en) 2002-10-30 2004-05-06 Miller Kenneth J. Fentanyl suspension-based silicone adhesive formulations and devices for transdermal delivery of fentanyl
ES2239196T3 (es) * 2002-12-02 2005-09-16 Schwarz Pharma Ag Suministro iontoforetico de rotigotina para el tratamiento de la enfermedad de parkinson.
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
CN1738623A (zh) * 2003-01-23 2006-02-22 夏尔控股公司 治疗血小板增多症的制剂和方法
US20040147534A1 (en) * 2003-01-23 2004-07-29 Foote Mary Ann Topical composition and method for treating occlusive wounds
GB0302662D0 (en) * 2003-02-05 2003-03-12 Strakan Ltd Transdermal granisetron
DE10305137A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Novosis Ag Transdermale therapeutische Abgabesysteme mit einem Butenolid
US9498454B2 (en) * 2003-02-24 2016-11-22 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
JO2505B1 (en) 2003-03-14 2009-10-05 باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت Pharmacy methods and formulations for obtaining acceptable serum testosterone levels
US20040208917A1 (en) * 2003-04-16 2004-10-21 Wilfried Fischer Transdermal systems for the release of clonidine
ES2646813T3 (es) * 2003-06-19 2017-12-18 Coloplast A/S Un dispositivo para el cuidado de heridas
US7576226B2 (en) * 2003-06-30 2009-08-18 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Process of making isomers of norelgestromin and methods using the same
US20120058993A1 (en) * 2003-07-23 2012-03-08 Douglas Pharmaceuticals Ltd. Stable Suspension Formulation
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
US8815215B2 (en) 2003-08-15 2014-08-26 Colgate-Palmolive Company Hydrophobic tooth whitening system and methods of use
US20050036957A1 (en) 2003-08-15 2005-02-17 Michael Prencipe Tooth whitening dental tray and method of use
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US8784874B2 (en) 2003-09-10 2014-07-22 Noven Pharmaceuticals, Inc. Multi-layer transdermal drug delivery device
WO2005033198A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-14 Coloplast A/S A composition useful as an adhesive and use of such a composition
US20070009582A1 (en) * 2003-10-07 2007-01-11 Madsen Niels J Composition useful as an adhesive and use of such a composition
US7387788B1 (en) 2003-10-10 2008-06-17 Antares Pharma Ipl Ag Pharmaceutical compositions of nicotine and methods of use thereof
JP5619337B2 (ja) 2003-10-10 2014-11-05 フェリング ビー．ブイ． 皮膚残渣を最小限に抑えるための経皮的医薬製剤
JP2007509951A (ja) * 2003-10-28 2007-04-19 ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 経皮的なドラッグデリバリーシステムにおける医薬品の損失及び送達を制御するための組成物及び方法
KR20060120678A (ko) * 2003-10-30 2006-11-27 알자 코포레이션 남용될 가능성이 감소된 경피용 진통제 시스템
MXPA06003769A (es) * 2003-11-04 2006-07-03 Shire Lab Inc Liberacion sostenida de moleculas farmacologicamente activas cargadas positivamente a partir de una matriz que contiene polimeros con atomos de oxigeno polarizados.
WO2005046663A1 (en) 2003-11-04 2005-05-26 Shire Laboratories, Inc. Compositions of quaternary ammonium containing bioavailability enhancers
ES2359375T3 (es) 2003-11-04 2011-05-20 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formas de dosificación de dosis única diaria de trospio.
CN101829319A (zh) 2003-12-08 2010-09-15 Cpex药品公司 用于胰岛素治疗的药用组合物及方法
KR20070007299A (ko) 2004-01-30 2007-01-15 코리움 인터네셔널, 인크. 활성제의 전달을 위한 급속 용해 필름
US20070128262A1 (en) * 2004-01-30 2007-06-07 Satoshi Amano Package containing adhesive patch and method of inhibiting drug migration
US20070149618A1 (en) 2004-02-17 2007-06-28 Action Medicines, S.L. Methods of use for 2,5-dihydroxybenzene sulfonic acid compounds for the treatment of cancer, rosacea and psoriasis
ES2238924B1 (es) 2004-02-17 2006-12-01 Investread Europa, S.L. Uso del acido 2,5-dihidroxibencenosulfonico, en la fabricacion de medicamentos de aplicacion en el tratamiento de enfermedades angiodependientes.
US20080125485A1 (en) 2004-02-17 2008-05-29 Action Medicines Use of 2,5-Dihydroxybenzene Derivatives for Treating Actinic Keratosis
US20050202073A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 Mylan Technologies, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
US9205062B2 (en) 2004-03-09 2015-12-08 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
WO2005099786A1 (en) 2004-04-06 2005-10-27 Surmodics, Inc. Coating compositions for bioactive agents
JP2007532577A (ja) * 2004-04-07 2007-11-15 ダーマトレンズ，インコーポレイティド 塩基性浸透促進剤と共に用いるための経皮デリバリー・システム
WO2005102393A1 (ja) * 2004-04-21 2005-11-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 粘着基剤中の吸収促進剤の含有率を高めた外用貼付剤
AU2005244214B2 (en) * 2004-04-29 2010-02-18 Teikoku Pharma Usa, Inc. Topical methadone compositions and methods for using the same
EP1743645A4 (en) * 2004-06-01 2012-11-14 Hisamitsu Pharmaceutical Co ADHESIVE PATCH
DE602005020393D1 (de) * 2004-06-01 2010-05-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co Adhäsive Pflaster
US20060024246A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Prithwiraj Maitra Oral care compositions with film forming polymers
US20060030574A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors
US7700608B2 (en) * 2004-08-04 2010-04-20 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia
CN103497713B (zh) 2004-08-05 2018-07-17 考里安国际公司 粘合剂组合物
WO2006036899A2 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Corium International, Inc. Transdermal systems for the delivery of estrogens and progestins
WO2006041907A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of estradiol
US20060078604A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery device including an occlusive backing
WO2006041911A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device transdermal administration of drugs including acrylic polymers
TW200616589A (en) * 2004-10-08 2006-06-01 Noven Pharma Transdermal delivery of drugs based on crystal size
JP2008517142A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 感圧接着剤の製造方法
EP2216018B1 (en) 2004-10-21 2012-04-04 Durect Corporation Transdermal delivery systems
US8252320B2 (en) 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
KR100810947B1 (ko) * 2005-01-28 2008-03-10 롬 앤드 하아스 컴패니 에멀젼 폴리머로부터 제조된 의료용 필름 및 제품
EP1847264B1 (en) * 2005-01-31 2017-05-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Bisoprolol patch
JP4704764B2 (ja) * 2005-02-03 2011-06-22 日東電工株式会社 爪貼付用粘着組成物および爪用貼付剤
US20080138388A1 (en) * 2005-02-04 2008-06-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal Absorption Patch
FR2881653A1 (fr) * 2005-02-04 2006-08-11 Frederic Khodja Dispositif permettant l'administration en continu d'une dose physiologique controlee d'au moins un mineral ou une vitamine
ATE476970T1 (de) 2005-02-18 2010-08-15 Universitaetsklinikum Freiburg Kontrolle der androgen rezeptor-abhängigen gen expression durch hemmung der aminoxidase aktivität der lysin spezifischen demethylase (lsd1)
TW200640526A (en) * 2005-02-24 2006-12-01 Alza Corp Transdermal electrotransport drug delivery systems with reduced abuse potential
JP4873871B2 (ja) * 2005-02-28 2012-02-08 久光製薬株式会社 粘着剤及び貼付剤
US7914810B2 (en) * 2005-05-06 2011-03-29 Synthes Usa, Llc Methods for the in situ treatment of bone cancer
ES2785999T3 (es) * 2005-05-16 2020-10-08 Novapharm Res Australia Pty Limited Composición para su uso en la preparación de un paciente para cirugía
US20060263421A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Abeille Pharmaceuticals Inc Transdermal Method and Patch for Nausea
US8277780B2 (en) * 2005-05-27 2012-10-02 Taro Pharmaceutical North America, Inc. Stable liquid desoximethasone compositions with reduced oxidized impurity
WO2006125642A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antares Pharma Ipl Ag Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
CA2611224C (en) * 2005-06-10 2014-01-21 3M Innovative Properties Company Method for handling adhesive laminate sections
US20060281775A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Applied Pharmacy Services, Inc. Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain
ATE477833T1 (de) 2005-06-27 2010-09-15 3M Innovative Properties Co Mikronadelkartuschenanordnung
JP5058531B2 (ja) 2005-09-09 2012-10-24 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
EP2308480B1 (en) 2005-09-23 2014-08-13 ALZA Corporation High Enhancer-Loading Polyacrylate Formulation for Transdermal Applications
US9056061B2 (en) * 2005-09-23 2015-06-16 Alza Corporation Transdermal nicotine salt delivery system
WO2007035941A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal galantamine delivery system
US20090130188A9 (en) * 2005-09-29 2009-05-21 National Starch And Chemical Investment Holding Company Acrylic pressure sensitive adhesives
PT1937276E (pt) 2005-10-12 2013-02-21 Besins Healthcare Luxembourg Gel de testosterona melhorado e método para a sua utilização
US20070087055A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 David Jan Directly compressible extended release alprazolam formulation
CN101370486B (zh) * 2005-12-09 2012-12-05 北京康倍得医药技术开发有限公司 含有硝酸异山梨酯和比索洛尔的透皮贴剂
JP4945228B2 (ja) 2005-12-13 2012-06-06 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
JP5801528B2 (ja) * 2005-12-14 2015-10-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 抗菌接着フィルム
US8124169B2 (en) * 2005-12-14 2012-02-28 3M Innovative Properties Company Antimicrobial coating system
US20070138439A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 3M Innovative Properties Company Denaturant for ethanol
SE530184C2 (sv) * 2005-12-23 2008-03-18 Kjell Stenberg Bioadhesiv farmaceutisk filmkomposition innehållande lågviskösa alginater
FR2895679B1 (fr) * 2005-12-29 2012-06-08 Pf Medicament Stabilisation de testosterone au sein de dispositifs transdermiques
WO2007095147A2 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Aveva Drug Delivery Systems Adhesive preparation comprising sufentanil and methods of using the same
JP5037831B2 (ja) * 2006-02-15 2012-10-03 久光製薬株式会社 凝集力向上及び徐放化の外用貼付剤
EP1998756A2 (en) * 2006-02-27 2008-12-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for delivery of amino-functional drugs
EP1992363B1 (en) * 2006-02-28 2012-12-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal absorption preparation
DE102006019293A1 (de) * 2006-04-21 2007-10-25 LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH Pflaster, enthaltend ein Fentanyl Analogum
CA2646667C (en) 2006-04-21 2014-03-11 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
US8758739B2 (en) * 2006-05-03 2014-06-24 L'oreal Cosmetic compositions containing block copolymers, tackifiers and gelling agents
US8673284B2 (en) * 2006-05-03 2014-03-18 L'oreal Cosmetic compositions containing block copolymers, tackifiers and a selective solvent for hard blocks
US8673283B2 (en) * 2006-05-03 2014-03-18 L'oreal Cosmetic compositions containing block copolymers, tackifiers and a solvent mixture
US8673282B2 (en) * 2006-05-03 2014-03-18 L'oreal Cosmetic compositions containing block copolymers, tackifiers and a selective solvent for soft blocks
US8778323B2 (en) * 2006-05-03 2014-07-15 L'oréal Cosmetic compositions containing block copolymers, tackifiers and modified silicones
US8557230B2 (en) * 2006-05-03 2013-10-15 L'oreal Cosmetic compositions containing block copolymers, tackifiers and shine enhancing agents
US8614278B2 (en) 2006-06-06 2013-12-24 Dow Corning Corporation Silicone acrylate hybrid composition and method of making same
WO2007145996A2 (en) * 2006-06-06 2007-12-21 Dow Corning Corporation A silicone acrylate hybrid composition
US8569416B2 (en) 2006-06-06 2013-10-29 Dow Corning Corporation Single phase silicone acrylate formulation
US20070287727A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Jacob Hiller Anti-Nicotine Treatment
US9386770B2 (en) * 2006-06-13 2016-07-12 Phibro Animal Health Corp. Use of predissolved pristinamycin-type and polyether ionophore type antimicrobial agents in the production of ethanol
WO2008001204A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions of pramipexole having enhanced permeation properties
TW200815045A (en) * 2006-06-29 2008-04-01 Jazz Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions of ropinirole and methods of use thereof
WO2008008281A2 (en) 2006-07-07 2008-01-17 Proteus Biomedical, Inc. Smart parenteral administration system
US10208158B2 (en) 2006-07-10 2019-02-19 Medipacs, Inc. Super elastic epoxy hydrogel
WO2008007554A1 (fr) * 2006-07-14 2008-01-17 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Préparation d'adhésif
US7731604B2 (en) * 2006-10-31 2010-06-08 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club iron head
DE102006054731B4 (de) 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie
US7910597B2 (en) * 2006-11-28 2011-03-22 Shire Llc Substituted quinazolines
US8304420B2 (en) 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
US8658141B2 (en) * 2007-01-12 2014-02-25 L'oreal Cosmetic composition containing a block copolymer, a tackifier, a silsesquioxane wax and/or resin
US8603444B2 (en) * 2007-01-12 2013-12-10 L'oréal Cosmetic compositions containing a block copolymer, a tackifier and a high viscosity ester
KR20090118957A (ko) 2007-03-08 2009-11-18 닛토덴코 가부시키가이샤 비소프롤롤 경피 투여 디바이스
WO2008116004A2 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Vita Sciences, Llc Transdermal patch and method for delivery of vitamin b12
DE102007020799A1 (de) 2007-05-03 2008-11-06 Novosis Ag Transdermales therapeutisches System mit Remifentanil
EP2167105A1 (en) * 2007-06-13 2010-03-31 3M Innovative Properties Company Antimicrobial film-forming composition, antimicrobial film, and method of verifying the presence of an antimicrobial film
CN101147739B (zh) * 2007-07-06 2010-12-08 北京康倍得医药技术开发有限公司 含罗替戈汀的组合物及其制药用途以及含该组合物的透皮贴剂
AU2008289109B2 (en) * 2007-08-17 2012-02-02 Centrexion Therapeutics Corporation High concentration local anesthetic formulations
KR101583680B1 (ko) * 2007-10-15 2016-01-08 알자 코퍼레이션 펜타닐의 1일-1회 교체 경피 투여
EP2211974A4 (en) 2007-10-25 2013-02-27 Proteus Digital Health Inc INFORMATION SYSTEM FOR LIQUID FLOW CHANNEL
US8419638B2 (en) 2007-11-19 2013-04-16 Proteus Digital Health, Inc. Body-associated fluid transport structure evaluation devices
CL2008003507A1 (es) 2007-11-26 2009-11-27 Neuroderm Ltd Composicion farmaceutica que comprende nicotina y un inhibidor de la desensibilizacion del receptor de acetilcolina nicotinico (nachr) opipramol; kit farmaceutico; dispositivo medico; y uso para tratar una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central o periferico.
WO2009073734A2 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Medipacs, Inc. Fluid metering device
DE102008013701A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System mit stabilisierter Membran
CA2662499A1 (en) 2008-04-16 2009-10-16 Nitto Denko Corporation Transdermal drug administration device
EP2111857A1 (de) * 2008-04-25 2009-10-28 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff hiervon
NZ589542A (en) * 2008-05-30 2012-10-26 Mylan Inc Transdermal drug delivery system comprising an active agent in amorphous form and polyvinylpyrrolidone
JP5368168B2 (ja) * 2008-06-16 2013-12-18 日東電工株式会社 貼付剤及び貼付製剤
US20090318520A1 (en) * 2008-06-20 2009-12-24 Afecta Pharmaceuticals Drive Use of isoindoles for the treatment of neurobehavioral disorders
US8231906B2 (en) 2008-07-10 2012-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal estrogen device and delivery
WO2010006292A1 (en) * 2008-07-11 2010-01-14 Neumedics Tetracycline derivatives with reduced antibiotic activity and neuroprotective benefits
US8734944B2 (en) * 2008-07-28 2014-05-27 Dow Corning Corporation Composite article
WO2010019953A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Arcion Therapeutics, Inc. High concentration local anesthetic formulations for treating non-neuropathic pain
EP2328561B1 (en) * 2008-08-19 2015-11-25 Adcock Ingram Intellectual Property (Pty) Limited Rate Modulated Delivery of Drugs from a Three-Layer Tablet Comprising Tramadol, Diclofenac, Paracetamol
JP5704801B2 (ja) * 2008-08-21 2015-04-22 ニプロパッチ株式会社 粘着性組成物及び経皮吸収型製剤
CA2735418A1 (en) * 2008-08-26 2010-03-11 Ray L. Hauser Substance delivery to skin and other tissues
CA2738524C (en) 2008-10-02 2013-11-26 Mylan Inc. Method for making a multilayer adhesive laminate
WO2010083035A2 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Corium International, Inc. Transdermal administration of tamsulosin
JP5664991B2 (ja) * 2009-03-27 2015-02-04 トーアエイヨー株式会社 経皮吸収製剤
KR101452788B1 (ko) 2009-04-24 2014-10-21 헨켈 유에스 아이피 엘엘씨 실리콘 아크릴 혼성 중합체-기재 접착제
US20100298335A1 (en) * 2009-05-22 2010-11-25 Kaufman Herbert E Preparations and Methods for Ameliorating or Reducing Presbyopia
US8299079B2 (en) 2009-05-22 2012-10-30 Kaufman Herbert E Preparations and methods for ameliorating or reducing presbyopia
JP5281973B2 (ja) * 2009-07-06 2013-09-04 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付剤
CN101618030B (zh) * 2009-08-10 2010-12-29 辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司 一种雷公藤内酯醇透皮贴剂及其制备方法
US20110037455A1 (en) * 2009-08-17 2011-02-17 Oren Navot System for measuring electrical power
US20090318568A1 (en) * 2009-08-26 2009-12-24 Hauser Ray L Adherent coating for tissue surface and/or trans-tissue surface substance delivery
WO2011032011A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Medipacs, Inc. Low profile actuator and improved method of caregiver controlled administration of therapeutics
US8221994B2 (en) * 2009-09-30 2012-07-17 Cilag Gmbh International Adhesive composition for use in an immunosensor
US8551781B2 (en) 2009-11-19 2013-10-08 The Regents Of The University Of California Vault complexes for facilitating biomolecule delivery
CN102666714B (zh) 2009-11-19 2015-04-29 3M创新有限公司 包含合成橡胶和与丙烯酸类聚合物结合的官能化合成橡胶的共混物的压敏粘合剂
JP5695658B2 (ja) 2009-11-19 2015-04-08 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アクリルポリマーに水素結合した官能化ポリイソブチレンを含む感圧性接着剤
US9320742B2 (en) * 2009-12-01 2016-04-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal testosterone device and delivery
EA025584B1 (ru) 2009-12-22 2017-01-30 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Поливинилпирролидон для стабилизации твердой дисперсии некристаллической формы ротиготина
US20110172637A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Ratio, Inc. Drug delivery device including tissue support structure
US20110172645A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Ratio, Inc. Wearable drug delivery device including integrated pumping and activation elements
US20110172609A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Ratio, Inc. Microneedle component assembly for drug delivery device
US20110172639A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Ratio, Inc. Device and method for delivery of microneedle to desired depth within the skin
JP5330609B2 (ja) 2010-02-01 2013-10-30 プロテウス デジタル ヘルス， インコーポレイテッド ２つの手首におけるデータ収集システム
MX2012008922A (es) 2010-02-01 2012-10-05 Proteus Digital Health Inc Sistema de recoleccion de datos.
US9500186B2 (en) 2010-02-01 2016-11-22 Medipacs, Inc. High surface area polymer actuator with gas mitigating components
DE102010026879A1 (de) 2010-02-11 2011-08-11 AMW GmbH, 83627 Transdermales System mit Immunmodulator
DE102010026883A1 (de) 2010-03-11 2011-12-15 Amw Gmbh Transdermales System mit Aromatasehemmer
JP5927506B2 (ja) 2010-04-13 2016-06-01 レルマダ セラピューティクス、インク． １−メチル−２’，６’−ピペコロキシリダイドの皮膚医薬組成物および使用方法
DE102011100619A1 (de) 2010-05-05 2012-01-05 Amw Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) mit einem Gehalt an einem Opiod-Analgetikum
DE102010024105A1 (de) * 2010-06-17 2011-12-22 Grünenthal GmbH Transdermale Verabreichung von Memantin
DE102010026903A1 (de) 2010-07-12 2012-01-12 Amw Gmbh Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff
CA2807336A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Biofilm Ip, Llc Cyclosiloxane-substituted polysiloxane compounds, compositions containing the compounds and methods of use thereof
US8668675B2 (en) 2010-11-03 2014-03-11 Flugen, Inc. Wearable drug delivery device having spring drive and sliding actuation mechanism
WO2012092165A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery system comprising levonorgestrel acetate
US20120219516A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 L'oreal S.A. Cosmetic compositions having long lasting shine
KR20120107153A (ko) * 2011-03-15 2012-10-02 아이큐어 주식회사 펜타닐 경피 패치제
CN103547258B (zh) 2011-03-17 2017-10-20 特兰斯德梅尔生物工艺股份有限公司 局部一氧化氮系统及其使用方法
US9925264B2 (en) 2011-05-10 2018-03-27 Itochu Chemical Frontier Corporation Non-aqueous patch
US11786455B2 (en) 2011-05-10 2023-10-17 Itochu Chemical Frontier Corporation Non-aqueous patch
BR112013028802B1 (pt) * 2011-05-10 2021-10-26 Itochu Chemical Frontier Corporation Curativo adesivo não-aquoso
WO2012165254A1 (ja) * 2011-05-31 2012-12-06 久光製薬株式会社 ロピニロール含有貼付剤及びその包装体
ITMI20111355A1 (it) * 2011-07-20 2013-01-21 Epifarma Srl Cerotto transdermico contenente diclofenac e tiocolchicoside
LT2823815T (lt) 2011-09-27 2018-08-27 Itochu Chemical Frontier Corporation Nevandeninis pleistras
EP2584016A1 (en) 2011-10-21 2013-04-24 Dow Corning Corporation Single phase silicone acrylate formulation
CA2854164C (en) * 2011-11-04 2021-04-13 Agile Therapeutics, Inc. Dermal delivery compositions and methods
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
HUE055562T2 (hu) 2011-11-23 2021-11-29 Therapeuticsmd Inc Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel
JP2013139554A (ja) 2011-11-29 2013-07-18 Dow Corning Corp シリコーンアクリレートハイブリッド組成物及び該組成物の製造方法
US9849270B2 (en) 2011-12-16 2017-12-26 3M Innovative Properties Company Foldable adhesive composite dressing
US10426739B2 (en) 2011-12-21 2019-10-01 3M Innovative Properties Company Adhesive patch assembly with overlay liner and system and method for making same
WO2013096026A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 3M Innovative Properties Company Transdermal adhesive patch assembly with removable microneedle array and method of using same
DE102011090178A1 (de) 2011-12-30 2013-07-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit geringer Neigung zur Spontankristallisation
CN104302689A (zh) 2012-03-14 2015-01-21 麦德医像公司 含有过量活性分子的智能聚合物材料
US9084839B2 (en) 2012-03-27 2015-07-21 Berry Plastics Corporation Adhesive for use on skin
DE102012205493A1 (de) * 2012-04-03 2013-10-10 Acino Ag Einen Dopamin-Agonisten enthaltendes transdermales Applikationssystem
EP2845241A4 (en) 2012-05-02 2016-02-10 Henkel US IP LLC CURABLE ENCAPSULATION AGENTS AND USE THEREOF
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US8871255B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
US8871260B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US8871262B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US8871261B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Cancer treatments and compositions for use thereof
US8871254B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US8871256B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
US8871259B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US8871257B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery
US8871258B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
WO2014058746A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 3M Innovative Properties Company Force-controlled applicator for applying a microneedle device to skin
EP2906285B1 (en) 2012-10-10 2019-06-12 3M Innovative Properties Company Applicator for applying a microneedle device to skin
WO2014062494A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the transdermal delivery of methylphenidate
CN104797287B (zh) 2012-11-16 2017-12-26 3M创新有限公司 力控施用装置
TW201431570A (zh) 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
US20140172118A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-19 Cook Medical Technologies Llc Bioactive Compositions, Bioactive Eluting Devices and Methods of Use Thereof
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP2016505006A (ja) 2012-12-28 2016-02-18 ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール用の経皮薬物送達システム
MX2015008284A (es) * 2012-12-28 2015-12-03 Noven Pharma Composiciones y metodos para suministro transdermico de agentes no esteroidales anti-inflamatorios.
EP2938335B1 (en) 2012-12-28 2021-03-17 Noven Pharmaceuticals, INC. Multi-polymer compositions for transdermal drug delivery
CA2896055C (en) 2012-12-28 2021-02-16 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal delivery of amphetamine and clonidine
US9072682B2 (en) 2012-12-31 2015-07-07 Mylan Inc. Transdermal dosage form for low-melting point active agent
WO2014130846A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Seungpyo Hong Transdermal drug delivery using amphiphilic dendron-coil micelles
US9339457B2 (en) 2013-03-13 2016-05-17 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9314423B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions
US9314417B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9724419B2 (en) 2013-03-13 2017-08-08 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US20140271937A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US20140271731A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9320706B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9295637B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for affecting mood states
US20140271938A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
EP2968652B1 (en) 2013-03-13 2020-07-22 Avery Dennison Corporation Improving adhesive properties
US9750787B2 (en) 2013-03-13 2017-09-05 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9687520B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9314422B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9241899B2 (en) 2013-03-13 2016-01-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US9295647B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9314433B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9849160B2 (en) 2013-03-13 2017-12-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9393264B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9393265B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
WO2014159801A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Avery Dennison Corporation Enhanced drug delivery from adhesives
US9295636B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9320758B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9387159B2 (en) 2013-03-13 2016-07-12 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
WO2014159582A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Noven Pharmaceuticals, Inc Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer
AR095260A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones de anfetaminas transdérmicas estables y métodos de fabricación
AR095259A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria
SG11201507885TA (en) 2013-03-22 2015-11-27 3M Innovative Properties Co Microneedle applicator comprising a counter assembly
WO2014188329A2 (en) * 2013-05-20 2014-11-27 Mylan, Inc. Transdermal therapeutic system for extended dosing of pramipexole in treating neurological disorders
EP3003459B1 (en) 2013-05-31 2018-06-20 3M Innovative Properties Company Microneedle injection apparatus comprising an inverted actuator
EP3003457B8 (en) 2013-05-31 2021-02-24 Kindeva Drug Delivery L.P. Microneedle injection and infusion apparatus
US9895520B2 (en) 2013-05-31 2018-02-20 3M Innovative Properties Company Microneedle injection apparatus comprising a dual cover
JP5415645B1 (ja) 2013-06-28 2014-02-12 久光製薬株式会社 貼付剤の製造方法、貼付剤及び包装体
WO2015001012A1 (de) 2013-07-03 2015-01-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches system mit elektronischem bauteil
ITTO20130663A1 (it) * 2013-08-02 2015-02-03 Abc Farmaceutici S P A Sistema di somministrazione transdermico per l'impiego nel trattamento di patologie croniche bronco-polmonari
WO2015023649A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 3M Innovative Properties Company Peptides for enhancing transdermal delivery
EP3038608B1 (en) * 2013-08-30 2018-01-03 3M Innovative Properties Company Estradiol containing transdermal drug delivery systems and compositions
WO2015054059A2 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods and compositions for treating attention deficit hyperactivity disorder, anxiety and insomnia using dexmedetomidine transdermal compositions
CN105764494A (zh) 2013-10-07 2016-07-13 帝国制药美国公司 右旋美托咪啶经皮递送装置及其使用方法
EP3054930B1 (en) 2013-10-07 2020-12-02 Teikoku Pharma USA, Inc. Methods and compositions for transdermal delivery of a non-sedative amount of dexmedetomidine
WO2015177204A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system containing rotigotine
US11752110B2 (en) * 2014-05-20 2023-09-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an interface mediator
EP3145503A1 (en) 2014-05-20 2017-03-29 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
RU2016143081A (ru) 2014-05-22 2018-06-26 Терапьютиксмд, Инк. Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии
EP3020398A1 (en) 2014-11-17 2016-05-18 Nitto Denko Corporation Compounds and formulations for reducing scarring
US10028904B2 (en) 2014-12-04 2018-07-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Transdermal cannabinoid formulations
US9375417B2 (en) 2014-12-04 2016-06-28 Mary's Medicinals LLC Transdermal cannabinoid formulations
CN107107598B (zh) 2014-12-18 2019-11-22 3M创新有限公司 处理粘合层合物贴剂的方法
US10406116B2 (en) 2015-02-06 2019-09-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery
JP6807848B2 (ja) 2015-02-06 2021-01-06 ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 経皮薬物送達のための感圧粘着剤
WO2016149077A2 (en) * 2015-03-13 2016-09-22 Amneal Pharmaceuticals Llc Fentanyl transdermal delivery system
US20180169034A1 (en) 2015-06-14 2018-06-21 Trs Ii, Llc Transdermal delivery formulation
WO2017004507A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery systems for levonorgestrel and ethinyl estradiol
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CN107921141A (zh) * 2015-08-27 2018-04-17 东洋油墨Sc控股株式会社 贴剂
CN108601749A (zh) 2016-02-05 2018-09-28 3M创新有限公司 具有氟代硅氧烷剥离衬件的透皮药物递送体系
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
WO2017223402A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Corium International, Inc. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
US9650338B1 (en) 2016-07-29 2017-05-16 VDM Biochemicals, Inc. Opioid antagonist compounds and methods of making and using
EP3287462A1 (en) 2016-08-25 2018-02-28 Nitto Denko Corporation Isosorbide derivatives to treat bacterial biofilms
MX2019007389A (es) 2016-12-20 2019-08-16 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina y polisiloxano o poliisobutileno.
US20180193283A1 (en) 2016-12-20 2018-07-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
DE102017104026A1 (de) 2017-02-27 2018-08-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Nicotin enthaltendes transparentes transdermales therapeutisches System
JP2020525545A (ja) 2017-06-26 2020-08-27 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する経皮治療システム
ES2954714T3 (es) 2017-10-11 2023-11-23 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de guanfacina que comprende un polímero híbrido acrílico de silicona
WO2019072997A1 (en) * 2017-10-11 2019-04-18 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM FOR TRANSDERMAL GUANFACIN ADMINISTRATION COMPRISING A SILICONE POLYMER
EP3694498A1 (en) * 2017-10-11 2020-08-19 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system for the transdermal administration of guanfacine comprising at least one additive
EP3775086B1 (en) 2018-04-05 2022-09-14 3M Innovative Properties Company Gel adhesive comprising crosslinked blend of polydiorganosiloxane and acrylic polymer
AU2019261403A1 (en) * 2018-04-25 2020-11-12 Shinkei Therapeutics, Inc. Tetrabenazine transdermal delivery device
CA3101420A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
US20210347978A1 (en) * 2018-09-19 2021-11-11 Isp Investments Llc Peroxide stable polymer composition and process for its preparation and applications thereof
US20210346662A1 (en) 2018-10-23 2021-11-11 Kindeva Drug Delivery L.P. Tamper evident transdermal patch
KR102054346B1 (ko) * 2019-06-20 2019-12-10 한국지질자원연구원 알파 교감신경 차단제 화합물 및 점토광물의 복합체를 포함하는 방출성이 제어된 경구투여용 조성물
DE102019120403A1 (de) * 2019-07-29 2021-02-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren zur Herstellung von Haftklebemassen zur Verwendung in einem transdermalen therapeutischen System
US11389409B2 (en) 2019-08-30 2022-07-19 Remedy Diagnostics LLC Transdermal device comprising acetaminophen prodrug
CN110693857B (zh) * 2019-10-17 2023-08-11 宜昌人福药业有限责任公司 一种舒芬太尼透皮贴剂及其制备方法
RU2736081C1 (ru) * 2019-12-02 2020-11-11 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Пластырь трансдермальный с гликлазидом
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE786957A (fr) * 1968-08-01 1973-01-29 Raychem Corp Compositions de polymeres.
US3972995A (en) * 1975-04-14 1976-08-03 American Home Products Corporation Dosage form
JPS5489017A (en) * 1977-12-26 1979-07-14 Lion Dentifrice Co Ltd Ointment agent
US4291015A (en) * 1979-08-14 1981-09-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing a vasodilator
US4438139A (en) * 1979-08-14 1984-03-20 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix containing estrogens
JPS5843368B2 (ja) * 1980-10-30 1983-09-27 日東電工株式会社 消炎鎮痛貼付剤
US4542013A (en) * 1981-07-08 1985-09-17 Key Pharmaceuticals, Inc. Trinitroglycerol sustained release vehicles and preparation therefrom
GB2105990B (en) * 1981-08-27 1985-06-19 Nitto Electric Ind Co Adhesive skin patches
US4699146A (en) * 1982-02-25 1987-10-13 Valleylab, Inc. Hydrophilic, elastomeric, pressure-sensitive adhesive
US4750482A (en) * 1982-02-25 1988-06-14 Pfizer Inc. Hydrophilic, elastomeric, pressure-sensitive adhesive
JPS58225010A (ja) * 1982-06-25 1983-12-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd コルチコステロイド類外用製剤
US4769013A (en) * 1982-09-13 1988-09-06 Hydromer, Inc. Bio-effecting medical material and device
US4585452A (en) * 1983-04-12 1986-04-29 Key Pharmaceuticals, Inc. Transdermal systemic dosage forms
US4693887A (en) * 1983-09-15 1987-09-15 The Kendall Company Microphase separated hydrogels for controlled release of bioactive materials
US4696821A (en) * 1983-10-11 1987-09-29 Warner-Lambert Company Transdermal delivery system for administration of nitroglycerin
GB8629639D0 (en) * 1986-12-11 1987-01-21 Beecham Group Plc Composition & method
US4845081A (en) * 1984-10-18 1989-07-04 University Of Florida Aminomethyl derivatives of biologically active substances, and enhanced delivery thereof across topical membranes
US4593053A (en) * 1984-12-07 1986-06-03 Medtronic, Inc. Hydrophilic pressure sensitive biomedical adhesive composition
ATE95430T1 (de) * 1984-12-22 1993-10-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Wirkstoffpflaster.
US4883669A (en) * 1985-02-25 1989-11-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for estradiol and other estrogenic steroids and process for administration
DE3517080A1 (de) * 1985-05-11 1986-11-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Komponente fuer therapeutische wirkstoffabgabesysteme
GB8512358D0 (en) * 1985-05-16 1985-06-19 Euro Celtique Sa Transdermal delivery system
US4690683A (en) * 1985-07-02 1987-09-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal varapamil delivery device
EP0243891B1 (en) * 1986-04-29 1991-08-14 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated A laminar structure for administering a chemical at a controlled release rate
ES2028074T3 (es) * 1986-06-13 1992-07-01 Alza Corporation Activacion por humedad de un sistema de suministro transdermico de farmacos.
AU607172B2 (en) * 1986-12-22 1991-02-28 Cygnus, Inc. Diffusion matrix for transdermal drug administration
US4906169A (en) * 1986-12-29 1990-03-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US5071656A (en) * 1987-03-05 1991-12-10 Alza Corporation Delayed onset transdermal delivery device
IL86211A (en) * 1987-05-04 1992-03-29 Ciba Geigy Ag Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation
US5059189A (en) * 1987-09-08 1991-10-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of preparing adhesive dressings containing a pharmaceutically active ingredient
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4814168A (en) * 1988-03-04 1989-03-21 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal multipolymer drug delivery system
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
EP0343807A3 (en) * 1988-05-27 1991-01-02 SMITH &amp; NEPHEW UNITED, INC. Absorptive adhesive dressing with controlled hydration
DE58906975D1 (de) * 1988-08-02 1994-03-24 Ciba Geigy Mehrschichtiges Pflaster.
US4987893A (en) * 1988-10-12 1991-01-29 Rochal Industries, Inc. Conformable bandage and coating material
ZA899112B (en) * 1988-12-01 1990-08-29 Schering Corp Compositions for transdermal delivery of estradiol
DE3910543A1 (de) * 1989-04-01 1990-10-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit erhoehtem wirkstofffluss und verfahren zu seiner herstellung
US5232703A (en) * 1989-07-21 1993-08-03 Izhak Blank Estradiol compositions and methods for topical application
EP0409383B1 (en) * 1989-07-21 1994-04-06 Izhak Blank Estradiol compositions and methods for topical applications
US5262165A (en) * 1992-02-04 1993-11-16 Schering Corporation Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers
US5252334A (en) * 1989-09-08 1993-10-12 Cygnus Therapeutic Systems Solid matrix system for transdermal drug delivery
CA2065311C (en) * 1989-09-08 2000-01-11 Chia-Ming Chiang Solid matrix system for transdermal drug delivery
DE3933460A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster
US5230896A (en) * 1989-10-12 1993-07-27 Warner-Lambert Company Transdermal nicotine delivery system
AU6712090A (en) * 1989-10-13 1991-05-16 Watson Laboratories, Inc. Drug delivery systems and matrix therefor
JP2820306B2 (ja) * 1990-02-27 1998-11-05 積水化学工業株式会社 経皮吸収製剤
JPH07116032B2 (ja) * 1990-04-06 1995-12-13 積水化学工業株式会社 ニトログリセリン貼付剤
IT1243745B (it) * 1990-10-17 1994-06-21 Vectorpharma Int Composizioni terapeutiche transdermali contenenti farmaco e/o agente promotore dell'assorbimento cutaneo supportato su particelle microporose e microsfere polimeriche e loro preparazione.
US5232702A (en) * 1991-07-22 1993-08-03 Dow Corning Corporation Silicone pressure sensitive adhesive compositons for transdermal drug delivery devices and related medical devices
US5203768A (en) * 1991-07-24 1993-04-20 Alza Corporation Transdermal delivery device
DE4210711A1 (de) * 1991-10-31 1993-05-06 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De Transdermale therapeutische systeme mit kristallisationsinhibitoren
US5676968A (en) * 1991-10-31 1997-10-14 Schering Aktiengesellschaft Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors
FR2739031B1 (fr) * 1995-09-27 1997-11-21 Lhd Lab Hygiene Dietetique Systeme matriciel transdermique d'administration d'un oestrogene et/ou d'un progestatif a base de copolymere styrene-isoprene-styrene, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
SG49331A1 (en) 1998-05-18
AU700429B2 (en) 1999-01-07
HU9601856D0 (en) 1996-09-30
DK0737066T3 (da) 2003-07-21
IL112269A (en) 1999-12-22
US5656286A (en) 1997-08-12
EP0737066B1 (en) 2003-04-02
ES2196055T3 (es) 2003-12-16
US6024976A (en) 2000-02-15
EP1329225A2 (en) 2003-07-23
US6221383B1 (en) 2001-04-24
DE69530177D1 (de) 2003-05-08
BR9506470B1 (pt) 2009-01-13
NO962833D0 (no) 1996-07-05
BR9506470A (pt) 1997-10-07
KR100363052B1 (ko) 2003-02-11
JP4339398B2 (ja) 2009-10-07
AU1521295A (en) 1995-08-01
FI962770A (fi) 1996-08-29
CN1121854C (zh) 2003-09-24
DE69530177T2 (de) 2004-01-29
MX9602656A (es) 1998-06-30
HU227814B1 (en) 2012-03-28
CN1143318A (zh) 1997-02-19
JPH09511987A (ja) 1997-12-02
FI962770A0 (fi) 1996-07-05
ATE235898T1 (de) 2003-04-15
CA2180530C (en) 1999-11-30
BR9506470B8 (pt) 2014-10-29
PT737066E (pt) 2003-07-31
EP1329225A3 (en) 2003-12-10
NZ278769A (en) 1998-04-27
HUT74913A (en) 1997-03-28
WO1995018603A1 (en) 1995-07-13
ZA95108B (en) 1996-03-25
TW464511B (en) 2001-11-21
IL112269A0 (en) 1995-03-30
NO319377B1 (no) 2005-07-25
NO962833L (no) 1996-08-15
CA2180530A1 (en) 1995-07-13
EP0737066A1 (en) 1996-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI121527B (fi) Transdermaalinen laite, joka sisältää polyvinyylipyrrolidonia liukoisuutta parantavana aineena
US9668981B2 (en) Device for transdermal administration of drugs including acrylic based polymers
EP1061900B2 (en) Dermal compositions
CA2559050C (en) Multilayered transdermal drug delivery device
US20030170195A1 (en) Compositions and methods for drug delivery
JP2007509951A (ja) 経皮的なドラッグデリバリーシステムにおける医薬品の損失及び送達を制御するための組成物及び方法
MX2011005183A (es) Sistemas transdermicos que contienen matrices adhesivas de multicapas para modificar el suministro de farmaco.
WO2001052823A2 (en) Compositions to effect the release profile in the transdermal administration of drugs
AU700429C (en) Transdermal device containing polyvinylpyrrolidone as solubility enhancer
RU2172171C2 (ru) Чувствительная к давлению клейкая композиция (варианты) и способ ее приготовления, способ чрескожного введения лекарственного вещества и устройство для его осуществления
AU2361699A (en) Transdermal device containing polyvinylpyrrolidone as solubility enhancer
JPWO2008075665A1 (ja) 経皮吸収製剤および皮膚貼付用粘着シート
AU2011203203A1 (en) Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired