JP2020529229A - 溶媒充填細孔を有する微多孔膜を有する経皮送達システム - Google Patents

Abstract

活性剤を含む薬物貯蔵層及び皮膚接触接着層を含む、経皮送達システムについて記載している。膜がシステムに組み込まれる前に膜処理組成物で前処理された微多孔膜は、薬物貯蔵層と皮膚接触接着層との間に配置される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
[0001] 本出願は、２０１７年７月２６日に出願された米国仮出願第６２／５３７，４１４号の利益を主張するものであり、参照により本明細書に組み込まれる。

[0002] 本明細書に記載の主題は、システムが膜処理組成物を含む細孔を有する微多孔膜を含む、活性剤を送達するための経皮送達システムに関する。

[0003] 経皮薬物送達システムは、経口又は非経口などの他の経路を介して投与される場合に不利益を生じる可能性のある活性医薬剤を投与するための効果的な手段となり得る。しかしながら、長期間（例えば、数日以上）にわたって多くの薬物を送達することは困難である。塩基性（すなわち、アルカリ性）薬物の経皮送達は、皮膚透過性が不十分であるため特に困難となる可能性がある。さらに、いくつかの活性剤は、典型的な経皮製剤で使用される接着剤及び／又は他の成分への溶解度が不十分であるか、又は低い。さらに、投与期間にわたって薬剤の安定で効果的な放出を提供し、かつ長期投与に好適な接着力を有する、活性剤の安定した長期投与（例えば１〜１０日以上）が必要とされている。

[0004] 経皮送達用の活性剤は、中性形態が、典型的には、対応する塩形態よりもはるかに皮膚透過性が高いため、典型的には、その中性形態で提供される。従来の経皮製剤では、活性剤の中性形態は、接着剤マトリックスに可溶化され、活性剤は、接着剤マトリックスを通って皮膚に拡散する。したがって、経皮パッチは、典型的には、接着剤マトリックス中への薬剤の溶解度が許すのと同量の接着剤マトリックス中に溶解した活性剤を含有し、多くの場合、その溶解度を高めるために可溶化剤を用いる。あるいは、活性剤の中性の固体粒子は、粒子の溶解速度が、溶解した活性剤の一定の供給が提供されるようなものである限り、接着剤マトリックス中に分散されることがある。

[0005] しかしながら、多くの活性剤の場合、中性形態は、患者又は対象に投与するための組成物、システム、又は医薬品に可溶化及び／又は製剤化することがより困難である。イオン化されていない中性形態のように、薬物が接着剤マトリックス中への溶解度が低い場合、治療レベルで数日間送達するために、接着剤中に可溶化形態での十分量の薬物を組み込むことは困難である。さらなる問題は、溶解した活性剤が、医薬品を調製するプロセス、例えば、溶媒和、被覆、及び乾燥中に接着剤マトリックス内で結晶化する場合があることである。さらに、多くの活性剤は、塩形態よりも中性形態では安定性が低い。したがって、長期間にわたって治療量の活性剤を一貫して効果的に送達することができる成分層として接着剤マトリックスを有する組成物、システム、及び医薬品の必要性が存在する。

[0006] 関連技術の前述の例及びそれに関連する制限は、例示であり、排他的ではないことを意図している。関連技術の他の制限は、本明細書を読み、図面を検討することにより、当業者に明らかになるであろう。

[0007] 以下に説明及び例証する以下のそれらの態様及び実施形態は、例示的かつ例証的であることを意味し、範囲を限定するものではない。

[0008] 第１態様では、経皮送達システムであって、システムを使用者の皮膚に取り付けるための皮膚接触接着層、活性剤及び薬物担体組成物を含む薬物貯蔵層、並びに接着層と薬物貯蔵層との間に配置された微多孔膜を含み、微多孔膜が、複数の細孔及び膜処理組成物を含み、膜処理組成物が、細孔の少なくとも一部を占める、経皮送達システムが提供される。

[0009] ある実施形態では、微多孔膜は、及び／又は微多孔膜の細孔は、膜処理組成物で飽和している。別の実施形態では、膜処理組成物は、微多孔膜の細孔中又は細孔内に隔離される。別の実施形態では、膜処理組成物は、微多孔膜の細孔を充填する。一実施形態では、微多孔膜は、平坦シート微多孔膜である。

[0010] ある実施形態では、薬物担体組成物と膜処理組成物とは同じである。別の実施形態では、薬物担体組成物と膜処理組成物とは異なる。一実施形態では、薬物担体組成物と膜処理組成物とは異なる。一実施形態では、膜処理組成物と接触接着層薬物担体組成物とは同じであり、両方とも薬物貯蔵層中に配置される薬物担体組成物とは異なる。一実施形態では、薬物担体組成物は、親水性溶媒の存在により、膜処理組成物と接触接着層薬物担体組成物とは異なる。

[0011] ある実施形態では、膜処理組成物は、非イオン性界面活性剤、長鎖脂肪族アルコール、クエン酸エステル、及び／又はそれらの組み合わせを含む。

[0012] ある実施形態では、活性剤は、水不溶性塩基であり、薬物担体組成物は、非イオン性界面活性剤、長鎖脂肪族アルコール、クエン酸エステル、及び／又はそれらの組み合わせを含む。

[0013] ある実施形態では、微多孔膜は微多孔ポリプロピレンである。

[0014] ある実施形態では、微多孔膜は、約０．００１μｍ〜約１００μｍの平均孔径の細孔を有する。

[0015] ある実施形態では、孔径は約０．０１０μｍ〜約０．１００μｍである。

[0016] ある実施形態では、孔径は約０．０４０μｍ〜約０．０５０μｍである。

[0017] ある実施形態では、微多孔膜は約３０％〜約５０％の多孔度を有する。

[0018] ある実施形態では、薬物貯蔵層はグリセリンをさらに含む。

[0019] ある実施形態では、グリセリンは約５重量％〜約１５重量％の量で存在する。

[0020] ある実施形態では、膜処理組成物はグリセリンを含まない。

[0021] ある実施形態では、薬物貯蔵層は架橋ポリビニルピロリドンをさらに含む。

[0022] ある実施形態では、架橋ポリビニルピロリドンは、約１０重量％〜約２０重量％の量で存在する。

[0023] ある実施形態では、対象に投与される活性剤は、活性剤の薬学的に許容される塩と両性塩基化合物との反応により、薬物貯蔵層でインサイチュで生成される。

[0024] ある実施形態では、薬物貯蔵層中の両性無機化合物は、薬物貯蔵層の約２重量％〜約５重量％の量で存在する。

[0025] ある実施形態では、薬物貯蔵層中の両性無機化合物はアルカリ塩である。

[0026] ある実施形態では、アルカリ塩は重炭酸ナトリウムである。

[0027] ある実施形態では、対象に投与される活性剤はドネペジル塩基である。

[0028] ある実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸ドネペジルである。

[0029] ある実施形態では、塩酸ドネペジルは、薬物貯蔵層の約５重量％〜約２５重量％の量で薬物貯蔵層中に存在する。

[0030] ある実施形態では、薬物貯蔵層は、約５重量％〜約１５重量％のクエン酸トリエチルを含む。

[0031] ある実施形態では、薬物貯蔵層は、約０．５重量％〜約５重量％のモノラウリン酸ソルビタンを含む。

[0032] ある実施形態では、薬物貯蔵層は、約０．５％〜約５％の乳酸ラウリルを含む。

[0033] ある実施形態では、薬物貯蔵層は、約０．１重量％〜約２重量％のアスコルビン酸パルミテートを含む。

[0034] ある実施形態では、薬物貯蔵層は、約３５重量％〜約５０重量％のアクリル酸と酢酸ビニルとのコポリマーを含む。

[0035] ある実施形態では、薬物担体組成物は、クエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、モノラウリン酸ソルビタン、又はそれらの組み合わせを含む。

[0036] ある実施形態では、薬物担体組成物は、約６０重量％〜約７５重量％のクエン酸トリエチルを含む。

[0037] ある実施形態では、薬物担体組成物は、約１０重量％〜約１７重量％のモノラウリン酸ソルビタンを含む。

[0038] ある実施形態では、薬物担体組成物は、約１５重量％〜約２５重量％の乳酸ラウリルを含む。

[0039] ある実施形態では、薬物担体組成物は、約６６．７重量％のクエン酸トリエチル、約２０．０重量％の乳酸ラウリル、及び約１３．３重量％のモノラウリン酸ソルビタンを含む。

[0040] ある実施形態では、薬物貯蔵層は、約１０重量％〜約２０重量％の薬物担体組成物を含む。

[0041] ある実施形態では、薬物貯蔵層は、約１６．０重量％の塩酸ドネペジル、約２．６重量％の重炭酸ナトリウム、約１０．０重量％のクエン酸トリエチル、約３．０重量％の乳酸ラウリル、約２．０重量％のソルビタンラケート、約１０．０重量％のグリセリン、約１５．０重量％の架橋ポリビニルピロリドン、約０．５重量％のアスコルビン酸パルミテート、及び約４０．９重量％のアクリル酸と酢酸ビニルとのコポリマーを含む。

[0042] ある実施形態では、膜処理組成物は、クエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、モノラウリン酸ソルビタン、及び／又はそれらの組み合わせを含む。

[0043] ある実施形態では、膜処理組成物は、約６０重量％〜約７５重量％のクエン酸トリエチルを含む。

[0044] ある実施形態では、膜処理組成物は、約１０重量％〜約１７重量％のモノラウリン酸ソルビタンを含む。

[0045] ある実施形態では、膜処理組成物は、約１５重量％〜約２５重量％の乳酸ラウリルを含む。

[0046] ある実施形態では、膜処理組成物は、約６６．７重量％のクエン酸トリエチル、約２０．０重量％の乳酸ラウリル、及び約１３．３重量％のモノラウリン酸ソルビタンを含む。

[0047] ある実施形態では、システムは、１日当たり約５ｍｇ〜約１０ｍｇのドネペジル塩基の用量を提供するように構成される。

[0048] ある実施形態では、皮膚接触接着層は接触接着層薬物担体組成物を含む。

[0049] ある実施形態では、接触接着層薬物担体組成物は、クエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、モノラウリン酸ソルビタン、及び／又はそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、接触接着層薬物担体組成物は、約６６．７重量％のクエン酸トリエチル、約２０．０重量％の乳酸ラウリル、及び約１３．３重量％のモノラウリン酸ソルビタンを含む。

[0050] ある実施形態では、接触接着層薬物担体組成物は、約１０重量％〜約２０重量％の量で接触接着層中に存在する。

[0051] ある実施形態では、活性剤はメマンチン塩基である。

[0052] ある実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸メマンチンである。

[0053] ある実施形態では、塩酸メマンチンは、約１５重量％〜約３５重量％の量で薬物貯蔵層中に存在する。

[0054] ある実施形態では、薬物担体組成物はオクチルドデカノールを含む。

[0055] ある実施形態では、オクチルドデカノールは、約５重量％〜約１５重量％の量で存在する。

[0056] ある実施形態では、薬物貯蔵層は、約２５重量％〜約４０重量％のアクリル酸と酢酸ビニルとのコポリマーを含む。

[0057] ある実施形態では、皮膚接触接着層は、約５重量％〜約１０重量％の量で親水性ヒュームドシリカを含む。

[0058] ある実施形態では、膜処理組成物はオクチルドデカノールを含む。

[0059] ある実施形態では、システムは、１日当たり約１ｍｇ〜約３０ｍｇのメマンチン塩基の用量を提供するように構成される。

[0060] ある実施形態では、薬物貯蔵層は、約２５重量％の塩酸メマンチン、約９．７３重量％の重炭酸ナトリウム、約７．０重量％のオクチルドデカノール、約１０．０重量％のグリセリン、約１５．０重量％の架橋ポリビニルピロリドン、及び約３３．２７重量％のアクリル酸と酢酸ビニルとのコポリマーを含む。

[0061] ある実施形態では、皮膚接触接着層は、約５重量％〜約１５重量％のオクチルドデカノールを含む。

[0062] ある実施形態では、接触接着層は、約１０重量％のオクチルドデカノールを含む。

[0063] ある実施形態では、活性剤はフィンゴリモドである。

[0064] ある実施形態では、薬学的に許容される塩は塩酸フィンゴリモドである。

[0065] ある実施形態では、皮膚接触接着層は、アクリル酸と酢酸ビニルとのコポリマーを含む。

[0066] ある実施形態では、アクリル酸と酢酸ビニルとのコポリマーは、約６０重量％〜約７５重量％の量で存在する。

[0067] ある実施形態では、皮膚接触接着層はポリイソブチレンを含む。

[0068] ある実施形態では、ポリイソブチレンは、約６５重量％〜約９０重量％の量で存在する。

[0069] ある実施形態では、皮膚接触接着層は架橋ポリビニルピロリドンをさらに含む。

[0070] ある実施形態では、架橋ポリビニルピロリドンは、約１５重量％〜約２５重量％の量で存在する。

[0071] ある実施形態では、本明細書に記載の経皮送達システムは、薬物貯蔵層と接触する第１裏打ち層、薬物貯蔵層とは反対側で第１裏打ち層と接触する接着剤オーバーレイ、及び第１裏打ち層とは反対側で接着剤オーバーレイと接触している第２裏打ち層をさらに含むことができる。

[0072] ある実施形態では、第１裏打ち層はポリエステル積層体を含む。

[0073] ある実施形態では、接着オーバーレイは、ポリイソブチレン、ポリブテン、架橋ポリビニルピロリドン、アクリル接着剤、アクリル酸と酢酸ビニルとのコポリマー、又はそれらの組み合わせを含む。

[0074] ある実施形態では、接着オーバーレイは、アクリル酸と酢酸ビニルとのコポリマーを含む。

[0075] ある実施形態では、第２裏打ち層はポリエステル織布を含む。

[0076] ある実施形態では、本明細書に記載の経皮送達システムは、フィルム、不織布、織布、積層体、又はそれらの組み合わせを含む剥離ライナーをさらに含むことができ、剥離ライナーは、中間層とは反対側で皮膚接触接着層と接触している。

[0077] ある実施形態では、剥離ライナーはシリコーン被覆ポリマーフィルム又は紙である。

[0078] ある実施形態では、剥離ライナーは、シリコーン被覆ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、フルオロカーボンフィルム、又はフルオロカーボン被覆ＰＥＴフィルムである。

[0079] 別の態様では、上記の経皮送達システムのいずれか１つを提供することと、システムを使用者の皮膚に固定するか、又は固定するように指示して、システムから皮膚に活性剤を送達することと、を含む活性剤の経皮送達のための方法が提供され、それによって（ｉ）定常状態の流束のタイムラグが、微多孔膜の細孔中に膜処理組成物がないシステムと比較して、少なくとも約２０％速く、（ｉｉ）システムが、微多孔膜の細孔中に膜処理組成物がないシステムと比較して、少なくとも２０％速くその定常状態の平衡流束を達成し、かつ／又は（ｉｉｉ）活性剤が、微多孔膜の細孔中に膜処理組成物がないシステムと比較して、少なくとも２０％速くシステムから皮膚に拡散する。

[0080] さらに別の態様では、患者の皮膚への投与について上記したように、ドネペジル塩基又はメマンチン塩基などの活性剤を含む経皮送達システムのいずれかを提供することを含むアルツハイマー病を治療するための方法が提供される。

[0081] さらに別の態様では、上記のメマンチン化合物を含む経皮送達システムのいずれかを患者の皮膚に提供することを含むアルツハイマー病、強迫性障害、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、又はオピオイド依存を治療するための方法が提供される。

[0082] 別の態様では、システムを使用者の皮膚に取り付けるための皮膚接触接着層を提供することと、活性剤及び薬物担体組成物を含む薬物貯蔵層を提供することと、複数の細孔を有する微多孔膜を膜処理組成物で処理して、前処理された微多孔膜を提供することであって、前処理された微多孔膜の細孔の少なくとも一部が、膜処理組成物を含有する、提供することと、皮膚接触接着層と薬物貯蔵層との間に配置された中間層を提供することであって、中間層が、前処理された微多孔膜を含む、提供することと、を含む、活性剤の経皮送達システムを製造するための方法が提供される。

[0083] 製造方法のある実施形態では、微多孔ポリプロピレン膜は微多孔ポリプロピレンを含む。

[0084] 製造方法のある実施形態では、薬物貯蔵層の活性剤は、活性剤の薬学的に許容される塩と両性塩基化合物との反応によりインサイチュで生成される。

[0085] 製造方法のある実施形態では、微多孔膜は、約０．００１μｍ〜約１００μｍの平均孔径を有する。

[0086] 製造方法のある実施形態では、孔径は、約０．０１０μｍ〜約０．１００μｍである。

[0087] 製造方法のある実施形態では、孔径は、約０．０４０μｍ〜約０．０５０μｍである。

[0088] 製造方法のある実施形態では、微多孔膜は、約３０％〜約５０％の多孔度を有する。

[0089] 製造方法のある実施形態では、微多孔膜を膜処理組成物で処理するステップは、微多孔膜を膜処理組成物と接触させ、微多孔膜を膜処理組成物で飽和させるステップと、飽和微多孔膜からあらゆる過剰な膜処理組成物を除去するステップと、を含む。

[0090] 製造方法のある実施形態では、膜処理組成物は、非イオン性界面活性剤、長鎖脂肪族アルコール、クエン酸エステル、又はそれらの組み合わせを含む。

[0091] 製造方法のある実施形態では、両性無機塩基化合物は重炭酸ナトリウムである。

[0092] 製造方法のある実施形態では、活性剤は、ドネペジル塩基であり、薬学的に許容される塩は、塩酸ドネペジルである。

[0093] 製造方法のある実施形態では、薬物担体組成物は、クエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、モノラウリン酸ソルビタン、又はそれらの任意の組み合わせを含む。

[0094] 製造方法のある実施形態では、薬物担体組成物は、約６６．７重量％のクエン酸トリエチル、約２０．０重量％の乳酸ラウリル、及び約１３．３重量％のモノラウリン酸ソルビタンを含む。

[0095] 製造方法のある実施形態では、膜処理組成物は、約６６．７重量％のクエン酸トリエチル、約２０．０重量％の乳酸ラウリル、及び約１３．３重量％のモノラウリン酸ソルビタンを含む。

[0096] 製造方法のある実施形態では、活性剤は、メマンチンであり、薬学的に許容される塩は、塩酸メマンチンである。

[0097] 製造方法のある実施形態では、薬物担体組成物及び膜処理組成物の両方は、オクチルドデカノールを含む。

[0100] 製造方法のある実施形態では、活性剤は、フィンゴリモド塩基であり、薬学的に許容される塩は、塩酸フィンゴリモドである。

[0101] ある実施形態では、製造方法は、薬物貯蔵層と接触する第１裏打ち層を提供するステップと、薬物貯蔵層とは反対側で第１裏打ち層と接触する接着オーバーレイを提供するステップと、第１裏打ち層とは反対側の接着剤オーバーレイと接触する第２裏打ち層を提供するステップと、をさらに含む。

ある実施形態による経皮送達システムの図である。 ある実施形態による経皮送達システムの図である。 ある実施形態による経皮送達システムの図である。 ある実施形態による経皮送達システムの図である。 ドネペジル経皮送達システムで１週間治療されたヒト対象（丸）、又は１日目及び７日目に５ｍｇのドネペジルを経口投与して治療されたヒト対象（三角形）における、日単位の時間の関数としての、ｎｇ／ｍＬ単位のドネペジルの平均血漿濃度のグラフである。 ５ｍｇのドネペジル錠剤（三角形）の経口投与後の２４時間及びドネペジル経皮送達システム（丸）の取り外し後の２４時間における、ｎｇ／ｍＬ単位のドネペジルの平均血漿濃度を示すグラフである。 １週間に１回新しいパッチを適用して、１週間に１０ｍｇ／日を投与するように設計された経皮送達システム（実線）による２８日間（４週間）の治療期間、及びドネペジルの１０ｍｇの毎日の経口錠剤（破線）で２８日間にわたる、ｎｇ／ｍＬ単位のドネペジルの予測平均血漿中濃度を示すグラフである。 ドネペジル経皮送達システムで１週間治療されたグループの対象数及びパッチ取り外し後の観察された皮膚刺激の棒グラフであり、白抜きの棒は、皮膚刺激がないことを示し、塗りつぶされた棒は、軽度の皮膚刺激を示す。 対象が第１表面積（実線）及びより大きな第２表面積（破線）を有する経皮パッチから経皮投与されたドネペジル及び経口投与されたドネペジルで治療された臨床ヒト研究の５週目の各日における、ｎｇ／ｍＬ単位のドネペジルの平均血漿濃度を示す図であり、経口治療された患者のドネペジル血漿濃度は、６〜７日目に濃い太線で示されており、点線は、経口治療について予測される１日血漿濃度を示している。 対象が図５Ａに記載されているように治療された臨床研究において対象によって報告された胃腸関連の有害事象（悪心、嘔吐、及び下痢）の数を示す棒グラフであり、破線で塗りつぶされた棒は、毎週のより小さなサイズの経皮パッチで治療された対象に対応し、垂直線で塗りつぶされた棒は、毎週のより大きなサイズの経皮パッチで治療された対象に対応し、水平線で塗りつぶされた棒は、経口ドネペジルで治療された対象に対応する。 インビトロ皮膚浸透試験における、時間単位の時間の関数としてのインビトロでの、μｇ／ｃｍ２・時単位のメマンチン経皮送達デバイスの平均皮膚流束のグラフである。 微多孔膜が未処理である経皮システム（丸）のドネペジルの皮膚流束と比較した、前処理された微多孔膜を含む経皮システム（四角形）のインビトロ皮膚浸透試験における、時間単位の時間の関数としてのインビトロでの、ドネペジルの平均皮膚流束μｇ／ｃｍ２・時のグラフである。

Ｉ．定義
[0111] 以下、様々な態様をより詳細に説明する。しかしながら、そのような態様は、多くの異なる形態で具現化されてもよく、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底的かつ完全であり、その範囲を当業者に完全に伝えるように提供されている。

[0112] 値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値と、その記載された範囲内の任意の他の記載又は介在値は、本開示内に包含されることが意図される。例えば、１μｍ〜８μｍの範囲が記載されている場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、及び７μｍ並びにも１μｍ以上の値の範囲及び８μｍ以下の値の範囲も明示的に開示することを意図される。

[0113] 単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈からそうでないことが明確に示されていない限り、複数の指示対象が含まれる。したがって、例えば、「ポリマー」への言及は、単一のポリマー及び２つ以上の同じ又は異なるポリマーを含み、「賦形剤」への言及は、単一の賦形剤及び２つ以上の同じ又は異なる賦形剤などを含む。

[0114] 「約」という語は、数値の直前にある場合、本開示の文脈が別段の指示がない限り、又はそのような解釈と矛盾しない限り、その値のプラス又はマイナス１０％の範囲を意味し、例えば、「約５０」は、４５〜５５、「約２５，０００」は、２２，５００〜２７，５００などを意味する。例えば、「約４９、約５０、約５５」などの数値のリストでは、「約５０」は、前後の値の間隔（複数可）の半分未満、例えば、４９．５超〜５２．５未満の範囲を意味する。さらに、「約未満」値又は「約超」値という句は、本明細書で提供される「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。

[0115] 「薬物」又は「活性剤」若しくは「治療活性剤」という用語は、互換的に使用される。

[0116] 本明細書に記載の「接着剤マトリックス」には、例えば、溶媒キャスト又は押出成形によって作製されたマトリックス、並びにその後一緒にプレス又は接合される２つ以上の部分で形成されたマトリックスが含まれる。

[0117] 本明細書で使用される「ドネペジル」は、２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オンを指す。

[0118] 本明細書で使用される「治療」、「療法」、「治療的」などの用語は、病的状態に向ける医学的介入のあらゆる過程を包含し、疾患の永久的な治癒だけでなく、疾患の予防、制御、又は病気若しくは病気の症状を緩和するために取られた措置さえも含まれる。

[0119] 本明細書で使用される「皮膚」という用語は、粘膜内層を有する体腔の内面を含む皮膚又は粘膜組織を指す。「皮膚」という用語は、「粘膜組織」を含むと解釈されるべきであり、逆もまた同様である。

[0120] 本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、非毒性であるが、所望の治療効果を提供するのに十分な活性剤の量を指す。「有効」である量は、当業者に既知であるように、個体の年齢及び一般的な状態、特定の活性剤などに応じて、対象ごとに変わる。

[0121] 「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症のないヒト及び／又は他の哺乳類の組織との接触での使用に好適なその化合物、塩、組成物、及び／又は剤形などを指すために本明細書において用いられる。いくつかの態様では、「薬学的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局によって承認されているか、又は哺乳類（例えば、動物）、より詳細にはヒトで使用するための米国薬局方若しくは他の一般的に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。

[0122] 本明細書で使用される「経皮」又は「経皮送達」という用語は、薬剤が体表面、例えば皮膚を通過して個体の血流に入るように、個体の体表面に対する活性剤の投与を指す。「経皮」という用語は、薬剤が粘膜組織を通過して個体の血流に入るように、経粘膜投与、すなわち個体の粘膜（例えば、舌下、頬、膣、直腸）表面への薬物の投与を含むことを意図する。

[0123] 「治療する」という用語は、例えば、アルツハイマー病などの障害を治療する方法に関して本明細書で使用され、一般に、化合物又は組成物を受けていない対象に対して、対象における医学的状態（例えば、アルツハイマー病）の症状の頻度を減らす、又は発症を遅らせる化合物又は組成物の投与を含む。これには、対象の状態を改善又は安定させる方法で、症状、臨床徴候、及び状態の根底にある病状を逆転、低減、又は阻止することが含まれる（例えば、精神施設の退行）。

[0124] 本開示の組成物は、開示された成分を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなることができる。

[0125] 百分率、部、及び比率はすべて、特に指定のない限り、局所組成物の総重量に基づいており、すべての測定は約２５℃で行われる。

[0126] 範囲に従って、又は任意の同様の方法で特許請求することができる、グループ内の任意の部分範囲又は部分範囲の組み合わせを含む、任意のそのようなグループの任意の個々のメンバーを提供又は除外する権利を留保することにより、何らかの理由で本開示の完全な測定値未満を特許請求することができる。さらに、任意の個々の置換基、類似体、化合物、リガンド、構造、若しくはそのグループ、又は特許請求されたグループの任意のメンバーを提供又は除外する権利を留保することにより、何らかの理由で本開示の完全な測定値未満を特許請求することができる。

[0127] 本開示を通して、様々な特許、特許出願、及び出版物が参照される。これらの特許、特許出願、及び出版物の開示全体は、本開示の日付時点で当業者に既知である最新技術をより完全に説明するために、参照により本開示に組み込まれる。本開示は、引用された特許、特許出願、及び刊行物と本開示との間に矛盾がある場合に実例に適用される。

[0128] 便宜上、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲で用いられる特定の用語をここに集める。別に定義されない限り、本開示で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。

ＩＩ．経皮送達システム及び経皮送達システムで使用するための組成物
[0129] 水不溶性薬物ベースの全身送達のための経皮送達システムが提供される。一般に、経皮システムは、皮膚接触接着層及び薬物貯蔵層から構成され、２つの層は、膜処理組成物で前処理された微多孔膜を含む中間層によって分離される。以下に説明するように、システムは、追加の層を含むことができる。次に、システム中の層の構成を説明する。

[0130] ある実施形態では、薬物貯蔵は、活性剤としてドネペジル化合物又はその誘導体を含む。ドネペジルは、２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オンの化学構造を有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。

ドネペジルは、３７９．５の分子量を有し、親油性である（ＬｏｇＰ値３．０８〜４．１１）。

[0131] ある実施形態では、薬物貯蔵は、活性成分として、メマンチン化合物又はその誘導体を含む。メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ）は、活性剤のアドマンタンクラスに属する化合物である。ある実施形態では、化合物は、式Ｉに示される構造を含む。別の実施形態では、メマンチン化合物は、３，５−ジメチルアダマンタン−１−アミン、１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン、１，３−ジメチル−５−アダマンタンアミン、３，５−ジメチル−１−アダマンタンアミン、３，５−ジメチル−１−アミノアダマンタン、及び３，５−ジメチルトリシクロ（３．３．１．１（３，７））デカン−１−アミンとしても既知である。

[0132] ある実施形態では、薬物貯蔵層は、活性剤として、フィンゴリモド化合物又はその誘導体を含む。

[0133] 薬物貯蔵層は、その従来技術で確立された方法で、及びその技術分野で確立されたレベルで医薬組成物に通常見られる補助成分をさらに含んでもよい。例えば、組成物は、併用療法のための追加の適合性のある薬学的活性物質、例えば、ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））、メマンチン、リバスチグミン（ＥＸＣＥＬＯＮ（登録商標））、ガランタミン（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標））、イコペジル、ピリドスチグミン、エドロホニウム、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、フペルジンＡ、フェンセリン、タクリン、例えば、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、若しくは（＋）イソプロピル２−メトキシエチル４−（２−クロロ−３−シアノ−フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレートから選択されるＬ型カルシウムチャネル遮断薬、又はそれらの組み合わせを含有し得る。米国特許出願第２００９／０１５６６３９号を参照されたい。

[0134] 一実施形態では、薬物貯蔵層は、接着性ポリマー、薬物担体組成物、及び経皮システムがドネペジル塩とアルカリ塩又は別の両性塩基化合物との反応により皮膚に適用された後に薬物貯蔵層でインサイチュで生成されるドネペジル塩基を含む。薬物貯蔵層は、ドネペジルの塩形態、例えば、塩酸ドネペジル（ＨＣｌ）、及び経皮システムが皮膚に適用された後にインサイチュで反応してドネペジル塩基を形成するアルカリ塩を使用して製造される。アルカリ塩は、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、オキシル酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又はサリチル酸ナトリウムであり得る。

[0135] 薬物貯蔵は、薬物担体組成物も含む。一実施形態では、薬物担体組成物は、１つ、２つ、３つ、又は４つの溶媒から構成される溶媒組成物である。一実施形態では、薬物担体組成物は、クエン酸トリエチルを含み、他の実施形態では、グリセリン及びモノラウリン酸ソルビタンの一方又は両方がさらに存在する。別の実施形態では、薬物担体組成物中のさらなる溶媒としてα−ヒドロキシ酸が存在する。例示的なα−ヒドロキシ酸溶媒は、乳酸又はグリコール酸のエステルであり、例としては乳酸ラウリルである。一実施形態では、薬物担体組成物は、クエン酸トリエチル、モノラウリン酸ソルビタン、乳酸ラウリル、及びグリセリンから構成されるか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる。

[0136] 薬物貯蔵中の接着成分は、感圧接着剤ポリマーなどの種々の接着材料のいずれかであり得る。ポリアクリレート感圧接着剤ポリマーは、例であり、典型的には、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルから選択されるモノマー（複数可）のポリマー又はコポリマーであるポリアクリレートを含む。アクリル酸及び酢酸ビニルなどの他のモノマーが存在してもよい。一実施形態では、アクリルポリマーは、アクリル酸２−エチルヘキシル（２−ＥＨＡ）及びアクリル酸エチルなどのアクリル酸エステルに基づく。ある実施形態では、ポリアクリレートポリマーは、アクリル酸及び酢酸ビニルから選択されるモノマー（複数可）のポリマー又はコポリマーである。実施形態では、アクリルポリマー接着剤は、ペンダントカルボキシル（−ＣＯＯＨ）又はヒドロキシル（−ＯＨ）官能基を有する。実施形態では、アクリルポリマー接着剤は、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、それらの誘導体、及びそれらのコポリマーのうちの少なくとも１つを含む。実施形態では、アクリル接着剤は、アクリル酸エステルモノマー、アクリル酸、及び／又は酢酸ビニルモノマーを含むアクリレートコポリマーから構成される。アクリル酸と酢酸ビニルとのコポリマーは、一例である。アクリレートコポリマーは、商標名ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）で販売されており、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２５１６、３８７−２０５１、及び３８７−２０７４が含まれるが、これらに限定されない。

[0137] 薬物貯蔵は、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー、又は酢酸ビニル／酢酸エチレンコポリマーなどのコポリマーも含み得る。一実施形態では、コポリマーは、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｓ６３０（Ａｓｈｌａｎｄ）として販売されているコポリマーなどの酢酸ビニル／Ｎ−ビニルピロリドンコポリマーである。別の実施形態では、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの線状ランダムコポリマーである。一実施形態では、コポリマーは、ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの６０：４０コポリマーである。

[0138] 薬物貯蔵は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）も含み得る。ＰＶＰは、Ｎ−ビニルピロリドンモノマーから構成される水溶性ポリマーであり、架橋及び非架橋を含む様々な形態で利用可能である。本明細書における実施例のいくつかでは、架橋ＰＶＰが薬物貯蔵に含まれる。

[0139] ある実施形態では、薬物貯蔵は、薬物貯蔵の重量（部分範囲を含む）に対して少なくとも約２５〜８０重量％の接着性ポリマーを含む。実施形態では、薬物貯蔵は、少なくとも約３５〜８０％、３０〜７５％、少なくとも約４０〜７５％、少なくとも約５０〜７５％、少なくとも約６０〜７５％、少なくとも約２５〜７０％、少なくとも約３０〜７０％、少なくとも約４０〜７０％、少なくとも約５０〜７０％、少なくとも約６０〜７０％、少なくとも約２５〜６０％、少なくとも約３０〜６０％、少なくとも約４０〜６０％、少なくとも約５０〜６０％、少なくとも約２５〜５０％、少なくとも約３０〜５０％、少なくとも約４０〜５０％、少なくとも約２５〜４０％、少なくとも約３０〜４０％、又は少なくとも約２５〜３０％の接着性ポリマー若しくはコポリマー、又はポリマー及び／若しくはコポリマーの混合物を含む（すべての百分率は重量％単位）。薬物貯蔵接着剤マトリックスは、１つ以上又は少なくとも１つの接着性ポリマー又はコポリマーを含み得ることが理解されよう。実施形態では、薬物貯蔵は、マトリックス中のポリマーの総重量に対して、少なくとも約５〜７５％の個々のポリマーを含む。実施形態では、薬物貯蔵は、少なくとも約５〜１０％、５〜１５％、５〜２０％、５〜２５％、５〜３０％、５〜４０％、５〜５０％、５〜６０％、５〜７０％、５〜７５％、１０〜１５％、１０〜２０％、１０〜２０％、１０〜２５％、１０〜３０％、１０〜４０％、１０〜５０％、１０〜６０％、１０〜７０％、１０〜７５％、１５〜２０％、１５〜２５％、１５〜３０％、１５〜４０％、１５〜５０％、１５〜６０％、１５〜７０％、１５〜７５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜７５％、２５〜３０％、２５〜４０％、２５〜５０％、２５〜６０％、２５〜７０％、２５〜７５％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜７５％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜７５％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜７５％、６０〜７０％、６０〜７５％、又は７０〜７５％の個々のポリマーを含む。

[0140] １つの例示的な薬物貯蔵では、ドネペジルＨＣｌと重炭酸ナトリウムとの反応によりインサイチュで生成されたドネペジル塩基を含むか、又はそれから本質的になるマトリックス、クエン酸トリエチル、モノラウリン酸ソルビタン、及びグリセリンの薬物担体組成物混合物、並びに架橋ポリビニルピロリドンとアクリル酸／酢酸ビニルとのコポリマーのポリマー性接着剤マトリックスが考えられる。別の例示的な薬物貯蔵では、約１０〜２５重量％のドネペジルＨＣｌと約１〜５重量％の重炭酸ナトリウムとの反応によりインサイチュで生成されたドネペジル塩基を含むか、又はそれから本質的になる接着剤マトリックスを含む組成物、約５〜１５重量％のクエン酸トリエチル、約０．５〜５重量％のモノラウリン酸ソルビタン、約５〜１５重量％のグリセリン、約５〜２５重量％の架橋ポリビニルピロリドン、及び約３０〜５０重量％のアクリレート−酢酸ビニルコポリマーが考えられる。別の例では、約１４〜１８重量％のドネペジルＨＣｌと約２〜５重量％の重炭酸ナトリウムとの反応によりインサイチュで生成されたドネペジル塩基から本質的になる接着剤マトリックスを含む組成物、約８〜１２重量％のクエン酸トリエチル、約１．５〜２．５重量％のモノラウリン酸ソルビタン、約９〜１１重量％のグリセリン、約１３〜１７重量％の架橋ポリビニルピロリドン、及び約４０〜４２重量％のアクリレート−酢酸ビニルコポリマーが考えられる。

[0141] 本明細書及び上記の薬物貯蔵は、経皮送達システムでの使用が想到されており、システムは皮膚接触接着剤をさらに含む。皮膚接触接着層は、本明細書及び上記に列挙された接着材料のいずれかから製作され得る。皮膚接触接着層は、一実施形態では、約５０〜９０重量％の接着性ポリマー若しくはコポリマー、又は約５５〜９０重量％、又は約６０〜９０重量％、約６５〜９０重量％、約７０〜９０重量％、約７５〜９０重量％、又は約８０〜９０重量％の接着性ポリマー若しくはコポリマーを含む。一実施形態では、皮膚接触接着剤は、アクリル酸／酢酸ビニルのコポリマーから構成される。別の実施形態では、皮膚接触接着層は、架橋ポリビニルピロリドンなどのポリビニルピロリドンをさらに含む。

[0142] 一実施形態では、皮膚接触接着層は、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、シリコーンポリマー、アクリレートコポリマー、ブチルゴム、ポリブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−ブタジエンスチレン−ブロックコポリマー、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、それらの混合物及びコポリマーのうちの１つ以上から選択される１つ以上の生体適合性ポリマーを含む。一実施形態では、生体適合性ポリマーは、ポリイソブチレンである。

[0143] 一実施形態では、生体適合性ポリマーは、ＰＩＢ Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１００（ＢＡＳＦ、ＭＷ＝１，１００，０００）、ＰＩＢ Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１２（ＢＡＳＦ、ＭＷ＝５１，０００、ＭＷ／ＭＮ＝３．２）、及びポリブテン（ＰＢ）Ｉｎｄｏｐｏｌ Ｈ１９００（ＩＮＥＯＳオリゴマー、ＭＷ＝４５００、ＭＷ／ＭＮ＝１．８）を含むＰＩＢ系マトリックスである。ＰＩＢマトリックスの成分間の重量比は、以下の通りである：ＰＩＢ Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１００：ＰＩＢ Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ １２：Ｉｎｄｏｐｏｌ Ｈ１９００＝１０：５０：４０（Ｂｒａｎｔｓｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ，７６，２２８−２４４，２０１６を参照）。

[0144] 一実施形態では、皮膚接触接着層は、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．９、又はそれ以上の重量％を含有する生体適合性ポリマーを含み、すべての値が、接着層の重量に対するものである。特に、接着層中の生体適合性ポリマーの重量％は、皮膚接触接着層全体の約５０％〜９５％、特に約６０％〜８０％である。ある実施形態では、皮膚接触接着層中の生体適合性ポリマーの量は、少なくとも約５０〜９０％、５０〜８５％、５０〜８０％、５０〜７５％、５０〜７０％、５０〜６５％、５０〜６０％、５０〜５５％、５５〜９５％、５５〜９０％、５５〜８５％、５５〜８０％、５５〜７５％、５５〜７０％、５５〜６５％、５５〜６０％、６０〜９５％、６０〜９０％、６０〜８５％、６０〜８０％、６０〜７５％、６０〜７０％、６０〜６５％、６５〜９５％、６５〜９０％、６５〜８５％、６５〜８０％、６５〜７５％、６５〜７０％、７０〜９５％、７０〜９０％、７０〜８５％、７０〜８０％、７０〜７５％、７５〜９５％、７５〜９０％、７５〜８５％、７５〜８０％、８０〜９５％、８０〜９０％、８０〜８５％、８５〜９５％、８５〜９０％、又は９０〜９５％である。

[0145] 皮膚接触接着層は、皮膚接触接着層薬物担体組成物も含み得る。実施形態では、皮膚接触接着層は、接触接着層薬物担体組成物として、クエン酸エステル、界面活性剤、及び／又はアルファヒドロキシ酸のうちの１つ以上を含む。一実施形態では、皮膚接触接着層は、接触接着層薬物担体組成物として、クエン酸トリエチル、モノラウリン酸ソルビタン、及び／又は乳酸ラウリルのうちの１つ以上を含む。一実施形態では、製造時の皮膚接触接着層は、全身送達を目的とする医薬活性剤を含まない、例えば、皮膚接触接着層及び／又は接触接着層薬物担体組成物を形成するために組み合わされる構成成分は、ドネペジル塩基又はドネペジル塩などの薬物の塩基形態又は塩形態を含まない。使用中、皮膚接触接着層が使用者の皮膚に適用された後、薬物貯蔵でインサイチュで生成される活性剤の塩基形態は、薬物貯蔵の薬物担体組成物に分配され、次いで、微多孔膜中の膜処理組成物に分配され移動し、その後、使用者の皮膚へ送達するために、接触接着層薬物担体組成物に分配されて移動する。

[0146] 皮膚接触接着層及び薬物貯蔵接着剤マトリックスのいずれか又は両方の薬物担体組成物は、当該技術分野で既知の広範なそのような化合物から選択され得る。ある実施形態では、接着層又はマトリックスで使用するための薬物担体組成物には、メチルラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレエート、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、及び酢酸ドデシルが含まれるが、これらに限定されない。追加の薬物担体組成物は、米国特許第８，８７４，８７９号に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の組成物は、１つ以上又は少なくとも１つの薬物担体組成物を含み得ることが理解されよう。実施形態では、透過又は浸透促進剤は、接着剤マトリックスの重量（部分範囲を含む）に対して、約１〜１０％、約２〜５％、約２〜１０％の量で含まれる。

[0147] 一実施形態では、接触接着層薬物担体組成物及び膜処理組成物は、１つ、２つ、又は３つの同一の溶媒を有する。一実施形態では、接触接着層薬物担体組成物及び膜処理組成物は、同じ溶媒から構成される。例えば、一実施形態では、接触接着層薬物担体組成物及び膜処理組成物はそれぞれ、クエン酸エステル、界面活性剤、及び／又はアルファ−ヒドロキシ酸を含む。一実施形態では、薬物担体組成物（薬物貯蔵中）は、膜処理組成物又は接触接着層薬物担体組成物から排除されるか、又はそれらの中に存在しない親水性溶媒を含む。

[0148] 皮膚接触接着層及び薬物貯蔵接着剤マトリックスのいずれか又は両方は、１つ以上のマトリックス改質剤をさらに含み得る。理論に拘束されることを望まないが、マトリックス改質剤は、接着剤マトリックスの均質化を促進すると考えられる。親水性部分の収着は、このプロセスにとって可能な機構である。したがって、ある程度の吸水剤である既知のマトリックス改質剤を使用してもよい。例えば、可能性のあるマトリックス改質剤には、コロイド状二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、可溶性ＰＶＰ、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、又はカオリン若しくはベントナイトなどの粘土が含まれる。例示的な市販のヒュームドシリカ製品は、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）である。米国公開特許出願第２００３／０１７０３０８号に記載されている親水性混合物、例えばＰＶＰ及びＰＥＧの、又はＰＶＰ、ＰＥＧ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−５５などの水膨潤性ポリマーの混合物も用いられ得る。実施形態では、マトリックス改質剤は、接着剤マトリックスの重量（部分範囲を含む）に対して、約１〜２５％、約２〜２５％、約５〜２５％、約５〜７％、約７〜２０％、又は約７〜２５％の量で個々に含まれる。ある実施形態では、マトリックス改質剤は、エチルセルロースを含まない。

[0149] 皮膚接触接着層及び薬物貯蔵接着剤マトリックスのいずれか又は両方は、接着剤、酸化防止剤、架橋剤又は硬化剤、ｐＨ調整剤、顔料、染料、屈折粒子、導電性種、抗菌剤、乳白剤、ゲル化剤、粘度調整剤又は増粘剤、安定化剤、及び当該技術分野で既知のようなものなどの他の従来の添加剤をさらに含み得る。接着性を低減又は除去する必要がある実施形態では、従来の粘着防止剤も使用され得る。保存時の腐敗を防ぐため、すなわち、酵母及びカビなどの微生物の増殖を抑制するために、抗菌剤などの他の薬剤も添加され得る。好適な抗菌剤は、典型的には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル並びにプロピルエステル（すなわち、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、イミデュレア、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。これらの添加剤、及びその量は、接着剤及び／又は活性剤の所望の化学的及び物理的特性を著しく妨害しないように選択される。

[0150] 皮膚接触接着層及び薬物貯蔵接着剤マトリックスのいずれか又は両方は、薬物、エンハンサー、又は組成物の他の成分から生じる皮膚刺激及び／又は皮膚損傷の可能性を最小化又は排除するために刺激緩和添加剤もさらに含有し得る。好適な刺激緩和添加剤には、例えば、α−トコフェロール、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、特に２−フェニル−１−エタノールなどのフェニルアルコール、グリセリン、サリチル酸及びサリチル酸塩、アスコルビン酸及びアスコルビン酸塩、モネンシンなどのイオノフォア、両親媒性アミン、塩化アンモニウム、Ｎ−アセチルシステイン、シスウロカニン酸、カプサイシン、クロロキン、並びにコルチコステロイドが含まれる。

[0151] ある実施形態では、皮膚接触接着層は、高度に分散性のシリカ、例えば、疎水性薬物及び他の疎水性構成成分を効果的に吸着できる疎水性コロイドシリカを任意に含む。賦形剤として特定の割合で疎水性コロイドシリカを使用することにより（製剤中約３％〜約２０％、好ましくは約５％〜約１０％）、保存中にマトリックスを通る有効構成成分の拡散を制御することができる。組成物で使用するための分散シリカの例としては、ＡＥＲＯＳＩＬ、例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）９０、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）１３０、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）１５０、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）３００、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）３８０、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）ＯＸ５０、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）ＴＴ６００、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）ＭＯＸ８０、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）ＣＯＫ８４、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）Ｒ２０２、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）Ｒ８０５、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）Ｒ８１２、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）８１２Ｓ、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）Ｒ９７２、及び／若しくはＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）Ｒ９７４、又は任意の他の高分散シリカという名前で販売されている医薬品で使用するための高純度非晶質無水コロイド状二酸化ケイ素が含まれるが、これらに限定されず、特にＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００及び／又はＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）Ｒ９７２を高分散シリカとして使用できる。

[0152] 一実施形態では、皮膚接触接着層は、接着層全体の重量に対して、少なくとも約４０重量％、例えば、接着層の重量に対して、少なくとも約１重量％、例えば、少なくとも約３重量％、例えば、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、又はそれ以上の高分散性シリカを含み、すべての値は、接着層全体の重量に対するものである。

[0153] 薬物貯蔵接着剤マトリックス及び皮膚接触接着剤から構成される経皮送達システムは、種々の構成を有することができ、いくつかの非限定的な例を図１Ａ〜１Ｄに記載する。図１Ａは、薬物貯蔵１２及び微多孔膜又は不織ポリエステル若しくはポリプロピレンから構成される結合層などの非速度制御材料１６によって分離された接触接着剤１４から構成される経皮送達システム１０を示す。裏打ち層１８及び剥離ライナー２０も存在する。図１Ｂは、第１薬物貯蔵２４及び第２薬物貯蔵２６から構成される経皮送達システム２２の第２実施形態を示し、第１及び第２薬物貯蔵は、不織布ポリエステル又はポリプロピレンから構成される結合層などの非速度制御材料２８によって分離される。接触接着層３０は、使用者の皮膚へのシステムの取り付けを提供し、速度制御膜３２は、第２薬物貯蔵から接触接着剤へ、最終的には使用者の皮膚への治療薬の放出を制御する。剥離ライナー３４及び裏打ち層３６も存在する。図１Ｃは、薬物貯蔵４２及び使用者の皮膚へのシステムの取り付けを提供する接触接着層４４から構成される経皮送達システム４０の別の実施形態を示す。裏打ち層４６及び剥離ライナー４８も存在する。

[0154] 図１Ｄは、活性剤の全身送達のための経皮送達システムの別の実施形態を示す。システム５０は、皮膚対向側５２から外部環境対向側５４まで連続して、システムを使用者の皮膚に取り付けるための皮膚接触接着層５６を含む。一実施形態では、製造される皮膚接触接着層は、活性剤又はその塩を含まない接着剤製剤から製造される。しかしながら、保存後及び／又は使用中に、皮膚接触接着層は、薬物貯蔵層からの活性剤の塩基形態の拡散のために、活性剤の塩基形態を含む。皮膚接触接着層と直接接触しているのは、中間層５８である。中間層は、例えば、不織ポリエステル材料、又は微多孔ポリエチレン若しくはポリプロピレンなどの薬物速度制御膜であり得る。中間層は、反対側、皮膚対向側（皮膚接触接着層５６と接触している）、及び環境対向側を有する。中間層の環境対向側には、薬物貯蔵層６０がある。薬物貯蔵層は、接着材料、活性剤の薬学的に許容される塩、及びアルカリ塩で製造される。後者の２つの成分は、インサイチュで反応して、システムを皮膚に適用した後に使用者に送達される薬物貯蔵層中に活性剤の塩基形態を生成する。薬物貯蔵層と接触しているのは、第１裏打ち層６２であり、第１裏打ち層と接触しているのは、接着オーバーレイ６４である。第２裏打ち層６６は、接着剤オーバーレイ及び環境と接触している。一実施形態では、接着オーバーレイ６４は、２つの異なる接着層、例えば、架橋ポリビニルピロリドンを含む又は含まないポリイソブチレン及びポリブテンの第１層と、アクリル接着剤の第２層とから構成される。

[0155] したがって、一実施形態では、活性剤の全身送達のための経皮送達システムが提供される。システムは、皮膚対向側から外部環境まで連続して、使用者の皮膚にシステムを取り付けるための皮膚接触接着層を含み、皮膚接触接着層は、活性剤又はその塩を含まない接着剤製剤から任意に製造される。皮膚接触接着層と直接接触しているのは、中間層である。中間層の反対側の表面には、（ｉ）任意に、アクリル酸／酢酸ビニルのコポリマー、（ｉｉ）本明細書に記載の薬物担体組成物、及び（ｉｉｉ）活性剤の塩酸塩とアルカリ塩との反応によりインサイチュで生成される活性剤から構成される薬物貯蔵層がある。薬物貯蔵層と接触しているのは、第１裏打ち層であり、第１裏打ち層と接触しているのは、接着オーバーレイである。第２裏打ち層は、接着剤オーバーレイ及び環境と接触している。

[0156] 布地層、膜、又は結合層とも呼ばれる中間層は、ポリエステル、酢酸ビニルポリマー及びコポリマー、ポリエチレン、並びにそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない任意の好適な材料で形成され得る。一実施形態では、中間層は、Ｒｅｅｍａｙ（登録商標）（Ｋａｖｏｎ Ｆｉｌｔｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．）の名前で販売されているフィルムなどのポリエステル繊維の不織布層である。ある実施形態では、中間層は、接着層からの活性剤の放出速度に影響を与えない。

[0157] ある実施形態では、中間層は微多孔膜を含む。例えば、微多孔膜は、微多孔ポリプロピレン又はポリエチレンであり得る。微多孔膜は、経皮送達システムからの薬物放出の速度を制御するのに役立つことができる。Ｃｅｌｇａｒｄ（登録商標）という名前で販売されているもの、例えばＣｅｌｇａｒｄ（登録商標）２４００（Ｐｏｌｙｐｏｒｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＬＰ）などのいくつかの異なる微多孔膜が市販されている。

[0158] 微多孔膜を形成するのに有用な他の材料には、ポリカーボネート、すなわち、ビスフェノールなどのジヒドロキシ芳香族のホスゲン化により、ポリマー鎖中でカーボネート基が再発する炭酸の線状ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリヘキサメチレンアジパミドなどのポリアミド及び一般にナイロンとして既知の他のそのようなポリアミド、スチレン−アクリル酸コポリマーなどのモダクリルコポリマー、ポリスルホン（例えば、その直鎖中のジフェニレンスルホン基によって特徴付けられるタイプのものなどが有用である）、ポリフッ化ビニリデン、ポリフッ化ビニル、及びポリフルオロハロカーボンなどのハロゲン化ポリマー、ポリクロロエーテル及び他のそのような熱可塑性ポリエーテル、ポリホルムアルデヒドなどのアセタールポリマー、ポリアクリロニトリルポリメチルポリ（ビニルアルコール）などのアクリル樹脂、ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）及びポリビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）などのポリスチレンの誘導体、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチルポリ（イソブチルビニルエーテル）が含まれるが、これらに限定されず、前述のポリマーのリストからの様々な割合のモノマーを反応させることにより形成できる多数のコポリマーも、本発明で有用な速度制御構造を調製するのに有用である。

[0159] 微多孔ポリプロピレンなどの微多孔ポリマー材料を通る活性剤の拡散は、困難になる可能性がある。ポリマーは、細孔チャネルを除いて活性薬物に対して不透過性であり、その場合でも、活性剤は、気化状態で拡散しない限り細孔を通って拡散することはできない。したがって、経皮送達システムの製作で購入した微多孔膜を使用する場合、薬物貯蔵層からの送達ビヒクル（すなわち、薬物担体組成物）が細孔内に分配され、次いで活性剤が細孔内の送達ビヒクルに分配されるためには、過剰な期間が必要になり得る。得られる効果は、活性剤がその意図された標的に到達するのに長い時間がかかる可能性があることである。

[0160] 微多孔膜を通る活性剤の放出速度は、微多孔膜が好適な送達ビヒクル又は膜処理組成物で前処理される場合、大幅に改善することができる。本明細書で使用する前処理とは、微多孔膜が経皮システムに組み込まれる前に、微多孔膜が膜処理組成物に暴露され、微多孔膜内の細孔を充填することを意図する。微多孔膜の細孔は、微多孔膜が経皮システムに組み込まれる前及びその時点で、膜処理組成物で充填されるか、又はそれを含有する。微多孔膜を通る活性剤の放出速度は、膜処理組成物中の活性剤の拡散性及び溶解性、並びに微多孔材料の厚さ及び多孔度などのいくつかの変数に依存する。微多孔膜の細孔を通る活性剤の流れについて、濃度勾配、膜の厚さ、活性剤の粘度、孔径に対する活性剤分子のサイズ、孔径の絶対値、及び材料中の細孔の数又は空隙率（多孔度）は、膜への及び膜を通る薬剤の溶解性及び拡散性を支配する要因である。

[0161] ある実施形態では、微多孔膜は、約３０％〜約５０％、約３５％〜約４５％、又は約４０％〜約４２％の範囲の多孔度を有することができる。例えば、微多孔膜は、約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、又は５０％の多孔度を有することができる。

[0162] ある実施形態では、微多孔膜は、約０．００１μｍ〜約１００μｍ、約１μｍ〜約１０μｍ、約０．０１０μｍ〜約０．１００μｍ、又は約０．０４０μｍ〜約０．０５０μｍの範囲の平均孔径を有することができる。例えば、平均孔径は、約０．０３５μｍ、０．０３６μｍ、０．０３７μｍ、０．０３８μｍ、０．０３９μｍ、０．０４０μｍ、０．０４１μｍ、０．０４２μｍ、０．０４３μｍ、０．０４４μｍ、０．０４５μｍ、０．０４６μｍ、０．０４７μｍ、０．０４８μｍ、０．０４９μｍ、又は０．０５０μｍであり得る。ある実施形態では、微多孔膜は、約０．０４３μｍの平均孔径を有する。

[0163] 微多孔膜は、薬物貯蔵層中に存在するビヒクル又は薬物担体組成物と同じ又は異なるビヒクル又は膜処理組成物で前処理することができる。ある実施形態では、微多孔膜は、溶媒、界面活性剤、乳化剤、増粘剤、安定剤、可塑剤、及び／又はそれらの組み合わせを含む膜処理組成物で前処理される。ある実施形態では、膜処理組成物は、溶媒を含まない。ある実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。ある実施形態では、微多孔膜は、クエン酸エステルで前処理される。ある実施形態では、クエン酸エステルは、クエン酸トリエチルである。ある実施形態では、微多孔膜は、乳酸ラウリルで前処理される。ある実施形態では、微多孔膜は、ソルビタンモノエステルで前処理される。ある実施形態では、ソルビタンモノエステルは、モノラウリン酸ソルビタン（ラウリン酸ソルビタン）である。ある実施形態では、微多孔膜は、クエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、及びモノラウリン酸ソルビタンを含む膜処理組成物で前処理される。ある実施形態では、微多孔膜は、オクチルドデカノールで前処理される。

[0164] 一実施形態では、微多孔膜は、微多孔膜と流体連通する薬物貯蔵層中の薬物担体組成物とは異なる膜処理組成物で充填された、又はそれを含有する複数の細孔を有する。一実施形態では、膜処理組成物は、活性剤の塩形態が可溶性である溶媒を含まない（すなわち、除外する）。一実施形態では、膜処理組成物は、活性剤の塩形態が可溶性である親水性溶媒を含まない（すなわち、除外する）。一実施形態では、膜処理組成物は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン（グリコール）、アセトニトリル、１−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドなどの溶媒ポリオールを含むポリオールを含まない（すなわち除外する）。

[0165] ある実施形態では、接触接着層及び／又は薬物担体組成物は、膜処理組成物中に含まれない親水性材料又は成分を含むことができる。一実施形態では、接触接着層及び／又は薬物担体組成物の一方又は両方に存在するが膜処理組成物中には存在しない親水性材料は、グリセリン、水、及びそれらの混合物などの親水性溶媒であるが、これらに限定されない。他の親水性材料には、プロピレングリコール及び低重量ポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、微多孔膜は、疎水性材料から製造されて、疎水性微多孔膜を提供し、例は、ポリプロピレン微多孔膜又はポリエチレン微多孔膜である。薬物貯蔵内にある薬物担体組成物中の親水性溶媒などの親水性材料は、膜材料の疎水性のために、微多孔膜又は微多孔膜の細孔に拡散又は浸透しない。薬物貯蔵層内の薬物担体組成物中の親水性材料は、その薬学的に許容される塩からの水不溶性塩基性活性剤のインサイチュ形成を促進及び支援する。活性剤の塩基形態が薬物貯蔵層中に形成された後、活性剤の塩基形態は、薬物担体組成物中の少なくとも１つの成分及び膜処理組成物中の少なくとも１つの成分によって可溶化されるため、活性剤の塩基形態は、薬物貯蔵層から微多孔膜の疎水性細孔中に、及びそれを通して拡散する。一実施形態では、薬物担体組成物及び膜処理組成物は、１つ、２つ、又は３つの同一の溶媒を有するが、薬物担体組成物及び膜処理組成物は異なる。例えば、一実施形態では、薬物担体組成物及び膜処理組成物はそれぞれ、クエン酸エステル、界面活性剤、及び／又はアルファ−ヒドロキシ酸を含み、薬物担体組成物は、膜処理組成物から除外されるか、又はそれの中に存在しない親水性溶媒を含む。

[0166] 薬物担体組成物は、（ｉ）活性剤の塩形態を薬物貯蔵層中に溶解及び／又は懸濁させることを可能にし、（ｉｉ）活性剤の塩基形態への活性剤の塩形態のインサイチュ反応を支援し、かつ（ｉｉｉ）微多孔膜及び接触接着層への拡散のために、活性剤の塩基形態を薬物貯蔵中に溶解又は可溶化可能にする。

[0167] 膜処理組成物は、活性剤の塩基形態をその中に溶解又は懸濁させ、微多孔膜中に及びそれを通して拡散的に移動させることを可能にする。膜処理組成物は、液体又は固体の性質のいずれかであり得、薬物の塩基形態のための貧溶媒系又は良溶媒系であり得る。経皮システムからの遅い又は低い放出速度が望まれる場合、薬物の塩基形態に対して貧溶媒特性を有する膜処理組成物が望まれ、もちろん、望ましい放出速度が高い場合、逆が当てはまる。

[0168] 膜処理組成物に選択される材料は、非毒性でなければならず、速度制御微多孔材料は、必要な溶解性を有する。別の実施形態では、膜処理組成物は、微多孔膜が製造される材料の溶媒ではない。すなわち、微多孔膜は、膜処理組成物中で化学的に安定している。微多孔膜の細孔又は微小孔を含浸、充填、又は飽和させるのに有用な材料は、極性、半極性、又は無極性であり得る。上に列挙したものに加えて、膜処理組成物で使用するための材料には、ヘキサノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、１，２−ブタンジオール、グリセロール、及びアミルアルコール、並びにオクチルドデカノールなどの６〜２５個の炭素原子を含有する薬学的に許容されるアルコール、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、及びエチルベンゼンなどの５〜１２個の炭素原子を有する炭化水素、ヘプチルアルデヒド、シクロヘキサノン、並びにベンズアルデヒドなどの４〜１０個の炭素原子を有するアルデヒド及びケトン、酢酸アミル及びプロピオン酸ベンジルなどの４〜１０個の炭素原子を有するエステル、ユーカリ油、ルー油、クミン油、リモネン、タイム］、及びｌ−ピネンなどのエーテル油、塩化ｎ−ヘキシル、臭化ｎ−ヘキシル、及び塩化シクロヘキシルなどの２〜８個の炭素原子を有するハロゲン化炭化水素、又は前述の材料のいずれかの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

[0169] ある実施形態では、膜処理組成物は、約６０重量％〜約７５重量％のクエン酸トリエチルを含む。ある実施形態では、膜処理組成物は、約５５重量％〜約８０重量％、約６０重量％〜約７０重量％、約６５重量％〜約７５重量％、又は約６５重量％〜約７０重量％のクエン酸トリエチルを含む。ある実施形態では、膜処理組成物は、約１０重量％〜約１７重量％のモノラウリン酸ソルビタンを含む。ある実施形態では、膜処理組成物は、約８重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約８重量％〜約１７重量％、約１２重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、又は約１２重量％〜約１４重量％のモノラウリン酸ソルビタンを含む。ある実施形態では、膜処理組成物は、約１５重量％〜約２５重量％の乳酸ラウリルを含む。ある実施形態では、膜処理組成物は、約１０重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約３０重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約１０重量％〜約２５重量％、約１０重量％〜約２０重量％、約１７重量％〜約２３重量％、約１８重量％〜約２２重量％、又は約１９重量％〜約２１重量％の乳酸ラウリルを含む。ある実施形態では、膜処理組成物は、上に列挙した範囲のいずれかのクエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、及びモノラウリン酸ソルビタンの組み合わせで処方することができる。ある実施形態では、膜処理組成物は、約６６．７重量％のクエン酸トリエチル、約２０．０重量％の乳酸ラウリル、及び約１３．３重量％のモノラウリン酸ソルビタンを含む。

[0170] 微多孔膜の厚さは、材料の種類及び微多孔膜の所望の特性（例えば、多孔度、微小孔サイズ、膜を通る活性剤の時間拡散）に応じて変わり得る。ある実施形態では、微多孔膜は、約５〜約２００μｍの厚さを有する。ある実施形態では、微多孔膜は、約１０〜約１５０μｍ、約１０〜約１２５μｍ、約１０〜約１００μｍ、約１０〜約７５μｍ、約１０〜約５０μｍ、約５〜約４５μｍ、約５〜約３０μｍ、約１０〜約３０μｍ、約１５〜約３０μｍ、又は約２０〜約３０μｍの厚さを有する。ある実施形態では、微多孔膜は、約２２〜約２８μｍの厚さを有する。ある実施形態では、微多孔膜は、約２４〜約２６μｍの厚さを有する。ある実施形態では、微多孔膜は、約２５μｍの厚さを有する。本明細書で提供される厚さは単なる例示であり、実際の厚さは、特定の製剤の必要に応じてより薄くてもより厚くてもよいことが理解されよう。

[0171] 微多孔膜は、種々の方法で前処理することができる。一般に、前処理は、十分な方法で十分な期間、微多孔膜を膜処理組成物と接触させることを含む。ある実施形態では、微多孔膜の前処理は、微多孔膜を膜処理組成物と接触させ、微多孔膜を膜処理組成物で飽和させ、飽和微多孔膜からあらゆる過剰な膜処理組成物を除去することを含む。ある実施形態では、微多孔膜は、膜処理組成物中に浸漬される。ある実施形態では、微多孔膜は、膜処理組成物の浴に浸漬される。ある実施形態では、膜処理組成物は、微多孔膜が飽和するまで微多孔膜上に広げられ、次いで、過剰な膜処理組成物が除去される。

[0172] 膜処理組成物による微多孔膜の前処理は、程度が変わり得る。ある実施形態では、微多孔膜の細孔の一部は、その中に膜処理組成物を含有する。ある実施形態では、約３分の１、約２分の１、約２分の３、又は約４分の３の細孔が膜処理組成物を含有する。ある実施形態では、細孔のすべては、膜処理組成物を含有する。ある実施形態では、膜処理組成物を含有する細孔の部分は、部分的にのみ充填される。ある実施形態では、膜処理組成物は、占有細孔内の空間の約４分の１、約３分の１、約２分の１、約３分の２、又は約４分の３を占める。ある実施形態では、微多孔膜の細孔のすべては、膜処理組成物で完全に充填されるため、微多孔膜は、膜処理組成物で飽和される。

[0173] 経皮送達システムは、接着剤オーバーレイを含むことができる。図１Ｄの送達システムにおける接着剤オーバーレイは、一実施形態では、ポリイソブチレン及びポリブテン混合物から構成される。別の実施形態では、接着オーバーレイは、第１層及び第２層から構成され、第１層は、ポリイソブチレン、ポリブテン、及び架橋ポリビニルピロリドン混合物から構成され、第２層は、アクリル接着剤から構成される。ポリイソブチレンは、イソブチレンモノマーで構成されるビニルポリマーである。一実施形態では、生体適合性ポリマーは、ＰＩＢ Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１００（ＢＡＳＦ、ＭＷ＝１，１００，０００）、ＰＩＢ Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１２（ＢＡＳＦ、ＭＷ＝５１，０００、ＭＷ／ＭＮ＝３．２）、及びポリブテン（ＰＢ）Ｉｎｄｏｐｏｌ Ｈ１９００（ＩＮＥＯＳオリゴマー、ＭＷ＝４５００、ＭＷ／ＭＮ＝１．８）を含むＰＩＢ系マトリックスである。ＰＩＢマトリックスの成分間の重量比は、以下の通りである：ＰＩＢ Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ１００：ＰＩＢ Ｏｐｐａｎｏｌ Ｂ １２：Ｉｎｄｏｐｏｌ Ｈ１９００＝１０：５０：４０（Ｂｒａｎｔｓｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ，７６，２２８−２４４，２０１６を参照）。ポリブテンは、１−ブテン及び２−ブテンと少量のイソブチレンとの共重合により調製される、粘稠で非乾燥の液体ポリマーである。ある実施形態では、一実施形態でのポリブテンは、約７５０〜６０００ダルトン、好ましくは約９００〜４０００ダルトン、好ましくは約９００〜３０００ダルトンの分子量を有する。ある実施形態では、混合物は、約４０重量パーセントでポリブテンをポリイソブチレンブレンド中に含む。より一般的には、ポリブテンは、２０〜５０重量パーセント、又は２５〜４５重量パーセントの量でポリイソブチレンブレンド中に存在する。

[0174] 経皮送達システムは、下にある接着層（複数可）を保持又は支持するための構造要素を提供する裏打ち層を含むことができる。裏打ち層は、当該技術分野で既知の任意の好適な材料で形成され得る。ある実施形態では、裏打ち層は閉塞性である。ある実施形態では、裏打ちは、好ましくは水分不透過性又は実質的に水分不透過性である。例示的な一実施形態では、バリア層は、約５０ｇ／ｍ^２−日未満の水蒸気透過率を有する。ある実施形態では、裏打ち層は、好ましくは不活性であり、かつ／又は活性剤を含む接着層の成分を吸収しない。ある実施形態では、裏打ち層は、好ましくは、裏打ち層を通した接着層の成分の放出を防ぐ。裏打ち層は、柔軟でも非柔軟であってもよい。裏打ち層は、裏打ち層がパッチが適用される皮膚の形状に少なくとも部分的に適合することができるように、少なくとも部分的に柔軟であることが好ましい。ある実施形態では、裏打ち層は、裏打ち層がパッチが適用される皮膚の形状に適合するように柔軟である。ある実施形態では、裏打ち層は、適用部位での動き、例えば、皮膚の動きとの接触を維持するのに十分な柔軟性がある。典型的には、裏打ち層に使用される材料は、デバイスが皮膚又は他の適用部位の輪郭に追従し、関節又は他の屈曲点などの皮膚の領域に快適に着用可能にする必要があり、これは、通常、皮膚とデバイスとの柔軟性又は弾力性の違いにより、デバイスが皮膚から外れる可能性がほとんど又はまったくない状態で、機械的歪みに供される。

[0175] ある実施形態では、裏打ち層は、フィルム、不織布、織布、積層体、及びそれらの組み合わせのうちの１つ以上で形成される。ある実施形態では、フィルムは、１つ以上のポリマーから構成されるポリマーフィルムである。好適なポリマーは、当該技術分野で既知であり、エラストマー、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、及びポリエーテルアミドを含む。ある実施形態では、裏打ち層は、ポリエチレンテレフタレート、様々なナイロン、ポリプロピレン、金属化ポリエステルフィルム、ポリ塩化ビニリデン、及びアルミニウム箔のうちの１つ以上で形成される。ある実施形態では、裏打ち層は、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、及びポリエチレンなどのポリエステルのうちの１つ以上で形成された布地である。特定であるが、非限定的な一実施形態では、裏打ち層は、ポリエステルフィルム積層体で形成される。１つの特定のポリエステルフィルム積層体は、ＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（商標）＃９７２３という名前で販売されている積層体などのポリエチレン及びポリエステルの積層体である。

[0176] 実施形態では、デバイスは、適用前に接着層を保護するために少なくとも接着層と少なくとも部分的に接触する剥離ライナーを含む。剥離ライナーは、典型的には、デバイスを治療部位に適用する前に除去される使い捨ての層である。ある実施形態では、剥離ライナーは、好ましくは、活性剤を含む接着層の成分を吸収しない。ある実施形態では、剥離ライナーは、接着層の成分（活性剤を含む）に対して不浸透性であり、剥離ライナーを通した接着層の成分の放出を防ぐ。ある実施形態では、剥離ライナーは、フィルム、不織布、織布、積層体、及びそれらの組み合わせのうちの１つ以上で形成される。ある実施形態では、剥離ライナーは、シリコーン被覆ポリマーフィルム又は紙である。いくつかの非限定的な実施形態では、剥離ライナーは、シリコーン被覆ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、フルオロカーボンフィルム、又はフルオロカーボン被覆ＰＥＴフィルムである。

[0177] デバイス及び／又は接着剤マトリックスの厚さ及び／又はサイズは、少なくとも着用性及び／又は必要な用量の考慮に基づいて当業者によって決定され得る。デバイスの投与部位は、投与部位の利用可能なサイズ及び投与部位の使用のために、着用可能性の考慮事項に影響を与えることが理解される（例えば、動きを支援する柔軟性が必要）。ある実施形態では、デバイス及び／又は接着剤マトリックスは、約２５〜５００μｍの厚さを有する。ある実施形態では、デバイス及び／又は接着剤マトリックスは、約５０〜５００μｍの厚さを有する。ある実施形態では、パッチは、約１６ｃｍ^２〜２２５ｃｍ^２の範囲のサイズを有する。本明細書で提供される厚さ及びサイズは単なる例示であり、実際の厚さ及び／又はサイズは、特定の製剤の必要に応じてより薄く／より小さく、又はより厚く／より大きくてもよいことが理解されよう。

[0178] 経皮送達システムの製作は、当業者によって日常的に行われ、各接着層を剥離ライナーなどの好適なフィルム又は経皮送達システムの別の層上にキャスト又は押し出しすることと、必要に応じて、乾燥して溶媒及び／又は揮発性化合物を除去することと、を伴う。経皮送達システムの層を積層して最終システムを形成することができる。

[0179] 本明細書に記載の実施形態を例証するために、経皮送達システム及び薬物貯蔵接着剤マトリックスを調製した。実施例１〜９は、例示的な組成物及び送達システムを記載する。実施例１で説明したように、経皮送達システムは、図１Ａに示すように、薬物貯蔵及び接触接着剤を含み、薬物貯蔵と接触接着剤との間に速度制御膜が位置した。固体モノリシック接着剤貯蔵の形態の薬物貯蔵は、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー接着剤を薬物担体組成物−クエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、及び酢酸エチルとともに使用して調製した。薬物貯蔵は、インサイチュでドネペジル塩基を生成するために、約５重量％の塩酸ドネペジル及び重炭酸ナトリウムを含有していた。薬物担体組成物としてのクエン酸トリエチル、乳酸ラウリル、及び酢酸エチルとともに、同じアクリル酸／酢酸ビニルコポリマー接着剤から構成された接触接着層を調製した。薬物貯蔵からのドネペジル塩基の拡散放出を制御するための速度制御膜は、薬物貯蔵と接触接着剤とを分離した。

ＩＩＩ．治療方法
[0180] 治療薬を対象に経皮的に送達するための方法が提供される。実施形態では、本方法は、本明細書に記載の送達システムを使用した１つ以上の中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療を含む。ＣＮＳ障害の例には、認知症（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、前頭側頭型認知症、血管性認知症、正常圧水頭症、ハンチントン病（ＨＤ）、及び軽度認知障害（ＭＣＩ））、神経関連状態、認知症関連状態、例えば、てんかん、発作障害、急性疼痛、慢性疼痛、慢性神経障害性疼痛は、本明細書に記載のシステム及び方法を使用して治療され得る。てんかん状態には、複雑な部分的、単純な部分的、二次性汎化を伴う部分的、全身を含む欠神、大発作（強直間代）、強直、無緊張、ミオクローヌス、新生児、及び乳児のけいれんが含まれる。追加の特定のてんかん症候群は、若年性ミオクローヌスてんかん、レノックス・ガストー、近心側頭葉てんかん、夜間前頭葉てんかん、精神遅滞を伴う進行性てんかん、及び進行性ミオクローヌスてんかんである。本明細書に記載のシステム及び方法は、脳血管疾患、運動ニューロン疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄運動萎縮症、テイ・サックス病、サンドオフ病、家族性痙性対麻痺）、神経変性疾患（例えば、家族性アルツハイマー病、プリオン関連疾患、小脳性運動失調、フリードリヒ運動失調、ＳＣＡ、ウィルソン病、網膜色素変性症（ＲＰ）、ＡＬＳ、副腎白質ジストロフィー、メンケＳｘ、皮質下梗塞を伴う脳常染色体優性動脈障害（ＣＡＤＡＳＩＬ）、脊髄性筋萎縮症、家族性ＡＬＳ、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病、神経線維腫症、フォン・ヒッペル・リンドウ、脆弱Ｘ、痙性対麻痺、精神障害（例えば、パニック症候群、全般不安障害、すべてのタイプの恐怖症、躁病、躁鬱病、軽躁病、単極性鬱病、鬱病、ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、身体表現性障害、人格障害、精神病、及び統合失調症）、並びに薬物依存（例えば、アルコール、精神刺激薬（例えば、クラック、コカイン、スピード、メス）、オピオイド、及びニコチン）、結節性硬化症、並びにワールデンブルグ症候群）、脳卒中（例えば、血栓性、塞栓性、血栓性塞栓性、出血性、静脈収縮性、及び静脈性）、運動障害（例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ジストニア、良性本態性振戦、遅発性ジストニア、遅発性ジスキネジア、及びトゥレット症候群）、運動失調症候群、交感神経系の障害（例えば、シャイドラッガー、オリーブ橋小脳変性症、線条体黒質変性、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、グリアンバレ、カウザルギー、Ｉ型及びＩＩ型複合性疼痛症候群、糖尿病性神経障害、及びアルコール性神経障害）、脳神経障害（例えば、三叉神経障害、三叉神経痛、メニエル症候群、舌咽神経痛、嚥下障害、発声障害、及び脳神経麻痺）、骨髄脱、外傷性脳及び脊髄損傷、放射線脳損傷、多発性硬化症、髄膜炎後症候群、プリオン病、ミエリティ、神経根炎、神経障害（例えば、ギリアン・バレー、異常タンパク血症に関連する糖尿病、トランスサイレチン誘発性神経障害、ＨＩＶに関連する神経障害、ライム病に関連する神経障害、帯状疱疹に関連する神経障害、手根管症候群、足根管症候群、アミロイド誘発性神経障害、ハンセン神経障害、ベル麻痺、圧迫性ニューロパシー、サルコイドーシス誘発性ニューロパシー、頭蓋多発性神経炎、重金属誘発性ニューロパシー、遷移金属誘発性ニューロパシー、薬物誘発性ニューロパシー）、無酸素性脳損傷、脳症、並びに慢性疲労症候群を含む障害によって引き起こされる疼痛の治療及び予防にも有用である。本明細書に記載のシステム及び方法は、多発性硬化症、特に再発寛解型多発性硬化症の治療、並びに多発性硬化症及び／又は再発寛解型多発性硬化症の再発予防にも有用である。上記の障害はすべて、本明細書に記載のシステム及び方法で治療され得る。

[0181] 実施形態では、ドネペジルを含む組成物及びデバイスは、認知障害又は疾患の症状の治療、進行の遅延、発症の遅延、進行の緩徐、予防、寛解の提供、及び改善に有用であり、本明細書において提供される。実施形態では、ドネペジルを含む組成物及びデバイスは、思考、記憶、発話スキルの維持、並びに認知障害又は疾患の１つ以上の行動症状の管理又は軽減のうちの少なくとも１つを含むが、これらに限定されない精神機能を維持するために提供される。実施形態では、認知障害は、アルツハイマー病である。特定の実施形態では、認知障害は、アルツハイマー型認知症である。実施形態では、ドネペジルを含む組成物及びデバイスは、軽度、中程度、又は重度のアルツハイマー病の治療などに使用するために提供される。

[0182] 本明細書で使用される「治療」、「療法」、「治療的」などの用語は、病的状態に向ける医学的介入のあらゆる過程を包含し、疾患の永久的な治癒だけでなく、疾患の予防、制御、又は病気若しくは病気の症状を緩和するために取られた措置さえも含まれる。例えば、アルツハイマー病などの障害を治療する方法に関して、実施形態は、一般に、活性剤を受けていない対象に対して、対象における病状の症状の頻度を減らす、又は病状の症状の発症を遅らせる活性剤の投与を含む。これには、対象の状態を改善又は安定させる方法で、症状、臨床徴候、及び状態の根底にある病状を逆転、低減、又は阻止することが含まれる（例えば、精神施設の退行）。

[0183] 一実施形態では、治療実施形態は、対象の組織、例えば、皮膚組織を、本明細書で提供される経皮送達システムと接触させることにより実行される。

[0184] 別の実施形態では、治療実施形態は、対象、例えば、アルツハイマー病及び／又は認知症などのＣＮＳ障害に罹患している患者に活性剤を経皮投与することにより実行される。「投与する」という用語は、そのような薬物を、例えば、経皮的に受けて、その意図された目的を実行するのに効果的である方法での活性剤の配置によるなどの治療法として適用することを意味する。

[0185] 治療薬の投与が疾患又は障害に対する有効な治療レジメンである「対象」又は「患者」は、好ましくはヒトであるが、試験若しくはスクリーニング又は活性実験の文脈における実験動物を含む任意の動物であり得る。したがって、当業者によって容易に理解され得るように、本明細書で提供される方法及びシステムは、任意の動物、特に哺乳類への投与に特に適しており、ヒト、ネコ又はイヌの対象などの飼育動物、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、及びブタの対象などの家畜、野生動物（野生又は動物園）、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなどの研究用動物など、例えば獣医学用の鶏、七面鳥、鳴鳥などの鳥類種などを含むが、決してこれらに限定されない。

[0186] システムによる対象の治療は、当該技術分野で既知の方法を使用して監視され得る。例えば、Ｆｏｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ Ｓｅｖｅｒｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ´ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ．」Ｐｒｉｍ Ｃａｒｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，７（４）：１５５−１６１，２００５（ＰＭＩＤ：１６１６３３９８）を参照されたい。システムを使用した治療の有効性は、好ましくは、例えば、有害な症状、行動、若しくは発作の頻度の減少、又は症状の持続的な悪化の時間の増加に注目することにより、定量的に対象の症状を調べることにより評価される。治療が成功すると、対象の状態が改善される（つまり、再発の頻度が減少するか、又は持続的な進行までの時間が増加する）。

[0187] 本明細書に記載される例示的な経皮送達システム（経皮デバイス又はデバイスとも呼ばれる）に基づいて、活性剤で好適な状態を治療するための方法が提供される。実施形態では、活性剤を含むデバイスは、認知障害又は疾患及び多発性硬化症の症状の治療、進行の遅延、発症の遅延、進行の緩徐、予防、寛解の提供、及び改善に有用であり、本明細書において提供される。実施形態では、活性剤を含むデバイスは、思考、記憶、発話スキルの維持、並びに認知障害又は疾患の１つ以上の行動症状の管理又は軽減のうちの少なくとも１つを含むが、これらに限定されない精神機能を維持するために提供される。実施形態では、認知障害は、アルツハイマー病である。特定の実施形態では、認知障害は、アルツハイマー型認知症である。実施形態では、メマンチンを含むデバイスは、軽度、中程度、又は重度のアルツハイマー病の治療などに使用するために提供される。他の実施形態では、フィンゴリモドを含むデバイスは、多発性硬化症の治療、多発性硬化症、特に再発寛解型多発性硬化症の再発頻度の予防及び／又は低減に使用するために提供される。

[0188] 一実施形態では、本方法は、対象の組織を１つ以上の経皮送達システムと接触させることによる、それを必要とする対象におけるＣＮＳ障害又は自己免疫障害の療法に関する。「経皮」及び「局所」という用語は、本明細書において最も広い意味で使用され、ヒトを含む動物の皮膚表面又は粘膜への活性剤、例えば、メマンチン若しくはドネペジル、又はフィンゴリモドの投与を指し、それにより薬物が体表面、例えば、皮膚を通過し、個体の血流に入る。「経皮」という用語は、経粘膜投与、すなわち、薬剤が粘膜組織を通過し、個体の血流に入るように、個体の粘膜（例えば、舌下、頬、膣、直腸）表面への薬物の投与を含むことを意図している。

[0189] 皮膚組織を介した薬物の送達経路を指す、「局所送達システム」、「経皮送達システム」、及び「ＴＤＳ」という用語は、本明細書では互換的に使用される。

[0190] 本明細書で使用される「皮膚」組織又は「真皮」組織という用語は、角質層、若しくは明層、及び／又は他の粘膜で覆われた組織を含むものとして定義される。この用語は、粘膜内層を有する体腔、例えば、頬、鼻、直腸、膣などの内面を含む粘膜組織をさらに含む。「皮膚」という用語は、「粘膜組織」を含むと解釈されるべきであり、逆もまた同様である。

[0191] アルツハイマー病は、老人性痴呆の最も一般的な原因であり、コリン作動性ニューロンの変性に関連する認知障害を特徴とする。アルツハイマー病は、６５歳以上の人の６〜８％及び８５歳以上の人のほぼ３０％に影響を及ぼし（Ｓｏｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，２０１２，８：３６１−３６８）、認知機能及び行動能力の喪失を伴う。アルツハイマー病の原因は、まだ完全には理解されていない。アルツハイマー病は、アセチルコリン（Ａｃｈ）を含むいくつかの脳神経伝達物質のレベルの低下に関連しているため、現在の治療は、コリンエステラーゼ阻害薬の投与を含む。コリンエステラーゼ阻害剤は、コリンエステラーゼ及び／又はブチリルコリンエステラーゼを阻害することにより、シナプス裂溝中のアセチルコリンの加水分解を低減し、アセチルコリンレベルを増加させて神経伝達を改善する（同上）。

[0192] 本明細書に記載される経皮デバイスは、活性剤の長期使用及び／又は連続投与のために設計され得る。ＦＤＡは、５ｍｇ、１０ｍｇ、及び２３ｍｇのドネペジルの１日当たりの経口用量を承認している。経皮デバイスごとの活性剤の総用量が、デバイスのサイズ及び接着剤マトリックス内の活性剤の負荷によって決定されることが理解されよう。一実施形態では、活性剤は、遊離塩基形態でのドネペジルである。ドネペジル塩基のより少ない薬物負荷は、塩形態（例えば、塩酸ドネペジル）と比較して効果的であり得る。より低い薬物負荷を含めて有効性を達成する能力は、デバイスの薄型化（より薄い）及び／又は小型化をもたらし、この両方は、不快感を低減するために望ましい。ある実施形態では、経皮デバイスの適用期間は、包含的に約１〜１０日、１〜７日、１〜５日、１〜２日、３〜１０日、３〜７日、３〜５日、５〜１０日、及び５〜７日である。ある実施形態では、活性剤は、適用期間にわたって連続的及び／又は持続的放出として接着剤マトリックスから放出される。

[0193] 対象に経皮的にドネペジル塩基を送達するための方法が提供される。本方法では、経皮送達システムが皮膚に適用され、経皮送達システムを対象の皮膚に適用すると、ドネペジル塩基の経皮送達が起こり、定常状態では、治療薬の経口投与と生物学的に同等である薬剤（又は代謝物）の全身血中濃度が得られる。以下で説明するように、生物学的同等性は、（ａ）経皮送達システムから及び経口送達を介して投与される治療薬の相対平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣの９０％信頼区間が０．８０〜１．２５若しくは０．７０〜１．４３であり、又は（ｂ）経皮送達システムから及び経口送達を介して投与される治療薬のＡＵＣ及びＣ_ｍａｘの幾何平均比の９０％信頼区間が０．８０〜１．２５若しくは０．７０〜１．４３であることによって確立される。

[0194] インビボ（言い換えれば、動物又はヒトの対象に投与する場合）での剤形の挙動を評価するために日常的に使用される標準的なＰＫパラメータには、Ｃ_ｍａｘ（血漿中の薬物のピーク濃度）、Ｔ_ｍａｘ（ピーク薬物濃度が達成される時間）、及びＡＵＣ（血漿濃度対時間曲線下面積）が含まれる。これらのパラメータを決定及び評価するための方法は、当該技術分野で周知である。本明細書に記載の経皮送達システムの望ましい薬物動態プロファイルは、以下を含むが、これらに限定されない：（１）同じ投薬量で投与される、薬物のＣ_ｍａｘ又は経口送達若しくは静脈内送達形態と生物学的に同等である、投与後に哺乳類対象の血漿でアッセイした場合のドネペジルの経皮送達形態のＣ_ｍａｘ、及び／又は（２）好ましくは同じ投薬量で投与される、薬物の経口投与若しくは静脈内投与形態のＡＵＣと生物学的に同等である、投与後に哺乳類対象の血漿でアッセイした場合のドネペジルの経皮送達形態のＡＵＣ、及び／又は（３）同じ投薬量で投与される、薬物の経口投与若しくは静脈内投与形態のＴ_ｍａｘの約８０〜１２５％以内である、投与後に哺乳類対象の血漿でアッセイした場合のドネペジルの経皮送達形態のＴ_ｍａｘ。好ましくは、経皮送達システムは、前文の特徴（１）、（２）、及び（３）のうちの２つ以上の組み合わせを有するＰＫプロファイルを示す。好ましくは、経皮送達システムは、特徴（１）及び（２）の一方又は両方を有するＰＫプロファイルを示す。

[0195] 医薬品開発の分野では、「生物学的同等性」という用語は、当業者によって容易に理解及び認識されるであろう。様々な規制当局は、２つの医薬品が生物学的に同等であるかどうかを評価するための厳しい基準及び試験を有する。これらの基準及び試験は、製薬業界全体で一般的に使用されており、生物学的同等性の評価は、ある製品の特性及び性能を別の製品の特性及び性能と比較する薬物開発プログラムにおける標準的な活性形態として認識されている。実際、特定の種類の製品（例えば、ＦＤＡの「新薬の略称」の手続きで評価されるもの）を販売するための承認を求めるには、後続製品が参照製品と生物学的に同等であることを示す必要がある。

[0196] 一実施形態では、本方法は、特に、米国食品医薬品局及び対応する欧州規制機関（ＥＭＥＡ）が与えるＣ_ｍａｘ及びＡＵＣガイドラインで定義されているように、絶食状態の対象にドネペジル塩基を含む経皮送達システムを提供及び／又は投与することを包含し、これは絶食状態の対象への薬剤（塩基又は塩形態）の経口又は静脈内投与とも生物学的に同等である。別の実施形態では、本方法は、ドネペジル塩基を含む経皮送達システムを絶食状態の対象に提供及び／又は投与することを包含し、これは非絶食状態又は摂食状態の対象への（塩基若しくは塩形態の）薬剤の経口又は静脈内投与と生物学的に同等である。米国ＦＤＡ及び欧州のＥＭＥＡガイドラインでは、ＡＵＣ及びＣ_ｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）が０．８０〜１．２５の場合、２つの製品又は方法は生物学的に同等である（Ｔ_ｍａｘの測定は、規制上の目的で生物学的同等性に関係ない）。欧州のＥＭＥＡは、以前に異なる標準を使用しており、これは、ＡＵＣの９０％ＣＩが０．８０〜１．２５及びＣ_ｍａｘの９０％ＣＩが０．７０〜１．４３を必要とした。Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣを決定するための方法は、当該技術分野で周知である。

[0197] 実施例４に記載するように、ドネペジルの全身送達についての実施例１に従って調製された経皮送達システムをインビボで試験した。このインビボ研究では、６人のヒト対象は、彼らの皮膚に経皮送達システムを適用し、１週間着用した後に取り外して治療を受けた。６人のヒト対象の別のグループを、研究の１日目及び７日目にドネペジル（ＡＲＩＣＰＥＴ（登録商標））を５ｍｇの用量で経口投与して治療した。血液試料を対象から採取し、ドネペジルの血漿濃度を決定した。結果を図２Ａ〜２Ｂに示す。

[0198] 図２Ａは、ドネペジル経皮送達システムで１週間治療したヒト対象（丸）、又は１日目及び７日目に５ｍｇのドネペジルを経口投与して治療したヒト対象（三角形）における、ｎｇ／ｍＬ単位のドネペジルの平均血漿濃度を示す。ドネペジル経皮送達システムは、ドネペジルの同様の用量の経口送達から提供される血漿濃度と同様の血漿濃度を提供した。したがって、一実施形態では、ドネペジルを経皮投与する方法は、ドネペジルの経口投与により得られる薬物動態プロファイルと生物学的に同等である薬物動態プロファイルを提供する経皮送達システムを投与することにより提供される。

[0199] 図２Ｂは、５ｍｇのドネペジル錠剤（三角形）の経口投与後、及びドネペジル経皮送達システム（丸）の取り外し後の２４時間における図２Ａからのデータポイントの拡大図を示すグラフである。経皮送達システムは、経口投与後２４時間で観察されるものと同様に、その取り外し後２４時間、持続的で一定のドネペジル血漿濃度を提供する。

[0200] 図３は、１０ｍｇ／日を１週間投与するように設計された経皮送達システム（実線）による２８日間（４週間）の治療期間の最後の週、及び１日当たり１０ｍｇのドネペジルの経口錠剤（破線）による２８日間にわたるｎｇ／ｍＬ単位のドネペジルの予測平均血漿濃度を示すグラフである。経口投与に起因する血漿の変動は、経皮システムによって排除され、毎週新しいパッチが適用され、治療期間にわたって一定の血漿濃度が維持される。経皮送達システムは、ドネペジルの一定の血漿濃度を持続的期間（例えば、３日、５日、７日、１４日）にわたって提供し、血漿濃度は、ドネペジルの同様の１日当たりの用量の１日当たりの経口投与で達成される血漿濃度の約１０％、１５％、２０％、又は３０％と本質的に同じ又はそれ以内である。

[0201] 再度、実施例４の研究を参照すると、ドネペジル経皮送達システムで１週間治療した６人の対象を、皮膚刺激の徴候について彼らの皮膚から送達システムを除去した後の数日間監視した。図４は、グループの６人からの対象の数及び送達システムの取り外し後の期間に観察された皮膚刺激を示す棒グラフであり、白抜きの棒は、皮膚刺激がないことを示し、塗りつぶされた棒は、軽度の皮膚刺激を示す。送達システムは、取り外し後数時間で皮膚の刺激が全くないか軽度であり、あらゆる軽度の刺激は１〜２日で解消した。

[0202] 別の研究では、１日１回の１０ｍｇ用量の経口投与ドネペジルと生物学的に同等の量のドネペジルを全身に送達するように設計された経皮送達システムでヒト対象を治療した。２つの送達経路についての予測薬物動態パラメータＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ、及びＣ_ｍｉｎを表１で比較する。

[0203] したがって、一実施形態では、対象にドネペジル塩基を送達するための方法が提供される。本方法は、ドネペジルから構成される経皮送達システムを提供することと、経皮送達システムを対象の皮膚に投与又は投与するよう指示することと、を含む。本方法は、治療薬の経口投与と生物学的に同等であるドネペジルの経皮送達を達成し、生物学的同等性は、（ａ）０．７０〜１．４３若しくは０．８０〜１．２５の、経皮送達システムから及び経口送達を介して投与される治療薬の相対平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣの９０％信頼区間、又は（ｂ）０．７０〜１．４３若しくは０．８０〜１．２５の、経皮送達システムから及び経口送達を介して投与される治療薬のＡＵＣ及びＣ_ｍａｘの比率の９０％信頼区間によって確立される。

[0204] 実施例５は、ドネペジルを含む経皮パッチを研究し、経口投与されたドネペジルと比較したヒト対象で実施された研究を記載する。この研究では、１日１回経口ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標））の定常状態薬物動態プロファイルをドネペジル経皮パッチ製剤と比較する、６か月、３期間のランダム化クロスオーバー研究に参加するために患者を登録した。経皮パッチは、Ａ及びＢの２つのサイズで提供したが、表面積を除き、経皮パッチはすべての点で同じであった。研究中、各治療群の参加者は、１週間に５ｍｇ／日のドネペジルを受け、その後、１週間に１回、２つのサイズの経皮パッチ（群１及び群２）又は経口（群３）から１０ｍｇ／日のドネペジルを４週間送達した。薬物動態測定値は、血漿濃度が安定したレベルに達した１０ｍｇ／日の治療の４週目の間に評価した。薬物動態を決定するために、経皮治療を受けている対象の血液試料を４週目にわたって毎日採取した。経口ドネペジルを受けた対象は、薬物動態を決定するために４週目の最終日に採血した。ｎｇ／ｍＬ単位のドネペジルの平均血漿濃度は、研究の５週目の日ごとに図５Ａに示しており、実線は、表面積の小さい経皮パッチに対応し、破線は、表面積の大きい経皮パッチに対応する。６〜７日目の濃い太線は、経口ドネペジルを受けた対象の平均血漿濃度を示し、点線は、経口治療の予測される１日の血漿濃度を示す。経皮パッチで治療された対象のドネペジルの平均血漿濃度は、ドネペジルで経口治療された対象のドネペジルの血漿濃度と生物学的に同等であった。より大きな及びより小さな経皮パッチは、用量比例性を実証した。表２は、この研究で使用されたより小さな表面積の経皮パッチの生物学的同等性評価における主要な薬物動態パラメータを示す。

[0205] 図５Ａに関して上述した臨床研究の対象によって報告された悪心、嘔吐、及び下痢の胃腸関連の有害事象を図５Ｂに示す。より小さいサイズの経皮パッチ（点線で塗りつぶされた棒）とより大きいサイズの経皮パッチ（縦線で塗りつぶされた棒）で治療された対象は、経口（横線で塗りつぶされた棒）ドネペジルで治療された対象よりも発生率又は悪心、嘔吐、及び下痢が低かった。１０ｍｇ／日のドネペジルを、経口投与したときに対して、経皮投与したときでは、悪心を経験する対象の数は、４倍低かった。１０ｍｇ／日のドネペジルを、経口投与したときに対して、経皮投与したときでは、下痢を経験する対象の数は、２倍低かった。

[0206] したがって、一実施形態では、ドネペジルを対象に送達するための組成物及び方法が提供される。組成物は、対象の皮膚に適用されると、ドネペジルの経皮送達を提供し、定常状態でドネペジルの経口投与と生物学的に同等であるドネペジルの血漿濃度を達成し、かつ／又は同じ用量のドネペジルを経口で治療した対象よりも２倍、３倍、４倍、又は５倍低い胃腸関連の有害事象を多数提供する（すなわち、経口で与えた用量は、経皮で与えた用量と等しいため、対象は、経口若しくは経皮的に与えられる等量のドネペジルで治療される）。一実施形態では、経口で与えられるドネペジルは、ドネペジルの塩形態であり、経皮で与えられるドネペジルは、ドネペジル塩基である。一実施形態では、胃腸関連の有害事象の数は、２〜５、２〜４、及び２〜３倍低く、別の実施形態では、胃腸関連の有害事象の数は、同じ用量のドネペジルで経口治療対象よりも少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、又は少なくとも約５倍低い。一実施形態では、ドネペジルの送達は、アルツハイマー病の治療用である。

[0207] 本明細書に記載される経皮デバイスは、活性剤の長期使用及び／又は連続投与のために設計され得る。ＦＤＡは、２ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１４ｍｇ、２１ｍｇ、及び２８ｍｇのメマンチンの用量を承認している。経皮デバイスごとの活性剤の総用量が、デバイスのサイズ及び接着剤マトリックス内の活性剤の負荷によって決定されることが理解されよう。実施形態では、活性剤は、遊離塩基形態でのメマンチンである。メマンチンのより低い薬物負荷は、塩形態（例えば、塩酸メマンチン）と比較して効果的であり得る。より低い薬物負荷を含めて有効性を達成する能力は、デバイスの薄型化（より薄い）及び／又は小型化をもたらし、この両方は、不快感を低減するために望ましい。ある実施形態では、経皮デバイスの適用期間は、包含的に約１〜１０日、１〜７日、１〜５日、１〜２日、３〜１０日、３〜７日、３〜５日、５〜１０日、及び５〜７日である。ある実施形態では、活性剤は、適用期間にわたって連続的及び／又は持続的放出として接着剤マトリックスから放出される。

[0208] 対象に経皮的にメマンチンを送達するための方法が提供される。本方法では、経皮送達システムが皮膚に適用され、経皮送達システムを対象の皮膚に適用すると、メマンチンの経皮送達が起こり、定常状態では、治療薬の経口投与と生物学的に同等である薬剤（又は代謝物）の全身血中濃度が得られる。以下で説明するように、生物学的同等性は、（ａ）経皮送達システムから及び経口送達を介して投与される治療薬の相対平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣの９０％信頼区間が０．８０〜１．２５であり、又は（ｂ）経皮送達システムから及び経口送達を介して投与される治療薬のＡＵＣとＣ_ｍａｘとの比の９０％信頼区間が０．８０〜１．２５であることによって確立される。

[0209] インビボ（言い換えれば、動物又はヒトの対象に投与する場合）での剤形の挙動を評価するために日常的に使用される標準的な薬物動態（ＰＫ）パラメータには、Ｃ_ｍａｘ（血漿中の薬物のピーク濃度）、Ｔ_ｍａｘ（ピーク薬物濃度が達成される時間）、及びＡＵＣ（血漿濃度対時間曲線下面積）が含まれる。これらのパラメータを決定及び評価するための方法は、当該技術分野で周知である。本明細書に記載の経皮送達システムの望ましい薬物動態プロファイルは、以下を含むが、これらに限定されない：（１）同じ投薬量で投与される、薬物のＣ_ｍａｘ又は経口送達若しくは静脈内送達形態と生物学的に同等である、投与後に哺乳類対象の血漿でアッセイした場合のメマンチンの経皮送達形態のＣ_ｍａｘ、及び／又は（２）好ましくは同じ投薬量で投与される、薬物の経口投与若しくは静脈内投与形態のＡＵＣと生物学的に同等である、投与後に哺乳類対象の血漿でアッセイした場合のメマンチンの経皮送達形態のＡＵＣ、及び／又は（３）同じ投薬量で投与される、薬物の経口投与若しくは静脈内投与形態のＴ_ｍａｘの約８０〜１２５％以内である、投与後に哺乳類対象の血漿でアッセイした場合のメマンチンの経皮送達形態のＴ_ｍａｘ。好ましくは、経皮送達システムは、前文の特徴（１）、（２）、及び／又は（３）のうちの２つ以上の組み合わせを有するＰＫプロファイルを示す。別の実施形態では、経皮送達システムは、特徴（１）及び（２）の一方又は両方の組み合わせを有するＰＫプロファイルを示す。

[0210] 医薬品開発の分野では、「生物学的同等性」という用語は、当業者によって容易に理解及び認識されるであろう。様々な規制当局は、２つの医薬品が生物学的に同等であるかどうかを評価するための厳しい基準及び試験を有する。これらの基準及び試験は、製薬業界全体で一般的に使用されており、生物学的同等性の評価は、ある製品の特性及び性能を別の製品の特性及び性能と比較する薬物開発プログラムにおける標準的な活性形態として認識されている。実際、特定の種類の製品（例えば、ＦＤＡの「新薬の略称」の手続きで評価されるもの）を販売するための承認を求めるには、後続製品が参照製品と生物学的に同等であることを示す必要がある。

[0211] 一実施形態では、本方法は、特に、米国食品医薬品局及び対応する欧州規制機関（ＥＭＥＡ）が与えるＣ_ｍａｘ及びＡＵＣガイドラインで定義されているように、絶食状態の対象にメマンチン塩基を含む経皮送達システムを提供及び／又は投与することを包含し、これは絶食状態の対象への薬剤（塩基又は塩形態）の経口又は静脈内投与とも生物学的に同等である。米国ＦＤＡ及び欧州のＥＭＥＡガイドラインでは、ＡＵＣ及びＣ_ｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）が０．８０〜１．２５の場合、２つの製品又は方法は生物学的に同等である（Ｔ_ｍａｘの測定は、規制上の目的で生物学的同等性に関係ない）。欧州のＥＭＥＡは、以前に異なる標準を使用しており、これは、ＡＵＣの９０％ＣＩが０．８０〜１．２５及びＣ_ｍａｘの９０％ＣＩが０．７０〜１．４３を必要とした。Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣを決定するための方法は、当該技術分野で周知である。

[0212] したがって、一実施形態では、対象にメマンチン塩基を送達するための方法が提供される。本方法は、メマンチンから構成される経皮送達システムを提供することと、経皮送達システムを対象の皮膚に投与又は投与するよう指示することと、を含む。本方法は、治療薬の経口投与と生物学的に同等であるメマンチンの経皮送達を達成し、生物学的同等性は、（ａ）０．７０〜１．４３若しくは０．８０〜１．２５の、経皮送達システムから及び経口送達を介して投与される治療薬の相対平均Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣの９０％信頼区間、又は（ｂ）０．７０〜１．４３若しくは０．８０〜１．２５の、経皮送達システムから及び経口送達を介して投与される治療薬のＡＵＣ及びＣ_ｍａｘの幾何平均比の９０％信頼区間によって確立される。

[0213] 実施例６及び７は、例示的な組成物及び送達システムをさらに記載する。実施例６に記載されるように、図１Ａに示される薬物貯蔵層及び薬物貯蔵と接触接着層との間に位置する速度制御膜層を有する接触接着層を含む経皮送達システムが調製される。固体モノリシック接着剤貯蔵の形態の薬物貯蔵は、指定された溶解剤、担体、及び任意に浸透促進剤とともに、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー接着剤及び架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＣＬＭ）を使用して調製される（表３）。薬物貯蔵は、メマンチン塩基をインサイチュで生成するために約２５重量％の塩酸メマンチン及び９．７３重量％の重炭酸ナトリウムを含有する。高級アルコール及び生体適合性ポリマーを含有する接触接着層が合成される。第２変形例では、接触接着剤は、分散性シリカとともに、高級アルコール及び生体適合性ポリマーを含有した。薬物貯蔵からのメマンチン塩基の拡散放出を制御するために、速度制御膜が薬物貯蔵と接触接着剤との間に導入され得る。

[0214] 実施例６に記載されているように、経皮送達システムが調製され、中間層により分離された薬物貯蔵及び皮膚接触接着層から構成される。例示的なシステムにおける薬物貯蔵は、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー及び架橋ポリビニルピロリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ−ＣＬＭ）を含む。これらのベース材料は、指定された担体及び溶解剤、塩酸メマンチン、並びに重炭酸ナトリウムと混合される（表４）。薬物貯蔵は、メマンチン塩基をインサイチュで生成するために約２５重量％の塩酸メマンチン及び９．７３重量％の重炭酸ナトリウムを含有する。皮膚接触接着層は、高級アルコール及び生体適合性ポリマーを含有する。

[0215] 実施例７に記載されるようにメマンチン経皮システムを調製して、活性剤のアミン塩形態及び両性無機塩基化合物から処方された活性剤の送達を実証した。メマンチン経皮システムを、システムからヒトの皮膚全体でメマンチンの放出を測定することによりインビトロで評価し、結果を図６に示す（四角形）。経皮システムを皮膚に適用してから約１８時間後、約１２〜１５μｇ／ｃｍ^２−時の間の定常状態の流束率を達成した。流束率は、低下する前、約６．５日間安定したままであった。したがって、一実施形態では、活性剤の塩基形態を送達するための経皮送達システムは、活性剤のアミン塩形態及び重炭酸ナトリウムから調製され、少なくとも約３日間又は５日間又は７日間（若しくは３〜７日間）の一定期間、治療的である皮膚の流束率又は浸透速度を提供する。一実施形態では、定常状態のインビトロ皮膚流束率は、少なくとも約３日間又は５日間又は７日間（若しくは３〜７日間）の期間、１５％、２０％、２５％、又は３０％以内のままである。すなわち、時点ｙで測定されたインビトロ皮膚流束は、隣接するより早い時点ｘで測定されたインビトロ皮膚流束とは異なり、ｘ及びｙは、３日、５日、又は７日間の測定期間内の各時点で、１５％、２０％、２５％、又は３０％未満である。

[0216] 本明細書に記載される本発明の組成物、システム、及び方法を説明するために、比較例も実施した。図６は、薬物の遊離塩基形態で調製された接着剤組成物（経皮システム）（菱形）、重炭酸ナトリウムを含まない薬物のアミン塩形態で調製された接着剤組成物（経皮システム）（丸）、又はアミン薬物の塩形態及び両性無機塩基化合物で調製された接着剤組成物（経皮システム）であって、両性無機塩基化合物のｐＫａが、活性剤のアミン塩形態のｐＫａよりも低くはないが、より高い接着剤組成物（経皮システム）（三角形）を示す。これらの比較例では、薬物のインビトロ皮膚流束は、療法には不十分である。

[0217] 膜処理組成物で前処理された微多孔膜層を含むドネペジルを送達するための経皮システムは、実施例９に記載される。微多孔膜が未処理のままである経皮システムの比較例も記載される。比較例のインビトロ皮膚流束研究を実行し、結果を図７に提供した。膜処理組成物による微多孔膜の処理により、ドネペジルの総皮膚流束が増加し、この流束が長期間にわたって維持されることが分かる。

[0218] 以下の実施例は本質的に例示であり、決して限定することを意図するものではない。

実施例１
ドネペジル経皮送達システム
[0219] ドネペジルを含む経皮送達システムを以下のように調製した。

薬物貯蔵の調製
[0220] モノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０、１．２０グラム）を６．００ｇのクエン酸トリエチルに溶解し、１．８０グラムのラウリル乳酸及び８９．６９グラムの酢酸エチルと混合した。６．００グラムのグリセリンを添加して、混合した。９．００グラムの塩酸ドネペジル及び１．８２グラムの重炭酸ナトリウムを添加し、混合物に分散させた。次いで、１２．００グラムの架橋した微粉化ポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を添加し、混合物を均質化した。均質化した薬物分散液に、４３．９３グラムのアクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）３８７−２２８７、固形分５０．５％）を添加し、十分に混合した。湿潤接着剤製剤を剥離ライナー上に被覆し、ラボコーター（Ｗｅｒｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ）を使用して乾燥させて、１２ｍｇ／ｃｍ^２の乾燥被覆重量を得た。

接触接着剤の調製：
[0221] モノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０、０．６０グラム）を３．０グラムのクエン酸トリエチルに溶解し、０．９グラムの乳酸ラウリル、２５．４５グラムの酢酸エチル、及び１．３４グラムのイソプロピルアルコールと混合した。６．００グラムの架橋した微粉化ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を添加し、混合物を均質化した。均質化した混合物に、３８．６１グラムのアクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）３８７−２２８７、固形分５０．５％）を添加し、十分に混合した。湿潤接着剤製剤を剥離ライナー上に被覆し、乾燥させて、５ｍｇ／ｃｍ^２の乾燥被覆重量を得た。

積層及び打ち抜き
[0222] 速度制御膜（ＣＥＬＧＡＲＤ（登録商標）２４００又はＲｅｅｍａｙ（登録商標）２２５０）を薬物貯蔵の接着面に積層した。次いで、薬物貯蔵と積層されたＡ速度制御膜の上に接触接着剤を積層した。薬物貯蔵側の剥離ライナーを交換し、裏打ちフィルムで積層した。最終的な５層積層体を経皮パッチに打ち抜いた。

[0223] 経皮送達システムにおける成分の重量百分率は、以下の表１．１に記載する。

実施例２
ドネペジル経皮送達システム
[0224] ドネペジルを含む経皮送達システムを以下のように調製した。

薬物貯蔵の調製
[0225] モノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）をクエン酸トリエチルに溶解し、乳酸ラウリルと混合した。グリセリンを添加して、混合した。塩酸ドネペジル及び重炭酸ナトリウムを添加し、混合物に分散させた。次いで、架橋した微粉化ポリビニルピロリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を添加し、混合物を均質化した。均質化した薬物分散液に、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２２８７、固形分５０．５％）を添加し、十分に混合した。湿潤接着剤製剤を剥離ライナー上に被覆し、実験室コーター（Ｗｅｒｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ）を使用して乾燥させた。

接触接着剤の調製
[0226] モノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）をクエン酸トリエチルに溶解し、乳酸ラウリルと混合した。架橋した微粉化ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を添加し、混合物を均質化した。均質化した混合物に、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２２８７、固形分５０．５％）を添加し、十分に混合した。湿潤接着剤製剤を剥離ライナー上に被覆し、乾燥させた。

積層及び打ち抜き
[0227] 薬物貯蔵の接着面上に速度制御膜（ＣＥＬＧＡＲＤ（登録商標）２４００）を積層した。次いで、薬物貯蔵と積層された速度制御膜の上に接触接着剤を積層した。薬物貯蔵側の剥離ライナーを交換し、裏打ちフィルムで積層した。最終的な５層積層体を経皮パッチに打ち抜いた。

[0228] 経皮送達システムにおける成分の重量百分率は、以下の表２．１に記載する。

実施例３
ドネペジル経皮送達システム
[0229] ドネペジルを含む経皮送達システムを以下のように調製した。

薬物貯蔵の調製：
[0230] モノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）をクエン酸トリエチルに溶解し、乳酸ラウリルと混合した。グリセリンを添加して、混合した。塩酸ドネペジルを添加し、混合物に分散させた。次いで、ヒュームドシリカ（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００ Ｐｈａｒｍａ）を添加し、混合物を均質化した。均質化した薬物分散液に、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２２８７、固形分５０．５％）及びジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯ）を添加し、十分に混合した。湿潤接着剤製剤を剥離ライナー上に被覆し、実験室コーター（Ｗｅｒｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ）を使用して乾燥させた。

接触接着剤の調製：
[0231] モノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）をクエン酸トリエチルに溶解し、乳酸ラウリルと混合した。架橋した微粉化ポリビニルピロリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を添加し、混合物を均質化した。均質化した混合物に、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）３８７−２２８７、固形分５０．５％）を添加し、十分に混合した。湿潤接着剤製剤を剥離ライナー上に被覆し、乾燥させた。

積層及び打ち抜き
[0232] 薬物貯蔵の接着面上に速度制御膜（ＣＥＬＧＡＲＤ（登録商標）２４００）を積層した。次いで、薬物貯蔵と積層された速度制御膜の上に接触接着剤を積層した。薬物貯蔵側の剥離ライナーを交換し、裏打ちフィルムで積層した。最終的な５層積層体を経皮パッチに打ち抜いた。

[0233] 経皮送達システムにおける成分の重量百分率は、以下の表３．１に記載する。

実施例４
ドネペジル経皮送達システムからのドネペジルのインビボ投与
[0234] ドネペジルを含む経皮送達システムは、実施例１に記載のように調製した。１２（１２）人のヒト対象を、経皮送達システム（ｎ＝６）又は経口投与ドネペジル（ＡＲＩＣＰＥＴ（登録商標））で治療するためにランダムに２つのグループに分けて、研究の１日目及び７日目に５ｍｇを採取した。経皮送達システムを皮膚に適用し、１週間着用してから取り外した。経皮送達システムで治療された対象から血液試料を毎日採取した。経口投与されたドネペジルで治療されたグループにおいて、１日目及び７日目に頻繁な時間間隔で血液試料を採取し、再度、８日目、１０日目、１２日目、及び１４日目に頻繁な時間間隔で血液試料を採取した。治療グループにおけるドネペジルの平均血漿濃度を図２Ａ〜２Ｂに示す。

実施例５
ドネペジル経皮送達システムからのドネペジルのインビボ投与
[0235] ドネペジルを含む経皮送達システムは、実施例２に記載のように調製した。患者を登録し、５週間の治療研究のために３つの治療群にランダムに分けた。群１（ｎ＝５２）及び群２（ｎ＝５１）の患者は、実施例２の経皮システムで治療し、群１の患者は、群２患者の表面積よりも小さい表面積（パッチＡ）のパッチを着用した（パッチＢ）。サイズ以外、パッチＡとパッチＢとは同一であった。研究の１週目に、群１及び群２の患者は、週１回のパッチから５ｍｇのドネペジルを送達するように設計されたパッチを着用した。最初の７日間の期間の後、患者に７日間着用するように設計された経皮システム（１週間に１回の経皮パッチ）を与え、１日当たり１０ｍｇのドネペジルを再度送達したが、パッチＡがパッチＢと表面積のみ異なった。経皮システムは、４週間、毎週交換した。群３の患者（ｎ＝５４）は、１日当たり５ｍｇ用量のドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ）で７日間、経口治療し、その後、１日１回１０ｍｇ用量のドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ）で４週間治療した。

[0236] 群１及び群２の対象については、血漿濃度が定常状態である場合、１０ｍｇレベルで投薬の４週目の間、毎日血液試料を採取した。群３の対象の場合、１０ｍｇ／日投薬の４週目の最終日に血液試料を採取した。１０ｍｇ投薬の４週目における治療群のドネペジルの平均血漿濃度は、図５Ａに示され、点線が経口治療の予測される１日当たりの血漿濃度を示すとともに、経皮パッチＡ（より小さな表面積、実線、経皮パッチＢ（より大きな表面積、破線）、及び経口ドネペジル（６〜７日目の濃いい太線）から経皮投与されたドネペジルで治療された対象を示す。

[0237] 図５Ｂは、研究の対象によって報告された胃腸関連の有害事象（悪心、嘔吐、下痢）の数を示す棒グラフであり、点線の塗りつぶしがある棒は、毎週の小さなサイズの経皮パッチで治療された対象に対応し、垂直線の塗りつぶしがある棒は、毎週のより大きなサイズの経皮パッチで治療された対象に対応し、水平線の塗りつぶしがある棒は、経口ドネペジルで治療された対象に対応する。

実施例６
メマンチン経皮送達システム
[0238] メマンチンを含む経皮送達システムは、以下のように調製する。

薬物貯蔵の調製：
[0239] メマンチン塩及びアルカリ塩を、酢酸エチル、約イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、及びレブリン酸の混合物に溶解して、透明な溶液を形成する。１つの変形例では、ヒュームドシリカ（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００Ｐ）を添加し、混合物を均質化する。均質な混合物に、アクリル酸／酢酸ビニルのコポリマー（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２２８７）を添加し、混合物が均質になるまで混合した。

[0240] 接着剤配合混合物をシリコン処理したポリエチレンテレフタレートライナーに被覆し、Ｗｅｒｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓコーター中で６０℃で８分間乾燥して、乾燥接着層を得る。

[0241] 経皮送達システムは、２つの接着層の間にポリエステル不織布で一緒に挟まれた２つの乾燥接着層を使用して製作される。次いで、被覆ポリエチレンテレフタレートライナーを裏打ちフィルムに置き換える。

接触接着剤の調製
[0242] オクチルドデカノール、架橋、微粉化ポリビニルピロリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）、及び任意の溶媒を混合し、混合物を均質化する。均質化した混合物に、ポリイソブチレン（ＰＩＢ、１０／５０／４０）を添加して、十分に混合する。湿潤接着剤製剤を剥離ライナー上に被覆し、乾燥させる。

積層及び打ち抜き
[0243] 中間層（ＣＥＬＧＡＲＤ（登録商標）２４００又はＲｅｅｍａｙ（登録商標）２２５０）は、薬物貯蔵の接着面に積層される。次いで、薬物貯蔵と積層された速度制御膜の上に接触接着剤を積層する。薬物貯蔵側の剥離ライナーを交換し、裏打ちフィルムで積層する。

[0244] 次いで、経皮送達システムを積層体から打ち抜く。

実施例７
重炭酸ナトリウムを用いたメマンチン塩経皮製剤
接着剤中の薬物の調製（薬物貯蔵）
[0245] ２．０ｇの量のグリセリン及び２．０ｇのオクチルドデカノールを２９．３５ｇの酢酸エチルと１．８６ｇのイソプロピルアルコールとの混合物と混合した。この溶液に、５．０ｇの塩酸メマンチン及び１．９５ｇの重炭酸ナトリウムを撹拌によって分散させた。分散液に、３．０ｇの架橋ポリビニルピロリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を添加し、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎミキサーホモジナイザーを使用して均質化した。均質化した分散液に、１１．９９ｇのアクリレートコポリマー（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２２８７、固形分５０．５％）を添加し、十分に混合した。湿潤接着剤製剤を剥離ライナー上に被覆し、Ｗｅｒｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓコーターを使用して乾燥させて、１５ｍｇ／ｃｍ^２の乾燥被覆重量を得た。

接触接着剤の調製
[0246] ２．０ｇのオクチルドデカノールを２０．６７ｇのｎ−ヘプタンと混合した。４．００ｇの架橋ポリビニルピロリドン（ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を溶液に添加後、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎミキサーホモジナイザーを使用して混合物を均質化した。均質化した混合物に、２３．３３ｇの量のポリイソブチレン接着剤溶液（固形分６０％）を添加し、十分に混合した。湿潤接着剤製剤を剥離ライナー上に被覆し、乾燥させて、５ｍｇ／ｃｍ^２の乾燥被覆重量を得た。

積層及び打ち抜き
[0247] ポリプロピレン微多孔膜（Ｃｅｌｇａｒｄ（登録商標）２４００）を、接着剤中の薬物層と接触接着層との間に積層した。接着剤中の薬物側上の剥離ライナーを交換し、裏打ちの３ＭＳＣＯＴＣＨＰＡＫ（登録商標）１０１２で積層した。最終的な５層積層体を打ち抜いてパッチにした。

インビトロ皮膚流束の評価
[0248] 皮膚分節ヒト死体皮膚を皮膚バンクから入手し、使用の準備ができるまで凍結した。解凍後、皮膚を６０℃の水に１〜２分間置き、表皮を真皮から慎重に分離した。表皮はすぐに使用するか、後で使用するためにラップして凍結させた。

[0249] ０．６４ｃｍ^２の活性拡散面積を有するフランツ型拡散セルを使用して、インビトロ皮膚流束研究を実行した。表皮は、拡散セルの供与体区画と受容体区画との間に装着した。経皮送達システムを皮膚の上に配置し、２つの区画を互いにしっかりと固定した。

[0250] 受容体区画は、０．０１％ゲンタマイシンを含有する０．０１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ６．５で充填した。受容体区画の溶液は、受容体区画の磁気撹拌棒を使用して連続的に撹拌した。温度を３２±０．５℃に維持した。定期的な間隔で受容体溶液から試料を採取し、受容体溶液を新鮮なリン酸緩衝液に置き換えた。試料中の薬物含有量は、メマンチンのＬＣＭＳを使用して分析した。

[0251] 流束プロファイルの結果を図７に示す（四角形）。この実施例の流束は比較的高く、７日間比較的一定のままである。

実施例８
経皮送達システムによるメマンチンのインビボ投与
[0252] メマンチンを含む経皮送達システムは、実施例１に記載のように調製される。ヒト対象は、経皮送達システム又は経口投与メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ（登録商標））による治療のために、ランダムに２つのグループに分けて、研究の１日目及び７日目に７ｍｇを採取した。経皮送達システムを皮膚に適用し、１週間着用してから取り外す。経皮送達システムで治療された対象から血液試料を毎日採取する。経口投与されたメマンチンで治療されたグループにおいて、１日目及び７日目に頻繁な時間間隔で血液試料を採取し、再度、８日目、１０日目、１２日目、及び１４日目に頻繁な時間間隔で血液試料を採取した。治療グループのメマンチンの平均血漿濃度を測定する。

実施例９
微多孔膜を備えたドネペジルＨＣｌ経皮システム
膜処理組成物による微多孔膜の前処理
[0253] この実施例では、典型的な多孔度４１％及び孔径０．０４３μｍを有するポリプロピレン微多孔膜（Ｃｅｌｇａｒｄ（登録商標）２４００）を微多孔膜として使用した。２つの異なるドネペジルパッチを調製し、１つは前処理したポリプロピレン微多孔膜、もう１つは未処理膜であり、２つのシステムのインビトロ皮膚流束プロファイルを比較した。

[0254] ６６．６７％ｗ／ｗのクエン酸トリエチル、２０．００％ｗ／ｗの乳酸ラウリル、及び１３．３３％ｗ／ｗのモノラウリン酸ソルビタンの膜処理組成物を調製した。酢酸トリエチルを乳酸ラウリルと十分に混合して、透明な溶液を形成した。次いで、モノラウリン酸ソルビタンを混合物に添加し、高せん断撹拌により十分に混合して、濁った均質な組成物を形成した。次いで、濁った液体を被覆ナイフで膜に被覆して、それを液体混合物で飽和させた。飽和すると、最初は白い膜が半透明の膜に変わった。次いで、余分な膜処理組成物を拭き取って除去した。

薬物貯蔵の調製
[0255] １．２０グラムのモノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）を６．００ｇのクエン酸トリエチルの混合物に溶解し、１．８０グラムのラウリル乳酸及び８９．６９グラムの酢酸エチルと混合した。６．００グラムのグリセリンを添加して、混合した。この混合物に、９．００グラムの塩酸ドネペジル及び１．８２グラムの重炭酸ナトリウムを分散させた。１２．００グラムの架橋ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を薬物分散溶液に添加後、混合物を十分に均質化した。均質化した薬物分散液に、４３．９３グラムのアクリレートコポリマー（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）３８７−２２８７、固形分５０．５％）を添加し、十分に混合した。アスコルビン酸パルミテートを添加した。湿潤接着剤製剤を剥離ライナー上に被覆し、実験室コーター（Ｗｅｒｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓコーター）を使用して乾燥させて、１２ｍｇ／ｃｍ^２の乾燥被覆重量を得た。

接触接着剤の調製
[0256] ０．６０グラムの量のモノラウリン酸ソルビタン（ＳＰＡＮ（登録商標）２０）を３．００グラムのクエン酸トリエチルに溶解し、０．９グラムの乳酸ラウリル、２５．４５グラムの酢酸エチル、及び１．３４グラムのイソプロピルアルコールと混合した。６．００グラムの架橋ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−Ｍ）を添加後、混合物を均質化した。均質化した混合物に３８．６１グラムの量のアクリレートコポリマー（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）３８７−２２８７、固形分５０．５％）を添加し、十分に混合した。湿潤接着剤製剤を剥離ライナー上に被覆し、乾燥させて、５ｍｇ／ｃｍ^２の乾燥被覆重量を得た。

ドネペジルＴＤＳ、打ち抜き、パウチの最終的な５層積層体の調製
[0257] 膜処理組成物で前処理したポリプロピレン速度制御膜（Ｃｅｌｇａｒｄ（登録商標）２４００）を薬物貯蔵の接着面に積層した。次いで、薬物貯蔵と積層された速度制御膜の上に接触接着剤を積層した。薬物貯蔵側の剥離ライナーを裏打ちフィルムに置き換えた。最終的な５層積層体をパッチに打ち抜き、各試験パッチを個別に袋に入れた。得られた経皮送達システムは、図１Ａに示すように、薬物貯蔵層及び薬物貯蔵と接触接着層との間に位置する速度制御微多孔膜層を有する接触接着層を含んでいた。

[0258] 本実施例のドネペジル経皮送達システム（ＴＤＳ）の組成を表９．１に要約する。

[0259] ドネペジルＴＤＳの対照試料は、処理された膜の代わりに未処理のＣｅｌｇａｒｄ（登録商標）２４００膜を使用して同じ方法で調製した。

[0260] 室温で２週間平衡化した後、パッチからのインビトロ皮膚流束を以下のように試験した。

皮膚の調製
[0261] 皮膚分節ヒト死体皮膚を皮膚バンクから入手し、使用の準備ができるまで凍結した。解凍後、皮膚を６０℃の水に１〜２分間置き、表皮を真皮から慎重に分離した。表皮はすぐに使用するか、後で使用するためにラップして凍結させた。

インビトロ皮膚流束試験
[0262] ０．６４ｃｍ^２の活性拡散面積を有するフランツ型拡散セルを使用して、インビトロ皮膚流束研究を実行した。表皮は、拡散セルの供与体区画と受容体区画との間に装着した。パッチを皮膚の上に置き、２つの区画を互いにしっかりと固定した。

[0263] 受容体区画は、０．０１％ゲンタマイシンを含有する０．０１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ６．５で充填した。受容体区画の溶液は、受容体区画の磁気撹拌棒を使用して連続的に撹拌した。温度を３２°±０．５℃に維持した。試料を定期的に受容体溶液から採取し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して薬物含有量を分析した。

[0264] 結果は、１時間ごとに１ｃｍ^２当たりの表皮を通して拡散した薬物の量の観点から計算した。

[0265] 結果を図７にプロットする。各データポイントは、３人の皮膚供与体の平均であり、供与体ごとに４回繰り返す。未処理の膜を用いたパッチは、２週間の平衡化後でも低い流束プロファイルを示す。

[0266] いくつかの例示的な態様及び実施形態を上で考察してきたが、当業者は、それらの特定の修正、置換、追加、及び部分的組み合わせを認識するであろう。したがって、以下の添付の特許請求の範囲及び今後導入される特許請求の範囲は、それらの真の趣旨及び範囲内にあるすべてのそのような修正、置換、追加、及び部分的組み合わせを含むと解釈されることが意図されている。

Claims (15)

1. 経皮送達システムであって、
   前記システムを使用者の皮膚に取り付けるための皮膚接触接着層と、
   活性剤の塩形態及び薬物担体組成物を含む薬物貯蔵層と、
   前記接着層と前記薬物貯蔵層との間に配置された微多孔膜であって、膜処理組成物で充填された複数の細孔を含む微多孔膜と、を備える経皮送達システム。
2. 前記複数の細孔が、前記微多孔膜が前記接着層と前記薬物貯蔵層との間に配置される前に前記膜処理組成物で充填される、請求項１に記載のシステム。
3. 前記薬物担体組成物と前記膜処理組成物とが異なる、請求項１又は２に記載のシステム。
4. 前記膜処理組成物が、非イオン性界面活性剤、長鎖脂肪族アルコール、クエン酸エステル、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のシステム。
5. 前記薬物担体組成物が、親水性溶媒、非イオン性界面活性剤、長鎖脂肪族アルコール、クエン酸エステル、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシステム。
6. 前記薬物担体組成物中の前記親水性溶媒がグリセリンである、請求項５に記載のシステム。
7. 前記非イオン性界面活性剤がモノラウリン酸ソルビタンであり、前記長鎖脂肪族アルコールが乳酸ラウリル又はオクチルドデカノールであり、前記クエン酸エステルがクエン酸トリエチルである、請求項４又は５に記載のシステム。
8. 前記薬物貯蔵層が両性塩基化合物をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステム。
9. 前記活性剤の前記塩形態と前記両性塩基化合物とが、前記システムが使用者の皮膚に適用された後に前記薬物貯蔵層でインサイチュで反応し、前記活性剤の塩基形態を生成する、請求項８に記載のシステム。
10. 前記皮膚接触接着層が接触接着層薬物担体組成物を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のシステム。
11. 前記接触接着層薬物担体組成物が、非イオン性界面活性剤、長鎖脂肪族アルコール、クエン酸エステル、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１０に記載のシステム。
12. 前記接触接着層薬物担体組成物が前記薬物担体組成物とは異なる、請求項１０に記載のシステム。
13. 活性剤の前記塩形態が塩酸ドネペジル又は塩酸メマンチンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のシステム。
14. アルツハイマー病を治療するための方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮送達システムを対象の皮膚に適用することを含み、それによって前記適用が、前記皮膚に送達するための前記活性剤の前記塩形態の塩基形態を生成する、方法。
15. 活性剤の塩基形態を経皮送達するための方法であって、
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮送達システムを提供することと、
    前記システムを使用者の前記皮膚に固定するか、又は固定するように指示して、前記システムから前記皮膚に前記活性剤の前記塩基形態を送達することと、を含み、それによって（ｉ）定常状態の流束に達する時間が、前記微多孔膜の前記細孔中に膜処理組成物がないシステムと比較して少なくとも約２０％速く、（ｉｉ）前記システムが、前記微多孔膜の前記細孔中に膜処理組成物がないシステムと比較して少なくとも２０％速くその定常状態の平衡流束を達成し、かつ／又は（ｉｉｉ）前記活性剤が、前記微多孔膜の前記細孔中に膜処理組成物がないシステムと比較して少なくとも２０％速く前記システムから前記皮膚に拡散する、方法。