CN111132669A - 具有带溶剂填充孔的微孔膜的透皮递送系统 - Google Patents

Abstract

描述了透皮递送系统，所述系统包括含有活性剂和皮肤接触型粘合剂层的药物储库层。在将膜结合到系统中之前已经用膜处理组合物进行预处理的微孔膜被置于在药物储库层和皮肤接触型粘合剂层之间。

Description

具有带溶剂填充孔的微孔膜的透皮递送系统

相关申请的交叉参引

本申请要求2017年7月26日提交的美国临时申请号62/537,414的优先权，其通过引用纳入本文。

技术领域

本文所述的目的涉及用于递送活性剂的透皮递送系统，其中，所述系统包括具有孔的微孔膜，所述孔包含膜处理组合物。

背景技术

透皮药物递送系统可以是给予活性药剂的有效手段，所述活性药剂在通过其它途径(例如口服或胃肠外)给予时可能具有缺点。然而，难以在长时间(例如数天或更长)内递送许多药物。由于不良的皮肤渗透性，碱的(即，碱性)药物的透皮递送可能特别困难。此外，一些活性剂在典型透皮制剂中使用的粘合剂和/或其他组分中的溶解度差或低。此外，需要稳定、长期的活性剂给予(例如1-10天或更长)，以在给予期间提供稳定和有效的活性释放，并具有用于长期给予的合适粘附性。

用于透皮递送的活性剂通常以其中性形式提供，因为中性形式通常比相应的盐形式更具皮肤渗透性。在传统透皮制剂中，活性剂的中性形式溶解于粘合剂基质中，并且活性剂扩散通过粘合剂基质并达到皮肤。因此，透皮贴剂通常包含以活性剂在粘合剂基质中允许的溶解度那样多溶解在粘合剂基质中的活性剂，常常用增溶剂来提高其溶解度。或者，活性剂的中性固体颗粒有时分散在粘合剂基质中，只要颗粒的溶解速率提供恒定供应的溶解的活性剂即可。

然而，对于许多活性剂而言，中性形式更加难以溶解和/或形成用于给予患者或对象的组合物、系统或药物。当药物在粘合剂基质中的溶解度低时，由于是未离子化的中性形式，难以将足够量的溶解形式的药物掺入粘合剂中而以治疗水平递送多天。其它复杂性是，在制备药物的过程中，例如溶剂化、包衣和干燥，溶解的活性剂可能在粘合剂基质中结晶。此外，许多活性剂的中性形式比盐形式更不稳定。因此，需要具有粘合剂基质作为组分层的组合物、系统和药物，该组合物、体系和药物能够在延长的时间段内持续且有效地递送治疗量的活性剂。

相关技术的前述示例和与其相关的限制旨在是说明性的而非排他性的。在阅读说明书和研究附图后，相关领域的其他限制对于本领域技术人员而言将变得显而易见。

发明内容

以下方面以及下文描述和说明的其实施方式是示例性和说明性的，不限制范围。

在第一方面中，提供透皮递送系统，该系统包括：使得系统附着至使用者皮肤的皮肤接触型粘合剂层；含有活性剂和药物载体组合物的药物储库层；以及位于粘合剂层和药物储库层之间的微孔膜，所述微孔膜包括多个孔以及膜处理组合物，其中，膜处理组合物至少占据部分孔。

在一些实施方式中，用膜处理组合物使微孔膜和/微孔膜的孔饱和。在另一个实施方式中，膜处理组合物被隔绝在微孔膜的孔中或内部。在另一个实施方式中，膜处理组合物填充了微孔膜的孔。在一实施方式中，微孔膜是平坦的片状微孔膜。

在一些实施方式中，药物载体组合物和膜处理组合物是相同的。在一些实施方式中，药物载体组合物和膜处理组合物是不同的。在一些实施方式中，药物载体组合物和膜处理组合物是不同的。在一个实施方式中，膜处理组合物和接触型粘合剂层药物载体组合物是相同的，并且两者不同于设置在药物储库层中的药物载体组合物。在一个实施方式中，药物载体组合物与膜处理组合物以及粘合剂层药物载体组合物的区别在于存在亲水性溶剂。

在一些实施方式中，膜处理组合物包含非离子表面活性剂、长链脂族醇、柠檬酸酯、以及它们的组合。

在一些实施方式中，活性剂是非水溶性碱，并且药物载体组合物包含非离子表面活性剂、长链脂族醇、柠檬酸酯、以及/或者它们的组合。

在一些实施方式中，微孔膜是微孔聚丙烯。

在一些实施方式中，微孔膜的孔的平均孔径为约0.001μm至约100μm。

在一些实施方式中，孔径为约0.010μm至约0.100μm。

在一些实施方式中，孔径为约0.040μm至约0.050μm。

在一些实施方式中，微孔膜的孔隙率为约30％至约50％。

在一些实施方式中，药物储库层另外包含甘油。

在一些实施方式中，甘油的存在量为约5重量％至约15重量％。

在一些实施方式中，膜处理组合物不包含甘油。

在一些实施方式中，药物储库层还包含交联的聚乙烯吡咯烷酮。

在一些实施方式中，交联的聚乙烯吡咯烷酮的存在量为约10重量％至约20重量％。

在一些实施方式中，待给予对象的活性剂通过活性剂的药学上可接受的盐与两性碱化合物的反应在药物储库层原位产生。

在一些实施方式中，药物储库层中两性无机化合物的存在量占药物储库层约2重量％至约5重量％。

在一些实施方式中，药物储库层中的两性无机化合物为碱性盐。

在一些实施方式中，碱性盐为碳酸氢钠。

在一些实施方式中，待给予对象的活性剂是多奈哌齐碱。

在一些实施方式中，药学上可接受的盐是多奈哌齐盐酸盐。

在一些实施方式中，药物储库层中多奈哌齐盐酸盐的存在量占药物储库层约5重量％至约25重量％。

在一些实施方式中，药物储库层含有约5重量％至约15重量％的柠檬酸三乙酯。

在一些实施方式中，药物储库层含有约0.5重量％至约5重量％的单月桂酸脱水山梨糖醇酯。

在一些实施方式中，药物储库层含有约0.5重量％至约5重量％的乳酸月桂酯。

在一些实施方式中，药物储库层含有约0.1重量％至约2重量％的抗坏血酸棕榈酸酯。

在一些实施方式中，药物储库层含有约35重量％至约50重量％的丙烯酸和乙酸乙烯酯的共聚物。

在一些实施方式中，药物载体组合物包含柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯或它们的组合。

在一些实施方式中，药物载体组合物含有约60重量％至约75重量％的柠檬酸三乙酯。

在一些实施方式中，药物载体组合物含有约10重量％至约17重量％的单月桂酸脱水山梨糖醇酯。

在一些实施方式中，药物载体组合物含有约15重量％至约25重量％的乳酸月桂酯。

在一些实施方式中，药物载体组合物含有约66.7重量％的柠檬酸三乙酯；约20.0重量％的乳酸月桂酯；和约13.3重量％的单月桂酸脱水山梨糖醇酯。

在一些实施方式中，药物储库层含有约10重量％至约20重量％的药物载体组合物。

在一些实施方式中，药物储库层包含约16.0重量％多奈哌齐盐酸盐；约2.6重量％的碳酸氢钠；约10.0重量％的柠檬酸三乙酯；约3.0重量％的乳酸月桂酯；约2.0重量％的乳酸脱水山梨醇酯(sorbitan lacate)；约10.0重量％的甘油；约15.0重量％的交联的聚乙烯吡咯烷酮；约0.5重量％的抗坏血酸棕榈酸酯；和约40.9重量％的丙烯酸和乙酸乙烯酯的共聚物。

在一些实施方式中，膜处理组合物包含柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯和/或它们的组合。

在一些实施方式中，膜处理组合物含有约60重量％至约75重量％的柠檬酸三乙酯。

在一些实施方式中，膜处理组合物含有约10重量％至约17重量％的单月桂酸脱水山梨糖醇酯。

在一些实施方式中，膜处理组合物含有约15重量％至约25重量％的乳酸月桂酯。

在一些实施方式中，膜处理组合物含有约66.7重量％的柠檬酸三乙酯；约20.0重量％的乳酸月桂酯；和约13.3重量％的单月桂酸脱水山梨糖醇酯。

在一些实施方式中，系统被构造成提供每天约5mg至约10mg的多奈哌齐碱剂量。

在一些实施方式中，皮肤接触型粘合剂层含有接触型粘合剂层药物载体组合物。

在一些实施方式中，接触型粘合剂层药物载体组合物包含柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯和/或它们的组合。在一些实施方式中，接触型粘合剂层药物载体组合物含有约66.7重量％的柠檬酸三乙酯；约20.0重量％的乳酸月桂酯；和约13.3重量％的单月桂酸脱水山梨糖醇酯。

在一些实施方式中，接触型粘合剂层中接触型粘合剂层药物载体组合物的存在量为约10重量％至约20重量％。

在一些实施方式中，活性剂是美金刚碱。

在一些实施方式中，药学上可接受的盐是美金刚盐酸盐。

在一些实施方式中，药物储库层中美金刚盐酸盐的存在量为约15重量％至约35重量％。

在一些实施方式中，药物载体组合物含有辛基十二烷醇。

在一些实施方式中，辛基十二烷醇的存在量为约5重量％至约15重量％。

在一些实施方式中，药物储库层含有约25重量％至约40重量％的丙烯酸和乙酸乙烯酯的共聚物。

在一些实施方式中，皮肤接触型粘合剂层含有含量为约5重量％至约10重量％的亲水性煅制二氧化硅。

在一些实施方式中，膜处理组合物含有辛基十二烷醇。

在一些实施方式中，系统被构造成提供每天约1mg至约30mg的美金刚碱剂量。

在一些实施方式中，药物储库层包含约25重量％美金刚盐酸盐；约9.73重量％的碳酸氢钠；约7.0重量％的辛基十二烷醇；约10.0重量％的甘油；约15.0重量％的交联的聚乙烯吡咯烷酮；约33.27重量％的丙烯酸和乙酸乙烯酯的共聚物。

在一些实施方式中，皮肤接触型粘合剂层含有约5重量％至约15重量％的辛基十二烷醇。

在一些实施方式中，接触型粘合剂层含有约10重量％的辛基十二烷醇。

在一些实施方式中，活性剂是芬戈莫德。

在一些实施方式中，药学上可接受的盐是芬戈莫德盐酸盐。

在一些实施方式中，皮肤接触型粘合剂层含有丙烯酸和乙酸乙烯酯的共聚物。

在一些实施方式中，丙烯酸和乙酸乙烯酯的共聚物的存在量为约60重量％至约75重量％。

在一些实施方式中，皮肤接触型粘合剂层含有聚异丁烯。

在一些实施方式中，聚异丁烯的存在量为约65重量％至约90重量％。

在一些实施方式中，皮肤接触型粘合剂层还含有交联的聚乙烯吡咯烷酮。

在一些实施方式中，交联的聚乙烯吡咯烷酮的存在量为约15重量％至约25重量％。

在一些实施方式中，本文所述的透皮递送系统还可以包括：与药物储库层接触的第一背衬层；在与药物储库层相反的一侧上与第一背衬层接触的粘合剂覆盖层；以及在与第一背衬层相反的一侧上与粘合剂覆盖层接触的第二背衬层。

在一些实施方式中，第一背衬层包括聚酯层叠体。

在一些实施方式中，粘合剂覆盖层包含聚异丁烯、聚丁烯、交联的聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸类粘合剂、丙烯酸和乙酸乙烯酯的共聚物或它们的组合。

在一些实施方式中，粘合剂覆盖层包含丙烯酸和乙酸乙烯酯的共聚物。

在一些实施方式中，第二背衬层包括织造的聚酯织物。

在一些实施方式中，本文所述的透皮递送系统还可以包括剥离衬垫，所述剥离衬垫包括薄膜(film)、非织造织物、织造织物、层叠体、或它们的组合，其中，剥离衬垫在与中间层相反的一侧上接触皮肤接触型粘合剂层。

在一些实施方式中，剥离衬垫是硅酮涂覆的聚合物薄膜或纸。

在一些实施方式中，剥离衬垫是硅酮涂覆的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)薄膜、碳氟化合物薄膜或碳氟化合物涂覆的PET薄膜。

在另一方面中，提供了用于活性剂透皮递送的方法，所述方法包括：提供任一上述透皮递送系统，使系统固定或指令将系统固定至使用者的皮肤以将活性剂从该系统递送至皮肤，由此，(i)与微孔膜的孔中没有膜处理组合物的系统相比，稳态通量的时间延迟至少快约20％；(ii)与微孔膜的孔中没有膜处理组合物的系统相比，该系统达到其稳态平衡通量至少快20％；并且/或者(iii)与微孔膜的孔中没有膜处理组合物的系统相比，活性剂从系统向皮肤的扩散至少快20％。

在另一方面中，提供一种用于治疗阿尔兹海默病的方法，该方法包括：提供如上所述含有活性剂(例如，多奈哌齐碱或美金刚碱)的任意透皮递送系统以给予患者皮肤。

在另一方面中，提供一种用于治疗阿尔兹海默病、强迫症、焦虑障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)或阿片样物质依赖的方法，该方法包括：向患者皮肤提供如上所述含有美金刚化合物的任意透皮递送系统。

在另一方面中，提供一种活性剂的透皮递送系统的制造方法，该方法包括：提供皮肤接触型粘合剂层以使得系统附着至使用者皮肤；提供含有活性剂和药物载体组合物的药物储库层；用膜处理组合物对具有多个孔的微孔膜进行处理以提供经预处理的微孔膜，其中，经预处理的微孔膜的至少部分孔含有膜处理组合物；以及提供位于皮肤接触型粘合剂层和药物储库层之间的中间层，其中，所述中间层含有经预处理的微孔膜；

在制造方法的一些实施方式中，微孔膜包括微孔聚丙烯。

在制造方法的一些实施方式中，药物储库层的活性剂通过活性剂的药学上可接受的盐和两性碱化合物的反应在原位产生。

在制造方法的一些实施方式中，微孔膜的平均孔径为约0.001μm至约100μm。

在制造方法的一些实施方式中，孔径为约0.010μm至约0.100μm。

在制造方法的一些实施方式中，孔径为约0.040μm至约0.050μm。

在制造方法的一些实施方式中，微孔膜的孔隙率为约30％至约50％。

在制造方法的一些实施方式中，用膜处理组合物对微孔膜进行处理的步骤包括：使得微孔膜与膜处理组合物接触，允许用膜处理组合物使微孔膜饱和，以及从饱和的微孔膜去除任意过量的膜处理组合物。

在制造方法的一些实施方式中，膜处理组合物包含非离子表面活性剂、长链脂族醇、柠檬酸酯、以及它们的组合。

在制造方法的一些实施方式中，两性无机碱化合物是碳酸氢钠。

在制造方法的一些实施方式中，活性剂是多奈哌齐碱，并且药学上可接受的盐是多奈哌齐盐酸盐。

在制造方法的一些实施方式中，药物载体组合物包含柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯或它们的组合。

在制造方法的一些实施方式中，药物载体组合物含有约66.7重量％的柠檬酸三乙酯；约20.0重量％的乳酸月桂酯；和约13.3重量％的单月桂酸脱水山梨糖醇酯。

在制造方法的一些实施方式中，膜处理组合物含有约66.7重量％的柠檬酸三乙酯；约20.0重量％的乳酸月桂酯；和约13.3重量％的单月桂酸脱水山梨糖醇酯。

在制造方法的一些实施方式中，活性剂是美金刚，并且药学上可接受的盐是美金刚盐酸盐。

在制造方法的一些实施方式中，药物载体组合物和膜处理组合物都含有辛基十二烷醇。

在制造方法的一些实施方式中，活性剂是芬戈莫德碱，并且药学上可接受的盐是芬戈莫德盐酸盐。

在一些实施方式中，制造方法还包括如下步骤：提供与药物储库层接触的第一背衬层；提供在与药物储库层相反的一侧上与第一背衬层接触的粘合剂覆盖层；以及提供在与第一背衬层相反的一侧上与粘合剂覆盖层接触的第二背衬层。

附图说明

图1A-1D是根据多个实施方式的透皮递送系统的图示；

图2A是用多奈哌齐透皮递送系统(圆圈)治疗1周或在第1天和第7天口服给予5mg多奈哌齐(三角形)的人对象中多奈哌齐平均血浆浓度(以ng/mL计)与时间(以天计)的函数图；

图2B是显示口服给予5mg多奈哌齐片剂后(三角形)和去除多奈哌齐透皮递送系统后(圆圈)24小时内多奈哌齐的平均血浆浓度(以ng/mL计)的图；

图3是显示在28天的时间内每天口服10毫克多奈哌齐片剂(虚线)和用设计为以每周采用新贴剂给予10mg/天一周的透皮递送系统(实线)在28天(4周)治疗期内投射的多奈哌齐平均血浆浓度(以ng/mL计)的图；

图4是用多奈哌齐透皮递送系统治疗1周并且在去除贴剂后观察到皮肤刺激的对象数量的条形图，其中空心条表示没有皮肤刺激，填充条表示轻微皮肤刺激；

图5A显示了临床人体研究第5周的每天多奈哌齐的平均血浆浓度(以ng/mL计)，其中，对象由具有第一表面积(实线)和较大的第二表面积(虚线)的透皮贴剂经皮给予多奈哌齐以及口服给予多奈哌齐来进行治疗，其中口服治疗患者第6-7天的多奈哌齐血浆浓度用粗实线表示，而虚线表示口服治疗投射的每日血浆浓度；并且

图5B是显示临床研究中对象报告的胃肠相关不良事件(恶心、呕吐和腹泻)的数量的条形图，其中，对象如图5A所述进行治疗；具有虚线填充的条对应于每周用较小尺寸的透皮贴剂治疗的对象，具有垂直线填充的条对应于每周用较大尺寸的透皮贴剂治疗的对象，具有水平线填充的条对应于口服多奈哌齐治疗的对象。

图6是在体外皮肤渗透测试中，美金刚透皮递送装置的平均皮肤通量(以微克/厘米²·小时计)与时间(以小时计)的函数图。

图7是在含有经预处理微孔膜(正方形)的体外皮肤渗透测试中，与未经预处理的微孔膜(圆圈)的透皮系统的多奈哌齐皮肤通量相比，多奈哌齐平均皮肤通量(以微克/厘米²·小时计)与时间(以小时计)的函数图。

具体实施方式

I.定义

现在将在下文中更全面地描述各个方面。然而，这类方面可以按多种不同的形式实施，不应当理解为限于本文提出的实施方式；而是，提供这些实施方式使揭示的内容能够透彻而完整，且能够向本领域技术人员完全地展示其范围。

当提供一个数值范围时，应理解在本发明的范围内包括该范围上下限之间的每一个中间值，以及在该提到的范围内的任何其它所提到的或中间的数值。例如，如果说明1μm至8μm的范围，其旨在表明也公开了2μm、3μm、4μm、5μm、6μm和7μm，以及大于或等于1μm的值的范围和小于或等于8μm的值的范围。

除非上下文明确有其它的说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物。因此，例如，“聚合物”包括单种聚合物以及两种或多种相同或不同的聚合物，“赋形剂”包括单种赋形剂以及两种或多种相同或不同的赋形剂，等。

紧接在数值之前的“约”一词表示该值的正负10％的范围，例如，“约50”表示45至55，“约25,000”表示22,500至27,500等，除非上下文本公开内容另有说明，或与此类解释不一致。例如，在诸如“约49，约50，约55”的数值列表中，“约50”表示延伸至小于前一值和后续值之间的间隔的一半的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，鉴于本文提供的术语“约”的定义，应理解短语“小于约”值或“大于约”值。

术语“活性剂”或“治疗活性剂”在本文中可互换使用。

如本文所述的“粘合剂基质”包括一体制成的基质，例如，通过溶剂浇铸或挤出制成的基质，以及形成为两个或更多个部分然后压制或连接在一起的基质。

本文中“多奈哌齐”是指2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮。

本文所用的术语“治疗”、“疗法”、“治疗性”等包括针对病理状况的任何医学干预过程，并且不仅包括疾病的永久性治愈，还包括预防疾病，控制或甚至采取措施减轻疾病或疾病的症状。

本文所用的术语“皮肤”是指皮肤或粘膜组织，包括具有粘膜衬里的体腔内表面。术语“皮肤”应解释为包括“粘膜组织”，反之亦然。

如本文所用的术语“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需治疗效果的活性剂的量。“有效”的量将因对象而异，取决于个体的年龄和一般状况，具体的一种或多种活性剂等，如本领域技术人员已知的那样。

术语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人体组织和/或其他哺乳动物接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症的那些化合物、盐、组合物、剂型等，与合理的利益/风险比相称。在一些方面，“药学上可接受的”意指由联邦或州政府的管理机构批准，或在美国药典或其他公认的药典中列出的用于哺乳动物(例如动物)，更具体地，用于人类。

本文所用的术语“透皮”或“透皮递送”是指将活性剂给予个体的体表，使得药剂通过体表(例如皮肤)进入个体的血流。术语“透皮”是指包括经粘膜给予，即将药物给予个体的粘膜(例如，舌下、颊、阴道、直肠等)表面，使得药剂穿过粘膜组织进入个体的血流。

术语“治疗”在本文中关于治疗诸如阿尔茨海默病的病症的方法，通常包括相对于未接受化合物或组合物的对象，在对象中给予化合物或组合物可降低医学病症(例如阿尔茨海默症)症状的频率或延迟其发作。这可以包括以改善或稳定对象状况(例如，精神问题的消退)的方式逆转，减少或阻止病症的症状、临床体征和潜在病理学。

本公开的组合物可包含所公开的组分，基本上由所公开的组分构成或者由所公开的组分构成。

除非另有说明，否则所有百分比、份数和比例均基于局部组合物的总重量，并且所有测量均在约25℃下进行。

通过保留对任何此类群组的任何个体成员进行限制或排除的权利，包括群组内的任何子范围或子范围的组合，可以根据范围或以任何类似方式声明，小于本发明的完整量度可以出于任何原因要求保护。此外，通过保留对任何个体取代基，类似物，化合物，配体，结构或其群组或要求保护的群组的任何成员进行限制或排除的权利，小于本发明的完整量度可以出于任何原因要求保护。

贯穿本公开内容，引用了各种专利，专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用结合到本公开中，以便更全面地描述本公开日期的本领域技术人员已知的现有技术。本公开将在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开之间存在任何不一致的情况下进行管理。

方便起见，将说明书、实施例和权利要求中使用的特定术语汇集在此。除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本文所属领域普通技术人员通常所理解的含义。

II.透皮递送系统和用于透皮递送系统的组合物

提供一种用于非水溶性药物碱(base)全身递送的透皮递送系统。透皮系统通常包括皮肤接触型粘合剂层和药物储库层，其中这两层被中间层分隔开，所述中间层包括已用膜处理组合物进行预处理的微孔膜。该系统可以包括如下文所述的其它层。下面描述系统中的层的组成。

在一些实施方式中，药物储库包括多奈哌齐化合物或其衍生物作为活性剂。多奈哌齐是乙酰胆碱酯酶抑制剂，其化学结构为2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮：

多奈哌齐的分子量为379.5，具有亲脂性(LogP值为3.08-4.11)。

在一些实施方式中，药物储库包括美金刚化合物或其衍生物作为活性剂。美金刚(NAMENDA)是属于金刚烷类(admantane class)活性剂的化合物。在一些实施方式中，化合物包括式I所示的结构。在另一实施方式中，美金刚化合物也称为3,5-二甲基金刚烷-1-胺；1-氨基-3,5-二甲基金刚烷；1,3-二甲基-5-金刚烷胺；3,5-二甲基-1-金刚烷胺；3,5-二甲基-1-氨基金刚烷；和3,5-二甲基三环(3.3.1.1(3,7))癸-1-胺：

在一些实施方式中，药物储库层包括芬戈莫德化合物或其衍生物作为活性剂。

药物储库层还可以另外包括以其本领域确定的方式且以其本领域确定的水平常规存在于药物组合物中的辅助组分。例如，组合物可以含有用于联合治疗的其他相容的药物活性物质，例如多奈哌齐

美金刚、卡巴拉汀

加兰他敏

艾考哌齐、吡啶斯的明、滕喜龙、新斯的明、毒扁豆碱、石杉碱甲、毒扁豆酚碱(phenserine)、他克林，包括选自以下的L型钙通道阻滞剂：氨氯地平、非洛地平、依拉地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、或(+)异丙基2-甲氧基乙基4-(2-氯-3-氰基-苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸酯、或它们的组合。参见美国专利公开2009/0156639。

在一个实施方式中，药物储库层是组合物，其包含：含有粘合剂聚合物的粘合剂基质、药物载体组合物以及在将该透皮系统施加至皮肤后通过奈哌齐盐和碱性盐或其他两性碱化合物的反应在药物储库层中原位产生的多奈哌齐碱。使用在将透皮系统施加至皮肤后原位反应形成多奈哌齐碱的碱性盐和盐形式的多奈哌齐(例如多奈哌齐盐酸盐(HCl))来制造药物储库层。例如，碱性盐可以是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸三钠、磷酸氢二钠、氧化钠、琥珀酸钠，柠檬酸钠或水杨酸钠。

药物储库还包含药物载体组合物。在一个实施方式中，药物载体组合物是包含一种、两种、三种或四种溶剂的溶剂组合物。在一个实施方式中，药物载体组合物包含柠檬酸三乙酯；在其它实施方式中，另外存在甘油和单月桂酸脱水山梨糖醇酯中的一个或两者。在另一实施方式中，α-羟基酸作为药物载体组合物中的另一溶剂存在。示例性α-羟基酸溶剂是乳酸或乙醇酸的酯，并且实例是乳酸月桂酯。在一个实施方式中，药物储库组合物包括如下、基本由如下组成或由如下组成：柠檬酸三乙酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯、乳酸月桂酯和甘油。

在药物储库中粘合剂组分可以是多种粘合剂材料中的任意，例如压敏粘合剂聚合物。聚丙烯酸酯压敏粘合剂聚合物是一个实例，并且通常包含聚丙烯酸酯，其是选自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的一种或多种单体的聚合物或共聚物。可以存在其他单体，例如丙烯酸和乙酸乙烯酯。在一些实施方式中，丙烯酸聚合物基于丙烯酸酯，例如丙烯酸2-乙基己酯(2-EHA)和丙烯酸乙酯。在一些实施方式中，聚丙烯酸酯聚合物是选自丙烯酸和乙酸乙烯酯的一种或多种单体的聚合物或共聚物。在一些实施方式中，丙烯酸聚合物粘合剂具有侧链羧基(-COOH)或羟基(-OH)官能团。在一些实施方式中，丙烯酸聚合物粘合剂包含聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，其衍生物和其共聚物中的至少一种。在一些实施方式中，丙烯酸粘合剂包含丙烯酸酯共聚物，所述丙烯酸酯共聚物包含丙烯酸酯单体、丙烯酸和/或乙酸乙烯酯单体。丙烯酸和乙酸乙烯酯的共聚物是一个例子。丙烯酸酯共聚物以商品名

售卖，并且包括但不限于DURO-TAK 387-2516、387-2051、和387-2074。

药物储库还可以包括共聚物，例如，聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物或乙酸乙烯酯/乙烯乙酸酯共聚物。在一个实施方式中，共聚物是乙酸乙烯酯/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，例如，以Plasdone^TMS630(阿什兰(Ashland)公司)销售的共聚物。在另一实施方式中，聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物是正乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的线性无规共聚物。在一个实施方式中，共聚物是正乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的60:40共聚物。

药物储库还可包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。PVP是包含N-乙烯基吡咯烷酮单体的水溶性聚合物，并且可以各种形式获得，包括交联的和非交联的。在本文的一些工作实施例，交联的PVP包括在药物储库中。

在一些实施方式中，相对于药物储库(包括子范围)的重量，药物储库包含至少约25质量％至80质量％的粘合剂聚合物。在实施方式中，药物储库包含至少约35-80％、30-75％、至少约40-75％、至少约50-75％、至少约60-75％、至少约25-70％、至少约30-70％、至少约40-70％、至少约50-70％、至少约60-70％、至少约25-60％、至少约30-60％、至少约40-60％、至少约50-60％、至少约25-50％、至少约30-50％、至少约40-50％、至少约25-40％、至少约30-40％、或至少约25-30％的粘合剂聚合物或共聚物或者聚合物和/或共聚物的混合物(全部百分比以重量％计)。应理解，药物储库粘合剂基质可包括一种或多种或至少一种粘合剂聚合物或共聚物。在一些实施方式中，相对于基质中聚合物总重量，药物储库包含至少约5-75％的单独聚合物。在实施方式中，药物储库包含至少约5-10％、5-15％、5-20％、5-25％、5-30％、5-40％、5-50％、5-60％、5-70％、5-75％、10-15％、10-20％、10-20％、10-25％、10-30％、10-40％、10-50％、10-60％、10-70％、10-75％、15-20％、15-25％、15-30％、15-40％、15-50％、15-60％、15-70％、15-75％、20-25％、20-30％、20-40％、20-50％、20-60％、20-70％、20-75％、25-30％、25-40％、25-50％、25-60％、25-70％、25-75％、30-40％、30-50％、30-60％、30-70％、30-75％、40-50％、40-60％、40-70％、40-75％、50-60％、50-70％、50-75％、60-70％、60-75％、或70-75％的单独聚合物。

在一个示例性药物储库中，设想了一种基质，其包含以下组分或基本由其组成：通过多奈哌齐HCl和碳酸氢钠的反应在原位产生的多奈哌齐碱；柠檬酸酸乙酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯和甘油的药物载体组合物混合物；以及交联的聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸/乙酸乙烯酯的共聚物的聚合物粘合剂基质。在另一示例性药物储库中，设想了一种组合物，其包含粘合剂基质，所述粘合剂基质包含以下组分或基本由其组成：通过约10-25重量％的多奈哌齐HCl与约1-5重量％的碳酸氢钠的反应原位产生的多奈哌齐碱；约5-15重量％的柠檬酸三乙酯；约0.5-5重量％的单月桂酸脱水山梨糖醇酯；约5-15重量％的甘油；约5-25重量％的交联的聚乙烯吡咯烷酮；和约30-50重量％的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。在另一实例中，设想了一种组合物，其包含粘合剂基质，所述粘合剂基质基本由以下组分组成：通过约14-18重量％的多奈哌齐HCl与约2-5重量％的碳酸氢钠的反应原位产生的多奈哌齐碱；约8-12重量％的柠檬酸三乙酯；约1.5-2.5重量％的单月桂酸脱水山梨糖醇酯；约9-11重量％的甘油；约13-17重量％的交联的聚乙烯吡咯烷酮；和约40-42重量％的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。

设想本文和上文所述的药物储库用于在透皮递送系统中使用，其中，该系统另外包含皮肤接触型粘合剂。皮肤接触型粘合剂层可以由本文和上文列出的任意粘合剂材料制成。在一个实施方式中，皮肤接触型粘合剂层含有约50-90重量％、或约55-90重量％、或约60-90重量％、约65-90重量％、约70-90重量％、约75-90重量％、或约80-90重量％的粘合剂聚合物或共聚物。在一个实施方式中，皮肤接触型粘合剂层包括丙烯酸/乙酸乙烯酯的共聚物。在另一实施方式中，皮肤接触型粘合剂层另外含有聚乙烯吡咯烷酮，例如，交联的聚乙烯吡咯烷酮。

在一个实施方式中，皮肤接触型粘合剂层包含选自如下的一种或多种生物相容性聚合物：聚异丁烯(PIB)、硅酮聚合物、丙烯酸酯共聚物、丁基橡胶、聚丁烯、苯乙烯–异戊烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、它们的混合物或它们的共聚物中的一种或多种。在一个实施方式中，生物相容性聚合物是聚异丁烯。

在一个实施方式中，生物相容性聚合物是基于PIB的基质，包括PIB Oppanol B100(BASF,MW＝1,100,000),PIB Oppanol B 12(BASF,MW＝51,000,MW/MN＝3.2)和聚丁烯(PB)Indopol H1900(INEOS低聚物,MW＝4500,MW/MN＝1.8)。PIB基质组分之间的重量比为如下：PIB Oppanol B100:PIB Oppanol B 12:Indopol H1900＝10:50:40(参见Brantseva等人的《欧洲聚合物期刊》(European Polymer Journal)，76,228–244,2016)。

在一个实施方式中，皮肤接触型粘合剂层含有生物相容性聚合物，其含有约40重量％、约41重量％、约42重量％、约43重量％、约44重量％、约45重量％、约46重量％、约47重量％、约48重量％、约49重量％、约50重量％、约51重量％、约52重量％、约53重量％、约54重量％、约55重量％、约56重量％、约57重量％、约58重量％、约59重量％、约60重量％、约61重量％、约62重量％、约63重量％、约64重量％、约65重量％、约66重量％、约67重量％、约68重量％、约69重量％、约70重量％、约71重量％、约72重量％、约73重量％、约74重量％、约75重量％、约76重量％、约77重量％、约78重量％、约79重量％、约80重量％、约81重量％、约82重量％、约83重量％、约84重量％、约85重量％、约86重量％、约87重量％、约88重量％、约89重量％、约90重量％、约91重量％、约92重量％、约93重量％、约94重量％、约95重量％、约96重量％、约97重量％、约98重量％、约99重量％、约99.9或更高的重量％，其中，所有值是相对于粘合剂层的重量。具体来说，粘合剂层中生物相容性聚合物的重量％为整个皮肤接触型粘合剂层的约50％至95％、由其是约60％至80％。在一些实施方式中，皮肤接触型粘合剂层中的生物相容性聚合物为至少约50-90％、50-85％、50-80％、50-75％、50-70％、50-65％、50-60％、50-55％、55-95％、55-90％、55-85％、55-80％、55-75％、55-70％、55-65％、55-60％、60-95％、60-90％、60-85％、60-80％、60-75％、60-70％、60-65％、65-95％、65-90％、65-85％、65-80％、65-75％、65-70％、70-95％、70-90％、70-85％、70-80％、70-75％、75-95％、75-90％、75-85％、75-80％、80-95％、80-90％、80-85％、85-95％、85-90％、或90-95％。

皮肤接触型粘合剂层还可以包含皮肤接触型粘合剂层药物载体组合物。在实施方式中，皮肤接触型粘合剂层包含一种或多种柠檬酸酯、表面活性剂和/或α-羟基酸作为接触型粘合剂层药物载体组合物。在一个实施方式中，皮肤接触型粘合剂层包含一种或多种柠檬酸三乙酯、单月桂酸脱水山梨糖醇酯和/或乳酸月桂酯作为接触型粘合剂层药物载体组合物。在一个实施方式中，所制造的皮肤接触型粘合剂层并不包括意图用于全身递送的药学活性剂——例如，组合形成皮肤接触型粘合剂层和/或接触型粘合剂层药物载体组合物的成分不包括药物的碱形式或盐形式，例如多奈哌齐碱或多奈哌齐盐。在使用期间，在将皮肤接触型粘合剂层施加至使用者的皮肤上之后，将在药物储库中原位产生的碱形式的活性剂分配至药物储库中的药物载体组合物，然后分配并移动至微孔膜中的膜处理组合物，然后分配并移动至接触型粘合剂层药物载体组合物，以递送至使用者的皮肤。

皮肤接触型粘合剂层和药物储库粘合剂基质之一或两者中的药物载体组合物可以选自本领域中已知的各种各样的该类化合物。在一些实施方式中，在粘合剂层或基质中使用的药物载体组合物包括但不限于：月桂酸甲酯、单月桂酸丙二醇酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯和乙酸十二烷基酯。另外的药物载体组合物见述于美国专利8,874,879中，其通过引用纳入本文。应理解，本文的组合物可包含一种或多种或至少一种药物载体组合物。在一些实施方式中，相对于粘合剂基质的重量，渗透或渗入增强剂的含量为约1-10％、2-5％、2-10％(包括子范围)。

在一个实施方式中，接触型粘合剂层药物载体组合物和膜处理组合物具有一种、两种、或三种相同的溶剂。在一个实施方式中，接触型粘合剂层药物载体组合物和膜处理组合物包含相同的溶剂。例如，在一个实施方式中，接触型粘合剂层药物载体组合物和膜处理组合物各自包含柠檬酸酯、表面活性剂和/或α-羟基酸。在一个实施方式中，药物载体组合物(在药物储库中)包含亲水性溶剂，该亲水性溶剂不包括或不存在于在膜处理组合物或接触型粘合剂层药物载体组合物中。

皮肤接触型粘合剂层和/或药物储库粘合剂基质还可以包含一种或多种基质改性剂。不希望受理论束缚，据信基质改性剂有助于粘合剂基质的均质化。亲水部分的吸附是该过程的可能机制。因此，可以使用在某种程度上是水吸附剂的已知基质改性剂。例如，可能的基质改性剂包括胶体二氧化硅、煅制二氧化硅、交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、可溶性PVP、纤维素衍生物(例如，羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC))、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、或粘土(如高岭土或膨润土)。示例性的商业煅制二氧化硅产品是Cab-O-Sil(马萨诸塞州波士顿的卡博特公司(Cabot Corporation,Boston,Mass))。也可以采用在美国公开专利申请号2003/0170308中描述的亲水性混合物，例如PVP和PEG的混合物，或PVP、PEG和水溶胀性聚合物(如

L100-55)的混合物。在一些实施方式中，相对于粘合剂基质的重量(包括子范围)，单独以约1-25％、约2-25％、约5-25％、约5-7％、约7-20％或约7-25％的量包含基质改性剂。在一些实施方式中，基质改性剂不包括乙基纤维素。

皮肤接触型粘合剂层和药物储库粘合剂基质中的任一个或两者可以进一步包括其他常规添加剂，例如粘合剂，抗氧化剂，交联剂或固化剂，pH调节剂，颜料，染料，折射颗粒，导电物质，抗微生物剂，遮光剂，胶凝剂，粘度调节剂或增稠剂，稳定剂以及本领域已知的其他添加剂。在需要减少或消除粘附的那些实施方式中，也可以使用常规的防粘剂。还可以加入其它试剂，例如抗微生物剂，以防止贮存时的腐败，即抑制微生物如酵母和霉菌的生长。合适的抗微生物剂通常选自：对羟基苯甲酸的甲酯和丙酯(即对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸钠、山梨酸、咪唑脲及其组合。选择这些添加剂及其量，使得其不会显著干扰粘合剂和/或活性剂的所需化学和物理性质。

皮肤接触型粘合剂层和药物储库粘合剂基质之一或两者还可以含有减轻刺激的添加剂，以使由药物、增强剂或组合物的其它组分引起的皮肤刺激和/或皮肤损伤的可能性最小化或被消除。合适的减轻刺激的添加剂包括例如：α-生育酚；单胺氧化酶抑制剂，特别是苯基醇，如2-苯基-1-乙醇；甘油；水杨酸和水杨酸盐/酯；抗坏血酸和抗坏血酸盐/酯；离子载体，例如莫能菌素；两亲胺；氯化铵；N-乙酰半胱氨酸；顺式尿酸；辣椒素；氯喹；和皮质类固醇。

在一些实施方式中，皮肤接触型粘合剂层任选地包含高度分散的二氧化硅，例如，可以高效吸附疏水性药物或其他疏水性成分的疏水性胶体二氧化硅。通过使用一定百分比的疏水性胶体二氧化硅作为赋形剂(在制剂中约3％至约20％，优选约5％至约10％)，可以在储存期间控制活性成分通过基质的扩散。在组合物中使用的分散的二氧化硅的实例包括但不限于：以名称AEROSIL销售的在药学产品中使用的高纯度无定形无水胶体二氧化硅，例如，

和/或

或者任意其它高度分散的二氧化硅，特别是可以用作高度分散的二氧化硅的

和/或

在一个实施方式中，相对于整个粘合剂层，皮肤接触型粘合剂层包含至少40％的高度分散的二氧化硅，包括相对于整个粘合剂层的至少1重量％，包括至少约3重量％，例如，约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％或更高的重量％，其中，所有值均相对于整个粘合剂层的重量。

包含药物储库粘合剂基质和皮肤接触型粘合剂的透皮递送系统可具有多种构造，并且在图1A-1D中阐述了几个非限制性实例。图1A显示了透皮递送系统10，其包含：由微孔膜或非速率控制材料(例如，包含非织造聚酯或聚丙烯的连接层(tie layer)16)分隔开的药物储库12和接触型粘合剂14。还存在背衬层18和剥离衬垫20。图1B显示了第二个实施方式的透皮递送系统22，所述透皮递送系统22包含：第一药物储库24和第二药物储库26，第一和第二药物储库由非速率控制材料(例如，包含非织造聚酯或聚丙烯的连接层28)分隔开。接触型粘合剂层30提供了将系统附着至使用者的皮肤上，其中，速率控制膜32控制了治疗剂从第二药物储库释放到接触型粘合剂中并最终到达皮肤上。还存在剥离衬垫34和背衬层36。图1C显示了另一实施方式的透皮递送系统40，所述透皮递送系统40包含药物储库42和提供将系统附着至使用者皮肤的接触型粘合剂层44。还存在背衬层46和剥离衬垫48。

图1D显示了用于活性剂全身递送的透皮递送系统的另一实施方式。系统50从面向皮肤一侧52到面向外部环境一侧54以串联方式包括皮肤接触型粘合剂层56，以将系统附着至使用者的皮肤。在一个实施方式中，所制造的皮肤接触型粘合剂层由不含活性剂或其盐的粘合剂制剂来制造。然而，在储存之后和/或使用期间，由于活性剂的碱形式从药物储库层扩散出来，皮肤接触型粘合剂层包含碱形式的活性剂。与皮肤接触型粘合剂层直接接触的是中间层58。中间层可以是例如非织造聚酯材料或药物速率控制膜，例如微孔聚乙烯或聚丙烯。中间层具有相对的两侧，即面向皮肤的一侧(其与皮肤接触型粘合剂层56接触)和面向环境的一侧。在中间层面向环境的一侧上是药物储库层60。用粘合剂材料、活性剂的药学上可接受的盐和碱性盐来制造药物储库层。后两种组分原位反应以在药物储库层中产生碱形式的活性剂，其在将系统施加至皮肤后被递送给使用者。与药物储库层接触的是第一背衬层62，与第一背衬层接触的是粘合剂覆盖层64。第二背衬层66与粘合剂覆盖层以及环境接触。在一个实施方式中，粘合剂覆盖层64包括两个不同的粘合剂层——例如，在具有或不具有交联的聚乙烯吡咯烷酮的情况下，聚异丁烯和聚丁烯的第一层以及丙烯酸类粘合剂的第二层。

因此，在一个实施方式中，提供了用于活性剂全身递送的透皮递送系统。该系统从面向皮肤一侧到面向外部环境一侧包括使得系统附着至使用者皮肤的皮肤接触型粘合剂层，皮肤接触型粘合剂层任选地由不含活性剂或其盐的粘合剂制剂制成。直接与皮肤接触型粘合剂层接触的是中间层。在中间层的相对表面上是药物储库层，其包含(i)任选地丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物、(ii)如本文所述的药物载体组合物；和(iii)通过活性剂盐酸盐和碱性盐的反应原位产生的活性剂。与药物储库层接触的是第一背衬层，与第一背衬层接触的是粘合剂覆盖层。第二背衬层与粘合剂覆盖层以及环境接触。

中间层，也称为织物层、膜或连接层，可由任何合适的材料形成，包括但不限于聚酯、乙酸乙烯酯聚合物和共聚物、聚乙烯及它们的组合。在一个实施方式中，中间层是聚酯纤维的非织造层，例如以名称

(卡文过滤产品公司(Kavon Filter ProductsCo.))销售的薄膜。在一些实施方式中，中间层不影响活性剂从粘合剂层的释放速率。

在一些实施方式中，中间层包括微孔膜。例如，微孔膜可以是微孔聚丙烯或聚乙烯。微孔膜可以帮助控制从透皮递送系统释放药物的速率。多种不同的微孔膜是市售可得的，例如，以名称销售的那些，例如，

2400(多孔国际有限合伙公司(Polypore International,LP))。

可用于形成微孔膜的其它材料包括但不限于：聚碳酸酯，即碳酸的线性聚酯，其中，碳酸酯基团通过二羟基芳族化合物如双酚的光气化而在聚合物链中重现；聚氯乙烯；聚酰胺，例如，聚己二酰己二胺和俗称尼龙(nylonm)的其它聚酰胺；变性丙烯酸共聚物，例如，苯乙烯-丙烯酸共聚物；聚砜，例如以其特征为直链中的联苯砜的那些是可用的；卤化聚合物，例如聚偏二氟乙烯，聚氟乙烯和聚氟卤烃；聚氯醚和其他此类热塑性聚醚；缩醛聚合物，例如聚甲醛；丙烯酸类树脂，例如聚丙烯腈，聚甲基聚乙烯醇，聚苯乙烯的衍生物，例如聚苯乙烯磺酸钠和聚(乙烯基苄基三甲基-氯化铵)，聚(甲基丙烯酸羟乙酯、聚(异丁基乙烯基醚)；可以通过使上述聚合物列表中的各种比例的单体进行反应而形成的大量共聚物，所述聚合物也可用于制备在本发明中可用的速率控制结构。

活性剂扩散通过微孔聚合物材料如微孔聚丙烯可能是困难的。除了在孔道处之外，所述聚合物对活性药物而言是不可渗透的，并且即使如此，活性剂也不能扩散通过孔，除非它以汽化状态扩散。因此，如果使用微孔膜(如在制造透皮递送系统时购买的)，则可能需要过多的时间才能使来自药物储库层的递送媒介物(即，药物载体组合物)分配至孔中，然后将活性剂分配至孔内的递送媒介物中。产生的效果是活性剂可能需要很长时间才能达到其预期目标。

当用合适的递送媒介物或膜处理组合物对微孔膜进行预处理时，可以大大提高活性剂通过微孔膜的释放速率。如本文所用，经预处理是指在将微孔膜合并至透皮系统之前，将微孔膜暴露于膜处理组合物以填充微孔膜内的孔。在将微孔膜合并至透皮系统时或之前，使微孔膜中的孔填充有或含有膜处理组合物。活性剂通过微孔膜的释放速率取决于几个变量，例如，活性剂在膜处理组合物中的扩散性和溶解度以及微孔材料的厚度和孔隙率。对于活性剂流动通过微孔膜孔、浓度梯度、膜的厚度、活性剂的粘度、活性剂分子相对于孔径的大小、孔径的绝对值、以及材料中的孔数量或空隙百分比(孔隙率)是对决定药剂进入并穿过膜的溶解度和扩散性有贡献的因素。

在一些实施方式中，微孔膜的孔隙率范围可以为约30％至约50％、约35％至约45％、或约40％至约42％。例如，微孔膜的孔隙率可为约30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或50％。

在一些实施方式中，微孔膜的平均孔径范围为约0.001μm至约100μm、约1μm至约10μm、约0.010μm至约0.100μm、或0.040μm至约0.050μm。例如，平均孔径可以是约0.035μm、0.036μm、0.037μm、0.038μm、0.039μm、0.040μm、0.041μm、0.042μm、0.043μm、0.044μm、0.045μm、0.046μm、0.047μm、0.048μm、0.049μm或0.050μm。在一些实施方式中，微孔膜的平均孔径为约0.043μm。

可以用与药物储库中存在的媒介物或药物载体组合物相同或不同的媒介物或膜处理组合物对微孔膜进行处理。在一些实施方式中，微孔膜处理组合物对微孔膜进行处理，所述膜处理组合物包含溶剂、表面活性剂、乳化剂、增粘剂、稳定剂、增塑剂和/或它们的组合。在一些实施方式中，膜处理组合物不包含溶剂。在一些实施方式中，表面活性剂是非离子表面活性剂。在一些实施方式中，微孔膜用柠檬酸酯进行预处理。在一些实施方式中，柠檬酸酯是柠檬酸三乙酯。在一些实施方式中，微孔膜用乳酸月桂酯进行预处理。在一些实施方式中，微孔膜用脱水山梨糖醇单酯进行预处理。在一些实施方式中，脱水山梨糖醇单酯是单月桂酸脱水山梨糖醇酯(月桂酸脱水山梨糖醇酯)。在一些实施方式中，微孔膜用含有柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯、和单月桂酸脱水山梨糖醇酯的膜处理组合物进行预处理。在一些实施方式中，微孔膜用辛基十二烷醇进行预处理。

在一个实施方式中，微孔膜具有填充有或含有膜处理组合物的多个孔，所述膜处理组合物不同于与微孔膜流体连通的药物储库层中的药物载体组合物。在一个实施方式中，膜处理组合物不包括(即，排除)活性剂的盐形式可溶于其中的溶剂。在一个实施方式中，膜处理组合物不包括(即，排除)活性剂的盐形式可溶于其中的亲水性溶剂。在一个实施方式中，膜处理组合物不包括(即，排除)多元醇，包括溶剂多元醇，例如，聚乙二醇、丙二醇、甘油(甘醇)、乙腈、1-丙醇、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。

在一些实施方式中，接触型粘合剂层和/或药物载体组合物可以包含并未包含在膜处理组合物中的亲水性材料或组分。在一个实施方式中，存在于接触型粘合剂层和/或药物载体组合物之一或两者中、但不存在于膜处理组合物中的亲水性材料是亲水性溶剂，例如但不限于甘油、水以及它们的混合物。其它亲水性材料的实例包括但不限于丙二醇和低分子量聚乙二醇。在一个实施方式中，微孔膜由疏水性材料制造以提供疏水性微孔膜；一个实例是聚丙烯微孔膜或聚乙烯微孔膜。由于膜材料是疏水性的，所以药物储库中的药物载体组合物中的亲水性材料(例如，亲水性溶剂)不会扩散或渗透至微孔膜中或者微孔膜的孔中。药物储库层中的药物载体组合物中的亲水性材料帮助并支持由药学上可接受的盐原位形成非水溶性碱性活性剂。在药物储库层中形成碱形式的活性剂后，通过药物载体组合物中的至少一种组分以及膜处理组合物中的至少一种组分来溶解碱形式的活性剂，以使得碱形式的活性剂从药物储库层扩散到微孔膜的疏水性孔中并通过微孔膜的疏水性孔。在一个实施方式中，药物载体组合物和膜处理组合物具有一种、两种、或三种相同的溶剂，但药物载体组合物和膜处理组合物是不同的。例如，在一个实施方式中，药物载体组合物和膜处理组合物各自包含柠檬酸酯、表面活性剂和/或α-羟基酸，并且药物载体组合物包含膜处理中组合物中不包括或不存在的亲水性溶剂。

药物载体组合物(i)使得盐形式的活性剂溶解和/或悬浮与药物储库层中；(ii)支持盐形式的活性剂原位反应成碱形式的活性剂，并且(iii)使得碱形式的活性剂溶化或溶解于药物储库中，以扩散到微孔膜中并与粘合剂层接触。

膜处理组合物使得碱形式的活性剂溶化或悬浮于其中，并且扩散移动到微孔膜并通过微孔膜。膜处理组合物可以是液体或固体性质的，并且可以是对于碱形式药物的不良溶剂系统或良溶剂系统。当需要从透皮系统缓慢或低速率释放时，需要对于药物碱形式具有不良溶剂性质的膜处理组合物，当然，当需要高释放速率时，需要对于药物碱形式具有良溶剂性质的膜处理组合物。

为膜处理组合物选择的材料必须是无毒的，以及是其中速率控制微孔材料具有所需溶解度的那些材料。在另一实施方式中，膜处理组合物不是用于制造微孔膜的材料的溶剂。即，微孔膜在膜处理组合物中是化学上稳定的。用于浸渍、填充微孔膜的孔或微孔或使其饱和的材料可以是极性的、半极性的或非极性的。除上述材料外，用于膜处理组合物的物质包括但不限于含6至25个碳原子的药学上可接受的醇，例如己醇、环己醇、苄醇、1,2-丁二醇、甘油和戊醇和辛基十二烷醇；具有5至12个碳原子的烃，例如正己烷、环己烷和乙苯；具有4至10个碳原子的醛和酮，例如庚醛、环己酮和苯甲醛；具有4至10个碳原子的酯，例如乙酸戊酯和丙酸苄酯；精油(etheral oil)，例如桉树油、芸香油、枯茗油(cumin oil)、柠檬烯、百里香和l-蒎烯；具有2至8个碳原子的卤代烃，例如正己基氯、正溴己烷和环己基氯；或上述任意材料的混合物。

在一些实施方式中，膜处理组合物含有约60重量％至约75重量％的柠檬酸三乙酯。在一些实施方式中，膜处理组合物含有约55重量％至约80重量％、约60重量％至约70重量％、约65重量％至约75重量％、或约65重量％至约70重量％的柠檬酸酸三乙酯。在一些实施方式中，膜处理组合物含有约10重量％至约17重量％的单月桂酸脱水山梨糖醇酯。在一些实施方式中，膜处理组合物含有约8重量％至约25重量％、约10重量％至约25重量％、约8重量％至约17重量％、约12重量％至约20重量％、约10重量％至约15重量％、或约12重量％至约14重量％的单月桂酸脱水山梨糖醇酯。在一些实施方式中，膜处理组合物含有约15重量％至约25重量％的乳酸月桂酯。在一些实施方式中，膜处理组合物含有约10重量％至约30重量％、约15重量％至约30重量％、约15重量％至约20重量％、约10重量％至约25重量％、约10重量％至约20重量％、约17重量％至约23重量％、约18重量％至约22重量％、或约19重量％至约21重量％的乳酸月桂酯。在一些实施方式中，膜处理组合物可以用上述范围内的柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯和单月桂酸脱水山梨糖醇酯的组合来配置。在一些实施方式中，膜处理组合物含有约66.7重量％的柠檬酸三乙酯；约20.0重量％的乳酸月桂酯；和约13.3重量％的单月桂酸脱水山梨糖醇酯。

微孔膜的厚度可以取决于材料的类型和微孔膜所需特性(例如，孔隙率、微孔孔径、活性剂扩散穿过膜的时间)而改变。在一些实施方式中，微孔膜的厚度为约5μm至约200μm。在一些实施方式中，微孔膜的厚度为约10至约150μm、约10至约125μm、约10至约100μm、约10至约75μm、约10至约50μm、约5至约45μm、约5至约30μm、约10至约30μm、约15至约30μm、或约20至约30μm。在一些实施方式中，微孔膜的厚度为约22μm至约28μm。在一些实施方式中，微孔膜的厚度为约24μm至约26μm。在一些实施方式中，微孔膜的厚度为约25μm。应当理解，本文将提供的厚度仅是示例性的，并且实际厚度可以根据特定配方的需要更薄或更厚。

可以以多种方式对微孔膜进行预处理。通常，预处理包括使微孔膜以充分的方式与膜处理组合物接触足够量的时间。在一些实施方式中，微孔膜的预处理包括使微孔膜与膜处理组合物接触，允许用膜处理组合物使微孔膜饱和，以及从饱和的微孔膜去除任意过量的膜处理组合物。在一些实施方式中，使微孔膜在膜处理组合物中浸透。在一些实施方式中，使微孔膜浸没到膜处理组合物的浴中。在一些实施方式中，将膜处理组合物铺展至微孔膜上，直至微孔膜饱和，然后去除过量的膜处理组合物。

用膜处理组合物对微孔膜进行预处理可以进行一定程度的改变。在一些实施方式中，微孔膜的一部分孔在其中含有膜处理组合物。在一些实施方式中，约三分之一、约一半、约三分之二或约四分之三的孔将含有膜处理组合物。在一些实施方式中，所有的孔都含有膜处理组合物。在一些实施方式中，含有膜处理组合物的部分孔将仅部分填充。在一些实施方式中，膜处理组合物将占据被占据孔中约四分之一、约三分之一、约一半、约三分之二或约四分之三的空间。在一些实施方式中，微孔膜的所有孔都被膜处理组合物完全填充，并且因此将用膜处理组合物使微孔膜饱和。

透皮递送系统可以包括粘合剂覆盖层。在一个实施方式中，图1D的透皮递送系统中的粘合剂覆盖层包含聚异丁烯和聚丁烯的混合物。在另一实施方式中，粘合剂覆盖层包含第一层和第二层，所述第一层包含聚异丁烯、聚丁烯和交联的聚乙烯吡咯烷酮混合物，并且第二层包含丙烯酸类粘合剂。聚异丁烯是包含异丁烯单体的乙烯基聚合物。在一个实施方式中，生物相容性聚合物是基于PIB的基质，包括PIB Oppanol B100(BASF,MW＝1,100,000),PIB Oppanol B12(BASF,MW＝51,000,MW/MN＝3.2)和聚丁烯(PB)Indopol H1900(INEOS低聚物,MW＝4500,MW/MN＝1.8)。PIB基质组分之间的重量比为如下：PIB OppanolB100:PIB Oppanol B 12:Indopol H1900＝10:50:40(参见Brantseva等人的《欧洲聚合物期刊》(European Polymer Journal)，76,228–244,2016)。聚丁烯是一种粘稠的、非干燥的液体聚合物，通过1-和2-丁烯与少量异丁烯的共聚合制备。在一些实施方式中，在一个实施方式中聚丁烯的分子量为约750-6000道尔顿，优选约900-4000道尔顿，优选约900-3000道尔顿。在一些实施方式中，该混合物在聚异丁烯共混物中包含约40重量％的聚丁烯。更一般地，聚丁烯在聚异丁烯共混物中的存在量为20-50重量％，或25-45重量％。

透皮递送系统可以包括背衬层，所述背衬层提供了用于保持或支撑下方粘合剂层的结构元件。背衬层可以由本领域已知的任何合适的材料形成。在一些实施方式中，背衬层是闭塞的。在一些实施方式中，背衬优选是对于水分不可渗透的或是基本不可渗透的。在一个示例性实施方式中，阻挡层的湿气透过率小于约50g/m²-天。在一些实施方式中，背衬层优选是惰性的和/或不吸收包括活性剂在内的粘合剂层的组分。在一些实施方式中，背衬层优选防止粘合剂层的组分释放通过背衬层。背衬层可以是柔性的或非柔性的。背衬层优选地至少部分是柔性的，使得背衬层能够至少部分地贴合施加贴剂的皮肤的形状。在一些实施方式中，背衬层是柔性的，使得背衬层符合施加贴剂的皮肤的形状。在一些实施方式中，背衬层足够柔韧以随着运动(例如，皮肤运动)而在施加部位保持接触。通常，用于背衬层的材料应该允许装置遵循皮肤或其它施加部位的轮廓并且舒适地佩戴在皮肤区域上，例如在关节或其他弯曲部位，这些区域通常经受机械应变，并且装置很少或不可能由于装置和皮肤的柔韧性或弹性的差异而脱离皮肤。

在一些实施方式中，背衬层由膜、非织造织物、织造织物、层叠体及其组合中的一种或多种而形成。在一些实施方式中，该膜是包含一种或多种聚合物的聚合物膜。合适的聚合物是本领域已知的，包括弹性体、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯和聚醚酰胺。在一些实施方式中，背衬层由聚对苯二甲酸乙二醇酯、各种尼龙、聚丙烯、金属化聚酯薄膜、聚偏二氯乙烯和铝箔中的一种或多种而形成。在一些实施方式中，背衬层是由一种或多种聚酯形成的织物，所述聚酯为例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯和聚乙烯。在一个特定但非限制性的实施方式中，背衬层由聚酯薄膜层叠体形成。一种特定的聚酯薄膜层叠体是聚乙烯和聚酯层叠体，例如以名称SCOTCHPAK^TM#9723销售的层叠体。

在一些实施方式中，所述装置包括至少与粘合剂层至少部分接触以在施加前保护粘合剂层的剥离衬垫。剥离衬垫通常是一次性层，其在将装置施加至治疗部位之前被移除。在一些实施方式中，剥离衬垫优选不吸收粘合剂层的组分，包括活性剂。在一些实施方式中，剥离衬垫对于粘合剂层的组分(包括活性剂)是不可渗透的，并且防止粘合剂层的组分释放通过剥离衬垫。在一些实施方式中，剥离衬垫由薄膜、非织造织物、织造织物、层叠体及其组合中的一种或多种而形成。在一些实施方式中，剥离衬垫是硅酮涂覆的聚合物膜或纸。在一些非限制性实施方式中，剥离衬垫是硅酮涂覆的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜，碳氟化合物膜或涂有碳氟化合物的PET膜。

本领域技术人员可以至少基于可佩戴性和/或所需剂量来确定装置和/或粘合剂基质的厚度和/或尺寸。应当理解，由于给予部位的可用尺寸和给予部位的使用(例如，对于支持运动的柔韧性的需求)，装置的给予部位将影响可佩戴性考虑因素。在一些实施方式中，装置和/或粘合剂基质的厚度为约25-500μm。在一些实施方式中，装置和/或粘合剂基质的厚度为约50-500μm。在一些实施方式中，贴剂的尺寸为约16cm²-225 cm²。应当理解，这里提供的厚度和尺寸仅仅是示例性的，并且实际厚度和/或尺寸可以根据特定配方的需要更薄/更小或更厚/更大。

透皮递送系统的制备通常由技术人员完成，并且包括将每个粘合剂层浇铸或挤出到合适的薄膜上，例如剥离衬垫或透皮递送系统的另一层上，并且如果需要将进行干燥以去除溶剂和/或挥发性化合物。透皮递送系统的层可以层压在一起以形成最终系统。

制备透皮递送系统和药物储库粘合剂基质以说明本文所述的实施方式。实施例1-9列出了示例性组合物和递送系统。如实施例1所示，透皮递送系统包括药物储库和接触型粘合剂层，并且速率控制膜位于药物储库和接触型粘合剂层之间，如图1A所示。整体式固体粘合剂储库形式的药物储库使用丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物粘合剂以及药物载体组合物——柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯和乙酸乙酯来制备。药物储库含有约5重量％的多奈哌齐盐酸盐和碳酸氢钠，以原位产生多奈哌齐碱。制备包含相同丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物粘合剂以及柠檬酸三乙酯、乳酸月桂酯和乙酸乙酯的接触型粘合剂层。控制多奈哌齐碱从药物储库扩散释放的速率控制膜将药物储库和接触型粘合剂分开。

III.治疗方法

提供了一种以经皮方式将治疗剂递送至对象的方法。在一些实施方式中，所述方法包括使用本文所述的递送系统来治疗一种或多种中枢神经系统(CNS)疾病。CNS疾病的实例包括但不限于：可以使用本文所述系统和方法进行治疗的痴呆(例如阿尔茨海默病、帕金森病、皮克氏病、额颞叶痴呆、血管性痴呆、正常压力脑积水、亨廷顿氏病(HD)和轻度认知障碍(MCI))，神经相关病症，痴呆相关病症，如癫痫、癫痫发作(seizure disorder)、急性痛、慢性痛、慢性神经性疼痛。癫痫病症包括复合部分性、简单部分性、局部继发性扩散(partials with secondary generalization)、全面性——包括失神性、大发作(强直阵挛)、强直性、失张力、肌阵挛、新生儿和婴儿痉挛。其它特异性癫痫综合征是青少年肌阵挛性癫痫、Lennox-Gastaut综合症、颞叶内侧癫痫、夜发性额叶癫痫、伴有精神发育迟滞的进行性癫痫和进行性肌阵挛性癫痫。本文所述的系统和方法还可用于治疗和预防由疾病引起的疼痛，所述疾病包括：脑血管疾病、运动神经元疾病(例如、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓运动性萎缩症、台-萨赫氏症(Tay-Sach’s)、桑多夫病(Sandoff disease)、家族性痉挛性截瘫)、神经退行性疾病(例如、家族性阿尔茨海默病、朊病毒相关疾病、小脑性共济失调、弗里德里希共济失调、SCA、威尔逊氏病、色素性视网膜炎(RP)、ALS、肾上腺白质营养不良、门克斯病(Menke’s Sx)、常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质下梗死(cerebral autosomaldominant arteriopathy with subcortical infarcts))；脊髓性肌萎缩症、家族性ALS、肌营养不良、进行性腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth diseases)、神经纤维瘤病、希佩尔-林道病(von-Hippel Lindau)、脆性X综合征(Fragile X)、痉挛性截瘫、精神障碍(例如、恐慌综合征(panic syndrome)、广泛性焦虑症(general anxiety disorder)、各种恐惧综合征(phobic syndromes of all types)、躁狂症(mania)、躁狂抑郁症(manic depressiveillness)、轻躁狂、单相抑郁、抑郁、应激障碍(stress disorder)、创伤后应激障碍(PTSD)、身体形式病(somatoform disorders)、人格障碍、精神病和精神分裂症)和药物依赖(例如酒精、精神兴奋药(例如快克(crack)、可卡因、飙(speed)、冰毒(meth))、阿片类药物和尼古丁)、结节性硬化症和瓦登伯格综合症)、中风(例如、血栓形成性(thrombotic)、栓塞性(embolic)、血栓性(thromboembolic)、出血性(hemorrhagic)、静脉收缩(venoconstrictive)和静脉(venous))、运动障碍(例如帕金森病(PD)、肌力障碍(dystonias)、良性特发性震颤(benign essential tremor)、迟发性肌力障碍(tardivedystonia)、迟发性运动障碍和抽动秽语综合征(Tourette’s syndrome)))、运动失调综合征(ataxic syndromes)、交感神经系统紊乱(例如、多系统萎缩(Shy Drager)、橄榄脑桥小脑病变(Olivopontoicerebellardegeneration)、纹状体黑质病变(striatonigraldegeneration)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、古利安巴雷综合征(Gullian Barre)、灼性神经痛、I和II型复合性区域性疼痛综合征、糖尿病性神经病边和酒精性神经病变)、颅神经疾病(例如三叉神经病变、三叉神经痛、梅尼尔氏综合症(Menier’s syndrome)、舌咽神经痛(glossopharangela neuralgia)、吞咽困难、发声困难和颅神经麻痹(cranial nervepalsies))、肌肉疾病(myelopethies)、外伤性颅脑和脊髓损伤(traumatic brain andspinal cord injury)、辐射性脑损伤(radiation brain injury)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、脑膜炎后综合症(Post-meningitis syndrome)、朊病毒疾病(prion diseases)、脊髓炎(myelities)、神经根炎(radiculitis)、神经病(例如格林-巴利综合征(Guillian-Barre)、与血内蛋白异常相关的糖尿病(diabetes associated withdysproteinemias)、转甲状腺蛋白引起的神经病(transthyretin-inducedneuropathies)、与HIV相关的神经病、莱姆病相关的神经病、与带状疱疹相关的神经病、腕管综合症、跗管综合征、淀粉样蛋白引起的神经病(amyloid-induced neuropathies)、麻风性神经病、贝尔氏麻痹(Bell’s palsy)、压迫性神经病(compression neuropathies)、结节病引起的神经病(sarcoidosis-induced neuropathy)、颅内多发性神经炎(polyneuritiscranialis)、重金属引起的神经病、过渡金属引起的神经病、药物引起的神经病)、轴突性脑损伤(axonic brain damage)、脑病(encephalopathies)和慢性疲劳综合症。本文所述的系统和方法也可用于治疗多发性硬化症，特别是复发缓解型多发性硬化症(relapsing-remitting multiple sclerosis)，并预防多发性硬化症和/或复发缓解型多发性硬化症的复发。可以用本文描述的系统和方法治疗所有上述病症。

在一些实施方式中，本文提供了包含多奈哌齐的组合物和装置，其用于治疗、延迟进展、延迟发作、减缓进展、预防、提供缓解、以及改善认知障碍或疾病的症状。在一些实施方式中，提供了包含多奈哌齐的组合物和装置以维持精神功能，包括但不限于以下各项中的至少一项：保持思考、记忆、口语能力以及管理或缓解认知障碍或疾病的一种或多种行为症状。在一些实施方式中，认知障碍是阿尔茨海默病。在具体的实施方式中，认知障碍是阿尔茨海默型痴呆。在一些实施方式中，提供包含多奈哌齐的组合物和装置用于治疗轻度、中度或重度阿尔茨海默病等。

本文所用的术语“治疗”、“疗法”、“治疗性”等包括针对病理状况的任何医学干预过程，并且不仅包括疾病的永久性治愈，还包括预防疾病，控制或甚至采取措施减轻疾病或疾病的症状。例如，关于治疗疾病(诸如阿尔茨海默病)的方法，该实施方式通常包括施加活性剂，该活性剂相对于未接受活性剂的对象而言降低了医学病症的频率或延迟其发作。这可以包括以改善或稳定对象状况(例如，精神问题的复原)的方式来逆转、减少或阻止病症的症状、临床体征和潜在病理学。

在一个实施方式中，治疗实施方式通过使得对象的组织(如，皮肤组织)与本文所提供的透皮递送系统接触来进行。

在另一实施方式中，治疗实施方式通过将活性剂经皮给予对象，例如患有CNS疾病(如阿尔兹海默病和/或痴呆)的患者来进行。术语“施加”或“给予”是指作为治疗措施，例如通过以将使药剂例如以经皮方式被接受并有效地实现其预期目的的方式来放置活性剂。

为疾病或病症有效的治疗方案给予治疗剂的“对象”或“患者”优选是人类，但可以是任何动物，包括在试验或筛选或活动实验中的实验室动物。因此，本领域普通技术人员可以容易地理解，本文提供的方法和系统特别适合于给予任何动物，特别是哺乳动物，包括但不限于人、家养动物(例如猫科动物或犬科动物)、家畜(例如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪对象)、野生动物(无论是在野外还是在动物园内)、研究动物(例如小鼠、大鼠、兔子、山羊、绵羊、猪、狗、猫等)、用于兽医医学应用的禽类(如鸡、火鸡、鸣禽等)。

用系统对对象进行治疗可以使用本领域已知的方法来进行监控。参见，例如，Forchetti等人，“治疗中度至重度阿尔茨海默病患者：对近期药理学研究的影响”(Treating Patients with Moderate to Severe Alzheimer’s Disease:Implicationsof Recent Pharmacologic Studies.)，初级保健指南临床精神病学(Prim CareCompanion J Clin Psychiatry)，2005，7(4)：155-161(PMID：16163398)。使用该系统的治疗效果优选通过以定量方式检查对象的症状来评估，例如，注意不良症状、行为或发作的频率下降、或症状持续恶化的时间增加。在成功治疗中，对象的状态将得到改善(即，复发的频率将降低，或持续进展的时间将增加)。

基于本文所述的示例性透皮递送系统(也称为透皮装置或装置)，提供了一种用活性剂治疗合适病症的方法。在一些实施方式中，本文提供了包含活性剂的装置，其用于治疗、延迟进展、延迟发作、减缓进展、预防、提供缓解、以及改善认知障碍或疾病和多挣硬化症的症状。在一些实施方式中，提供了包含活性剂的组合物以维持精神功能，包括但不限于以下各项中的至少一项：保持思考、记忆、口语能力以及管理或缓解认知障碍或疾病的一种或多种行为症状。在一些实施方式中，认知障碍是阿尔茨海默病。在具体的实施方式中，认知障碍是阿尔茨海默型痴呆。在一些实施方式中，提供包含美金刚的装置用于治疗轻度、中度或重度阿尔茨海默病等。在其他实施方式中，提供包含芬戈莫德的装置用于治疗多发性硬化，预防和/或减少多发性硬化复发的频率，特别是复发缓解型多发性硬化症。

在一个实施方式中，所述方法涉及通过使对象的组织与一种或多种透皮递送系统接触而在有此需要的对象中治疗CNS疾病或自身免疫疾病。术语“透皮”和“局部”在本文中以最广泛的含义使用，是指向动物(包括人)的皮肤表面或粘膜给予活性剂(例如美金刚、或多奈哌齐、或芬戈莫德)以使得药物通过体表(例如皮肤)进入个体的血液流。术语“透皮”旨在包括经粘膜给予，即将药物给予个体的粘膜(例如、舌下、颊、阴道、直肠)表面，使得药剂穿过粘膜组织进入个体的血流。

术语“局部递送系统”、“透皮递送系统”和“TDS”在本文中可互换使用，指通过皮肤组织递送药物的途径。

本文使用的术语“皮肤”组织定义为包括由角质层或透明层(stratum lucidum)和/或其他粘膜覆盖的组织。该术语还包括粘膜组织，所述粘膜组织包括具有粘膜内衬的体腔的内表面，例如颊、鼻、直肠、阴道等。术语“皮肤”应解释为包括“粘膜组织”，反之亦然。

阿尔茨海默病是老年性痴呆的最常见原因，其特征在于与胆碱能神经元变性相关的认知缺陷。阿尔茨海默病会影响6-8％的65岁以上人群和近30％的85岁以上人群(Sozio等人，神经性精神疾病和治疗(Neurophsychiatric Disease and Treatment)，2012，8：361-368)，包括认知功能和行为能力的丧失。阿尔茨海默病的病因尚不完全清楚。由于阿尔茨海默病与几种脑神经递质(包括乙酰胆碱(Ach))的水平降低有关，目前的治疗包括给予胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂通过抑制胆碱酯酶和/或丁酰胆碱酯酶来减少突触裂隙中乙酰胆碱的水解，这会增加乙酰胆碱的水平，从而改善神经传递(同上)。

本文所述的透皮装置可设计用于长期使用和/或连续给予活性剂。FDA已批准美多奈哌齐的每日口服剂量为5毫克、10毫克、和23毫克。应当理解，每个透皮装置的活性剂的总剂量将由装置的尺寸和粘合剂基质内活性剂的负载量决定。在一个实施方式中，活性剂是游离碱形式的多奈哌齐。与盐形式(例如多奈哌齐盐酸盐)相比，较低的多奈哌齐碱药物加载量可能是有效的。包括较低药物加载量以实现功效的能力导致装置的较低侧轮廓(较薄)和/或较小尺寸，这两者都是减少不适所希望的。在一些实施方式中，透皮装置的施加期为约1-10天，1-7天，1-5天，1-2天，3-10天，3-7天，3-5天，5-10天，包括5-7天。在一些实施方式中，活性剂在施加期间作为连续和/或持续释放从粘合剂基质中释放。

提供了一种以经皮方式将多奈哌齐碱递送至对象的方法。在该方法中，将透皮递送系统施加至皮肤，并且在将透皮递送系统施加至对象的皮肤时，发生多奈哌齐碱的经皮递送，以提供与口服给予治疗剂生物等效的稳态时药剂(或代谢物)的全身血液浓度。如下所述，通过以下方法建立生物等效性：(a)由透皮递送系统和通过口服递送给予的治疗剂的相对平均C_最大和AUC的90％置信区间为0.80至1.25或0.70至1.43，或(b)由透皮递送系统和通过口服递送给予的治疗剂的AUC和C_最大的几何平均比值的90％置信区间为0.7至1.14或0.70至1.43。

常规用于评估剂型在体内行为的标准PK参数(换句话说，当给予动物或人对象时)包括C_最大(血浆中药物的峰值浓度)、T_最大(达到峰值药物浓度的时间)和AUC(血浆浓度与时间的关系曲线下的面积)。用于确定和评估这些参数的方法是本领域熟知的。本文所述的透皮递送系统的理想药代动力学特征包括但不限于：(1)在给予后在哺乳动物对象的血浆中测定时多奈哌齐的透皮递送形式的C_最大，其与以相同剂量给予的药物的口服递送或静脉内递送形式的C_最大生物等效；以及/或者(2)给予后在哺乳动物对象的血浆中测定时多奈哌齐的透皮递送形式的AUC，其优选与以相同剂量给予的口服递送或静脉内递送形式的药物的AUC生物等效；以及/或者(3)在给予后在哺乳动物对象的血浆中测定时多奈哌齐的透皮递送形式的T_最大，其为以相同剂量给予的口服递送或静脉内递送形式的药物的T_最大的约80-125％以内。优选地，透皮递送系统表现出具有上述特征(1)、(2)和(3)中的两个或更多个的组合的PK曲线。优选地，透皮递送系统表现出具有上述特征(1)和(2)中的一个或两者的PK曲线。

在药物开发领域中，本领域技术人员将容易了解和理解术语“生物等效性”。各种监管机构都有严格的标准和测试，用于评估两种药物是否具有生物等效性。这些标准和测试通常用于整个制药行业，生物等效性评估被认为是药物开发计划中的标准活动形式，其中一种产品的特性和性能与另一种产品的特性和性能进行比较。实际上，在寻求批准销售某些类型的产品(例如根据FDA的“简化新药申请”程序评估的那些产品)时，要求后续产品与参比产品生物等效。

在一个实施方式中，所述方法包括：向禁食状态下的对象提供和/或给予包含多奈哌齐碱的透皮递送系统与向禁食状态下的对象以口服或静脉方式给予药剂(碱或盐形式)是生物等效的，按照由美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)和相应的欧洲监管机构(EMEA)给出的C_最大和AUC指南所限定尤为如此。在另一实施方式中，所述方法包括：向禁食状态下的对象提供和/或给予包含多奈哌齐碱的透皮递送系统与向非禁食状态或进食状态下的对象以口服或静脉方式给予药剂(碱或盐形式)是生物等效的。根据美国FDA和欧洲的EMEA指南，如果AUC和C_最大的90％置信区间(CI)在0.80至1.25之间(T_最大测量值与调节目的的生物等效性无关)，则两种产品或方法具有生物等效性。欧洲的EMEA以前使用了不同的标准，该标准要求AUC的90％CI为0.80至1.25，C_最大的90％CI为0.70至1.43。用于确定这些C_最大和AUC的方法是本领域熟知的。

如实施例4所述，对根据实施例1制备的透皮递送系统进行体内多奈哌齐的全身递送测试。在该体内研究中，六名人对象接受了施加于其皮肤并经过一周的透皮递送系统的治疗，然后移除。另一组六名人对象在研究的第1天和第7天以5mg的剂量口服给予多奈哌齐

治疗。从对象取血样并测定多奈哌齐的血浆浓度。结果显示在图2A-2B中。

图2A显示用多奈哌齐透皮递送系统(圆圈)治疗1周或在第1天和第7天口服给予5mg多奈哌齐(三角形)所治疗的人对象中多奈哌齐平均血浆浓度(以ng/mL计)。多奈哌齐透皮递送系统提供了与通过口服递送相似剂量多奈哌齐所提供血浆浓度类似的血浆浓度。因此，在一个实施方式中，通过给予透皮递送系统提供经皮给予多奈哌齐的方法，所述透皮递送系统提供与通过口服给予多奈哌齐获得的药代动力学特征生物等效的药代动力学特征。

图2B是口服给予5mg多奈哌齐片剂后(三角形)和去除多奈哌齐透皮递送系统后(圆圈)24小时内来自图2A的数据点的特写图。透皮递送系统在移除后24小时提供持续的、恒定的多奈哌齐血浆浓度，类似于口服给药后24小时观察到的浓度。

图3是显示在28天的时间内每天口服10毫克多奈哌齐片剂(虚线)和在28天(4周)治疗期间最后一周使用设计为给予10mg/天持续一周的透皮递送系统(实线)投射的多奈哌齐平均血浆浓度(以ng/mL计)的图。口服给药引起的血浆波动通过透皮系统消除，其中每周施加新的贴剂并且在治疗期间保持恒定的血浆浓度。透皮递送系统提供持续一段时间(例如，3天，5天，7天，14天)多奈哌齐的恒定血浆浓度，其中血浆浓度与每日口服相似日剂量的多奈哌齐达到血浆浓度基本上相同或在约10％、15％、20％或30％内。

再次参考实施例4中的研究，在从皮肤上移除递送系统后，监测用多奈哌齐透皮递送系统治疗一周的六名对象几天，以观察皮肤刺激的迹象。图4是条形图，显示组中6名对象中的对象数量和移除递送系统后观察到的皮肤刺激，其中空心条表示没有皮肤刺激，填充条表示轻微皮肤刺激。递送系统在移除后的数小时内没有或有轻微的皮肤刺激，并且任何轻微的刺激在一两天内消退。

在另一项研究中，用透皮递送系统治疗人对象，所述透皮递送系统被设计成与每日一次口服给予10mg剂量的多奈哌齐生物等效的全身递送一定量的多奈哌齐。表1中比较了两种递送途径的投射的药代动力学参数C_最大、AUC和C_最小。

表1：投射的药代动力学参数

因此，在一个实施方式中，提供了将多奈哌齐碱递送至对象的方法。所述方法包括：提供含有多奈哌齐的透皮递送系统，以及施用或指导将透皮递送系统施用于对象的皮肤。所述方法实现了与以口服方式给予治疗剂生物等效的多奈哌齐经皮递送，其中，生物等效性通过以下方式建立：(a)由透皮递送系统给予和通过口服递送给予的治疗剂的相对平均C_最大和AUC的90％置信区间为0.70至1.43，或0.80至1.25；或者(b)由透皮递送系统给予和通过口服递送给予的治疗剂的AUC和C_最大的比值的90％置信区间为0.70至1.43，或0.80至1.25。

实施例5描绘了在人对象上进行的研究，其中，研究了含有多奈哌齐的透皮贴剂并与口服给予多奈哌齐进行比较。在这项研究中，患者参加了一项为期六个月的三期的随机交叉研究，比较了每日口服多奈哌齐

与多奈哌齐透皮贴剂制剂的稳态药代动力学特征。透皮贴剂以A和B两种尺寸提供，但除表面积外，透皮贴剂在所有方面都相同。在研究过程中，各治疗组的参与者接受了5毫克/天多奈哌齐一周，然后是每周一次的两种尺寸的透皮贴剂(第1组和第2组)或以口服方式(第3组)递送10毫克/天多奈哌齐4周。当血浆浓度达到稳态水平时，在10mg/天治疗的第四周期间评估药代动力学测量。在整个第四周每天获取接受经皮治疗的对象的血液样品以确定药代动力学。接受口服多奈哌齐的对象在第四周的最后一天抽血以确定药代动力学。图5A中显示了研究第5周每天的多奈哌齐平均血浆浓度(以ng/mL计)，其中，实线对应于表面积较小的透皮贴剂，虚线对应于具有较大表面积的透皮贴剂。在第6-7天的粗实线显示接受口服多奈哌齐的对象的平均血浆浓度，虚线显示口服治疗的投射每日血浆浓度。用透皮贴剂治疗的对象中多奈哌齐的平均血浆浓度与多奈哌齐口服治疗的对象中多奈哌齐的血浆浓度生物等效。较大和较小的透皮贴剂显示剂量比例关系。表2显示了研究中使用的较小表面积透皮贴剂的生物等效性评估中的主要药代动力学参数。

表2

图5B中显示了上文关于图5A提到的临床研究中的对象报告的恶心、呕吐和腹泻的胃肠相关不良事件。使用较小尺寸的透皮贴剂(具有虚线填充的条)和较大尺寸的透皮贴剂(具有垂直线填充的条)处理的对象具有比用口服多奈哌齐治疗的对象(具有水平线填充的条)更低的恶心、呕吐和腹泻的发生率。当10mg/天多奈哌齐经皮给药而不是口服给药时，经历恶心的对象数量减少了四倍。当经皮给药10mg/天多奈哌齐而不是口服给药时，经历腹泻的对象数量减少了两倍。

因此，在一个实施方式中，提供了一种将多奈哌齐碱递送至对象的组合物和方法。当将组合物施加至对象皮肤时，其提供了多奈哌齐的透皮递送以实现在稳态下与以口服方式给予多奈哌齐生物等效的多奈哌齐血浆浓度，并且/或者多个胃肠相关不良事件比以口服方式用相同剂量多奈哌齐进行治疗(即，以口服方式提供的剂量等于以经皮方式提供的剂量，使得以口服方式或透皮方式提供的相等剂量对对象进行治疗)的对象低2倍、低3倍、低4倍或低5倍。在一个实施方式中，以口服方式提供的多奈哌齐是盐形式的多奈哌齐，并且以经皮方式提供的多奈哌齐是多奈哌齐碱。在一个实施方式中，胃肠相关不良事件的数量低2-5倍，2-4倍或2-3倍，并且在另一个实施方式中，胃肠相关不良事件的数量比用相同剂量的多奈哌齐口服治疗的对象低至少约2倍，至少约3倍，至少约4倍或至少约5倍。在一个实施方案中，递送多奈哌齐用于治疗治疗阿尔茨海默病。

本文所述的透皮装置可设计用于长期使用和/或连续给予活性剂。FDA已批准美金刚的剂量为2毫克、5毫克、7毫克、10毫克、14毫克、21毫克和28毫克。应当理解，每个透皮装置的活性剂的总剂量将由装置的尺寸和粘合剂基质内活性剂的负载量决定。在一个实施方式中，活性剂是游离碱形式的美金刚。与盐形式(例如美金刚盐酸盐)相比，较低的美金刚药物加载量可能是有效的。包括较低药物加载量以实现功效的能力导致装置的较低侧轮廓(较薄)和/或较小尺寸，这两者都是减少不适所希望的。在一些实施方式中，透皮装置的施加期为约1-10天、1-7天、1-5天、1-2天、3-10天、3-7天、3-5天、5-10天，包括5-7天。在一些实施方式中，活性剂在施加期间作为连续和/或持续释放从粘合剂基质中释放。

提供了一种将美金刚经皮递送至对象的方法。在该方法中，将透皮递送系统施加至皮肤，并且在将透皮递送系统施加至对象的皮肤时，发生美金刚的经皮递送，以提供与口服给予治疗剂生物等效的稳态时药剂(或代谢物)的全身血液浓度。如下所述，通过以下方法建立生物等效性：(a)由透皮递送系统和通过口服递送给予的治疗剂的相对平均C_最大和AUC的90％置信区间为0.80至1.25，或(b)由透皮递送系统和通过口服递送给予的治疗剂的AUC和C_最大的几何平均比值的90％置信区间为0.80至1.25。

常规用于评估剂型在体内行为(即给予动物或人对象时)的标准药代动力学PK参数包括C_最大(血浆中药物的峰值浓度)、T_最大(达到峰值药物浓度的时间)和AUC(血浆浓度与时间的关系曲线下的面积)。用于确定和评估这些参数的方法是本领域熟知的。本文所述的透皮递送系统的理想药代动力学特征包括但不限于：(1)在给予后在哺乳动物对象的血浆中测定时美金刚的透皮递送形式的C_最大，其与以相同剂量给予的药物的口服递送或静脉内递送形式的C_最大生物等效；以及/或者(2)给予后在哺乳动物对象的血浆中测定时美金刚的透皮递送形式的AUC，其优选与以相同剂量给予的口服递送或静脉内递送形式的药物的AUC生物等效；以及/或者(3)在给予后在哺乳动物对象的血浆中测定时美金刚的透皮递送形式的T_最大，其为以相同剂量给予的口服递送或静脉内递送形式的药物的T_最大的约80-125％以内。优选地，透皮递送系统表现出具有上述特征(1)、(2)和/或(3)中的两个或更多个的组合的PK曲线。在另一实施方式中，透皮递送系统表现出具有上述特征(1)和(2)中的一个或两者的组合的PK曲线。

在药物开发领域中，本领域技术人员将容易了解和理解术语“生物等效性”。各种监管机构都有严格的标准和测试，用于评估两种药物是否具有生物等效性。这些标准和测试通常用于整个制药行业，生物等效性评估被认为是药物开发计划中的标准活动形式，其中一种产品的特性和性能与另一种产品的特性和性能进行比较。实际上，在寻求批准销售某些类型的产品(例如根据FDA的简化新药申请摂程序评估的那些产品)时，要求后续产品与参比产品生物等效。

在一个实施方式中，所述方法包括：向禁食状态下的对象提供和/或给予包含美金刚碱的透皮递送系统与向禁食状态下的对象以口服或静脉方式给予药剂(碱或盐形式)是生物等效的，尤其是按照由美国食品药品监督管理局(U.S.Food and DrugAdministration)和相应的欧洲监管机构(EMEA)给出的C_最大和AUC指南所限定。根据美国FDA和欧洲的EMEA指南，如果AUC和C_最大的90％置信区间(CI)在0.80至1.25之间(T_最大测量值与调节目的的生物等效性无关)，则两种产品或方法具有生物等效性。欧洲的EMEA以前使用了不同的标准，该标准要求AUC的90％CI为0.80至1.25，C_最大的90％CI为0.70至1.43。用于确定这些C_最大和AUC的方法是本领域熟知的。

因此，在一个实施方式中，提供了一种将美金刚碱递送至对象的方法。所述方法包括：提供含有美金刚的透皮递送系统，以及施用或指导将透皮递送系统施用于对象的皮肤。所述方法实现了与以口服方式给予治疗剂生物等效的美金刚透皮递送，其中，生物等效性通过以下方式建立：(a)由透皮递送系统给予和通过口服递送给予的治疗剂的相对平均C_最大和AUC的90％置信区间为0.70至1.43，或0.80至1.25；或者(b)由透皮递送系统给予和通过口服递送给予的治疗剂的AUC和C_最大的几何平均比值的90％置信区间为0.70至1.43，或0.80至1.25。

实施例6和7列出了其它示例性组合物和递送系统。如实施例6所示，制备包括药物储库层和接触型粘合剂层的透皮递送系统，并且速率控制膜层位于药物储库和接触型粘合剂层之间，如图1A所示。整体式固体粘合剂储库形式的药品储库使用丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物粘合剂和交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP-CLM)以及所谓的溶解剂、载体和任选的渗透增强剂来制备(表3)。药物储库含有约25重量％的美金刚盐酸盐和9.73重量％的碳酸氢钠，以原位产生美金刚碱。合成含有高级醇和生物相容性聚合物的接触型粘合剂层。在第二变体中，接触型粘合剂含有高级醇和生物相容性聚合物以及分散的二氧化硅。为了控制美金刚碱从药物储库扩散释放，可以在药物储库和接触型粘合剂之间引入速率控制膜。

表3：具有两个接触型粘合剂配方的透皮递送系统

如实施例6所述，制备透皮递送系统，所述透皮递送系统包括通过中间层分隔开的药物储库和皮肤接触型粘合剂层。在示例性系统中的药物储库包括共聚物丙烯酸/乙酸乙烯酯和交联的聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDON-CLM)。这些基础材料与所谓的载体和溶解剂、美金刚盐酸盐和碳酸氢钠混合(表4)。药物储库含有约25重量％的美金刚盐酸盐和9.73重量％的碳酸氢钠，以原位产生美金刚碱。皮肤接触型粘合剂层含有高级醇和生物相容性聚合物。

表4透皮递送系统

如实施例7所述制备美金刚递送系统，以证明由胺盐形式的活性剂和两性无机碱化合物配制的活性剂的递送。通过测量美金刚从系统通过人皮肤释放对美金刚透皮系统进行体外评估，其结果显示于图6(正方形)。在将透皮系统施加至皮肤后约18小时，实现约12-15微克/厘米²-小时的稳态通量率。在下降之前，通量率保持稳定约6.5天。因此，在一个实施方式中，用于递送碱形式的活性剂的透皮递送系统由活性剂的胺盐形式和碳酸氢钠制备，以提供在至少约3天或5天或7天(或3-7天)的一段时间内治疗的皮肤通量率或渗透率。在一个实施方式中，稳态体外皮肤通量率在至少约3天或5天或7天(或3-7天)的时间内保持在15％，20％，25％或30％内。也就是说，在时间点y测量的体外皮肤通量与在较早的相邻时间点x处测量的体外皮肤通量不同，其中x和y是在3天、5天或7天测量期内的每个时间点，差异少于15％，20％，25％或30％。

还进行了比较例以说明本文所述的本发明组合物、系统和方法。图6说明了用游离碱形式的药物(菱形)；胺盐形式的药物但不含碳酸氢钠(圆圈)；或者胺盐形式的药物和两性无机碱化合物(其中，两性无机碱化合物的pKa不是低于而是高于胺盐形式的活性剂的pKa)(三角形)制备的粘合剂组合物(透皮系统)。在这些比较例中，药物的体外皮肤通量不足以用于治疗。

实施例9中描述了用于递送多奈哌齐的透皮系统，其包含已经用膜处理组合物预处理的微孔膜层。还描述了其中微孔膜未进行处理的透皮系统的比较例。进行了体外皮肤通量的比较研究，结果见图7。可以看出，微孔膜用膜处理组合物进行处理使多奈哌齐的总皮肤通量提高，并且该通量在延长的时间内得以维持。

IV.实施例

以下实施例本质上是说明性的且绝非限制性的。

实施例1

多奈哌齐透皮递送系统

包含多奈哌齐的透皮递送系统按如下制备。

制备药物储库

将单月桂酸脱水山梨糖醇酯(

1.20克)溶于6.00克柠檬酸三乙酯中，并与1.80克乳酸月桂酯和89.69克乙酸乙酯混合。添加并混合6.00克的甘油。加入9.00克多奈哌齐盐酸盐和1.82克碳酸氢钠并分散在混合物中。然后加入12.00克的交联的微粉化聚乙烯吡咯烷酮(

CL-M)并使混合物均质化。向均质化的药物分散体中加入43.93克的丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(

387-2287，固含量50.5％)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂布在剥离衬垫上，并使用实验室涂布机(Werner Mathis)干燥，得到12mg/cm²的干涂层重量。

制备接触型粘合剂：

将单月桂酸脱水山梨糖醇酯(

20，0.60克)溶于3.0克柠檬酸三乙酯中，并与0.9克乳酸月桂酯、25.45克乙酸乙酯和1.34克异丙醇混合。加入6.00克的交联的微粉化聚乙烯吡咯烷酮(

CL-M)并使混合物均质化。向均质化混合物中加入38.61克的丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(

387-2287，固含量50.5％)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上，并使用Werner Mathis涂布机干燥，得到5mg/cm²的干涂层重量。

层压和模切

将速率控制膜(

2400或

2250)层压在药物储库的粘合剂侧上。然后将接触型粘合剂层压在与药物储库层压的A速率控制膜的顶部。更换药物储库侧的剥离衬垫并与背衬膜层压。将最后的五层层叠体模切成透皮贴剂。

透皮递送系统中各组分的重量百分比列于下表1.1中。

表1.1

实施例2

多奈哌齐透皮递送系统

包含多奈哌齐的透皮递送系统按如下制备。

制备药物储库

将单月桂酸脱水山梨糖醇酯

溶解在柠檬酸三乙酯中并与乳酸月桂酯混合。加入甘油并混合。加入多奈哌齐盐酸盐和碳酸氢钠并分散在混合物中。然后加入交联的微粉化聚乙烯吡咯烷酮(

CL-M)并使混合物均质化。向均质化的药物分散体中加入丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(

固含量50.5％)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上，并使用实验室涂布机(Werner Mathis)干燥。

制备接触型粘合剂

将单月桂酸脱水山梨糖醇酯

溶解在柠檬酸三乙酯中并与乳酸月桂酯混合。然后加入交联的微粉化聚乙烯吡咯烷酮(

CL-M)并使混合物均质化。向均质化的混合物中加入丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(

固含量50.5％)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上并干燥。

层压和模切

将速率控制膜(

2400)层压在药物储库的粘合剂侧上。然后将接触型粘合剂层压在与药物储库层压的速率控制膜的顶部。更换药物储库侧的剥离衬垫并与背衬膜层压。将最后的五层层叠体模切成透皮贴剂。

透皮递送系统中各组分的重量百分比列于下表2.1中。

表2.1

实施例3

多奈哌齐透皮递送系统

包含多奈哌齐的透皮递送系统按如下制备。

制备药物储库：

将单月桂酸脱水山梨糖醇酯

溶解在柠檬酸三乙酯中并与乳酸月桂酯混合。加入甘油并混合。加入多奈哌齐盐酸盐并分散在混合物中。然后加入煅制二氧化硅(

Pharma)并使混合物均质化。向均质化的药物分散体中加入丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(

固含量50.5％)和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物(

EPO)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上，并使用实验室涂布机(Werner Mathis)干燥。

制备接触型粘合剂：

将单月桂酸脱水山梨糖醇酯

溶解在柠檬酸三乙酯中并与乳酸月桂酯混合。然后加入交联的微粉化聚乙烯吡咯烷酮(

CL-M)并使混合物均质化。向均质化的混合物中加入丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(

387-2287，固体含量50.5％)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上并干燥。

层压和模切

将速率控制膜(

2400)层压在药物储库的粘合剂侧上。然后将接触型粘合剂层压在与药物储库层压的速率控制膜的顶部。更换药物储库侧的剥离衬垫并与背衬膜层压。将最后的五层层叠体模切成透皮贴剂。

透皮递送系统中各组分的重量百分比列于下表3.1中。

表3.1

实施例4

来自多奈哌齐透皮递送系统的多奈哌齐的体内给药

如实施例1中所述制备包含多奈哌齐的透皮递送系统。将十二(12)名人对象随机分成两组，在研究的第1天和第7天服用5mg，口服给予多奈哌齐

或用透皮递送系统(n＝6)进行治疗。将透皮递送系统施加至皮肤并佩戴一周，然后移除。每天从用透皮递送系统治疗的对象中采集血样。在用口服递送的多奈哌齐治疗的组中，在第1天和第7天以频繁的小时间隔采集血液样品，并且在第8、10、12和14天再次采集血液样品。治疗组中多奈哌齐的平均血浆浓度显示于图2A-2B中。

实施例5

来自多奈哌齐透皮递送系统的多奈哌齐的体内给药

如实施例2中所述制备包含多奈哌齐的透皮递送系统。招募患者并将其随机分为三个治疗组进行五周的治疗研究。第1组(n＝52)和第2组(n＝51)的患者用实施例2的透皮系统进行治疗，其中，第1组的患者佩戴的贴剂(贴剂A)的表面积比第2组患者佩戴的贴剂(贴剂B)的表面积小。除了尺寸，贴剂A和贴剂B是相同的。在研究的第一周，第1组和第2组的患者佩戴贴剂，其设计为每周一次递送5mg多奈哌齐。在最初的7天之后，给予患者的透皮系统被设计为佩戴7天(每周一次的透皮贴剂)以每天递送10mg多奈哌齐，同样贴剂A与贴剂B的区别仅在于表面积。透皮系统每周更换，持续4周。第3组(n＝54)患者每日口服5mg多奈哌齐(ARICEPT)持续7天，然后每日一次10mg剂量的多奈哌齐(ARICEPT)持续4天。

对于第1组和第2组的对象，在血浆浓度处于稳态时，在以10mg水平给药的第四周期间每天采集血样。对于第3组对象，在10mg/天给药的第四周的最后一天采集血样。图5A中显示了10mg给药的第四周时治疗组的多奈哌齐平均血浆浓度，其中，显示了由透皮贴剂A(表面积较小，实线)、透皮贴剂B(表面积较大，虚线)和口服多奈哌齐(第6-7天的粗实线)给予多奈哌齐治疗进行治疗的对象，点状线显示了口服治疗的投射每日血浆浓度。

图5B是显示研究中对象报告的胃肠相关不良事件(恶心、呕吐和腹泻)的数量的条形图，其中，具有虚线填充的条对应于每周用较小尺寸的透皮贴剂治疗的对象，具有垂直线填充的条对应于每周用较大尺寸的透皮贴剂治疗的对象，具有水平线填充的条对应于口服多奈哌齐治疗的对象。

实施例6

美金刚透皮递送系统

包含美金刚的透皮递送系统按如下制备。

制备药物储库：

将美金刚盐和碱性盐溶解在乙酸乙酯、异丙醇、丙二醇和乙酰丙酸的混合物中，以形成澄清溶液。在一个变体中，加入煅制二氧化硅(

200Pharma)并使混合物均质化。向均质的混合物中加入丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物(

387-2287)并混合，直至混合物变均质。

将粘合剂制剂混合物涂覆在硅化的聚对苯二甲酸乙二醇酯衬垫上，并使用WernerMathis涂布机在60℃干燥8分钟，得到干燥的粘合剂层。

使用两个干燥粘合剂层以及夹在两个干燥粘合剂层之间的非织造聚酯织物来制备透皮递送系统。然后，用背衬薄膜替代经涂覆的聚对苯二甲酸乙二醇酯衬垫。

制备接触型粘合剂

使得辛基十二烷醇、交联的微粉化聚乙烯吡咯烷酮(

CL-M)和任选的溶剂混合，并使混合物均质化。向均质化的混合物中加聚异丁烯(PIB,10/50/40)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上并干燥。

层压和模切

将中间层(

2400或

2250)层压在药物储库的粘合剂侧上。然后将接触型粘合剂层压在层压有药物储库的速率控制膜的顶部上。更换药物储库侧的剥离衬垫，并使其与背衬薄膜层压。

然后从层叠体模切透皮递送系统。

实施例7

美金刚盐透皮制剂与碳酸氢钠

制备含药粘合剂(药物储库)

将2.0g甘油和2.0g辛基十二烷醇与29.35g乙酸乙酯和1.86g异丙醇的混合物混合。在该溶液中，通过搅拌分散5.0g美金刚盐酸盐和1.95g碳酸氢钠。向分散体中加入3.0g交联的聚乙烯吡咯烷酮(

CL-M)并使用Silverson混合器均化器均质化。向均质化的分散体中加入11.99g的丙烯酸酯共聚物(

387-2287，固含量50.5％)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上，并使用Werner Mathis涂布机干燥，得到15mg/cm²的干涂层重量。

制备接触型粘合剂：

将2.0g辛基十二烷醇与20.67g正庚烷混合。在将4.00g交联的聚乙烯吡咯烷酮(

CL-M)加入溶液后，使用Silverson混合器均化器使混合物均质化。向均质化的混合物中加入含量为23.33g聚异丁烯粘合剂溶液(固含量60％)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上，并使用Werner Mathis涂布机干燥，得到5mg/cm²的干涂层重量。

层压和模切

将聚丙烯微孔膜(

2400)层压在含药粘合剂层和接触型粘合剂层之间。替换含药粘合剂一侧的剥离衬垫并与背衬3M

1012层压。将最后的五层层叠体模切成透皮贴剂。

体外皮肤通量的评价：

从皮肤银行获得人尸体皮肤并冷冻直至准备使用。解冻后将皮肤置于60℃的水中1-2分钟，并将表皮与真皮小心地分开。表皮立即使用或包裹并冷冻以备后用。

使用具有0.64cm²的有效扩散面积的Franz型扩散池进行体外皮肤通量研究。表皮安装在扩散池的供给和接收隔室之间。将透皮递送系统置于皮肤上，并将两个隔室紧紧地夹在一起。

在接收隔室中装入0.01M磷酸盐缓冲液，pH 6.5，含有0.01％庆大霉素。接收隔室中使用磁力搅拌棒连续搅拌接收隔室中的溶液。温度保持在32±0.5℃。以定期间隔从接收溶液中取出样品，并用新鲜的磷酸盐缓冲溶液替换接收溶液。使用美金刚的LCMS分析样品中的药物含量。

通量分布结果显示于图7(正方形)。该实施例中的通量相对较高并且在7天内保持相对恒定。

实施例8

用透皮递送系统的美金刚体内给予

如实施例1中所述制备包含美金刚的透皮递送系统。将人对象随机分成两组，在研究的第1天和第7天摄取7mg，口服给予美金刚

或用透皮递送系统进行治疗。将透皮递送系统施加至皮肤并佩戴一周，然后移除。每天从用透皮递送系统治疗的对象中采集血样。在用口服递送的美金刚治疗的组中，在第1天和第7天以频繁的小时间隔采集血液样品，并且在第8、10、12和14天再次采集血液样品。测量治疗组中美金刚的平均血浆浓度。

实施例9

具有微孔膜的多奈哌齐HCl透皮系统

用膜处理组合物对微孔膜进行预处理

将孔隙率为41％且孔径为0.043μm的聚丙烯微孔膜(

2400)用作该实施例中的微孔膜。制备了两种不同的多奈哌齐贴剂，一种具有经预处理的聚丙烯微孔膜，另一种具有未经处理的膜，以比较两种系统的体外皮肤通量分布。

制备了66.67重量％的柠檬酸三乙酯、20.00重量％的乳酸月桂酯和13.33重量％的单月桂酸脱水山梨糖醇酯的膜处理组合物。将乙酸三乙酯与乳酸月桂酯充分混合以形成澄清溶液。然后将单月桂酸脱水山梨糖醇酯加入到混合物中，并通过高剪切搅拌充分混合以形成浑浊的均质组合物。然后用涂布刀将浑浊液体涂覆在膜上，从而用液体混合物使其饱和。当饱和时，最初的白色膜变成半透明的膜。然后通过擦拭去除过量的膜处理组合物。

制备药物储库

将含量为1.20克单月桂酸脱水山梨糖醇酯

溶于6.00克柠檬酸三乙酯中，并与1.80克乳酸月桂酯和89.69克乙酸乙酯混合。添加并混合6.00克的甘油。向混合物中分散9.00克多奈哌齐盐酸盐和1.82克碳酸氢钠。在向药物分散溶液加入12.00克交联的聚乙烯吡咯烷酮(

CL-M)后，使得混合物充分均质化。向均质化的药物分散体中加入43.93克的丙烯酸酯共聚物(

387-2287，固含量50.5％)并充分混合。加入抗坏血酸棕榈酸酯。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上，并使用实验室涂布机(WernerMathis coater)干燥，得到12mg/cm²的干涂层重量。

制备接触型粘合剂：

将含量为0.60克的单月桂酸脱水山梨糖醇酯

溶于3.00克柠檬酸三乙酯中，并与0.9克乳酸月桂酯、25.45克乙酸乙酯和1.34克异丙醇混合。在加入6.00克交联的聚乙烯吡咯烷酮

CL-M)后，使混合物均质化。向均质化的混合物中加入38.61克的丙烯酸酯共聚物(

387-2287，固含量50.5％)并充分混合。将湿粘合剂制剂涂覆在剥离衬垫上，并使用Werner Mathis涂布机干燥，得到5mg/cm²的干涂层重量。

多奈哌齐TDS的最终五层层叠体的制备、模切和袋装

将用膜处理组合物预处理的聚丙烯速率控制膜(

2400)层压在药物储库的粘合剂侧上。然后将接触型粘合剂层压在与药物储库层压的速率控制膜的顶部。用背衬薄膜替换药物储库上的剥离衬垫。将最终的五层层叠体模切成贴剂，并且各测试贴剂单独袋装。所得的透皮递送系统包括药物储库层和接触型粘合剂层，并且速率控制微孔膜层位于药物储库层和接触型粘合剂层之间，如图1A所示。

表9.1总结了本实施例的多奈哌齐透皮递送系统(TDS)的组成。

表9.1：具有经预处理微孔膜的多奈哌齐盐酸盐TDS

使用未经处理的

2400膜代替经处理的膜，以相同的方式制备多奈哌齐TDS的对照样品。

在室温下平衡两周后，按以下步骤测试了贴剂的体外皮肤通量：

皮肤的制备

从皮肤银行获得人尸体皮肤并冷冻直至准备使用。解冻后将皮肤置于60℃的水中1-2分钟，并将表皮与真皮小心地分开。表皮立即使用或包裹并冷冻以备后用。

体外皮肤通量测试

使用具有0.64cm²的有效扩散面积的Franz型扩散池进行体外皮肤通量研究。表皮安装在扩散池的供给和接收隔室之间。将贴剂置于皮肤上，并将两个隔室紧紧地夹在一起。

在接收隔室中装入0.01M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，含有0.01％庆大霉素)。接收隔室中使用磁力搅拌棒连续搅拌接收隔室中的溶液。温度保持在32±0.5℃。定期从受体溶液中抽取样品，使用高性能液相色谱(HPLC)分析药物含量。

以每厘米²每小时通过表皮的药物扩散量计算结果。

结果绘制于图7。各点是三个皮肤供体的平均值，每个供体重复四次。具有未处理膜的贴剂在2周平衡后显示出较低的通量分布。

虽然上面已经讨论了许多示例性方面和实施例，但是本领域技术人员将认识到其某些修改、替换、添加和子组合。因此，以下所附权利要求和之后导入的权利要求旨在被理解为包括所有这类修改、排列、添加及其子项组合，如在其真正精神和范围内那样。

Claims (15)

1.一种透皮递送系统，其包括：

使得系统附着至使用者皮肤的皮肤接触型粘合剂层；

药物储库层，其含有盐形式的活性剂和药物载体组合物；以及

位于粘合剂层和药物储库层之间的微孔膜，所述微孔层包括填充有膜处理组合物的多个孔。

2.如权利要求1所述的系统，其中，在将微孔膜置于粘合剂层和药物储库层之前所述多个孔填充有膜处理组合物。

3.如权利要求1或权利要求2所述的系统，其中，所述药物载体组合物和所述膜处理组合物是不同的。

4.如权利要求1至3中任一项所述的系统，其中，所述膜处理组合物包含非离子表面活性剂、长链脂族醇、柠檬酸酯、或它们的组合。

5.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述药物载体组合物包含亲水性溶剂、非离子表面活性剂、长链脂族醇、柠檬酸酯、或它们的组合。

6.如权利要求5所述的系统，其中，所述药物载体组合物中的亲水性溶剂是甘油。

7.如权利要求4或5所述的系统，其中，非离子表面活性剂是单月桂酸脱水山梨糖醇酯，长链脂族醇是乳酸月桂酯或辛基十二烷醇，并且柠檬酸酯是柠檬酸三乙酯。

8.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中，药物储库层还包含两性碱化合物。

9.如权利要求8所述的系统，其中，在将系统施加至使用者的皮肤后盐形式的活性剂和两性碱化合物在药物储库层中原位反应以产生碱形式的活性剂。

10.如前述权利要求中任一项所述的系统，皮肤接触型粘合剂层含有接触型粘合剂层药物载体组合物。

11.如权利要求10所述的系统中，其中，接触型粘合剂层药物载体组合物包含非离子表面活性剂、长链脂族醇、柠檬酸酯、或它们的组合。

12.如权利要求10所述的系统，其中，接触型粘合剂层药物载体组合物不同于药物载体组合物。

13.如前述权利要求中任一项所述的系统，其中，盐形式的活性剂是多奈哌齐盐酸盐或美金刚盐酸盐。

14.一种用于治疗阿尔兹海默病的方法，其包括：向对象皮肤施加如权利要求1-13中任一项所述的透皮递送系统，由此，所述施加产生了盐形式的活性剂的碱形式以递送至皮肤。

15.一种用于透皮递送碱形式的活性剂的方法，所述方法包括：

提供如权利要求1-13中任一项所述的透皮递送系统，

将系统固定至使用者皮肤或指令将系统固定至使用者皮肤，以将碱形式的活性剂从系统递送至皮肤，从而：

(i)与微孔膜孔中没有膜处理组合物的系统相比，达到稳态通量的时间至少快约20％；(ii)与微孔膜孔中没有膜处理组合物的系统相比，系统达到稳态平衡通量的速度至少快20％；以及/或者(iii)与微孔膜孔中没有膜处理组合物的系统相比，活性剂从系统扩散至皮肤至少快20％。

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