HU195735B

HU195735B - Process for production of plaster-formed medical preparatives

Info

Publication number: HU195735B
Application number: HU841624A
Authority: HU
Inventors: Hans R Hoffmann; Reinhold Mecone; Michael Wolff; Horst Zerbe
Original assignee: Lohmann Gmbh & Co Kg; Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 1983-04-27
Filing date: 1984-04-26
Publication date: 1988-07-28
Also published as: EP0144486A2; EP0144486A3; AU560710B2; PL247440A1; FI841663A; IE57367B1; DK159413C; AU2638284A; DK208784A; ES8704740A1; NZ207796A; DK208784D0; CS264317B2; YU76184A; HUT37355A; FI841663A0; EP0144486B1; IE841055L; FI80604C; YU45615B

Description

A jelen találmány tárgya eljárás hatóanyagoknak a bőrre való juttatására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. A készítmény előnyösen tapasz formájában készül.

Hatóanyagoknak tapaszformájú készítményekből a bőrre juttatása ismert. A cél az, különösen transzdermalis alkalmazás esetén, hogy hosszabb időtartamon át a hatóanyag lehető legegyenletesebb leadását és ezzel a hatóanyagnak a bórön át való lehető legegyenletesebb felszívódását érjük el. A hatóanyag tapaszból a bőrbe való átmenetének szabályozása oly módon sikerült először, hogy a hatóanyagtárolót a bőr felé egy hatóanyagleadást szabályzó, különleges adagolómembránnal látták el. (Lásd például a 21 35 533 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást, a 3 598 122 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és a 3 797 494 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírást.) A hatóanyag szabaddá válása membránszabályozott diffúzióval történik. Az adagolómembrán szerepét egy kontakt ragasztóréteg is átveheti, amint a 33615 sz. európai nyilvanosságrahozatali iratban ismertetik. Ezen a módon ugyan a viszonylag költséges és komplikált adagolómembrán elkerülhető, azonban nem zárhatók ki korlátozások a tapaszegységenkénti lehetséges dózisnagyságokban, hogy a kitűzött hosszú idejű kezelés esetében a pacienseknek megfelelő nagyságban kapják a tapaszt.

A 31 19 752 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban elvileg hasonló rendszert írnak le, ahol a hatóanyagnak a tárolórétegben való oldás! sebessége mértékadóan meghatározza a rendszerből való szabaddá válásának sebességét. A gyakorlatban azonban kiderült, hogy ezzel az általánosan meghatározott alapelvvel és a leirt speciális kiviteli alakokkal is más hatóanyagok esetében a tapaszonként! elérhető hatóanyagmennyiség korlátozott vagy a hatóanyag-leadás egyenletességét tekintve hátrányos marad.

Leírnak továbbá a 29 20 500 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban egy transzdermalis rendszert, amelyben a hatóanyag-koncentráció egy duzzadóképes polimerfóliában - a tároló egyrétegű felépítése esetében - a kibocsátási felülettől távolodva növekszik, hogy állandó kibocsátási sebességet biztosítson. Emellett javasolják, hogy ily módon több filmet is kombináljanak, ahol viszont minden egyes rétegben ugyanilyen hatóanyag-koncentrációprofil van. Az egyrétegű filmben a hatóanyag-koncentrációprofilt úgy hozzák létre, hogy a film egyik felületéről hatóanyag-oldatot vagy -szuszpenziót diffundáltattak bele, és az oldószert illetve szuszpendálószert eltávolították. Az eljárásnak mindenesetre megvan az a hátránya, hogy a filmben a kívánt hatóanyag-koncentrációprofil reprodukálható beállítása műszakilag csak nehezen valósítható meg.

Továbbá hátrányos az is, hogy a hatóanyagfelvételt a film szorpciósképessége korlátozza. Egyébként több hatóanyagtároló film kombinációja olyan áttekinthetetlen viszonyokat hoz létre a koncentrációprofilok vonatkoíásában, hogy a hatóanyag állandósított felszabadulása többé nem valósul meg.

A jelen találmány célja ezért az, hogy ízeket a hátrányokat kiküszöbölje, és egy clyan, előnyösen tapaszformájú, gyógyszerkészítményt hozzon létre, amely egyszerűen cs gazdaságosan előállítható, a teljes alkalmazási időtartam alatt jó, reprodukálható, szabályzóit hatóanyagkibocsátást biztosit, és lehetővé teszi a kibocsátási sebesség változtatását

A hatóanyagokat a bőrre szabályozottan leadó, előnyösen tapaszformájú, találmány szerinti gyógyszerkészítmény, amint ismeretes egy nem áteresztő fedőrétegből, egy ezzel összetapadó, valamilyen polimer-mátrixü túltelített hatóanyagtárolóból, amelyben a hatóanyag oldva van, illetve a hatóanyagok oldva vannak, és amely a hatóanyagot vagy hatóanyagokat átereszti, egy, a tárolóval összetapadó, a hatóanyag vagy hatóanyagok részére áteresztő kontakt ragasztórétegböl cs egy, a kontakt ragasztóréteget befedő, eltávolítható védőrétegből áll, amelyet a gyógyszerkészítmény alkalmazása előtt eltávolítunk; a készítményre az jellemző, hogy a hatóanyag-tároló réteges felépítésű, a tároló minden rétegében hatóanyaggal túltelített, és e. hatóanyag vagy hatóanyagok koncentrációja a kontakt ragasztórétegtől növekvő távolsággal, rétegről rétegre nő, és adott esetben a túltelített tároló és nem áteresztő fedőréteg közé még egy további közbenső kontakt ragasztóréteg van beiktatva.

A mellékelt rajzokon az 1. ábra a találmány szerinti kétrétegű tárolós készítmény kiviteli alakjának keresztmetszete (az ábrázolt rétegvastagságok nem mérethűek);

e. 2. ábra a találmány szerinti ötrétegű tárolás készítmény kiviteli alakjának keresztmetszete (az ábrázolt rétegvastagságok nem mérethűek);

a 3. ábra a találmány szerinti tapaszból felszabaduló nitroglicerin-mennyieéget az idő függvényében ábrázoló görbét mutat be; c 4. ábra a találmány szerinti tapasz segítségével a plazmában elérhető nitroglicerin-konrentrációt az idő függvényében ábrázoló görbét szemléltet.

Az 1. ábra a találmány szerinti kétrétegű tárolós felépítésű készítmény kiviteli «lakjának keresztmetszetét mutatja. Az 1 fedőréteg a laminált készítmény legfelső rétege. Ez védő fedőrétegként szolgál, a laminált készítménynek szerkezeti tartást biztosit, és lényegében meggátolja, hogy a 2 és 3 belső létegek alkotórészei kifelé kijussanak.

195736

Az 1 fedőréteg határolja a 2 első tárolóréteget. Ez közvetlenül az előbbi alatt van, és egyik oldalával közvetlenül érintkezik a fedőréteg alsó oldalával. Ehhez az első tárolóréteghez közvetlenül csatlakozik egy második tárolóréteg. A 2 és 3 két tárolóréteg valamilyen polimer-mátrixból áll, amely a két réteg esetében lehet azonos vagy eltérő, és hatóanyaggal túltelített. A hatóanyagtartalom ezekben a rétegekben úgy van beállítva, hogy a 2 rétegben nagyobb legyen, mint a 3 rétegben. Ezt az 1. ábrán a függőleges vonalkázás eltérő távolságával jelképezzük.

Közvetlenül a 3 tárolóréteghez csatlakozik alulról egy, a hatóanyagotka)t áteresztő 4 kontakt ragasztóréteg, amelynek rendeltetése az, hogy a laminált készítményt a bőrre rögzítse. Ez szükség esetén a gyártás során szintén ellátható hatóanyaggal, de a koncentráció kisebb a telítési koncentrációnál vagy egyenlő azzal.

A 4 kontakt ragasztóréteg alatt egy lezáró védőréteget alkalmazunk, amelyet közvetlenül használat előtt lehúzunk. Ez olyan anyagból készül, amely a laminált készítmény alkotórészeit nem ereszti át.

A 2. ábra a találmány egy további, öt tárolóréteges felépítésű kiviteli alakjának keresztmetszetét mutatja be. Az 1. ábrától eltérően a 6 fedőréteg és a 8 legfelső tárolóréteg között egy közbenső kontakt ragasztóréteg található. Ezt a találmány szerint akkor alkalmazzuk, ha a legfelső tárolóréteg és a fedőréteg között nincs kielégítő tapadás. A tároló itt a 8 - 12 öt rétegből áll, amelyek szintén túltelítettek hatóanyaggal és a hatóanyagtartalom a 8 rétegtől a 12 réteg felé rétegről rétegre csökken (lásd vonalkázást). A 13 és 14 rétegekre az 1. ábra 4 és 5 rétegeire elmondottak vonatkoznak.

A 3. és 4. ábrát az 1. példánál magyarázzuk meg részletesebben.

A következőkben a laminált szelvény előállításához szükséges anyagokat ismertetjük részletesebben.

Az 1, illetve 6 fedőréteg lehet hajlékony vagy nem hajlékony anyagból, és egy- vagy többrétegűén lehet kiképezve. Azok az anyagok, amelyek ennek elkészítéséhez felhasználhatók, polimer anyagok, igy például polietilén, polipropilén, polietilén-tereftalát, poharaid. Erre a célra fémfóliák is használhatók, így alumíniumfólia, egyedül vagy valamilyen polimert szubsztráttal borítva. -Olyan textilszerű felületképződmények is használhatók, amelyek textilanyagán a tároló alkotórészei fizikai állapotuk alapján nem tudnak áthatolni. Egy előnyös kiviteli alak esetében az 1, illetve 6 fedőréteg olyan anyagkombináció, amely a laminált készítménynek szilárdságot biztosit, és a laminált készítmény alkotórészeinek veszteségei ellen gátként szolgál. Emellett alumíniummal gőzölőgtetett fóliák vagy anyagkombinációk is alkalmazhatók.

A 2 és 3 illetve 8-12 tárolórétegek valamilyen polimer mátrixból és a hatóanyagból vagy hatóanyagokból állnak, ahol a polimer mátrix olyan önragadóképességgel rendelkezik, ami az egyes tárolórétegek összetartását biztosítja. A polimer mátrix valamilyen alap-polimerből és szokásos adalékokból áll. Az alap-polimer kiválasztása az alkalmazott hatóanyag vagy hatóanyagok kémiai és fizikai tulajdonságaihoz igazodik. Példaként említhető polimerek a kaucsuk, kaucsukszerü szintetikus homo-, ko- vagy blokkpolimerek, poliakrilsav-észterek és ezek kopolimerizátumai, poliuretánok és szilikonok. Alapjában véve minden olyan polimer számításba vehető, amely kontakt ragasztók előállításánál alkalmazható és fiziológiásán közömbös.

Az adalékok milyensége az alkalmazott polimertől és a hatóanyag(ok)tól függ. Funkcióik alapján lágyítókra, tapadóképesség-fokozókra, reszorpció közvetítőkre, hordozókra, t tabilizátorokra vagy töltőanyagokra oszthatók fel. Az ilyen célra számításba vehető, fiziológiásán közömbös anyagok a szakember által ismertek.

Ezenkívül a polimer mátrixban lehetnek úgynevezett hordozóanyagok a hatóanyag vagy hatóanyagok részére, amelyek a rendszer stabilizálására és a hatóanyag vagy hatóanyagok könnyebb kezelhetőségére szolgálnak, mint például a laktóz a nitroglicerin-laktóz dörzskeverék készítésekor.

Hatóanyagokként olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek a bőrön reszorpció közvetítőik) nélkül vagy ezekkel együtt alkalmazva lokális vagy szisztemikus hatást idéznek elő. Lokális hatással rendelkező ilyen anyagok, a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül, például antitranszpiránsok, gombaölőszerek, taktericidek és bakteriosztatikumok.

Szisztemikus hatással rendelkező ilyen anyagok, a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül, például antibiotikumok, hormonok, lázcsillapítók, antidiabetikumok, szivkoszoruér-tágítók, szívre ható glükozidok, görcsoldószerek, hipertónia ellenes szerek, pszichofarmakonok, . migrénellenes szerek, kortikoiuok, fájdalomcsillapítók, fogamzásgátlók, reumaellenes szerek, antikolinerg hatású szerek, szimpatolitikumok, szimpatomimetikuirok, értágítók, antikoagulánsok, antiarritmikumok.

A hatóanyagkoncentrációnak a tároló rétegeiben· való megnövelésénél elérhető az az á.lapot, hogy a fedőréteggel érintkező réteg többé nem rendelkezik olyan önragadóképességgel, amely a fedőréteghez való tapadáshoz szükséges. Ebben az esetben a találmány szerint az összekapcsolást egy 7 közbenső kontakt ragasztó közréteggel hozzuk létre. Ez a réteg lényegében ugyanazokból az anyagokból építhető fel, mint a polimer mátrix esetében, de a reszorpció közvetítőktől, hordozóktól és hordozóanyagoktól eltekinthetünk.

A bőrrel való érintkezést létrehozó 4, illetve 13 kontakt ragasztóréteg egy olyan kontakt ragasztóból áll, amely fiziológiásán közömbös, és amely a hatóanyago(ka)t átereszti. Ennek a rétegnek a jellemző összetétele a tárolórétegekhez használt anyagokból adódik, viszont a hordozóanyagok hozzáadásától eltekintünk. Hogy az alkalmazáskor a hatóanyagnak vagy hatóanyagoknak kívánt kezdeti felszabadulását biztosítsuk, szükséges lehet, hogy ezt a kontakt ragasztóréteget már az előállításhoz hatóanyaggal kombináljuk, ekkor a koncentrációt a telitési koncentrációnál kisebbre vagy azzal egyenlőre kell választani.

Az 5 illetve 14 eltávolítható védőréteg, amely a kontakt ragasztóréteggel étintkezik, és amelyet használat előtt eltávolítunk, például ugyanazon anyagokból áll, amelyeket az 1 illetve 6 fedőréteg készítéséhez használunk, feltéve, hogy eltávolithatóvá tehetők, például szilikonos kezeléssel. Egyéb eltávolítható védőrétegek például politetrafluoretilén, előkezelt papír, celofán, polivinilklorid, stb. Ha a találmány szerinti laminált készítményt a védőréteg felvitele előtt gyógyászati alkalmazásra kész formátumra (tapasz) vágjuk fel, akkor az utána felhelyezendő védőréteget túlnyúló fogóvéggel látjuk el, amelynek segítségével a tapaszról könnyebben lehúzható.

Valamely találmány szerint előállított tapasz meglepő módon valamely gyógyászati rendszer összes kívánatos biogyógy szépészeti és technológiai tulajdonságait egyesíti magában.

1. Szabályozott hatóanyagleadás.

A tapasz egész felépítése az alkalmazási idő legnagyobb részén keresztül közel állandóan maradó leadási sebességet biztosít. Amennyiben a kezdeti szakaszban lökésszerű felszabadulást kívánunk, úgy ez a kontakt ragasztóréteg gyártáskor való feltöltésével befolyásolható.

2. A leadott mennyiség szabályozhatósága.

Az előrelátható alkalmazási időtartamra kívánt leadandó mennyiség széles határok között beállítható a következő paraméterekkel:

- a polimer mátrix összetétele,

- abszolút hatóanyagtartalom a laminált szelvényben,

- hatóanyag-koncentráció esés a tárolórétegeken ót,

- a tárolórétegek száma,

- a tórolóréteg vastagsága,

- a tapasz nagysága,

- hordozóanyagok hozzáadása, és Így az összes orvosi követelményeknek megfelel.

3. A leadási idő szabályozhatósága.

A gyógyászatilag szükséges leadási sebesség időtartama a tapaszban lévő hatóanyagmennyiség arányának megválasztásával átlagos leadási sebességre állítható be.

4. Adagolás.

A hatóanyagtároló réteges felépítése, ahol mindenegyes réteg hatóanyaggal túltelített, cs a hatóanyagkoncentráció rétegről rétegre növekszik, lehetővé teszi, hogy a felületegynégenkénti dózisnagyság az ismert tapaszokhoz képest csak kevéssé legyen korlátozva. Ezenkívül a lokális irritóciók a bőrön, amelyek főként a túl magas hatóanyag koncentráció következtében lépnek fel, elkerülhetők azáltal, hogy a bőrhöz legközelebb fekvő tárolóréteget egy esetleg hatóanyaggal telített kontakt ragasztóréteg választja el a bőrtől, cs így az oldatlan hatóanyagnak a bőrrel való érintkezését mindenesetre elkerüljük.

5. A leadási felület változtatási lehetősége.

Mivel a találmány szerinti termékek sem szegélyekkel, sem burkolattokkal vagy él- szigetelésekkel nincsenek ellátva, a laminált készítmény tetszésszerinti nagyságú és alakú, a gyógyászati igényekhez igazodó darabokra osztható fel, ami különösen jelentős, ha óvatosan növelve vagy csökkentve kell ídagolni.

6. A hatóanyagleadás in vitro - in vivő összefüggése.

Nemvárt módon a találmány szerinti tapaszok az in vitro és in vivő hatóanyagleadás tekintetében is megfelelnek azoknak a magas követelményeknek, amelyek egy gyógyászati rendszerrel szemben támasztandók. Az összefüggés emellett olyan jó, hogy in vitro kísérleti modellek egyszerűen bioanalógnak bizonyultak. Ez lehetővé teszi a sarzsreprodulálhatóság és bioegyenértéküség biztos felülvizsgálatát.

A laminált készítmény találmány szerinti felépítését a következőkben tovább magyarázzuk:

A tároló rétegeinek számát a követelményeknek megfelelően válaszjuk meg. Az alsó határ definíciószerűen két réteg, a felső határ gyakorlati és gazdaságossági okokból 12. Egy előnyős kiviteli alakban a rétegszám kettő és hat között van. A rétegek egyenlő vagy különböző vastagságúak, az egyedi rétegvastagság 0,005 mm-től 5,0 mm-ig változhat. A gyakorlatban a 0,01 mm-től 0,5 mm-ig terjedő egyedi rétegvastagságok előnyösek.

A kontakt ragasztóréteg részére 0,005 mm-től 3,0 mm-ig, előnyösen 0,01 mm-tól 0,5 mm-ig terjedő rétegvastagságot választunk.

A tárolórétegek ugyanabból a polimer-mátrixból vagy különböző polimer-mátrixokból készülhetnek. Az egész tároló által tartalmazott hatóanyagmennyiség a gyógyászatilag szükséges mennyiség tízszeresére rúghat. Ezt a hatóanyag vagy hatóanyagok fajtikja, a javallt alkalmazási időtartam és a gyógyszerkészítmény javallata határozza meg.

A túltelített tárolónak a kontakt ragasztó réteget határoló rétegében levő hatóanyagkoncentrációnak (g/cm³) a túltelített tárolónak a fedőréteget határoló rétegében levőhöz viszonyított aránya 1:1,1—tői 1:20-ig, előnyö5 sen 1:2-tól 1:20-ig terjedő tartományban van.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítása ismert technológiák szerint törté- nik, amikor az újból eltávolítható védőrétegre a hatóanyagot vagy hatóanyagokat áte- 5 resztó kontakt ragasztóréteget, erre a túltelített hatóanyagtárolót és a záró, át nem eresztő fedőréteget visszük fel. A találmány szerint a kontakt ragasztórétegre egy réteg túltelített hatóanyagtárolót, erre legalább ]0 egy további réteg olyan túltelített hatóanyagtárolót viszünk fel, amelyben a hatóanyag vagy hatóanyagok koncentrációja (g/cm³) nagyobb, mint az előbb felvitt tárolórétegben. Adott esetben a nem áteresztő 15 fedőréteg felvitele előtt egy további, közbenső kontakt ragasztóréteget viszünk fel. A laminált készítmény felépítése fordított sorrendben is elvégezhető.

A kontakt ragasztó-, a közbenső és/vagy 20 tárolórétegeket oldószer- vagy diszpergálószertartalmú masszák síkban való elterítésével készítjük, és az oldó- illetve diszpergálószert a következő réteg felvitele előtt lényegében eltávolítjuk. A rétegek felépítése 25 rákasirozással törénik. A rétegek létrehozására egy másik lehetőség az, hogy megfelelő oldószermentes masszákat ismert technikával olvadékból sík képződménnyé formálunk és ezeket azután lamináljuk. Ennek az eljárás- 30 nak előfeltétele az összes alkotórész höstabilitása a szükséges feldolgozási hőmérsékleteken.

1. példa:

A jelen találmány szerinti három tárolóréteges felépítésű gyógyszerkészítményt a következőképpen készítünk: 40

Egyik oldalán alumíniummal gözölögtetett és mindkét oldalán tapadósra kikészített védőrétegre

0,175 kg poliizobutilénből (átlagos molekulatömeg 900 OOO-től 45

400 000-ig),

0,157 kg szilárd alifás szénhidrogéngyantából,

0,157 kg hidrogénezett kolofóniumgyantából, 50

0,0105 kg valamilyen közepes láncú trigliceriddel készített 5%-os nitroglicerin oldatból .

és 1 174 kg 80 - 110 °C forráspontú speciálbenzin oldószerből álló nitroglicerintartal- 55 mú kontakt ragasztóréteg masszát hordunk fel, úgy hogy az oldószer elpárolgása után körülbelül 20 g/m² felületsúlyú réteget kapjunk.

Az Így kapott kontakt ragasztórétegre θθ felkasirozzuk a körülbelül 20 g/m² felületsúlyú első tárolóréteget.

A tárolóréteg készítése úgy történik, hogy

0,05 kg 10 súly%-os nitroglicerin-lak- θθ tóz össze dörzsölt elegy bői,

0,153 kg poliizobutilénből (átlagos molekulatömeg 900 OOO-től 1 400 000-ig),

0,137 kg szilárd alifás szénhidrogéngyantából,

0,137 kg hidrogénezett kolofóniumgyantóból,

0,01 kg triglicerid oldószerből és 1,148 kg 80 - 110 °C forráspontú speciáltenzin oldószerből készített diszperziót fellenünk egy elválasztható papírra, és elpárologtatjuk a diszpergálószert.

Hasonló módon állítunk elő egy 50 g/m²felülettömegű második tárolóréteget

0,6 kg 10 tömeg%-os nitroglicerin-laktóz dörzskeverékből,

0,2 kg szilárd alifás szénhidro-géngyantából,

0,2 kg hidrogénezett kolofóniumgyantából,

0,025 kg triglicerid oldószerből és 1,876 kg 80 - 110 °C forráspontú speciálbenzin oldószerből, és felkasirozzuk az e!sö tárolórétegre.

Hasonló módon előállítunk egy harmadik tárolóréteget is

2,5 kg

0,857 kg

0,77 kg

7,507 kg 7,507 kg ée 0,1 kg tömeg%-os nitro glicerin-laktóz dörzskeverékből, poliizobutilénből (átlagos molekulatömeg 900 000 1 400 000), szilárd, alifás szénhidrogéngyantából, hidrogénezett kolofóniumgyantából,

-110 gyantából

80-110 °C forráspontú speciálbenzin oldószerből triglicerid oldószerből, amelynél a körülbelül 200 g/m² felülettömeg eléréséhez a diszperziónak a leválasztható papírra való felvitele három egymásutáni lépésben történik. Az így kapott harmadik tárolóréteget felkasirozzuk a 2. tárolórétegre.

Hasonló módon állítjuk elő a körülbelül 2C g/m² felülettömegű közbenső kontakt ragasztóréteget

0,179 kg	poliizobutilénből (átlagos	mole-
	kulatömeg	900 000	-
	1 400 000),
0,16 kg	szilárd alifás	szénhidrogén-
	gyantából,
0,16 kg	hidrogénezett	kolofóniumgyan-
	tából és
1,167 kg	80 - 110 °C forráspontú	epe-

cialbenzin oldószerből, és felkasírozzuk a harmadik tárolórétegre.

A közbenső kontakt ragasztóréteg valamilyen nem áteresztő fedőréteggel való lezárása után a kapott laminált készítményt a gyógyászati követelményeknek megfelelően egyes darabokra felosztjuk.

Stabilitási vizsgálatok

A stabilitást a fentiek szerint előállított

-511 laminált készítmény 4x4 cm-es nagyságú darabjain vizsgáljuk 12 hétig 31 °C-on, 70 % relatív nedvességtartalomnál, illetve 40 °C-on tárolva. Ezen stabilitási vizsgálatok eredményeit a következő 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. Táblázat:

Tárolási idő (hetekben)

Nitroglicerin-tartalom (%) (középérték ± relatív s.d.; n = 3) 31 °C 40 °C

0	100 ± 1.83	100 ± 1.83
2	100.8 ± 0.57	100.3 ± 2.1
4	98.3 ± 0.55	95.3 ± 0.5
8	99.2 ± 3.17	94.2 ± 0.5
12	99.7 ± 0.77	97.2 ± 0.58

Hatóanyagleadás.

1. in vitro.

Az előbb az 1. péda szerint előállított laminált készítmény egy 16 cm² nagyságú darabját a védőréteg lehúzása után 34 °C-os izotóniás konyhasóoldatba merítjük, és a szabaddá vált nitroglicerinmennyiséget meghatározott időközönként folyadékkromatográfiásán mérjük. A leadó közeg térfogatát úgy választjuk meg, hogy a kísérlet időtartama alatt .apadó körülmények maradjanak fenn.

2.1. in vivő.

Egy kísérleti személynek a mellkasára kísérletenként egy - egy 16 cm² nagyságú, az 1. példa szerint előállított tapaszt ragasztunk fel. A tapaszt 6, 12 ás 26 óra múlva lehúzzuk, és a benne megmaradt mindenkori nitroglicerin-tartalmat kromatográfiásan meghatározzuk.

2.2. in vivő.

Hat kísérleti személynek a mellkasára egy - egy 16 cm² nagyságú, az 1. példa szerint előállított tapaszt ragasztunk fel. A tapaszt 24 óra múlva lehúzzuk, és a benne megmaradt nitroglicerin-tartalmat kromatográfiásan meghatározzuk. A szabaddá vált mennyiségek középértéke 5,0 ± 0,7 mg/24 óra. Az 1. - 2.2. bekezdésekben leirt .in vitro· és .in vivő kísérletek szerint kiváló .in vitro /.in vivő egyezés adódik a felszabadult mennyiségekre.

Az eredményeket a 3. ábrában ábrázoljuk. Az (1) és (2) leadási görbék azt mutatják, hogy a nitroglicerin a gyógyászatilag igényelt 24 órás időtartamon át szabályozottan és egyenletesen válik szabaddá a tapaszból, emellett a leadási sebesség csaknem 20 órán keresztül közel állandónak tekinthető.

Biológiai hozzáférhetőség.

Az előbb vázolt kísérletek során a kí20 fér le ti személyektől 0,5, 1, 2, 8 és 24 óra elteltével vérmintákat vettünk, és a nitroglicerin koncentrációt a plazmában kapillárgózkromatográfiásan meghatároztuk. Az eredményeket a 4. ábrán mutatjuk be.

2$ Eszerint a nitroglicerin koncentrációk az alkalmazás időtartama alatt a gyógyászatilag hatásos tartományban vannak.

³⁰ 2. példa:

Á.z 1. példában alkalmazott hidrogénezett kolofóniumgyanta helyett valamilyen félfolyékony alifás szénhidrogéngyantát használunk ³5 _a mennyiségi arányok változatlanul hagyása mellett. A rétegkészítést és a laminált készítmény felépítését az 1. példában megadottal azonos eljárással végezzük.

A nitroglicerin-leadásra végzett .in vit40 ro és .in vivő vizsgálatok eredményei megfelelnek az 1. példában kapottaknak. Az in vitro leadási sebesség 24 óra alatt ennél

3,5 mg.

3. példa:

A jelen találmány szerint egy további, de kétrétegű tárolós felépítésű gyógyászati

5θ terméket állítunk elő a következőképpen:

g poliizobutilénból (átlagos molekulatömeg 900 000

400 000), g szilárd, hidrogénezett szén55 hidrogéngyantából, g folyékony hidrogénezett szénhidrogéngyantából, g valamilyen trigliceriddel készinitroglicerinoldattett 5 %-os ból hexánból os áUÓ

119 g nitroglicerintartalmü masszát úgy hordunk fel alumíniummal Bőzölöetetett kontakt ragasztó egy egyik oldalán és mindkét oldalán re ~ “ ^J .apadósra kiképzett védőrétegre, hogy az ol-613 dószer elpárologtatósa után körülbelül 20 g/m² felülettömegű réteget kapjunk.

Az így kapott kontakt ragasztórétegre felkasirozzuk a körülbelül 200 g/m² felülettömegű első tórolóréteget.

	Ennek a	tárolórétegnek az előállítása
úgy	történik,	hogy
	33,8 g	poliizobutilénből (átlagos molekulasúly 900 000 1 400 000-ig),
	30,44 g	szilárd, hidrogénezett szénhidrogéngyantából,
	20,30 g	folyékony, hidrogénezett szénhidrogéngyantából,
	28,75 g	10 süly%-os nitroglicerin-laktóz dörzskeverékből,
	1,69 g	trigliceridből
és	179,0 g	hexánból

álló diszperziót körülbelül 200 g/m² felülettömegű réteg elérése céljából két egymásutáni rétegben felhordunk a leválasztható papírra.

Hasonló módon készítünk egy körülbelül 100 g/m² felületsúlyú második tárolóréteget

34,3	g	poliizobutilénből (átlagos molekulasúly 900 000 - 1 400 000-ig),
30,9	g	szilárd, hidrogénezett szénhidrogéngyantából,
20,6	g	folyékony, hidrogénezett szénhidrogéngyantából,
87,5	g	10 tömeg%-os nitroglicerin-laktóz dörzskeverékből,
1,7	g	trigliceridből és
247,0	g	hexánból,

és felkasirozzuk az első tárolórétegre.

Hasonló módon készítjük el a körülbelül g/m² felületsülyú közbenső kontakt ragasztóréteget

20,0	g	poliizobutilénből (átlagos kulatömeg 900 000 1 400 000-ig),	mole-
18,0	g	szilárd, hidrogénezett hidrogéngyantából,	szén-
12,0	g	folyékony, hidrogénezett hidrogéngyantából és	szén-
119,0	g	hexánból,

és felkasirozzuk a második tárolórétegre.

A közbenső kontakt ragasztóréteg valamilyen nem áteresztő fedőréteggel való lefedése után a kapott laminált készítményt a gyógyászati követelményeknek megfelelően egyes darabokra felosztjuk.

Ismét meghatározzuk az 1. példában leírtak szerint az .in vitro' és .in vivő nitroglicerin-leadást. Az .in vitro' és .in vivő' leadási sebességek itt 24 óránként 3,5 mg illetve 3,0 mg. Itt is folytonos és szabályozott nitroglicerin-leadást állapítunk meg.

4. példa:

Egy jelen találmány szerinti kétrétegű térolós felépítésű és hatóanyagként Bupranololt [azaz l-(tero-butil-amino(-3)6-klór-3-me8 t;l-fenoxi)-2-propanolt] tartalmazó további gyógyszerkészítményt a kővetkezőképp állítunk elő.

1,115 kg poliizobutilénből (átlagos molekulatömeg 900 000 1 400 000-ig; OPPANOL B 100 termék),

1,338 kg szilárd, aromás szénhidrogéngyantából (PICCOVAR L 60 termék),

1,338 kg orvosi fehérolajból (ONDINAÖL G 33),

0,080 kg dietil-toluoil-aminból,

0,130 kg Bupranolol(Aerosil (1:1) elegyből (Aerosil = finom eloszlású, kémiailag tiszta kovasav ; szokásos töltőanyag) és 5,581 kg 80 - 110 °C forráspontú benzin oldószerből álló Bupranolol-tartalmú kontikt ragasztómaszát úgy hordunk fel egy egyik oldalán alumíniummal gőzölögtetett és mindkét oldalán fapadosra kikészített védőrétegre, hogy az oldószer elpárolgása után körülbelül 40 g/m² felülettömegű réteget kapjunk.

Az így kapott kontakt ragasztórétegre kasírozzuk fel a körülbelül 70 g/m² felülettömegű első tárolóréteget.

Ennek a tárolórétegnek az elkészítése úgy történik, hogy

1,722 kg poliizobutilénből (átlagos molekulatömeg 900 000 1 400 000-ig; OPPANOL B 100 termék),

2,126 kg szilárd, aromás szénhidrogéngyantából (PICCOVAR L 60 termék),

2,126 kg orvosi fehérolajból (ONDINAÖL G 33 termék),

0,160 kg dietil-toluoil-aminból,

1,815 kg Bupranolol (Aerosil (1:1) elegyből és 12,554 kg 80 - 110 °C forráspontú benzin oldószerből álló szuszpenziót egy leválasztható papírra hordunk fel, és az oldószert elpárologtatjuk.

Hasonló módon készítünk egy körülbelül 80 g/m² felülettömegü második tárolóréteget

1,734 kg poliizobutilénből (átlagos molekulatömeg 900 000

400 000-ig; OPPANOL B 100 termék),

2,081 kg szilárd aromás szénhidrogéngyantából (PICCOVAR L 60 termék),

2,081 kg orvosi fehérolajból (ONDINAÖL G 33 termék),

0,160 kg dietil-toluoil-aminból,

1,945 kg Eupranolol/Aerosil (1:1) elegyből, és

12,315 kg 80 - 110 °C forráspontú benzin oldószerből, és felkasirozzuk az első tárolórétegre.

Hasonló módon elkészítjük a körülbelül 2ű g/m² felülettömegü közbenső kontakt ragasztóréteget

-715

0,588 kg poliizobutilénből (átlagos molekulatömeg 900 000

400 000-ig; OPPANOL B 100 termék),

0,706 kg szilárd, aromás szénhidrogéngyantából (PICCOVAR L 60 termék),

0,706 kg orvosi fehérolajból (ONDIANÖL G 33 termék), és

2,944 kg 80 - 110 °C forráspontú benzin oldószerből, és felkasirozuk a második tárolórétegre.

A közbenső kontakt ragasztóréteg valamilyen nem áteresztő fedőréteggel való lefedése után a kapott laminált készítményt a gyógyászati igényeknek megfelelően egyes darabokra osztjuk fel.

Hatóanyag-leadás (in vitro vizsgálat)

Az előbb a 4. példa szerint előállított laminált készítmény egy körülbelül 16 cm²nagyságú darabját a védőréteg lehúzása után 32 °C-os izotóniás foszfátpuffer-oldatba merítjük, és a felszabaduló Bupranolol menynyiséget meghatározott időszakok után ultraibolya-fotometriásan mérjük. A térfogatot úgy választjuk meg, hogy a kísérlet tartama alatt .apadó' körülmények maradjanak fenn.

Idő (óra) mg/16 cm²2 4.44

6.99

10.33

19.87

5. példa:

Egy jelen találmány szerinti kétrétegű tárolós felépítésű és hatóanyagként VERAPAMIL-t — azaz 5- [N-(3,4-dimetoxi-fenetil)-N-metil-amino]-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-izopropil-valeronitrilt — tartalmazó további gyógyszerkészítményt állítunk elő a következőképpen.

1,371 kg poliizobutilénből (átlagos molekulatömeg 900 000

400 000-ig; OPPANOL B 100 termék),

1,234 kg szilárd aromás szénhidrogéngyantából (PICCOVAR L 60 termék),

1,234 kg politerpén gyantából (DERCOLYTE S 10 termék),

0,080 kg trigliceridböl (MIGLYOL 812 termék),

7,685 kg 80 - 110 °C forráspontü benzin oldószerből és 0,474 kg kiegészítő oldószerként használt kloroformból álló Verapamil-lartalmú kontakt ragasztóinaszát egy egyik oldalán alumíniummal gözölögtetett, mindkét oldalán tapadósra kikészített védőréteget hordjuk fel, úgy hogy az oldószer elpárologtatása után körülbelül 45 g/m² felülettőmegű réteget kapjunk.

Az így kapott kontakt ragasztórétegre felkasirozzuk a körülbelül 80 g/m² felülettömegű tárolóréteget.

Ennek a tárolórétegnek az elkészítése úgy történik, hogy

2,471 kg poliizobutilénből (átlagos molekulatömeg 900 000

400 000-ig; OPPANOL B 100 termék),

2,224 kg szilárd aromás szénhidrogéngyantából (PICCOVAR L 60 termék),

2,224 kg politerpén-gyantából (DERCOLYTE S 10 termék),

0,160 kg trigliceridböl (MIGLYOL 812 termék),

0,920 kg Verapamilból,

13,851 kg 80 - 110 °C forráspontú benzin oldószerből és 5,446 kg kiegészítő oldószerként használt kloroformból álló oldatot felhordunk egy leválasztható papírra, és az oldószert elpárologtatjuk.

Hasonló módon készítünk egy körülbelül 85 g/m² felülettőmegű második tárolóréteget

2,443 kg poliizobutilénből (átlagos molekulatömeg 900 000

400 000-ig; OPPANOL B 100 termék), ·

2,199 kg szilárd aromás szénhidrogéngyantából (PICCOVAR L 60 termék),

2,199 kg politerpén-gyantából (DER-COLYTE S 10 termék),

0,160 kg trigliceridböl (MIGLYOL 812 termék),

1,00 kg VERAPAMIL-ból,

13,695 kg 80 - 110 “C forráspontú benzin oldószerből, és 5,920 kg kiegészítő oldószerként haszrált kloroformból, és felkasírozzuk az első tírolórétegre.

Hasonló módon készítjük a körülbelül 20 g/m² felületsúlyú közbenső kontakt ragasztóréteget

0,714 kg poliizobutilénből (átlagos molekulatömeg 900 000

400 000-ig ; OPPANOL B 100 termék),

0,643 kg szilárd aromás szénhidrogéngyantából (PICCOVAR L 60 termék),

2,199 kg politerpén-gyantából (DERCOLYTE S 10 termék), és 4,003 kg 80 - 110 °C forráspontú benzin oldószerből, és felkasírozzuk a második tárolórétegre.

A közbenső kontakt ragasztóréteg valamilyen áthatolhatatlan fedőréteggel való lefedése után a kapott laminált készítményt a gyógyászati igényeknek megfelelően egyes darabokra felosztjuk.

Hatóanyagleadás (in vitro vizsgálat).

Az előbb az 5. példa szerint előállított laminált készítmény egy 25 cm² nagyságú darabját a védőréteg lehúzása után 32 °C-os

-817 izotóniás foszfétpuffer-oldatba mártjuk, és a felszabaduló Verapamil-mennyiséget meghatározott időközönként ultraibolya-fotometriásan megállapítjuk. A térfogatot úgy választjuk meg, hogy a kísérlet időtartama alatt .apadó 5 körülmények álljanak fenn.

Idő (óra) mg/25 cm²

2.36

3.23 10

4.98

8.09

A találmány szerinti Deponit néven forgalmazott nitroglicerin tapasz nitroglicerin-felsza- ]5 badítását és bór-áthatolási sebességét Prakash R. Keshary és Yie W.Chien összehasonlította a különböző, ismert nitroglicerin tapaszokéval (DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, 10/10, 1663-1669. oldal, 20

1984).

A szerzők az 1961. oldal 5-10. sorában azt a végkövetkeztetésüket fejtik ki, hogy a kísérletek eredményei arra utalnak, miszerint a Deponit elnevezésű nitroglicerin-tapasszal 25 a nitroglicerin felszabadítása, bőr-áthatolási sebessége fokozottan szabályozottan megy végbe, mint az a lassabb nitroglicerin-felszabadításban és lassabb bór-áthatolási sebességben kifejeződik, ugyanúgy, mint a bőr 30 áthatolási sebesség csupán kismérvű emelkedésében (56 %), ha a bőr stratum-corneum rétegét teljesen eltávolítják.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a bőrre a hatóanyagot szabályozottan leadó, előnyösen tapaszformájú, valamilyen nem áteresztő fedőrétegből, egy ezzel összetapadó polimer-mátrixból készített túltelített hatóanyagtárolóból - amelyben a hatóanyag vagy hatóanyagok oldva van(nak) és amely a hatóanyago(ka)t átereszti - a tárolóval összetapadó, a hatóanyagot vagy hatóanyagokat áteresztő kontakt ragasztórétegből és a kontakt ragasztóréteget befedő, ismét eltávolítható védőrétegből - amelyet a gyógyszerkészítmény alkalmazása előtt eltávolítunk - álló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a kontakt ragasztórétegre egy réteg túltelített hatóanyagtárolót, erre legalább egy további réteg, a hatóanyago(ka)t az előbb felhordott tárolórétegnél nagyobb koncentrációban (g/cm³) tartalmazó túltelített hatóanyagtárolót hordunk fel, mimellett a túltelített hatóanyagtárolónak a kontakt ragasztóréteggel határos rétegében a hatóanyag koncentrációjának (g/cm³) aránya a túltelített hatóanyagtárolónak a fedőréteggel határos rétegében levőkhöz 1:1,1 - 1:20, és adott esetben a nem áteresztő fedőréteg felvitele előtt egy további, közbenső kontakt ragasztóréteget hor40 dunk fel, vagy a laminált készítmény felépítését fordított sorrendben végezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2-12, előnyösen 2-6 túltelíte t tárolóréteget hordunk fel.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egyenlő vastagságú vagy különböző vastagságú rétegeket hordunk fel, amelyek egyenkénti rétegvastagsága 0,005-5,0 mm, előnyösen 0,01-0,5 mm tartományba esik.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kontakt ragasztóréteget hordunk fel, amelyek rétegvastagsága 0,005-3,0 mm, előnyösen 0,01-0,5 mm tartományba esik.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szokásos adalékanyagokat, így lágyítókat, ragasztóképesség-fokozókat, reszorpcióközvetitóket, hordozókat, stabilizátorokat vagy töltőanyagokat tartalmazó polimer-mátrixot használunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azza jellemezve, hogy a túltelített tárolót képező rétegeket ugyanabból a polimer-mátrixból vagy különböző polimer-nátrixokból készítjük.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a túltelített tárolóban a hatóanyag vagy hatóanyagok fejtája, az igényelt alkalmazási időtartam és a gyógyszerkészítmény javallata által meghatározott gyógyászatilag szükséges hatóanyagmennyíség tízszereséig terjedő mennyiségű hatóanyagot használunk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a túltelített tárolónak a kontakt ragasztóréteggel határos rétegében a hatóanyagkoncentráció arányát a túltelített tárolónak a fedőréteggel határos rétegében levőhöz 1:2 és 1:20 közöttire választjuk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a túltelített tárolóban egy vagy több olyan hatóanyagot használunk, amely vagy amelyek reszorpcióközvetitő(k) nélkül vagy ezekkel a bőrre alkalmazva lokális vagy szisztemikus hatást idéznek elő.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a kontakt ragasztóréteg(ek)et és/vagy tárolóréteg(ek)et oldószert vagy diszpergálószert tartalmazó masszaként hordjuk fel, és az oldószert vagy diszpergálószert a következő réteg felhordása előtt lényegében eltávolítjuk.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy egy vagy több réteget rákasirozással hordunk fel.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy minden egyes réteget olvadékból állítunk elő.

2 rajz