JPS6324959A - 仕切られた経皮デリバリ−システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は貯蔵に際し不安定である配会物の投与に有用な
薬剤デリバリ−システムに関する。特に本発明は、経皮
用配合物の２種以上の成分がデバイス内に別個に供給さ
れ、使用直前に混合される、仕切られた（ｃｏｓｐａｒ
ｔｍｅｎｔａｌ　１ｚｅｄ）経皮デリバリ−デバイスに
関する。

経皮デリバリ−デバイスは薬物を制御投与するための簡
便かつ有効な手段として当技術分野で周知である。一般
的な経皮用デバイスは一方の表面を定めるバッキング層
、他方の表面を定める接着剤層からなり、この接着剤層
は使用時まで剥離ライナーにより保護されており、これ
らの表面間には壁員子により定められた薬物溜め層があ
る。薬物溜めは通常は上壁異子（すなわちバッキング層
に隣接した上壁異子）を備え、かつ接着剤層と溜めの間
に通常は下壁異子を備え、これは流量制御性もしくは非
流量制御性の膜、または不透過層であり、その際１本ま
たは２本以上の心（ｗｉｃｋ）が溜めと接着剤層の間に
走行していてもよい、溜めは液体を保持するための中空
容器からなっていてもよく、ミクロカプセルまたは固体
承トリックス材料からなっていてもよい、有効薬物は溜
め内にのみ存在してもよく、あるいは迅速放出のための
“ブライミング月旦”が接着剤層に含有されていてもよ
い。

米国特許第３．７３１，６８６号明細書には“少なくと
も１個の溜め”からなるデバイスが示されているが、溜
めの内容物を投与前に配合すべきであることは示唆して
いない。

米国特許第４，３７９，４５４号明細書には２個以上の
溜めを備えたデバイスが示され、その場合経皮透過促進
剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）溜め層が薬物溜め一触圧接着剤
層から拡散膜によって分離されている。

欧州特許出願公開第１５１．９５３号明細書には少なく
とも一方が目的薬物を含む２相を混合して過飽和溶液を
調製し、これを経皮デバイス中において投与することが
示されている。

米国特許第３，６０８，７０９号明細書には各コンパー
トメントが破断性がバリヤーにより分離されたマルチコ
ンパートメントパッケージが示されている。

第１図は経皮用デバイスの縦断面図であり、ここで２個
の溜め（３、３ａ）は壁員子（１）および膜（４）によ
って定められ、これらの溜めは不透過性であるが破断性
の膜（２）によって相互に分離され、壁員子（１）はバ
ッキング異子（７）に隣接し、膜（４）は接着剤層（５
）に隣接し、接着剤層（５）は易剥離性の剥離ライナー
（６）によって保護されていを示す薬物−ビヒクルの組
成物が貯蔵に際し物理的または化学的に不安定である場
合に経皮投与に有用な経皮デリバリ−デバイスに関する
。第１図に示すように、本発明に有用な経皮用デバイス
の一例は一方の表面を定めるバッキング異子（７）、他
方の表面を定める接着剤層（５）、接着剤層（５）を覆
う剥離ライナー（６）、バッキング異子に隣接した上壁
異子（１）、および接着剤層に隣接した流量制御性もし
くは非流量制御性の膜（４）からなる。

上壁間予（１）および膜（４）は、不透過性であるが破
断性の膜（２）によって相互に分離された２以上の溜め
（３，３ｍ）を定める。物理的または化学的に不相容性
の配合物成分は別個の溜めに供給され、患者に用いる直
前にたとえばデバイスをひねるかまたは圧力をかけるこ
とによって、溜めを分離している膜が破断し、たとえば
デバイスを指の間で緩和に混練することによって溜めの
内容物が混和される。剥離ライナー（６）を取り除き、
経皮用デバイスを患者の皮膚に施し、接着剤層（５）に
よってそこに保持する。これにより薬物−ビヒクル組成
物が溜めから、流量制御性または非流量制御性のＩＩＩ
（４）などの手段を通り、次いで接着剤層を通って患者
の皮膚内へ移動する。デバイスは目的量の薬物が皮膚を
透過しうるために、一定期間装着される。

本発明のデバイスは、粉末を液体から（たとえば薬物が
経皮用ビヒクルまたはキャリヤー中で不安定である場合
）、または液体を他の液体から（たとえば薬物が溶液状
で安定ではあるが、ただし経皮フラックスに必要なｐＨ
においては安定でない場合、または薬物が経皮フラック
スに必要な配合物成分の存在下では不安定である場合）
、デバイスの貯蔵に際し分離しておくために使用できる
。

２種以上の配合物成分が不相容性である場合、多数個の
溜め、たとえば粉末／液体／液体、または粉末／粉末／
液体を採用することができる。

デバイスの特定の構成材料、たとえば壁員子、不透過性
膜および接着剤層の使用は、本発明の実施にとって決定
的ではない、従って本発明は、それらの構成材料を用い
て２以上の溜めからなる経皮用デバイスを形成しうる限
り、いかなる材料の使用をも意図し、これには未開発の
ものまたは特性が十分には明らかにされていないものも
含まれる０本発明のデバイスの製造に有用な構成材料の
例は下記のものである。

バッキング員子：　セロファン、ポリエステル（たとえ
ばポリエチレンテレフタレート）、ポリ塩化ビニリデン
（たとえばサラン（Ｓａｒａｎ））およびアルミニウム
箔、被覆されるかまたは積層品として組合わせられたち
の； 上壁異子：　ポリエチレン、およびエチレンコポリマー
、たとえばエチレン−酢酸ビニルもしくはアクリル酸エ
チルコポリマー、またはバッキング員子に施されたポリ
マー系被膜； 流量制御性または非流量制御性の壁員子二　ポリオレフ
ィンあるいはそのコポリマー、たとえばポリプロピレン
、ポリエチレン、ポリエチレン−酢酸ビニル、ポリアク
リル酸エチル、およびプロピレン−エチレンコポリマー
；均質な連続フィル感圧接着剤層、たとえばアクリル系
、シリコーン系またはゴム系の接着剤層； 剥離ライナー：　シリコーン処理ポリエステル、シリコ
ーン処理紙、シリコーン処理箔、フルオロカーボンフィ
ルム、たとえばテフロン、ケル−Ｆ（Ｋｅｌ−Ｆ）およ
びアクラ−（ａｃｌａｒ）。

バッキング員子と上壁異子は好ましくは互いに積層され
ており、あるいは上壁異子またはバッキング員子が不透
過性バリヤーを与えるべく適宜選ばれる場合は、他方の
異子（すなわち、それぞれバッキング員子または上壁異
子）を省くことができる。

デバイスを２個以上の溜めに分割する不透過性の破断性
膜は、別個のブレーカ−ストリップを構成していてもよ
いが、好ましくは不透過性壁員子をデバイスの横方向に
延びる１本または２本以上の線に沿って流量制御性また
は非流量制御性の壁員子にたとえばヒートシールにより
結合させることにより形成される。この種の結合の製法
および、経皮用デバイスの製法一般は当業者に周知であ
る。

本発明の好ましいデバイスはポリエチレンフィルム製の
上壁異子にｍＪｌ！ｆしたポリエステル製バッキング層
、およびエチレンのコポリマー（たとえばエチレン−酢
酸ビニル系のエチレンコポリマー）からなる流量制御性
もしくは非流量制御性の壁員子（すなわち下壁異子）か
らなり、下壁異子は上壁異子のポリ二′チレンフィルム
にシールされ（たとえば熱または圧力を施すことにより
）、２個以上の溜めを形成する。下壁異子の外表を覆う
ための好ましい接着剤はアクリル系接着剤であり、接着
剤層を使用時まで保護するための好ましい剥離ライナー
はシリコーン処理ポリエステルからなる。

本発明の経皮用デバイスにより投与すべき薬物−ビヒク
ル組成物の特性または成分は本発明にとって決定的なも
のではない、この種の組成物は液剤、ローション、クリ
ームまたは軟膏であってよいが、混合しやすさのため粘
度の低い配合物の方法が好ましい、相容性の希釈剤、安
定剤、ビヒクル、ゲル化剤、防腐薬、浸透促進剤などを
いずれかの適宜な溜めの内容物と組合わせることができ
る。

本発明のデバイスを患者の皮膚に施す時間、用量、およ
びデバイスの寸法も本発明の実施にとって決定的なもの
ではなく、投与される個々の薬物および／または配合物
に依存する。必要な場合は、施された最初のデバイスを
新たなデバイスと交換し、これによりこれを必要とする
患者に一定の血中薬物水準を与えることができる。

本発明は一定の治療コースを終了するのに用いられる特
定数の経皮用デバイスを内包するパッケージをも意図す
る。たとえば２４時間型経皮用デバイス７個を内包する
バラゲージは１適帰の治療コースを終了するために使用
されるであろう。

本発明の詳細な実施例は、アルブチロールまたはその薬
剤学的に受容できる塩（米国特許第３．６４４．３５３
号明細書に示された気管支拡張薬）投与用経皮デリバリ
−デバイスに関する。

ｐＨ９〜１０のアルブチロール水性混合物は、既知の皮
膚透過促進剤であるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
中のアルブチロール溶液のものに相当する、経皮（死人
）アルブチロールフラックス量を示す０表１を参照され
たい。

（２０：８０） ａ−皮膚透過用セルの個数 す−皮膚透過用セルｎ個の平均 皮膚提供者：　　Ｆ、Ｗ、３３ ＊　　Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標） （試験条佇はフランツによりジェイ、インベスト。

デルシマ、、（Ｊ　、　　Ｉ　ｎｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍ
、　）、６４　、１９０（１９７５）に記載されたもの
と同様であった。）上記の結果は、水溶液または純ＤＭ
ＳＯからのアルブチロールの経皮フラックスが治療用の
アルブチロール血漿濃度を達成するのに十分であること
を示す、しかしＤＭＳＯは許容される薬剤用ビヒクルで
はなく、またｐＨ９〜１０の水性アルブチロール配合物
は薬剤学的に許容できるが不安定である。すなわち２０
％アルブチロール水性懸濁液はｐＨ９で４５℃において
３０日間の貯蔵のめち２０％のアルブチロール損失を示
した。従って　　　　　　□本発明の仕切られた経皮用
デバイスがこの不安定さの問題に解決策を与える。すな
わち水性アルブチロール配合物を２個溜め型経皮用デバ
イスを介して投与することができ、その際一方の溜めの
内容物はアルブチロール（好ましくは未溶解のものまた
はアルブチロールが安定であるｐＨの溶液状のもの）か
らなり、他方の溜めの内容物はｐＨ９〜１０の水性緩衝
液からなり、２個の溜めの内容物が混合された時点でア
ルブチロール溶液の９Ｈは９以上である。一般的なＭｍ
系にはグリセリン／水酸化ナトリウムおよびホウ酸ナト
リウム／水酸化ナトリウムが含まれる。一方または両方
の溜めが付加的な成分、たとえば粘度付与剤、抗酸化剤
、着色剤、防腐薬、および増量剤を含有していてもよい
。

【図面の簡単な説明】

第１図は経皮デリバリ−デバイスの縦断面図であり、各
記号は下記のものを表わす。 １：上壁異子　　　２：不透過性、破断性の膜３．３朧
：溜め　　　４：下壁間予 ５：接着剤層　　　６：剥離ライナー ７：パツキング員子

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）不透過性であるが破断性の膜により相互に分離さ
   れた２個以上の溜めからなる経皮デリバリーデバイス。
2. （２）一方の表面を定めるバッキング員子、他方の表面
   を定める接着剤層、接着剤層を覆う剥離ライナー、バッ
   キング員子に隣接した上壁員子、および接着剤層に隣接
   した流量制御性もしくは非流量制御性の膜からなり、上
   記の壁員子および流量制御性もしくは非流量制御性の膜
   が、不透過性であるが破断性の膜により相互に分離され
   た２個以上の溜めを定める、特許請求の範囲第１項に記
   載の経皮デリバリーデバイス。
3. （３）バッキング員子がセロファン、ポリエステル、サ
   ランまたはアルミニウム箔から選ばれる、特許請求の範
   囲第２項に記載の経皮デリバリーデバイス。
4. （４）接着剤がアクリル系、シリコーン系およびゴム系
   の接着剤から選ばれる透過性、感圧性の皮膚化学的に許
   容される接着剤である、特許請求の範囲第２項に許容の
   経皮デリバリーデバイス。
5. （５）上壁がポリエチレンまたはエチレンコポリマーの
   フィルムである、特許請求の範囲第２項に記載の経皮デ
   リバリーデバイス。
6. （６）流量制御性または非流量制御性の膜がポリオレフ
   ィンまたはオレフィンコポリマーのフィルムである、特
   許請求の範囲第２項に記載の経皮デリバリーデバイス。
7. （７）不透過性であるが破断性の膜がポリオレフィンお
   よびオレフィンコポリマーから選ばれる、特許請求の範
   囲第２項に記載の経皮デリバリーデバイス。
8. （８）不透過性であるが破断性の膜がエチレン−酢酸ビ
   ニル−コポリマーである、特許請求の範囲第７項に記載
   の経皮デリバリーデバイス。