CS264317B2

CS264317B2 - Process for preparing pharmaceutical agent

Info

Publication number: CS264317B2
Application number: CS843099A
Authority: CS
Inventors: Hans R Dr Hoffmann; Reinhold Meconi; Michael Dr Wolf; Horst Dr Zerbe
Original assignee: Lohmann Gmbh & Co Kg
Priority date: 1983-04-27
Filing date: 1984-04-26
Publication date: 1989-07-12
Also published as: PL247440A1; DE3485306D1; DK159413C; PL145261B1; FI841663A0; FI80604B; AU2638284A; IE841055L; HUT37355A; DK208784A; CS309984A2; FI80604C; DK208784D0; AU560710B2; FI841663A7; EP0144486A2; ES8704740A1; NZ207796A; EP0144486A3; IE57367B1

Description

Vynález se týká způsobu výroby farmaceutického prostředku к řízenému uvolňování účinných látek na kůži, s výhodou ve formě náplasti.

Aplikace účinných látek z náplastí na kůži je známa. Cílem při tom je zejména při transdermální aplikaci pokud možno rovnoměrným uvolňováním účinné látky v delším časovém rozsahu a tím docílit rovnoměrný příjem účinné látky pokožkou. Řízení přechodu účinné látky z náplasti do pokožky se provádělo nejprve tak, že na zásobníku s účinnou látkou pro pokožku byla zvláštní dávkovači membrána řídicí uvolňování účinné látky (srovnej například NSR pat. spis č. 2 135 533; US pat. spis č. 3 598 122; US pat. spis č. 3 797 494). К uvolňování účinné látky dochází difúzí řízenou membránou. Úlohu řídicí membrány může převzít rovněž samolepicí vrstva, jak je to popsáno v evropském patentovém spisu č. 33 615. Tímto způsobem lze sice nahradit nákladnou a komplikovanou řídicí membránu, nelze však, má-li být dosaženo náplastí přijatelné velikosti pro pacienta pro potřebné dlouhodobé použití vyloučit omezení možných velikostí dávek na jednotku náplasti.

DOS č. 3 119 752 je popsán v principu podobný systém, přičemž ovšem rychlost rozpouštění účinné látky v zásobníkové vrstvě určuje podstatně jeho rychlost uvolňování ze systému. V praxi se však ukázalo, že i u tohoto obecně definovaného principu a speciálně popsaných způsobů provádění s jinými účinnými látkami dosažitelné množství účinné látky v náplasti zůstává omezeno nebo je ve vztahu к rovnoměrnému uvolňování účinné látky nevýhodné.

Dále je popsán v DOS č. 2 920 500, transdermální systém, v němž v bobtnavé polymerní fólii koncentrace účinné látky při jednovrstevné výstavbě zásobníku s přibývající vzdáleností od ploch uvolňování stoupá s cílem zajistit konstantní rychlost uvolňování. Navrhuje se přitom kombinace i více filmů tohoto druhu, přičemž však v každé vrstvě je stejný profil koncentrace účinné látky. Profilu koncentrace účinné látky v jednovrstevném filmu se dociluje tím, že roztok účinné látky nebo suspenze účinné látky z povrchu filmu do něj difunduje a rozpouštědlo, případně suspenzní prostředek se odstraní. Způsob má nicméně nevýhodu, že se jen obtížně technicky dociluje reprodukovatelné nastavení profilu koncentrace účinné látky.

Další nevýhoda spočívá ve skutečnosti, že příjem účinné látky je omezen sorpční schopností filmu. Kombinace většího počtu účinnou látkou nasycených filmů vede vcelku к nepřehledným poměrům pokud se týká profilu koncentrace, takže vůbec není zajištěno stálé uvolňování účinné látky.

Cílem tohoto vynálezu je tudíž odstranit tyto nevýhody a připravit farmaceutický prostředek s výhodou ve formě náplasti, kterou lze jednoduše a levně vyrábět, která umožňuje dobré, reprodukovatelné, řízené uvolňování účinné látky po celkovou dobu aplikace a která umožňuje měnění rychlosti uvolňování.

Farmaceutický prostředek, získaný způsobem podle vynálezu к řízenému uvolňování účinných látek na pokožku s výhodou ve formě náplasti, sestává, jak je známo, z nepropustné krycí vrstvy, s ní spojeného přesyceného zásobníku z polymerního materiálu, ve kterém je rozpustná účinná látka nebo účinné látky, která je propustná pro účinnou látku nebo účinné látky se zásobníkem spojenou samolepicí vrstvou propustnou pro účinnou látku nebo účinné látky a ochrannou vrstvou, opět snímatelnou, která se odstraňuje pře aplikací farmaceutického produktu.

Předmětem vynálezu je způsob výroby farmaceutického prostředku к řízenému uvolňování účinných látek na kůži, s výhodou ve formě náplasti, z nepropustné krycí vrstvy, s ní spojeným zásobníkem přesyceným alespoň jednou účinnou látkou z polymerní matrice, v níž je účinná látka rozpustná a která je pro účinnou látku propustná, se zásobníkem spojené, pro účinnou látku propustné přilnavé lepicí vrstvy a z přilnavou lepicí vrstvu kryjící, oddělitelné ochranné vrstvy, která se před použitím odstraňuje, přičemž na oddělitelnou ochrannou vrstvu se nanáší přilnavá lepicí vrstva propustná pro léčivo, potom přesycený zásobník s účinnou látkou a závěrečná nepropustná krycí vrstva, vyznačující se tím, že na samolepicí vrstvu se nanáší zásobníková vrstva přesycená účinnou látkou, na to alespoň jedna další vrstva se zásobníkem přesyceným účinnou látkou, ve které je účinná látka nebo účinné látky ve vyšší koncentraci neí ve dříve nanesené zásobníkové vrstvě, a že případně před nanesením nepropustné krycí vrstvy se nanáší další samolepicí mezivrstva nebo se vytváření laminátu provádí v obráceném pořadí, přičemž poměr koncentrace účinné látky v zásobníkové vrstvě s její nižší koncentrací ke koncentraci účinné látky v zásobníkové vrstvě s její vyšší koncentrací je v rozmezí 1:1 až 1:20, s výhodou 1:2 až 1:20.

Zásobník sestává ze 2 až 12 vrstev se stejnou nebo rozdílnou tloušťkou, tloušťka vrstvy se pohybuje v rozmezí 0,005 až 5,0 mm, s výhodou 0,01 až 0,5 mm a množství účinné látky v přesyceném zásobníku činí až desateronásobek terapeuticky potřebného množství účinné látky, přičemž toto množství je určeno druhem účinné látky nebo účinných látek, požadovanou délkou aplikace a indikací farmaceutického produktu.

Na připojených výkresech znázorňuje:

obr. 1 průřez provedením získaným způsobem podle vynálezu se dvouvrstveným zásobníkem (znázorňuje tloušťky vrstev neodpovídající skutečným rozměrům), obr. 2 průřez jiného provedení, získaného způsobem podle vynálezu s pětivrstevným zásobníkem (znázorněné tloušťky vrstev neodpovídají skutečným rozměrům), obr. 3 křivku, která představuje uvolňování nitroglycerinu z náplasti proti času; na ose úseček je nanesen čas v hodinách, na ose pořadnic množství nitroglycerinu v mg. Křivky 1 a 2 znázorňují dvojí provedení téhož měření při teplotě 34 °C, obr. 4 křivku, která v závislosti na čase ukazuje koncentraci nitroglycerinu v plazmě, které lze dosáhnout. Na ose úseček je čas v hodinách, na ose pořadnic je nanesena koncentrace nitroglycerinu v plazmě.

Obr. 1 ukazuje průřez provedením podle vynálezu se dvouvrstevným zásobníkem. Krycí vrstva 2 tvoří nejvyšší vrstvu laminátu. Slouží jako ochranné krytí, propůjčuje laminátu strukturní stálost a zabraňuje v podstatě, aby součásti vnějších vrstev 2 a _3 vystupovaly navenek.

S krycí vrstvou 2 hraničí prvá vrstva 2 zásobníku. Nálézá se bezprostředně pod ní a je v dotyku se spodní stranou krycí vrstvy. Na tuto prvou vrstvu se zásobníkem dosedá bezprostředně druhá vrstva se zásobníkem. Obě vrstvy 2 a 2 zásobníku sestávají z polymerního materiálu, které mohou být stejné nebo odlišné a jsou přesyceny účinnou látkou. V těchto vrstvách je obsah účinné látky nastaven tak, aby ve vrstvě 2 byl větší než ve vrstvě 2· Toto je symbolicky vyjádřeno na obr. 1 různým odstupem svislého šrafování. Na vrstvu se zásobníkem 2 navazuje bezprostředně samolepicí vrstva propustná pro účinnou látku nebo látky, jejímž účelem je upevnit laminát na kůži. Může být, je-li to žádoucí, rovněž naplněna účinnou látkou, přičemž koncentrace je menší nebo rovná koncentraci nasycenosti.

Pod přilnavou lepicí vrstvou 2 J^e nanesena uzavíratelná ochranná vrstva, která se stahuje bezprostředně před použitím. Je z materiálu, který je pro součásti laminátu nepropustný.

Obr. 2 udává průřez dalšího provedení podle vynálezu, opět s pětivrstevným zásobníkem. Na rozdíl od obr. 1 nalézá se mezi krycí vrstvou 2 ^a nejvyšší vrstvou se zásobníkem 2 samolepicí mezivrstva. Tuto předpokládá vynález v tom případě, kdy mezi nejvyšší vrstvou se zásobníkem a krycí vrstvou není postačující přilnavost. V tomto případě zásobník sestává z pěti vrstev 2 ^az 12» které jsou opět přesyceny účinnou látkou, přičemž obsah od vrstvy 2 к vrstvě 12 klesá (viz šrafování). O vrstvách 13 a 14 platí totéž, co bylo řečeno na obr. 1 o vrstvách 4 a 5.

Obr. 3 а 4 jsou blíže vysvětleny v příkladu 1.

»

V následujícím výkladu budou blíže popsány materiály pro výrobu laminátu. Krycí vrstva

1., případně 6_, může být z ohebného nebo neohebného materiálu a jedno nebo vícevrstevná.

Látky, které mohou být použity к její výrobě jsou polymerní látky, jako například polyethylen, polypropylen, polyethylentereftalát, polyamid. Jako další materiály lze použít kovové fólie jako hliníkovou fólii a to samotné nebo potažené polymerním substrátem. Lze používat i textilních plošných útvarů, když součásti zásobníku v důsledku fyzikálních vlastností nemohou prostupovat textilní materiál. Při výhodné formě provedení je krycí vrstva 2 případně Ь sendvič, který propůjčuje laminátu pevnost a slouží jako bariera proti ztrátám součástí laminátu. Kromě toho jsou vhodné i pomocí hliníkových par potažené fólie nebo tzv. sendviče z plastických hmot. Zásobníkové vrstvy 2 a _3* případně 8 až 12 jsou z polymerního materiálu a z účinné látky nebo látek, přičemž polymerní materiál má takovou vlastní lepivost, aby byla zaručena soudržnost jednotlivých zásobníkových vrstev. Sestává ze základního polymeru a obvyklých přísad. Výběr základního polymeru se řídí chemickými a fyzikálními vlastnostmi použité účinné látky (látek). Příkladnými polymery je kaučuk, kaučuku podobné syntetického homo, ко- nebo blokové polymery, ester kyseliny polyakrylové a jeho kopolymery, polyurethany a silikony. Zásadně přicházejí v úvahu všechny polymery, kterých se používá při výrobě lepidel citlivých na tlak a které jsou fyziologicky nezávadné.

Druh přísad závisí na použitém polymeru a.účinné látce (látek). Podle funkce je lze dělit na změkčovadla, lepivé látky, zprostředkovadla resorpce, nosiče, stabilizátory nebo plniva. Fyziologicky nezávadné látky, přicházející v úvahu, jsou odborníkům známé.

Kromě toho mohou být v polymerní matrici obsaženy tzv. nosiče účinné látky (látek), které slouží к stabilizaci systému a snadnější manipulaci účinné látky (látek), jako například laktóza při použití nitroglycerino-laktózového roztěru.

Jako účinné látky se používají substance, které aplikovány na pokožku bez zprostředkovatele (zprostředkovatelů) resorpce vyvolávají lokální nebo systémový účinek. К látkám s lokálním účinkem patří, aniž by na ně vynález byl omezován, například antitranspirancia, fungycida, baktericida a bakteriostatika.

К látkám se systémovým účinkem patří, aniž by vynález byl na ně omezován, například antibiotika, hormony, antipyretika, antidiabetika, koronární dilatancia, srdeční glykosidy, spasmolytika, antihypertonika, psychofarmaka, prostředky proti migréně, kortikoidy, analgetika, antikontraceptiva, antirheumatika, anticholinergika, sympatholytika, sympathomimetika, vasodilatátory, antikoagulancia, antiarhytmika.

’ Zvýšením koncentrace účinné látky ve vrstvách zásobníku lze docílit stavu, že vrstva hraničící s krycí vrstvou není již samolepící, což je žádoucí ke spojení s krycí vrstvou. V takovém případě se podle vynálezu uskuteční spojení samolepící mezivrstvou 7.* Tyto vrstvy mohou být v podstatě ze stejného materiálu jako je polymerní materiál, přičemž lze vypustit zprostředkovatele resorpce, přenášeče a nosiče.

Přilnavá lepicí vrstva případně 13 , vytvářející styk s pokožkou sestává z lepidla citlivého na tlak, fyziologicky nezávadného a propustného pro účinnou látku (látky). Reprezentativní složení těchto vrstev vyplývá z uvedených materiálů pro zásobníkové vrstvy, přičemž není třeba používat nosiče. Aby se při použití docílilo požadované počáteční uvolňování účinné látky (látek), může být žádoucí naplnit tuto lepící vrstvu účinnou látkou již při výrobě. Přitom je třeba volit koncentraci menší nebo stejnou s koncentrací nasycenosti.

Oddělitelná chránicí vrstva 5, případně 14, která je ve styku s přilnavou lepicí vrstvou a před použitím se odstraňuje, sestává například ze stejných materiálů, jakých se používá к výrobě chránicí vrstvy 1, případně 6, za předpokladu, že jsou oddělitelné, jako například působením silikonů. Jiné oddělitelné chránicí vrstvy jsou například pólytetrafluorethylen, upravený papír, celofán, polyvinylchlorid apod. Jestliže se laminát podle vynálezu před nanášením ochranné vrstvy dělí v náplasti může mít potom nanášená ochranná vrstva přečnívající konec a jehož pomocí může být snadněji stažena z náplasti.

Náplast vyrobená podle vynálezu překvapivě v sobě spojuje všechny žádoucí biofarmaceutické a technologické vlastnosti tetrapeutického systému.

1. Kontrolované uvolňování účinné látky

Celková struktura náplasti zajištuje po největší část doby aplikace přibližně rovnoměrné uvolňování. Je-li žádoucí v počáteční fázi nárazové uvolňování, lze toto ovlivnit náplní lepicí vrstvy při výrobě.

2. Regulovatelnost uvolňovaného množství

Uvolňované množství potřebné pro předpokládanou dobu aplikace lze nastavit v širokých hranicích následujícími parametry:

- složení polymerní matrice

- absolutní koncentrace účinné látky v laminátu

- gradient (spádová hodnota) koncentrace účinné látky skrze zásobníkové vrstvy

- počet zásobníkových vrstec

- velikost náplasti

- přísada nosičů čímž je vyhověno všem lékařským požadavkům

3. Regulovatelnost doby uvolňování

Trvání terapeuticky nezbytné hodnoty uvolňování lze nastavit volbou poměru množství účinné látky v náplasti к průměrné hodnotě uvolňování.

4. Dávkování

Složení zásobníku s účinnou látkou z vrstev, přičemž každá vrstva je přesycena účinnou látkou a koncentrace účinné látky stoupá od vrstvy к vrstvě vede ve srovnání se známými náplastmi к mírnějšímu obmezení výše dávky na jednotku plochy. Kromě toho se vyskytuje lokální dráždění kůže, ke kterému dochází často v důsledku příliš vysoké koncentrace účinné látky a kterým lze zabránit tím, že prvá vrstva se zásobníkem přiléhající к pokožce se odděluje od kůže pomocí samolepící vrstvy nasycené účinnou látkou, takže styku nerozpuštěného léčiva s pokožkou se v každém případě zabrání.

5. Měnitelnost plochy uvolňování

Protože produkty podle vynálezu nejsou vymezeny ani bočními stěnami ani obaly ani těsněními okrajů, múze být laminát dělen na libovolně velké a libovolně tvarované, terapeutickým potřebám přizpůsobené kusy, což je velice důležité, musí-li se dávkování dít vtíráním nebo stíráním.

6. Korelace uvolňování účinné látky in vitro- a in vivo

Neočekávanou výhodou je, že náplasti podle vynálezu vyhovují, pokud jde o uvolňování účinné látky in vitro i in vivo, vysokým nárokům které jsou kladeny na terapeutické systémy. Korelace je přitom do té míry dobrá, že se zkušební modely in vitro ukázaly prostě jako bioanalogické. To umožňuje bezpečnější přezkušování reprodukovatelnosti šarží a bioekvivalenci.

Struktura laminátu podle vynálezu je vysvětlena v dalším výkladu.

374317

Počet zásobníkových vrstev se volí podle požadavků. Dolní hranice je definována dvěma vrstvami, horní z praktických a ekonomických důvodů u 12 vrstev. Ve výhodném provedení leží počet vrstev mezi 2 a 6. Vrstvy jsou stejně nebo odlišně tlusté, přičemž jednotlivá tloušřka vrstvy se múze pohybovat od 0,005 až 5,0 mm. V praxi jsou výhodné tloušřky vrstev od 0,0 až 0,5 mm.

Zásobníkové vrstvy mohou být složeny ze stejné nebo odlišné polymerní matrice. Množství účinné látky obsažené v celkovém zásobníku činí až desetinásobek terapeuticky potřebného množství. To je určeno druhem účinné látky (látek), požadovaným trváním indikace a indikací farmaceutického produktu. Poměr koncentrací účinné látky (g/cni ) ve vrstvě přesyceného zásobníku hraničícího s přilnavou lepicí vrstvou к vrstvě přesyceného zásobníku hraničící s krycí vrstvou je rozpětí od 1:1,1 až 1:20, s výhodou 1:2 až 1:20.

Výroba farmaceutického produktu podle vynálezu se provádí podle známých technologií, přičemž na opět oddělitelné chránící vrstvě je nanášena pro účinnou látku (látky) propustná lepicí vrstva, na to přesycený zásobník s účinnou látkou a konečná krycí vrstva. Podle vynálezu se nanáší na lepicí vrstvu vrstva s přesyceným zásobníkem na to alespoň jedna další vrstva s přesyceným zásobníkem ve které má účinná látka (látky) vyšší koncentraci (g/cin ) než ve dříve nanesené zásobníkové vrstvě. Případně se před nanesením nepropustné krycí vrstvy nanáší ještě další přilnavá lepicí mezivrstva. Výstava laminátu může probíhat v obráceném pořadí.

Přilnavá lepicí vrstva, mezivrstva a/nebo zásobníkové vrstvy se vyrábí plošným rozdělováním hmoty obsahující rozpouštědla nebo disperzní Činidla, a rozpouštědlo, případně disperzní činidlo se před nanášením příští vrstvy v podstatě odstraní. Vytváření vrstev se provádí pomocí navrstvování (kašírování). Jiná možnost výroby vrstev spočívá v tom, že příslušné hmoty, prosté rozpouštědel, se převádějí známým způsobem z taveniny na plošné útvary a ty se potom laminují. Předpokladem tohoto způsobu je tepelná stabilita všech součástí během nezbytných teplot zpracování.

Příklady provedení

Příklad 1

Farmaceutický produkt získaný způsobem podle vynálezu se zásobníkem o třech vrstvách se vyrábí následujícím způsobem: ,

Nitroglycerinová lepicí masa sestávající z

0,175 kg polyisobutylenu (střední molekulární hmotnost od 90 000 až 1 400 000)

0,175 kg pevné alifatické uhlovodíkové pryskyřice

0,157 kg hydrogenované kalafunové pryskyřice

0,010 5 kg 5% roztoku nitroglycerinu v triglyceridu se středním řetězcem

1,174 kg speciálbenzin 80 až 110 jako rozpouštědlo se nanáší na jednostraně hliníkem nanesenou a oboustranně nelepivou ochrannou vrstvu, takže po odpaření rozpouštědla se získává vrstva si 20 g/m². Na takto získanou lepicí vrstvu se navrství prvá zásobníková vrstva o plošné hmotnosti 20 g/m². Výroba této vrstvy se zásobníkem se provádí nanášením disperze sestávající ze

0,05 kg 10% (G/G nitroglycerin-laktozového roztěru (triturátu)

0,135 kg polyisobutylenu (střední molekulová hmotnost od 900 000 až 1 400 000)

0,137 kg pevné alifatické uhlovodíkové pryskyřice

0,137 kg hydrogenované kalafunové pryskyřice

0,01 kg triglyceridu jako rozpouštědla

1,148 kg speciálního benzinu 80 až 110 jako rozpouštědla na oddělitelný papír a odpařením disperzního činidla.

Analogicky se připravuje 2. zásobníková vrstva plošné hmotnosti asi 50 g/m ze *

0,6 kg 10% (G/G nitroglycerin-laktozového roztěru (triturátu)

0,2 kg pevné alifatické uhlovodíkové pryskyřice

0,2 kg hydrogenované kalafunové pryskyřice

0,025 kg triglyceridu jako rozpouštědla

1,876. kg speciálního benzinu 80 až 110 jako rozpouštědla a navrství se na 1. zásobníkovou vrstvu.

Analogicky se vyrábí třetí zásobníková vrstva z:

2,5 kg 10% (G/G nitroglycerin-laktóza

0,857 kg polyisobutylenu (střední molekulární hmotnosti od 900 000 až 1 400 000)

0,77 kg pevné alifatické uhlovodíkové pryskyřice

0,77 kg hydrogenované kalafunové pryskyřice

7,507 kg speciálního benzinu 80 až 110 jako rozpouštědla

0,1 kg triglyceridu jako rozpouštědla přičemž к dosazení plošné hmotnosti asi 200 g/m se provádí nanesení disperze na oddělitelný papír ve 3 po sobě následujících krocích. Takto získaná 3. zásobníková vrstva se navrství na 2. zásobníkovou vrstvu.

Analogicky se připravuje samolepicí mezivrstva plošné hmotnosti asi 20 g/m z:

0,179 kg polyisobutylenu (střední molekulární hmotnosti 900 000 až 1 400 000)

0,16 kg pevné alifatické uhlovodíkové pryskyřice

0,16 kg hydrogenované kalafunové pryskyřice

1,167 kg speciálního benzinu 80 až 110 jako rozpouštědla a navrství se na 3. zásobníkovou vrstvu.

Po odkrytí lepicí mezivrstvy s nepropustnou krycí vrstvou se rozdělí získaný laminát odpovídající terapeutickým požadavkům na jednotlivé části.

Vyšetření stability

Stabilita se hodnotí na dílech vyrobeného laminátu velikosti 4x4 cm skladováním po dobu 12 týdnů při 31 °C/70% rel. vlhkosti, případně při 40 °C. Výsledky těchto vyšetření stability jsou shromážděny v následující tabulce:

Tabulka 1

Doba skladování (týdny) Obsah nitroglycerinu (%) (střední hodnoty + rel. S.D., n = 3) °C 40 °C

0	100	+ 1,83	100	i 1'83
2	100,8	+ 0,57	100,3	í ^{* 2}Ί
4	98,3	+ 0,55	95,3	+ 0,5
8	99,2	+ 3,17	94,9	+ 0,5
12	99,7	+ 0,77	97,2	+ 0,58

Uvolňování účinné látky

1. in vitro cm velký díl laminátu vyrobeného podle příkladu 1 je ponořen po stažení ochranné vrstvy do isotonického roztoku při teplotě 34 °C a uvolněné množství nitroglycerinu se ve stanovených časových odstupech hodnotí pomocí kapalinové chromatografie. Objem média uvolňujícího látku se volí tak, aby e po dobu pokusu udržovaly klesající podmínky (dle odb. literatury tzv. sink conditions).

2.1 in vivo

Dobrovolníkovi byly přilepeny na hrudník 16 cm velké, podle příkladu 1 vyrobené náplastě. Po uplynutí doby 6,12 a 26 hodin byly náplasti staženy a zbylý obsah nitroglycerinu byl stanoven chromatograficky:

2.2 in vivo

Šesti dobrovolníkům byla nalepena na hrudník 16 cm velká, podle příkladu 1 vyrobená náplast. Po uplynutí doby 24 hodin byla náplast stažena a obsah nitroglycerinu stanoven chromatograficky. Střední hodnota uvolněného množství činila 5,0 + 0,7 mg/24 hodin. Podle pokusů popsaných v 1 až 2.2 in vitro a ΐιχ vivo bylo docíleno výtečné korelace in vitro/in vivo uvolňovaných množství.

Výsledky jsou uvedeny v obrazci 3. Křivky uvolňování 1 a 2 ukazují, že nitroglycerin po terapeuticky sledovanou dobu 24 hodin je kontrolované a kontinuálně uvolňován z náplasti, přičemž rychlost uvolňování lze označit téměř po dobu 20 hodin je přibližně konstantní.

Biodostupnost

U výše popsaného pokusu na dobrovolnících byly po době aplikace 0,5, 1, 2, 8 a 24 hodin odebírány vzorky krve a koncentrace nitroglycerinu v plazmě byla stanovena pomocí kapilární chromatografie. Výsledky jsou uvedeny opět v obrazci 4. Podle těchto výsledků je koncentrace nitroglycerinu po dobu použití v terapeuticky účinném rozsahu.

Příklad 2

Místo hydrogenované kalafunové pryskyřice uvedené v příkladu 1 se použije polotekuté alifatické uhlovodíkové pryskyřice, přičemž se dodrží poměry množství. Navrstvovaní a vytváření laminátu bylo prováděno stejně jako v příkladu 1.

Výsledky pokusů in vitro a in vivo odpovídají výsledkům pokusů získaným v příkladu 1. Hodnota uvolňování in vitro po 24 hodinách činí 3,5 mg.

Příklad 3

Další farmaceutický produkt získaný způsobem podle vynálezu ale se zásobníkem o dvou vrstvách se připraví následujícím způsobem:

Přilnavá lepicí hmota obsahující nitroglycerin sestávala ze g polyisobutylenu (střední molekulová hmotnost 900 000 až 1 400 000) g pevné hydrogenované uhlovodíkové pryskyřice g tekuté hydrogenované uhlovodíkové pryskyřice g 5% roztoku nitroglycerinu v triglyceridu

119 g n-hexanu se nanáší na jednostranně hliníkovými parami potažené a oboustranně nelepicí adhezivně upraveno ochrannou vrstvu, přičemž po odpaření rozpouštědla se získá vrstva si 20 g/m .

Na takto získanou přilnavou lepicí vrstvu se navrstvuje prvá zásobníková vrstva o plošné hmotnosti asi 200 g/m .

Výroba této zásobníkové vrstvy se provádí nanášením disperze sestávající ze

33,8 g polyisobutylenu (střední molekulová hmotnost 900 000 až 1 400 000)

30,44 g pevné hydrogenované uhlovodíkové pryskyřice

20,30 g tekuté hydrogenované uhlovodíkové pryskyřice

28,75 g 10% (G/G nitroglycerin-laktóza

1,69 g triglyceridu

179,0 g n-hexanu nacez к docíleni plošné hmotnosti asi 200 g/m následuje nanesení disperze na odlučovací papír ve dvou po sobě jdoucích technologických krocích.

Analogicky se připraví 2. zásobníková vrstva o plošné hmotnosti asi 100 g/m ;

34,3 g polyisobutylenu (střední molekulární hmotnost 900 000 až 1 400 000)

30,9 g pevné hydrogenované uhlovodíkové pryskyřice

20,6 g tekuté hydrogenované uhlovodíkové pryskyřice

87,5 g 10% /G/G nitroglycerin-laktoza

1,7 g triglyceridu

247,0 g n-hexanu a navrstvuje se na 1. zásobníkovou vrstvu.

Analogicky se vyrobí přilnavá lepicí mezivrstva o plošné hmotnosti asi 40 g/m :

20,0 g polyisobutylenu (střední molekulární hmotnost 900 000 až 1 400 000)

18,0 g pevné hydrogenované uhlovodíkové pryskyřice

12,0 g tekuté hydrogenované uhlovodíkové pryskyřice

119,0 n-hexanu a navrstvuje se na 2.zásobníkovou vrstvu.

Po pokrytí samolepicí mezivrstvy nepropustnou krycí vrstvou se rozdělí získaný laminát na jednotlivé díly odpovídající terapeutickým požadavkům.

Opět bylo hodnoceno jako v příkladu 1 uvolňování nitroglycerinu in vitro a in vivo. Hodnoty uvolňování in vitro a in vivo činily 3,5 mg případně 3,0 mg během doby 24 hodin. I zde dochází ke kontinuálnímu a kontrolovanému uvolňování nitroglycerinu.

Příklad 4

Další farmaceutický produkt (náplast) vyrobený způsobem podle vynálezu se dvouvrstevným zásobníkem a Bupranololem (tj. terč.butylamino-3./6-chlor-3-methylfenoxy/-2-propanolem) jako účinnou látkou:

Přilnavá lepicí hmota s obsahem bupranololu, sestávající z

1,115 kg polyisobutylenu (střední molekulární hmotnosti 900 000 až 1 400 000 (Produkt Oppanol B100) ,

1,338 kg pevné pryskyřice na bázi aromatického uhlovodíku /produkt PICCOVAR L 60),

1,338 g medicinálního bí?ého oleje /Produkt ONDINAOL G 33),

0,080 kg diethyltoluamidu

0,130 kg směsi Bupranolol/Aerosil* (1:1),

5,581 kg benzinu 80 až lid jako rozpouštědla, (*Aerosil = chemicky čistá křemičitá kyselina o jemných částicích; obvyklá plnicí látka) nanese se takto na jednostranně hliníkem potaženou a oboustranně nelepivou ochrannou vrstvu, takže po odpaření rozpouštědla se získá vrstva asi 40 g/m .

Na takto získanou samolepicí vrstvu se navrství prvá zásobníková vrstva o plošné hmotnosti 2 asi 70 g/m .

Výroba této zásobníkové vrstvy se provádí nanášením suspenze sestávají ze

1,722 kg polyisobutylenu (střední molekulární hmotnosti 900 000 až 1 400 000 /Produkt OPPANOL В 100),

2,126 kg pevné pryskyřice na bázi aromatických uhlovodíků /produkt PICCOVAR L 60)

2,126 kg medicinálního bílého oleje /Produkt ONDINAOL G 33)

0,160 kg diethyltoluamidu l_z815 kg Bupranololu/Aerosil - směs 1:1,

12,554 kg benzinu 80 až 110 jako rozpouštědla, na odlučitelný papír a odpařením rozpouštědla.

Analogicky se připravuje druhá zásobníková vrstva o plošná hmotnosti asi 80 g/m ze

1,734

polyisobutylenu (střední molekulární hmotnosti 900 000 až 1 400 000) (produkt

OPPAIJOL

2,081

2,081 kg pevné pryskyřice na bázi aromatických uhlovodíků (Produkt PICCOVAR L 60), kg medicinálního bílého oleje (produkt ONDINAOL G 33)

kg diethyltoluamidu

1,945 kg Bupranolol/Aerosil směsi 1:1,

12,315 kg benzinu *80 až 110 jako rozpouštědla a navrstvuje se na prvou zásobníkovou vrstvu.

Analogicky se připravuje přilnavá lepicí mezivrstva o plošné hmotnosti asi 20 g/m ze

0,588 kg polyisobutylenu (střední molekulární hmotnosti 900 000 až 1 400 000) (produkt OPPANOL В 100),

2,081 kg pevné pryskyřice na bázi aromatických uhlovodíků (produkt PICCOVAR L 60)

2,081 kg medicinálního bílého oleje (produkt ONDINAOL G 33),

0,160 kg diethylfoluamidu

1,945 kg směsi Bupranolol/Aerosil 1:1,

12,315 kg benzinu 80 až 110 jako rozpouštědla a navrstvuje se na prvou zásobníkovou vrstvu.

Analogicky se vyrobí přilnavá lepicí mezivrstva o plošné hmotnosti asi 20 g/m ze

0,588 kg polyisobutylenu (střední hmotnosti 900 000 až 1 400 000) (produkt OPPANOL В 100),

0,706 kg pevné pryskyřice na bázi aromatických uhlovodíků (produkt PICCOVAR L 60),

0,706 kg medicinálního bílého oleje /produkt ONDINAOL G 33),

2,944 kg benzinu 80 až 110 jako rozpouštědla, a vrství se na druhou zásobníkovou vrstvu.

Po překrytí přilnavé lepicí mezivrstvy nepropustnou krycí vrstvou se rozdělí získaný laminát podle terapeutických požadavků na jednotlivé díly.

Uvolňování účinné látky (test in vitro)

Asi 16 cm velký díl laminátu připravený podle příkladu 4 se ponoří po stažení ochranné vrstvy do isotonického roztoku pufru při teplotě 32 °C a množství uvolněného Bupranololu se hodnotí v určených intervalech pomocí uf-fotometrie. Objem je volen tak, aby během trvání pokusu byly udrženy klesající podmínky (sink conditions).

Doba (h) mg/16 cm

4,44

6,99

10,33

19,87

Příklad 5

Další farmaceutický produkt (náplast) získaný způsobem podle vynálezu se dvouvrstevným zásobníkem a Verapamilem (tj. 5-/N-/3,4-dimethoxyfenethyl/-N-methyl-amino/-3-/3,4-dimethoxy fenyl/-2-isopropylvaleronitrilem) jako účinnou látkou se vyrobí:

Lepicí masa obsahující Verapamil sestávající z

1,371 kg polyisobutylenu (střední molekulární hmotnosti 900 000 až 1 400 000; produkt

OPPANOL В 100),

1,234 kg pevné pryskyřice na bázi aromatických uhlovodíků (produkt PICCOVAR L 60),

1,234 kg polyterpenické pryskyřice (produkt DERCOLYTE S 10),

0,080 kg triglyceridu (produkt MIGLYOL 812),

0,080 kg Verapamilu,

7,685 kg benzinu 80 až 110 jako rozpouštědla,

0,474 kg chloroformu jako přídavného rozpouštědla se nanáší na jednostranně hliníkem potaženou oboustranně nelepící ochrannou vrstvu, takže _v ~ 2 po odpaření rozpouštědla se získá vrstva asi 45 g/m .

Na takto získanou samolepicí vrstvu se vrství prvá zásobníková vrstva plošné hmotnosti asi 80 g/m .

Výroba této zásobníkové vrstvy se provádí nanesením roztoku sestávajícího z

2,471 kg polyisobutylenu (střední molekulární hmotnosti 900 000 až 1 400 000; produkt OPPANOL В 100) ,

2,224 kg pevné pryskyřice na bázi aromatických uhlovodíků (produkt PICCOVAR L 60),

2,224 kg polyterpenické pryskyřice (produkt DERCOLYTE S 10),

0,160 kg triglyceridu (produkt MIGLYOL 812).

0,920 kg Verapamilu,

13,851 kg benzinu 80 až 110 jako rozpouštědla,

5,446 kg chloroformu jako přídavného rozpouštědla na oddělitelný papír a odpařením rozpouštědla.

Analogicky se vyrobí druhá zásobníková vrstva o plošné hmotnosti asi 85 g/m ze

2,443 kg polyisobutylenu (střední molekulární hmotnosti 900 000 až 1 400 000; produkt OPPANOL В 100),

2,199 kg pevné pryskyřice na bázi aromatických uhlovodíků /produkt PICCOVAR L 60),

2,199 kg polyterpenické pryskyřice (produkt DERCOLYTE S 10),

0,160 kg triglyceridu (produkt MIGLIOL 812),

1,000 kg Verapamilu,

13,695 kg benzinu 80 až 110 jako rozpouštědla

5,920 kg chloroformu jako přídavného rozpouštědla a navrství se na prvou zásobníkovou vrstvu.

~ 2

Analogicky se vyrobí samolepicí mezivrstva plošné hmotnosti asi 20 g/m z

0,714 kg polyisobutylenu (střední molekulární hmotnosti 900 000 až 1 400 000; produkt OPPANOL В 100) ,

0,643 kg pevné pryskyřice na bázi aromatických uhlovodíků (produkt PICCOVAR L 60 ),

0,643 kg polyterpenické pryskyřice (produkt DERCOLYTE S 10),

4,003 kg benzinu 80 až 110 jako rozpouštědlo a navrství se na druhou zásobníkovou vrstvu.

Po stažení přilnavé lepicí mezivrstvy s nepropustnou krycí vrstvou se získaný laminát dělí podle terapeutických požadavků.

Uvolňování účinné látky (Test in vitro) cm velký díl laminátu vyrobeného podle příkladu 5 se ponoří po stažení ochranné vrstvy do isotonického fosfátového pufru při teplotě 32 °C a uvolněné množství Verapamilu se stanoví uf-fot.ometr ie po předem určených časových intervalech.

Objem se volí tak, aby po dobu pokusu byly udrženy klesající podmínky.

Doba (h) mg/2 5 cm

2,36

3,23

4,98

8,09

Claims

1. Způsob výroby farmaceutického prostředku к řízenému uvolňování účinných látek na kůži, s výhodou ve formě náplasti, z nepropustné krycí vrstvy, s ní spojeným zásobníkem přesyceným alespoň jednou účinnou látkou z polymerní matrice, v níž je účinná látka rozpustná a která je jro účinnou látku propustná, se zásobníkem spojené, pro účinnou látku propustné přilnavé lepicí vrstvy a z přilnavou lepicí vrstvu kryjící, oddělitelné ochranné vrstvy, která se před použitím odstraňuje,přičemž na oddělitelnou ochrannou vrstvu se nanáší přilnavá lepicí vrstva propustná pro léčivo, potom přesycený zásobník s účinnou látkou a závěrečná nepropustná krycí vrstva, vyznačující se tím, že na samolepicí vrstvu se nanáší zásobníková vrstva přesycená účinnou látkou, na to alespoň jedna další vrstva se zásobníkem přesyceným účinnou látkou, ve které je účinná látka nebo účinné látky ve vyšší koncentraci než ve dříve nanesené zásobníkové vrstvě, a že případně před nanesením nerozpustné krycí vrstvy se nanáší další samolepicí mezivrstva nebo se vytváření laminátu provádí v obráceném pořadí, přičemž poměr koncentrací účinné látky v zásobníkové vrstvě s její nižší koncentrací ke koncentraci účinné látky v zásobníkové vrstvě s její vyšší koncentrací je v rozmezí 1:1 až 1:20, s výhodou 1:2 až 1:20.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako přilnavá lepicí vrstva a/nebo zásobníková vrstva se nanášejí hmoty obsahující rozpouštědlo nebo disperzní činidlo, a převážné množství rozpouštědla nebo.disperzního činidla se odstraňuje před nanesením následující vrstvy.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jedna nebo více vrstev se nanáší navrstvováním.

4. Způsob podle jednoho nebo více bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že všechny jednotlivé vrstvy se vyrábějí z taveniny.

5. Způsob podle jednoho nebo více bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že přesycený zásobník sestává ze 2 až 12, s výhodou 2 až 6 vrstev.

6. Způsob podle jednoho nebo více bodu 1 až 5, vyznačující se tím, že vrstvy mají stejnou tloušťku, přičemž tloušťka jednotlivé vrstvy je v rozpětí 0,005 až 5,0 mm, s výhodou 0,01 až 0,5 mm.

7. Způsob podle bodu 1 až 5, vyznačující se tím, že vrstvy mají rozdílnou tloušťku, přičemž tloušťka jednotlivé vrstvy je v rozpětí 0,005 až 5,0 mm, s výhodou 0,01 až 0,5 mm.

8. Způsob podle jednoho nebo více bodů 1 až 7, vyznačující se tím, Že samolepicí vrstva má tloušťku v rozmezí od 0,005 až 3,0 mm, s výhodou 0,01 až 0,5 mm.

9. Způsob podle jednoho nebo více bodu 1 až 8, vyznačující se tím, že množství účinné látky v přesyceném zásobníku činí až desateronásobek terapeuticky potřebného množství účinné látky přičemž toto množství je určeno druhem účinné látky nebo účinných látek, požadovanou délkou aplikace a indikací farmaceutického produktu.