DK159413B - Farmaceutisk produkt til kontrolleret afgivelse af aktive stoffer til huden og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
Farmaceutisk produkt til kontrolleret afgivelse af aktive stoffer til huden og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK159413B DK159413B DK208784A DK208784A DK159413B DK 159413 B DK159413 B DK 159413B DK 208784 A DK208784 A DK 208784A DK 208784 A DK208784 A DK 208784A DK 159413 B DK159413 B DK 159413B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- layer
- reservoir
- active substance
- supersaturated
- pharmaceutical product
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
Description
i
DK 159413 B
Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk produkt til kontrolleret afgivelse af aktive stoffer til huden, fortrinsvis i plasterform, af et uigennemtrængeligt dæklag, et dermed forbundet overmættet reservoir for aktivt stof af en polymermatrix, hvori det 5 eller de aktive stoffer er opløselige, og som er gennemtrængeligt for det eller de aktive stoffer, et med reservoiret forbundet, for det eller de aktive stoffer gennemtrængeligt klæbelag og et aftageligt beskyttelseslag, der dækker klæbelaget og fjernes før applikation af det farmaceutiske produkt, samt en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant 10 farmaceutisk produkt, ved hvilken der på et borttageligt beskyttelseslag anbringes et for det eller de aktive stoffer gennemtrængeligt klæbelag, herpå anbringes et overmættet reservoir for aktivt stof og et afsluttende uigennemtrænge!igt dæklag. Produktet foreligger fortrinsvis i plasterform.
15 Applikation af aktive stoffer på huden fra plasterformige produkter er kendt. Dette har specielt ved transdermal applikation det formål at tilvejebringe en så ensartet afgivelse af det aktive stof som muligt over et længere tidsrum, og dermed en så ensartet optagelse som muligt af det aktive stof gennem huden. Reguleringen af overgangen af aktivt 20 stof fra plasteret til huden skete først ved, at reservoiret af aktivt stof på den mod huden vendende side forsynedes med en særlig doseringsmembran til styring af afgivelsen af aktivt stof (se f.eks. DE-patent-skrift 21 35 533; US-patentskrift 3 598 122; US-patentskrift 3 797 494). Frigørelsen af det aktive stof sker ved membranstyret diffusion. Dose-25 ringsmembranens rolle kan også overtages af et klæbemiddellag som beskrevet i EP-offentliggørelsesskrift 33615. På denne måde kan den forholdsvis dyre og komplicerede doseringsmembran således undgås, men for ved den tilstræbte langtidsbehandling at opnå plaster i en størrelse, som er acceptabel for patienterne, er der imidlertid begrænsninger i de 30 mulige dosisstørrelser pr. plasterenhed, som ikke kan udelukkes.
I DE-offentl iggørelsesskrift 31 19 752 beskrives et system, som i princippet ligner det foregående, hvor det imidlertid er det aktive stofs opløsningshastighed i reservoirlaget, der er afgørende for den hastighed, hvormed det frigøres fra systemet. I praksis har det imidler-35 tid vist sig, at også med dette alment definerede princip og ved andre aktive stoffer i de beskrevne specielle udførelsesformer bliver den opnåelige mængde aktivt stof pr. plaster begrænset eller ufordelagtig med · hensyn til ensartetheden af afgivelsen af aktivt stof.
DK 159413 B
2
Endvidere beskrives i DE-offentliggørelsesskrift 29 20 500 et transdermalt system, hvor koncentrationen af aktivt stof i en kvældbar polymerfolie - ved enkeltlaget opbygning af reservoiret - stiger med tiltagende afstand fra frigørelsesfladen med det formål at sikre en 5 konstant frigørelseshastighed. Det foreslåes også at kombinere flere film af denne art, men der er samme koncentrationsprofil af det aktive stof i hvert lag. Koncentrationsprofilen af det aktive stof i enkeltlagsfilmen frembringes ved at lade en opløsning eller suspension af aktivt stof diffundere ind i filmen fra en af dens overflader og fjerne 10 opløsnings- eller suspenderingsmidlet. Fremgangsmåden har den ulempe at reproducerbar indstilling af den ønskede koncentrat!onsprofil af aktivt stof i filmen teknisk kun vanskeligt kan opnås.
Endvidere er det en ulempe, at optagelsen af aktivt stof er begrænset af filmens opsugningsevne. I øvrigt giver kombinationen af 15 flere film fyldt med aktivt stof så uoverskuelige forhold med hensyn til koncentrationsprofilen, at der ikke længere kan regnes med konstant frigørelse af det aktive stof.
Den foreliggende opfindelse har derfor som formål at undgå disse ulemper og tilvejebringe et farmeceutisk produkt fortrinsvis i form at 20 et plaster, som kan fremstilles enkelt og økonomisk fordelagtigt, som sikrer en god reproducerbar kontrolleret frigørelse af aktivt stof over hele applikationstidsrummet og som muliggør en variation af frigørelseshastigheden.
Det farmaceutiske produkt ifølge opfindelsen til kontrolleret af-25 gi vel se af aktive stoffer til huden, fortrinsvis i plasterform, består på kendt måde af et uigennemtrængeligt dæklag, et dermed forbundet overmættet reservoir for aktivt stof af en polymermatrix, hvori det eller de aktive stoffer er opløselige, og som er gennemtrænge!igt for det eller de aktive stoffer, et med reservoiret forbundet klæbelag, der er gennem-30 trængeligt for det eller de aktive stoffer, og et aftageligt beskyttelseslag, der dækker klæbelaget og fjernes før applikation af det farmaceutiske produkt, og produktet er ejendommeligt ved at reservoiret for aktivt stof har en lagformet opbygning, at reservoiret i alle sine lag er overmættet med aktivt stof, at koncentrationen af det eller de aktive 35 stoffer stiger fra lag til lag med tiltagende afstand fra klæbelaget, og at der eventuelt mellem det overmættede reservoir og det. uigennemtrængelige dæklag er et ydeHTgere klæbende mellemlag.
Opfindelsen beskrives nærmere i det følgende under henvisning til 3
DK 159413 B
tegningen, hvor: fig. 1 er et tværsnit gennem en udførelsesform ifølge opfindelsen med tolaget reservoiropbygning (de viste lagtykkelser er ikke målestokstro), 5 fig. 2 viser et tværsnit i en anden udførelsesform ifølge opfindel sen med femi åget reservoiropbygning (de viste lagtykkelser er ikke målestokstro), fig. 3 viser en kurve over frigørelse af nitroglycerin fra et plaster ifølge opfindelsen som funktion af tiden og 10 fig. 4 viser en kurve over den plasmakoncentration af nitro glycerin, der kan opnås ved hjælp af et plaster ifølge opfindelsen som funktion af tiden.
fig. 1 viser et tværsnit gennem en udførelsesform ifølge opfindelsen med tolaget reservoiropbygning. Dæklaget 1 udgør laminatets øverste 15 lag. Det tjener som beskyttelsesafdækning, giver laminatet strukturel stabilitet og hindrer i det væsentlige, at bestanddelene i de indre lag 2 og 3 trænger ud.
Det første reservoirlag 2 grænser op til dæklaget 1. Det befinder sig umiddelbart under dette og er med den ene side i umiddelbar berøring 20 med dæklagets underside. I umiddelbar tilslutning til dette første reservoirlag er et andet reservoirlag. Begge reservoirlag 2 og 3 består af en polymermatrix, som kan være ens eller indbyrdes forskellig og er overmættet med aktivt stof. Derved indstilles indholdet af aktivt stof i disse lag således, at det er større i lag 2 end i lag 3. Dette symbol i-25 seres ved forskellen i afstand mellem den lodrette skravering i fig. 1.
I umiddelbar tilknytning til reservoirlaget 3 er der nedadtil et for det eller de aktive stoffer gennemtrængeligt klæbelag 4 med det formål at fastgøre laminatet til huden. Om nødvendigt kan det ved fremstillingen ligeledes fyldes med aktivt stof, i hvilken forbindelse 30 koncentrationen er mindre end eller lig med mætningskoncentrationen.
Under klæbelaget 4 er der anbragt et i solerbart beskyttelseslag, som aftrækkes umiddelbart før brug. Det består af et materiale, som er uigennemtrængeligt for laminatbestanddelene.
Fig. 2 gengiver tværsnittet af en yderligere udførelsesform ifølge 35 opfindelsen med femlaget reservoiropbygning. Til forskel fra fig. 1 er der mellem dæklaget 6 og det øverste reservoirlag 8 et klæbende mellemlag. Et sådant anbringes ifølge opfindelsen, når der ikke er en tilstrækkelig vedhæftning mellem det øverste reservoirlag og dæklaget.
4
DK 159413 B
Reservoiret består her af de fem lag 8 til 12, som igen er overmættet med aktivt stof, idet indholdet aftager fra lag til lag fra lag 8 til lag 12 (jf. skraveringen). For lagene 13 og 14 gælder det samme som for lagene 4 og 5 i fig. 1.
5 Fig. 3 og 4 belyses nærmere under eksempel 1.
I det følgende vil materialerne til fremstilling af laminatet blive beskrevet nærmere.
Dæklaget 1 eller 6 kan bestå af fleksibelt eller ikke-fleksibelt materiale og være udformet af et eller flere lag. Til fremstilling af 10 dæklaget kan der anvendes polymermaterialer, som f.eks polyethylen, polypropylen, polyethylenterephthalat og polyamid. Endvidere kan der anvendes metal fol ier, såsom aluminiumfolie enten alene eller belagt med et polymert substrat. Der kan også anvendes tekstiler i fladeform, når bestanddelene i reservoiret på grund af deres fysiske beskaffenhed ikke 15 kan trænge gennem tekstilmaterialet.
Ved en foretrukket udførelsesform er dæklaget 1 eller 6 et kom-positmateriale, som giver laminatet styrke og tjener som barriere mod tab af laminatbestanddele. Derudover er også folier eller komposit-materialer med pådampet aluminium egnet.
20 Reservoirlagene 2 og 3 eller 8 til 12 består af en polymermatrix og det eller de aktive stoffer, idet polymatrixen har en sådan egen-klæbrighed, at sammenholdet mellem de enkelte reservoirlag sikres. Den består af en grundpolymer og sædvanlige tilsætningsstoffer. Valget af grundpolymer retter sig efter de kemiske og fysiske egenskaber af det 25 eller de anvendte aktive stoffer. Eksempelvise polymerer er kautsjuk, kautsjuklignende syntetiske homo-, co- eller blokpolymerer, polyakryl-syreestere og copolymerisater deraf, polyurethaner og silikoner. I princippet kommer alle polymerer, som anvendes ved fremstilling af trykfølsomme klæbemidler, og som er fysiologisk acceptable, på tale.
30 Arten af tilsætningsstofferne afhænger af den anvendte polymer og det eller de aktive stoffer. Efter deres funktion kan de inddeles i blødgørere, klæbrighedsfrembringere, resorptionsformidlere, bærere, stabilisatorer eller fyldstoffer. De fysiologiske acceptable stoffer, der her kommer på tale, er keridte fra fagmanden.
35 Desuden kan der i polymermatrixen være indeholdt såkaldte bære stof fer for det eller de aktive stoffer, hvilke tjener til stabilisering af systemet og lettere håndtering af det eller de aktive stoffer, som f.eks lactose ved anvendelse af nitroglycerin-lactose-udrivning.
5
DK 159413 B
Som aktive stoffer anvendes materialer, som appliceret på huden uden eller med en eller flere resorptionsformidlere fremkalder en lokal eller systemisk virkning. Blandt stoffer som har en lokal virkning er uden begrænsning for opfindelsen f. eks. antitranspirantia, fungicider, 5 bakterielder og bakteriostatika.
Stoffer, der har en systemisk virkning, er uden begrænsning for opfindelsen f.eks. antibiotika, hormoner, antipyretika, antidi abetika, koronardil atorer, hjertevirksomme glycosider, spasmolytika, antihyper-tonika, psychopharmaka, migrænemidler, cortikoider, analgetika, antikon-10 traceptiva, antirheumatika, anticholinergika, sympatolytika, sympatomi-metika, vasodilatorer, antikoagulationsmidler, antiarhytmika.
Ved forhøjelse af koncentrationen af aktivt stof i reservoirlagene kan den tilstand nås, at det lag, der grænser mod dæklaget, ikke længere er i besiddelse af den egenklæbrighed, som er nødvendig for forbindelsen 15 med dæklaget. I dette tilfælde etableres forbindelsen i det farmaceutiske produkt ifølge opfindelsen med et klæbende mellemlag 7. Opbygningen af dette lag kan i princippet ske af de samme materialer som for polymermatrixens vedkommende, idet der kan ses bort fra resorptionsformidlere og bærestoffer.
20 Klæbelaget 4 eller 13, som tilvejebringer kontakten med huden, består af et trykfølsomt klæbemiddel, som er fysiologisk acceptabelt og gennemtrænge!igt for det eller de aktive stoffer. Repræsentative sammensætninger af dette lag fremgår af de til reservoirlagene nævnte materialer, idet der kan ses bort fra tilsætningen af bærestoffer. For 25 ved applikationen at opnå den ønskede begyndelsesfrigørelse af det eller de aktive stoffer kan det være nødvendigt allerede ved fremstillingen at fylde dette klæbelag med aktivt stof. I denne forbindelse skal koncentrationen vælges mindre end eller lig med mætningskoncentrationen.
Det aftagelige beskyttelseslag 5 eller 14, som er i berøring med 30 klæbelaget og fjernes før anvendelsen, består f.eks. af de samme materialer, som benyttes til fremstilling af dæklaget 1 eller 6, forudsat at disse gøres aftagelige f.eks. ved siliconebehandling. Andre aftagelige beskyttelseslag er f.eks. polytetrafluorethylen, behandlet papir, cellophan, polyvinylchlorid og lignende. Hvis produktet ifølge opfindel-35 sen før anbringelsen af beskyttelseslaget opdeles i terapiegnede formater (plastre) kan beskyttelseslagformaterne, som derefter skal anbringes, have en udragende ende ved hjælp af hvilken de lettere kan trækkes af plasteret.
6
DK 159413 B
På overraskende måde forenes alle de ønskelige biofarmaceutiske og teknologiske egenskaber for et terapeutisk system i et plaster fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
5 1. Kontrolleret frigørelse af aktivt stof
Den samlede opbygning af plasteret sikrer en over størstedelen af applikationstiden tilnærmelsesvis konstant frigørelsesrate. Hvis der i begyndelsesf asen ønskes en stødvis frigørelse, kan der influeres herpå ved fyldning af klæbelaget ved fremstillingen.
10 2. Mulighed for styring af den frigjorte mængde
Den til den påtænkte applikationsvarighed ønskede frigjorte mængde kan indstilles inden for vide grænser ved hjælp af følgende parametre: 15 Sammensætning af polymermatrixen
Absolut koncentration af aktivt stof i laminatet Fald i koncentration af aktivt stof over reservoirlagene Antal reservoirlag Reservoirlagenes tykkelse 20 Plasterets størrelse V Tilsætning af bærestoffer 5*· således at alle medicinske krav opfyldes.
3. Mulighed for styring af frigørelsestiden 25 Varigheden af den terapeutisk nødvendige frigørelsesrate kan 4 indstilles ved valg af forholdet mellem mængden af aktivt stof i plasteret og den gennemsnitlige frigørelsesrate. 1
Dosering 30 Den lagformede opbygning af reservoiret for aktivt stof, hvorved hvert lag er overmættet med aktivt stof, og koncentrationen af aktivt stof stiger fra lag til lag, fører til en i sammenligning med kendte plastre ringere begrænsning af dosishøjden pr. fladeenhed.
Desuden undgås lokal irritation af huden, som hyppigt optræder 35 som følge af høj koncentration af aktivt stof derved, at det reservoirlag, der ligger nærmest ved huden, er adskilt fra huden med et klæbelag, som højst er mættet med aktivt stof, således at en kontakt mellem huden og uopløst aktivt stof i alle tilfælde undgås.
7
DK 159413 B
5. Mulighed for variation af frigøre!sesfladen
Da produkterne ifølge opfindelsen hverken er henvist til sidevægge eller hylstre eller kantafdækninger, kan laminatet opdeles i stykker af ønsket størrelse og udformning tilpasset efter de tera-5 peutiske behov, hvilket er af særlig betydning, når der skal foretages en tiltagende eller aftagende glidende dosering.
6. Korrelation mellem in vitro- og in-vivo-friqørelse af aktivt stof På overraskende måde opfylder produktet ifølge opfindelsen og-10 så de høje krav med hensyn til in-vitro- og in-vivo-frigørelse af aktivt stof, som må stilles til et terapeutisk system. Korrelationen er så god, at in-vitro-testmodeller simpelthen har vist sig at være bioanaloge. Dette muliggør en sikker afprøvning af chargereproducer-barheden og bioækvivalensen.
15 Opbygningen af produktet ifølge opfindelsen belyses yderligere i det følgende:
Antallet af reservoirlag vælges i overensstemmelse med kravene.
Den nedre grænse ligger definitionsmæssigt ved to lag, den øvre af praktiske og økonomiske grunde ved 12. I en foretrukket udførelses-20 form ligger lagantallet mellem 2 og 6. Lagene har ens eller forskellig tykkelse, idet enkeltlagstykkelsen kan variere fra 0,005 til 5,0 mm.
I praksis foretrækkes enkel tiagttykkelser på 0,01 til 0,5 mm.
Til klæbelaget vælges en lagtykkelse på 0,005 til 3,0 mm, fortrinsvis 0,01 til 0,5 mm.
25 Reservoirlagene kan være sammensat af samme polymermatrix eller af forskellige polymatrixer. Den i det samlede reservoir indeholdte mængde af aktivt stof andrager indtil det tidobbelte af den terapeutisk nødvendige mængde. Dette bestemmes af det eller de aktive stoffers art, den tilstræbte indikationsvarighed og det farmaceu-30 tiske produkts indikation.
Forholdet mellem koncentrationen af aktivt stof (g/cm ), i det mod klæbelaget grænsende lag af det overmættede reservoir og det til dæklaget grænsende lag af det overmættede reservoir ligger i området fra 1:1,1 til 1:20 fortrinsvis 1:2 til 1:20.
35 Fremstillingen af det farmaceutiske produkt ifølge opfindelsen sker i henhold til kendt teknologi, hvorved det for det eller de aktive stoffer gennemtrængelige klæbelag anbringes på det igen borttagelige beskyttelseslag, og det overmættede reservoir for aktivt
8 DK 15 9 413 B
stof og det afsluttende uigennemtrængelige dæklag anbringes derpå, og opfindelsen er ejendommelig ved, at der på klæbelaget anbringes et lag af et overmættet reservoir for aktivt stof, herpå mindst et yderligere lag af et overmættet reservoir for aktivt stof, i hvilket det 3 5 eller de aktive stoffer foreligger i en højere koncentration (g/cm ) end i det tidligere anbragte reservoirlag, og at der eventuelt før anbringelsen af det uigennemtrængelige dæklag anbringes et yderligere klæbende mellemlag eller opbygningen af laminatet sker i omvendt rækkefølge.
10 Klæbe-, mellem- og/eller reservoirlagene fremstilles ved flade agtig fordeling af opløsningsmiddel- eller dispergeringsmiddelhol-dige masser, og opløsnings- eller dispergeringsmidlet fjernes i det væsentlige før anbringelsen af det næste lag. Opbygningen af lagene sker ved kachering. En anden mulighed til frembringelse af 15 lagene består i, at man overfører tilsvarende opløsningsmiddelfrie masser fra et smeltet materiale til fladeform efter kendt teknik og derefter laminerer dem. En forudsætning for denne fremgangsmåde er, at alle bestanddele er varmestabile ved de nødvendige forarbejdningstemperaturer.
20 Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1
Et farmaceutisk produkt ifølge opfindelsen med trelaget reservoiropbygning fremstilles på følgende måde: 25 En nitroglycerindholdig klæbemasse bestående af 0,175 kg polyisobutylen"(middelmolekylvægt på 900.000 til 1.400.000) 0,157 kg fast, al i fati sk carbonhydridharpiks 0,157 kg hydreret kolophoniumharpiks 30 0,0105 kg 5 % opløsning af nitroglycerin i et middelkædet triglycerid 1,174 kg "Spezial benzin 80-110" som opløsningsmiddel påføres således på et beskyttelseslag, som på den ene side er pådampet aluminium og på begge sider er udformet abhæsivt, at der p 35 efter afdampning af opløsningsmidlet opnås et lag på ca. 20 g/m .
På det således-opnåede klæbelag kacheres det første reservoirlag med en fladevægt på ca. 20 g/m.
Fremstillingen af dette reservoirlag sker ved påføring af en 9
DK 159413 B
dispersion bestående af: 0,05 kg 10 % (vægt/vægt) nitroglycerin-lactose-udrivning 0,153 kg polyisobutylen (middel molekyl vægt på 900,000 til 1.400.000) 5 0,137 kg fast, alifatisk carbonhydridharpiks 0,137 kg hydreret kolophoniumharpiks 0,01 kg triglycerid som opløsningsmiddel 1,148 kg "Spezial benzin 80-110" som opløsningsmiddel på et slippapir og afdampning af dispersionsmidlet.
10 På analog måde fremstilles et andet reservoirlag med en flade- vækst pa 50 g/m af 0,6 kg 10 % (vægt/vægt) nitroglycerin-lactose-udrivning 0,2 kg fast, alifatisk carbonhydridharpiks 0,2 kg hydreret kolophoniumharpiks 15 0,025 kg triglycerid som opløsningsmiddel 1,876 kg "Spezialbenzin 80-110" som opløsningsmiddel og kacheres på det første reservoirlag.
' På analog måde fremstilles et tredje reservoirlag af: 2,5 kg 10 % (vægt/vægt) nitroglycerin-lactose-udrivning 20 0,857 kg polyisobutylen (middelmolekylvægt på 900.000 til 1.400.000) 0,77 kg fast, alifatisk carbonhydridharpiks 0,77 kg hydreret kolophoniumharpiks 7,507 kg "Spezialbenzin 80-110" som opløsningsmiddel 25 0,1 kg triglycerid som opløsningsmiddel idet påføringen af dispersionen på slippapiret sker i tre på hinanden følgende trin til opnåelse af en fladevægt på ca. 200 2 g/m . Det således opnåede tredje reservoirlag kacheres på det andet reservoirlag.
30 På analog måde fremstilles det klæbende mellemlag med en flade- 2 vægt pa ca. 20 g/m af: 0,179 kg polyisobutylen (middelmolekyl vægt på 900.000 til 1.400.000) 0,16 kg fast, alifatisk carbonhydridharpiks 35 0,16 kg hydreret kolophoniumharpiks 1,167 kg "Spezialbenzin 80-110" som opløsningsmiddel og kacheres på det trejde reservoirlag
Efter afdækning af det klæbende mellemlag med et uigennem- 10
DK 159413 B
trængeligt dæklag opdeles det opnåede laminat i enkeltstykker svarende til de terapeutiske krav.
Stabi1 i tetsundersøqelser 5 Stabiliteten bestemmes på afsnit af det overfor fremstillede lami nat i en størrelse på 4 x 4 cm ved åben lagring i 12 uger ved 31°C/70% relativ fugtighed, respektivt 40°C. Resultaterne af disse stabilitetsundersøgelser er sammenfattet i den følgende tabel.
10 Tabel I
Lagringstid Indhold af nitroglycerin (%) (uger) (middelværdi ± rel. S.D.,n=3)
31°C 40°C
15 _ 0 100 ± 1,83 100 ± 1,83 2 100,8 ± 0,57 100,3 + 2,1 4 98,3 ± 0,55 95,3 ± 0,5 8 99,2 ± 3,17 94,9 + 0,5 20 12 99,7 ± 0,77 97,2 ± 0,58
Frigørelse af aktivt stof 25 1. In vitro
Et 16m stort stykke af det ovenfor ifølge eksempel 1 fremstillede laminat dyppes efter aftrækning af beskyttelseslaget i i sotonisk kogsaltopløsning på 34°C, og den efter fastlagte tidsrum frigjorte mængde nitroglycerin bestemmes væskekromatographisk.
30 Volumenet af frigørelsesmediet vælges således, at der i forsøgsperioden overholdes "sink"-betingelser, dvs. at koncentrationen af aktivt stof i mediet holdes så lav, at afgivelsen af aktivt stof fra laminatet ikke forstyrres.
35 2.1 In vivo
En forsøgsperson fik på brystkassen pr. applikation klæbet et 16 2 cm stort plaster fremstillet ifølge eksempel 1. Efter 6, 12 og 26 timer fjernede plasteret, og det i hvert tilfælde tilbageværende ind-
DK 159413B
11 hold af nitroglycerin bestemtes kromatografisk.
2.2 In vivo 2 6 forsøgspersoner fik på brystkassen klæbet et 16 cm stort plaster 5 fremstillet ifølge eksempel 1. Efter 24 timer fjernedes plasteret, og det i hvert enkelt tilfælde tilbageværende indhold af nitroglycerin bestemtes kromatografisk. Middelværdien af den frigjorte mængde androg 5,0 + 5,7 mg/24 timer. Efter de i afsnittene 1 til 2.2 beskrevne "in vitro"- "in vivo"- forsøg fås en fremragende "in vitro"/ "in vivo" -10 korrelation mellem de frigjorte mængder.
Resultaterne er gengivet i fig. 3. Frigørelseskurverne (1) og (2) viser, at nitroglycerinet afgives kontrolleret og kontinuert fra plasteret over den terapeutisk tilstræbte varighed på 24 timer, idet afgivelsesraten kan betegnes som tilnærmelsesvis konstant over 15 næsten 20 timer.
Biotilqænqelighed
Ved de ovenfor beskrevne forsøg med forsøgspersoner udtoges der blodprøver efter applikationstider på 0,5, 1, 2, 8 og 24 timer, og 20 nitroglycerinplasmakoncentrationen bestemtes kapillargaskromatografi sk. Resultaterne er gengivet i fig. 4. Ifølge disse ligger nitroglycerinkoncentrationen i det terapeutisk virksomme område i hele anvendelsestiden.
25 Eksempel 2 I stedet for den i eksempel 1 anvendte hydrerede kolophoniumhar-piks anvendes en halvflydende al i fati sk carbonhydridharpiks, idet mængdeforholdene bibeholdes. Belægningen og opbygningen af laminatet udføres efter samme fremgangsmåde som i eksempel 1. Resultaterne af "in 30 vitro"- "in vivo"-undersøgelserne over nitroglycerinfrigørelse svarer til de i eksempel 1 opnåede resultater. "In vi tro"-frigørelsesraten i 24 timer andrager her 3,5 mg.
Eksempel 3 35 Et yderligere farmaceutisk produkt ifølge opfindelsen, men med tolaget reservoiropbygning fremstilles på følgende måde:
En nitroglycerinholdig klæbemasse bestående af: 20 g polyisobutylen (middelmolekylvægt på 900.000 til 12
DK 159413 B
1.400.000) 18 g fast, hydreret carbonhydridharpiks 12 g flydende, hydreret carbonhydridharpiks 1 g 5 % nitroglycerinopløsning i triglycerid 5 119 g n-hexan påføres således på et beskyttelseslag, der på den ene side er pådampet aluminium og på begge sider er udformet abhæsivt, at der 2 efter afdampning af opløsningsmidlet opnås et lag på ca. 20 g/m .
På det således opnåede klæbelag kacheres det første reservoir- 2 10 lag med en fladevægt på ca. 200 g/m.
Fremstillingen af dette reservoirlag sker ved påføring af en dispersion bestående af: 33.8 g polyisobutylen (middelmolekyl vægt på 900.000 til 1.400.000) 15 30,44 g fast, hydreret carbonhydridharpiks 20,30 g flydende, hydreret carbonhydridharpiks 28,75 g 10 % (vægt/vægt) nitroglycerin-lactose-udrivning 1,69 g triglycerid 179.0 g n-hexan 20 idet påføringen af dispersionen på slippapiret sker i to på hinanden følgende trin til opnåelse af en fladevægt på ca. 200 g/m .
På analog måde fremstilles et andet reservoirlag med en flade-2 vægt på ca. 100 g/m af: 34,3 g polyisobutylen (middelmolekyl vægt på 900.000 til 25 1.400.000) 30.9 g fast, hydreret carbonhydridharpiks 20,6 g flydende, hydreret carbonhydridharpiks 87,5 g 10 % (vægt/vægt) nitroglycerin-lactose-udrivning 1,7 g triglycid 30 247,0 g n-hexan og kacheres på det første reservoirlag.
På analog måde fremstilles det klæbende mellemlag med en flade-2 vægt på ca. 40 g/m af: 20.0 g Polyisobutylen (middelmolekyl vægt på 900.000 til 35 1.400.000) 18.0 g fast, hydreret carbonhydridharpiks 12.0 g flydende, hydreret carbonhydridharpiks 119 g n-hexan 13
DK 159413 B
og kacheres på det andet reservoirlag.
Efter afdækning af det klæbende mellemlag med et uigennemtrængeligt dæklag opdeles det opnåede laminat i enkeltstykker svarende til de terapeutiske krav.
5 Der foretoges endvidere en bestemmelse af "in vitro"- og "in vivo"- frigørelse af nitroglycerin, som beskrevet i eksempel 1. Frigørelsesraterne "in vitro" og "in vivo" androg her henholdsvis 3,5 mg og 3,0 mg på 24 timer. Også her fastslås en kontinuert og kontrolleret nitro-glycerinfrigøre!se.
10
Eksempel 4
Et yderligere farmaceutisk produkt (plaster) ifølge opfindelsen fremstilles med tolaget réservoiropbygning og bupranolol (dvs. 1-(tert. butyl ami no)-3-(6-chlor-3-methyl-phenoxy)-2-propanol) som aktivt 15 stof på følgende måde:
En bupranololholdig klæbemasse bestående af: 1,115 kg polyisobutylen (middelmolekylvægt på 900.000 til 1.400.000) (0PPAN0L® B 100) 1.338 kg fast, aromatisk carbonhydridharpiks 20 ("PICC0VAR L 60") 1.338 kg medicinsk hvid olie ("0NDINA0L G 33") 0,080 kg di ethyltoluamid 0,130 kg bupranolol/Aerosil®-*blånding 1:1, 5,581 kg "Benzin 80-110" som opløsningsmiddel 25 *Aerosil® = findelt kemisk ren kieselsyre, sædvanligt fyldstof, påføres således på et beskyttelseslag, der på den ene side er pådampet aluminium og på begge sider er udformet abhæsivt, at der efter afdampning af opløsningsmidlet opnås et lag på ca. 40 g/m .
På det således opnåede klæbelag kacheres det første reservoir-30 lag med en fladevægt på ca. 70 g/m .
Fremstillingen af dette reservoirlag sker ved påføring af en suspension bestående af: 1,722 kg polyisobutylen (middel molekyl vægt på 900.000 til 1.400.000) (0PPAN0L® B 100) 35 2,126 kg fast, aromatisk carbonhydridharpiks ("PICCOVAR L 60") 2,126 kg medicinsk hvid olie ("0NDINA0L G 33") 0,160 kg diethyltoluamid
DK 159413 B
14 1,815 kg bupranolol/Aerosil®-*blanding 1:1, 12,554 kg "Benzin 80-110" som opløsningsmiddel på et slippapir og afdampning af opløsningsmidlet.
På analog måde fremstilles et andet resevoirlag med en flade- 2 5 vægt på ca. 80 g/m af: 1,734 kg polyisobutylen (middelmolekylvægt på 900.000 til 1.400.000) (0PPAN0L® B 100) 2,081 kg fast, aromatisk carbonhydridharpiks ("PICC0VAR L 60") 10 2,081 kg medicinsk hvid olie ("0NDINA0L G 33") 0,160 kg diethyltoluamid 1,945 kg bupranolol/Aerosil@-*blånding 1:1, 12,315 kg "Benzin 80-110" som opløsningsmiddel og kacheres på det første reservoirlag.
15 På analog måde fremstilles det klæbende mellemlag med en flade- 2 vægt på ca. 20 g/m af: 0,588 kg polyisobutylen (middel molekyl vægt på 900.000 til 1.400.000) (OPPANOL® B 100) 0,706 kg fast, aromatisk carbonhydridharpiks 20 ("PICCOVAR L 60") 0,706 kg medicinsk hvid olie ("ONDINAOL G 33") 2,944 kg "Benzin 80-110" som opløsningsmiddel og kacheres på det andet reservoirlag.
Efter afdækning af det klæbende mellemlag med et uigennem-25 trængeligt dæklag opdeles det opnåede laminat i enkeltstykker svarende til de terapeutiske krav.
Frigørelse af aktivt stof (in vitro-test) 2
Et ca. 16 cm stort stykke af det ifølge eksempel 4 ovenfor 30 fremstillede laminat dyppes efter aftrækning af beskyttelseslaget i isotonisk phosfatpufferopløsning på 32°C, og den frigjorte mængde af bupranolol bestemmes UV-fotometrisk efter fastlagte tidsrum.
Volumenet vælges således, at "sink"-betinge!ser opretholdes under forsøget.
35 15
DK 159413 B
Tid (h) mg/16_cm^ 2 4,44 4 6,99 8 10,33 5 24 19,87
Eksempel 5
Et yderligere farmaceutisk produkt (plaster) ifølge opfindelsen med tolaget reservoiropbygning og verapamil (dvs. 5-(N-(3,4-di-10 methoxyphenethyl)-N-methylami no)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-iso-propyl-valeronitril), som aktivt stof fremstilles på følgende måde:
En verapamilholdig klæbemasse bestående af 1,371 kg polyisobutylen (middel molekyl vægt på 900.000 til 1.400.000) (0PPAN0L® B 100) 15 1,234 kg fast, aromatisk carbonhydridharpiks ("PICCOVAR L 60") 1,234 kg polyterpenharpiks ("DERCOLYTE S 10") 0,080 kg triglycerid (MIGLY0L® 812) 0,080 kg verapamil 20 7,685 kg "Benzin 80-110" som opløsningsmiddel 0,474 kg chloroform som yderligere opløsningsmiddel påføres således på et beskyttelseslag, der på den ene side er pådampet aluminium og udformet abhæsivt på begge sider, at der efter afdampning af opløsningsmidlet opnås et lag på ca. 45 g/m .
25 På det således opnåede klæbelag kacheres det første reservoir- 2 lag med en fladevægt på ca. 80 g/m .
Fremstillingen af dette reservoirlag giver ved påføring af en opløsning bestående af: 2,471 kg polyisobutylen (middel molekyl vægt på 900.000 til 30 1.400.000) (OPPANOL® B 100) 2.224 kg fast, aromatisk carbonhydridharpiks ("PICCOVAR L 60") 2.224 kg polyterpenharpiks ("DERCOLYTE S 10") 0,160 kg triglycerid (MIGLYOL® 812) 35 0,920 kg verapamil 13,851 kg "Benzin 80-110" som opløsningsmiddel 5,446 kg chloroform som yderligere opløsningsmiddel på et slippapir og afdampning af opløsningsmidlet.
DK 159413B
16 På analog måde fremstilles et andet reservoirlag med en fladevægt 2 på ca. 85 g/m af: 2,443 kg polyisobutylen (middelmolekyl vægt på 900.000 til i 1.400.000) (OPPANOL® B 100) 5 2,199 kg fast, aromatisk carbonhydridharpiks i ("PICCOVAR L 60") i 2,199 kg polyterpenharpiks ("DERCOLYTE S 10") ! 0,160 kg triglycerid (MIGLYOL® 812) 1,000 kg verapamil i 10 13,695 kg "Benzin 80-110" som opløsningsmiddel 5,920 kg chloroform som yderligere opløsningsmiddel og kacheres på det første reservoirlag.
På analog måde fremstilles det klæbende mellemlag med en flade-2 vægt på ca. 20 g/m af: 15 0,714 kg polyisobutylen (middelmolekyl vægt på 900.000 til 1.400.000) (OPPANOL® B 100) 0,643 kg fast, aromatisk carbonhydridharpiks ("PICCOVAR L 60") 0,643 kg polyterpenharpiks ("DERCOLYTE S 10") 20 4,003 kg "Benzin 80-110" som opløsningsmiddel og kacheres på det andet reservoirlag.
Efter afdækning af det klæbende mellemlag med et uigennemtrængeligt dæklag opdeles det opnåede laminat i enkeltstykker svarende til de terapeutiske krav.
25
Frigørelse af aktivt stof (in vitro-test)
Et 25 cm^ stykke af det ifølge eksempel 5 ovenfor fremstillede laminat dyppes efter aftrækning af beskyttelseslaget i i sotonisk phosfatpufferopløsning på 32°C, og den frigjorte mængde af verapa-30 mil bestemmes UV-fotometrisk efter fastlagte tidsrum. Volumet vælges således, at der opretholdes "sink"-betingelser under forsøget.
Tid (h) mg/25 cm2 35 2 2,36 4 3,23 8 4,98 24 8,09
Claims (15)
1. Farmaceutisk produkt til kontrolleret afgivelse af aktive stoffer til huden, fortrinsvis i plasterform, af et uigennemtrængeligt 5 dæklag, et dermed forbundet overmættet reservoir for aktivt stof af en polymermatrix, hvori det eller de aktive stoffer er opløselige, og som er gennemtrængeligt for det eller de aktive stoffer, et med reservoiret forbundet, for det eller de aktive stoffer gennemtrænge- 1 ligt klæbelag og et aftageligt beskyttelseslag, der dækker klæbe- 10 laget og fjernes før applikation af det farmaceutiske produkt KENDETEGNET ved, AT reservoiret for aktivt stof har en lagformet opbygning, at reservoiret er overmættet med aktivt stof i alle lag, at koncentrationen af det eller de aktive stoffer stiger fra lag til lag med tiltagende afstand fra klæbelaget, og at der eventuelt mel- 15 lem det overmættede reservoir og det uigennemtrængelige dæklag er anbragt et yderligere klæbende mellemlag.
2. Farmaceutisk produkt ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, AT det overmættede reservoir består af 2 til 12 fortrinsvis 2 til 6 lag. 20
3. Farmaceutisk produkt ifølge krav 1 eller 2 KENDETEGNET ved, AT lagene har samme eller forskellig tykkelse, idet enkeltlagstykkelsen ligger i området fra 0,005 til 5,0 mm, fortrinsvis fra 0,01 til 0,5 mm. 25
4. Farmaceutisk produkt ifølge et eller flere af kravene 1 til 3 KENDETEGNET ved, AT klæbelaget har en tykkelse i området fra 0,005 til 3,0 mm, fortrinsvis 0,01 til 0,5 mm.
5. Farmaceutisk produkt ifølge et eller flere af kravene 1 til 4 KENDETEGNET ved, AT polymermatrixen indeholder yderligere tilsætningsstoffer såsom blødgørere, klæbrighedsfrembringere, resorptionsformidlere, bærere, stabilisatorer, bære- eller fyldstoffer.
6. Farmaceutisk produkt ifølge et eller flere af kravene 1 til 5 KENDETEGNET ved, AT lagene der danner det overmættede reservoir består af samme polymermatrix eller af forskellige polymermatrixer. DK 159413 B
7. Farmaceutisk produkt ifølge et eller flere af kravene 1 til 6 KENDETEGNET ved, AT mængden af aktivt stof i det overmættede reservoir er indtil ti gange den terapeutisk nødvendige mængde af aktivt stof, idet denne bestemmes af arten af det eller de aktive stoffer, den 5 tilstræbte applikationsvarighed og indikationen for det farmaceutiske produkt.
8. Farmaceutisk produkt ifølge et eller flere af kravene 1 til 7 KENDETEGNET ved, AT forholdet mellem koncentrationen af aktivt stof 3 10 (g/cm ) i det lag af det overmættede reservoir, der grænser op til klæbelaget, og det lag af det overmættede reservoir, der grænser op til dæklaget, ligger i området for 1:1,1 til 1:20, fortrinsvis 1:2 til 1:20.
9. Farmaceutisk produkt ifølge et eller flere af kravene 1 til 8
15 KENDETEGNET ved, AT det overmættede reservoir indeholder et eller flere aktive stoffer, som appliceret på huden uden eller med resorptionsformidlere fremkalder en lokal eller systemisk virkning.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk produkt 20 ifølge krav 1 til 9, ved hvilken der på et borttageligt beskyttelseslag anbringes et for det eller de aktive stoffer gennemtrænge!igt klæbelag, herpå anbringes et overmættet reservoir for aktivt stof og et afsluttende uigennemtrængeligt dæklag KENDETEGNET ved, AT der på klæbelaget anbringes et lag af et overmættet reservoir for aktivt stof, 25 herpå mindst et yderligere lag af et overmættet reservoir for aktivt stof, i hvilket det eller de aktive stoffer foreligger i en højere koncentration (g/cm ) end i det tidligere anbragte reservoirlag, og at der eventuelt før anbringelsen af det uigennemtrængelige dæklag anbringes et yderligere klæbende mellemlag eller opbygningen af laminatet sker 30. omvendt rækkefølge.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10 KENDETEGNET ved, AT forholdet mellem koncentrationen af aktivt stof (g/cm ) i det lag af det overmættede reservoir, der grænser til klæbelaget, og det lag af det 35 overmættede reservoir, der grænser til dæklaget, ligger i området for 1:1,1 til 1:20, fortrinsvis 1:2 til 1:20.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 10 eller 11 KENDETEGNET ved, AT der DK 159413B som klæbe- og/eller reservoirlag påføres opløsningsmiddel- eller disper-gerings'middel hol dige masser, og at opløsningsmidlet eller dispergerings-midlet i det væsentlige fjernes før påføringen af det næste lag.
13. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 10 til 12 KENDETEGNET ved, AT et eller flere lag påføres ved kachering.
14. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1 til 13 KENDETEGNET ved, AT alle enkelte lag fremstilles af opløsningsmiddel fri 10 masser fra et smeltet materiale.
15 20
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833315245 DE3315245A1 (de) | 1983-04-27 | 1983-04-27 | Pharmazeutisches produkt |
| DE3315245 | 1983-04-27 | ||
| DE3315272A DE3315272C2 (de) | 1983-04-27 | 1983-04-27 | Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE3315272 | 1983-04-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK208784D0 DK208784D0 (da) | 1984-04-26 |
| DK208784A DK208784A (da) | 1984-10-28 |
| DK159413B true DK159413B (da) | 1990-10-15 |
| DK159413C DK159413C (da) | 1991-03-18 |
Family
ID=25810346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK208784A DK159413C (da) | 1983-04-27 | 1984-04-26 | Farmaceutisk produkt til kontrolleret afgivelse af aktive stoffer til huden og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0144486B1 (da) |
| AU (1) | AU560710B2 (da) |
| CA (1) | CA1239318A (da) |
| CS (1) | CS264317B2 (da) |
| DE (1) | DE3485306D1 (da) |
| DK (1) | DK159413C (da) |
| ES (1) | ES8704740A1 (da) |
| FI (1) | FI80604C (da) |
| GR (1) | GR79183B (da) |
| HU (1) | HU195735B (da) |
| IE (1) | IE57367B1 (da) |
| NZ (1) | NZ207796A (da) |
| PL (1) | PL145261B1 (da) |
| YU (1) | YU45615B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3347278A1 (de) * | 1983-12-28 | 1985-07-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffabgabesysteme |
| US4532244A (en) * | 1984-09-06 | 1985-07-30 | Innes Margaret N | Method of treating migraine headaches |
| EP0186019B1 (de) * | 1984-12-22 | 1993-10-06 | Schwarz Pharma Ag | Wirkstoffpflaster |
| EP0262753A1 (en) * | 1986-09-30 | 1988-04-06 | Paco Research Corporation | Scopolamine transdermal delivery system |
| DE3743946A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3743947A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur gesteuerten abgabe von nicotin, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3743945A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von stoffen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| PT95644A (pt) * | 1989-10-23 | 1991-09-13 | Searle & Co | Novo sistema de administracao de medicamentos transdermico de camada multipla |
| AU653156B2 (en) * | 1990-06-14 | 1994-09-22 | Dermamed | Transdermal administration to humans and animals |
| CA2078961A1 (en) * | 1992-04-21 | 1993-10-22 | John Wick | Two-hand pouch patch application |
| DE4224325C1 (de) * | 1992-07-23 | 1994-02-10 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Wirkstoffpflaster für niedrigschmelzende und/oder flüchtige Wirkstoffe und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE4301783C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil |
| DE4305881C1 (de) * | 1993-02-26 | 1994-03-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Wirkstoffen, welche Stichoxid-Quellen darstellen, Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung |
| DE4406332C1 (de) * | 1994-02-28 | 1995-06-22 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Pharmazeutische Verwendung von Nitroglycerin zur Verhinderung unerwünschter Wehentätigkeit bei Säugern in einer transdermalen Applikationsform |
| US5906830A (en) * | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3854480A (en) * | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
| DE2920500A1 (de) * | 1979-05-21 | 1980-11-27 | Boehringer Sohn Ingelheim | Pharmazeutische zubereitung in form eines polyacrylatfilmes |
| JPS607966B2 (ja) * | 1980-06-28 | 1985-02-28 | 日東電工株式会社 | 貼付剤 |
| JPS5770816A (en) * | 1980-10-17 | 1982-05-01 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Multilayered film preparation of prostagladin of prolonged action |
-
1984
- 1984-04-03 GR GR74298A patent/GR79183B/el unknown
- 1984-04-03 CA CA000451200A patent/CA1239318A/en not_active Expired
- 1984-04-03 AU AU26382/84A patent/AU560710B2/en not_active Expired
- 1984-04-04 EP EP84103695A patent/EP0144486B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-04 DE DE8484103695T patent/DE3485306D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-11 NZ NZ207796A patent/NZ207796A/en unknown
- 1984-04-26 DK DK208784A patent/DK159413C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 HU HU841624A patent/HU195735B/hu unknown
- 1984-04-26 CS CS843099A patent/CS264317B2/cs unknown
- 1984-04-26 ES ES531930A patent/ES8704740A1/es not_active Expired
- 1984-04-26 FI FI841663A patent/FI80604C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 YU YU76184A patent/YU45615B/sh unknown
- 1984-04-27 PL PL1984247440A patent/PL145261B1/pl unknown
- 1984-04-27 IE IE1055/84A patent/IE57367B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL247440A1 (en) | 1985-03-26 |
| GR79183B (da) | 1984-10-02 |
| FI841663A (fi) | 1984-10-28 |
| IE57367B1 (en) | 1992-08-12 |
| YU45615B (sh) | 1992-07-20 |
| NZ207796A (en) | 1987-07-31 |
| DK159413C (da) | 1991-03-18 |
| HU195735B (en) | 1988-07-28 |
| DK208784D0 (da) | 1984-04-26 |
| AU560710B2 (en) | 1987-04-16 |
| EP0144486B1 (en) | 1991-11-27 |
| EP0144486A3 (en) | 1986-05-14 |
| FI841663A0 (fi) | 1984-04-26 |
| HUT37355A (en) | 1985-12-28 |
| ES8704740A1 (es) | 1987-04-16 |
| FI80604B (fi) | 1990-03-30 |
| YU76184A (en) | 1988-04-30 |
| EP0144486A2 (en) | 1985-06-19 |
| DE3485306D1 (de) | 1992-01-09 |
| AU2638284A (en) | 1984-11-01 |
| CS309984A2 (en) | 1988-09-16 |
| PL145261B1 (en) | 1988-08-31 |
| CS264317B2 (en) | 1989-07-12 |
| DK208784A (da) | 1984-10-28 |
| FI80604C (fi) | 1990-07-10 |
| CA1239318A (en) | 1988-07-19 |
| IE841055L (en) | 1984-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10709669B2 (en) | Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents | |
| DK159413B (da) | Farmaceutisk produkt til kontrolleret afgivelse af aktive stoffer til huden og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US4769028A (en) | Pharmaceutical product, in medical bandage form | |
| FI79467B (fi) | Nytt bandage foer administrering av ett laekemedel. | |
| US6991095B1 (en) | Packaging bag for plaster and packaged plaster | |
| AU2003258539B2 (en) | Improved transdermal delivery system for the administration of rotigotine | |
| NO300408B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en transdermal medikament avleveringsinnretning | |
| CA2550704C (en) | Nicotine transdermal delivery system | |
| ZA200500255B (en) | Improved transdermal delivery system | |
| US20140330223A1 (en) | Transdermal therapeutic system for administering fentanyl or an analogue thereof | |
| CA2642338A1 (en) | Adhesive preparation comprising sufentanil and methods of using the same | |
| NO328677B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av et laminat som bestar av individuelle lag | |
| JP2009519246A (ja) | 経皮タバコアルカロイドパッチ | |
| FI104700B (fi) | Menetelmä tuotteen valmistamiseksi aktiivisen aineen ihonläpäisevään antoon | |
| AU744139B2 (en) | Removable protective film for plaster systems, in particular self-adhesive plaster systems, containing active substances | |
| US20050150190A1 (en) | Packaging meterials for transdermal drug delivery systems | |
| KR19980701419A (ko) | (s)-3-메틸-5-(1-메틸-2-피롤리데닐)-이속사졸 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염들 중 하나를 투여하기 위한 트랜스더멀 치료 시스템 | |
| SI8410761A8 (sl) | Postopek za izdelavo obliža za nadzorovano transdermalno doziranje aktivnih substanc | |
| MXPA97005324A (en) | Transdermal therapeutic system for the supply of (s) -3-methyl-5- (1-methyl-2-pirrolidenyl) -isoxazole or any of its salts pharmaceutically ap |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |