NO328677B1 - Fremgangsmate for fremstilling av et laminat som bestar av individuelle lag - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av et laminat som består av individuelle lag.

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av et laminat som består av enkeltvise sjikt, idet i en rekkefølge av arbeidstrinn, hvor det

- først tilveiebringes et første bærersubstrat, til hvilket

- minst en første sammensetning som er flytbar under arbeidsbetingelsene påføres som et første sjikt, - deretter påføre minst en ytterligere sammensetning som er flytbar under arbeidsbetingelsene som et ytterligere sjikt, og - minst et sjikt innbefattende minst en aktiv farmasøytisk eller kosmetisk substans, og/eller farmasøytiske eller kosmetiske hjelpestoff.

Laminater er baneformede materialer av flere sjikt. Laminater i form av plaster for påføring på huden omfatter som regel minst en folie og minst et hefteklebende sjikt. I sammenheng med oppfinnelsen forstår man med begrepet "laminat" en utforming som består av enkelte sjikt, idet ingen enkeltstående av disse sjiktene består av en folie.

Fremstillingen av laminater med flere sjikt foregår i følge den kjente teknikken vanligvis ved sammenføyning av enkelte enlags-sjikt. Fremstilling av et slikt sjikt foregår på den måten at det først stilles til rådighet et substrat som bærer, som regel i form av dehesiv utrustet folie, hvilken blir belagt med en "flytende", det vil si oppløsningsmiddelholdig polymermasse. Gjennom etterfølgende tørking av det belagte substratet forårsakes en avdamping av oppløsningsmiddel og dermed en tverrbinding av polymerkjedene i det påførte sjiktet. Det tørkede polymersjiktet kan deretter bli avdekket med en avtrekkbar folie.

I tilknytning til de nevnte arbeidstrinnene foregår fremstillingen av et laminat med flere sjikt ved sammenføyning av flere enlags-sjikt, idet dekkfoliene til hvert enkeltsjikt blir kastet.

Fra US patent nr. 4.769.082 er det kjent en fremgangsmåte for fremstilling av medisinske forbindinger i laminatform, hvor et impermeabelt lag påføres flere lag omfattende polymermatriksreservoar inneholdende et virkestoff. Det impermeable laget fungerer som en barriere på laminatets bakside. På laminatets fremside er det et adhesivt lag som er permeabelt for virkestoffet. Reservoarlagene er flytende når de påføres det impermeable laget.

Fra EP-A 0 593 807 er det kjent et laminat hvor en dispersjon av virkestoff, polymer og flyktig løsningsmiddel påføres en polyesterfilm, som danner det bakre laget i laminatet. Polymeren har den egenskapen at den er tverrbindbar. Det flyktige løsningsmiddelet blir avdampet og en ny polyesterfilm blir påført for å danne et laminat.

EP-A 0 262 753 omhandler et system for transdermal levering av legemidler, som omfatter et laminat. Laminatet er bygget opp av et første lag, som er en fast film, og flere flytende lag inneholdende butylgummi, virkestoff og mineralolje, som appliseres lagvis på den faste filmen. Lagene som inneholder virkestoff blir tilslutt dekkes av et barrierelag.

De kjente fremstillingsmåtene er i flere henseende uheldige. Først og fremst må de enkelte sjiktene bli fremstilt i en rekkefølge av arbeidstrinn og disse må deretter sammenføyes. På grunn av at maskeringsfolien til hvert sjikt blir kastet, er fremgangsmåten materialintensiv utover det.

Videre medfører innarbeidingen av flyktige virkestoffer henholdsvis hjelpestoffer i den oppløsningsmiddelholdige massen i forbindelse ved tørking av hvert sjikt og/eller laminat, til avdamping under omstendighetene, av en betydelig andel av de innarbeidede stoffene. Samlet er de vanlige beleggingsfremgangsmåtene for fremstilling av laminater med flere sjikt for det overveiende antall virkestoffer og hjelpestoffer av disse stoffklasser uøkonomiske og kostnadsintensive, og i mange tilfeller endog uegnede.

Oppfinnelsen legger oppgaven til grunn å angi en effektiv fremgangsmåte for fremstilling av et laminat som består av enkeltvise sjikt av den type det er beskrevet i innledningen i kravene, hvilken unngår de forannevnte ulempene og vanskelighetene og egner seg til en økonomisk fordelaktig fremstilling av laminater med farmasøytiske og/eller kosmetiske innholdsstoffer, og minimaliserer avdamping ved tørking så vel som forbruk av dekkfolie materiale.

Løsningen på oppgaven lykkes i følge oppfinnelsen med en fremgangsmåte for fremstilling av et laminat som består av enkeltvise (individuelle) sjikt tilsvarende innledningen i krav 1 med de angitte arbeidstrinnene som er angitt i karakteriserende del av krav 1.

Der blir en første masse som befinner seg i en flytbar tilstand, påført i form av et første sjikt på det faste substratet som fungerer som bærer og minst en ytterligere masse, som likeledes befinner seg i en flytbar tilstand, blir påført i form av et ytterligere sjikt på dette første sjiktformige og i flytbar tilstand foreliggende første masse.

Det således fremstilte flersjiktslaminatet kan deretter gjennom ytterst forsiktig tørking befris for resten av oppløsningsmidlene. På denne måten går de sjiktformige og i flytbar tilstand de foreliggende enkelte massene over i en ikke-flytbar, for eksempel fast tilstand. Dette kan for øvrig foruten foregå ved tørking og også ved kjemisk tverrbinding av de enkelte komponentene i den sjiktformige massen eller ved størkning som følge av avkjøling av en i det vesentlige oppløsningsmiddelfri flytende masse.

Som flytbar tilstand, hvilket i forbindelse med oppfinnelsen er likestilt med begrepet "flytende", er ment en tilstand der massen innehar en konsistens som er egnet til forandring av form. I denne sammenheng kan den også foreligge som smelter, oppløsninger, dispersjoner, suspensjoner, konglomerater etc. av for eksempel makromolekylære substanser i en flytbar tilstand. Denne tilstand som beskriver flytbarheten til et system blir også av fagmannenkarakterisertved angivelse av viskositeten. De enkelte massene som blir anvendt i den beskrevne fremstillingsmåten har en dynamisk viskositet [mPa s] i området fra 1 til 500 000, fortrinnsvis mellom 50 og 10 000, for oppløsningsmiddelholdige substanser henholdsvis mellom 500 og 250 000 for smelter (varmsmelter), og spesielt foretrukket mellom 500 og 5000 for oppløsningsmiddelholdige substanser, henholdsvis mellom 800 og 15 000 for smelter (varmsmelter). Etter avslutning av fremgangsmåten i følge oppfinnelsen befinner massen til de enkelte sjiktene seg i en ikke-flytende, for eksempel fast tilstand. Med dette menes at massen riktignok kan enda ha en viss elastisitet, men har ikke lenger evne til en varig endring av sin sjiktform.

Fremgangsmåten i følge oppfinnelsen muliggjør fremstilling av laminater med flere sjikt med et arbeidstrinn for hvert sjikt ved utelatelse av en bærer- og /eller dekkfolie, hvorigjennom maskinløpetid og materialkostnader reduseres i betydelig grad.

Ved at man unngår mellomtørking blir en kostnadstung anvendelse av oppløsningsmidler betydelig redusert og tidsforbruket for fremstillingen minimaliseres.

Ved egnede resepter av de enkelte besjiktningsmassene kan dessuten under redusering av de nødvendige fremstillingstrinnene ved pålegging av hvert sjikt, det fremstilles laminater med spesielle egenskaper. For eksempel kan det første sjiktet inneholde et flyktig virkestoff henholdsvis hjelpestoff, mens oppskriften på det følgende sjiktet er virkestoffritt. Dette virker under tørkeforløpet som et sperresjikt for virkestoffet som er inneholdt i forsjiktet. Således lar laminatene seg fremstille på enkel måte med flyktige virkestoffer og hjelpestoffer. Med fordel kan man ta forholdsregelen, ved at sjiktene kan bli påført "flytende i flytende" på hverandre uten mellomtørking. Ytterligere utførelsesformer av fremgangsmåten er angitt med trekkene i underkravene. En utforming innebærer at det for påføring av et sjikt blir anvendt en oppløsningsmiddelholdig masse. Det kan imidlertid også for påføring av et sjikt bli anvendt en masse med minst en tverrbindbar bestanddel.

Videre foreslår en utførelsesform av fremgangsmåten at laminatet etter påføring av et siste sjikt blir tørket.

Dermed kan det for enkeltvis sjikt som påføres substratet anvendes masser med ensartede bestanddeler. Det kan imidlertid også for påføring av sjikt som påføres substratet bli anvendt masser med inntil en bestanddel som er ensartet med bestanddelen.

I sammenheng med oppfinnelsen skal det ikke være utelukket at et sjikt med minst 10 % oppløsningsmiddelinnhold blir overtrukket med et ytterligere sjikt.

Til dette kan det anvendes masser som adskiller seg med hensyn på tetthet og/eller viskositet og/eller tverrbindbarhet og/eller faststoffinnhold og/eller oppløsningsmiddelinnhold og/eller pH-verdi.

Sjikt med forskjellig tykkelse kan også bli påført, eller det kan velges besjiktningsbredder på de enkelte sjiktene med lik eller forskjellige bredde. Oppfinnelsen innbefatter også mulighet for at det blir anvendt et ett-sjikts- eller flersjikts substrat som bærer for laminatet. Videre kan det gjennomføres besjiktning av substratet flere ganger ved hjelp av forskjellige påførings- og doseringsfremgangsmåter, for eksempel ved hjelp av rakeldosering, valsedosering, flyt- henholdsvis støpedosering, varm-smelte-besjiktningsfremgangsmåter eller en kombinasjon av disse fremgangsmåtene. Endelig kan i følge fremgangsmåten i oppfinnelsen også innebære at sjiktene blir fremstilt i trykk-, tampong- henholdsvis sikttrykkfremgangsmåter.

Tykkelsen på sjiktene som kan bli fremstilt fra massene som foreligger i flytbar tilstand, er i prinsippet ikke begrenset. De ligger ved fremgangsmåten i følge oppfinnelsen i det vesentlige mellom 1 og 500 um, fortrinnsvis mellom 10 og 200 um. En øvre grense for tykkelsen på sjiktet kan under bestemte omstendigheter imidlertid avhenge av grad av flytbarhet som massen i flytende tilstand befinner seg i. For masser med god flytbarhet (lav viskositet, det vil si forholdsvis lettflytende; er uten større kraftpåvirkning til en endring av form) kan av og til eksistere under en slik øvre grense på sjikttykkelsen. Det er imidlertid kjent for fagmannen hvilke forutsetninger som kan påvirke flytbarheten til massene. Således fører for eksempel en forringelse av smeltetemperaturen og/eller en forringelse av oppløsningsmiddel andelen til oppløsningen (eller suspensjonen eller dispersjonen) og/eller sterkere tverrbinding av polymermaterialet generelt til en forringelse av flytbarheten. Slike forholdsregler må likeledes bli gjennomført, for at flytbarheten til massene varierer slik at de kan bli benyttet til fremstilling av sjikt med ønsket tykkelse. Skulle imidlertid en masse bare inneha en meget dårlig flytbarhet (høy viskositet, det vil si for eksempel forholdsmessig seigtflytende), så kan dette ved forhøyelse av smeltetemperaturen og/eller en forhøyelse av oppløsningsmiddel andelen i oppløsningen og/eller lavere tverrbinding av et polymermateriale og/eller gjennom høyere ytre kraftanvendelse (for eksempel ved trykk) ved laminering, forbedre flytbarheten til massen.

Fremgangsmåten i følge oppfinnelsen er spesielt egnet til fremstilling av virkestoffholdige laminater for topisk påføring i form av plastere, og helt spesielt innenfor området transdermal medikamentering. Videre kan det etter fremgangsmåten i følge oppfinnelsen fremstilles virkestoffholdige laminater, som ikke er beregnet til topisk anvendelse, som for eksempel film-eller folieformede administreringsformer.

Besjiktningsmasser med enkeltvise sjikt kan som polymermateriale inneholde kautsjuk, kautsjukliknende homo-, ko- eller blokkpolymerer, silikoner, polyakrylsyreestere og deres kopolymerisater, polyuretan, kopolymerer av etylen, polysiloksaner etc. Videre kan hjelpestoffene inneholde, hvilke på vanlig måte kan overta funksjonen som mykgjører, klebriggjører, resorpsjonsformidler, stabilisatorer eller fyllstoffer.

Den kjemiske kryssbinding av en makromolekylær substans, det vil si en polymer, foregår ved hjelp av kryssbindingsmidler som er kjent innenfor fagområdet. Disse substansene inneholder generelt minst to funksjonelle grupper og besørger at kjedeformede polymermolekyler innen rammen av kjemisk tverrbinding oppnår en tredimensjonal struktur. Det avhenger av egenskapene til polymeren, hvilke konkrete substanser som er aktuelle.

Med de anvendte laminatene i følge oppfinnelsen for eksempel for påføring på huden, forstår man et- eller flersjikts laminater, hvis materialer er av en slik beskaffenhet at de egner seg til langvarig bæring på huden. Til disse kan regnes kjente "tapes" som Hansaplast, Leukosilk, Leukoplast og likeledes også virkestoffholdige plastermaterialer som transdermale terapeutiske systemer (TTS), som for eksempel er beskrevet i K. Heilmann "Therapeutische Systeme - Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung" (4. opplag 1984). De omfatter som regel et baksjikt, en matriks med ett eller flere sjikt og et avrivbart beskyttelsessjikt. Baksjiktet kan bestå av et fleksibelt eller ikke-fleksibelt materiale. Substansene som blir anvendt til fremstilling er polymere substanser som polyetylen, polypropylen, polyetylentereftalat, polyuretan eller polyamid. Ytterligere aktuelle materialer er polyvinylalkohol, styren-dien-blokkopolymerer, polyvinylklorid, polymetakrylater, for bare å nevne noen eksempler.

Også kombinasjon av de nevnte materialene kan anvendes. Som ytterligere materialer kan det også bli anvendt folier som er dampet med aluminium, alene eller belagt med et polymert substrat.

For fjernbare beskyttelsesfolier kan i prinsipp de samme materialene bli anvendt, imidlertid må de i tillegg være utrustet abhesivt. Dette kan for eksempel bli oppnådd ved silikonisering. Reservoaret henholdsvis matriks, som kan utformes med ett eller flere sjikt, inneholder som regel ved siden av en eller flere virkestoffer ytterligere hjelpestoffer som tilsetninger. Aktuelle for dette er polymerer som polyisobutylen, estere av polyvinylalkoholer, polyakryl- og polymetakrylsyreestere, naturkautsjuk, styren-, isopren- og styren-butadien-polymerisater, silikonpolymerer, harpiksbestanddeler som mettede eller umettede hydrokarbonharpikser, derivater av abietylalkoholer og deres p-pinener, mykgjørere som ftalsyreester, triglyserider og fettsyrer. Polymermaterialet i matriks kan også være bygget opp av polymerer som kautsjuk, kautsjukliknende syntetiske homo-, ko- eller blokkpolymerer, polyuretaner, kopolymerer av etylener eller polysiloksaner.

De nevnte tilsetningene - også kalt hjelpestoffer - blir etter funksjon inndelt i mykgjørere, klebriggjørere, resorpsjonsformidlere, stabilisatorer eller fyllstoffer. Disse stoffene som må være fysiologisk uproblematiske, er kjent innenfor fagområdet. For laminatene som anvendes i fremgangsmåten i oppfinnelsen, blir det for TTS fortrinnsvis særlig anvendt farmasøytiske virkestoffer som er akseptable for huden. Disse befinner seg for eksempel innenfor virkestoffgruppen parasympatolytika for eksempel scopolamin, atropin, benactyzin, cholinergika, for eksempel fysostigmin, nicotin, neuroleptika for eksempel klorpromazin, haloperidol, monoaminooksidasehemmere for eksempel tranylcypromin, selegilin, sympatomimetika, for eksempel efedrin, D-norpseudoefedrin, salbutamol, fenfluramin, sympatolytika og antisympatotonika for eksempel propanolol, timolol, bupranolol, clonidin, dihydroergotamin, naphazolin, anxiolytika, for eksempel diazepam, triazolam, lokalanestetika for eksempel lidokain, sentral analgetika for eksempel fentanyl, sufentanil, antirheumatika, for eksempel indometacin, piroxicam, lornoxicam, coronarterapeutika, for eksempel glyceroltrinitrat, isosorbiddinitrat, østrogener, gestgenerog androgener, antihistaminika, for eksempel diphenhydramin, clemastin, terfenadin, prostaglandinderivater, vitaminer, for eksempel cholecalciferol og cytostatika.

Med fremgangsmåten i følge oppfinnelsen med "flytende i flytende" besjiktning av massen med virke- henholdsvis hjelpestoffholdige innholdsstoffer, kan laminater med flere sjikt i en lukket rekkefølge bli fremstilt i en særdeles økonomisk fremstillingsprosess. Med store fordeler er spesielt fremstillingen av laminater mulig, hvilke inneholder flyktige virke- henholdsvis hjelpestoffer. På denne måten løser oppfinnelsen på optimal måte den innledningsvis stilte oppgave.

Claims (17)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et laminat bestående av enkeltvise sjikt, hvilken fremgangsmåte innbefatter en rekkefølge av arbeidstrinn, hvor det - først tilveiebringes et første bærersubstrat, til hvilket - minst en første sammensetning som er flytbar under arbeidsbetingelsene påføres som et første sjikt, - deretter påføre minst en ytterligere sammensetning som erflytbar under arbeidsbetingelsene som et ytterligere sjikt, og - minst et sjikt innbefattende minst en aktiv farmasøytisk eller kosmetisk substans og/eller farmasøytisk eller kosmetisk hjelpestoff,karakterisert vedat sjiktene påføres på hverandre i henhold til "væske-på-væske" prinsippet, hvor en flytbar sammensetning i hvert tilfelle blir påført på en første sammensetning, hvilken første sammensetning er i form av et sjikt eller er i en flytbar tilstand.

2. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert vedat sjiktene påføres på hverandre uten mellomtørking.

3. Fremgangsmåte i følge krav 1 eller 2, karakterisert vedminst et sjikt blir påført uten aktiv substans eller hjelpestoff, fortrinnsvis som et barrierelag, på et sjikt innbefattende aktiv substans.

4. Fremgangsmåte i følge et eller flere av kravene 1 til 3,karakterisert vedat det for påføring av et sjikt blir anvendt en sammensetning innbefattende minst et oppløsningsmiddel.

5. Fremgangsmåte i følge et eller flere av kravene 1 til 4,karakterisert vedat en emulsjon av to innbyrdes ublandbare oppløsningsmidler blir brukt som beleggsammensetning.

6. Fremgangsmåte i følge et eller flere av kravene 1 til 5,karakterisert vedat et sjikt er trykksensitivt klebemiddel.

7. Fremgangsmåte i følge et eller flere av kravene 1 til 6,karakterisert vedat en sammensetning innbefattende minst en kryssbindbar bestanddel brukes til å påføre et sjikt ved laminering.

8. Fremgangsmåte i følge et eller flere av kravene 1 til 7,karakterisert vedat laminatet blir tørket etter påføring av et siste sjikt.

9. Fremgangsmåte i følge et eller flere av kravene 1 til 8,karakterisert vedat for minst to av de sjiktene som er ment for påføring på substratet blir det anvendt beleggsammensetninger med samme type bestanddeler.

10. Fremgangsmåte i følge et eller flere av kravene 1 til 9,karakterisert vedat beleggblandinger innbefattende samme type bestanddeler bortsett fra en bestanddel blir anvendt for i det minste to lag ment for påføring på substratet.

11. Fremgangsmåte i følge et eller flere av kravene 1 til 10,karakterisert vedat et sjikt med minst 10 % oppløsningsmiddelinnhold blir belagt med et andre sjikt.

12. Fremgangsmåte i følge et eller flere av kravene 1 til 11,karakterisert vedat det blir anvendt beleggblandinger, hvilke adskiller seg med hensyn på tetthet og/eller viskositet, kryssbindbarhet, faststoffinnhold, oppløsningsmiddelinnhold eller pH-verdi.

13. Fremgangsmåte i følge et eller flere av kravene 1 til 12,karakterisert vedat det blir påført sjikt med forskjellig tykkelse.

14. Fremgangsmåte i følge et eller flere av kravene 1 til 13,karakterisert vedat belegningsbredden til de enkelte sjiktene blir valgt med lik eller forskjellig belegningsbredder.

15. Fremgangsmåte i følge et eller flere av kravene 1 til 14,karakterisert vedat det blir anvendt et ensjikts-eller flersjiktssubstrat.

16. Fremgangsmåte i følge et eller flere av kravene 1 til 15,karakterisert vedat en belegning av substratet blir gjennomført flere ganger ved hjelp av forskjellige påførings- og doseringsteknikker.

17. Fremgangsmåte i følge et eller flere av kravene 1 til 16,karakterisert vedat sjiktene blir fremstilt ved trykketeknikker, innbefattende tampongtrykk og/eller silketrykkteknikker, eller ved varm-smelte-påføringsteknikken.