JP2001505108A - 活性成分を含有する円板状成型体の無駄の少ない製造方法およびそれを含む経皮吸収治療システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、活性成分を含有する積層体または円板状物に関する。それは、経皮吸収治療システムの活性成分貯蔵層として特に好適であり、その外側表面部分は製造される前記積層体の輪郭に対応し、断面構造は前記積層体の構造に対応する長円形の成形体を、その長手方向に直角に切片を切り取ることによって得られる。もっとも簡単なケースでは、成型体は、均一な活性成分からなる完全な円筒形であり、軸に垂直に等間隔で切り取り、同一の円形の単一コンパートメントの円板状物とする。しかし、前記成型体は、その他の外部形状及び内部構造を有してもよい。特に、切り取られたとき同一平面に複数のコンパートメントを有する円板状物となるように、異なる活性成分または活性成分濃度のストランドの束の統合体からなってもよい。前記「活性成分」は、治療用薬剤およびそれらのプレカーサおよび活性剤のみならず、他の種類の試薬、添加剤、試験物質等をも含む。

Description

【発明の詳細な説明】 活性成分を含有する円板状成型体の無駄の少ない製造方法およびそれを含む 経皮吸収治療システム 本発明は、層内に均一または部分的に異なる構成を備えた、活性成分を含有す る層状製剤または円板状製剤の製造方法、および本発明により製造された層状製 剤を含む経皮吸収治療システムに関する。 活性成分を含有する円板状もしくは層状製剤は、様々な分野において、様々な 目的で使用することができるが、そのような円板状製剤の特に興味深い適用は、 経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）中の活性成分貯蔵層としての適用である。ＴＴ Ｓとは、所定の時間、ヒトもしくは哺乳動物の皮膚または粘膜の表面に接触させ ておく活性成分含有システムを意味する。 ＴＴＳはその表面全体または一部を自己接着性とすることができる。または適 用した部位において、諸条件の下で自己接着性となることができる。ＴＴＳは放 出または生体上の適用部位での吸収能によって、時間によって決まる量で、接触 した生体に一成分またはそれ以上の活性成分を送達するために使用される。この 活性成分の生体への放出は、局所に限定しておくこともできるし、また生体全体 に分散させることもできる。 さらに、個々の円板状製剤は、経皮的に適用される診断補助物の分野、例えば 免疫テストシステムまたはテストシリーズに使用することができる。例えば血液 中のグルコース等、体液中の特定物質の濃度を経皮的に測定するためのシステム も考えられる。 この分野の技術の現状では、ＴＴＳは、通常、シート状構造である。本質的に は、そのようなシート状構造は、シート材から個々の剤型を打ち抜くことによっ て製造される。そのシート材は、ウェブ状であり、かつその上には通常溶剤の添 加によって、または温度の上昇によって自由に流れる活性成分含有薬剤が予め塗 布されているか、または活性成分含有層状製剤が置かれている。このように打ち 抜くことによって、または個別に切断することによって、一方では技術的必要性 から、また一方では個別の剤型を多少好ましい形状にするために、材料が大量に 無駄になることがよくある。 ＴＴＳの典型的な構造は、さらに、唯一の空間方向で個々の薄層成分を上下に 積み重ねて配置した形の多層システム中に、様々な活性成分または活性化成分を 含む。個別の層は、同じ形または同じ面積である必要はないが、例えば、相互に 重なりあうことができる。その結果、一般に、１層のみ、または最大２層が適用 部位と直接接触し、他の全ての層は、間接的に適用部位に接することになる。 活性成分は、ＴＴＳの１層または複数の層に存在することができる。導入でき る活性成分の量は、この分野の技術の現状でのプロセス慣習によって限定される ことがある。したがって、溶剤を含有する活性成分含有組成物の層を、支持材料 の上にウェブ状に連続的に塗布する方法では乾燥が必要となり、また、溶剤を含 まない組成物のホットメルト法による塗布では冷却を伴い得ることが必要となる 。 バッチ式の方法では、活性成分またはそれらを含む好適な薬剤を、実質的に予 め製造されたＴＴＳに断続的に計量して入れる。この場合、活性成分は、好適な 隙間に吸収されるか、または吸収性担体物質を介して吸収される。 本発明は、３つの問題領域において、ＴＴＳ構造および製造の改良および開発 を達成する方法に関する。 この方法は、活性成分を含有する層状製剤を製造する新規な方法であり、製造 される層状製剤の輪郭に対応する被覆表面を有し、また、前記層状製剤の均一ま たは部分的に異なる構成に対応する断面構成を有する細長い製剤を、その軸に垂 直な個々の円板状製剤に変換することを本質的な特徴とする。 さらに、本発明の特別な態様を請求の範囲および下記によって明らかにする。 本発明の方法は、下記の可能性を提供する。 １．ＴＴＳ製造に必要な量の活性成分含有開始物質および材料を非常に高収率で 最終生成物に変換するために、本発明の方法を使用することができる。これは、 非常に高価な活性物質を用いる際、または、廃棄物処分が厳しい安全要件または 高いコストを伴う場合に特に望ましい。 ２．この新規な方法は、大量の活性成分を容易にＴＴＳに導入するのに使用する ことができる。なぜなら、その活性成分を含有する組成物を半固体または固体で 製造し、円板状製剤に導入できるからである。コーティング法によって製造され る活性成分含有層状製剤とは対照的に、本製剤の厚さは、実質的にいかなる技術 的制約も受けない。新規な方法で製造されるこの層状製剤は、さらに、平面的に 安定した状態で処理され得る。従って、液体活性成分製剤を計量する際、分散ま たは吸収に時間をかける必要はない。つまり、分散または吸収時間は、計量され 得る量の制限要因とはならない。 ３．本発明の方法は、特殊なマルチコンパートメントシステムの製造を技術的に 可能とするための特に大きな利点や開発を提供する。 ここでコンパートメントとは、均一な物理化学的構成を有し、特にＴＴＳにお いて、分散空間として機能し得る区切られた空間を意味する。コンパートメント は、ＴＴＳの構成要素の全量を含み、またそれは、本質的に均一で互いに同じ構 造を有する。この分野の技術の現状における多層ＴＴＳにおいては、例えば、個 別の層は、個別のコンパートメントでもある。 例えば異なる活性成分が互いに影響し合ったり、干渉し合うことを懸念する必 要もなく、複数のコンパートメントを同時に適用部位に直接接触させるために、 複数のコンパートメントをＴＴＳの一平面に並べて配置することを目的とし、ま た、放出または浸透速度を個別に設定することを可能とした特殊なマルチコンパ ートメントシステムを製造することが、本発明によれば可能である。複数の活性 成分を１つの適用部位に同時に送達する際、従来は、唯一のコンパートメント内 での前記活性成分の配合防止の可能性を考慮する必要が常にあった。 さらに、非常にまれに、１つの同じコンパートメント内の複数の活性成分で同 時に溶解度、放出および吸収の条件が最適となる。そのような場合、様々な活性 成分を別々のコンパートメントに入れることが賢明である。また、例えば、維持 用量とは異なる初回用量を放出することができるように、１つの同じ成分を異な るコンパートメント（異なる形態または異なる濃度）に入れることも可能である 。 好適な態様によれば、異なる活性成分、および／または、異なる活性成分放出 速度、および／または、異なる活性成分濃度を有する２もしくはそれ以上の領域 をもつ製剤の断面を提供する。 マルチコンパートメントシステムは、また、電気泳動法の分野においても特に 重要である。これは、ＴＴＳからの活性成分の放出速度を高め、促進または好適 に抑制するために使用される電気化学的方法である。この場合の適用部位は、電 気回路の一部とすることができる。当該システムは、電気化学的に互いに分離し ているが、１つの適用平面に容易に形成することができるコンパートメントを備 えた複雑な内部構造をもつことが多い。 本発明の製造物は、シート状の医薬品および、例えば水または空気等の環境に 放出される全ての種類の活性成分を有するシート状のデポー剤を製造するために 使用できる。本発明の製造物は、さらに、薄い揮発性の電池、バッテリーまたは アキュムレーターに使用することができる。 対照的に、この分野の技術の現状では、層状構造のＴＴＳの同一平面に同時に 複数のコンパートメントを入れることが可能ではあるが、困難と制限を伴う。具 体的には、次の層との直接的な接触を可能とする凹凸を１つの層に設けること、 サイズを大きくしていくことによって個別の層を相互に重ねること等の制限があ る。それぞれの場合において、この分野の技術の現状では、サイズ及び形状が広 範に変化する複数の層のそのような複合体を製造するには、困難を伴い、高いコ ストがかかる。 対照的に、本発明の方法によれば、多数のコンパートメントをもち得る円板状 製剤を製造することが可能である。さらに、これらのコンパートメントは単一平 面に正確に位置づけられているため、例えば、平面状の適用部位に同時に直接接 触させることが容易になる。活性成分を含まないコンパートメントまたは部分を 、例えば、電気化学的に単離する目的で、または拡散バリアとして個別の活性成 分含有コンパートメントの間に組み込むことができる。円板状製剤の厚さは、10 〜2000μｍの範囲であることが好ましい。 本発明の活性成分を含有する層状製剤または円板状製剤は、適切な含有量の活 性成分を含む細長い製剤を開始材料として、円板状製剤を長手軸に垂直に分離す ることによって得られる。 ここで活性成分とは、例えば、特に、不活性なプレカーサや活性剤を含む医薬 品等の生理活性物質のみならず、エンハンサー、インヒビター、浸透促進剤、乾 燥剤等、または、他の試験物質もしくは試験システム、試薬等をも意味する。本 発明は、任意の活性物質を含有する製剤の簡単な製造方法、およびそれらを、物 質もしくは物質群の送達もしくは受容に好適な多数の個々の形態にさらに加工処 理する方法であるため、非常に一般的に利用できる。これらの個々の形態は、好 ましくは円板状である。もっとも簡単には、円形から楕円形の外側輪郭とするこ とができる。しかし、実際、考えられ得るいかなる輪郭アウトラインにも製造で きる。円板状製剤は、完全に平面でもよく、または凹凸があってもよい。 一定の断面をもつ細長い製剤から個々の製剤を製造する際、同一空間の軸に垂 直に、または一定の傾きで分離すると、個々の製剤は互いに同一になる。しかし 、また、異なる断面を有する細長い製剤を用いることによって、および／または 、分離空間および／または長手軸に対する傾きを変えることによって、細長い製 剤から互いに異なる個々の層状製剤を直接に製造することも可能である。 分離は、例えば、平削り、切断、のこ引き、つまみ取り(pinching)、層剥離等 の好適な方法によって行う。また、分離は、高エネルギー放射（例えば、レーザ ー放射）、または粒子ビームによって行うこともできる。さらに、選択した分離 方法にしたがって任意に分離を行う周囲のガス空間内の圧力、温度および／また は化学組成を調節することによって製剤を１つの状態にすることが可能である。 状況によっては、その製剤は、前記処理条件でのみ、固体または半固体の凝集体 となり、一方、それは室温で液体に、または固体から半固体の状態に変換される （すなわち、適切な分離条件でのみ容易に分離可能となる）。その製剤は、好ま しい外部形状および内部構造を備えており、そしてその製剤は、全てが互いに同 じ外部形状および同じ内部構造をもつ個々の円板状成分に変換することが実質的 に可能な空間方向で加工処理される。 ＴＴＳを製造する際、分離した個々の円板状成分が、最短ルートを通って、連 続的に、または束になって支持物質に送られて、到達するように装置が調整され ていることが望ましい。 本発明の方法の本質は、活性成分含有製剤をその方法のための開始物質として 製造することである。この製剤は、もっとも簡単な場合、円筒状の固体であり、 軸に垂直な方向で個々の円形の円板状製剤に分割される。この態様は一例にすぎ ず、もちろん実際に前記製剤は、円筒の比を変形したいかなる形状の断面（例え ば、楕円、多角形またはベジエ（Bezier）関数で表される輪郭）を有していても よい。 この場合、長手方向の形状は、好ましくは、長手軸に対して一定の断面形状を もつことを特徴とする。 コンパートメントが１つの場合、この製剤は、好適な鋳型に好適な組成物を入 れ、続いて固形化することによって製造することができる。 また、この製剤は、個々の粒状成分を好適な鋳型で加圧することによって製造 することができる。他の重要な方法は押出し法である。ここでは、長手方向の製 造物の断面は押型の形状によって決まる。さらに、ウェブ状または糸状の中間体 を巻くことによって製剤を製造することができる。さらに、これら全ての方法に おいては、特定の圧力および温度を選択し、適切な変更を行うことができる。特 に興味深いのは、複数のコンパートメントを有する層状製剤を提供し得る細長い 製剤を製造することである。 この目的のために、上記方法の１つによって製造した複数の細長いワンコンパ ートメント製剤を組み合わせて結合ストランド(joint strand)を製造し、開始物 質を作り、その後分割して層状製剤を作ることができる。個別の製剤を結合また は融合または焼成一体化することによって、成形体組成物中、または束の組み合 せである統合体中に包埋することによって、好適にこの種の組み合せまたは統合 を達成できる。 押出し法では、複数の金型から同時に出てくる多数の異なる組成物を組み合わ せて、結合ストランドを最初から作ることが可能である。同様に、好適なマルチ チャンバー鋳型を用いて成形することによって、複数のコンパートメントを有す る細長い製剤を製造することもできる。さらに、ウェブ状または糸状の異なる開 始物質を、同時に、順次に、または連続的に巻くことによってマルチコンパート メントストランドを形成することができる。 特にポリマーおよびポリマー含有調製物を含む、１またはそれ以上のコンパー トメントを有する細長い製剤を製造するのに好適な物質は、実質的に無数にある 。しかし、アルミニウム、銅、銀、錫、金およびプラチナ等の金属を存在させる ことも可能である。前記物質またはそれらの混合物は、最終生成物中で粘着性を 有していてもよく、または、適用した部位に接触した時に粘着性となってもよい 。 上記のように製造された製剤から、活性物質を含有する層状製剤または円板状 製剤を製造するための簡単な方法の一実施例、およびＴＴＳ製造のための有用な 変形例を添付の図面を用いて以下に説明する。 細長い製剤１を好適なシャフト２に配置する。それはそこから、精密フィード ３によって前へ進められる。この精密フィードは、例えば、ネジロッドまたは水 圧で動くプランジャーによって操作する。活性成分（円板の厚さ）の測定の正確 さは、このフィード装置の正確さによって決まる。製剤の露出片をユニット４に よって剥がし、個々の円板状製剤にする。ユニット４は、断続的に動き、また、 それは回転刃５を備えている。切断処理は、ジャケット６（または刃５）に助け られて、製剤を適宜冷却または加熱することによって促進される。個々の円板状 製剤７は、最短ルートを通って支持物質８上に送られる。 円板状製剤７の外部形状は、製剤１の外部形状によって決まり、例えば、Ａ〜 Ｄの断面がある。マルチコンパートメントシステムの内部構造も同様である。い くつかの例を、Ｕ〜Ｚに概略で示した。これらのうち、ＵとＶの本質的な違いは 、Ｖが、例えば、拡散バリアまたは電気化学的バリアを構成する薄い中間コンパ ートメントによって互いに分離される２つの主要コンパートメントを有している 点である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１１月３日（１９９８．１１．３） 【補正内容】 請求の範囲 １．均一または部分的に異なる構成を層内に備えた活性成分を含有する層状製剤 または円板状製剤の製造方法であって、製造される層状製剤の輪郭に対応する被 覆表面を有し、および層状製剤の均一または部分的に異なる構成に対応する断面 構成を有する細長い製剤を、軸に垂直な個々の円板状製剤に変換し、円板状製剤 の厚さが10〜2000μｍであることを特徴とする製剤の製造方法。 ２．前記製剤が一定の断面をもつことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３．前記製剤が活性成分を含有する中心部と不活性の被覆層とを有することを特 徴とする請求項１または２に記載の方法。 ４．均一または部分的に異なる構成を層内に備えた活性成分を含有する層状製剤 または円板状製剤の製造方法であって、製造される層状製剤の輪郭に対応する被 覆表面を有し、および層状製剤の均一または部分的に異なる構成に対応する断面 構成を有する細長い製剤を、軸に垂直な個々の円板状製剤に変換し、前記製剤が 異なる構成を有するストランド(strand)の束からなることを特徴とする製剤の製 造方法。 ５．開口ガイドに配置された細長い製剤から円板状製剤を断続的に分離し、調節 しながら送り出し、支持体または前記ガイドを通る支持ベルト上に集めることを 特徴とする前記請求項のいずれかに記載の方法。 ６．好適な温度を選択することによって、前記細長い製剤を個々の製造物に変換 するのに最適な密度の固体または半固体に調整することを特徴とする前記請求項 のいずれかに記載の方法。 ７．前記個々の製造物への変換を切断処理によって行うことを特徴とする前記請 求項のいずれかに記載の方法。 ８．前記層状製剤の製造が、経皮吸収治療システムの製造の一部をなすことを特 徴とする前記請求項のいずれかに記載の方法。 ９．前記製剤の断面が、異なる活性成分を有する２またはそれ以上の領域を示す ことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の方法。 １０．均一または部分的に異なる構成を層内に備えた活性成分を含有する層状製 剤または円板状製剤の製造方法であって、製造される層状製剤の輪郭に対応する 被覆表面を有し、および層状製剤の均一または部分的に異なる構成に対応する断 面構成を有する細長い製剤を、軸に垂直な個々の円板状製剤に変換し、前記製剤 の断面が活性成分の放出速度の異なる２またはそれ以上の領域を示すことを特徴 とする製剤の製造方法。 １１．前記製剤の断面が、活性成分の濃度が異なる２つまたはそれ以上の領域を 示すことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の方法。 １２．前記製剤の断面が、高い初回用量のための活性成分濃度を有する１または それ以上の領域と、維持用量または複数回用量のための１またはそれ以上の領域 を備えたことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の方法。 １３．前記製剤の断面が、診断目的のための異なるテスト物質またはそれらの適 切な濃度を有する１またはそれ以上の領域を示すことを特徴とする前記請求項の いずれかに記載の方法。 １４．前記製剤の断面が、互いに離れた陽極および陰極領域を示すことを特徴と する前記請求項のいずれかに記載の方法。 １５．活性成分を含有する貯蔵層として請求項４から１４のいずれかによって製 造された少なくとも１つの層状製剤を含み、均一または局所的に異なる構成を有 する経皮吸収治療システム。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．均一または部分的に異なる構成を層内に備えた活性成分を含有する層状製剤 または円板状製剤の製造方法であって、製造される層状製剤の輪郭に対応する被 覆表面を有し、および層状製剤の均一または部分的に異なる構成に対応する断面 構成を有する細長い製剤を、軸に垂直な個々の円板状製剤に変換することを特徴 とする製剤の製造方法。 ２．一定の断面をもつ製剤に分割することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３．厚さが10〜2000μｍの円板状製剤を製造することを特徴とする請求項１また は２に記載の方法。 ４．活性成分を含有する中心部と不活性な被覆層とを備えた製剤を個々の製造物 に変換することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。 ５．異なる構成のストランド(strand)を束ねることによって製造した製剤を、個 々の製造物に変換することを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の方法。 ６．開口ガイドに配置された細長い製剤から円板状製剤を断続的に分離し、調節 しながら送り出し、支持体または前記ガイドを通る支持ベルト上に集めることを 特徴とする前記請求項のいずれかに記載の方法。 ７．好適な温度を選択することによって、前記細長い製剤を個々の製造物に変換 するのに好適な密度の固体または半固体に調整することを特徴とする前記請求項 のいずれかに記載の方法。 ８．前記個々の製造物への変換を切断処理によって行うことを特徴とする前記請 求項のいずれかに記載の方法。 ９．前記層状製剤の製造が、経皮吸収治療システムの製造の一部をなすことを特 徴とする前記請求項のいずれかに記載の方法。 １０．前記製剤の断面が、異なる活性成分を備えた２またはそれ以上の領域を示 すことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の方法。 １１．前記製剤の断面が、活性成分の放出速度が異なる２またはそれ以上の領域 を示すことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の方法。 １２．前記製剤の断面が、活性成分濃度の異なる２またはそれ以上の領域を示す ことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の方法。 １３．前記製剤の断面が、高い初回用量のための活性成分濃度を有する１または それ以上の領域と、維持用量または複数回用量のための１またはそれ以上の領域 を示すことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の方法。 １４．前記製剤の断面が、診断目的のための異なるテスト物質またはそれらの適 切な濃度を有する１またはそれ以上の領域を示すことを特徴とする前記請求項の いずれかに記載の方法。 １５．前記製剤の断面が、互いに離れた陽極および陰極領域を示すことを特徴と する前記請求項のいずれかに記載の方法。 １６．活性成分を含有する貯蔵層として、請求項１から１５のいずれかによって 製造された少なくとも１つの層状製剤を含み、均一または局所的に異なる構成を 有する経皮吸収治療システム。