CN103429222B - 微针装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种医疗装置，所述医疗装置包括：微针阵列，以及设置在所述微针上的涂层，其中所述涂层包含：局部麻醉剂，所述局部麻醉剂选自利多卡因、丙胺卡因及其组合；以及局部麻醉剂量缓释组分，其选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因及其组合；其中基于所述涂层中固形物的总重量，所述局部麻醉剂以至少1重量％的量存在，并且其中所述局部麻醉剂和剂量缓释组分的重量比为非共晶重量比；一种医疗装置，所述医疗装置包括可溶解微针的阵列，所述微针包含：可溶解基质材料；至少1重量％的局部麻醉剂，所述局部麻醉剂选自利多卡因、丙胺卡因及其组合；以及局部麻醉剂量缓释组分，其选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因及其组合；其中所述局部麻醉剂和剂量缓释组分的重量比为非共晶重量比，并且其中重量％基于含有所述局部麻醉剂的所述可溶解微针的所有部分中固形物的总重量；一种使用所述装置使哺乳动物组织中局部递送的局部麻醉剂量缓释的方法；以及一种制造所述装置的方法。

Description

微针装置和方法
本申请要求2011年3月7日提交的美国临时申请No.61/449,988的优先权，该临时申请全文以引用方式并入本文中。
背景技术
在无需刺穿皮肤的情况下如使用透皮贴剂等将治疗剂(如药物)穿过皮肤而透皮递送到达局部组织或全身循环系统，已成功用于某些药剂中。这种类型的被动递送涉及药剂跨至少角质层扩散，其中扩散通过角质层的速率可能具有速率限制性。
在某些情况下实施治疗剂的主动递送，以增加通过角质层的药剂通量。在此情况下应用外部能量源(例如，电势、超声波或热)，从而辅助药剂传输通过角质层或通过皮肤。
还通过以机械方式穿透或破坏最外侧皮肤层来增加透皮递送的药剂量。例如，在(例如使用划痕器)划破皮肤期间或之后，通过划痕器尖头局部施用疫苗。在这种情况下，递送的量并非关键，因为仅需要极少量的疫苗以有效地免疫接种患者。
由于皮肤的力学和表面特性，因此通过机械方式穿透角质层递送所需量的药剂可能受损。例如，皮肤可能会使借助很小刺穿元件施加的穿刺偏转并抵抗穿刺，从而造成对皮肤的不一致穿透。此外，刺穿元件上的涂层可能在穿透期间至少部分地从元件上擦掉，从而未能沉积在角质层下方。
已经采用与贯穿刺穿元件的通道连通的药剂贮存器。将贮存器加压以迫使药剂以流体形式通过小通道。这类系统的制造明显更昂贵。
与流体贮存器装置相比，在微针阵列的表面上具有干燥的涂层的微针装置具有期望的特征。这类装置通常更简单，并可以直接向皮肤中注入治疗物质，而无需对流经微针装置中极细通道的流体流提供可靠控制。
即使已取得这些进展，人们持续关注并且需要预测性和控制性更好的跨角质层递送药剂。
发明内容
目前已经制造出微针装置，所述微针装置包括涂覆有或者含有某些固态局部麻醉剂的实心微针，向角质层以下的组织(例如表皮)提供受控、即时和持续剂量的局部麻醉剂。
临床手术(包括例如静脉穿刺、静脉内导管插入以及皮肤科手术)可能引起疼痛或不适。在某些情况下，可以使用局部麻醉(例如EMLATM麻醉乳膏剂，一种含2.5％利多卡因和2.5％丙胺卡因的共晶混合物)解决这个问题。然而，这些材料的最短施用时间为60分钟数量级。
现已发现，在暴露于目前提供的微针阵列仅1分钟之后，利多卡因和/或丙胺卡因组织水平可以高于施用EMLATM麻醉乳膏剂60分钟之后组织中利多卡因和丙胺卡因的总水平。此外，出乎意料地，现已发现与不随剂量缓释组分一起使用的利多卡因和/或丙胺卡因相比，涂覆有或含有与局部麻醉剂量缓释组分结合的利多卡因和/或丙胺卡因的微针可以提供较高组织浓度的利多卡因和/或丙胺卡因持续延长的一段时间，其中所述局部麻醉剂量缓释组分选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因及其组合。因此，发现局部麻醉剂量被缓释，或者换句话讲，以较高水平维持较长的时间段。
此外，剂量不应高于涂覆于微针上或包含于微针内的局部麻醉剂的量。穿透角质层后，微针上涂层中的局部麻醉剂在角质层下的组织中溶解中。在使用可溶解微针时，微针中的局部麻醉剂溶解于组织中。这样，可以控制剂量，而不用担心递送的剂量超过所需水平或达到毒性水平。
因此，在一个实施例中，提供一种医疗装置，其包括：
微针阵列，以及
设置在所述微针上的涂层，
其中所述涂层包含：
局部麻醉剂，所述局部麻醉剂选自利多卡因、丙胺卡因及其组合：以及
局部麻醉剂量缓释组分，其选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因及其组合；
其中基于涂层中固形物的总重量，局部麻醉剂以至少1重量％的量存在，并且
其中局部麻醉剂和剂量缓释组分的重量比为非共晶重量比。
在另一个实施例中，提供一种使哺乳动物组织中局部递送的局部麻醉剂量缓释的方法，该方法包括：
使所述组织与涂覆有局部麻醉剂的微针装置接触，
其中所述装置包括：
微针阵列，以及
设置在所述微针上的涂层，
其中所述涂层包含：
局部麻醉剂，所述局部麻醉剂选自利多卡因、丙胺卡因及其组合；以及
局部麻醉剂量缓释组分，所述局部麻醉剂量缓释组分选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因以及其组合；
其中基于所述涂层中固形物的总重量，局部麻醉剂以至少1重量％的量存在，并且
其中局部麻醉剂和剂量缓释组分的重量比为非共晶重量比。
在另一个实施例中，提供一种制备涂布有局部麻醉剂的微针装置的方法，该方法包括：
提供微针阵列，
提供组合物，其包含：
局部麻醉剂，所述局部麻醉剂选自利多卡因、丙胺卡因及其组合；
局部麻醉剂量缓释组分，所述局部麻醉剂量缓释组分选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因以及其组合；以及
可挥发载体；
使所述微针与所述组合物接触，并且
使所述载体的至少一部分挥发，从而得到设置在所述微针上的涂层；
其中基于涂层中固形物的总重量，所述涂层包含至少1重量％的量的所述局部麻醉剂，其中所述局部麻醉剂和剂量缓释组分的重量比为非共晶重量比；并且
其中所述装置包括微针阵列，所述微针阵列具有设置在所述微针上的涂层。
在另一个实施例中，提供一种医疗装置，其包括可溶解微针的阵列，所述微针包含：
可溶解基质材料；
至少1重量％的局部麻醉剂，所述局部麻醉剂选自利多卡因、丙胺卡因及其组合；以及
局部麻醉剂量缓释组分，其选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因及其组合；
其中局部麻醉剂和剂量缓释组分的重量比为非共晶重量比，并且
其中重量％基于含有局部麻醉剂的所述可溶解微针的所有部分中固形物的总重量。
在另一个实施例中，提供一种使哺乳动物组织中局部递送的局部麻醉剂量缓释的方法，该方法包括：
使组织与含有局部麻醉剂的可溶解微针装置接触，其中该装置包含可溶解微针的阵列，该可溶解微针的阵列包含：
可溶解基质材料；
至少1重量％的局部麻醉剂，所述局部麻醉剂选自利多卡因、丙胺卡因及其组合；以及
局部麻醉剂量缓释组分，其选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因及其组合；
其中局部麻醉剂和剂量缓释组分的重量比为非共晶重量比，并且
其中重量％基于含有局部麻醉剂的所述可溶解微针的所有部分中固形物的总重量。
在另一个实施例中，提供一种制备含有局部麻醉剂的可溶解微针装置的方法，该方法包括：
提供组合物，所述组合物包含局部麻醉剂，其选自利多卡因、丙胺卡因及其组合；局部麻醉剂量缓释组分，其选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因及其组合；以及可挥发载体；
提供具有微结构化腔体阵列的模具；
将组合物装载到模具中；
使可挥发载体的至少一部分挥发；
提供包含可溶解基质材料和可挥发载体的组合物；
将包含可溶解基质材料的组合物装载到模具中；
使可挥发载体的至少一部分挥发；以及
从模具中移除包含可溶解微针的实心可溶解微针阵列；
其中可溶解微针包含至少10重量％的可溶解基质材料、至少1重量％的局部麻醉剂，以及剂量缓释组分；其中局部麻醉剂和剂量缓释组分的重量比为非共晶重量比；并且其中重量％基于含有局部麻醉剂的可溶解微针的所有部分中固形物的总重量；并且
其中该装置包含实心可溶解微针的阵列。
在另一个实施例中，提供一种制备含有局部麻醉剂的可溶解微针装置的方法，该方法包括：
提供组合物，所述组合物包含可溶解基质材料；局部麻醉剂，所述局部麻醉剂选自利多卡因、丙胺卡因及其组合；局部麻醉剂量缓释组分，其选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因及其组合；以及可挥发载体；
提供具有微结构化腔体阵列的模具；
将组合物装载到模具中；
使可挥发载体的至少一部分挥发；以及
从模具中移除包含可溶解微针的实心可溶解微针阵列；
其中可溶解微针包含至少10重量％的可溶解基质材料、至少1重量％的局部麻醉剂，以及剂量缓释组分；其中局部麻醉剂和剂量缓释组分的重量比为非共晶重量比；并且其中重量％基于含有局部麻醉剂的可溶解微针的所有部分中固形物的总重量；并且
其中该装置包含实心可溶解微针的阵列。
定义
下列术语根据下列定义用于本文。
术语“重量％”是指重量百分比。在重量％基于固形物总重量的实施例中，固形物是不可挥发的那些成分。举例来说，固形物总重量不包括可挥发载体。
术语“可挥发载体”是指可以被挥发并且局部麻醉剂和剂量缓释组分可以在其中溶解或分散的材料。此类材料包括例如水和/或挥发性有机溶剂，例如短链醇、短链醚、短链酮和短链酯(例如，C1-4一羟基醇、C1-4醚、C1-4酮、C1-4酯等)。
可以被挥发的材料是指在环境温度以及在低于1％的局部麻醉剂和剂量缓释组分降解的持续期下至少50％的材料从微针上的涂层挥发的那些材料。对于某些实施例，可挥发载体具有至多120℃，优选地至多100℃的沸点。
“受试者”和“患者”包括人、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠、小鼠或其他哺乳动物。
当术语“包含”及其变型出现在具体实施方式和权利要求中时不具有限制的意思。
本发明的上述发明内容并不意在描述本发明的每个公开的实施例或每种实施方式。以下描述更具体地例示了示例性实施例。在本申请中，通过实例列表提供了指导，其实例可用于多种组合中。在每一种情形下，所列举的列表仅仅作为代表性群组，而不应被理解为排他性列表。
附图说明
结合附图，参考以下对本发明的多个实施例的详细说明，可更全面地理解本发明，其中：
图1为未涂布的微针阵列的示意性剖视图。
图2为贴剂形式的微针装置的示意性透视图。
图3为涂覆的微针阵列的示意性剖视图。
图4为可溶解微针的阵列的示意性剖视图。
图5为微针阵列中未涂覆的微针的光学显微图。
图6为微针阵列中涂覆的微针的光学显微图。
图7为微针阵列中涂覆的微针在组织中1分钟之后的光学显微图。
附图未必按比例绘制。附图中所使用的类似标号是指类似部件。然而，应当理解，使用标号来指代给定附图中的部件并非意图限制另一附图中使用相同标号标记的部件。
具体实施方式
在以下说明中参考附图，附图形成说明的一部分，并且其中通过举例说明的方式示出若干具体实施例。应当理解，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可设想其他实施例并可进行修改。因此，以下的具体实施方式不具有限制性意义。
除非另外指明，否则本文所用的所有科技术语具有本领域中常用的含义。本文给出的定义有利于理解本文中频繁使用的某些术语，且并不意味着限制本发明的范围。
除非另外指明，否则本说明书和权利要求中使用的表示特征尺寸、数量和物理特性的所有数字均应该理解为在所有情况下均是由术语“约”来修饰的。因此，除非有相反的说明，否则上述说明书和所附权利要求书中列出的数值参数均是近似值，根据本领域的技术人员利用本文所公开的教导内容寻求获得的所需特性，这些近似值可以变化。
用端值来表述的数值范围包括该范围内所包含的所有数字(如1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5)及该范围内的任何范围。
除非本文内容以其他方式明确指出，否则本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一”、“一个”和“所述”涵盖具有复数形式的实施例。除非本文内容以其他方式明确指出，否则本说明书和所附权利要求书中使用的术语“或”一般以包括“和／或”的意义使用。
如上所述，本文提供可以向受试者的组织递送局部麻醉剂的医疗装置、使用所述装置的方法以及制造所述装置的方法。该装置包括涂覆有局部麻醉剂或者可溶解并含有局部麻醉剂的微针阵列。
将可以为利多卡因、丙胺卡因或其组合的局部麻醉剂与剂量缓释组分组合。剂量缓释组分／局部麻醉剂的重量比为非共晶的。采用非共晶重量比时，剂量缓释组分／局部麻醉剂组合为固体形式。在本发明的装置和方法中，发现固体形式比液体形式更稳定并提供重现性更好的递送。为了在可能存在共晶混合物的情况下实现该效果，重量比优选地不为1：1。举例来说，处于1：1比率的游离碱形式的丁卡因和利多卡因形成液体(共晶混合物)，该情况通过使用非共晶重量比而避免。
如本文所用，局部麻醉剂和剂量缓释组分包括其游离碱、其药学上可接受的盐、和／或游离碱和药学上可接受的盐的组合。可以基于所用局部麻醉剂的重量和剂量缓释组分的重量，或者基于所用游离碱形式的局部麻醉剂和剂量缓释组分的重量，计算局部麻醉剂重量和剂量缓释组分重量以及剂量缓释组分／局部麻醉剂的重量比。在该替代性情况下，例如，如果使用盐，则减去阴离子部分的重量以得到自由碱形式的重量。
对于包括上述实施例中的任一者在内的某些实施例，剂量缓释组分／局部麻醉剂重量比优选地为至少0.1，更优选地为至少0.3，甚至更优选地为至少0.5。对于这些实施例中的某些实施例，重量比优选地为至多0.9，更优选地为至多0.8。或者，重量比为至多3，优选地为至多2.5、2.0或1.5。对于包括上述实施例中的任一者在内的某些实施例，剂量缓释组分／局部麻醉剂重量比为0.1至0.9。
对于包括以上任一实施例在内的某些实施例，基于涂层中固形物的总重量，局部麻醉剂优选地以至少1重量％，更优选地至少3重量％，更优选地至少5重量％，更优选地至少10重量％，最优选地至少20重量％的量存在。对于这些实施例中的某些实施例，基于涂层中固形物的总重量，局部麻醉剂以至多90重量％、优选至多80重量％、更优选至多70重量％的量存在。对于包括以上任一实施例在内的某些实施例，基于涂层中固形物的总重量，局部麻醉剂以20重量％至90重量％的量存在。
对于包括上述实施例中的任一者在内的某些实施例，基于涂层中固形物的总重量，剂量缓释组分以至少0.1重量％的量存在。对于这些实施例中的某些实施例，剂量缓释组分优选地以至少1重量％、更优选至少2重量％、最优选至少5重量％或10重量％的量存在。对于这些实施例中的某些实施例，剂量缓释组分以至多75重量％、优选至多60重量％、更优选至多50重量％或40重量％的量存在。对于包括上述实施例中的任一者在内的某些实施例，基于涂层中固形物的总重量，剂量缓释组分以2重量％至48重量％的量存在。
如上面指出的那样，局部麻醉剂量缓释组分选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因及其组合。对于包括上述实施例中的任一者在内的某些实施例，剂量缓释组分选自丁卡因、普鲁卡因、布比卡因及其组合。对于这些实施例中的某些实施例，剂量缓释组分为丁卡因。
本发明的涂层和可溶解微针还可以包含至少一种赋形剂。赋形剂可以发挥作用以便维持局部麻醉剂和剂量缓释组分的活性、有利于将涂层在微针上沉积时形成涂层制剂的性能、在穿透角质层或其他组织时抵抗对涂层的破坏或其组合。因此，对于包括以上任一实施例(其包括沉积在微针上的涂层或本身包含局部麻醉剂的微针)在内的某些实施例，涂层或微针本身还包含至少一种赋形剂。
涂层中以及因此用于沉积涂层的涂层制剂中的至少一种赋形剂的量可以根据以下因素而变动：涂层制剂中组分的种类、微针阵列上所需局部麻醉剂和剂量缓释组分的量、正在涂覆的微针阵列的类型、微针上涂层的形状和位置、本文未讨论的其他考虑因素或者它们的某种组合。
对于包括以上任一包含赋形剂的实施例在内的某些实施例，基于涂层中固形物的总重量，赋形剂优选地以至少2重量％，更优选地至少5重量％，最优选地至少10重量％的量存在于涂层中。对于这些实施例中的某些实施例，赋形剂优选地以至多98重量％，更优选地至多90重量％，最优选地至多75重量％或50重量％的量存在于涂层中。对于这些实施例中的某些实施例，涂层优选地包含10重量％至75重量％或10重量％至50重量％的至少一种赋形剂，其中重量％基于涂层的总固形物含量。
示例性赋形剂可以包括例如缓冲剂、碳水化合物、聚合物、氨基酸、肽、表面活性剂、蛋白质、非挥发性非水溶剂、酸、碱、抗氧化剂和糖精。
至少一种缓冲剂可以用于所述至少一种赋形剂的至少一部分。缓冲剂通常可以用来稳定用于将涂层沉积在微针上的涂层制剂的pH。待用的特定缓冲剂可以至少部分地取决于包含在涂层中的特定局部麻醉剂和剂量缓释组分。制剂的pH可以例如帮助维持局部麻醉剂和剂量缓释组分的溶解度处于所需的水平。一般来讲，常用缓冲剂可以用于涂层制剂中。
示例性缓冲剂可包括(例如)组氨酸、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙酸铵缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷乙酸盐(TA)缓冲剂和三羟甲基氨基甲烷缓冲剂。也可利用缓冲盐水溶液作为缓冲剂。示例性缓冲盐水溶液包括(例如)磷酸盐缓冲盐水(PBS)、三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水(TBS)、乙酸钠缓冲盐水(SSA)、柠檬酸钠缓冲盐水(SSC)。
包括碳水化合物的混合物在内的至少一种碳水化合物可以用于所述至少一种赋形剂的至少一部分。碳水化合物可以是糖，包括单糖、二糖和多糖，并且可以包括例如非还原性糖，如棉子糖、水苏糖、蔗糖和海藻糖；以及还原糖(例如单糖和二糖)。示例性单糖可以包括芹菜糖、阿拉伯糖、毛地黄毒素糖、岩藻糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖、核糖、塔格糖、山梨糖醇、木糖醇和木糖。示例性二糖可以包括例如蔗糖、海藻糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、芦丁糖、绵枣儿二糖、槐二糖、松二糖和荚豆二糖。在实施例中，可利用蔗糖、海藻糖、果糖、麦芽糖或其组合。所示例的糖的所有光学异构体(D、L和外消旋混合物)也可以包括在本文中。
多糖可以包括例如淀粉，如羟乙基淀粉、预糊化玉米淀粉、戌淀粉、糊精、葡聚糖或硫酸葡聚糖、γ-环糊精、α-环糊精、β-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、2-羟基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-γ-环糊精。在实施例中，可以利用羟乙基淀粉、糊精、葡聚糖、γ-环糊精、β-环糊精或其组合。在实施例中，可利用平均分子质量为35,000-76,000的葡聚糖。
所述至少一种碳水化合物可以是纤维素。合适的纤维素可包括例如羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基纤维素(HPC)以及它们的混合物。
至少一种聚合物可以用于所述至少一种赋形剂的至少一部分。合适的聚合物包括例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)以及聚乙二醇山梨坦异硬脂酸酯。在实施例中，可利用平均分子量为10,000的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。在实施例中，可以利用具有5,000至1,500,000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在实施例中，可利用平均分子量为300至8,000的聚乙二醇。
至少一种氨基酸可以用于所述至少一种赋形剂的至少一部分。合适的氨基酸可以包括例如赖氨酸、组氨酸、半胱氨酸、谷氨酸盐、醋酸赖氨酸、肌氨酸、脯氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、血清色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、丙氨酸、精氨酸和甘氨酸。在许多情况下，可以使用氨基酸的盐形式来提高氨基酸在水性介质或制剂中的溶解度。
至少一种肽可以用于所述至少一种赋形剂的至少一部分。组成肽的氨基酸可以是相同的或者至少一些氨基酸可以彼此不同。合适的聚氨基酸(相同的氨基酸)可以包括例如多组氨酸、聚天冬氨酸和聚赖氨酸。
至少一种蛋白质可以用于所述至少一种赋形剂的至少一部分。合适的蛋白质可以包括例如人血清白蛋白和生物工程人白蛋白。
至少一种糖精可以用于所述至少一种赋形剂的至少一部分。在一个例子中，糖精为二水合糖精钠。
至少一种脂质可以用于所述至少一种赋形剂的至少一部分。在一个例子中，脂质可以是二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)。
至少一种酸和／或碱可以用于所述至少一种赋形剂的至少一部分。例如，可以使用至少一种弱酸、弱碱、强酸、强碱或它们的某种组合。酸和碱可以实现增溶或稳定局部麻醉剂和／或剂量缓释组分的目的。这些酸和碱可被称为抗衡离子。这些酸和碱可为有机的或无机的。示例性弱酸包括例如乙酸、丙酸、戊酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、富马酸、谷氨酸、天冬氨酸、丙二酸、丁酸、巴豆酸、二甘醇酸和戊二酸。示例性强酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。示例性弱碱包括例如氨、吗啉、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、甲基葡糖胺和葡糖胺。示例性强碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁。
至少一种表面活性剂可以用于所述至少一种赋形剂的至少一部分。所述至少一种表面活性剂可以是两性的、阳离子的、阴离子的或非离子的。合适的表面活性剂可包括例如卵磷脂、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯80)、甘油、N-月桂酰胺基乙基-N-羟乙基乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基氯化吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(DOTAC)、去氧胆酸钠、烷基苄基二甲基氯化铵、脱水山梨糖醇月桂酸酯和烷氧基化醇(例如月桂基聚氧乙烯醚-4)。
至少一种无机盐可以用于所述至少一种赋形剂的至少一部分。合适的无机盐可包括例如氯化钠和氯化钾。
非挥发性非水溶剂也可以用于所述至少一种赋形剂的至少一部分。例子可以包括丙二醇、二甲基亚砜、甘油、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等。
至少一种抗氧化剂可以用于所述至少一种赋形剂的至少一部分。合适的抗氧化剂可以包括例如柠檬酸钠、柠檬酸、抗坏血酸、甲硫氨酸、抗坏血酸钠及其组合。
对于包括上述实施例中的任一者(其包含赋形剂)在内的某些实施例，所述至少一种赋形剂优选地选自蔗糖、糊精、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、氨基酸、肽、聚山梨醇酯、人血清白蛋白、二水合糖精钠及其组合。
对于包括以上任一个包含赋形剂的实施例在内的某些实施例，所述至少一种赋形剂为糖。对于这些实施例中的某些实施例，糖选自葡聚糖、蔗糖、海藻糖及其组合。
如上所述，在制备本文提供的涂覆有局部麻醉剂的微针装置的方法中，提供一种组合物，所述组合物包含局部麻醉剂，其选自利多卡因、丙胺卡因以及它们组合；局部麻醉剂量缓释组分，其选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因及其组合；以及可挥发载体；其中剂量缓释组分/局部麻醉剂重量比为非共晶的。选择组合物中这些成分的量，目的是在沉积于微针上的所得涂层中得到上文所述量的固体非挥发性成分。该组合物在本文中还称为涂层制剂，并且还可以包含上文所述的任一赋形剂以及它们的量，以便在沉积的涂层中得到如上文所述的量。通过使微针与组合物接触，将涂层沉积在微针上。
用于将涂层沉积在微针上的涂层制剂通常包含水作为溶剂，其为可挥发载体。一般来讲，如此选择涂层制剂中的溶剂，从而所述溶剂可以溶解或分散局部麻醉剂、剂量缓释组分以及任何赋形剂(如果存在)。涂层制剂还可以包含除水之外的至少一种共溶剂(共溶剂也可以是可挥发载体)。可以使用的挥发性共溶剂(也是可挥发载体)的例子包括乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇和丁醇。非挥发性共溶剂(在上文中也称为赋形剂)的例子包括丙二醇、二甲基亚砜、甘油、1-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基甲酰胺。
对于某些实施例，涂层制剂优选地可具有5重量％至80重量％；10重量％至70重量％、或50重量％至70重量％的总固体含量。
用于将涂层沉积在微针上的涂层制剂可以由制剂的各种特性进一步描述。可以用来进一步描述涂层制剂的示例性特性包括例如涂层制剂的粘度、涂层制剂的表面张力、涂层制剂在包含微针的材料上的接触角或它们的某种组合。
一般来讲，粘度为因剪切应力或拉伸应力而变形的流体的阻力的量度。涂层制剂可以由其对因剪切应力而变形的阻力来表征，所述阻力也可称为水性制剂的剪切粘度。多种仪器可以用于粘度测试，包括流变仪，例如得自美国特拉华州纽卡斯尔的TA仪器公司(TA Instruments，New Castle，DE)的流变仪。
当涂层制剂过粘时，该涂层制剂将难以用在制造方法中，可能产生不可重复的涂层(并因此不可重复量的在使用时由微针阵列施予的局部麻醉剂和剂量缓释组分)，并可能导致涂层重量的总体减少。如果涂层制剂的粘性不足，那么该涂层制剂将不能有效地包覆微针表面(可能因此需要微针更多次地浸渍于涂层制剂中，从而增加制造成本)，并且在一些情况下，毛细作用力可能导致制剂包覆微针和微针基底，这有时被称为“毛细跳跃(capillaryjump)”。涂层制剂的期望粘度可能至少部分地取决于微针的几何形状、正在采用的具体涂布方法、所需的涂布步骤数目、本文未讨论的其他考虑因素或它们的某种组合。
对于包括以上任一方法实施例(包括使微针与组合物接触)在内的某些实施例，涂层制剂在25℃温度以100s-1的剪切速率进行测量时，优选地具有500至30,000厘泊(cps)、更优选地500至10,000cps，甚至更优选地500至8,000cps的粘度(或剪切粘度)。
可以利用各种方法测量涂层制剂的表面张力。表面张力测定的一个示例性类型是根据悬滴法。在测定表面张力的悬滴法中，让液滴在表面张力作用下悬在管的末端。归因于表面张力的力与液体和管之间的边界的长度成正比。涵盖用于测定液滴相关参数的光学系统和用于基于所测得的参数计算表面张力的软件包的多种仪器均可用于本文。一种示例性仪器包括可得自德国汉堡克鲁斯公司(Krüss，Hamburg，Germany)的液滴形状分析系统(Drop ShapeAnalysis System)(DSA100S型)。
一般来讲，如果涂层制剂的表面张力过高，该涂层制剂则不能有效地包覆微针表面(可能因此需要将微针更多次地浸渍于涂层制剂中，从而增加制造成本)，可能难以使涂层制剂有效地包覆微针或其组合。如果涂层制剂的表面张力过低，那么该涂层制剂可能由于“表面的良好润湿”而沿针过度扩散，在这种情况下，涂层制剂不仅会包覆微针的尖端，而且还将沿微针向下朝微针基底延伸，并且在一些情况下可能实际上包覆微针基底。涂层制剂的所需表面张力可能至少部分地取决于微针的几何形状、正在采用的具体涂布方法、所需的涂布步骤数目、本文未讨论的其他考虑因素或它们的某种组合。
对于包括上述任一方法实施例(包括使微针与组合物(涂层制剂)接触)在内的某些实施例，组合物可以优选地具有(在环境温度或室温条件测定)不大于60达因/厘米、更优选地不大于55达因/厘米的表面张力。对于这些实施例中的某些实施例，涂层制剂优选地具有40达因/厘米至55达因/厘米的表面张力。
涂层制剂还可由其与包含微针的材料(也称为“微针材料”)的接触角来表征。应该指出的是，涂层制剂相对于微针材料的接触角在由微针材料制成的水平基底上测定。
微针材料可为(或包含)硅或金属如不锈钢、钛或镍钛合金。微针材料还可为(或包含)医疗级聚合物材料。一般来讲，涂层制剂与微针材料的接触角是涂层制剂对微针材料的亲和力的指示。接触角越小，涂层制剂对微针材料的吸引力越强，从而使得微针表面的润湿度增加。涂层制剂在微针材料上的接触角可以采用多种方法进行测定，例如，使用座滴法。一般来讲，可利用测角计(或采用测角计的仪器)来测定接触角，这样的仪器的一个例子为可得自德国汉堡克鲁斯公司(Krüss，Hamburg，Germany)的液滴形状分析系统(Drop Shape Analysis System)(DSA100S型)。在实施例中，可以在将涂层制剂转移到基底(微针材料)上的5秒钟内测定接触角。
一般来讲，如果涂层制剂的接触角过小(涂层制剂牢牢吸附于微针材料)，则该涂层制剂可会生成不一致的涂层(并且因此导致微针阵列上局部麻醉剂和剂量缓释组分的量不一致)，或者涂层制剂可能由于“表面的良好润湿”而沿针过度扩散，在这种情况下，涂层制剂不仅会包覆微针的尖端，而且还将沿微针向下朝微针基底延伸，并且在一些情况下可实际地上包覆微针基底。过小的接触角还可能增加毛细跳跃的机会，特别是在具有低粘度的涂层制剂中。如果涂层制剂的接触角过大(涂层制剂不能牢牢吸附或甚至与微针材料相斥)，则可能使涂层制剂难以有效地包覆微针。涂层制剂在微针材料上的所需接触角可能至少部分地取决于微针的组成、微针的几何形状、正在采用的具体涂布方法、所需的涂布步骤数目、本文未讨论的其他考虑因素或它们的某种组合。
对于包括上述任一方法实施例(包括使微针与组合物接触，优选地与组合物(涂层制剂)接触)在内的某些实施例，组合物(涂层制剂)可以优选地具有50度或更大、55度或更大或者65度或更大的与微针材料的接触角(在环境温度或室温条件测定)。
对于包括上述任一实施例在内的某些实施例，微针材料可以为医用级聚合物材料。医用级聚合物材料的示例性类型包括例如聚碳酸酯和液晶聚合物(本文称为“LCP”)。
如上所述，本文提供的制备涂覆有局部麻醉剂的微针装置的方法包括提供微针阵列的步骤。提供微针阵列的步骤可通过制造微针阵列、获得微针阵列(例如通过购买微针阵列)或它们的某种组合来实现。
一般来讲，“阵列”是指包含超过一个(在实施例中，多个)结构的本文所述医疗装置，所述结构能够刺穿角质层以便有利于透皮递送局部麻醉剂和剂量缓释组分至皮肤。术语“微结构”或“微针”是指与能够刺穿角质层以便有利于透皮递送局部麻醉剂和剂量缓释组分至皮肤的阵列相关的结构。以举例的方式，微结构可包括针或针样结构以及能够刺穿角质层的其他结构。因此，术语“微针阵列”或“微针的阵列”可以是指能够刺穿角质层以便有利于透皮递送局部麻醉剂和剂量缓释组分至皮肤的多种结构。
本发明所公开的实施例中可用的微针阵列可包括多种构造中的任何一种，例如下面的专利和专利申请中描述的那些，这些专利和专利申请的公开内容以引用方式并入本文。微针阵列的一个实施例包括美国专利申请公开No.2005/0261631(其公开内容以引用方式并入本文)中所公开的结构，该专利申请描述了呈截锥形并具有受控的高宽比的微针。微针阵列的另一实施例包括美国专利No.6,881,203(其公开内容以引用方式并入本文)中所公开的结构，该专利描述了在外表面上形成了至少一个通道的锥形微针。微针阵列的另一实施例包括美国临时专利申请61/168,268(其公开内容以引用方式并入本文)和美国临时专利申请61/115,840(其公开内容以引用方式并入本文)中所公开的结构，其二者均描述了中空微针。对于包括本文所述的任一实施例在内的某些实施例，微针优选地为实心微针。实心微针为完全实心。
一般来讲，微针阵列包括多根微针。图1示出了包括四根微针110(图1中提及其中的两根)的微针阵列100的一部分，这四根微针设置在微针基底120上。每根微针110具有高度h，该高度h为从微针110的尖端到基底120处微针底部的长度。单根微针的高度或微针阵列上所有微针的平均高度可被称为微针的高度h。对于包括本文所述任一实施例在内的某些实施例，多根微针中每一根具有约100至1200微米(μm)，优选地为约200至1000μm，更优选地为约200至750μm的高度(或所有多根微针的平均值)。对于包括本文所述任一实施例在内的某些实施例，微针阵列含有每平方厘米200至1500根微针。
单根微针或微针阵列中的多根微针还可通过其高宽比来表征。微针的高宽比为微针的高度h对宽度(在微针的基部处)w的比率(如图1中所见)。高宽比可表示为h∶w。对于包括本文所述任一实施例在内的某些实施例，多根微针中每一根具有2∶1至5∶1范围内的纵横比(或所有多根微针的平均值)。对于这些实施例中的某些实施例，多根微针中的每一根具有至少3∶1的纵横比(或所有多根微针的平均值)。
微针或微针阵列中的多根微针还可以由形状表征。对于包括本文所述任一实施例在内的某些实施例，多根微针中的每一根可具有四方锥体形状或皮下注射针的形状。对于这些实施例中的某些实施例，形状优选地为四方锥体。
对于包括本文所述任一实施例在内的某些实施例，所述装置可以为贴剂形式。此类实施例的一个例子在图2中更详细地示出。图2示出了一种包含贴片20的装置，所述贴片呈微针阵列22、压敏粘合剂24和背衬26的组合的形式。这样的贴片20或包含多根微针阵列或多个贴片20的装置可被称为递送装置。微针阵列22用从微针基底14突出的微针10说明。微针10可以任何所需的图案布置或者无规地分布在微针基底14上。如图所示，微针10以均匀间隔的行布置。对于包括本文所述任一实施例在内的某些实施例，微针阵列可以具有大于约0.1cm2且小于约20cm2的面向远侧的表面区域。对于这些实施例中的某些实施例，微针阵列区域优选地大于约0.5cm2且小于约5cm2。在一个实施例中(未示出)，贴片20的基底14的一部分是非图案化的。在一个实施例中，所述非图案化表面的面积大于面向患者皮肤表面的装置表面的总面积的约1％并小于约75％。在一个实施例中，所述非图案化表面的面积为大于约0.10平方英寸(0.65cm2)至小于约1平方英寸(6.5cm2)。在另一个实施例(如图2所示)中，将微针设置在阵列22的几乎整个表面区域上方，从而基本不存在非图案化的区域。
在制备本文所述涂覆有局部麻醉剂的微针装置的方法中，使微针与组合物(在本文中也称为涂层制剂)接触的步骤可以通过浸涂微针来实施。此类方法例如在2010年5月28日提交的共同未决的美国临时专利申请61/349,317(该专利的公开内容以引用方式并入本文中)中描述，特别参照图3A、3B和3C进行描述。
在浸涂时，通过仅使微针高度的一部分与涂层制剂接触并避免与微针基底接触，从而避免浪费局部麻醉剂和剂量缓释组分。图3以剖视图的形式示出了包括四根微针210(图3中提及了其中的两根)的微针阵列200的一部分，这四根微针设置在微针基底220上。涂层250以与微针210的尖端相距不超过距离260的方式设置在微针上。这通过使不超过一部分的微针高度与涂层制剂接触来实现。因此，对于包括本文所述任一实施例(包括使微针与组合物(在本文中也称为涂层制剂)接触的步骤)在内的某些实施例，微针各自具有尖端和底部，尖端从底部延伸一段距离(h)，并且通过使微针的尖端和微针的一部分与组合物接触来实施接触，所述微针的一部分延伸不超过从尖端到底部的距离的90％(0.9h)，优选地不超过该距离的70％(0.7h)，更优选地不超过该距离的50％(0.5h)。应当理解，该距离可以适用于单根微针或适用于阵列中微针的平均值。对于包括本文所述任一实施例(其包括设置在微针上的涂层)在内的某些实施例，至少50％的微针具有在微针上尖端附近存在并且朝底部延伸不超过该距离的90％，优选地不超过该距离的70％，更优选地不超过该距离的50％的涂层。
当微针与涂层制剂接触时，微针朝下进入涂层制剂中。对于某些实施例，优选地在微针与涂层制剂接触之后终止接触，并且在使可挥发载体的至少一部分挥发之前和/或期间将微针面向上设置。在这种位置下，留在微针上的涂层制剂的一部分可以流向底部，使微针的尖端暴露或仅有少量的涂层制剂留在尖端上。流动的程度可取决于诸如上文所述的粘度、接触角和表面张力等因素。
从涂层制剂中移出微针之后，一些涂层制剂留在微针上，该量取决于如上文所述的涂层制剂特性和微针材料的表面特性。从粘附于微针的涂层制剂中移除可挥发载体的至少一部分，得到设置在微针上的涂层。可使用一个或多个额外的接触步骤。涂层的形状、平均涂层厚度以及被涂层覆盖的微针表面的量取决于上文讨论的因素以及接触步骤重复的次数。
图3示出了具有设置在微针上的涂层的一个实施例，其中微针的尖端基本上暴露出(没有涂层或存在相对较少量的涂层)一段距离270。对于包括本文所述任一实施例(其包括设置在微针上的涂层)在内的某些实施例，微针的尖端暴露或在尖端上仅存在少量的涂层。对于这些实施例中的某些实施例，距离270为从尖端至底部的距离的至少1％(0.01h)、3％(0.03h)或6％(0.06h)。对于这些实施例中的某些实施例，距离270为从尖端至底部的距离的至多10％(0.1h)。
图5为光学显微图，示出了在使微针与组合物(涂层制剂)接触之前的微针阵列的四根微针。
对于包括本文所述任一实施例(其包括设置在微针上的涂层)在内的某些实施例，涂层以每根微针0.01至2微克的平均量存在于微针上。可以通过在将涂层设置在微针上之前和之后称量微针阵列并用差值除以阵列中微针的根数，从而测定涂层重量。优选地，涂覆的微针阵列达到恒重，这表明可挥发载体已经在称重之前、设置涂层之后移除。或者，可以按分析方式测定整个阵列的所有微针上的涂层中固态组分(例如局部麻醉剂)的总量，然后基于用于涂层制剂中所用的所有固态组分的已知重量计算固形物总重量。
可以利用各种方式实施挥发载体的步骤，包括例如，在环境条件下干燥；在非环境条件的条件(例如不是室温的温度或不是平均湿度的湿度)下干燥；多次干燥；用热干燥、冻干、冷冻干燥；其他类似的技术；或其组合。
图6为光学显微图，示出了使微针与组合物(涂层制剂)接触并且使载体挥发之后微针阵列的四根微针。
一旦涂层制剂中的载体(可以是溶剂的一部分或全部)的至少一部分挥发(在单个接触步骤或多个接触步骤之后)，微针阵列上的涂层制剂可以称为上述的“涂层”。
涂布微针阵列的方法可用来形成经涂布的微针阵列。设置在微针上的涂层或涂覆的微针阵列可以包括在多个微针的至少一部分上的涂层。
如上所述，本文还提供了包含可溶解微针的阵列的医疗装置、使用可溶解微针的阵列缓释哺乳动物组织中局部递送的局部麻醉剂量的方法以及制备含有局部麻醉剂的可溶解微针装置的方法。可溶解微针可以按上文所述各种量含有与设置在微针上的涂层相同的组分。
图4以剖视图的形式示出了包括四根微针310(图4中提及其中的两根)的微针阵列300的一部分，这四根微针设置在微针基底320上。可溶解微针部分360包含局部麻醉剂和剂量缓释组分，并且还可以任选地含有上述任一种赋形剂。可溶解微针的剩余部分和基底320包含可溶解基质材料。为了避免浪费局部麻醉剂和剂量缓释组分，这些材料优选地仅位于部分360中。然而，局部麻醉剂和剂量缓释组分可以在微针的整个容积中包含或遍及包括基底320的整个微针阵列300包含。优选地，可溶解基质材料包含于微针的部分360以及所有其它部分中。
局部麻醉剂和剂量缓释组分在可溶解微针中的重量％基于含有这些材料的微针阵列的所有部分中固形物的总重量。例如，在图4中，部分360中固形物的总重量是重量％值的基础。
可溶解基质材料可以是优选地在10分钟内，更优选地在1分钟内，在角质层以下的组织中充分溶解以允许局部麻醉剂和剂量缓释组分释放到组织中的任何固体。对于包括上述任一实施例(其包括可溶解微针)在内的某些实施例，可溶解基质材料选自透明质酸、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、葡萄糖、葡聚糖、海藻糖、麦芽糖糊精及其组合。
可通过将含有挥发性载体和可溶解基质材料(优选地为水溶性)的溶液浇注到含有微结构化空穴的模具中并使之干燥，而制造可溶解的微针阵列。微结构化空穴的内部形状对应于可溶解微针的外部形状。该模具可以由不会永久性粘结至用于制备可溶解微针的材料或对此材料具有低附着性的材料(例如聚二甲基硅氧烷(PDMS))构成。
可以通过首先将含有可挥发载体(优选地还包括可溶解基质材料)的这些组分的溶液装载到含有微结构化空穴的模具，将局部麻醉剂和剂量缓释组分掺入可溶解微针。在至少部分地干燥(使可挥发载体的至少一部分挥发)之后，用可溶解基质材料(无麻醉剂和剂量缓释组分)的溶液填充模具，然后进行干燥。或者，在一步式方法中，局部麻醉剂和剂量缓释组分可以与含可挥发载体的溶液中的可溶解基质材料合并，并用该溶液填充模具，然后进行干燥。此处可在涂层制剂中使用与上文所述相同的可挥发载体。
干燥可以使用例如冻干、离心、真空法和/或加热等方法进行。干燥之后，将实心可溶解微针的阵列从模具中移出并待使用。可以使用水和/或上文所述有机溶剂(例如乙醇)制备这些溶液，以确保溶解微针阵列中所用的所有材料。
本文提供的微针装置可以用于即时递送，例如施加该装置并从施用部位即时移走该装置。即时移除可在10分钟或更少时间内，优选地在1分钟或更少时间内完成。
图7为光学显微图，示出了本文提供的、在组织中1分钟之后的涂覆微针。可清楚地看出，大部分涂层(如果不是全部)被移除并且留在组织中。
通过使受试者的组织与微针接触并用手施加压力以迫使微针进入组织中，可以实施微针装置的施加。或者，可以采用可施加压力以迫使微针进入组织中的施加装置。这样可以提供更为均匀的压力分布并且以最佳速度迫使微针进入组织中，以至于基本上所有微针均可将局部麻醉剂和剂量缓释组分释放到组织中。对于包括上述任一实施例(使哺乳动物组织中的局部递送的局部麻醉剂量缓释的方法实施例)在内的某些实施例，以5至10米/秒的微针速度实施使组织与微针装置接触的步骤。
本文提供了以下实例来更具体地举例说明本发明的多个实施例，但是这些实例中记载的具体材料及其量，以及其他条件和细节绝非意在限制本发明。
实例
在以下实例中用来涂覆微针阵列的所有制剂均以重量百分比(w/w％)为基础制备并且在水中制备。举例来说，由30％葡聚糖、20％盐酸利多卡因和10％盐酸丁卡因组成的制剂包含40％的水。
实例1
含有利多卡因和丁卡因的制剂
微针阵列使用表面积为约1.27cm2的VI级医用级液晶聚合物(LCP)(得自美国密歇根州奥本山的泰科纳塑料公司(TiconaPlastics，Auburn Hills，Michigan))注塑模制而成(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company，St.Paul，MN))。每个微针阵列的特征是以八边形图案排列的316个四边形锥体状微针，其中微针高度标称为500微米，纵横比约3：1，并且相邻微针之间尖端到尖端的距离标称为550微米。
使用浸涂法，用由30％葡聚糖(得自丹麦霍尔拜克市法码科思莫斯公司(Pharmacosmos，Holbaek，Denmark))、20％盐酸利多卡因(美国密苏里州圣路易斯市西格玛公司(Sigma，St.Louis，MO))以及10％盐酸丁卡因(美国新泽西州新布朗斯维克市斯百全化学及实验室产品公司(Spectrum Chemical&Laboratory Products，New Brunswick，NJ))&Laboratory Products(SpectrumChemical&Laboratory Products，New Brunswick，NJ))组成的制剂，将利多卡因涂布到微针阵列上。在涂布之前，将微针阵列用70％异丙醇(美国宾夕法尼亚州西切斯特的BDH公司(BDH，West Chester，PA))清洁，并在35℃的烘箱中干燥1小时。然后将微针阵列浸入涂层溶液中一次。使涂覆的微针在35℃干燥1小时。对于体内施用，将每个阵列用1513医用双面胶(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company，St.Paul，MN))粘附至5cm2的粘合贴剂。在体内施用之前，将阵列在室温储存于遮光和防潮的铝箔袋(美国宾夕法尼亚州Feasterville的奥力拓医用包装材料公司(Oliver-Tolas Healthcare Packaging，Feasterville，PA))中。
使用配备有四元泵、具有良好镀层的恒温自动进样器、恒温柱箱和二极管阵列紫外检测器的Agilent1100HPLC(美国特拉华州威明顿的安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Wilmington，DE))，测定在阵列的微针上涂覆的制剂中的利多卡因含量。将阵列的微针上涂覆的制剂解吸到适当体积的稀释剂中(0.1％三氟乙酸(TFA，得自美国新泽西州菲利普斯堡的J T.Baker公司(TFA，J T.Baker，Phillpsburg，NJ))的水溶液)，并上样至HPLC系统中。根据浓度与涂布量相似的利多卡因(游离碱)外标，将结果量化。使用3.5μm粒径、150×3.0mm内径的Zorbax SB-C18色谱柱(美国特拉华州威明顿的安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Wilmington，DE))进行分离。流动相由以下两种洗脱液组成：洗脱液A，100％水和0.1％TFA；洗脱液B，100％乙腈(美国新泽西州新不伦瑞克的Spectrum Chemical&Laboratory Products(Spectrum Chemical&Laboratory Products，New Brunswick，NJ))和0.1％TFA。在5分钟内应用80/20至0/100(A/B)的线性梯度。流速为0.5mL/min，并且紫外检测波长为230nm。总运行时间为8分钟。一共实施5次重复。将每次重复的结果平均以得到测得的利多卡因载量为54.4±2.1微克/阵列。
使用未用过药的年青的成年雌性混种农业猪(约克夏猪X(YorkshireX)，来自美国明尼苏达州吉本的Midwest Research Swine(Midwest ResearchSwine，Gibbon，MN))测定使用上文所述的涂覆微针阵列向组织进行的利多卡因体内递送。选择具有最少皮肤色素沉着且重量为10-40kg的猪用于研究。首先用开他敏(10mg/kg)使动物镇静，并以肌内注射的方式施用格隆溴铵(0.01lmg/kg)以减少唾液分泌、气管支气管分泌和咽分泌。在施加微针阵列之前，去除猪皮上预期施加部位处的毛发和污垢，以最大程度减少并发症。根据皮肤色素沉着和皮肤损伤的缺失情况选择皮肤测试部位。在动物处于麻醉状态时，先用电动剃须刀剃短毛发，然后用湿式多刃一次性剃刀(舒适超锋3(Schick Xtreme3))和剃须膏(吉列剃须泡沫普通型(Gillette FoamyRegular))刮去毛发。
通过面罩使用1.5-4L中的1.5-5％异氟烷，实现低外科麻醉平面。将麻醉的动物侧卧放置在隔离的桌垫上。在实验期间，将动物放在加热的桌面上以便控制体温控制处于大约38℃。连续观察动物，直至恢复正常。用可提供约8m/s冲击速度的弹簧支承涂药器将微针阵列施用至猪肋，在移除涂药器之前用涂药器使微针阵列固定就位持续5秒钟，并且保持与皮肤接触1分钟。涂药器在此前的国际公开No.WO2005/123173A1中描述。移除贴剂并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(美国新泽西州吉布斯敦的EMD化学品公司(EMDchemicals Inc.，Gibbstown，NJ))润湿的棉球擦拭施加部位，以去除留在皮肤表面的任何残余利多卡因。在此擦拭之后，用干棉球去除任何残余的PBS。在0、5、15、30、60、90和120分钟的时间点处移除阵列之后，从微针阵列施用部位采集4mm皮肤活组织标本(一次性活检穿孔器(DisposableBiopsy Punch)，来自美国宾夕法尼亚州约克的Miltex公司(Miltex Inc.，York，PA))。将活检穿孔器样品保存于-20℃直至分析。
所使用的动物设施得到国际实验动物评估和认可管理委员会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC；马里兰州弗雷德里克(Frederick，Maryland))认可，并且所有程序均符合经批准的实验动物管理与使用委员会(IACUC)规程。
使用酶消化法，从每个猪皮肤组织活检穿孔器提取利多卡因。将皮肤组织称量装入小玻璃瓶中，随后将每毫克(mg)皮肤组织含0.1U蛋白酶K(美国加利福尼亚州圣地亚哥的EMD化学品公司(EMD Chemicals，SanDiego，CA))的组织消化缓冲液加入小瓶中。将组织在55℃消化5小时。消化过程产生均一的样品溶液。
将蛋白质沉淀法用来制备用于LC/MS/MS分析的消化组织样品。通过以下方式从消化的组织样品去除蛋白质：加入2倍体积的含有内标马比佛卡因的甲醇，然后在14,000RPM离心10分钟。使用采用IonSpray界面、以正离子模式运行的Sciex API3000三重四极杆质谱仪(美国加利福尼亚州福斯特市的应用生物系统公司(Applied Biosystems，Foster City，CA))，定量分析所得的样本，以监测得自如下m/z跃迁的产物离子：利多卡因为235→86.2，马比佛卡因为247→97.5。在使用1/x2曲线加权评价时，利多卡因的线性范围为50.0至20,000ng/mL。
一共实施3次重复。将每次重复的结果进行平均并呈现于表1中。
表1：利多卡因的组织浓度
实例2
含有丙胺卡因和丁卡因的制剂
微针阵列使用表面积为约1.27cm2的VI级医用级液晶聚合物(LCP)(MT1300，得自美国密歇根州奥本山的泰科纳塑料公司(TiconaPlastics，Auburn Hills，Michigan))注塑模制而成(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company，St.Paul，MN))。每个微针阵列的特征是以八边形图案排列的316个四边形锥体状微针，其中微针高度标称为500微米，纵横比约3：1，并且相邻微针之间尖端到尖端的距离标称为550微米。
使用浸涂法，用由30％葡聚糖(得自丹麦霍尔拜克市法码科思莫斯公司(Pharmacosmos，Holbaek，Denmark))、12％盐酸丙胺卡因(美国新泽西州新布朗斯维克市斯百全化学及实验室产品公司(Spectrum Chemical＆Laboratory Products，New Brunswick，NJ))以及8％盐酸丁卡因(美国新泽西州新布朗斯维克市斯百全化学及实验室产品公司(Spectrum Chemical＆Laboratory Products(Spectrum Chemical&Laboratory Products，New BrunswickNJ))组成的制剂，将利多卡因涂布到微针阵列上。在涂布之前，将微针阵列用70％异丙醇(美国宾夕法尼亚州西切斯特的BDH公司(BDH，WestChester，PA))清洁，并在35℃的烘箱中干燥1小时。然后将微针阵列浸入涂层溶液中一次。使涂覆的微针在35℃干燥1小时。对于体内施用，将每个阵列用1513医用双面胶(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3MCompany，St.Paul，MN))粘附至5cm2的粘合贴剂。在体内施用之前，将阵列在室温储存于遮光和防潮的铝箔袋(美国宾夕法尼亚州Feasterville的奥力拓医用包装材料公司(Oliver-Tolas Healthcare Packaging，Feasterville，PA))中。
使用配备有四元泵、具有良好镀层的恒温自动进样器、恒温柱箱和二极管阵列紫外检测器的Agilent1100HPLC(美国特拉华州威明顿的安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Wilmington，DE))，测定在阵列的微针上涂覆的制剂中的丙胺卡因含量。将阵列的微针上涂覆的制剂解吸到适当体积的稀释剂中(0.1％三氟乙酸(TFA，得自美国新泽西州菲利普斯堡的J T.Baker公司(TFA，J T.Baker，Phillpsburg，NJ))的水溶液)，并上样至HPLC系统中。根据浓度与涂布量相似的丙胺卡因(游离碱)外标，将结果量化。使用3.5μm粒径、150×3.0mm内径的Zorbax SB-C18色谱柱(美国特拉华州威明顿的安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Wilmington，DE))进行分离。流动相由以下两种洗脱液组成：洗脱液A，100％水和0.1％TFA；洗脱液B，100％乙腈(美国新泽西州新不伦瑞克的Spectrum Chemical&Laboratory Products(Spectrum Chemical&Laboratory Products，New Brunswick，NJ))和0.1％TFA。在5分钟内应用80／20至0／100(A／B)的线性梯度。流速为0.5mL／min，并且紫外检测波长为230nm。总运行时间为8分钟。一共实施5次重复。将每次重复的结果平均以得到测得的丙胺卡因载量为50.0±2.2微克／阵列。
使用未用过药的年青的成年雌性混种农业猪(约克夏猪X(YorkshireX)，来自美国明尼苏达州吉本的Midwest Research Swine(Midwest ResearchSwine，Gibbon，MN))测定使用上文所述的涂覆微针阵列向组织进行的丙胺卡因体内递送。选择具有最少皮肤色素沉着且重量为10-40kg的猪用于研究。首先用开他敏(10mg／kg)使动物镇静，并以肌内注射的方式施用格隆溴铵(0.011mg／kg)以减少唾液分泌、气管支气管分泌和咽分泌。在施加微针阵列之前，去除猪皮上预期施加部位处的毛发和污垢，以最大程度减少并发症。根据皮肤色素沉着和皮肤损伤的缺失情况选择皮肤测试部位。在动物处于麻醉状态时，先用电动剃须刀剃短毛发，然后用湿式多刃一次性剃刀(舒适超锋3(Schick Xtreme3))和剃须膏(吉列剃须泡沫普通型(Gillette FoamyRegular))刮去毛发。
通过面罩使用1.5-4L中的1.5-5％异氟烷，实现低外科麻醉平面。将麻醉的动物侧卧放置在隔离的桌垫上。在实验期间，将动物放在加热的桌面上以便控制体温控制处于大约38℃。连续观察动物，直至恢复正常。用可提供约8m／s冲击速度的弹簧支承涂药器将微针阵列施用至猪肋，在移除涂药器之前用涂药器使微针阵列固定就位持续5秒钟，并且保持与皮肤接触1分钟。涂药器在此前的国际公开No.WO2005／123173A1中描述。移除贴剂并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(美国新泽西州吉布斯敦的EMD化学品公司(EMDchemicals Inc.，Gibbstown，NJ))润湿的棉球擦拭施加部位，以去除留在皮肤表面的任何残余丙胺卡因。在此擦拭之后，用干棉球去除任何残余的PBS。在0、5、15、30、60、90和120分钟的时间点处移除阵列之后，从微针阵列施用部位采集4mm皮肤活组织标本(一次性活检穿孔器(DisposableBiopsy Punch)，来自美国宾夕法尼亚州约克的Miltex公司(Miltex Inc.，York，PA))。将活检穿孔器样品保存于-20℃直至分析。
所使用的动物设施得到国际实验动物评估和认可管理委员会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC；马里兰州弗雷德里克(Frederick，Maryland))认可，并且所有程序均符合经批准的实验动物管理与使用委员会(IACUC)规程。
使用酶消化法从每个猪皮肤组织活检穿孔器提取丙胺卡因。将皮肤组织称量装入小玻璃瓶中，随后将每毫克(mg)皮肤组织含0.1U蛋白酶K(美国加利福尼亚州圣地亚哥的EMD化学品公司(EMD Chemicals，San Diego，CA))的组织消化缓冲液加入小瓶中。将组织在55℃消化5小时。消化过程产生均一的样品溶液。
将蛋白质沉淀法用来制备用于LC／MS／MS分析的消化组织样品。通过以下方式从消化的组织样品去除蛋白质：加入2倍体积的含有内标马比佛卡因的甲醇，然后在14,000RPM离心10分钟。使用采用IonSpray界面、以正离子模式运行的Sciex API3000三重四极杆质谱仪(美国加利福尼亚州福斯特市的应用生物系统公司(Applied Biosystems，Foster City，CA))，定量分析所得的样本，以监测得自如下m／z跃迁的产物离子：丙胺卡因为221.1→86.1，马比佛卡因为247→97.5。在使用1／x2曲线加权评价时，丙胺卡因的线性范围为50.0至20,000ng／mL。
一共实施3次重复。将每次重复的结果进行平均并呈现于表2中。
表2：丙胺卡因的组织浓度
实例3
含有利多卡因和布比卡因的制剂
微针阵列使用表面积为约1.27cm2的VI级医用级液晶聚合物(LCP)(MT1300，得自美国密歇根州奥本山的泰科纳塑料公司(TiconaPlastics，Auburn Hills，Michigan))注塑模制而成(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company，St.Paul，MN))。每个微针阵列的特征是以八边形图案排列的316个四边形锥体状微针，其中微针高度标称为500微米，纵横比约3：1，并且相邻微针之间尖端到尖端的距离标称为550微米。
使用浸涂法，用由30％葡聚糖(得自丹麦霍尔拜克市法码科思莫斯公司(Pharmacosmos，Holbaek，Denmark))、30％盐酸利多卡因(美国密苏里州圣路易斯市西格玛公司(Sigma，St.Louis，MO))以及1.7％盐酸布比卡因(美国俄亥俄州梭伦MP生物医学有限责任公司(MP Biomedicals LLC，Solon，OH))组成的制剂，将利多卡因涂布到微针阵列上。在涂布之前，将微针阵列用70％异丙醇(美国宾夕法尼亚州西切斯特的BDH公司(BDH，WestChester，PA))清洁，并在35℃的烘箱中干燥1小时。然后将微针阵列浸入涂层溶液中一次。使涂覆的微针在35℃干燥1小时。对于体内施用，将每个阵列用1513医用双面胶(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3MCompany，St.Paul，MN))粘附至5cm2的粘合贴剂。在体内施用之前，将阵列在室温储存于遮光和防潮的铝箔袋(美国宾夕法尼亚州Feasterville的奥力拓医用包装材料公司(Oliver-Tolas Healthcare Packaging，Feasterville，PA))中。
使用配备有四元泵、具有良好镀层的恒温自动进样器、恒温柱箱和二极管阵列紫外检测器的Agilent1100HPLC(美国特拉华州威明顿的安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Wilmington，DE))，测定在阵列的微针上涂覆的制剂中的利多卡因含量。将阵列的微针上涂覆的制剂解吸到适当体积的稀释剂中(0.1％三氟乙酸(TFA，得自美国新泽西州菲利普斯堡的J T.Baker公司(TFA，J T.Baker，Phillpsburg，NJ))的水溶液)，并上样至HPLC系统中。根据浓度与涂布量相似的利多卡因(游离碱)外标，将结果量化。使用3.5μm粒径、150×3.0mm内径的Zorbax SB-C18色谱柱(美国特拉华州威明顿的安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Wilmington，DE))进行分离。流动相由以下两种洗脱液组成：洗脱液A，100％水和0.1％TFA；洗脱液B，100％乙腈(美国新泽西州新不伦瑞克的Spectrum Chemical&Laboratory Products(Spectrum Chemical&Laboratory Products，New Brunswick，NJ))和0.1％TFA。在5分钟内应用80／20至0／100(A／B)的线性梯度。流速为0.5mL／min，并且紫外检测波长为230nm。总运行时间为8分钟。一共实施5次重复。将每次重复的结果平均以得到测得的利多卡因载量为91.4±6.0微克／阵列。
使用未用过药的年青的成年雌性混种农业猪(约克夏猪X(YorkshireX)，来自美国明尼苏达州吉本的Midwest Research Swine(Midwest ResearchSwine，Gibbon，MN))测定使用上文所述的涂覆微针阵列向组织进行的利多卡因体内递送。选择具有最少皮肤色素沉着且重量为10-40kg的猪用于研究。首先用开他敏(10mg／kg)使动物镇静，并以肌内注射的方式施用格隆溴铵(0.01lmg／kg)以减少唾液分泌、气管支气管分泌和咽分泌。在施加微针阵列之前，去除猪皮上预期施加部位处的毛发和污垢，以最大程度减少并发症。根据皮肤色素沉着和皮肤损伤的缺失情况选择皮肤测试部位。在动物处于麻醉状态时，先用电动剃须刀剃短毛发，然后用湿式多刃一次性剃刀(舒适超锋3(Schick Xtreme3))和剃须膏(吉列剃须泡沫普通型(Gillette FoamyRegular))刮去毛发。
通过面罩使用1.5-4L中的1.5-5％异氟烷，实现低外科麻醉平面。将麻醉的动物侧卧放置在隔离的桌垫上。在实验期间，将动物放在加热的桌面上以便控制体温控制处于大约38℃。连续观察动物，直至恢复正常。用可提供约8m／s冲击速度的弹簧支承涂药器将微针阵列施用至猪肋，在移除涂药器之前用涂药器使微针阵列固定就位持续5秒钟，并且保持与皮肤接触1分钟。涂药器在此前的国际公开No.WO2005／123173A1中描述。移除贴剂并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(美国新泽西州吉布斯敦的EMD化学品公司(EMDchemicals Inc.，Gibbstown，NJ))润湿的棉球擦拭施加部位，以去除留在皮肤表面的任何残余利多卡因。在此擦拭之后，用干棉球去除任何残余的PBS。在0、5、15、30、60、90和120分钟的时间点处移除阵列之后，从微针阵列施用部位采集4mm皮肤活组织标本(一次性活检穿孔器(DisposableBiopsy Punch)，来自美国宾夕法尼亚州约克的Miltex公司(Miltex Inc.，York，PA))。将活检穿孔器样品保存于-20℃直至分析。
所使用的动物设施得到国际实验动物评估和认可管理委员会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC；马里兰州弗雷德里克(Frederick，Maryland))认可，并且所有程序均符合经批准的实验动物管理与使用委员会(IACUC)规程。
使用酶消化法，从每个猪皮肤组织活检穿孔器提取利多卡因。将皮肤组织称量装入小玻璃瓶中，随后将每毫克(mg)皮肤组织含0.1U蛋白酶K(美国加利福尼亚州圣地亚哥的EMD化学品公司(EMD Chemicals，SanDiego，CA))的组织消化缓冲液加入小瓶中。将组织在55℃消化5小时。消化过程产生均一的样品溶液。
将蛋白质沉淀法用来制备用于LC／MS／MS分析的消化组织样品。通过以下方式从消化的组织样品去除蛋白质：加入2倍体积的含有内标马比佛卡因的甲醇，然后在14,000RPM离心10分钟。使用采用IonSpray界面、以正离子模式运行的Sciex API3000三重四极杆质谱仪(美国加利福尼亚州福斯特市的应用生物系统公司(Applied Biosystems，Foster City，CA))，定量分析所得的样本，以监测得自如下m／z跃迁的产物离子：235→86.2(利多卡因)以及247→97.5(甲哌卡因)。使用1／x2曲线加权评价时，利多卡因的线性范围为50.0至20,000ng／mL。
一共实施3次重复。将每次重复的结果进行平均并呈现于表3中。
表3：利多卡因的组织浓度
实例4
含有利多卡因和普鲁卡因的制剂
微针阵列使用表面积为约1.27cm2的VI级医用级液晶聚合物(LCP)(MTl300，得白美国密歇根州奥本山的泰科纳塑料公司(TiconaPlastics，Auburn Hills，Michigan))注塑模制而成(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company，St.Paul，MN))。每个微针阵列的特征是以八边形图案排列的316个四边形锥体状微针，其中微针高度标称为500微米，纵横比约3：1，并且相邻微针之间尖端到尖端的距离标称为550微米。
使用浸涂法，用由30％葡聚糖(得白丹麦霍尔拜克市法码科思莫斯公司(Pharmacosmos，Holbaek，Denmark))、20％盐酸利多卡因(美国密苏里州圣路易斯市西格玛公司(Sigma，St.Louis，MO))以及10％盐酸普鲁卡因(美国马萨诸塞州沃德希尔阿法埃莎公司(Alfa Aesar，Wardwill，MA))组成的制剂，将利多卡因涂布到微针阵列上。在涂布之前，将微针阵列用70％异丙醇(美国宾夕法尼亚州西切斯特的BDH公司(BDH，West Chester，PA))清洁，并在35℃的烘箱中干燥1小时。然后将微针阵列浸入涂层溶液中一次。使涂覆的微针在35℃干燥1小时。对于体内施用，将每个阵列用1513医用双面胶(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company，St.Paul，MN))粘附至5cm2的粘合贴剂。在体内施用之前，将阵列在室温储存于遮光和防潮的铝箔袋(美国宾夕法尼亚州Feasterville的奥力拓医用包装材料公司(Oliver-Tolas Healthcare Packaging，Feasterville，PA))中。
使用配备有四元泵、具有良好镀层的恒温自动进样器、恒温柱箱和二极管阵列紫外检测器的Agilent1100HPLC(美国特拉华州威明顿的安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Wilmington，DE))，测定在阵列的微针上涂覆的制剂中的利多卡因含量。将阵列的微针上涂覆的制剂解吸到适当体积的稀释剂中(0.1％三氟乙酸(TFA，得自美国新泽西州菲利普斯堡的J T.Baker公司(TFA，J T.Baker，Phillpsburg，NJ))的水溶液)，并上样至HPLC系统中。根据浓度与涂布量相似的利多卡因(游离碱)外标，将结果量化。使用3.5μm粒径、150×3.0mm内径的Zorbax SB-C18色谱柱(美国特拉华州威明顿的安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Wilmington，DE))进行分离。流动相由以下两种洗脱液组成：洗脱液A，100％水和0.1％TFA；洗脱液B，100％乙腈(美国新泽西州新不伦瑞克的Spectrum Chemical&Laboratory Products(Spectrum Chemical&Laboratory Products，New Brunswick，NJ))和0.1％TFA。在5分钟内应用80／20至0／100(A／B)的线性梯度。流速为0.5mL／min，并且紫外检测波长为230nm。总运行时间为8分钟。一共实施5次重复。将每次重复的结果平均以得到测得的利多卡因载量为62.3±2.0微克／阵列。
使用未用过药的年青的成年雌性混种农业猪(约克夏猪X(YorkshireX)，来自美国明尼苏达州吉本的Midwest Research Swine(Midwest ResearchSwine，Gibbon，MN))测定使用上文所述的涂覆微针阵列向组织进行的利多卡因体内递送。选择具有最少皮肤色素沉着且重量为10-40kg的猪用于研究。首先用开他敏(10mg／kg)使动物镇静，并以肌内注射的方式施用格隆溴铵(0.011mg／kg)以减少唾液分泌、气管支气管分泌和咽分泌。在施加微针阵列之前，去除猪皮上预期施加部位处的毛发和污垢，以最大程度减少并发症。根据皮肤色素沉着和皮肤损伤的缺失情况选择皮肤测试部位。在动物处于麻醉状态时，先用电动剃须刀剃短毛发，然后用湿式多刃一次性剃刀(舒适超锋3(Schick Xtreme3))和剃须膏(吉列剃须泡沫普通型(Gillette FoamyRegular))刮去毛发。
通过面罩使用1.5-4L中的1.5-5％异氟烷，实现低外科麻醉平面。将麻醉的动物侧卧放置在隔离的桌垫上。在实验期间，将动物放在加热的桌面上以便控制体温控制处于大约38℃。连续观察动物，直至实现正常复苏。用可提供约8m／s冲击速度的弹簧支承涂药器将微针阵列施用至猪肋，在移除涂药器之前用涂药器使微针阵列固定就位持续5秒钟，并且保持与皮肤接触1分钟。涂药器在此前的国际公开No.WO2005／123173A1中描述。移除贴剂并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(美国新泽西州吉布斯敦的EMD化学品公司(EMD chemicals Inc.，Gibbstown，NJ))润湿的棉球擦拭施加部位，以去除留在皮肤表面的任何残余利多卡因。在此擦拭之后，用干棉球去除任何残余的PBS。在0、5、15、30、60、90和120分钟的时间点处移除阵列之后，从微针阵列施用部位采集4mm皮肤活组织标本(一次性活检穿孔器(Disposable Biopsy Punch)，来自美国宾夕法尼亚州约克的Miltex公司(MiltexInc.，York，PA))。将活检穿孔器样品保存于-20℃直至分析。
所使用的动物设施得到国际实验动物评估和认可管理委员会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC；马里兰州弗雷德里克(Frederick，Maryland))认可，并且所有程序均符合经批准的实验动物管理与使用委员会(IACUC)规程。
使用酶消化法，从每个猪皮肤组织活检穿孔器提取利多卡因。将皮肤组织称量装入小玻璃瓶中，随后将每毫克(mg)皮肤组织含0.1U蛋白酶K(美国加利福尼亚州圣地亚哥的EMD化学品公司(EMD Chemicals，SanDiego，CA))的组织消化缓冲液加入小瓶中。将组织在55℃消化5小时。消化过程产生均一的样品溶液。
将蛋白质沉淀法用来制备用于LC／MS／MS分析的消化组织样品。通过以下方式从消化的组织样品去除蛋白质：加入2倍体积的含有内标马比佛卡因的甲醇，然后在14,000RPM离心10分钟。使用采用IonSpray界面、以正离子模式运行的Sciex APl3000三重四极杆质谱仪(美国加利福尼亚州福斯特市的应用生物系统公司(Applied Biosystems，Foster City，CA))，定量分析所得的样本，以监测得自如下m／z跃迁的产物离子：235→86.2(利多卡因)以及247→97.5(甲哌卡因)。使用1／x2曲线加权评价时，利多卡因的线性范围为50.0至20,000ng／mL。
一共实施3次重复。将每次重复的结果进行平均并呈现于表4中。
表4：利多卡因的组织浓度
比较例1
含有利多卡因但不含剂量缓释组分的制剂
微针阵列使用表面积为约1.27cm2的VI级医用级液晶聚合物(LCP)(MT1300，得自美国密歇根州奥本山的泰科纳塑料公司(TiconaPlastics，Auburn Hills，Michigan))注塑模制而成(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company，St.Paul，MN))。每个微针阵列的特征是以八边形图案排列的316个四边形锥体状微针，其中微针高度标称为500微米，纵横比约3：1，并且相邻微针之间尖端到尖端的距离标称为550微米。
通过浸涂法，使用由30％葡聚糖(得自丹麦霍尔拜克的Pharmacosmos公司(Pharmacosmos，Holbaek，Denmark))和30％盐酸利多卡因(美国密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇公司(Sigma，St.Louis，MO))组成的制剂，将利多卡因涂布到微针阵列上。在涂布之前，将微针阵列用70％异丙醇(美国宾夕法尼亚州西切斯特的BDH公司(BDH，West Chester，PA))清洁，并在35℃的烘箱中干燥1小时。然后将微针阵列浸入涂层溶液中一次。使涂覆的微针在35℃干燥1小时。对于体内施用，将每个阵列用1513医用双面胶(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company，St.Paul，MN))粘附至5cm2的粘合贴剂。在体内施用之前，将阵列在室温储存于遮光和防潮的铝箔袋(美国宾夕法尼亚州Feasterville的奥力拓医用包装材料公司(Oliver-Tolas Healthcare Packaging，Feasterville，PA))中。
使用配备有四元泵、具有良好镀层的恒温自动进样器、恒温柱箱和二极管阵列紫外检测器的Agilent1100HPLC(美国特拉华州威明顿的安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Wilmington，DE))，测定在阵列的微针上涂覆的制剂中的利多卡因含量。将阵列的微针上涂覆的制剂解吸到适当体积的稀释剂中(0.1％三氟乙酸(TFA，得自美国新泽西州菲利普斯堡的J T.Baker公司(TFA，J T.Baker，Phillpsburg，NJ))的水溶液)，并上样至HPLC系统中。根据浓度与涂布量相似的利多卡因(游离碱)外标，将结果量化。使用3.5μm粒径、150×3.0mm内径的Zorbax SB-C18色谱柱(美国特拉华州威明顿的安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Wilmington，DE))进行分离。流动相由以下两种洗脱液组成：洗脱液A，100％水和0.1％TFA；洗脱液B，100％乙腈(美国新泽西州新不伦瑞克的Spectrum Chemical&Laboratory Products(Spectrum Chemical&Laboratory Products，New Brunswick，NJ))和0.1％TFA。在5分钟内应用80／20至0／100(A／B)的线性梯度。流速为0.5mL／min，并且紫外检测波长为230nm。总运行时间为8分钟。一共实施5次重复。将每次重复的结果平均以得到测得的利多卡因装载量为94.0±9.0微克／阵列。
使用未用过药的年青的成年雌性混种农业猪(约克夏猪X(YorkshireX)，来自美国明尼苏达州吉本的Midwest Research Swine(Midwest ResearchSwine，Gibbon，MN))测定使用上文所述的涂覆微针阵列向组织进行的利多卡因体内递送。选择具有最少皮肤色素沉着且重量为10-40kg的猪用于研究。首先用开他敏(10mg／kg)使动物镇静，并以肌内注射的方式施用格隆溴铵(0.011mg／kg)以减少唾液分泌、气管支气管分泌和咽分泌。在施加微针阵列之前，去除猪皮上预期施加部位处的毛发和污垢，以最大程度减少并发症。根据皮肤色素沉着和皮肤损伤的缺失情况选择皮肤测试部位。在动物处于麻醉状态时，先用电动剃须刀剃短毛发，然后用湿式多刃一次性剃刀(舒适超锋3(Schick Xtreme3))和剃须膏(吉列剃须泡沫普通型(Gillette FoamyRegular))刮去毛发。
通过面罩使用1.5-4L中的1.5-5％异氟烷，实现低外科麻醉平面。将麻醉的动物侧卧放置在隔离的桌垫上。在实验期间，将动物放在加热的桌面上以便控制体温控制处于大约38℃。连续观察动物，直至恢复正常。用可提供约8m／s冲击速度的弹簧支承涂药器将微针阵列施用至猪肋，在移除涂药器之前用涂药器使微针阵列固定就位持续5秒钟，并且保持与皮肤接触1分钟。涂药器在此前的国际公开No.WO2005／123173A1中描述。移除贴剂并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(美国新泽西州吉布斯敦的EMD化学品公司(EMDchemicals Inc.，Gibbstown，NJ))润湿的棉球擦拭施加部位，以去除留在皮肤表面的任何残余利多卡因。在此擦拭之后，用干棉球去除任何残余的PBS。在0、5、15、30、60、90和120分钟的时间点处移除阵列之后，从微针阵列施用部位采集4mm皮肤活组织标本(一次性活检穿孔器(DisposableBiopsy Punch)，来自美国宾夕法尼亚州约克的Miltex公司(Miltex Inc.，York，PA))。将活检穿孔器样品保存于-20℃直至分析。
所使用的动物设施得到国际实验动物评估和认可管理委员会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC；马里兰州弗雷德里克(Frederick，Maryland))认可，并且所有程序均符合经批准的实验动物管理与使用委员会(IACUC)规程。
使用酶消化法，从每个猪皮肤组织活检穿孔器提取利多卡因。将皮肤组织称量装入小玻璃瓶中，随后将每毫克(mg)皮肤组织含0.1U蛋白酶K(美国加利福尼亚州圣地亚哥的EMD化学品公司(EMD Chemicals，SanDiego，CA))的组织消化缓冲液加入小瓶中。将组织在55℃消化5小时。消化过程产生均一的样品溶液。
将蛋白质沉淀法用来制备用于LC／MS／MS分析的消化组织样品。通过以下方式从消化的组织样品去除蛋白质：加入2倍体积的含有内标马比佛卡因的甲醇，然后在14,000RPM离心10分钟。使用采用IonSpray界面、以正离子模式运行的Sciex API3000三重四极杆质谱仪(美国加利福尼亚州福斯特市的应用生物系统公司(Applied Biosystems，Foster City，CA))，定量分析所得的样本，以监测得自如下m／z跃迁的产物离子：利多卡因为235→86.2，马比佛卡因为247→97.5。在使用1／x2曲线加权评价时，利多卡因的线性范围为50.0至20,000ng／mL。
一共实施3次重复。将每次重复的结果进行平均并呈现于表5中。
表5：利多卡因的组织浓度
比较例2
含有丙胺卡因但不含剂量缓释组分的制剂
微针阵列使用表面积为约1.27cm2的VI级医用级液晶聚合物(LCP)MT1300，得自美国密歇根州奥本山的泰科纳塑料公司(TiconaPlastics，Auburn Hills，Michigan))注塑模制而成(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company，St.Paul，MN))。每个微针阵列的特征是以八边形图案排列的316个四边形锥体状微针，其中微针高度标称为500微米，纵横比约3：1，并且相邻微针之间尖端到尖端的距离标称为550微米。
通过浸涂法，使用由30％葡聚糖(得自丹麦霍尔拜克的Pharmacosmos公司(Pharmacosmos，Holbaek，Denmark))和15％盐酸丙胺卡因(美国新泽西州新不伦瑞克的Spectrum Chemical&Laboratory Products(Spectrum Chemical&Laboratory Products，New Brunswick，NJ))组成的制剂，将丙胺卡因涂布到微针阵列上。在涂布之前，将微针阵列用70％异丙醇(美国宾夕法尼亚州西切斯特的BDH公司(BDH，West Chester，PA))清洁，并在35℃的烘箱中干燥1小时。然后将微针阵列浸入涂层溶液中一次。使涂覆的微针在35℃干燥1小时。对于体内施用，将每个阵列用1513医用双面胶(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company，St.Paul，MN))粘附至5cm2的粘合贴剂。在体内施用之前，将阵列在室温储存于遮光和防潮的铝箔袋(美国宾夕法尼亚州Feasterville的奥力拓医用包装材料公司(Oliver-Tolas HealthcarePackaging，Feasterville，PA))中。
使用配备有四元泵、具有良好镀层的恒温自动进样器、恒温柱箱和二极管阵列紫外检测器的Agilent1100HPLC(美国特拉华州威明顿的安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Wilmington，DE))，测定在阵列的微针上涂覆的制剂中的丙胺卡因含量。将阵列的微针上涂覆的制剂解吸到适当体积的稀释剂中(0.1％三氟乙酸(TFA，得自美国新泽西州菲利普斯堡的J T.Baker公司(TFA，J T.Baker，Phillpsburg，NJ))的水溶液)，并上样至HPLC系统中。根据浓度与涂布量相似的丙胺卡因(游离碱)外标，将结果量化。使用3.5μm粒径、150×3.0mm内径的Zorbax SB-C18色谱柱(美国特拉华州威明顿的安捷伦科技公司(Agilent Technologies，Wilmington，DE))进行分离。流动相由以下两种洗脱液组成：洗脱液A，100％水和0.1％TFA；洗脱液B，100％乙腈(美国新泽西州新不伦瑞克的Spectrum Chemical&Laboratory Products(Spectrum Chemical&Laboratory Products，New Brunswick，NJ))和0.1％TFA。在5分钟内应用80／20至0／100(A／B)的线性梯度。流速为0.5mL／min，并且紫外检测波长为230nm。总运行时间为8分钟。一共实施5次重复。将每次重复的结果平均以得到测得的丙胺卡因装载量为51.3±1.6微克／阵列。
使用未用过药的年青的成年雌性混种农业猪(约克夏猪X(YorkshireX)，来自美国明尼苏达州吉本的Midwest Research Swine(Midwest ResearchSwine，Gibbon，MN))测定使用上文所述的涂覆微针阵列向组织进行的丙胺卡因体内递送。选择具有最少皮肤色素沉着且重量为10-40kg的猪用于研究。首先用开他敏(10mg／kg)使动物镇静，并以肌内注射的方式施用格隆溴铵(0.011mg／kg)以减少唾液分泌、气管支气管分泌和咽分泌。在施加微针阵列之前，去除猪皮上预期施加部位处的毛发和污垢，以最大程度减少并发症。根据皮肤色素沉着和皮肤损伤的缺失情况选择皮肤测试部位。在动物处于麻醉状态时，先用电动剃须刀剃短毛发，然后用湿式多刃一次性剃刀(舒适超锋3(Schick Xtreme3))和剃须膏(吉列剃须泡沫普通型(Gillette FoamyRegular))刮去毛发。
通过面罩使用1.5-4L中的1.5-5％异氟烷，实现低外科麻醉平面。将麻醉的动物侧卧放置在隔离的桌垫上。在实验期间，将动物放在加热的桌面上以便控制体温控制处于大约38℃。连续观察动物，直至恢复正常。用可提供约8m／s冲击速度的弹簧支承涂药器将微针阵列施用至猪肋，在移除涂药器之前用涂药器使微针阵列固定就位持续5秒钟，并且保持与皮肤接触1分钟。涂药器在此前的国际公开No.WO2005／123173A1中描述。移除贴剂并用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(美国新泽西州吉布斯敦的EMD化学品公司(EMDchemicals Inc.，Gibbstown，NJ))润湿的棉球擦拭施加部位，以去除留在皮肤表面的任何残余丙胺卡因。在此擦拭之后，用干棉球去除任何残余的PBS。在0、5、15、30、60、90和120分钟的时间点处移除阵列之后，从微针阵列施用部位采集4mm皮肤活组织标本(一次性活检穿孔器(DisposableBiopsy Punch)，来自美国宾夕法尼亚州约克的Miltex公司(Miltex Inc.，York，PA))。将活检穿孔器样品保存于-20℃直至分析。
所使用的动物设施得到国际实验动物评估和认可管理委员会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC；马里兰州弗雷德里克(Frederick，Maryland))认可，并且所有程序均符合经批准的实验动物管理与使用委员会(IACUC)规程。
使用酶消化法从每个猪皮肤组织活检穿孔器提取丙胺卡因。将皮肤组织称量装入小玻璃瓶中，随后将每毫克(mg)皮肤组织含0.1U蛋白酶K(美国加利福尼亚州圣地亚哥的EMD化学品公司(EMD Chemicals，San Diego，CA))的组织消化缓冲液加入小瓶中。将组织在55℃消化5小时。消化过程产生均一的样品溶液。
将蛋白质沉淀法用来制备用于LC／MS／MS分析的消化组织样品。通过以下方式从消化的组织样品去除蛋白质：加入2倍体积的含有内标马比佛卡因的甲醇，然后在14,000RPM离心10分钟。使用采用IonSpray界面、以正离子模式运行的Sciex API3000三重四极杆质谱仪(美国加利福尼亚州福斯特市的应用生物系统公司(Applied Biosystems，Foster City，CA))，定量分析所得的样本，以监测得自如下m／z跃迁的产物离子：丙胺卡因为221.1→86.1，马比佛卡因为247→97.5。在使用1／x2曲线加权评价时，丙胺卡因的线性范围为50.0至20,000ng／mL。
一共实施3次重复。将每次重复的结果进行平均并呈现于表6中。
表6：丙胺卡因的组织浓度
本文所引用的专利、专利文献以及出版物的完整公开内容以引用方式全文并入本文，就如同将它们各自单独并入本文一样。在不脱离本发明的范围和精神的前提下，本发明的各种修改形式和变型对本领域的技术人员将显而易见。应当理解，本发明并非意图受本文所给出的示例性实施例和实例的不当限制，这些实例和实施例仅以举例的方式提供，本发明的范围旨在仅受所附权利要求的限制。

Claims (24)

1.一种医疗装置，包含：
微针阵列，以及
设置在所述微针上的涂层，
其中所述涂层包含：
局部麻醉剂，所述局部麻醉剂选自利多卡因、丙胺卡因及其组合；以及
局部麻醉剂量缓释组分，所述局部麻醉剂量缓释组分选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因及其组合；
其中基于所述涂层中固形物的总重量，所述局部麻醉剂以至少1重量％的量存在，所述剂量缓释组分/所述局部麻醉剂重量比为至少0.1，并且
其中所述局部麻醉剂和所述剂量缓释组分的重量比为非共晶重量比。
2.一种制备涂覆有局部麻醉剂的微针装置的方法，包括：
提供微针阵列，
提供组合物，所述组合物包含：
局部麻醉剂，所述局部麻醉剂选自利多卡因、丙胺卡因及其组合；
局部麻醉剂量缓释组分，所述局部麻醉剂量缓释组分选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因以及其组合；以及
可挥发载体；
使所述微针与所述组合物接触，并且
使所述载体的至少一部分挥发，从而得到设置在所述微针上的涂层；
其中基于所述涂层中固形物的总重量，所述涂层包含至少1重量％的量的所述局部麻醉剂，并且所述剂量缓释组分/所述局部麻醉剂重量比为至少0.1，其中所述局部麻醉剂和剂量缓释组分的重量比为非共晶重量比；并且
其中所述装置包括所述微针阵列，所述微针阵列具有设置在所述微针上的所述涂层。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述微针各自具有尖端和底部，所述尖端从所述底部延伸一段距离，并且通过使所述微针的尖端和所述微针的一部分与所述组合物接触来实施接触，所述微针的一部分延伸不超过从所述尖端到所述底部的距离的90％。
4.根据权利要求1所述的装置，其中所述涂层还包含至少一种赋形剂。
5.根据权利要求4所述的装置，其中基于所述涂层中固形物的总重量，所述涂层包含10重量％至75重量％的所述至少一种赋形剂。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的装置，其中所述赋形剂选自蔗糖、糊精、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、氨基酸、肽、聚山梨醇酯、人血清白蛋白、二水合糖精钠及其组合。
7.根据权利要求4或5所述的装置，其中所述至少一种赋形剂为糖。
8.根据权利要求7所述的装置，其中所述糖选自葡聚糖、蔗糖、海藻糖及其组合。
9.根据权利要求1、4和5中任一项所述的装置，其中基于所述涂层中固形物的总重量，所述局部麻醉剂以20重量％至90重量％的量存在。
10.根据权利要求1、4和5中任一项所述的装置，其中基于所述涂层中固形物的总重量，所述剂量缓释组分以2重量％至48重量％的量存在。
11.根据权利要求1、4和5中任一项所述的装置，其中所述涂层以每根微针0.01微克至2微克的平均量存在于所述微针上。
12.根据权利要求1、4和5中任一项所述的装置，其中所述微针具有200微米至1000微米的高度。
13.根据权利要求12所述的装置，其中至少50％的所述微针具有在所述微针上所述尖端附近存在并且朝所述底部延伸不超过所述距离的50％的涂层。
14.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述涂层还包含至少一种赋形剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中基于所述涂层中固形物的总重量，所述涂层包含10重量％至75重量％的所述至少一种赋形剂。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述赋形剂选自蔗糖、糊精、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇、氨基酸、肽、聚山梨醇酯、人血清白蛋白、二水合糖精钠及其组合。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述至少一种赋形剂为糖。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述糖选自葡聚糖、蔗糖、海藻糖及其组合。
19.根据权利要求2或3所述的方法，其中基于所述涂层中固形物的总重量，所述局部麻醉剂以20重量％至90重量％的量存在。
20.根据权利要求2或3所述的方法，其中基于所述涂层中固形物的总重量，所述剂量缓释组分以2重量％至48重量％的量存在。
21.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述涂层以每根微针0.01微克至2微克的平均量存在于所述微针上。
22.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述微针具有200微米至1000微米的高度。
23.根据权利要求22所述的方法，其中至少50％的所述微针具有在所述微针上所述尖端附近存在并且朝所述底部延伸不超过所述距离的50％的涂层。
24.一种医疗装置，包含可溶解微针的阵列，所述微针包含：
可溶解基质材料；
至少1重量％的局部麻醉剂，所述局部麻醉剂选自利多卡因、丙胺卡因及其组合；以及
局部麻醉剂量缓释组分，所述局部麻醉剂量缓释组分选自丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、普鲁卡因及其组合；
其中所述剂量缓释组分/所述局部麻醉剂重量比为至少0.1，所述局部麻醉剂和剂量缓释组分的重量比为非共晶重量比，并且
其中重量％基于含有所述局部麻醉剂的所述可溶解微针的所有部分中固形物的总重量。
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