ES2928783T3 - Parches y sistemas de microagujas - Google Patents

Abstract

Realizaciones de la presente solicitud proporcionan parches y sistemas de microagujas, y métodos para el uso de dichos parches y sistemas. En un aspecto, se proporciona un parche de microagujas que incluye una porción de lengüeta para manipular el parche de microagujas. En otro aspecto, se proporciona un sistema que incluye un parche de microagujas y una bandeja para alojar el parche de microagujas. En otro aspecto más, se proporcionan varios indicadores que proporcionan información antes, durante y después de la administración del parche de microagujas. Ventajosamente, los parches y sistemas de microagujas descritos proporcionan un manejo mejorado y facilidad de aplicación de los parches de microagujas a la piel para la administración de agentes terapéuticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Parches y sistemas de microagujas

Antecedentes

La presente solicitud se encuentra en el campo de los parches de microagujas para el transporte de moléculas terapéuticas o biológicas al interior de la piel o a través de barreras tisulares.

La administración transdérmica de fármacos proporciona varias ventajas sobre otras rutas para administrar una formulación de fármacos a un paciente. Un método para la administración transdérmica de fármacos implica el uso de conjuntos de microagujas para eludir las propiedades de barrera del estrato córneo. Aunque las matrices de microagujas se informaron por primera vez hace más de 15 años, numerosos obstáculos han prolongado el desarrollo de matrices de microagujas y han retrasado su comercialización. Por ejemplo, el pequeño tamaño de las microagujas dificulta la verificación de la administración eficaz de los agentes terapéuticos. Muchos grupos han buscado el uso de aplicadores y otros tipos de dispositivos de inserción especiales que se utilizan para aplicar una fuerza preestablecida que garantizará que las microagujas penetren en el estrato córneo. Estos aplicadores y otros dispositivos de inserción, sin embargo, pueden ser engorroso de usar y aumentan innecesariamente el coste de usar las matrices de microagujas.

Por ejemplo, la mayoría de los sistemas de microagujas en desarrollo tienen aplicadores complejos separados o aplicadores integrados. Los aplicadores complejos separados se utilizan para manejar y aplicar parches de microagujas a los pacientes y pueden ser engorrosos para el usuario, voluminosos, costosos para aplicaciones de un solo uso, y/o no ideales para la administración de múltiples personas (por ejemplo, vacunaciones masivas) debido a problemas de contaminación cruzada. Los aplicadores integrados están integrados en los propios dispositivos de microagujas y se convierten en sistemas portátiles que deben usarse durante el tiempo de uso requerido, lo que añade un nivel indeseable de tridimensionalidad a un parche/dispositivo portátil.

El documento US 2008/0183144 A1 describe un aplicador de microagujas que tiene dos porciones aproximadamente concéntricas. En el lado orientado hacia la piel de la porción interna del aplicador se ubica una matriz de microagujas. La porción externa del aplicador se coloca contra la piel, contactándola en una zona. A continuación, la matriz de microagujas se presiona contra la piel.

El documento US 2013/0023749 A1 describe aparatos y técnicas para aplicar una matriz de microagujas al tejido de un paciente.

El documento US 6.656.147 B1 describe un dispositivo para administrar una sustancia en la piel de un paciente, en donde el dispositivo incluye un alojamiento y una pluralidad de microagujas para penetrar en la piel.

El documento US 2008/0114298 A1 se refiere a un dispositivo de aplicación para aplicar un dispositivo de microagujas a una superficie de la piel que comprende una lámina flexible que tiene un área central elevada unida al dispositivo de microagujas y un miembro de soporte en o cerca de la periferia de la lámina flexible.

Otros problemas que han sido difíciles de superar han incluido la ampliación de métodos consistentes y confiables de fabricación de conjuntos de microagujas, desarrollo de agentes terapéuticos altamente concentrados y estables que puedan administrarse de forma eficaz utilizando matrices de microagujas, y sistemas rentables para proteger las microagujas después de su fabricación hasta su uso.

Por tanto, sigue existiendo la necesidad de dispositivos simples, efectivos y económicamente deseables para la administración transdérmica de varios tipos de fármacos a un paciente.

Sumario

Se han desarrollado parches y sistemas de microagujas mejorados que abordan una o más de las necesidades descritas anteriormente. La invención está definida en las reivindicaciones adjuntas 1-16.

En un aspecto, se proporciona un parche de microagujas para la administración de un principio farmacéutico activo (API) u otra sustancia de interés en un tejido biológico. Por ejemplo, el tejido biológico puede ser la piel o un tejido mucoso de un humano u otro mamífero que necesite tratamiento o profilaxis. El parche incluye un sustrato base que tiene un lado de microagujas y un lado posterior opuesto con una o más microagujas sólidas que se extienden desde el lado de microagujas del sustrato base, incluyendo la una o más microagujas sólidas una sustancia de interés, tal como un API. El parche incluye además una capa adhesiva y una capa de agarre adherida a la parte posterior del sustrato base, incluyendo la capa de agarre una porción de lengüeta que se extiende lateralmente de forma asimétrica alejándose de una o más microagujas sólidas y permite que una persona sujete manualmente la porción de lengüeta (por ejemplo, entre el pulgar y el índice) para manipular el parche sin hacer contacto con una o más microagujas sólidas.

En otro aspecto, se proporciona un sistema para almacenar y transportar uno o más parches de microagujas. El sistema incluye uno o más parches de microagujas y una bandeja con una región de la superficie superior que rodea una o más regiones rebajadas. Cada una de la una o más regiones rebajadas está dimensionada para recibir sin contacto la una o más microagujas sólidas de un parche de microagujas correspondiente, con una porción de la capa adhesiva del parche de microagujas asegurándose de forma liberable a la región de la superficie superior de la bandeja.

El parche de microagujas para la administración de un API u otra sustancia de interés en la piel de un paciente (o en otro tejido biológico) incluye uno o más indicadores de retroalimentación. El parche incluye un sustrato base que tiene un lado de microagujas y un lado posterior opuesto con una o más microagujas sólidas que se extienden desde el lado de microagujas del sustrato base, en donde la una o más microagujas incluyen la sustancia de interés, por ejemplo, como parte de la estructura de microagujas y/o como un revestimiento sobre la estructura de microagujas.

En una realización, en donde el parche de microagujas es un indicador de fuerza mecánica configurado para proporcionar una señal audible, táctil y/o visual cuando un usuario aplica una fuerza al parche, en el curso de la aplicación del parche en la piel de un paciente (o en otro tejido biológico) para insertar una o más microagujas en su interior, satisface o supera un umbral predeterminado. El indicador de fuerza mecánica puede estar alineado y generalmente centrado alrededor de las microagujas en el lado posterior opuesto del sustrato base.

En otra realización, la una o más microagujas sólidas son microagujas solubles y el parche incluye un indicador para proporcionar una señal audible, señal táctil o visual indicativa de una o más microagujas perforando la piel de un paciente y/o completando la administración de la sustancia de interés desde una o más microagujas sólidas in vivo después de la aplicación del parche en la piel de un paciente.

También se proporcionan métodos para administrar un API u otra sustancia de interés a un paciente con un parche de microagujas, pero no forman parte de la invención y tienen fines ilustrativos. Los métodos incluyen retirar el parche de microagujas de una bandeja en la que el parche de microagujas se asegura de forma liberable sujetando manualmente una porción de lengüeta del parche de microagujas, por ejemplo, entre el pulgar y el índice; aplicar el parche de microagujas a la piel de un paciente; presionar manualmente el parche de microagujas, por ejemplo, con un dedo, pulgar o talón de la mano, aplicar una presión suficiente para insertar una o más microagujas en la piel del paciente, y retirar el parche de microagujas de la piel del paciente sujetando la porción de lengüeta del parche de microagujas entre el pulgar y el índice. También podrían usarse etapas similares para aplicar el parche a un tejido biológico distinto de la piel.

Los aspectos adicionales se establecerán en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvios a partir de la descripción, o se pueden aprender mediante la práctica de los aspectos descritos a continuación. Las ventajas descritas a continuación se realizarán y alcanzarán por medio de los elementos y combinaciones señalados particularmente en las reivindicaciones adjuntas. Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son solo a modo de ejemplo y explicativas y no son restrictivas.

Breve descripción de los dibujos

Las Figuras 1A, 1B, y 1C son vistas en sección transversal de parches y sistemas de microagujas de acuerdo con algunas realizaciones de la presente divulgación.

La Figura 2A es una vista en perspectiva y en despiece, y la Figura 2B es una vista en perspectiva ensamblada, de un parche de microagujas de acuerdo con una realización de la presente divulgación.

La Figura 3A es una vista en perspectiva y en despiece, y la Figura 3B es una vista en perspectiva ensamblada, de un sistema de microagujas de acuerdo con una realización de la presente divulgación.

La Figura 4A es una vista en perspectiva y en despiece, y la Figura 4B es una vista en perspectiva ensamblada, de un sistema de microagujas de acuerdo con otra realización de la presente divulgación.

La Figura 5A es una vista en perspectiva y en despiece, y la Figura 5B es una vista en perspectiva ensamblada, de un sistema de microagujas de acuerdo con otra realización más de la presente divulgación.

La Figura 6A es una vista en perspectiva y en despiece, y la Figura 6B es una vista en perspectiva ensamblada, de un indicador de fuerza mecánica de acuerdo con una realización de la presente divulgación. La Figura 6C es una vista superior en perspectiva del indicador de fuerza mecánica fijado a un parche de microagujas de acuerdo con una realización de la presente divulgación.

Las Figuras 7-12 son esquemas que ilustran el funcionamiento y el uso de varios indicadores de retroalimentación asociados con un parche de microagujas, de acuerdo con varias realizaciones diferentes de la presente divulgación. La Figura 13 es un esquema que ilustra un proceso para usar un sistema de microagujas de acuerdo con una realización de la presente divulgación de administrar un parche de microagujas a un paciente.

La Figura 14A es una vista transversal parcial de una microaguja sin revestimiento. La Figura 14B es una vista transversal parcial de una microaguja revestida.

Descripción detallada

Se han desarrollado parches y sistemas de microagujas mejorados. En realizaciones, los sistemas proporcionan un parche de microagujas que es más simple en diseño y fácil de usar. Los sistemas proporcionan un mejor manejo y facilidad de aplicación de los parches de microagujas, por ejemplo, a la piel de un paciente, en una forma que asegure la correcta inserción de microagujas sin recurrir a complejos sistemas de aplicación.

A menos que se defina lo contrario en el presente documento o a continuación en el resto de la memoria descriptiva, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen significados normalmente entendidos por aquellos expertos en la materia a la que pertenece la presente invención. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir realizaciones concretas únicamente y no pretende ser limitante. Al describir y reivindicar la presente invención, la siguiente terminología se utilizará de acuerdo con las definiciones establecidas a continuación.

Como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes en plural a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un componente" puede incluir una combinación de dos o más componentes; la referencia a "un tampón" puede incluir mezclas de tampones y similares.

El término "aproximadamente", como se utiliza en el presente documento, indica que el valor de una cantidad dada puede incluir cantidades que oscilan dentro del 10 % del valor establecido, u opcionalmente dentro del 5 % del valor, o en algunas realizaciones dentro del 1 % del valor.

Las realizaciones de la presente solicitud incluyen parches y sistemas de microagujas que tienen características para mejorar el manejo y uso de los parches de microagujas. Descrito en general, los parches de microagujas incluyen un sustrato base con una o más microagujas que se extienden desde el sustrato base. En una realización preferida, el parche de microagujas incluye una matriz de varias microagujas, por ejemplo, de 10 a 1000 microagujas. En una realización preferida, las microagujas son microagujas sólidas que incluyen una sustancia de interés, tal como un principio farmacéutico activo (API), que se solubiliza in vivo después de la inserción de la microaguja en un tejido biológico, por ejemplo, en la piel de un paciente. Por ejemplo, la sustancia de interés se puede mezclar en un material de matriz soluble en agua que forma la microaguja sólida 1410 que se extiende desde un sustrato base 1400 (Figura 14A), o la sustancia de interés puede en forma de revestimiento 1430 en una subestructura de microagujas 1420 que se extiende desde un sustrato base 1400 (Figura 14B). En cualquier caso, la sustancia de interés se proporciona en una formulación a la que se hace referencia en el presente documento como "disoluble". En realizaciones en las que la sustancia de interés y un material de matriz en el que se dispersa la sustancia de interés forman la estructura de la microaguja, el material de matriz es también preferiblemente soluble in vivo, de tal forma que toda la porción de la microaguja insertada en el tejido biológico se disuelve in vivo (por ejemplo,, del 90 al 95 % de la longitud total de la microaguja). En realizaciones en las que la sustancia de interés es parte de un revestimiento en una subestructura de microagujas, la subestructura puede ser también soluble in vivo, pero no se requiere.

En realizaciones, la una o más microagujas tienen una altura de aproximadamente 100 jm a aproximadamente 2000 |jm, de aproximadamente 100 jm a aproximadamente 1500 jm , de aproximadamente 100 jm a aproximadamente 1000 jm , o de aproximadamente 500 jm a aproximadamente 1000 jm . La una o más microagujas pueden disponerse sobre un sustrato base en cualquier densidad adecuada. Por ejemplo, una pluralidad de microagujas puede disponerse en filas uniformes o escalonadas en una matriz, en donde cada microaguja está separada de su microaguja vecina más cercana por una distancia entre aproximadamente el 50 % y aproximadamente el 200 % de la altura de la microaguja, (por ejemplo, entre aproximadamente el 75 % y aproximadamente el 150 % de la altura de la microaguja, o aproximadamente igual a la altura de la microaguja). Puede usarse cualquier número adecuado de microagujas. En una realización, una pluralidad de microagujas puede incluir de 5 a 10.000 microagujas, tal como de 50 a 1.000 microagujas o de 50 a 200 microagujas.

Parches de microagujas

Un parche de microagujas de ejemplo con una pluralidad de microagujas sólidas se ilustra en la Figura 1. El parche 100 incluye un sustrato base 116 con una pluralidad de microagujas 114. La pluralidad de microagujas 114 se puede fijar a una capa de soporte 110 por una capa adhesiva 118 dispuesta entre la capa de soporte 110 y el lado posterior del sustrato base 116. En algunas realizaciones, la capa de soporte 110 puede incluir una porción de lengüeta 112 que se extiende fuera de la pluralidad de microagujas 114. Como alternativa, la porción de lengüeta se puede disponer en una capa separada (no mostrada). Por tanto, la porción de lengüeta puede estar en el mismo plano o en un plano diferente que la capa de soporte. Por ejemplo, en la Figura 1 la porción de lengüeta 112 se extiende lateralmente alejándose de la pluralidad de microagujas 114. La "capa de soporte" y la "capa de agarre" se pueden usar indistintamente en la presente divulgación a menos que se indique expresamente lo contrario.

La porción de lengüeta 112 permite ventajosamente que un paciente o cuidador manipule el parche sin entrar en contacto con la "porción de cuerpo" del parche definida por el sustrato base 116 y la pluralidad de microagujas 114, reduciendo así beneficiosamente el potencial de contaminar o dañar la pluralidad de microagujas 114 y eliminando el contacto no deseado con la capa adhesiva. Por ejemplo, la porción de lengüeta 112 puede tener el tamaño y la forma necesarios para permitir que una persona sostenga manualmente la porción de lengüeta 112 (por ejemplo, entre un pulgar y un dedo). Aunque la porción de lengüeta 112 se ilustra en la Figura 1 como extendiéndose lateralmente asimétricamente desde la porción de cuerpo, se contemplan también otras formas y tamaños. Por ejemplo, la porción de lengüeta puede tener aproximadamente el mismo tamaño que la porción de cuerpo, más grande que la porción de cuerpo o más pequeña que la porción de cuerpo. En algunas realizaciones, la porción de lengüeta puede extenderse lateralmente desde todos los lados de la porción de cuerpo. El tamaño de la porción de lengüeta puede estar dictado, al menos en parte, por el material utilizado para hacer la porción de lengüeta (por ejemplo, dependiendo de su rigidez y similares).

La capa de soporte puede estar hecha de varios materiales y puede ser igual o diferente a la porción de lengüeta. En algunas realizaciones, la capa de soporte puede ser un material compuesto o un material multicapa que incluya materiales con diversas propiedades para proporcionar las propiedades y funciones deseadas. Por ejemplo, el material de soporte puede ser flexible, semirrígido o rígido, dependiendo de la aplicación particular. Como otro ejemplo, la capa de soporte puede ser sustancialmente impermeable, protegiendo una o más microagujas (u otros componentes) de la humedad, gases y contaminantes. Como alternativa, la capa de soporte puede tener otros grados de permeabilidad y/o porosidad basándose en el nivel de protección deseado. Los ejemplos no limitantes de materiales que pueden usarse para la capa de soporte incluyen varios polímeros, elastómeros, espumas, materiales a base de papel, materiales a base de láminas, películas metalizadas y materiales no tejidos y tejidos.

La capa de soporte 110 puede adherirse temporal o permanentemente al sustrato base 116 por la capa adhesiva 118. En algunas realizaciones, la capa adhesiva se puede disponer principalmente en la porción de cuerpo del parche entre el sustrato base 116 y la capa de soporte 110. Por ejemplo, la capa adhesiva 118 puede disponerse entre el sustrato base 116 y la capa de soporte 110, y puede extenderse más allá del sustrato base 116 para ayudar a adherir el parche a la piel del paciente durante la aplicación. La porción de la capa adhesiva que se extiende más allá del sustrato base puede funcionar también para adherir el parche a una bandeja o recipiente que cubre la pluralidad de microagujas durante el envío y el almacenamiento, así como para su disposición después de su uso.

En una realización preferida, como se ilustra en la Figura 1A, la porción de lengüeta 112 está sustancialmente libre de la capa adhesiva, permitiendo que una persona manipule y aplique el parche para hacerlo sin entrar en contacto con la capa adhesiva 118A. En algunas realizaciones, como se ilustra en la Figura 1B, la capa adhesiva 118B puede disponerse sobre sustancialmente todo un lado de la capa de soporte 110, incluyendo la porción de lengüeta 112. Una porción de cubierta 120 se puede disponer sobre la capa adhesiva 118 sobre la porción de lengüeta 112 de forma que una persona que sostenga el parche por la porción de lengüeta no entre en contacto con mucho o nada de la capa adhesiva.

En algunas realizaciones, la capa adhesiva 118 es un adhesivo diferencial. Como se utiliza en el presente documento, un "adhesivo diferencial" puede tener un coeficiente de adhesión diferente entre varios tipos de sustratos. Por ejemplo, un adhesivo diferencial puede tener un coeficiente de adherencia entre el sustrato base y la capa de soporte mayor que el coeficiente de adherencia entre la capa de soporte y la piel del paciente. De forma similar, el coeficiente de adherencia entre el sustrato base y la capa de soporte puede ser mayor que el coeficiente de adherencia entre la capa de soporte y la bandeja o recipiente en el que se almacena. El coeficiente de adherencia entre la capa de soporte y la bandeja o recipiente en el que se almacena puede ser mayor o menor que el coeficiente de adherencia entre la capa de soporte y la piel del paciente.

Al tener diferentes grados de adherencia, el parche se puede retirar de la bandeja o recipiente con relativa facilidad, adherirse firmemente a la piel y retirarse de la piel cuando se completa la administración, mientras mantiene el sustrato base adherido a la capa de soporte durante su uso. Dicha adherencia diferencial puede obtenerse también usando más de un tipo de adhesivo (por ejemplo, un primer adhesivo entre el sustrato base y la capa trasera y un segundo adhesivo más allá del sustrato base y la capa trasera), modificando la cantidad, espesor y/o patrón de adhesivo que se aplica, o usando un revestimiento/recubrimiento de liberación u otras características para modificar el coeficiente de adhesión.

En algunas realizaciones, la capa de soporte puede incluir una etiqueta dispuesta en el lado posterior de la capa de soporte opuesto a la capa adhesiva. La etiqueta puede imprimirse directamente sobre la capa de soporte o unirse a la capa de soporte. Una etiqueta de este tipo puede usarse para proporcionar varios tipos de información útil para el cuidador y/o el paciente. Por ejemplo, la etiqueta puede proporcionar una identidad del API y una dosis en el parche, número de serie del producto o información del lote, instrucciones de administración, fecha de caducidad, y similares. En algunas realizaciones, la etiqueta se puede incorporar directamente en una capa de manejo que es distinta de la capa de soporte.

Sistema de almacenamiento de parches de microagujas

Volviendo a la Figura 1C, el parche de microagujas 100 puede estar alojado en una bandeja 122 que tiene una región de superficie superior que rodea una o más regiones rebajadas 124. La una o más regiones rebajadas 124 pueden dimensionarse para recibir sin contacto la una o más microagujas 114 de un parche de microagujas correspondiente 100, con la capa adhesiva del parche de microagujas asegurándose de forma liberable a la región de la superficie superior de la bandeja. Debido a que el contacto entre la bandeja y el parche de microagujas se limita sustancialmente a la capa adhesiva y/o soporte, la integridad de una o más microagujas se mantiene ventajosamente durante el almacenamiento. De forma adicional, la bandeja puede proteger también una o más microagujas de la humedad, gases u otros contaminantes que podrían degradar la sustancia de interés , reducir la vida útil o disminuir la eficacia de la sustancia de interés.

Las bandejas pueden tomar varias formas y tamaños, tal como la forma rectangular ilustrada en la Figura 3 , la forma plana con un tapón formado ilustrado en la Figura 4, o la forma elipsoidal parcial ilustrada en la Figura 5. La bandeja puede incluir además una o más características adicionales con varias funciones o impartir una estética deseada a la bandeja. Por ejemplo, la bandeja puede incluir una o más depresiones (Figura 3), orificios o recortes (Figura 13). Tales características pueden facilitar la retirada del parche de microagujas de la bandeja. La región rebajada para recibir una o más microagujas se puede colocar también en la bandeja de tal forma que al menos una porción de lengüeta se extienda sobre el perímetro de la bandeja (Figuras 3-5).

Se puede usar varios materiales para fabricar las bandejas proporcionadas en el presente documento, cuyos ejemplos no limitantes incluyen polímeros (por ejemplo, politetrafluoroetileno (PTFE), etileno propileno fluorado (FEP), fluoruro de polivinilideno ^{( P v d F ) ,} fluoruro de polivinilo (PVF), polietileno o polipropileno), polímeros metalizados, elastómeros, materiales no tejidos y tejidos, materiales a base de papel, espuma, metal o lámina, y similares. En algunas realizaciones, la bandeja puede estar formada por materiales compuestos o materiales multicapa. Por ejemplo, un material multicapa puede incluir una o más capas que imparten las propiedades estructurales deseadas y una o más capas que imparten las propiedades de barrera deseadas.

En una realización, la bandeja incluye un revestimiento en una o más superficies de la bandeja. Por ejemplo, la bandeja puede incluir revestimientos que proporcionen propiedades de barrera contra la humedad y los gases en la región rebajada donde están contenidas una o más microagujas, revestimientos que incluyen desecante, o revestimientos que facilitan la liberación del parche de microagujas de la bandeja (por ejemplo, un recubrimiento de liberación o similar). Por ejemplo, la bandeja puede estar revestida con un material (por ejemplo, silicona, aceites, cera, PTFE) que tiene una baja energía superficial (por ejemplo, < 30 dinas/cm, preferiblemente < 20 dinas/cm) para que el parche se pueda despegar fácilmente de la bandeja. La bandeja puede incluir también ciertos patrones o texturas superficiales (por ejemplo, resaltos, crestas, orificios, etc.) que reducen el área de contacto entre la capa adhesiva y la cubeta para facilitar aún más la retirada del parche de la cubeta. La bandeja puede incluir también una o más características de anidamiento (por ejemplo, áreas elevadas y rebajadas de dimensiones coincidentes) que facilitan el apilamiento de múltiples bandejas.

Una bandeja se puede configurar para alojar un solo parche o una pluralidad de parches (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12 o 20 parches, o más o menos). La Figura 13 ilustra una bandeja que tiene 1o parches de microagujas almacenados en dos filas de cinco. En una realización, la bandeja incluye una pluralidad de rebajes, correspondiendo cada rebaje a uno de los parches de microagujas. Las bandejas pueden incluir también una o más líneas de debilidad (por ejemplo, perforaciones, líneas marcadas y similares) de forma que las porciones de la bandeja se puedan separar de otras porciones de la bandeja. En algunas realizaciones, los parches pueden almacenarse en un solo lado de la bandeja, mientras que, en otras realizaciones, los parches se pueden almacenar en ambos lados de la bandeja (por ejemplo, con regiones rebajadas en ambos lados de la bandeja). En otras realizaciones adicionales, la bandeja puede tener una geometría tridimensional, tal como un cubo, con regiones rebajadas para alojar los parches en todos los lados (por ejemplo, seis lados para el cubo). Por tanto, las bandejas se pueden diseñar de tal forma que una pluralidad de parches se puedan almacenar de manera eficaz (por ejemplo, la separación de centro a centro de las regiones rebajadas puede ser aproximadamente igual a la separación de centro a centro de los parches) de tal forma que la mayor parte de la superficie de la bandeja esté cubierta por parches.

Estas bandejas, junto con el parche, solas pueden ser suficiente para proteger el parche de microagujas antes de su uso; sin embargo, también se pueden utilizar características adicionales. Por ejemplo, una o más bandejas pueden disponerse en un recipiente flexible (por ejemplo, bolsa) y/o recipiente rígido (por ejemplo, caja). En algunas realizaciones, se puede colocar una tapa en la bandeja para proteger el parche de microagujas antes de su uso. Dichas tapas pueden ser del mismo material o de un material diferente al de la bandeja, y pueden sellarse al perímetro de la bandeja (es decir, mediante un sellado térmico, sellado en frío o adhesivo sensible a la presión). En una realización, se puede proporcionar un desecante en las regiones rebajadas o en el recipiente flexible o rígido que aloja la bandeja. Un desecante puede, como alternativa o además, ser parte de la propia bandeja. Por ejemplo, se puede incluir un material desecante (por ejemplo, dispersado en o revestido sobre) el material que forma la estructura de la bandeja. Por ejemplo, la bandeja puede estar formada por un polímero desecante conocido en la técnica.

Además de la función protectora antes del uso, las bandejas proporcionadas en el presente documento mejoran también la facilidad de manejo de los parches de microagujas y requieren menos material que otros tipos de envases de parches de microagujas, reduciendo así tanto el coste de manejo como el de materiales. Es más, las bandejas se pueden usar también para desechar un parche de microagujas usado aplicando el parche a la bandeja de tal forma que la subestructura de una o más microagujas restantes, cualquier sustancia residual de interés o desecho biológico quede contenida dentro de la región rebajada.

Las bandejas se pueden formar usando varios métodos diferentes, cuyos ejemplos no limitantes incluyen varios métodos de moldeo (por ejemplo, termoconformado, moldeo por inyección, estampado, fundición), impresión 3-D, mecanizado, sinterizado por láser, y similares. En realizaciones en las que la bandeja aloja una pluralidad de parches de microagujas, puede ser deseable fabricar los parches de microagujas en tarjetas o bandas de múltiples parches. De este modo, los múltiples parches están unidos entre sí en un punto durante el proceso de fabricación, y pueden configurarse de tal forma que la geometría de los parches de microagujas durante la fabricación coincida con la configuración en la que los parches de microagujas se disponen en la bandeja. Durante la fabricación o posteriormente, se puede aplicar una pluralidad de parches de microagujas sustancialmente de forma simultánea a la bandeja. En algunas realizaciones, se puede aplicar una tarjeta de múltiples parches por bandeja. Como alternativa, se puede aplicar una pluralidad de tarjetas de múltiples parches por bandeja. Después de la aplicación de la tarjeta de múltiples parches a la bandeja, la capa de soporte de los parches puede estar debilitada (por ejemplo, perforada, ranurada o cortada) de forma que los parches ya no sean contiguos o que el usuario los pueda separar fácilmente. En algunas realizaciones, los parches de microagujas pueden formarse mediante un proceso de moldeo utilizando un molde que funciona también como bandeja o como componente de la bandeja. En tales casos, las microagujas no requerirían ser extraídas del molde durante el proceso de fabricación y, en su lugar, podrían ser extraídas del molde antes de que el usuario las aplique.

Indicadores de retroalimentación

Se proporcionan varios indicadores con los parches de microagujas. Los indicadores proporcionan un mecanismo para brindarle al usuario comentarios para ayudarlo con el uso adecuado y efectivo del parche de microagujas. La retroalimentación se puede proporcionar en varias formas o combinaciones, incluyendo visual (por ejemplo, cambio de color u otra apariencia física del parche), táctil (por ejemplo, una sensación detectable que siente la persona que administra el parche o el paciente), audible (por ejemplo, la presencia, ausencia o cambio de sonido), olfativa (por ejemplo, una liberación de una fragancia al disolverse las microagujas o al humedecer el parche), gustativa (por ejemplo, un cambio de sabor observado al lamer la capa de soporte del parche hasta que se detecta u observa un sabor específico al aplicar el parche en el tejido mucoso (por ejemplo, para el tratamiento de una afección dental o para una vacunación de las mucosas), tal como dulce, salado, agrio o amargo). Como alternativa, la retroalimentación puede ser indirecta y convertirse después en una señal de este tipo, o puede convertirse entre diferentes tipos de señales (por ejemplo, una comunicación electrónica transmitida a un dispositivo electrónico, tal como un ordenador, tableta o teléfono inteligente).

Los indicadores se pueden caracterizar en general por tener una configuración inicial antes de proporcionar la señal de retroalimentación y una configuración de señalización que difiere de la configuración inicial y que proporciona la señal de retroalimentación. En algunas realizaciones, la configuración de señalización es reversible, de tal forma que el indicador pueda volver a su configuración inicial después de proporcionar la señal de retroalimentación. En otras realizaciones, el indicador asume una tercera configuración (es decir, diferente de la configuración inicial y diferente de la configuración de señalización) después de proporcionar la señal de realimentación.

La retroalimentación se puede proporcionar a varios "usuarios", incluido el paciente o una persona u organización que no sea el paciente (por ejemplo, un trabajador de la salud, cuidador, padre, guardián, fabricante/proveedor de parches, agencia reguladora, compañía de seguros, y similares). En algunos casos, la retroalimentación se puede proporcionar a un dispositivo remoto que interactúa con el parche de microagujas (por ejemplo, un controlador electrónico) al recibir retroalimentación y proporcionar una salida en respuesta para alterar directamente el funcionamiento del parche de microagujas o proporcionar información a una persona que puede usar esa información de salida, para alterar potencialmente el funcionamiento del parche de microagujas.

Fuerza/presión de aplicación

En una realización preferida, el indicador de retroalimentación es o incluye un indicador de fuerza mecánica que puede usarse para indicar al usuario la cantidad de fuerza y/o presión aplicada al parche durante su administración. Por ejemplo, en una realización, el indicador está configurado para proporcionar una señal cuando una fuerza aplicada al parche por un usuario (en el curso de aplicar el parche a la piel de un paciente para insertar una o más microagujas en la piel del paciente) satisface o supera un umbral predeterminado. El umbral predeterminado es la fuerza mínima o alguna cantidad mayor que la fuerza mínima que se requiere para que un parche de microagujas en particular se aplique de forma efectiva a la piel de un paciente. Es decir, es la fuerza necesaria para hacer que las microagujas se inserten correctamente, por ejemplo, completamente, en la piel de un paciente.

El indicador de fuerza mecánica puede señalar al usuario en varias formas diferentes que se ha alcanzado o excedido el umbral predeterminado. En una realización, el indicador de fuerza mecánica puede cambiar de su configuración inicial a su configuración de señalización al recibir una fuerza que satisafce o supera el umbral predeterminado.

En realizaciones ventajosas, el parche de microagujas está configurado de tal forma que las microagujas penetrarán correctamente en la piel del paciente antes de que el indicador de fuerza mecánica cambie a su configuración de señalización. Es decir, el parche se puede aplicar correctamente independientemente del funcionamiento del indicador de retroalimentación mecánica. En comparación, ciertos parches de microagujas convencionales requieren que se produzca algún tipo de deformación del parche antes de que las microagujas se inserten en la piel.

En una realización, el indicador de fuerza mecánica opera basándose en la deformación del material o fractura de un componente del indicador. Por ejemplo, una característica estructural puede deformarse o fallar una vez que se alcance o supere el umbral de fuerza predeterminado. Una deformación o falla de este tipo puede ser total o parcial. En diferentes realizaciones, la deformación puede ser plástica o elástica; puede ser reversible o irreversible. Los ejemplos no limitativos de materiales que sufren tal deformación incluyen metales, polímeros, materiales viscoelásticos, materiales bifásicos, y similares. El indicador de fuerza mecánica puede incluir uno o más resortes.

En la Figura se muestra una realización de un indicador de fuerza mecánica que sufre deformación o falla del material.

Figura 7. En el presente caso, el parche de microagujas 700 incluye un indicador de fuerza mecánica 710 unido a una superficie superior del parche (lado opuesto de las microagujas). El indicador 710 incluye un domo a presión 720, que puede ser un material bifásico. El domo a presión está diseñado para colapsar (deformarse) al aplicar una fuerza suficiente, que cumple o supera el umbral predeterminado. Al retirarse la fuerza, el material bifásico puede permanecer parcial o completamente deformado o puede volver sustancialmente a su forma curva original. Ventajosamente, el colapso puede emitir un sonido de chasquido, ser claramente visible y/o se puede sentir con el dedo del usuario utilizado para aplicar el parche. De este modo, el domo a presión proporciona señales táctiles, visuales y audibles para el usuario de que se alcanza o se excede la fuerza umbral y que el parche se ha aplicado correctamente a la piel del paciente.

Como se utiliza en el presente documento, "material bifásico" se refiere a un material que no se deforma continuamente bajo presión, sino que adopta una forma en su configuración inicial y otra forma en su configuración de señalización. Un tipo de ejemplo de material bifásico es un "domo a presión" o "botón", que consiste en una o más partes que se deforman bajo presión. Por ejemplo, los domos a presión que tienen una sola parte no plana pueden permanecer enteras después de la deformación o romperse y separarse en dos o más partes después de la deformación. Como alternativa, los domos a presión que tienen dos o más partes pueden unirse para formar una sola parte después de que se haya aplicado suficiente presión (por ejemplo, un complemento que tiene una parte macho y una parte hembra). Se puede seleccionar un domo a presión particular de tal forma que la fuerza de actuación requerida para deformar la domo a presión sea igual o mayor que la fuerza umbral predeterminada requerida para la inserción efectiva de microagujas.

Dos indicadores de fuerza mecánica de ejemplo que comprenden domos a presión se muestran en la Figura 2 y en la Figura 6. En la Figura 2, un parche de microagujas 200 incluye una matriz de microagujas 214 sobre un sustrato base 216. La matriz de microagujas 214 se fija a una capa de soporte 210 que incluye una porción de lengüeta 212 por una capa adhesiva 218. Una cubierta adhesiva 220 se dispone sobre la porción de la capa adhesiva 218 sobre la porción de lengüeta 212. Un indicador de fuerza mecánica 222 se dispone entre la capa adhesiva 218 y la porción de soporte 210. El indicador de fuerza mecánica 222 puede ser un disco no plano o una cúpula que se deforma con la aplicación de la fuerza umbral. En la Figura 6, el indicador 300 incluye un disco no plano 312 dispuesto en su propio alojamiento formado por una bandeja en forma de disco 314 y un material de soporte 310. El disco puede construirse de un metal o polímero adecuado. Una capa adhesiva 316 se puede utilizar para fijar el indicador 300 en el lado posterior opuesto de la capa de soporte (Figura 6C) o el sustrato base (no mostrado).

En otra realización, el indicador de fuerza mecánica incluye un material viscoelástico. Dichos materiales pueden seleccionarse basándose en la rigidez deseada o el módulo de Young, de forma que la fuerza requerida para deformar los materiales (es decir, total o parcialmente comprimida en este caso) sea igual o mayor que la fuerza umbral predeterminada requerida para verificar la inserción adecuada de microagujas. Los ejemplos no limitativos de materiales viscoelásticos que se pueden usar incluyen espumas (por ejemplo, poliuretano, silicona, polietileno, nitrilo), elastómeros (por ejemplo, poliuretano, silicona, nitrilo, butilo, poliacrílico, fluoroelastómeros) y otros materiales viscoelásticos conocidos en la técnica.

En otra realización más, el indicador de fuerza mecánica puede incluir un resorte. Por ejemplo, se puede seleccionar un resorte con una combinación deseada de índice de elasticidad y longitud de deflexión. Cuanta más fuerza se requiera, mayor será la constante del resorte y/o mayor será la longitud de deflexión del resorte. Por tanto, el resorte y su índice pueden seleccionarse de tal forma que la fuerza requerida para comprimir total o parcialmente el resorte sea igual o mayor que la fuerza umbral predeterminada. El resorte puede tener la forma de un resorte de compresión que consiste en un alambre enrollado (más comúnmente con una sección transversal circular, pero pueden ser deseables otras secciones transversales de alambre, incluidas las cuadradas, rectangulares, ovalas, etc.) con un diámetro constante o una dimensión transversal, o puede ser un resorte cónico o un resorte ahusado (por ejemplo, con un diámetro ahusado). Los resortes cónicos pueden comprimirse planos y tener una constante de índice relativamente uniforme en toda su longitud de deflexión (a diferencia de las constantes de índice de elasticidad de compresión estándar que aumentan rápidamente hacia la longitud de deflexión máxima). Con cualquiera de los resortes anteriores, puede ser deseable mantener mecánicamente el resorte en un estado sustancialmente comprimido para proporcionar un mecanismo de resorte inicial más fino para proporcionar un parche de perfil más bajo (es decir, más planos); sin embargo, pueden ser deseables otros tipos de resortes que sean más planos y proporcionen la retroalimentación deseada a través de una desviación total muy pequeña. Los ejemplos no limitantes de resortes planos incluyen resortes de dedo, resortes de disco o arandela, resortes ondulados, y similares. Los resortes se hacen comúnmente de metales o aleaciones (por ejemplo, aceros de muelles e inoxidables), pero también puede ser de plástico, elastómeros (por ejemplo, resortes de uretano, generalmente de forma tubular), y otros materiales. También se puede obtener un efecto de resorte usando un gas en un compartimiento sellado (es decir, un resorte de gas), cuya desviación puede ser reversible o irreversible. Por ejemplo, una ampolla de plástico (o globo) rellena de compresas de aire cuando se presiona. Una vez que se aplica la fuerza de umbral predeterminada deseada, la ampolla explotará debido a la falla del material bajo presión, proporcionando así al usuario señales táctiles, audibles y/o visuales.

Los indicadores de fuerza mecánica anteriores pueden ser reversibles o irreversibles (por ejemplo, según lo determinado por si puede volver a su configuración inicial después de cambiar a su configuración de señalización). Por ejemplo, en el caso de un material de resorte o viscoelástico, el material de resorte o viscoelástico puede recuperar su forma inicial. Sin embargo, dichos indicadores pueden configurarse también para sufrir deflexión o desplazamiento irreversible integrándolos con otros componentes, tal como un mecanismo de ajuste a presión en el lugar donde el resorte se atasca dentro de otra parte o donde dos partes separadas se enganchan entre sí (por ejemplo, mecanismo de apoyo para los dedos, mecanismo a presión, gancho y bucle, cinta sensible a presión, ajuste a presión mantenido en su lugar por fricción de interferencia, magnético) cuando el resorte y otros materiales están completamente enganchados. En el caso de falla material (por ejemplo, por fractura), el cambio será irreversible. El indicador puede ser también parcialmente reversible, en el que el indicador vuelve parcial, pero no totalmente, a su configuración inicial.

Todavía se pueden usar otros tipos de indicadores de fuerza mecánica para indicar cuándo se aplica una fuerza de umbral predeterminada al parche de microagujas. Por ejemplo, el indicador de fuerza mecánica puede causar un cambio detectable en uno o más materiales que son parte integral o están unidos a la capa de soporte del parche de microagujas. Los ejemplos no limitantes de dichos cambios detectables incluyen cambios en el color o la intensidad del color, apariencia de humedad, textura y/o temperatura. Uno de tales cambios de material puede proporcionarse mediante una película indicadora de la presión superficial que revela la distribución y la magnitud de la presión en virtud de un cambio de color o un cambio de intensidad de color. Otro material de ejemplo es uno que puede deformarse cuando se presiona con el dedo o el pulgar durante su administración al tejido biológico de un paciente y retiene, ya sea de forma permanente o temporal, la huella del dedo/pulgar (por ejemplo, tales como los materiales viscoelásticos descritos anteriormente). Otro material de ejemplo es aquel que, cuando se comprime, emite un sonido (por ejemplo, como resultado de la expulsión del aire del material o como resultado de la fricción entre objetos tales como perlas o gránulos contenidos dentro del material).

La Figura 8 ilustra una realización de un indicador de retroalimentación basado en señales de color visuales. En esta realización, el indicador de retroalimentación incluye un tinte o tinta 820 que está contenido dentro de un depósito (por ejemplo, tal como una ampolla o cápsula que se rompe al aplicar una fuerza determinada y libera el tinte) en la capa de soporte 810 (u otra capa) del parche de microagujas 800. Al alcanzar o superar el umbral de fuerza, el tinte 820 se libera del depósito de forma que se observa un cambio de color en al menos parte del parche. En una realización, ilustrada en la Figura 8, el tinte 810 se libera en la capa de soporte 810 u otra capa del parche de microagujas, proporcionando una señal visual de que se ha aplicado una fuerza suficiente. En otra realización, el tinte se transfiere desde el depósito al dedo o pulgar de la persona que aplica el parche de microagujas al paciente. En otra realización más, el tinte se difunde de una porción del parche a otra porción del parche. La difusión del tinte dentro del parche puede actuar también como un indicador del tiempo de uso del parche.

La Figura 10 ilustra otra realización de un indicador de retroalimentación basado en señales visuales de color. En esta realización, la difusión de un tinte de un área del parche a otra área del parche se produce después de aplicar la fuerza umbral predeterminada al parche de microagujas. El parche de microagujas 1000 incluye un tinte 1020 ubicado en una porción del parche debajo de una barrera opaca 1010 unido a una superficie superior del parche (lado opuesto de las microagujas). Tras la aplicación de la fuerza umbral predeterminada, el tinte 1020 comienza a moverse a otra porción del parche. Después de un período de tiempo, el tinte 1020 alcanza otra porción del parche que no está cubierta por una barrera opaca 1010 para que pueda ser visto por un usuario, proporcionando así una indicación de que el parche se ha aplicado al tejido biológico del paciente, tal como la piel, durante un tiempo suficiente para asegurar la liberación de la sustancia de interés (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz del API).

La Figura 12 ilustra otra realización más de un indicador de retroalimentación que utiliza el movimiento del tinte. En esta realización, un tinte 1230 se proporciona en el parche de microagujas 1200 en una porción rebajada 1220 de la estructura del indicador 1210 y después entra en contacto con el dedo o el pulgar de un usuario que aplica presión al parche solo cuando la fuerza aplicada por el usuario alcanza o supera la fuerza umbral predeterminada. Es decir, la fuerza de aplicación debe alcanzar o superar la fuerza umbral predeterminada para comprimir suficientemente la estructura del indicador 1210 definiendo la porción rebajada 1220 que contiene el tinte 1230, para permitir que el dedo o el pulgar entren en contacto con el tinte 1230.

En otra realización, un material poroso, tal como una esponja, contiene un tinte que, tras la aplicación de la fuerza umbral predeterminada, libera el tinte. En otra realización más, un material se reviste con un tinte que se transfiere a la persona que administra el parche o a un paciente tras la aplicación de la fuerza umbral predeterminada. La Figura 11 ilustra una realización en la que el parche de microagujas 1100 tiene un sustrato base 1120 que está revestido en el lado de microagujas con un tinte 1130 que se transfiere a la piel del paciente cuando se aplica una fuerza suficiente al parche para hacer que las microagujas 1110 se inserten efectivamente en la piel, de tal forma que el tinte sobre el sustrato base entre en contacto y se transfiera a la piel del paciente. Esta transferencia de tinte indica una inserción correcta/completa de la microaguja.

Aún otras realizaciones de indicadores de fuerza mecánica pueden incluir un sensor piezoeléctrico u otros componentes eléctricos. Por ejemplo, un sensor piezoeléctrico puede generar una tensión o corriente tras la aplicación de una fuerza umbral predeterminada. Un transductor puede ser una parte integral del parche de microagujas o puede estar unido a la capa de refuerzo o a otro componente del parche de microagujas. Un transductor piezoeléctrico de ejemplo puede incluir un material cerámico (por ejemplo, titanato de bario) intercalado entre dos placas o superficies conductoras (por ejemplo, cobre). El transductor se puede conectar a un voltímetro o amperímetro digital para proporcionar una lectura de tensión/corriente para señalar si se ha aplicado una fuerza de umbral predeterminada. El voltímetro/amperímetro puede ser una parte integral del parche de microagujas o estar integrado en un dispositivo similar a un aplicador que se puede usar para aplicar el parche de microagujas. También puede estar separado del parche de microagujas y conectado al transductor piezoeléctrico durante la administración del parche de microagujas.

En otra realización, un parche de microagujas puede configurarse de manera que se complete un circuito eléctrico tras la aplicación del umbral predeterminado. Dos superficies conductoras paralelas, flexibles pueden estar separadas por un material aislante, similar a la espuma o similar a un resorte, por ejemplo, en forma de donut. Tras la aplicación de la fuerza umbral predeterminada, la persona que aplica el parche hace que la superficie conductora superior se doble y se desplace hacia la superficie conductora inferior (ya que el material aislante se comprime entre ambas superficies conductoras) hasta que ambas superficies conductoras hacen contacto y completan un circuito eléctrico que crea una señal (por ejemplo, una luz o un sonido) de que se ha aplicado suficiente presión.

En otra realización, un circuito eléctrico se puede completar utilizando la conductividad de un líquido. El líquido conductor podría mantenerse dentro de una cápsula o ampolla incorporada en el parche que estalla tras la aplicación de la fuerza umbral predeterminada, liberando el líquido conductor para hacer la conexión eléctrica entre dos electrodos. Como alternativa, el líquido conductor podría provenir de la piel u otro tejido (por ejemplo, líquido intersticial) que se difunde en el parche. Los electrodos pueden tener la forma de electrodos de placas paralelas que forman un sensor de bajo volumen, coplanar, u otras geometrías adecuadas. En cualquier caso, se requiere un volumen suficiente del líquido conductor para unir ambos electrodos para completar el circuito y crear una señal (por ejemplo, una luz o un sonido) de que se ha aplicado suficiente presión.

En otras realizaciones adicionales, un indicador de fuerza mecánica puede configurarse para crear una retroalimentación táctil particular para un usuario tras la aplicación de la fuerza de umbral predeterminada. Por ejemplo, al aplicar la fuerza umbral predeterminada, se puede producir frío/calor o humedad a partir de un material u objeto que es una parte integral del parche de microagujas o está unido al mismo. En una realización, un material revestido en el lado de microagujas del sustrato base desencadena una sensación (por ejemplo, calor, frío, etc.) cuando las microagujas perforan completamente la piel del paciente y el sustrato base entra en contacto con la piel del paciente. Los ejemplos no limitativos de otros tipos de retroalimentación táctil incluyen vibración, dolor, dureza/suavidad, sensación resbaladiza/corrediza, sensación lisa/áspera, suavidad/dureza, sensación punzante, reconocimiento de patrones, propiocepción, cinestesia, reconocimiento de texturas, topagnosis, discriminación de dos puntos, barognosis y/o grafestesia.

Inserción de microagujas, disolución y tiempo de uso del parche

En otro aspecto, el indicador de retroalimentación proporciona información al usuario (y/o paciente) de que (i) las microagujas han penetrado en la piel y/o que la sustancia de interés se ha liberado en el tejido objetivo. Dichos indicadores pueden ser especialmente útiles para brindar al usuario la confianza de que la sustancia de interés se ha administrado de forma efectiva, particularmente cuando la administración de la sustancia de interés depende de la inserción y disolución de las microagujas o el revestimiento. El indicador puede medir la disolución total o parcial de microagujas, dependiendo de si se necesita la disolución total o parcial para la administración de una cantidad efectiva de la sustancia de interés. Por ejemplo, al medir la disolución total, el indicador puede señalar al usuario que el parche de microagujas puede retirarse de la piel del paciente.

También puede ser útil en algunas circunstancias que el indicador señale la disolución parcial si la disolución parcial fuera suficiente para proporcionar una cantidad efectiva de la sustancia de interés o para indicar que la interacción del usuario con el parche de microagujas es necesaria o deseable. Otra situación onde puede ser deseable la detección de disolución parcial es si se colocan o revisten múltiples sustancias de interés en las microagujas, proporcionándose la liberación secuencial de las múltiples sustancias de interés mediante disolución progresiva. En tales situaciones, puede ser beneficioso para un profesional médico que se le notifique cuando cada una de las múltiples sustancias de interés se libere mediante un indicador que señale cada una de las diversas etapas de disolución.

En algunas realizaciones, el indicador puede señalar o detectar la disolución de microagujas individuales o grupos particulares de microagujas (por ejemplo, filas específicas) dentro del parche. Dicho indicador podría ser útil si los grupos de microagujas están configurados para administrarse en diferentes momentos (por ejemplo, para lograr la liberación controlada de una o más sustancias de interés o si se cargan varias microagujas con diferentes sustancias de interés que es deseable liberar en diferentes momentos). En algunas realizaciones, el indicador puede señalar también cuando las microagujas se separan del sustrato base. Tales realizaciones serían apropiadas para microagujas que están configuradas para separarse del sustrato base al insertarse en la piel del paciente o poco después, y serían ventajosas cuando no sea práctico ni deseable dejar el parche sobre la piel del paciente durante la disolución de las microagujas, como puede ser el caso de pacientes que intencionalmente o no intencionalmente no sean compatibles.

Un tipo de indicador para medir la inserción y/o disolución de las microagujas es la humectación de la capa de soporte (u otra capa adecuada) y/o la difusión de humedad en la capa de soporte. Como se utiliza en el presente documento, "humectación" significa un aumento en el contenido líquido. Normalmente, la humectación del parche ocurre después de la inserción de las microagujas en un tejido que contiene líquido, con la humedad de la piel, tejido o líquido intersticial que entra en las microagujas, capa de soporte y/u otras partes del parche mientras el parche se inserta y se adhiere al tejido. La humectación puede ser detectable sin un indicador adicional o puede desencadenar uno o más cambios de color, textura, forma, o similares. A menudo, la liberación de una sustancia de interés desde las microagujas al tejido está mediada, al menos en parte, por la entrada de agua en las microagujas. Un indicador de este tipo puede ser particularmente beneficioso para detectar si todas las microagujas se han insertado parcial o totalmente, la sustancia de interés contenida en las microagujas se administró con éxito, o el fluido/analito se recolectó con éxito (por ejemplo, en el caso de una aplicación de diagnóstico, etc.) y/o como una medida del tiempo de uso del parche (por ejemplo, el parche se humedece después de haber sido aplicado a la piel/tejido durante un tiempo suficiente para que las microagujas se disuelvan o se separen de la base).

En algunas realizaciones, la humectación del parche por el fluido intersticial después de la inserción puede detectarse por un cambio en las propiedades/índice de refracción de las microagujas, haciendo que los sitios de inserción de microagujas (orificios) sean visibles a través de un parche transparente de microagujas (es decir, soporte, cuerpo, adhesivo y base). El cambio de refracción puede incluir de una falta de color (es decir, acromático) a la presencia de un color (o viceversa), una intensidad de color más débil a una más fuerte (o viceversa), o un cambio de color (por ejemplo, rojo a verde). Un indicador de este tipo podría usarse para señalar la penetración de las microagujas, disolución de las microagujas y tiempo de uso del parche.

En una realización, el tiempo de uso del parche requerido para la administración eficaz de la sustancia de interés puede medirse mediante un indicador difusivo cuya duración sea igual o mayor que el tiempo esperado de administración. El indicador difusivo puede activarse por la humedad de la piel, tejido y/o fluido intersticial, de tal forma que una vez que se aplica el parche al tejido, o poco tiempo después, comienza el proceso de difusión. El indicador difusivo puede activarse también mecánicamente, por ejemplo, mediante la aplicación de presión sobre el parche durante su aplicación para liberar un líquido en el parche, o por algún otro medio una vez que se aplica el parche (véase Figura 10). Una realización de ejemplo de un parche de microagujas 900 que incluye un indicador difusor en una superficie superior 910 del parche 900 se ilustra en la Figura 9. En la Figura 9, el fluido 920 de la piel comienza a entrar en el parche 900 tras la aplicación del parche 900 a la piel. Con el paso del tiempo, el fluido 920 se mueve a través del parche 900 y la superficie superior 910 del parche donde entra en contacto con un indicador de color 930, proporciona una señal en forma de un cambio de color inducido por el contacto del fluido 920 con un indicador de color 930.

Otro indicador difusivo que puede usarse para señalar la penetración de microagujas, la disolución y/o el tiempo de uso del parche puede implicar una reacción química. Por ejemplo, una vez que ocurre el proceso de difusión, se produce una reacción química para proporcionar una señal detectable (por ejemplo, un cambio de color). Como alternativa, la reacción química puede estar controlada por difusión o tener un inicio retardado (por ejemplo, mediante el fluido que se difunde para ponerse en contacto con un reactivo químico). Estas reacciones químicas también pueden desencadenarse, al menos en parte, por un gatillo mecánico que libera el reactivo químico luego de la ruptura de un depósito que contiene el reactivo químico, similar a los mecanismos descritos anteriormente que implican un tinte.

En algunas realizaciones, la reacción química puede tener un tiempo de reacción que sea igual (o mayor que) el tiempo de uso del parche deseado. La reacción puede desencadenarse en el momento en que se retira el parche de su envase (por ejemplo, oxidación por exposición al aire) o en el momento en que se aplica a la piel (por ejemplo, humectación del parche). Otra realización puede incluir una reacción química desencadenada por la eliminación de un componente del parche antes o después de la aplicación del parche en la piel del paciente (por ejemplo, siguiente a la remoción de un revestimiento antiadherente para exponer un reactivo químico al aire o la luz).

Otro indicador que se puede usar para detectar la penetración y/o la disolución de las microagujas y/o el tiempo de uso del parche puede incluir la liberación de un tinte en un tejido (por ejemplo, piel) o en el tejido circundante. Por ejemplo, el tinte se puede encapsular dentro de las microagujas o el revestimiento de manera que el tinte se libere tras la disolución de las microagujas o el revestimiento. En algunas realizaciones, el tinte puede cambiar de color cuando se libera de las microagujas en el tejido (por ejemplo, pueden no tener color cuando están en las microagujas y cambiar de color cuando se sueltan o viceversa). En algunas realizaciones, el tinte puede no cambiar de color, pero puede no ser visible en las microagujas y volverse visible una vez liberado de las microagujas. Debido al tamaño de las microagujas, un tinte u otro colorante cargado dispuesto en las microagujas y/o un revestimiento puede no ser muy visible a simple vista; sin embargo, la liberación y propagación del tinte en el tejido tras la disolución de las microagujas se vuelve mucho más visible y evidente a simple vista.

De forma similar, en realizaciones, la disolución de las microagujas o el revestimiento y la liberación de la sustancia de interés también se pueden medir indirectamente, por ejemplo, detectando u observando un efecto de la sustancia de interés administrada o detectando u observando la liberación de un sustituto de la sustancia de interés. Por ejemplo, si la liberación real de la sustancia de interés no se puede detectar o medir, el indicador puede estar diseñado para detectar o medir la liberación de una sustancia sustituta (por ejemplo, incluido en la microaguja, cuya liberación se correlaciona con la liberación de la sustancia de interés). En otro ejemplo, la disolución de las microagujas o el revestimiento del fármaco puede medirse mediante un efecto/sensación/tacto local o sistémico específico o un cambio que puede ser detectado por el paciente y/o la persona que administra el parche (por ejemplo, cambio de color de la piel en el caso de una sustancia de interés con propiedades vasoconstrictoras).

En otra realización, se puede usar un indicador para detectar el tiempo de uso del parche que puede incluir un tinte que se evapora o se desvanece durante la administración del parche. Por ejemplo, se puede usar un tinte para imprimir texto o una imagen en la capa de soporte del parche. Una capa protectora dispuesta sobre el texto o la imagen puede cubrirse con una capa protectora para evitar su evaporación o decoloración antes de la administración. Después de la aplicación del parche en la piel de un paciente, la capa protectora se puede quitar (por ejemplo, desprenderse) para exponer el tinte. El tinte o la tinta pueden configurarse para que se evaporen o se desvanezcan (por ejemplo, debido a la oxidación o exposición a la luz) durante un cierto período de tiempo. Por tanto, la desaparición del tinte indica que el parche se puede quitar de la piel.

Integridad y almacenamiento de microagujas

También se pueden proporcionar indicadores para detectar la integridad de las microagujas después del almacenamiento y envío, incluyendo la medición de la temperatura, humedad o vibraciones/fuerza a las que el parche ha estado expuesto durante el almacenamiento y el transporte. Dichos indicadores se pueden integrar en el propio parche y/o en el envase. Dichos indicadores pueden ser útiles para determinar si el parche se almacenó en las condiciones adecuadas antes de usarse, ya que la funcionalidad y la estabilidad de la sustancia de interés y la integridad de las microagujas pueden verse afectadas negativamente si el parche se expone a condiciones perjudiciales (por ejemplo, temperaturas, humedad, o vibraciones/fuerza extremas).

En realizaciones, un indicador para medir la temperatura de almacenamiento puede incluir un monitor de ampolla de vacuna (VVM) o una tecnología similar que proporcione una señal (por ejemplo, cambio de color) si se exponen a temperaturas excesivas con el tiempo. El VVM se puede integrar en el paquete del parche o en el propio parche (por ejemplo, parte de la capa de soporte). En algunas realizaciones, el indicador puede tener la forma de un material termocrómico, y es un componente o se aplica como adhesivo a la capa de soporte o al paquete de parches. El VVM o una tecnología similar se puede usar para detectar la exposición a un umbral de temperatura en el que o por encima del que se producirá daño a la sustancia de interés o la exposición tiempo-temperatura integrada donde tanto el tiempo de exposición como la una o más temperaturas a las que está expuesto el parche se toman en consideración. La exposición tiempo-temperatura integrada puede evaluarse a través de un cambio de fase del material, una reacción química, un dispositivo electrónico y otros métodos conocidos en la técnica.

En realizaciones, un indicador para medir el nivel de humedad al que está expuesto un parche durante el almacenamiento y el transporte puede evaluarse utilizando colorantes indicadores de humedad. Dichos tintes cambian de color debido a la exposición a ciertos niveles de humedad y pueden incorporarse dentro del parche o del envase del parche. Por ejemplo, el indicador de humedad puede tener la forma de una tarjeta que muestra una serie de rangos de humedad o simplemente un punto único que cambia de color si la humedad supera un determinado umbral. Tales tarjetas pueden estar basadas en cloruro de cobalto (II), base de cloruro de cobre (II), o química similar. Como alternativa, el indicador de humedad puede incorporarse dentro del desecante incluido en el envase que sea visible para el usuario o el proveedor de atención médica antes de la aplicación del parche. Los indicadores de humedad se pueden medir también utilizando dispositivos electrónicos (por ejemplo, un medidor de humedad) que son parte integral del parche o envase; o por una degradación sensible al agua, reacción o cambio de fase; por material higroscópico y/o delicuescente (por ejemplo, material que absorberá fácilmente la humedad y sufrirá alguna reacción o algún otro cambio físico). Los ejemplos no limitantes de materiales delicuescentes incluyen sales (por ejemplo, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de zinc, carbonato de potasio, fosfato de potasio, carnalita, citrato de amonio férrico, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio), y algunos azúcares que experimentan un cambio de fase de sólido a líquido al absorber la humedad del aire.

En realizaciones, los indicadores para detectar vibraciones/fuerzas excesivas pueden incluir un componente del parche o envase (por ejemplo, un tapón protector) configurado para colapsar y deformarse o romperse si se somete a una fuerza que de otro modo comprometería la integridad estructural de las microagujas o cualquier otro componente del parche. En otra realización, se puede incorporar un acelerómetro o un indicador de golpes y caídas en el parche o su embalaje para detectar vibraciones o golpes a los que puede estar sujeto el parche de microagujas durante el almacenamiento y/o el transporte. Un indicador de impactos y caídas se activará cuando un nivel de impacto supere un nivel predeterminado (nivel que pondrá en peligro el parche de microagujas), y puede ser en forma de dispositivo con una sensibilidad específica o en forma de dispositivo pasa/no pasa que indica si el envase del parche se ha caído durante su almacenamiento o el transporte.

Se apreciará de lo anterior que, ventajosamente, ciertos indicadores pueden ser capaces de proporcionar múltiples formas de retroalimentación. Por ejemplo, se puede usar un domo a presión para proporcionar información sobre la presión aplicada al parche, tiempo de uso y/o disolución (por ejemplo, por la reversibilidad retardada de la deformación), y/o agotamiento/uso del parche (por ejemplo, por deformación irreversible). Se puede usar un indicador de fuerza mecánica que incluye un depósito de tinte para proporcionar información sobre la presión aplicada al parche durante su uso, tiempo de uso y/o disolución (por ejemplo, por difusión del tinte), agotamiento/uso del parche (por ejemplo, por cambio de color) y/o exposición a vibraciones/fuerzas extremas durante el envío y la manipulación (por ejemplo, si el depósito se rompe antes de su uso y el tinte se libera en el parche o en el envase del parche).

Los indicadores descritos anteriormente se pueden usar también para proporcionar otros tipos de señales y retroalimentación. Por ejemplo, uno o más indicadores que brinden información de que el parche se retiró de su envase o se administró pueden desencadenar una autorización de pago por tratamiento. En otra realización, se pueden usar uno o más indicadores que brinden información de que el parche se ha administrado con éxito para verificar el cumplimiento del requisito de que el paciente se someta al tratamiento (por ejemplo, requisito escolar, del empleador, gubernamentales o militares para ciertas vacunas/tratamientos). En una realización, se pueden usar uno o más indicadores que brinden información sobre la administración exitosa del parche para proteger a los proveedores de atención médica, fabricantes y distribuidores de responsabilidad. En una realización, el fabricante o el proveedor de atención médica pueden usar uno o más indicadores que brinden información sobre varios aspectos de la administración del parche para modificar el diseño o la administración del parche o para ayudar con la logística relacionada con el suministro del parche (por ejemplo, cuándo y cuántos parches fabricar y distribuir).

Sustancia de Interés/Principio Farmacéutico Activo

Se puede formular una amplia gama de sustancias para su suministro a tejidos biológicos con los presentes parches y métodos de microagujas. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "sustancia de interés" incluye principios farmacéuticos activos, alérgenos, vitaminas, agentes cosméticos, cosmecéuticos, marcadores (por ejemplo, tintes coloreados o tintes o marcadores radiológicos), y otros materiales que son deseables para introducir en un tejido biológico, en particular en un tejido de un ser humano o de otro mamífero, incluyendo pero sin limitarse a la piel de humanos u otros mamíferos. En una realización alternativa, el tejido biológico es un tejido vegetal.

En una realización, la sustancia de interés es un profiláctico, agente terapéutico o de diagnóstico útil en aplicaciones médicas o veterinarias. En una realización, la sustancia de interés es una sustancia profiláctica o terapéutica, que puede ser referida en el presente documento como un API. En determinadas realizaciones, el API se selecciona de proteínas adecuadas, péptidos y fragmentos de los mismos, que puede ser natural, sintetizado o producido recombinantemente. Ejemplos representativos de tipos de API para su administración incluyen antibióticos, agentes antivirales, analgésicos, anestésicos, antihistamínicos, agentes antiinflamatorios, anticoagulantes, alérgenos, vitaminas, agentes antineoplásicos, antígenos y toxinas. En una realización, la sustancia de interés comprende una vacuna.

Un parche de microagujas puede incluir una sola sustancia de interés o puede incluir dos o más sustancias de interés. En este último caso, las diferentes sustancias pueden proporcionarse juntas dentro de una de las microagujas, o algunas microagujas en una matriz de microagujas contienen una sustancia de interés mientras que otras microagujas en la matriz contienen otra sustancia de interés.

Es deseable que el API se proporcione en una formulación o composición estable (es decir, uno en el que el material biológicamente activo en el mismo retiene esencialmente su estabilidad física y/o estabilidad química y/o actividad biológica durante el almacenamiento). La estabilidad se puede medir a una temperatura seleccionada durante un período seleccionado. El análisis de tendencias se puede utilizar para estimar una vida útil esperada antes de que un material haya estado realmente almacenado durante ese período de tiempo.

En realizaciones, la sustancia de interés se proporciona como un sólido que está "seco" o ha sido "secado" para formar (por ejemplo, en combinación con un material de matriz) al menos una porción de la una o más microagujas o una porción de un revestimiento en una subestructura de microagujas que se solubiliza in vivo tras la inserción de la microaguja en el tejido biológico del paciente. Como se utiliza en el presente documento, el término "seco" o "secado" se refiere a una composición de la que se ha eliminado una parte sustancial del agua para producir una fase sólida de la composición. El término no requiere la ausencia total de humedad (es decir, el API puede tener un contenido de humedad de aproximadamente 0,1 % en peso y aproximadamente el 25 % en peso).

La sustancia de interés puede incluirse en una formulación con uno o más excipientes y otros aditivos que se utilizan en formulaciones farmacéuticas. Los ejemplos no limitantes de dichos excipientes incluyen estabilizadores, tampones, agentes de carga o rellenos, adyuvantes, tensioactivos, desintegrantes, antioxidantes, solubilizantes, lio-protectores, antimicrobianos, antiadherentes, colores, lubricantes, potenciador de la viscosidad, deslizantes, conservantes, materiales para prolongar o controlar la administración (por ejemplo, polímeros biodegradables, geles, materiales de formación de depósito, y otros). Los excipientes pueden ser excipientes aprobados por la FDA (tales como los enumerados en la Búsqueda de ingredientes inactivos de la FDA para productos farmacéuticos aprobados) o pueden ser nuevos y pueden ser efectivos para realizar más de una función (por ejemplo, un azúcar puede utilizarse como estabilizador y agente de carga, se puede usar un tampón para amortiguar el pH y proteger la sustancia de interés de la oxidación). El uno o más excipientes seleccionados mejoran deseablemente la estabilidad de la sustancia de interés durante el secado y almacenamiento de los parches de microagujas.

Métodos de uso (no forma parte de la invención)

Los parches de microagujas proporcionados en el presente documento pueden autoadministrarse o administrarse por otra persona (por ejemplo, un padre, guardián, trabajador de la salud mínimamente capacitado, trabajador de la salud capacitado por expertos, y/u otros). A diferencia de los sistemas de microagujas de la técnica anterior, los parches de microagujas proporcionados en el presente documento pueden ser manipulados y administrados directamente por la persona que aplica el parche sin requerir el uso de un aplicador para aplicar la fuerza/presión requerida, lo que permite un parche de microagujas de perfil bajo muy simple (es decir, fino y parecido a un parche).

Por tanto, las realizaciones proporcionadas en el presente documento incluyen además un método simple y efectivo para administrar una sustancia de interés con un parche de microagujas, ilustrado en parte en la Figura 13. El método puede incluir identificar un sitio de aplicación y, preferentemente, desinfectar el área antes de la aplicación del parche de microagujas (por ejemplo, usando una toallita con alcohol). Si es necesario, se puede dejar secar el sitio de aplicación antes de aplicar el parche de microagujas. El parche puede retirarse de la bandeja en la que está fijado de forma liberable sujetando la porción de lengüeta del parche entre el pulgar y el índice y desprendiendo el parche de la bandeja. Después, el parche se aplica a la piel/tejido del paciente y se presiona manualmente en la piel/tejido del paciente (por ejemplo, usando el pulgar o el dedo) aplicando una presión suficiente para insertar una o más microagujas en la piel/tejido del paciente. Una vez finalizada la administración, el parche se puede retirar de la piel/tejido del paciente sujetando manualmente la porción de lengüeta (por ejemplo, entre el pulgar y el índice), desprender el parche de la piel/tejido del paciente y desechar el parche.

En algunas realizaciones, un usuario puede usar uno o más indicadores antes de, durante y/o después de la administración del parche de microagujas. Dichos indicadores pueden ser elementos incorporados en el parche de microagujas que proporcionan una señal detectable o pueden ser el resultado de que el usuario realice una o más acciones, tales como evaluar el parche de microagujas o la piel/tejido del paciente después de la administración. Aunque tales indicadores pueden ser pasivos (por ejemplo, proporcionar la señal sin la participación del usuario, tal como por los mecanismos de difusión descritos anteriormente), tales indicadores pueden también estar activos (por ejemplo, requieren la participación del usuario), o puede ser una combinación de pasivo y activo. Por ejemplo, la evaluación de los indicadores a nivel de parche puede caracterizarse como una "evaluación general", mientras que las evaluaciones realizadas al parche y/o piel/tejido por el usuario pueden caracterizarse como una "evaluación regional" (por ejemplo, la detección de una señal generada por el parche de microagujas sería un evaluación general pasiva, mientras que la inspección de microagujas después de la administración del parche sería una evaluación regional activa).

Un usuario puede evaluar varios indicadores durante la aplicación del parche para señalar si el parche se ha aplicado correctamente y/o se puede retirar. Por ejemplo, en algunas realizaciones, un indicador proporciona una señal de que se ha alcanzado un umbral de fuerza predeterminado o que las microagujas han penetrado/perforado la piel del paciente, indicando que el usuario puede dejar de aplicar presión al parche. Opcionalmente, la señal puede proporcionar una indicación de que el usuario debe continuar aplicando la presión durante un tiempo específico adicional (por ejemplo, varios segundos) antes de liberar la presión. En algunas realizaciones, otro indicador proporciona una señal de que la administración está completa, indicando que el usuario puede retirar el parche de la piel/tejido del paciente. Por ejemplo, el indicador puede proporcionar una señal de que ha pasado el período de tiempo especificado o que las microagujas o el revestimiento se han disuelto.

Los indicadores que proporcionan al usuario una señal de que ha pasado un período de tiempo suficiente después de aplicar el parche en la piel/tejido del paciente pueden proporcionar al usuario la confianza de que la sustancia de interés se administró correctamente antes de retirar el parche de la piel/tejido del paciente. Esto es especialmente útil en situaciones donde el monitoreo (por ejemplo, medición) del tiempo de uso del parche no es posible, práctico, o deseable por el usuario y/o paciente. Por ejemplo, un proveedor de atención médica responsable de aplicar parches a varias personas en diferentes momentos podría aplicar el parche a varias personas mientras verifica en varios intervalos de tiempo si el indicador indica que el tiempo de uso del parche ha transcurrido y/o la sustancia de interés se ha disuelto. De este modo, el proveedor de atención médica puede brindar atención a múltiples personas durante un período de tiempo determinado sin tener que brindar atención individualizada a cada paciente durante todo el período de administración. Dicho indicador proporcionaría también una señal al paciente de que el proveedor de atención médica o el propio paciente (o tutor) podría retirar el parche después de salir del consultorio del médico/clínica, o después de la administración fuera de la clínica (por ejemplo, en casa).

Además de las realizaciones de indicadores descritas anteriormente que pueden ser efectivas para determinar si ha pasado un período de tiempo suficiente para la administración exitosa de la sustancia de interés, otro indicador puede incluir un reloj, cronómetro u otro dispositivo de cronometraje (por ejemplo, opcionalmente con una alarma para señalar cuando ha pasado un período de tiempo predeterminado) formado integralmente con el parche. En otra realización, el parche puede incluir una capa de soporte en la que un usuario puede escribir la hora en que se aplicó el parche o la hora en que se puede quitar el parche directamente en el parche (o en cualquier papel o envase asociado).

También se pueden usar otros tipos de retroalimentación para determinar si ha transcurrido un período de tiempo suficiente y/o si las microagujas han penetrado con éxito en la piel/tejido o se han disuelto. Por ejemplo, el paso de un período de tiempo predeterminado puede detectarse mediante un aumento en la temperatura del parche de microagujas (por ejemplo, según se determine mediante retroalimentación táctil o mediante un termómetro u otro mecanismo de detección de temperatura que pueda ser parte integral del parche) para aquellos casos en los que un parche de microagujas refrigerado durante el almacenamiento aumenta la temperatura después de la aplicación en la piel/tejido de un paciente.

Otro tipo de retroalimentación que un usuario puede considerar al evaluar si ha pasado un período de tiempo suficiente y si la administración del parche de microagujas está completa incluye la capacidad del usuario para mover el parche sobre la superficie de la piel/tejido. Las microagujas insertadas en la piel/tejido actúan como anclas para el parche de microagujas. Una vez disueltas las microagujas, el parche está menos anclado a la superficie de la piel/tejido y se puede mover más fácilmente. Por tanto, se puede utilizar la capacidad de mover el parche sobre la superficie de la piel/tejido para proporcionar información de que las microagujas se han disuelto y el parche se puede retirar de la piel/tejido del paciente.

La calidad o el éxito de la administración de microagujas se puede evaluar también a través de otros tipos de comentarios después de retirar el parche de microagujas, por ejemplo, mediante la inspección del parche o de la piel/tejido del paciente. En una realización, se puede proporcionar retroalimentación evaluando la profundidad de penetración de las microagujas por la presencia o ausencia de sangre en la superficie de la piel/tejido o en los orificios formados por las microagujas (por ejemplo, la inserción superficial da como resultado en general que no haya sangre o que haya menos sangre presente, mientras que una inserción más profunda es más probable que perfore los capilares en la dermis para producir más sangre). En otra realización, la retroalimentación puede ser proporcionada por un tinte contenido en el parche que está configurado para teñir la epidermis viable y/o la dermis superior (u otro tejido) en los sitios de punción, de tal forma que quede un patrón de tinte después de lavar el exceso de tinte. En otra realización más, se puede proporcionar información sobre la penetración exitosa evaluando una película aplicada en el sitio de aplicación donde se va a aplicar el parche. Tras la aplicación y retirada del parche, la película se puede inspeccionar en busca de signos de punción, ya sea mientras está sobre la piel o después de desprenderla de la piel/tejido. En algunas realizaciones, la película puede configurarse de manera que se deba aplicar una fuerza de umbral para perforar la película, siendo la fuerza umbral suficiente para que las microagujas perforen también la piel/tejido.

La retroalimentación de la penetración de la microaguja puede medirse también midiendo la resistencia eléctrica de la piel, ya que una caída en la resistencia o un cambio específico en la resistencia indica una punción del estrato córneo y puede detectarse a través de un electrodo incluido en el parche o usando un dispositivo separado para sondear el sitio de aplicación después de retirar el parche.

En otra realización más, se puede obtener información examinando el parche de microagujas después de la administración. Por ejemplo, la cantidad de microagujas que se han disuelto (por ejemplo, disolución total o parcial) es una indicación directa de la profundidad de inserción. Por lo tanto, si una porción de una microaguja no se ha disuelto, es probable que esta porción no se haya insertado en la piel o no haya permanecido insertada el tiempo suficiente para disolverse lo suficiente. En cambio, si toda la microaguja o una gran parte de la microaguja desaparece después de su uso, es probable que sea una indicación de que la microaguja se ha disuelto completa o sustancialmente y que la sustancia de interés se administró con éxito. De forma similar, si las microagujas incluían un tinte y el parche carecía de ese tinte después de la administración, la ausencia de ese tinte sería una indicación de que la microaguja se ha disuelto por completo y la sustancia de interés se ha administrado con éxito. Como alternativa, diferentes colores asociados con diferentes partes de la microaguja (es decir, para disolución parcial) puede usarse para identificar si la porción deseada de la microaguja se ha administrado con éxito.

Utilizando los indicadores y comentarios descritos anteriormente, un usuario podrá determinar si un parche se ha administrado con éxito y podrá tomar una decisión adecuada si se determina que el parche de microagujas no se ha administrado correctamente. Por ejemplo, un usuario puede aumentar la presión aplicada al parche para que las microagujas penetren en la piel/tejido o puede determinar que se puede o se debe administrar otro parche.

Los indicadores y comentarios descritos anteriormente pueden funcionar también para proporcionar evidencia de que el parche de microagujas ya se usó y pueden ser útiles en situaciones en las que el parche no se desecha correctamente después de su uso (es decir, evitando así los intentos de reutilizar el parche, lo que daría como resultado un tratamiento ineficaz o una exposición potencial a un material biopeligroso que ha sido contaminado por los fluidos corporales del paciente anterior). La evidencia del uso de parches de microagujas es particularmente útil porque las microagujas son estructuras tan pequeñas que apenas son visibles a simple vista.

También se pueden incluir elementos adicionales en el parche o se pueden tomar medidas adicionales durante la administración para proporcionar dicha retroalimentación. Por ejemplo, se puede aplicar un tinte u otro material a la piel/tejido antes de la aplicación del parche y al menos una parte del tinte u otro material se puede transferir al parche durante su administración, lo que indica que el parche se ha utilizado. El parche de microagujas puede plegarse también después de su uso o volver a colocarse en su envase (es decir, colocarse de nuevo en su bandeja) para su eliminación. Como alternativa, el parche de microagujas y/o su envase pueden estar configurados para rasgarse o separarse parcial o totalmente de otro modo en múltiples piezas después de su administración.

Fabricación (no forma parte de la invención)

También se proporcionan métodos para fabricar parches y sistemas de microagujas. Tales métodos se realizan preferentemente bajo un proceso mínimo ISO 7 (clase 10.000) o un proceso ISO 5 (clase 100).

En una realización, la fabricación de microagujas sólidas, solubles incluye llenar un molde negativo de una o más microagujas con una solución de fundición acuosa o no acuosa de la sustancia de interés y secar la solución de fundición para proporcionar una o más microagujas sólidas. En otras realizaciones, se pueden utilizar otros sistemas con o sin disolvente. Ejemplos no limitantes de métodos para llenar el molde negativo incluyen técnicas de deposición, revestimiento, impresión, pulverización y microrelleno. La solución de fundición se puede secar a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente una semana para formar las microagujas sólidas secas (por ejemplo, de aproximadamente 45 minutos a una semana, de aproximadamente una hora a aproximadamente una semana, de aproximadamente una hora a aproximadamente un día, etc.).

Como alternativa, la solución de fundición puede llenarse al vacío o llenarse en el molde usando una combinación de llenado sin vacío y llenado al vacío. Por ejemplo, en una realización, el molde negativo comprende un material no poroso pero permeable a gases (por ejemplo, PDMS) a través del que se puede aplicar un vacío posterior. Aunque el molde negativo es sólido, se determinó que se podría aplicar un vacío suficiente a través de la parte posterior cuando los moldes están formados por tales materiales. En algunas realizaciones, el vacío posterior se puede usar solo o en combinación con una presión positiva aplicada en la parte superior del molde. Tales realizaciones podrían reducir ventajosamente el tiempo requerido y mejorar la precisión y la integridad cuando se llena el molde con solución de fundición. Por ejemplo, la solución de fundición se puede llenar al vacío utilizando un vacío trasero durante un período de aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 6 horas, de aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 3 horas, de aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 1 hora, o de aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 30 minutos.

Aunque se pueden emplear varias temperaturas y niveles de humedad para secar la solución de fundición, las formulaciones preferiblemente se secan a una temperatura de aproximadamente 1 °C a aproximadamente 150 °C (por ejemplo, de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 99 °C, de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 45 °C, o a aproximadamente la temperatura ambiente) y de aproximadamente 0 a aproximadamente 20 % de humedad relativa.

En algunas realizaciones, puede ser deseable utilizar un proceso de fundición de múltiples etapas para formar las microagujas y el sustrato base. Por ejemplo, las puntas de las microagujas pueden llenarse parcialmente en una primera etapa con una solución de fundición que comprende la sustancia de interés seguido de una o más etapas de llenado posteriores con soluciones de moldeo de polímeros voluminosos con o sin la misma o diferente sustancia de interés. Después de llenar y secar al menos parcialmente las microagujas en el molde negativo, la capa adhesiva y la capa de soporte se pueden aplicar al sustrato base antes de retirar las microagujas del molde. En algunas realizaciones, la capa adhesiva y/o la capa de soporte se forman previamente antes de su aplicación al sustrato base, mientras que en otras realizaciones, la capa adhesiva y/o la capa de soporte se pueden formar directamente en línea. El parche puede incluir también opcionalmente un indicador y/o una porción de lengüeta separada incorporada en el parche.

Después de secar al menos parcialmente las microagujas, las microagujas pueden retirarse del molde. Por ejemplo, las microagujas pueden retirarse del molde antes de que se sequen por completo (por ejemplo, cuando todavía están en un estado gomoso), pero cuando son lo suficientemente fuerte como para desprenderse, y después se secan más una vez que se retiran del molde para solidificar/endurecer aún más las microagujas. Una técnica de este tipo puede ser útil cuando la carboximetilcelulosa sódica, alcohol de polivinilo, azúcares y otros materiales se utilizan como polímero de carga (material de matriz) en las microagujas. En tales realizaciones, las microagujas pueden completar el secado antes o después del envasado.

A continuación, los parches de microagujas pueden unirse a las bandejas y someterse a una o más etapas de envasado adicionales. Por ejemplo, los parches de microagujas pueden aplicarse a la bandeja y envasarse en una bolsa de aluminio con desecante, preferiblemente en condiciones asépticas. Las bolsas de aluminio que contienen los parches de microagujas y las bandejas se pueden sacar de las condiciones asépticas para envasarlas en cajas de cartón antes de almacenarlas. Las condiciones de almacenamiento dependerán en parte de la estabilidad térmica de la sustancia de interés. Por ejemplo, los parches de microagujas pueden requerir almacenamiento bajo refrigeración, por ejemplo, a temperaturas de aproximadamente 2 °C a aproximadamente 8 °C; en un congelador, por ejemplo, a temperaturas inferiores a 0 °C; a temperatura ambiente; o a temperatura no controlada, por ejemplo hasta 50 °C. El almacenamiento puede ser por la vida útil del producto o por un período menor que la vida útil del producto.

Aunque el proceso anterior se describe con referencia a la fabricación de un solo parche de microagujas, los moldes negativos pueden configurarse para formar una pluralidad de parches de microagujas. Por ejemplo, en realizaciones, el molde negativo puede configurarse para producir 6 o más parches, 12 o más parches, y similares.

Los parches, sistemas y métodos de microagujas pueden entenderse mejor con los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1: Fabricación de parches de microagujas con indicador de fuerza mecánica

Las microagujas de acero inoxidable, grabadas se montaron sobre un soporte de espuma adhesiva (TM9942, MacTac, Stow, OH) y se envasaron con poliacetal. Cada parche contenía 50 microagujas empaquetadas hexagonalmente, 750 |jm de largo, con un espacio entre filas y entre columnas de 1,6 y 1,0 mm, respectivamente. Las partes se ensamblaron con adhesivo de doble cara (1522, 3M, Minneapolis, MN) y se enviaron para su esterilización con óxido de etileno.

Se fabricó un indicador de fuerza mecánica para facilitar la inserción de microagujas. Una célula de carga de galga extensométrica resistiva (RSP1-010M-A, Loadstar Sensors, Fremont, CA) se utilizó para evaluar estos dispositivos en comparación con la fuerza de un investigador ciego, experimentado utilizado para insertar parches de microagujas. Los indicadores de fuerza mecánica se construyeron con tapones de rosca de polipropileno (91620A200, McMaster-Carr, Atlanta, GA), cartulina y cinta de doble cara (1522, 3M, Minneapolis, MN). Se aplicó cinta a la cartulina, se cortó en círculos de 14 mm y se aplicó en la parte inferior del dispositivo. El papel se aplicó para cubrir un orificio que existe en los tapones para garantizar que se aplicara una fuerza uniforme en la parte inferior del dispositivo.

Se realizó un estudio para evaluar el uso de los indicadores de fuerza mecánica. Los indicadores de fuerza mecánica se envasaron por separado de los parches y los indicadores se aplicaron a los parches durante los procedimientos de administración. En primer lugar, se colocaría un parche en el brazo de un participante humano con las microagujas hacia abajo. El adhesivo mantendría el parche en su lugar. Después, el participante tomaría un indicador de fuerza mecánica del investigador y colocaría un dispositivo sobre la matriz de microagujas. Después, el participante presionaría la tapa articulada para cerrarla mientras mantenía el dispositivo colocado sobre la matriz de agujas. Cuando el indicador de fuerza mecánica se cerró e hizo un chasquido, el participante tiraría el dispositivo.

Los participantes en el estudio recibieron las siguientes instrucciones verbales para el uso del parche con el indicador de fuerza mecánica:

• Abra la bolsa. Desprenda la película de plástico azul. Recoja el parche sin tocar la parte metálica (es decir, las microagujas).

• Desprenda la parte de espuma de la parte de plástico duro (es decir, el envase del parche de microagujas). • Colóquese el parche en el brazo. Colóquelo con el lado metálico hacia abajo en una parte de su antebrazo con la menor cantidad de vello.

• Coloque el indicador de fuerza mecánica directamente sobre la parte metálica del parche.

• Cierre el puño. Mantenga el indicador de fuerza mecánica en su lugar y presiónelo para cerrarlo hasta que escuche un chasquido.

Se midió el volumen del ruido del chasquido. A una distancia de 15,2 cm, el chasquido de cierre produjo una intensidad del sonido de 71 ± 1,2 dB (n = 6, Sound Meter v. 1.5.4 para dispositivos Android, Smart Tools Co.). Esto es aproximadamente 12 veces más alto que una conversación normal, 60 dB. A 45 cm, que es una mejor aproximación de la distancia desde la oreja hasta el antebrazo volar, la intensidad del sonido debería de aproximadamente 62 dB, ya que la intensidad del sonido se disipa por la relación de las distancias al cuadrado.

El estudio determinó si los participantes podían aplicar parches de microagujas con un entrenamiento mínimo. Los sujetos se autoadministraron parches de microagujas de placebo tres veces, el personal del estudio les administró un parche de microagujas de placebo y recibieron una inyección IM de solución salina en orden aleatorio. Los participantes estaban bien distribuidos en términos de factores físicos y socioeconómicos. El parche de microagujas con el indicador de fuerza mecánica emitió un chasquido cuando se aplicó una fuerza de aproximadamente 37 N.

Se analizaron los resultados del estudio. Sin el indicador de fuerza mecánica, la mediana del número de sitios de inserción de microagujas que perforaron la piel que se observó en el primer intento de autoadministración por parte de los sujetos fue del 9o %. La variabilidad entre los participantes fue alta con un intervalo intercuartílico (IQR) del 44 %. En el segundo y tercer intento, la mediana del número de sitios de inserción que se observó aumentó al 94 % y la variabilidad disminuyó (IQR: 1315 %). La mejora en el éxito de la administración fue estadísticamente significativa (p = 0,003, n = 57, prueba de rango de Friedman), indicando una curva de aprendizaje. Esto sugirió la necesidad de un dispositivo para ayudar con la inserción de microagujas.

Con el indicador de fuerza mecánica, la mediana del número de sitios de inserción que se observó en el primer intento fue del 96 %, y la variabilidad entre sujetos fue menor que antes (IQR: 5 %). La mejora en el número de sitios de inserción que se observó en el primer intento fue estadísticamente significativa (p = 0,006, Mann-Whitney U). El segundo y tercer intento tuvieron un rendimiento similar (mediana del porcentaje insertado: 93-95 %, IQR: 9 10 %). Esto muestra que un indicador de fuerza mecánica que proporciona información al usuario sobre la fuerza de inserción mejoró el éxito de la inserción de microagujas.

Si bien la invención se ha descrito en detalle con respecto a realizaciones específicas de la misma, se apreciará que aquellos expertos en la materia, al lograr una comprensión de lo anterior, pueden concebir fácilmente alteraciones en, variaciones y equivalentes de estas realizaciones. En consecuencia, el alcance de la presente invención deberá evaluarse como el de las reivindicaciones adjuntas y de cualquier equivalente de las mismas.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un parche de microagujas (200) para la administración de una sustancia de interés en un tejido biológico, en donde el parche (200) se caracteriza por que comprende:

un sustrato base (216) que tiene un lado de microagujas y un lado posterior opuesto;

una o más microagujas sólidas (214) que se extienden desde el lado de microagujas del sustrato base (216), en donde una o más microagujas sólidas (214) comprenden una sustancia de interés;

una capa adhesiva (218, 316);

una capa de agarre (210) fijada al sustrato base (216), en donde la capa de agarre comprende una porción de lengüeta (212) que se extiende lateralmente de forma asimétrica alejándose de una o más microagujas sólidas (214) y permite que una persona sostenga manualmente la porción de lengüeta (212) para manipular el parche (200) sin entrar en contacto con la una más microagujas sólidas (214); y

un indicador (222, 300) conectado al lado posterior opuesto del sustrato base, en donde el indicador:

forma parte integral de la capa de agarre,

está dispuesto entre el lado posterior opuesto del sustrato base y la capa de agarre,

está dispuesto en un lado posterior opuesto de la capa de agarre opuesta a la capa adhesiva, o

está en línea y generalmente centrado alrededor de una o más microagujas en el lado posterior opuesto del sustrato base.

2. El parche de la reivindicación 1, en donde al menos una de la una o más microagujas sólidas (214):

(i) está formada por una composición que comprende un material de matriz soluble en agua en el que está dispersa la sustancia de interés, o

(ii) comprende una subestructura de microagujas sobre la que está aplicada una composición que comprende la sustancia de interés.

3. El parche de la reivindicación 1, en donde la porción de lengüeta (212) de la capa de agarre (210) se extiende desde un solo lado de una o más microagujas sólidas.

4. El parche de la reivindicación 1, en donde la capa adhesiva está dispuesta sobre un área mayor que el sustrato base en un lado adhesivo de la capa de agarre fijado al sustrato base y la porción de lengüeta de la capa de agarre está sustancialmente libre de la capa adhesiva.

5. El parche de la reivindicación 1, en donde la capa adhesiva está dispuesta sobre sustancialmente todo el lado adhesivo de la capa de agarre fijada al sustrato base y el parche comprende además una película de cubierta dispuesta sobre la capa adhesiva en la porción de lengüeta de la capa de agarre.

6. El parche de la reivindicación 4, en donde la capa adhesiva comprende una primera composición adhesiva dispuesta entre el sustrato base y la capa de agarre y una segunda composición adhesiva dispuesta en el lado adhesivo de la capa de agarre más allá del sustrato base.

7. El parche de la reivindicación 1, en donde la capa adhesiva comprende un adhesivo diferencial, opcionalmente, en donde la capa adhesiva tiene un coeficiente de adhesión entre el sustrato base y la capa de agarre que es mayor que el coeficiente de adhesión entre la capa de agarre y la piel del paciente.

8. El parche de la reivindicación 1, en donde la sustancia de interés comprende un principio farmacéutico activo.

9. El parche de la reivindicación 1, en donde el indicador (222) es un indicador de fuerza mecánica configurado para proporcionar una señal audible, táctil y/o visual cuando una fuerza es aplicada por el usuario al parche, en el curso de la aplicación del parche a un tejido biológico para insertar una o más microagujas en el tejido biológico, satisface o supera un umbral predeterminado.

10. El parche de la reivindicación 1, en donde el indicador proporciona una señal audible, táctil y/o visual indicativa de (i) al menos la inserción sustancialmente completa de una o más microagujas en el tejido biológico, o

(ii) finalización de la administración de la sustancia de interés al tejido biológico.

11. Un sistema para almacenar y transportar uno o más parches de microagujas que comprende:

uno o más de los parches de microagujas (200) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y

una bandeja que comprende una región de superficie superior que rodea una o más regiones rebajadas, en donde cada una de la una o más regiones rebajadas está dimensionada para recibir sin contacto la una o más microagujas sólidas (214) de un parche de microagujas correspondiente (200), siendo asegurada de manera liberable una porción de la capa adhesiva (218, 316) del parche de microagujas (200) a la región de la superficie superior de la bandeja.

12. El sistema de la reivindicación 11, en donde la capa adhesiva (218, 316) tiene un coeficiente de adherencia entre el sustrato base (216) y la capa de agarre (210) que es mayor que el coeficiente de adherencia entre la capa de agarre (210) y la región de la superficie superior de la bandeja.

13. El sistema de la reivindicación 11, que comprende además un revestimiento antiadherente en la región de la superficie superior de la bandeja.

14. El sistema de la reivindicación 11, en donde la bandeja comprende además uno o más recortes y/o depresiones a lo largo de una porción del perímetro de la bandeja, cada uno del uno o más recortes y/o depresiones corresponde a la porción de lengüeta (212) de uno de los parches de microagujas (200).

15. El sistema de la reivindicación 11, en donde al menos una porción de la porción de lengüeta (212) del uno o más parches de microagujas (200) se extiende lateralmente más allá de una porción del perímetro de la bandeja.

16. El parche de la reivindicación 1, en donde la porción de lengüeta es una porción de la capa de agarre que tiene una porción de cubierta dispuesta sobre la capa adhesiva, de forma que una persona que sostenga el parche por la porción de lengüeta no entre en contacto con la capa adhesiva.