JP2021053487A - マイクロニードルパッチ、システム、及び方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本願の実施形態は、マイクロニードルパッチ及びシステム、ならびにそのようなパッチ及びシステムを使用するための方法を提供する。【解決手段】一態様では、マイクロニードルパッチを取り扱うためのタブ部分を含むマイクロニードルパッチが提供される。別の態様では、マイクロニードルパッチ及びマイクロニードルパッチを収容するためのトレイを含むシステムが提供される。また別の態様では、マイクロニードルパッチを施す前、施している間、及び施した後のフィードバックを提供するための提供する（ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ）様々な表示器が提供される。有利に、記載のマイクロニードルパッチ及びシステムは、治療薬を送達するための、マイクロニードルパッチの改善された取り扱い、及びその皮膚への適用の容易性を提供する。【選択図】図３Ａ

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１３年９月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／８８４，３９６号、２０１４年７月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／０２４，０６２号、及び２０１４年７月２５日出願された米国仮特許出願第６２／０２９，２０２号に対する優先権を主張し、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

連邦政府による資金提供を受けた研究または開発に関する声明
本願は、米国政府の資金提供により、国立衛生研究所からの契約番号第Ｕ０１ＥＢ０１２４９５号下で行われた。

本願は、概して、治療用または生物学的分子を皮膚内または組織障壁にわたって輸送するためのマイクロニードルパッチの分野に関する。

経皮薬物送達は、患者に薬物製剤を投与するための他の経路に対していくつかの利点を提供する。経皮薬物送達のための方法の１つは、角質層のバリア特性を迂回するためにマイクロニードルアレイの使用を伴う。マイクロニードルアレイは１５年以上前に最初に報告されたが、多くの障害がマイクロニードルアレイの開発を長引かせ、その商品化を遅らせた。例えば、小さいサイズのマイクロニードルは、治療薬の効果的な投与の検証を困難にする。多くの団体が、マイクロニードルが角質層を貫通することを確実にする予め決められた力を適用するために使用されるアプリケータ及び他の種類の挿入デバイスの使用に関心を向けてきた。しかしながら、これらのアプリケータ及び他の挿入デバイスは、使用しにくく、マイクロニードルアレイを使用する費用を不必要に増加させる場合がある。

例えば、開発中のほとんどのマイクロニードルシステムは、別個の複雑なアプリケータまたは一体型アプリケータのいずれかを有する。別個の複雑なアプリケータは、マイクロニードルパッチを取り扱い、それを患者に適用するために使用され、ユーザにとって負担であり、かさばり、単一使用の適用には高価であり、かつ／または交差汚染問題により複数の個人投与（例えば、集団接種）には理想的ではない可能性がある。一体型アプリケータは、マイクロニードルデバイス自体に一体化され、必要な着用時間の期間の間、着用されなければならない着用式のシステムになり、これは、着用式パッチ／デバイスに望ましくないレベルの３次元性を追加する。

克服が困難であった他の問題としては、マイクロニードルアレイの一貫した、信頼のある製造方法の向上、マイクロニードルアレイを使用して効果的に投与することができる高濃度の安定した治療薬の開発、及びそれらを使用するまで製造後のマイクロニードルを保護するための費用効果が高いシステムが挙げられる。

よって、様々な薬物の種類を患者に経皮投与するための単純で効果的な経済的に望ましいデバイスの必要が存在する。

上述の必要性のうちの１つ以上に取り組む改善されたマイクロニードルパッチ及びシステムならびにその使用方法が開発されてきた。

一態様では、薬学的有効成分（ＡＰＩ）または他の対象の物質を生物学的組織に投与するためのマイクロニードルパッチが提供される。例えば、生物学的組織は、治療または予防を必要とするヒトまたは他の哺乳類の皮膚または粘膜組織であり得る。パッチは、マイクロニードル側及び対向する裏側を有するベース基材を含み、１つ以上の固形マイクロニードルは、ベース基材のマイクロニードル側から延在し、１つ以上の固形マイクロニードルは、ＡＰＩなどの対象の物質を含む。パッチは、接着剤層と、ベース基材の裏側に貼着されたハンドル層とをさらに含み、ハンドル層は、１つ以上の固形マイクロニードルから離れて（例えば、外側方向に）延在するタブ部分を備え、タブ部分は、１つ以上の固形マイクロニードルに接触することなくパッチを操作するために、個人がタブ部分を手で持つ（例えば、親指と指との間で）ことを可能にする。

別の態様では、１つ以上のマイクロニードルパッチを保管し、輸送するためのシステムが提供される。システムは、１つ以上のマイクロニードルパッチと、１つ以上の陥凹領域を包囲する上面領域を有するトレイとを含む。１つ以上の陥凹領域の各々は、非接触様式で、対応するマイクロニードルパッチの１つ以上の固形マイクロニードルを受容するように寸法決定され、マイクロニードルパッチの接着剤層の一部分は、トレイの上面領域に解放可能に固定される。

さらに別の態様では、１つ以上のフィードバック表示器を含む、ＡＰＩまたは他の対象の物質を患者の皮膚に（または別の生物学的組織に）投与するためのマイクロニードルパッチが提供される。パッチは、マイクロニードル側及び対向する裏側を有するベース基材を含み、１つ以上の固形マイクロニードルは、ベース基材のマイクロニードル側から延在し、１つ以上のマイクロニードルは、例えば、マイクロニードル構造体の一部として及び／またはマイクロニードル構造体上のコーティングとして、対象の物質を含む。

一実施形態では、マイクロニードルパッチは、患者の皮膚に（または別の生物学的組織に）パッチを適用し、その中に１つ以上のマイクロニードルを挿入する過程で、ユーザによってパッチに適用される力が既定閾値と合致する、またはそれを超えるときに、可聴、触覚、及び／または視覚信号を提供するように構成された機械力表示器を含む。機械力表示器は、ベース基材の対向する裏側でマイクロニードルと一致し、かつその略中心にあり得る。

別の実施形態では、１つ以上の固形マイクロニードルは、溶解可能なマイクロニードルであり、パッチは、患者の皮膚にパッチを適用した後、１つ以上のマイクロニードルが患者の皮膚を貫通したこと、及び／またはインビボの１つ以上の固形マイクロニードルからの対象の物質の送達が完了したことを示す可聴、触覚、または視覚信号を提供するための表示器を含む。

マイクロニードルパッチを用いてＡＰＩまたは他の対象の物質を患者に投与するための方法も提供される。本方法は、マイクロニードルパッチがマイクロニードルパッチのタブ部分を手で、例えば、親指と指との間で把持することにより解放可能に固定されるトレイからマイクロニードルパッチを取り外すことと、マイクロニードルパッチを患者の皮膚に適用することと、マイクロニードルパッチを手で、例えば、指、親指、または手の付け根で押圧して、１つ以上のマイクロニードルを患者の皮膚に挿入するのに十分な圧力を適用することと、親指と指との間でマイクロニードルパッチのタブ部分を把持することにより、患者の皮膚からマイクロニードルパッチを除去することとを含む。類似するステップは、パッチを皮膚以外の生物学的組織に提供するためにも使用され得る。

追加の態様は、部分的には以下の説明で示され、部分的にはこの説明から明らかであり、あるいは以下に説明する態様の実施により理解され得る。以下に説明する利点は、付属の特許請求の範囲で特に示される要素及び組み合わせの手段により実現され、得られるであろう。上記一般的な説明及び以下の詳細な説明の両方は単に例示及び説明であり、限定ではないことが理解されるべきである。

本開示のいくつかの実施形態によるマイクロニードルパッチ及びシステムの断面図である。 本開示のいくつかの実施形態によるマイクロニードルパッチ及びシステムの断面図である。 本開示のいくつかの実施形態によるマイクロニードルパッチ及びシステムの断面図である。 本開示の一実施形態によるマイクロニードルパッチの分解斜視図である。 本開示の一実施形態によるマイクロニードルパッチの組み立て斜視図である。 本開示の一実施形態によるマイクロニードルシステムの分解斜視図である。 本開示の一実施形態によるマイクロニードルシステムの組み立て斜視図である。 本開示の別の実施形態によるマイクロニードルシステムの分解斜視図である。 本開示の別の実施形態によるマイクロニードルシステムの組み立て斜視図である。 本開示のまた別の実施形態によるマイクロニードルシステムの分解斜視図である。 本開示のまた別の実施形態によるマイクロニードルシステムの組み立て斜視図である。 本開示の一実施形態による機械力表示器の分解斜視図である。 本開示の一実施形態による機械力表示器の組み立て斜視図である。 本開示の一実施形態によるマイクロニードルパッチに貼着された機械力表示器の上面斜視図である。 本開示のいくつかの異なる実施形態によるマイクロニードルパッチに関連する様々なフィードバック表示器の動作及び使用を図示する概略図である。 本開示のいくつかの異なる実施形態によるマイクロニードルパッチに関連する様々なフィードバック表示器の動作及び使用を図示する概略図である。 本開示のいくつかの異なる実施形態によるマイクロニードルパッチに関連する様々なフィードバック表示器の動作及び使用を図示する概略図である。 本開示のいくつかの異なる実施形態によるマイクロニードルパッチに関連する様々なフィードバック表示器の動作及び使用を図示する概略図である。 本開示のいくつかの異なる実施形態によるマイクロニードルパッチに関連する様々なフィードバック表示器の動作及び使用を図示する概略図である。 本開示のいくつかの異なる実施形態によるマイクロニードルパッチに関連する様々なフィードバック表示器の動作及び使用を図示する概略図である。 本開示のいくつかの異なる実施形態によるマイクロニードルパッチに関連する様々なフィードバック表示器の動作及び使用を図示する概略図である。 本開示のいくつかの異なる実施形態によるマイクロニードルパッチに関連する様々なフィードバック表示器の動作及び使用を図示する概略図である。 マイクロニードルパッチを患者に施行する本開示の一実施形態によるマイクロニードルシステムを使用するためのプロセスを図示する概略図である。 マイクロニードルパッチを患者に施行する本開示の一実施形態によるマイクロニードルシステムを使用するためのプロセスを図示する概略図である。 マイクロニードルパッチを患者に施行する本開示の一実施形態によるマイクロニードルシステムを使用するためのプロセスを図示する概略図である。 マイクロニードルパッチを患者に施行する本開示の一実施形態によるマイクロニードルシステムを使用するためのプロセスを図示する概略図である。 コーティングされていないマイクロニードルの部分断面図である。 コーティングされたマイクロニードルの部分断面図である。

改善されたマイクロニードルパッチ及びシステムが開発された。複数の実施形態では、システムは、設計がより簡素であり、使いやすいマイクロニードルパッチを提供する。システムは、複雑なアプリケータシステムに頼ることなく適切なマイクロニードルの挿入を確実にする方法で、マイクロニードルパッチの改善された取り扱い、及び例えば、患者の皮膚へのその適用の容易さを提供する。

本明細書中または本明細書の残りの部分で以下に特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者により通常理解される意味を有する。本明細書で使用される用語は単に特定の実施形態を説明する目的のためであり、限定であるとは意図されないことも理解されるべきである。本発明の説明及び請求において、以下の用語は、以下に示される定義に従い使用されるであろう。

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される、単数形「ａ」、［ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。よって、例えば、「構成成分（ａ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」への言及は、２つ以上の構成成分の組み合わせを含み得、「緩衝液（ａ ｂｕｆｆｅｒ）」への言及は、緩衝液の混合物を含み得る、などである。

本明細書で使用される場合、用語「約」は、所与の量の値が示される値の１０％以内、または任意にその値の５％以内、またはいくつかの実施形態ではその値の１％以内の範囲の量を含んでよいことを示す。

本願の実施形態は、マイクロニードルパッチの取り扱い及び使用を改善するための特徴を有するマイクロニードルパッチ及びシステムを含む。一般的に記載される、マイクロニードルパッチは、ベース基材から延在する１つ以上のマイクロニードルを有するベース基材を含む。好ましい実施形態では、マイクロニードルパッチは、いくつかのマイクロニードル、例えば、１０〜１０００のマイクロニードルのアレイを含む。好ましい実施形態では、マイクロニードルは、マイクロニードルを生物学的組織内、例えば、患者の皮膚内に挿入した後にインビボで可溶性になる、薬学的有効成分（ＡＰＩ）などの対象の物質を含む固形マイクロニードルである。例えば、対象の物質は、ベース基材１４００から延在する固形マイクロニードル１４１０を形成する水溶性マトリックス材料中に混合されるか（図１４Ａ）、または対象の物質は、ベース基材１４００から延在するマイクロニードル副構造体１４２０上のコーティング１４３０の形態であり得る（図１４Ｂ）。いずれの場合においても、対象の物質は、本明細書において、「溶解可能」と称される製剤で提供される。対象の物質が分散される対象の物質及びマトリックス材料がマイクロニードルの構造体を形成する実施形態では、マトリックス材料はまた、好ましくは、生物学的組織内に挿入されたマイクロニードルの全部分がインビボで溶解する（例えば、マイクロニードルの全長の約９０〜約９５％）ように、インビボで溶解可能である。対象の物質がマイクロニードル副構造体上のコーティングの一部である実施形態では、副構造体もインビボで溶解可能であってよいが、必須ではない。

複数の実施形態では、１つ以上のマイクロニードルは、約１００μｍ〜約２０００μｍ、約１００μｍ〜約１５００μｍ、約１００μｍ〜約１０００μｍ、または約５００μｍ〜約１０００μｍの高さを有する。１つ以上のマイクロニードルは、任意の好適な密度でベース基材上に配置され得る。例えば、複数のマイクロニードルは、均一または千鳥列の配列で配置され得、各マイクロニードルは、マイクロニードルの高さの約５０％〜約２００％の距離で（例えば、マイクロニードルの高さの約７５％約〜約１５０％、またはマイクロニードルの高さとほぼ等しい）その最寄りの隣接するマイクロニードルから分離される。任意の好適な数のマイクロニードルが使用され得る。一実施形態では、複数のマイクロニードルは、５０〜１０００マイクロニードルまたは５０〜２００マイクロニードルなどの５〜１０，０００マイクロニードルを含み得る。

マイクロニードルパッチ
複数の固形マイクロニードルを有する例示的なマイクロニードルパッチを図１に図示する。パッチ１００は、複数のマイクロニードル１１４を有するベース基材１１６を含む。複数のマイクロニードル１１４は、裏打ち層１１０とベース基材１１６の裏側との間に配置される接着剤層１１８によって裏打ち層１１０に貼着され得る。いくつかの実施形態では、裏打ち層１１０は、複数のマイクロニードル１１４から離れて延在するタブ部分１１２ を含み得る。代替的に、タブ部分は、別の層（図示せず）に配置され得る。よって、タブ部分は、裏打ち層と同じ平面または異なる平面にあってよい。例えば、図１では、タブ部分１１２は、複数のマイクロニードル１１４から外側方向に離れて延在する。「裏打ち層」及び「ハンドル層」は、特に明示的に提供されない限り、本開示において互換的に使用され得る。

タブ部分１１２は、有利に、患者または介護者がベース基材１１６及び複数のマイクロニードル１１４によって画定されるパッチの「本体部分」と接触することなくパッチを取り扱うことを可能にし、それにより、有益に、複数のマイクロニードル１１４の汚染または損傷の可能性を低減し、接着剤層との望ましくない接触を排除する。例えば、タブ部分１１２は、個人がタブ部分１１２を手で持つ（例えば、親指と指との間で）のを可能にするように定寸され、成形され得る。図１にはタブ部分１１２が本体部分から外側方向に非対称的に延在するように図示されるが、他の形状及び大きさも包含される。例えば、タブ部分は、本体部分とほぼ同じ、本体部分よりも大きい、または本体部分よりも小さい大きさであり得る。いくつかの実施形態では、タブ部分は、本体部分の全面から外側方向に延在し得る。タブ部分の大きさは、少なくとも一部、タブ部分を作製するために使用された材料によって決定され得る（例えば、その硬さなどに応じて）。

裏打ち層は、様々な材料から作製され得、タブ部分と同じまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、裏打ち層は、所望の特性及び機能を提供するために、様々な特性の材料を含む、複合材料または多層材料であり得る。例えば、裏打ち材料は、特定の用途に応じて、可撓性、半剛性、または剛性であり得る。別の例として、裏打ち層は、実質的に不透過性であり得、１つ以上のマイクロニードル（または他の構成成分）を水分、気体、及び汚染物から保護する。代替的に、裏打ち層は、所望される所望の保護レベルに基づき、他の程度の透過性及び／または多孔性を有し得る。裏打ち層に使用され得る材料の非限定的な例としては、様々なポリマー、エラストマー、発泡体、紙系材料、箔系材料、金属化フィルム、ならびに不織布及び織布材料が挙げられる。

裏打ち層１１０は、接着剤層１１８によってベース基材１１６に一時的または永久的に貼着され得る。いくつかの実施形態では。接着剤層は、主に、ベース基材１１６と裏打ち層１１０との間のパッチの本体部分に配置され得る。例えば、接着剤層１１８は、ベース基材１１６と裏打ち層１１０との間に配置され得、適用中にパッチを患者の皮膚に固着させるのを補助するために、ベース基材１１６を超えて延在し得る。ベース基材を超えて延在する接着剤層部分は、出荷及び保管中、ならびにその使用後の廃棄のために、パッチを、複数のマイクロニードルを覆うトレイまたは容器に固着させるように機能し得る。

好ましい実施形態では、図１Ａに図示されるように、タブ部分１１２は、実質的に接着剤層を含まず、パッチを取り扱い、適用する個人が接着剤層１１８Ａに接触することなくそれを行うことを可能にする。いくつかの実施形態では、図１Ｂに図示されるように、接着剤層１１８Ｂは、タブ部分１１２を含む裏打ち層１１０の実質的に全面にわたって配置され得る。カバー部分１２０は、タブ部分でパッチを持つ個人が接着剤層にあまり、またはどこにも接触しないように、タブ部分１１２にわたって接着剤層１１８上に配置され得る。

いくつかの実施形態では、接着剤層１１８は、異なる接着剤である。本明細書で使用される、「異なる接着剤」は、様々な種類の基材間で異なる粘着係数を有し得る。例えば、異なる接着剤は、裏打ち層と患者の皮膚との間の粘着係数よりも大きいベース基材と裏打ち層との間の粘着係数を有し得る。同様に、ベース基材と裏打ち層との間の粘着係数は、裏打ち層とそれが保管されるトレイまたは容器との間の粘着係数よりも大きくてよい。裏打ち層とそれが保管されるトレイまたは容器との間の粘着係数は、裏打ち層と患者の皮膚との間の粘着係数よりも大きいか、または小さくてよい。

異なる程度の接着性を有することにより、パッチは、トレイまたは容器から比較的簡単に取り外せ、皮膚にしっかりと固着し、投与が完了したときに皮膚から除去することができ、一方でその使用中にわたって尚もベース基材を裏打ち層に貼着されたままの状態を保つ。そのような異なる接着性は、２種類以上の接着剤（例えば、ベース基材と裏打ち層との間の第１の接着剤、及びベース基材及び裏打ち層を超えた第２の接着剤）を使用する、適用される接着剤の量、厚さ、及び／もしくはパターンを変更する、または粘着係数を変更するためにコーティング／剥離ライナーもしくは他の特徴を使用することにより得ることもできる。

いくつかの実施形態では、裏打ち層は、接着剤層の反対側の裏打ち層の裏側に配置されるラベルを含み得る。ラベルは、裏打ち層に直接印刷されるか、または裏打ち層に結合され得る。そのようなラベルは、介護者及び／または患者に有用な様々な種類の情報を提供するために使用され得る。例えば、ラベルは、パッチ中のＡＰＩの識別情報及び投薬量、製品のシリアル番号、またはバッチ情報、投与指示書、有効期限などを提供し得る。いくつかの実施形態では、ラベルは、裏打ち層とは異なるハンドル層に直接組み込まれ得る。

マイクロニードルパッチ保管システム
図１Ｃに戻ると、マイクロニードルパッチ１００は、１つ以上の陥凹領域１２４を包囲する上面領域を有するトレイ１２２に収容され得る。１つ以上の陥凹領域１２４は、非接触様式で、対応するマイクロニードルパッチ１００の１つ以上のマイクロニードル１１４を受容するように寸法決定され得、マイクロニードルパッチの接着剤層は、トレイの上面領域に解放可能に固定される。トレイとマイクロニードルパッチとの間の接触は実質的に接着剤層及び／または裏打ちに限られるため、１つ以上のマイクロニードルの保存性は、保管中、有利に維持される。加えて、トレイはまた、対象の物質を分解する、保管寿命を低減する、または対象の物質の有効性を低下させる可能性がある水分、気体、または他の汚染物から１つ以上のマイクロニードルを保護し得る。

トレイは、図３に図示される矩形形状、図４に図示される形成されたキャップを有する平面形状、または図５に図示される部分楕円形状などの様々な形状及び大きさを取ることができる。トレイは、様々な機能を有する、または所望の美観をトレイに付与するために１つ以上の追加の特徴をさらに含み得る。例えば、トレイは、１つ以上の凹部（図３）、穴、または切り欠き（図１３）を含み得る。そのような特徴は、トレイからマイクロニードルパッチを取り外すのを容易にすることができる。１つ以上のマイクロニードルを受容するための陥凹領域は、タブの少なくとも一部分がトレイの周辺にわたって延在するようにトレイにも位置付けられ得る。

様々な材料が本明細書に提供されるトレイを作製するために使用され得、その非限定的な例としては、ポリマー（例えば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリフッ化ビニル（ＰＶＦ）、ポリエチレン、またはポリプロピレン）、金属化ポリマー、エラストマー、不織布及び織布材料、紙系材料、発泡体、金属、または箔などが挙げられる。いくつかの実施形態では、トレイは、複合材料または多層材料から形成され得る。例えば、多層材料は、所望の構造特性を付与する１つ以上の層、及び所望のバリア特性を付与する１つ以上の層を含み得る。

一実施形態では、トレイは、トレイの１つ以上の表面にコーティングを有する。例えば、トレイは、１つ以上のマイクロニードルが含まれる陥凹領域に水分及び気体バリア特性を提供するコーティング、乾燥剤を含むコーティング、またはトレイからのマイクロニードルパッチの剥離を容易にするコーティング（例えば、剥離ライナーなど）を含み得る。例えば、トレイは、パッチをトレイから容易に剥離することができるように、低表面エネルギーを有する（例えば、≦３０ダイン／ｃｍ、好ましくは≦２０ダイン／ｃｍ）材料（例えば、シリコーン、油、ワックス、ＰＴＦＥ）でコーティングされ得る。トレイは、パッチをトレイから取り外すのをさらに補助するために、接着剤層とトレイとの間の接触面積を低減させるある特定の表面パターンまたは質感（例えば、隆起、突起、穴など）も含み得る。トレイは、複数のトレイを積み重ねるのを容易にする１つ以上の入れ子特徴（例えば、対をなして寸法決定された隆起及び陥凹領域）も含み得る。

トレイは、単一パッチまたは複数のパッチ（例えば、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、もしくは２０のパッチ、またはそれ以上もしくはそれ未満）を収容するように構成され得る。図１３は、２列に５つを保管した１０のマイクロニードルパッチを有するトレイを図示する。一実施形態では、トレイは複数の陥凹を含み、各陥凹はマイクロニードルパッチのうちの１つに対応する。トレイは、トレイの一部分がトレイの他の部分から分離可能であるように、１つ以上の脆弱な線（例えば、ミシン目、ノッチ線など）も含み得る。いくつかの実施形態では、パッチはトレイの片面にのみ保管され得るが、他の実施形態では、パッチはトレイの両側に（例えば、トレイの両側に陥凹領域を有する）保管され得る。また他の実施形態では、トレイは、全面（例えば、立方体に関しては６面）にパッチを収容するための陥凹領域を有する、立方体などの３次元幾何形状を有し得る。よって、トレイは、トレイ表面の大半がパッチで覆われるように、複数のパッチが効率的に保管され得るように設計され得る（例えば、陥凹領域の中心間の離間がパッチの中心間の離間とほぼ等しくてよい）。

パッチと共に、これらのトレイは単独で使用前のマイクロニードルパッチを保護するのに十分であり得るが、さらなる特徴も使用され得る。例えば、１つ以上のトレイは、可撓性容器（例えば、ポーチ）及び／または剛性容器（例えば、箱）に配置され得る。いくつかの実施形態では、使用前のマイクロニードルパッチを保護するために、蓋がトレイに配置され得る。そのような蓋は、トレイと同じまたは異なる材料であり得、トレイの周辺に溶着することができる（すなわち、熱溶着、低温溶着、または圧力感受性接着剤を使用する）。一実施形態では、乾燥剤は、陥凹領域に、またはトレイを収容する可撓性もしくは剛性容器に提供され得る。乾燥剤は、代替的にまたは加えて、トレイ自体の一部であり得る。例えば、乾燥剤材料は、トレイの構造体を形成する材料に含まれ得る（例えば、トレイに分散またはコーティングされ得る）。例えば、トレイは、当該技術分野において既知の乾燥剤ポリマーで形成され得る。

使用前の保護機能に加えて、本明細書に提供されるトレイはまた、マイクロニードルパッチの取り扱いの容易性を改善し、他の種類のマイクロニードルパッチの梱包材よりも材料をあまり必要とせず、それにより、取り扱い及び材料の費用を低減する。さらに、トレイは、残りの１つ以上のマイクロニードル副構造体、任意の残留する対象の物質、または生物学的廃棄物が陥凹領域内に含まれるように、パッチをトレイに入れることにより、使用したマイクロニードルパッチの廃棄用にも使用することができる。

トレイは、様々な異なる方法を使用して形成することができ、その非限定的な例としては、様々な成形法（例えば、熱形成、射出成形、圧縮成形、鋳造法）、３Ｄ印刷、機械加工、レーザー焼成などが挙げられる。トレイが複数のマイクロニードルパッチを収容する実施形態では、マイクロニードルパッチを多数パッチカードまたはウェブに製造することが望ましい場合がある。このようにして、複数のパッチは、製造プロセス中のある点で全てが互いに結合され、製造中のマイクロニードルパッチの幾何形状が、マイクロニードルパッチがトレイに配置される構成と合致するように構成され得る。製造中または後に、複数のマイクロニードルパッチをトレイに実質的に同時に入れることができる。いくつかの実施形態では、１つの多数パッチカードを１つのトレイに入れることができる。代替的に、複数の多数パッチカードを１つのトレイに入れることができる。多数パッチカードをトレイに入れた後、パッチの裏打ち層は、パッチが連続しない、またはユーザが容易に分離可能であるように、弱められ得る（例えば、穿孔される、切れ目をいれる、または切断される）。いくつかの実施形態では、マイクロニードルパッチは、トレイとして、またはトレイの構成要素としても機能する型を使用して、成形プロセスにより形成され得る。そのような場合では、マイクロニードルは、製造プロセス中に型から取り出す必要がなく、代わりにユーザによって適用する前に型から取り出され得る。

フィードバック表示器
別の態様では、マイクロニードルパッチと共に様々な表示器が提供される。表示器は、マイクロニードルパッチの適切かつ効果的な使用を補助するために、ユーザにフィードバックを提供するためのメカニズムを提供する。フィードバックは、視覚（例えば、パッチの色または他の物理的な外観の変化）、触覚（例えば、パッチを施行する個人または患者によって感じる検出可能な感覚）、可聴（例えば、音の存在、不在、または変化）、嗅覚（例えば、マイクロニードルが溶解したときまたはパッチが湿潤したときの香りの放出）、味覚（例えば、甘味、塩味、酸味、または苦味などの特定の味が検出されるか、またはパッチを粘膜組織（例えば、歯の状態の治療のため、または粘膜ワクチン接種のため）に適用することにより観察されるまでパッチの裏打ち層をなめることにより観察される味の変化）を含む、様々な形態または組み合わせで提供され得る。代替的に、フィードバックは間接的及び後でそのような信号に変換されるか、または異なる種類の信号間で変換され得る（例えば、コンピュータ、タブレット、またはスマートフォンなどの電子機器に送信される電子通信）。

表示器は、一般に、フィードバック信号を提供する前の初期構成と、初期構成とは異なり、フィードバック信号を提供する信号伝達構成とを有すると特徴付けされ得る。いくつかの実施形態では、信号伝達構成は、フィードバック信号を提供した後、表示器がその初期構成に戻ることができるように、可逆的である。他の実施形態では、表示器は、フィードバック信号を提供した後、第３の構成（すなわち、初期構成と異なり、また信号伝達構成と異なる）を取る。

フィードバックは、患者、または患者以外の個人もしくは団体（例えば、医療従事者、介護者、親、保護者、パッチ製造会社／供給会社、規制機関、保険会社など）を含む様々な「ユーザ」に提供され得る。いくつかの場合では、フィードバックは、マイクロニードルパッチの動作を直接変更する、または可能性としてはマイクロニードルパッチの動作を変更するためにその出力情報を使用することがでる個人に情報を提供するために、フィードバックを受信し、応答して出力を提供することによりマイクロニードルパッチと相互作用する遠隔デバイス（例えば、電子制御装置）に提供され得る。

適用する力／圧力
好ましい実施形態では、フィードバック表示器は、パッチを施す間にそれに適用される力／圧力の量をユーザに示すために使用され得る機械力表示器であるか、またはそれを含む。例えば、一実施形態では、表示器は、ユーザによってパッチに適用された力が（１つ以上のマイクロニードルを患者の皮膚内に挿入するために患者の皮膚にパッチを適用する過程で）既定閾値と合致する、またはそれを超えるときに信号を提供するように構成される。既定閾値は、特定のマイクロニードルパッチが患者の皮膚に効果的に適用されるために必要とされる最小限の力または最小限の力より幾分大きい量である。つまり、マイクロニードルを適切に、例えば、完全に患者の皮膚内に挿入させるのに必要な力である。

機械力表示器は、既定閾値と合致したか、または超えたことを様々な異なる方法でユーザに信号伝達することができる。一実施形態では、機械力表示器は、既定閾値と合致する、またはそれを超える力を受けたときに、その初期構成からその信号伝達構成に変化することができる。

有利な実施形態では、マイクロニードルパッチは、機械力表示器がその信号伝達構成に変化する前に、マイクロニードルが適切に患者の皮膚を貫通するように構成される。つまり、パッチは、機械的フィードバック表示器の動作と関係なく適切に適用され得る。対照的に、ある特定の従来のマイクロニードルパッチは、マイクロニードルが皮膚内に挿入される前にある種のパッチの変形が生じることを必要とする。

一実施形態では、機械力表示器は、材料の変形または表示器の構成要素の破壊に基づき動作する。例えば、構造的特徴は、既定閾値の力と合致する、またはそれを超えると変形または破損し得る。そのような変形または破損は、完全または部分的であり得る。異なる実施形態では、変形は、塑性または弾性であり得、可逆的または不可逆的であり得る。そのような変形を受ける材料の非限定的な例としては、金属、ポリマー、粘弾性材料、二相性材料などが挙げられる。機械力表示器は、１つ以上のバネを含み得る。

材料の変形または破損を受ける機械力表示器の一実施形態が図７に示される。ここで、マイクロニードルパッチ７００は、パッチの上面（マイクロニードルと対向する側）に結合された機械力表示器７１０を含む。表示器７１０は、二相性材料であり得るスナップ式ドーム７２０を含む。スナップ式ドームは、既定閾値と合致する、またはそれを超える十分な力が適用されたときに崩壊（変形）するように設計される。力を取り除いたときに、二相性材料は部分的または完全に変形したままであるか、または実質的にその元の湾曲した形状に戻ることができる。有利に、崩壊は、パチッと音を出す場合があり、はっきりと認識でき、かつ／またはパッチを適用するために使用されたユーザの指で感じることができる。このように、スナップ式ドームは、閾値の力と合致する、またはそれを超え、パッチが患者の皮膚に適切に適用されたという触覚、視覚、及び可聴信号をユーザに提供する。

本明細書で使用される、「二相性材料」は、圧力下で持続的に変形しないが、その初期構成において一形状を取り、その信号伝達構成において別の形状を取る材料を指す。二相性材料の例示的な種類は、圧力下で変形する１つ以上の部品からなる「スナップ式ドーム」または「ボタン」である。例えば、単一の非平面部品を有するスナップ式ドームは、変形後、一体のままであるか、または変形後に２つ以上の部品に壊れ、分離し得る。代替的に、２つ以上の部品を有するスナップ式ドームは、十分な圧力が適用された後、一緒に結合して単一部品を形成し得る（例えば、雄部品と雌部品を有するスナップ）。特定のスナップ式ドームは、スナップ式ドームを変形させるために必要とされる作動力が効果的なマイクロニードルの挿入のために必要とされる既定閾値の力以上であるように選択され得る。

スナップ式ドームを備える例示的な２つの機械力表示器が図２及び図６に示される。図２において、マイクロニードルパッチ２００は、ベース基材２１６上にマイクロニードルアレイ２１４を含む。マイクロニードルアレイ２１４は、接着剤層２１８によってタブ部分２１２を含む裏打ち層２１０に貼着される。接着剤カバー２２０は、タブ部分２１２にわたって接着剤層２１８の一部分に配置される。機械力表示器２２２は、接着剤層２１８と裏打ち部分２１０との間に配置される。機械力表示器２２２は、閾値の力を適用したときに変形する非平面ディスクまたはドームであり得る。図６において、表示器３００は、ディスク形状のトレイ３１４及び裏打ち材料３１０によって形成されたその自身の筐体に配置される非平面ディスク３１２を含む。ディスクは、適切な金属またはポリマーで構築され得る。接着剤層３１６は、表示器３００を裏打ち層の対向する裏側（図６Ｃ）またはベース基材（図示せず）のいずれかに貼着するために使用され得る。

別の実施形態では、機械力表示器は、粘弾性材料を含む。そのような材料は、材料を変形するのに必要とされる力（すなわち、この場合、完全にまたは部分的に圧縮する）が適切なマイクロニードルの挿入を確認するために必要とされる既定閾値の力以上であるように、所望の硬さまたはヤング率に基づき選択され得る。使用され得る粘弾性材料の非限定的な例としては、発泡体（例えば、ポリウレタン、シリコーン、ポリエチレン、ニトリル）、エラストマー、（例えば、ポリウレタン、シリコーン、ニトリル、ブチル、ポリアクリル、フルオロエラストマー）、及び当該技術分野において既知の他の粘弾性材料が挙げられる。

また別の実施形態では、機械力表示器は、バネを含み得る。例えば、バネは、所望のバネ定数及びたわみ長の組み合わせで選択され得る。必要とされる力が大きいほど、バネ定数及び／またはバネのたわみ長が大きくなる。よって、バネ及びその定数は、完全にまたは部分的にバネを圧縮するために必要とされる力が既定閾値の力以上であるように選択され得る。バネは、一定の直径または断面寸法を有するコイル状ワイヤ（最も一般的には円形断面だが、正方形、矩形、楕円などを含む他のワイヤ断面が望ましい場合がある）からなる圧縮バネの形態であるか、または円錐バネもしくはテーパ状バネ（例えば、テーパ状直径を有する）であり得る。円錐バネは、平坦に圧縮され、その全たわみ長を通して比較的均一な速度定数を有し得る（最大たわみ長に向かって急速に増加する標準圧縮バネ速度定数と違い）。前述のバネのいずれかで、低プロファイルパッチ（すなわち、より平坦な）を提供するために、機械的にバネを実質的に圧縮された状態に保ち、薄い初期バネ機構を提供することが望ましいが、より平坦であり、非常に小さい全たわみを通して所望のフィードバックを提供する他の種類のバネが望ましい場合がある。平坦なバネの非限定的な例としては、フィンガーバネ、ディスクまたはワッシャーバネ、波形バネなどが挙げられる。バネは、通常、金属または合金（例えば、バネ及びステンレススチール）から作製されるが、プラスチック、エラストマー（例えば、一般的に形状が管状であるウレタンバネ）、及び他の材料からも作製され得る。バネのような作用は、可逆的または不可逆的であり得るたわみである、密封された区画において気体を使用して得ることもできる（すなわち、気体バネ）例えば、空気で充填されたプラスチックのブリスター（またはバルーン）は、押圧されたときに圧縮する。所望の既定閾値の力が適用されると、ブリスターは、圧力下での材料破損により音を立て、それによりユーザに触覚、可聴、及び／または視覚信号を提供する。

前述の機械力表示器は、可逆的または不可逆的であり得る（例えば、その信号伝達構成への変化後にその初期構成に戻ることができるかによって決定される）。例えば、バネまたは粘弾性材料の場合、バネまたは粘弾性材料はその初期形状を回復することができる。しかしながら、そのような表示器は、バネ及び他の材料が完全に係合するとき、バネが別の部品内に引っかかる、または２つの別個の部品が係止する所定位置固定機構など（例えば、フィンガー突起機構、スナップ機構、フックと冠、圧力感受性テープ、干渉摩擦により所定位置に維持される圧入、磁力）、それらを他の構成要素と一体化することにより不可逆的なたわみまたは変位を受けるようにも構成され得る。材料破損の場合（例えば、破壊により）、変化は不可逆的である。表示器は、表示器が完全ではないが部分的にその初期構成に戻る、部分的に可逆的でもあり得る。

また他の種類の機械力表示器は、既定閾値の力がマイクロニードルパッチに適用されるときに示すように使用され得る。例えば、機械力表示器は、マイクロニードルパッチの裏打ち層の一体部品であるか、またはそれに結合される１つ以上の材料に検出可能な変化をもたらすことができる。そのような検出可能な変化の非限定的な例としては、色または色の強度、湿性外観、質感、及び／または温度の変化が挙げられる。そのような材料の変化の１つは、色の変化または色の強度の変化により圧力分布及び規模を明らかにする表面圧力指示フィルムにより提供され得る。別の例示的な材料は、患者の生物学的組織へのその投与中に指または親指によって押圧されたときに変形し、指／親指の跡を永久的または一時的のいずれかで維持し得るものである（例えば、上述の粘弾性材料など）。さらに別の例示的な材料は、圧縮されたときに音を出すものでる（例えば、空気が材料の外に押し出された結果として、または材料内に含有されるビーズもしくはペレットなどの物体間の摩擦の結果として）。

図８は、視覚的な色の合図に基づくフィードバック表示器の一実施形態を図示する。この実施形態では、フィードバック表示器は、マイクロニードルパッチ８００の裏打ち層８１０（または別の層）中の貯蔵部（例えば、所与の力の適用時に壊れ、色素を放出するブリスターまたはカプセルなど）内に含有される色素またはインク８２０を含む。閾値の力と合致した、またはそれを超えたときに、色素８２０は、色の変化がパッチの少なくとも一部において観察されるように貯蔵部から放出される。図８に図示される一実施形態では、色素８１０は、裏打ち層８１０またはマイクロニードルパッチの別の層内に放出され、十分な力が適用されたという視覚信号を提供する。別の実施形態では、色素は、貯蔵部からマイクロニードルパッチを患者に適用している個人の指または親指に移染する。また別の実施形態では、色素は、パッチの一部分からパッチの別の部分に拡散する。パッチ内の色素の拡散は、パッチの着用時間の表示器として機能し得る。

図１０は、視覚的な色の合図に基づくフィードバック表示器の別の実施形態を図示する。この実施形態では、パッチの１つの領域からパッチの別の領域への色素の拡散は、既定閾値の力がマイクロニードルパッチに適用された後に生じる。マイクロニードルパッチ１０００は、パッチの上面（マイクロニードルと対向する側）に結合された不透明なバリア１０１０の下のパッチの一部分に位置する色素１０２０を含む。既定閾値の力の適用時に、色素１０２０は、パッチの別の部分に移動し始める。一定の期間後、色素１０２０は、ユーザが見ることができるように、不透明なバリア１０１０によって覆われていないパッチの別の部分に達し、それにより、パッチが、対象の物質（例えば、治療有効量のＡＰＩ）の放出を確実にするのに十分な時間量の間、皮膚などの患者の生物学的組織に適用されたという指示を提供する。

図１２は、色素移動を使用したフィードバック表示器のさらに別の実施形態を図示する。この実施形態では、色素１２３０は、マイクロニードルパッチ１２００において、表示器構造体１２１０の陥凹部分１２２０に提供され、ユーザによって適用された力が既定閾値の力に達した、またはそれを超えたときにのみ、パッチに圧力を適用するユーザの指または親指に接触する。つまり、適用する力は、指または親指を色素１２３０に接触させるように、色素１２３０を含有する陥凹部分１２２０を画定する表示器構造体１２１０を十分に圧縮するために既定閾値の力と合致する、またはそれを超えなければならない。

別の実施形態では、既定閾値の力の適用時に色素を放出するスポンジなどの多孔質材料が色素を含有する。また別の実施形態では、材料は、既定閾値の力の適用時に、パッチを施行する個人または患者に移染する色素でコーティングされる。図１１は、ベース基材上の色素が患者の皮膚に接触し、そこに移染するように、マイクロニードルパッチ１１００が、十分な力がパッチに適用されてマイクロニードル１１１０を効果的に皮膚内に挿入させたときに患者の皮膚に移染する色素１１３０を有するマイクロニードル側にコーティングされる、ベース基材１１２０を有する実施形態を図示する。この色素移染は、適切な／完全なマイクロニードルの挿入を示す。

機械力表示器のまた他の実施形態は、圧電センサまたは他の電気構成要素を含み得る。例えば、圧電センサは、既定閾値の力の適用時に電圧または電流を発生することができる。変換器は、マイクロニードルパッチの一体部品であるか、またはマイクロニードルパッチの裏打ち層または別の構成要素に結合され得る。例示的な電圧変換器は、２つの導電性プレートまたは表面（例えば、銅）間に挟まれたセラミック（例えば、チタン酸バリウム）を含み得る。変換器は、既定閾値の力が適用されたかを信号伝達するために、電圧／電流読み出しを提供するためのデジタル電圧計またはａｍｐ計に接続され得る。電圧／ａｍｐ計は、マイクロニードルパッチの一体部品であるか、またはマイクロニードルパッチを適用するために使用され得るアプリケータのようなデバイスに内蔵され得る。マイクロニードルパッチから分離され、マイクロニードルパッチを施す間に、電圧変換器に接続されてもよい。

別の実施形態では、マイクロニードルパッチは、既定閾値の適用時に電気回路が完了するように構成され得る。２つの平行した屈曲可能な導電性表面は、例えば、ドーナツ型に成形された絶縁体、発泡体のような、またはバネのような材料によって分離され得る。既定閾値の力の適用時に、パッチを適用する個人は、両導電性表面が接触し、十分な圧力が提供されたという信号（例えば、光または音）を発する電気回路を完成させるまで、上部導電性表面を曲げ、下部導電性表面に向かって移動させる（絶縁体材料が両導電性表面間で圧縮されるとき）。

別の実施形態では、電気回路は、液体の導電性を使用して完了することができる。導電性液体は、既定閾値の力の適用時に破裂し、２つの電極間に電気接続を作製するために導電性液体を放出する、パッチ内に組み込まれたカプセルまたはブリスター内に維持され得る。代替的に、導電性液体は、パッチ内に拡散する皮膚または他の組織（例えば、間質液）からであり得る。電極は、低量センサ、共角、または他の好適な幾何形状を形成する平行平板電極の形態であり得る。いずれの場合も、回路を完成し、十分な圧力が適用されたという信号（例えば、光または音）を発するために、両電極を繋ぐのに十分な量の導電性液体が必要とされる。

また他の実施形態では、機械力表示器は、既定閾値の力の適用時にユーザに特定の触覚フィードバックを作製するように構成され得る。例えば、既定閾値の力の適用時に、冷感／温感または湿感がマイクロニードルパッチの一体部品であるか、またはそれに結合される材料または物体から生成され得る。一実施形態では、ベース基材のマイクロニードル側にコーティングされた材料は、マイクロニードルが患者の皮膚を完全に穿刺し、ベース基材が患者の皮膚と接触したときに、感覚（例えば、熱、冷たさなど）を引き起こす。他の種類の触覚フィードバックの非限定的な例としては、振動、痛み、硬い／柔軟、滑らかさ／滑りやすさ、平滑さ／粗さ、柔軟／硬い、鋭さ、パターン認識、固有受容、運動感覚、質感認識、局所触覚消失、２点弁別、重量認知、及び／または筆跡感覚が挙げられる。

マイクロニードルの挿入、溶解、及びパッチ着用時間
別の態様では、フィードバック表示器は、（ｉ）マイクロニードルが皮膚を貫通する、及び／または対象の物質が標的組織に放出されたという情報をユーザ（及び／または患者）に提供する。そのような表示器は、特に、対象の物質の送達がマイクロニードルまたはコーティングの挿入及び分溶解に依存する場合、対象の物質が効果的に送達されたという確信をユーザに提供するのに特に有用であり得る。表示器は、有効量の対象の物質の送達に完全なまたは部分的な溶解が必要であるかにより、完全なまたは部分的なマイクロニードルの溶解を測定し得る。例えば、完全な溶解を測定することにより、表示器は、マイクロニードルパッチが患者の皮膚から除去することができることをユーザに信号伝達することができる。

いくつかの場合では、表示器が、部分的な溶解が有効量の対象の物質を提供するのに十分であろう場合に部分的な溶解を信号伝達するか、またはさもなければマイクロニードルパッチとユーザの相互作用が必要であるまたは望ましいことを信号伝達することも有用であり得る。部分的な溶解の検出が望ましい場合がある別の状況は、複数の対象の物質がマイクロニードルに配置またはコーティングされ、続いて複数の対象の物質の放出が漸進的に溶解することにより提供される場合である。そのような状況では、医療従事者にとって溶解の様々な段階の各々を信号伝達する表示器により複数の対象の物質の各々がいつ放出されるかを知らされることが有益であり得る。

いくつかの実施形態では、表示器は、パッチ内の個々のマイクロニードルまたは特定の群のマイクロニードル（例えば、特定の行）の溶解を信号伝達または検出することができる。そのような表示器は、マイクロニードルの群が異なる時間に送達されるように構成される場合に有用であり得る（例えば、１つ以上の対象の物質の制御放出を達成するため、または様々なマイクロニードルが、異なる時間点で放出することが望ましい異なる対象の物質で充填される場合）。いくつかの実施形態では、表示器は、マイクロニードルがベース基材から分離するときに信号伝達することもできる。そのような実施形態は、患者の皮膚内への挿入時に、またはその直後にベース基材から分離するように構成されるマイクロニードルに適切であり、意図的にまたは無意識的に遵守違反である患者の場合であり得るように、マイクロニードルの溶解中に患者の皮膚にパッチを放置することが実用的でも望ましくもない場合に有利であろう。

マイクロニードルの挿入及び／または溶解を測定するための表示器の種類の１つは、裏打ち層（または他の好適な層）の湿潤及び／または裏打ち層中の水分の拡散による。本明細書で使用される、「湿潤」は、液体含量の増加を意味する。典型的には、パッチの湿潤は、パッチが組織内に挿入され、固着すると同時に、皮膚、組織、または間質液からの水分がマイクロニードル、裏打ち層、及び／またはパッチの他の部分に侵入する、マイクロニードルが流体を含有する組織内に挿入した後に生じる。湿潤は、さらなる表示器がなくても検出可能であるか、または色、質感、形状などの１つ以上の変化を開始させることができる。しばしば、組織内へのマイクロニードルからの対象の物質の放出は、少なくとも一部、マイクロニードル内への水の侵入により媒介される。そのような表示器は、マイクロニードルの全てが部分的または完全に挿入されたか、マイクロニードル内に含有される対象の物質が良好に送達されたか、もしくは流体／検体が良好に回収されたか（例えば、診断用途などの場合において）を検出するため、及び／またはパッチ着用時間の尺度として（例えば、パッチが、マイクロニードルがベースから溶解または分離するのに十分な時間の間、皮膚／組織に適用された後に湿潤する）特に有益であり得る。

いくつかの実施形態では、挿入後の間質液によるパッチの湿潤は、マイクロニードルの屈折特性／指標が変化し、透明なマイクロニードルパッチ（すなわち、裏打ち、本体、接着剤、及びベース）を通してマイクロニードル挿入部位（穴）を可視化することにより検出することができる。屈折変化は、色の欠乏（すなわち、無色）から有色（またはその逆も同様）、薄から濃への色強度（またはその逆も同様）、または色の変化（例えば、赤から緑）を含み得る。そのような表示器は、マイクロニードルの貫通、マイクロニードルの溶解、及びパッチ着用時間を信号伝達するために使用され得る。

ある実施形態では、対象の物質の効果的な投与に必要なパッチ着用時間は、その長さが予想される送達時間以上である拡散表示器によって測定され得る。拡散表示器は、パッチが組織に適用されたら、またはその直後、拡散プロセスが開始するように、皮膚、組織、及び／または間質液からの水分によっても開始させることができる。拡散表示器は、機械的に、例えば、流体をパッチに放出するために、その適用中、パッチに圧力を適用することにより、またはパッチが適用されたら、他の手段によっても開始させることができる（図１０を参照）。パッチ９００の上面９１０に拡散表示器を含むマイクロニードルパッチ９００の例示的な実施形態は、図９に図示される。図９において、皮膚からの流体９２０は、パッチ９００の皮膚への適用時にパッチ９００に侵入し始める。時間と共に、流体９２０はパッチ９００内、及びそれが色表示器９３０と接触するパッチの上面９１０を移動し、色表示器９３０と接触する流体９２０によって引き起こされた色変化の形態で信号を提供する。

マイクロニードルの貫通、溶解、及び／またはパッチ着用時間を信号伝達するために使用され得る別の拡散表示器は、化学反応を伴い得る。例えば、拡散プロセスが生じると、化学反応が生じて、検出可能な信号（例えば、色の変化）を提供する。代替的に、化学反応は、制御された拡散であるか、またはさもなければ開始が遅延され得る（例えば、化学反応物と接触するために拡散する流体により）。そのような化学反応は、少なくとも一部、上述の色素を伴う機構と類似する、化学反応物を含有する貯蔵部の破裂後に化学反応物を放出する機械的誘因によっても開始させることができる。

いくつかの実施形態では、化学反応は、所望のパッチ着用時間と等しい（またはそれより長い）反応時間を有し得る。反応は、パッチがその梱包材から取り出されたとき（例えば、空気への曝露による酸化）、または皮膚に適用されたとき（例えば、パッチの湿潤）に開始させることができる。別の実施形態は、パッチを患者の皮膚に適用する前、または適用した後にパッチの構成要素を除去することにより（例えば、化学反応物を空気または光に曝露するために、剥離ライナーを除去した後）開始される化学反応を含み得る。

マイクロニードルの貫通及び／もしくは溶解、ならびに／またはパッチ着用時間を検出するために使用され得る別の表示器は、組織上（例えば、皮膚）または周囲組織に色素を放出することを含み得る。例えば、色素は、色素がマイクロニードルまたはコーティングの溶解時に放出されるように、マイクロニードルまたはコーティングの内部に封入され得る。いくつかの実施形態では、色素は、マイクロニードルから組織内に放出されるときに色が変化し得る（例えば、マイクロニードル内にあるときは無色であり、放出されたときに色が変化するか、またはその逆も同様）。いくつかの実施形態では、色素は、色は変化しないが、マイクロニードル内では見えず、マイクロニードルから放出されると見えるようになり得る。マイクロニードルの大きさにより、マイクロニードル及び／もしくはコーティングに配置された、充填された色素または他の着色料は、裸眼ではあまり見えないが、マイクロニードルの溶解時に色素が組織内に放出及び拡散することにより、はるかに見えるようになり、裸眼でも明らかとなる。

同様に、複数の実施形態では、マイクロニードルまたはコーティングの溶解及び対象の物質の放出は、間接的に、例えば、投与した対象の物質の作用を検出もしくは観察することにより、または対象の物質の代わりの代用物の放出を検出もしくは観察することにより測定することもできる。例えば、対象の物質の実際の放出が検出または測定できない場合、表示器は、代用物質（例えば、マイクロニードルに含まれ、その放出が対象の物質の放出と相関する）の放出を検出または測定するように設計され得る。別の例として、マイクロニードルまたは薬物コーティングの溶解は、特定の局所もしくは全身作用／感覚／感触、またはパッチを施行する患者及び／もしくは個人により検出され得る変化（例えば、血管収縮特性を有する対象の物質の場合、皮膚の色の変化）により測定され得る。

別の実施形態では、表示器は、パッチを投与する間に蒸発または退色する色素を含み得るパッチ着用時間を検出するために使用され得る。例えば、色素は、パッチの裏打ち層に文字列または像を印刷するために使用され得る。文字列または像にわたって配置された保護層は、投与前のその蒸発または退色を防止するために保護層で覆われ得る。パッチを患者の皮膚に適用した後、保護層は、色素を曝露するために除去され得る（例えば、剥離される）。色素またはインクは、ある特定の時間量にわたって蒸発または退色するように構成され得る（例えば、酸化または光への曝露により）。よって、色素の消失は、パッチが皮膚から除去することができる合図である。

マイクロニードルの保存性及び保管
表示器は、パッチが保管及び出荷中に曝露された温度、湿度、または振動／力の測定を含む、保管及び出荷後のマイクロニードルの保存性を検出するためにも提供され得る。そのような表示器は、パッチ自体及び／または梱包材に組み込むことができる。そのような表示器は、パッチが有害な状態（例えば、極端な温度、湿度、または振動／力）に曝露される場合、対象の物質の機能性及び安定性ならびにマイクロニードルの保存性に悪影響を及ぼす場合があるため、使用前にパッチが適切な条件で保管されたかを判断するために使用され得る。

複数の実施形態では、保管温度を測定するための表示器は、経時的に過剰な温度に曝露された場合に信号（例えば、色の変化）を提供するワクチンウイルスモニタ（ＶＶＭ）または類似する技術を含み得る。ＶＶＭは、パッチの梱包材またはパッチ自体（例えば、裏打ち層の一部）内に一体化され得る。いくつかの実施形態では、表示器は、サーモクロミック材料の形態であってよく、裏打ち層またはパッチの梱包材の構成要素であるか、またはステッカーとしてそれらに適用される。ＶＶＭまたは類似する技術は、対象の物質に対する損傷が生じる閾値温度以上への曝露、またはパッチが曝露される曝露時間及び温度（複数可）の両方が考慮される一体化された時間−温度曝露を検出するために使用され得る。一体化された時間−温度曝露は、材料相変化、化学反応、電子デバイス、及び当該技術分野において既知の他の方法を介して査定され得る。

複数の実施形態では、パッチが保管及び輸送中に曝露される湿度のレベルを測定するための表示器は、湿度表示色素を使用して査定され得る。そのような色素は、ある特定の湿度レベルへの曝露により色が変化し、パッチまたはパッチの梱包材内に組み込まれ得る。例えば、湿度表示器は、いくつかの湿度範囲または湿度がある特定の閾値を超えて上昇した場合に色が変化する単に１つの場所を示すカードの形態であり得る。そのようなカードは、塩化コバルト（ＩＩ）系、塩化銅（ＩＩ）系、または類似する化学物質に基づき得る。代替的に、湿度表示器は、パッチを適用する前にユーザまたは医療提供者に見える梱包材に含まれる乾燥剤の中に組み込まれ得る。湿度表示器は、パッチまたは梱包材の一体部品である電子デバイス（例えば、湿度計）を使用して、または感水分解、反応、もしくは相変化により、吸湿性及び／もしくは潮解性材料（例えば、水分を容易に吸収し、ある反応またはある他の物理的変化を受ける材料）によっても測定され得る。潮解性材料の非限定的な例としては、塩類（例えば、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、炭酸カリウム、リン酸カリウム、カナライト、クエン酸アンモニウム鉄、水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウム）、及び空気からの水分の吸収時に固体から液体への相変化を受ける一部の糖類が挙げられる。

複数の実施形態では、過剰な振動／力を検出するための表示器は、マイクロニードルまたはパッチの任意の他の構成要素の構造一体性をさもなければ損なうであろう力を受けた場合に崩壊し、変形または壊れるように構成されるパッチまたは梱包材の構成要素（例えば、保護キャップ）を含み得る。別の実施形態では、マイクロニードルパッチが保管及び／または輸送中に受ける可能性がある振動または衝撃を検出するために、加速度計または衝撃及び落下表示器がパッチまたはその梱包材内に組み込まれ得る。衝撃及び落下表示器は、影響のレベルが既定レベル（マイクロニードルパッチを損なうレベル）を超えたときに作動し、特定の感受性を有するデバイスの形態、またはパッチの梱包材が保管または輸送中に落下したかを示す良否判定（ｇｏ／ｎｏ−ｇｏ）デバイスの形態であり得る。

ある特定の表示器が有利に複数の形態のフィードバックを提供することが可能であることが前述から明らかであろう。例えば、スナップ式ドームは、パッチに適用された圧力、着用時間、及び／もしくは溶解（例えば、変形の可逆性の遅延により）、ならびに／またはパッチの消耗／使用（例えば、不可逆的変形により）についてのフィードバックを提供するために使用され得る。色素の貯蔵部を含む機械力表示器は、使用中にパッチに適用された圧力、着用時間及び／もしくは溶解（例えば、色素の拡散により）、パッチの消耗／使用（例えば、色の変化により）、ならびに／または出荷及び取り扱い中の過度の振動／力への曝露（例えば、貯蔵部は、色素がパッチ内またはパッチの梱包材内に放出されるように、使用前に破裂したか）についてのフィードバックを提供するために使用され得る。

上述の表示器は、他の種類の信号及びフィードバックを提供するためにも使用され得る。例えば、パッチがその梱包材から取り出された、または施行されたというフィードバックを提供する１つ以上の表示器は、治療の支払いの承認を開始することができる。別の実施形態では、パッチが良好に施行されたというフィードバックを提供する１つ以上の表示器は、患者が治療を受けるという要件（例えば、ある特定のワクチン接種／治療のための学校、雇用者、政府、または軍の要件）の遵守を検証するために使用され得る。ある実施形態では、パッチが良好に投与されたというフィードバックを提供する１つ以上の表示器は、医療提供者、製造会社、及び販売者を責任から保護するために使用され得る。ある実施形態では、パッチを投与する様々な態様に関するフィードバックを提供する１つ以上の表示器は、パッチの設計もしくは投与を修正する、またはパッチの供給に関連する物流を補助するために（例えば、いつ及びいくつのパッチを製造し、流通させるか）製造会社または医療提供者によって使用され得る。

対象の物質／薬学的有効成分
本発明のマイクロニードルパッチ及び方法を用いて生物学的組織に送達するために広範囲の物質が製剤化され得る。本明細書で使用される、用語「対象の物質」は、薬学的有効成分、アレルゲン、ビタミン、化粧料、薬用化粧品、マーカー（例えば、有色色素もしくは放射性色素またはマーカー）、及び生物学的組織、特に、ヒトまたは他の哺乳類の皮膚を含むがこれに限定されない、ヒトもしくは他の哺乳類動物の組織内に導入するのに望ましい他の材料を含む。代替の実施形態では、生物学的組織は植物組織である。

一実施形態では、対象の物質は、医療または獣医用途に有用な予防薬、治療薬、または診断薬である。一実施形態では、対象の物質は、本明細書においてＡＰＩと称され得る予防物質または治療物質である。特定の実施形態では、ＡＰＩは、天然に存在する、合成される、または組換え生成され得る、好適なタンパク質、ペプチド、及びそれらの断片から選択される。送達のためのＡＰＩの種類の代表的な例としては、抗生物質、抗ウイルス剤、鎮痛剤、麻酔薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗凝結剤、アレルゲン、ビタミン、抗腫瘍剤、抗原、及び毒素が挙げられる。一実施形態では、対象の物質はワクチンを含む。

マイクロニードルパッチは、単一の対象の物質を含むか、または２つ以上の対象の物質を含み得る。後者の場合、異なる物質は、マイクロニードルのうちの１つの中に一緒に提供されるか、またはマイクロニードルのアレイのいくつかのマイクロニードルが１つの対象の物質を含む一方で、アレイの他のマイクロニードルが別の対象の物質を含む。

ＡＰＩは、望ましくは、安定した製剤または組成物（すなわち、その中の生物学的に活性な材料が、保存に際して本質的にその物理的安定性及び／または化学的安定性及び／または生物学的活性を保持するもの）において提供される。安定性は、選択された温度で選択された期間、測定してよい。物質が実際にその期間保存される前に、予想される棚寿命を見積もるために傾向分析を使用してよい。

複数の実施形態では、対象の物質は、１つ以上のマイクロニードルの少なくとも一部分、またはマイクロニードルを患者の生物学的組織内に挿入した後にインビボで可溶性になるマイクロニードル副構造体のコーティングの一部分を形成するために（例えば、マトリックス材料と組み合わせて）「乾燥」している、または「乾燥させた」固体として提供される。本明細書で使用される、用語「乾燥」または「乾燥させた」は、任意の水の実質的な部分が除去されて固体相組成物が生成される組成物を指す。この用語は完全な水分の不在を必要としない（すなわち、ＡＰＩは約０．１重量％〜約２５重量％の含水量を有し得る）。

対象の物質は、薬学的製剤に使用される１つ以上の賦形剤及び他の添加剤と共に製剤に含まれ得る。そのような賦形剤の非限定的な例としては、安定剤、緩衝剤、増量剤もしくは充填剤、アジュバント、界面活性剤、崩壊剤、抗酸化剤、可溶化剤、凍結防止剤、抗菌剤、付着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）、着色剤、潤滑剤、増粘剤、滑走剤、防腐剤、長期または制御送達のための材料（例えば、生分解性ポリマー、ゲル、デポ形成材料など）が挙げられる。賦形剤は、ＦＤＡ認可賦形剤である（ＦＤＡの認可された薬物製品の不活性化成分検索に列記されるものなど）か、または新規であってよく、２つ以上の機能を行うのに有効であり得る（例えば、糖は、安定剤及び増量剤として使用され得、緩衝剤は、ｐＨを緩衝し、酸化から対象の物質を保護する両方を行うために使用され得る）。１つ以上の選択された賦形剤は、望ましくは、マイクロニードルパッチの乾燥及び保管中の対象の物質の安定性を改善する。

使用方法
本明細書に提供されるマイクロニードルパッチは、自分で施行することができるか、または別の個人（例えば、親、保護者、最小限訓練された医療従事者、専門的に訓練された医療従事者、及び／またはその他）によって施行され得る。先行技術のマイクロニードルシステムと違い、本明細書に提供されるマイクロニードルパッチは、直接取り扱うことができ、必要とされる力／圧力を適用するためにアプリケータの使用を必要とせず、それにより非常に簡単で低プロファイルの（すなわち、薄いパッチ状の）マイクロニードルパッチを可能にする、パッチを適用する個人によって施行され得る。

よって、本明細書に提供される実施形態は、図１３に一部図示されるマイクロニードルパッチを用いて対象の物質を投与する簡単で効果的な方法をさらに含む。本方法は、適用部位を特定することと、好ましくは、マイクロニードルパッチの適用前にその領域を消毒すること（例えば、アルコール払拭を使用して）とを含み得る。必要ならば、マイクロニードルパッチを提供する前に適用部位を乾燥させることができる。パッチは、親指と指との間でパッチのタブ部分を把持し、トレイからパッチを剥離することにより、解放可能に固定されたトレイから取り外すことができる。次いで、パッチを、患者の皮膚／組織に適用し、１つ以上のマイクロニードルを患者の皮膚／組織内に挿入するのに十分な圧力を適用することにより、手で（例えば、親指または指を使用して）患者の皮膚／組織に押圧する。投与が完了した後、パッチは、タブ部分を手で（例えば、親指と指との間で）把持し、患者の皮膚／組織からパッチを剥離し、パッチを破棄することにより、患者の皮膚／組織から除去され得る。

いくつかの実施形態では、ユーザは、マイクロニードルパッチを施す前、施している間、及び／または施した後に１つ以上の表示器を使用することができる。そのような表示器は、検出可能な信号を提供するマイクロニードルパッチ内に組み込まれた要素であるか、または投与後にマイクロニードルパッチまたは患者の皮膚／組織を評価するなどの１つ以上の動作をユーザが行った結果であり得る。そのような表示器は、受動的であり得るが（例えば、上述の拡散機構などによる、ユーザの関与なしに信号を提供する）、そのような表示器は、能動的でもあり得る（例えば、ユーザの関与を必要とする）、か、または受動的及び能動的の組み合わせであり得る。例えば、パッチレベルでの表示器の査定は、「全体的な査定」として特徴付けされ得るが、ユーザによってパッチ及び／または皮膚／組織に対して行われる査定は、「局所査定」として特徴付けされ得る（例えば、マイクロニードルパッチによって生成された信号の検出は受動的な全体的な査定であるが、パッチ投与後のマイクロニードルの検査は能動的な局所査定であろう）。

様々な表示器は、パッチが適切に適用されたかを信号伝達するために、パッチの適用中にユーザによって査定され、かつ／または除去され得る。例えば、いくつかの実施形態では、表示器は、既定閾値の力が達成されたか、またはマイクロニードルが患者の皮膚を貫通／穿刺したという信号を提供し、ユーザがパッチに圧力を適用するのを中止してよいことを示す。任意に、信号は、圧力を解放する前に、ユーザがさらに指定した時間の間（例えば、数秒）圧力を適用し続けるべきであるという指示を提供し得る。いくつかの実施形態では、別の表示器は、投与が完了したという信号を提供し、ユーザが患者の皮膚／組織からパッチを除去してよいことを示す。例えば、表示器は、指定した時間期間が経過した、またはマイクロニードルもしくはコーティングが溶解したという信号を提供し得る。

患者の皮膚／組織にパッチを適用した後に十分な時間期間が経過したという信号をユーザに提供する表示器は、患者の皮膚／組織からパッチを除去する前に、対象の物質が良好に投与されたという確認をユーザに提供することができる。これは、ユーザ及び／または患者によるパッチ着用時間の監視（例えば、測定）が不可能である、実用的ではない、または望ましくない場合に特に有用である。例えば、異なる時間に複数の個人にパッチを適用することを担当する医療提供者は、表示器が、パッチ着用時間が経過した、及び／または対象の物質が溶解したことを信号伝達したかを様々な時間間隔で確認しながら、複数の個人にパッチを適用することができるだろう。このようにして、医療提供者は、全投与期間の間、各患者に個別に注意を払わずに所与の時間期間の間、複数の個人に治療を提供することができる。そのような表示器は、診療室／診療所を出た後、または診療所外（例えば、家）での投与後、パッチが医療提供者または患者自身（または保護者）により除去され得るという信号を患者に提供する。

対象の物質を良好に投与するために十分な時間期間が経過したかを判断するのに効果的であり得る表示器の上述の実施形態に加えて、別の表示器は、パッチと一体的に形成された時計、ストップウォッチ、または他の時間計測器（例えば、任意に、既定の時間期間が経過したときに信号伝達するためのアラームを有する）を含み得る。別の実施形態では、パッチは、パッチが適用された時間またはパッチが除去された時間をユーザが直接パッチ上（または任意の関連する紙または梱包材上）に書くことができる裏打ち層を含み得る。

十分な時間期間が経過したか、及び／またはマイクロニードルが皮膚／組織を良好に貫通したもしくは溶解したかを判断するために、他の種類のフィードバックも使用され得る。例えば、既定時間期間の経過は、保管中に冷蔵される冷却マイクロニードルパッチが患者の皮膚／組織に適用した後に温度が上昇するこれらの場合に関して、マイクロニードルパッチの温度の上昇により（例えば、パッチと一体化され得る触覚フィードバックまたは温度計もしくは他の温度感知機構を介して判断される）検出され得る。

十分な時間期間が経過し、マイクロニードルパッチの投与が完了したかの評価をユーザが考慮することができる別の種類のフィードバックは、ユーザが皮膚／組織上のパッチを移動させる能力を含む。皮膚／組織内に挿入されたマイクロニードルは、マイクロニードルパッチのアンカーとして機能する。マイクロニードルが溶解したら、パッチは、皮膚／組織表面にあまり固定されず、より容易に除去することができる。よって、皮膚／組織表面上のパッチを移動させる能力は、マイクロニードルが溶解し、パッチが患者の皮膚／組織から除去され得るというフィードバックを提供するために使用され得る。

マイクロニードル投与の量または成功は、マイクロニードルパッチの除去後、他の種類のフィードバックを介して、例えば、パッチまたは患者の皮膚／組織の検査により評価することもできる。ある実施形態では、フィードバックは、皮膚／組織の表面の血液の存在もしくは不在により、またはマイクロニードルによって形成された穴におけるマイクロニードル貫通の深さを評価する（例えば、浅い挿入は、典型的には、血液がほとんどまたは全く存在しないが、深い挿入は、真皮の毛細管を穿刺する可能性が高く、より多くの血液をもたらす）ことにより提供され得る。別の実施形態では、フィードバックは、色素のパターンが過剰な色素を洗い流した後に残るように、穿刺部位の生存表皮及び／または真皮上部（または他の組織）を染色するように構成されるパッチに含有される色素によって提供され得る。また別の実施形態では、良好な貫通のフィードバックは、パッチが適用される適用部位に適用されたフィルムを評価することによって提供され得る。パッチの適用及び除去後、フィルムは、皮膚上にある間、または皮膚／組織からそれを剥離した後のいずれかにおいて穿刺の任意の標示について検査され得る。いくつかの実施形態では、フィルムは、閾値の力がフィルムを穿設するように適用されなければならないように構成され得、閾値の力はマイクロニードルが皮膚／組織も穿設するのに十分である。

マイクロニードル貫通のフィードバックは、抵抗の低下または抵抗における特定の変化が角質層の穿刺を示すときに皮膚の電気抵抗を測定することにより判定されてもよく、パッチに含まれる電極を介して、またはパッチが除去された後に適用部位を調査するための別個のデバイスを使用することのいずれかにより検出され得る。

また別の実施形態では、フィードバックは、投与後にマイクロニードルパッチを検査することにより提供され得る。例えば、溶解したマイクロニードルの量（例えば、完全または部分的溶解）は、挿入深度の直接指示である。したがって、マイクロニードルの一部分が溶解されない場合、この部分は皮膚に挿入されなかったか、または効果的に溶解するのに十分に長い間挿入されていなかった可能性がある。反対に、全マイクロニードルまたは実質的に大部分のマイクロニードルが使用後になくなった場合、マイクロニードルが完全にまたは実質的に溶解され、対象の物質が良好に投与されたという指示である可能性がある。同様に、マイクロニードルが色素を含み、パッチが投与後にその色素を欠く場合、色素の不在は、マイクロニードルが完全にまたは実質的に溶解され、対象の物質が良好に投与されたという指示であろう。代替的に、マイクロニードルの異なる部品に関連する異なる色（すなわち、部分溶解について）は、マイクロニードルの所望の部分が良好に施行されたかを特定するために使用され得る。

上述の表示器及びフィードバックを使用して、ユーザは、パッチが良好に施行されたかを判断することができ、マイクロニードルパッチが適切に投与されなかったと判断された場合、適切な決断を行うことができる。例えば、ユーザは、マイクロニードルが皮膚／組織を貫通するようにパッチに適用される圧力を増加することができるか、または別のバッチを施行できる、または施行するべきであると判断することができる。

上述の表示器及びフィードバックは、マイクロニードルパッチが既に使用された証拠を提供するようにも機能し、パッチが使用後に適切に廃棄される状況に役立ち得る（すなわち、それにより、効果のない治療、または前の患者の体液によって汚染された生体有害材料への曝露の可能性をもたらすであろうパッチを再利用する試みを避ける）。マイクロニードルパッチ使用の証拠は、マイクロニードルが裸眼ではほとんど見えないとても小さい構造体であるため特に役立つ。

追加の要素もパッチに含まれ得るか、または追加のステップは、そのようなフィードバックを提供するために投与中に行われ得る。例えば、色素または他の材料は、パッチの適用前に皮膚／組織に提供され得、色素または他の材料の少なくとも一部分は、その投与中にパッチに移染し、それによりパッチが使用されたことを示す。マイクロニードルパッチは、廃棄のために、その使用後に一緒に折り畳まれるか、またはその梱包材に戻す（すなわち、トレイに戻す）こともできる。代替的に、マイクロニードルパッチ及び／またはその梱包材は、投与後に破られるか、またはさもなければ複数の部片に部分的もしくは完全に分離されるように構成され得る。

製造
マイクロニードルパッチ及びシステムを製造するための方法も提供される。そのような方法は、好ましくは、最低ＩＳＯ７（クラス１０，０００）プロセスまたはＩＳＯ５（クラス１００）プロセスにより行われる。

一実施形態では、固形の溶解可能なマイクロニードルの製造は、１つ以上のマイクロニードルの陰性モデルを水性または非水性の対象の物質のキャスト溶液で充填することと、キャスト溶液を乾燥させて１つ以上の固形マイクロニードルを提供することとを含む。他の実施形態では、他の溶媒または無溶媒系が使用され得る。陰性モデルを充填するための方法の非限定的な例としては、沈着、コーティング、印刷、噴霧、及び微小充填技法が挙げられる。キャスト溶液を環境温度で約３０分間〜約１週間の期間、乾燥させて、乾燥固形マイクロニードルを形成させることができる（例えば、約４５分間〜約１週間、約１時間〜約１週間、約１時間〜約１日間など）。

代替的に、キャスト溶液は、非真空及び真空充填の組み合わせを用いて型に真空充填または充填され得る。例えば、ある実施形態では、陰性モデルは、裏側真空を適用することができる、非多孔質であるが気体透過性材料（例えば、ＰＤＭＳ）を含む。陰性モデルは固体であるが、型がそのような材料で形成されるときに十分な真空が裏側を通して適用され得ると判断された。いくつかの実施形態では、裏側真空は、単独で、または型の上部に提供される陽圧と組み合わせて使用され得る。そのような実施形態は、型をキャスト溶液で充填する際、有利に、必要とされる時間を短縮し、精度及び完成度を改善することができる。例えば、キャスト溶液は、約３分間〜約６時間、約３分間〜約３時間、約３分間〜約１時間、または約３分間〜約３０分間の期間、裏側真空を使用して真空充填され得る。

キャスト溶液を乾燥させるために様々な温度及び湿度レベルが採用され得るが、製剤は、好ましくは、約１℃〜約１５０℃の温度（例えば、約５℃〜約９９℃、約１５℃〜約４５℃、約２５℃〜約４５℃、またはほぼ周囲温度で）、及び約０〜約２０％の相対湿度で乾燥される。

いくつかの実施形態では、多重ステップ鋳造プロセスを使用して、マイクロニードル及びベース基材を形成することが望ましい場合がある。例えば、マイクロニードルの先端は、第１のステップで、対象の物質を含むキャスト溶液で部分的に充填され得、その後、同じもしくは異なる対象の物質を含むまたは含まない膨化ポリマー（ｂｕｌｋｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ）のキャスト溶液を用いた１つ以上の後続の充填ステップが続く。陰性モデルのマイクロニードルに充填し、それを少なくとも部分的に乾燥させた後、型からマイクロニードルを取り出す前に接着剤層及び裏打ち層がベース基材に適用され得る。いくつかの実施形態では、接着剤層及び／または裏打ち層は、ベース基材への適用前に予備形成されるが、他の実施形態では、接着剤層及び／または裏打ち層は、インラインで直接形成され得る。パッチは、任意に、パッチ内に組み込まれた表示器及び／または別個のタブ部分も含み得る。

マイクロニードルを少なくとも部分的に乾燥させた後、マイクロニードルは、型から取り出すことができる。例えば、マイクロニードルは、完全に乾燥する前だが、剥離するのに十分に頑丈である場合（例えば、まだゴム状態のときに）型から取り出され、次いで、型から取り外されたらさらに乾燥させて、さらにマイクロニードルを固化／硬化させることができる。そのような技法は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、糖類、及び他の材料がマイクロニードルの膨化ポリマー（マトリックス材料）として使用される際に有用であり得る。そのような実施形態では、マイクロニードルは、梱包する前または後に乾燥を完了することができる。

マイクロニードルパッチは、次いで、トレイに結合され、１つ以上の追加の梱包ステップを受ける。例えば、マイクロニードルパッチは、トレイに入れられ、乾燥剤と共に、好ましくは無菌状態下でホイルポーチに詰めることができる。マイクロニードルパッチ及びトレイを含むホイルポーチは、次いで、無菌状態から取り出され、保管される前に段ボール箱にさら梱包され得る。保管条件は、一部、対象の物質の熱安定性に依存する。例えば、マイクロニードルパッチは、例えば約２℃〜約８℃の温度の冷蔵で、例えば０℃未満の温度の冷凍庫で、周囲温度で、または例えば最高５０℃の非制御温度での保存を必要とし得る。保存は、製品の棚寿命の間、または製品の棚寿命未満の期間であってよい。

上記のプロセスは、単一マイクロニードルパッチの製造を参照に説明されたが、陰性モデルは、複数のマイクロニードルパッチを形成するように構成され得る。例えば、複数の実施形態では、陰性モデルは、６個以上のパッチ、１２個以上のパッチなどを生産するように構成され得る。

マイクロニードルパッチ、システム、及び方法は、以下の非限定的な実施例と共にさらに理解され得る。

実施例１：機械力表示器を備えるマイクロニードルパッチの制作
エッチングされたステンレススチールのマイクロニードルは、接着性発泡体裏打ち（ＴＭ９９４２、ＭａｃＴａｃ、Ｓｔｏｗ，ＯＨ）上に載置され、ポリアセタールで梱包された。各パッチは、長さが７５０μｍ、行の離間及び列の離間がそれぞれ１．６及び１．０ｍｍの、六角形に詰められた５０個のマイクロニードルを含む。部品は、両面接着剤（１５２２、３Ｍ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）で組み立てられ、酸化エチレン減菌に送られた。

機械力表示器は、マイクロニードル挿入を容易にするために製作された。経験豊かな盲検下にある治験担当医師がマイクロニードルパッチを挿入するために使用する力と比較して、これらのデバイスを評価するために、抵抗ひずみゲージロードセル（ＲＳＰ１−０１０Ｍ−Ａ、Ｌｏａｄｓｔａｒ Ｓｅｎｓｏｒｓ、Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）が使用された。機械力表示器は、ポリプロピレン製ネジ式キャプ（９１６２０Ａ２００、ＭｃＭａｓｔｅｒ−Ｃａｒｒ、Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）、厚紙、及び両面テープ（１５２２、３Ｍ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から構築された。テープは、１４ｍｍの円形に切断された厚紙に適用され、デバイスの底部に適用された。紙は、均等した力がデバイスの底部にわたって適用されることを確実にするために、キャップにある穴を覆うために貼り付けられた。

機械力表示器の使用を評価するために試験が行われた。機械力表示器は、パッチと別に梱包され、表示器は、投与手順中にパッチに適用された。最初に、マイクロニードルを下向きにしてヒト患者の腕にパッチを置かれるであろう。接着剤は、パッチを所定位置に保つであろう。次いで、参加者は、治験担当医師から機械力表示器を受け取り、デバイスをマイクロニードルアレイ上に置くであろう。次いで、参加者は、ニードルアレイ上に位置付けられたデバイスを維持しながら、蝶番付きの蓋を押圧して閉めるであろう。機械力表示器を閉め、カチッという音がしたら、参加者はデバイスを破棄するであろう。

試験の参加者は、以下の機械力表示器を用いたパッチの使用について口頭指示を受けた。
・パッチを開ける。青色のプラスチックフィルムを剥がす。金属部分（すなわち、マイクロニードル）に触れることなくパッチを持ち上げる。
・硬いプラスチック部分（すなわち、マイクロニードルパッチの梱包材）から発泡体部分を剥離する。
・パッチを腕につける。毛が最小量の前腕の部分に、金属側を下に向けてパッチを置く。
・パッチの金属部分の上に直接機械力表示器を置く。
・掌を折り曲げる。機械力表示器を所定位置に維持し、カチッという音を聞くまでそれを押圧して閉める。

カチッという音の音量を測定した。１５．２ｃｍの距離で、閉弁期弾撥音は、７１±１．２ｄＢ（ｎ＝６、アンドロイドデバイスに関して騒音計音量１．５．４、Ｓｍａｒｔ Ｔｏｏｌｓ Ｃｏ．）の音響強度をもたらした。これは、通常の会話より約１２倍大きい（６０ｄＢ）。耳から掌側前腕部までの距離のより良い近似である４５ｃｍで、音響強度は平方距離の比率により消散するため、音響強度は、約６２ｄＢのはずである。

試験は、参加者が最小の訓練でマイクロニードルパッチを適用することができるかを判断した。対象は、プラセボマイクロニードルパッチを３回自己施行し、試験担当者によってプラセボマイクロニードルパッチを施行され、無作為の順序で生理食塩水のＩＭ注射を受けた。参加者は、身体的及び社会経済的要因に関して良好に分散された。機械力表示器を備えるマイクロニードルパッチは、約３７Ｎの力が適用されたときにパチッという音を出した。

試験の結果を分析した。機械力表示器なしで、対象による自己施行する最初の試みで観察された、マイクロニードルが皮膚内に穿刺する挿入部位の平均数は９０％であった。参加者間の変動は高く、四分位範囲（ＩＱＲ）は４４％であった。２回目及び３回目の試みで、観察された挿入部位の平均数は９４％であり、変動は減少した（ＩＱＲ：１３〜１５％）。投与成功の改善は統計的に有意であり（ｐ＝０．００３、ｎ＝５７、フリードマンの順位検定）、学習曲線を示す。これは、マイクロニードル挿入を補助するためのデバイスの必要性を示唆する。

機械力表示器を用いて、最初の試みで観察された挿入部位の平均数は９６％であり、対象間の変動は、前よりも低かった（ＩＱＲ：５％）。最初の試みで観察された挿入部位の数の改善は、統計的に有意であった（ｐ＝０．００６、マン・ホイットニーのＵ検定）。２回目及び３回目の試みは同様に良好に行われた（挿入された平均パーセント：９３〜９５％、ＩＱＲ：９〜１０％）。これは、挿入力に関してフィードバックをユーザに提供する機械力表示器がマイクロニードル挿入の成功を改善したことを示す。

本発明は、その特定の実施形態について詳細に説明されているが、当業者は上記の理解を得るに際して、これらの実施形態の変更、変形、及び同等物を容易に認識し得ることが理解されるであろう。したがって、本発明の範囲は、付属の特許請求の範囲及びその任意の同等物の範囲として査定されるべきである。

Claims (61)

1. 対象の物質を生物学的組織内に投与するためのマイクロニードルパッチであって、
   マイクロニードル側及び対向する裏側を有するベース基材と、
   前記ベース基材の前記マイクロニードル側から延在する１つ以上の固形マイクロニードルであって、対象の物質を含む、１つ以上の固形マイクロニードルと、
   接着剤層と、
   前記ベース基材に貼着されたハンドル層であって、前記ハンドル層は、前記１つ以上の固形マイクロニードルから離れて延在するタブ部分を備え、前記タブ部分は、前記１つ以上の固形マイクロニードルに接触することなく前記パッチを操作するために、個人が前記タブ部分を手で持つことを可能にする、ハンドル層と、
   を備える、前記マイクロニードルパッチ。
2. 前記１つ以上の固形マイクロニードルのうちの少なくとも１つが、
   （ｉ）前記対象の物質が分散される水溶性マトリックス材料を含む組成物で形成されるか、または
   （ｉｉ）前記対象の物質を含む組成物がコーティングされるマイクロニードル副構造体を備える、請求項１に記載の前記パッチ。
3. 前記ハンドル層の前記タブ部分が、前記１つ以上の固形マイクロニードルから外側方向に非対称に延在する、請求項１に記載の前記パッチ。
4. 前記１つ以上の固形マイクロニードルが、約１００μｍ〜約２０００μｍの高さを有する、請求項１に記載の前記パッチ。
5. 前記接着剤層が、前記ベース基材に貼着された前記ハンドル層の接着剤側で前記ベース基材よりも広い面積にわたって配置される、請求項１に記載の前記パッチ。
6. 前記ハンドル層の前記タブ部分が、前記接着剤層を実質的に含まない、請求項５に記載の前記パッチ。
7. 前記接着剤層が、前記ベース基材に貼着された前記ハンドル層の接着剤側の実質的に全てにわたって配置される、請求項１に記載の前記パッチ。
8. 前記ハンドル層の前記タブ部分上の前記接着剤層にわたって配置されるカバーフィルムをさらに備える、請求項７に記載の前記パッチ。
9. 前記接着剤層が、前記ベース基材と前記ハンドル層との間に配置される第１の接着剤組成物と、前記ベース基材を超えて前記ハンドル層の前記接着剤側に配置される第２の接着剤組成物と、を含む、請求項５に記載の前記パッチ。
10. 前記接着剤層が、異なる接着剤を含む、請求項１に記載の前記パッチ。
11. 前記接着剤層が、前記ハンドル層と患者の皮膚との間の粘着係数を超える、前記ベース基材と前記ハンドル層との間の粘着係数を有する、請求項１０に記載の前記パッチ。
12. 前記対象の物質が、薬学的有効成分を含む、請求項１に記載の前記パッチ。
13. 前記ベース基材の前記対向する裏側に接続された表示器をさらに備える、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記パッチ。
14. 前記表示器が、前記ベース基材の前記対向する裏側と前記ハンドル層との間に配置される、請求項１３に記載の前記パッチ。
15. 前記表示器が、前記接着剤層の反対側の前記ハンドル層の対向する裏側に配置される、請求項１３に記載の前記パッチ。
16. 前記表示器が、前記ハンドル層と一体である、請求項１３に記載の前記パッチ。
17. 前記表示器が、前記ベース基材の前記対向する裏側で前記１つ以上のマイクロニードルと一致し、かつその略中心にある、請求項１３に記載の前記パッチ。
18. 前記表示器が、生物学的組織に前記パッチを適用して、前記生物学的組織内に前記１つ以上のマイクロニードルを挿入する過程で、ユーザによって前記パッチに適用される力が既定閾値と合致する、またはそれを超えるときに、可聴、触覚、及び／または視覚信号を提供するように構成された機械力表示器である、請求項１３に記載の前記パッチ。
19. 前記機械力表示器が、前記パッチに適用された前記力が前記既定閾値と合致する、またはそれを超えるときに、変形または変位されるボタンを含む、請求項１８に記載の前記パッチ。
20. 前記機械力表示器が、色素を含有する貯蔵部を含む、請求項１８に記載の前記パッチ。
21. 前記パッチに適用される前記力が前記既定閾値に合致する、またはそれを超える場合、前記貯蔵部から前記色素を放出するように構成される、請求項２０に記載の前記パッチ。
22. 前記色素が、前記ハンドル層に放出される、請求項２１に記載の前記パッチ。
23. 前記パッチに適用される前記力が前記既定閾値に合致する、またはそれを超えるときに、前記表示器が変形し、前記表示器の前記変形が、前記パッチを押圧する個人の親指または指上に前記色素を移染させる、請求項２１に記載の前記パッチ。
24. 前記表示器が、（ｉ）前記生物学的組織内への前記１つ以上のマイクロニードルの挿入が少なくとも実質的に完了したこと、または（ｉｉ）前記生物学的組織への前記対象の物質の送達が完了したことを示す可聴、触覚、及び／または視覚信号を提供する、請求項１３に記載の前記パッチ。
25. 前記表示器が、前記生物学的組織から前記パッチへの水分の拡散によって可能になる、前記ハンドル層の一部分内またはそれにわたって拡散する色素を含む、請求項２４に記載の前記パッチ。
26. 前記表示器が、前記パッチから前記生物学的組織へ移染されるように構成される色素を含む、請求項２４に記載の前記パッチ。
27. 前記色素が、前記ベース基材の前記マイクロニードル側に配置される、請求項２６に記載の前記パッチ。
28. 前記色素が、前記１つ以上の固形マイクロニードルの少なくとも一部内に配置されるか、またはその上にコーティングされる、請求項２６に記載の前記パッチ。
29. 前記表示器が、色変化をもたらす化学反応を受ける反応物を含む、請求項２４に記載の前記パッチ。
30. １つ以上のマイクロニードルパッチを保管し、輸送するためのシステムであって、
    請求項１〜１２のいずれか一項に記載の前記マイクロニードルパッチのうちの１つ以上と、
    １つ以上の陥凹領域を包囲する上面領域を備えるトレイと、を備え、
    前記１つ以上の陥凹領域の各々が、非接触様式で、対応するマイクロニードルパッチの前記１つ以上の固形マイクロニードルを受容するように寸法決定され、前記マイクロニードルパッチの前記接着剤層の一部分が、前記トレイの前記上面領域に解放可能に固定される、前記システム。
31. 前記接着剤層が、前記ハンドル層と前記トレイの上面領域との間の粘着係数を超える、前記ベース基材と前記ハンドル層との間の粘着係数を有する、請求項３０に記載の前記システム。
32. 前記トレイの前記上面領域上に剥離ライナーをさらに備える、請求項３０に記載の前記システム。
33. 前記上面領域が、最大約３０ダイン／ｃｍの表面エネルギーを有する材料を含む、請求項３０に記載の前記システム。
34. 前記トレイが、前記トレイの周辺部分に沿って１つ以上の切り欠き及び／または凹部をさらに備え、前記１つ以上の切り欠き及び／または凹部の各々が、前記マイクロニードルパッチのうちの１つの前記タブ部分に対応する、請求項３０に記載の前記システム。
35. 前記トレイが、剛性または半剛性の熱可塑性材料を含む、請求項３０に記載の前記システム。
36. 前記トレイが、前記トレイを２つ以上の部分に分離するための１つ以上の脆弱な線をさらに備え、それらの各々が、１つ以上の陥凹領域、及び前記対応する１つ以上のマイクロニードルパッチを備える、請求項３０に記載の前記システム。
37. 前記１つ以上マイクロニードルパッチの前記タブ部分の少なくとも一部分が、前記トレイの周辺部分を超えて外側方向に延在する、請求項３０に記載の前記システム。
38. 前記トレイが、前記トレイを形成する材料、または前記陥凹領域のうちの１つ以上の中に位置する乾燥剤材料をさらに含む、請求項３０に記載の前記システム。
39. 前記トレイが、マイクロニードルパッチを上に固定して前記トレイのうちの２つ以上を積み重ねるための１つ以上の入れ子要素をさらに備える、請求項３０に記載の前記システム。
40. 前記トレイが、形成されたキャップを備える、請求項３０に記載の前記システム。
41. 対象の物質を生物学的組織内に投与するためのマイクロニードルパッチであって、
    マイクロニードル側及び対向する裏側を有するベース基材と、
    前記ベース基材の前記マイクロニードル側から延在する１つ以上の固形マイクロニードルであって、対象の物質を含む、１つ以上の固形マイクロニードルと、
    生物学的組織に前記パッチを適用して、前記生物学的組織内に前記１つ以上のマイクロニードルを挿入する過程で、ユーザによって前記パッチに適用される力が既定閾値と合致する、またはそれを超えるときに、可聴、触覚、または視覚信号を提供するように構成された機械力表示器と、を備え、
    前記機械力表示器が、前記ベース基材の前記対向する裏側で前記マイクロニードルと一致し、かつその略中心にある、前記マイクロニードルパッチ。
42. 前記機械力表示器が、
    可聴、触覚、及び／または視覚信号を提供する前の初期構成と、
    前記初期構成と異なり、可聴、触覚、及び／または視覚信号を提供する、またはそれらを提供するために移行する信号伝達構成と、を有し、
    前記機械力表示器が、前記既定閾値と合致する、またはそれを超える力を受けたときに、前記初期構成から前記信号伝達構成に変化する、請求項４１に記載の前記パッチ。
43. 前記機械力表示器が、前記初期構成にあるときに、ドームまたは他の非平面形状を有するボタンを備える、請求項４２に記載の前記パッチ。
44. 前記初期構成から前記信号伝達構成への前記変化が、前記既定閾値と合致する、またはそれを超える前記力を取り除いたときに、回復可能である、請求項４２または４３に記載の前記パッチ。
45. 前記初期構成から前記信号伝達構成への前記変化が、前記機械力表示器の少なくとも一部の塑性変形を含む、請求項４２または４３に記載の前記パッチ。
46. 前記１つ以上のマイクロニードルは、前記機械力表示器が前記信号伝達構成に変化する前に、前記生物学的組織を貫通するように構成される、請求項４２または４３に記載の前記パッチ。
47. 前記ボタンが、トレイ及び裏打ち材料を備える筐体内に配置される、請求項４４に記載の前記パッチ。
48. 前記筐体が、前記ベース基材の前記対向する裏側に貼着される、請求項４７に記載の前記パッチ。
49. 前記機械力表示器が、前記適用される力が前記既定閾値に合致する、またはそれを超えるときに放出される、または位置を変更する色素を含有する貯蔵部を備える、請求項４１に記載の前記パッチ。
50. 前記１つ以上のマイクロニードルが、前記対象の物質を含む固形の溶解可能なマイクロニードルである、請求項４１に記載の前記パッチ。
51. 前記対象の物質が、薬学的有効成分を含む、請求項４１に記載の前記パッチ。
52. 前記パッチが、接着剤層によって前記ベース基材の前記裏側に貼着されたハンドル層を備え、前記ハンドル層は、前記１つ以上の固形マイクロニードルから離れて延在するタブ部分を備え、前記タブ部分は、前記１つ以上の固形マイクロニードルに接触することなく前記パッチを操作するために、個人が前記タブを手で持つことを可能にする、請求項４１〜５１のいずれか一項に記載の前記パッチ。
53. マイクロニードルパッチを用いて対象の物質を投与する方法であって、
    トレイ中の請求項１〜２９または５２のいずれか一項に記載の前記マイクロニードルパッチを提供することと、
    前記マイクロニードルパッチの前記タブ部分を把持することによって、前記トレイから前記マイクロニードルパッチを取り外すことと、
    前記トレイからそれを取り外した後、前記マイクロニードルパッチを生物学的組織に適用することと、
    前記１つ以上のマイクロニードルを前記生物学的組織内に挿入するのに有効な圧力を適用するために、前記マイクロニードルパッチを手で押圧することと、を含む、前記方法。
54. 前記マイクロニードルパッチが既定閾値と合致する、またはそれを超える力で押圧されたときに、表示器が、前記生物学的組織に対して前記マイクロニードルパッチを押圧する個人に、可聴、触覚、及び／または視覚信号を提供する、請求項５３に記載の前記方法。
55. 前記パッチが、前記生物学的組織に適用された後、前記対象の物質の送達の完了を示す可聴、触覚、または視覚信号を提供する、請求項５３または５４に記載の前記方法。
56. 前記対象の物質の送達の完了を示す前記可聴、触覚、または視覚信号が、前記１つ以上のマイクロニードルのインビボ溶解を完了するのに有効な期間後に放出される、または位置を変更する色素を含有する貯蔵部を備える表示器によって提供される、請求項５５に記載の前記方法。
57. １つ以上のマイクロニードルパッチを保管し、輸送するためのシステムであって、
    マイクロニードルパッチのうちの１つ以上と、
    １つ以上の陥凹領域を包囲する上面領域を備えるトレイと、を備え、
    前記１つ以上の陥凹領域の各々が、非接触様式で、対応するマイクロニードルパッチの前記１つ以上の固形マイクロニードルを受容するように寸法決定され、前記マイクロニードルパッチの前記接着剤層の一部分が、前記トレイの前記上面領域に解放可能に固定される、前記システム。
58. 前記生物学的組織が、ヒトまたは動物組織である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の前記パッチ、方法、またはシステム。
59. 前記生物学的組織が、前記ヒトまたは他の哺乳類の皮膚である、請求項５８に記載の前記パッチ、方法、またはシステム。
60. 対象の物質を生物学的組織内に投与するためのマイクロニードルパッチであって、
    マイクロニードル側及び対向する裏側を有するベース基材と、
    前記ベース基材の前記マイクロニードル側から延在する１つ以上のマイクロニードルであって、対象の物質を含む、１つ以上のマイクロニードルと、
    前記ベース基材に接続された表示器と、を備える、前記マイクロニードルパッチ。
61. 前記ベース基材に貼着されたハンドル層をさらに備え、前記ハンドル層は、前記１つ以上の固形マイクロニードルから離れて延在するタブ部分を備え、前記タブ部分は、前記１つ以上の固形マイクロニードルに接触することなく前記パッチを操作するために、個人が前記タブ部分を手で持つことを可能にする、請求項６０に記載の前記パッチ。
    
    

Images