CN105636638B - 微针贴片、系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本申请的实施方案提供了微针贴片和系统以及使用这样的贴片和系统的方法。在一个方面，提供了一种微针贴片，其包括用于操作所述微针贴片的垂片部分。在另一个方面，提供了一种系统，其包括微针贴片和用于容纳所述微针贴片的托盘。在另一个方面，提供了多种指示器，其用于在微针贴片施用之前、过程中和之后提供反馈。有利地，所述的微针贴片和系统会提供改善的操作和微针贴片向皮肤的容易施用以递送治疗剂。

Description

微针贴片、系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年9月30日提交的美国临时专利申请号61/884,396、2014年7月14日提交的美国临时专利申请号62/024,062和2014年7月25日提交的美国临时专利申请号62/029,202的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
关于联邦资助研究或开发的声明
本申请在国立卫生研究院授予的合同号U01EB012495的美国政府支持下完成。
技术领域
本申请一般属于将治疗分子或生物分子运输进皮肤中或穿过组织屏障的微针贴片的领域。
背景技术
与将药物制剂施用给患者的其它途径相比，透皮药物递送会提供几个优点。一种用于透皮药物递送的方法包括使用微针阵列来绕过角质层的屏障性能。尽管在超过15年以前首次报道了微针阵列，但是众多障碍已经拖延了微针阵列的开发并且延迟了它的商品化。例如，小尺寸的微针使得难以验证治疗剂的有效施用。许多小组已经寻求使用施用器和其它类型的专门插入装置，它们被用于施加预设的力，该力将确保所述微针穿透角质层。但是，这些施用器和其它插入装置可能使用起来麻烦，并且不必要地增加使用微针阵列的成本。
例如，在开发中的大多数微针系统具有单独的、复杂的施用器或集成的施用器。所述单独的、复杂的施用器用于操作微针贴片并将其施加于患者，并且可能对于使用者而言是麻烦的，庞大的，对于单次使用而言是昂贵的，和/或由于交叉污染问题对于多人施用(例如，群体疫苗接种)而言是不理想的。所述集成的施用器被集成在微针装置本身中且变成可佩戴的系统，该系统必须在要求的佩戴时间的持续期间佩戴，这会增加可佩戴的贴片/装置的不希望的3-维度水平。
已经难以克服的其它问题包括一致的和可靠的制造微针阵列的方法的放大，使用微针阵列可以有效地施用的高度浓缩的且稳定的治疗剂的开发，和用于在制造以后直到它们使用之前保护微针的有成本效益的系统。
因而，仍然需要简单的、有效的和经济上合乎需要的将多种药物类型透皮施用给患者的装置。
发明内容
已经开发了改进的微针贴片和系统及其使用方法，它们解决了上述需要中的一个或多个。
在一个方面，提供了用于将活性药物成分(API)或其它目标物质施用进生物组织中的微针贴片。例如，所述生物组织可以是需要治疗或预防的人或其它哺乳动物的皮肤或粘膜组织。所述贴片包括具有微针侧和相对背侧的基础衬底，从所述基础衬底的微针侧延伸一个或多个固体微针，所述一个或多个固体微针包括目标物质，诸如API。所述贴片还包括粘附层和附连到所述基础衬底的背侧的手柄层，所述手柄层包括垂片部分，所述垂片部分从一个或多个固体微针(例如，侧向地)延伸离开并允许人用手保持所述垂片部分(例如，在拇指和手指之间)以在不接触一个或多个固体微针的情况下操作贴片。
在另一个方面，提供了用于储存和运输一个或多个微针贴片的系统。所述系统包括一个或多个微针贴片和一个托盘，所述托盘具有包围一个或多个凹陷区域的上表面区域。所述一个或多个凹陷区域中的每一个的尺寸形成为以非接触方式容纳对应微针贴片的一个或多个固体微针，所述微针贴片的粘附层的一部分可释放地固定至所述托盘的上表面区域。
在另一个方面，提供了用于将API或其它目标物质施用进患者的皮肤(或另一种生物组织)中的微针贴片，其包括一个或多个反馈指示器。所述贴片包括具有微针侧和相对背侧的基础衬底，从所述基础衬底的微针侧延伸一个或多个固体微针，其中所述一个或多个微针包括目标物质，例如作为所述微针结构的一部分和/或作为所述微针结构上的涂层。
在一个实施方案中，所述微针贴片包括机械力指示器，其被构造成，在将所述贴片施加于患者的皮肤(或另一种生物组织)以在其中插入一个或多个微针的过程中当使用者向所述贴片施加的力满足或超过预定的阈值时，提供听觉的、触觉的和/或视觉的信号。所述机械力指示器可以与所述基础衬底的相对背侧上的微针对齐且通常位于其中心。
在另一个实施方案中，所述一个或多个固体微针是可溶解的微针，且所述贴片包括用于提供听觉的、触觉的或视觉的信号的指示器，所述信号指示在向患者的皮肤施加贴片以后穿刺患者的皮肤的一个或多个微针和/或目标物质从一个或多个固体微针的体内递送的完成。
还提供了用微针贴片向患者施用API或其它目标物质的方法。所述方法包括：通过用手(例如，在拇指和手指之间)抓住微针贴片的垂片部分，从在其中可释放地固定了微针贴片的托盘取出微针贴片；将所述微针贴片施加于患者的皮肤；用手(例如，用手指、拇指或手掌跟)按压所述微针贴片，以施加足以将一个或多个微针插入患者的皮肤中的压力，和通过在拇指和手指之间抓住微针贴片的垂片部分，从患者的皮肤取下所述微针贴片。类似的步骤也可以用于将所述贴片施加于除了皮肤以外的生物组织。
另外方面将在下面的描述中部分地予以阐述，且部分地从所述描述中显而易见，或可以通过下面描述的方面的实践来获知。下面描述的优点将借助于在所附权利要求书中特别指出的元件和组合来实现和达到。应当理解，前述一般描述和下述详细描述都仅仅是示例性的和解释性的，且不是限制性的。
附图说明
图1A、1B和1C是根据本公开内容的一些实施方案的微针贴片和系统的横截面视图。
图2A是根据本公开内容的一个实施方案的微针贴片的分解透视图，且图2B是所述微针贴片的装配透视图。
图3A是根据本公开内容的一个实施方案的微针系统的分解透视图，且图3B是所述微针系统的装配透视图。
图4A是根据本公开内容的另一个实施方案的微针系统的分解透视图，且图4B是所述微针系统的装配透视图。
图5A是根据本公开内容的再一个实施方案的微针系统的分解透视图，且图5B是所述微针系统的装配透视图。
图6A是根据本公开内容的一个实施方案的机械力指示器的分解透视图，且图6B是所述机械力指示器的装配透视图。图6C是根据本公开内容的一个实施方案附连到微针贴片的机械力指示器的透视顶视图。
图7-12的示意图解释了根据本公开内容的几个不同实施方案与微针贴片结合的不同反馈指示器的操作和应用。
图13的示意图解释了使用根据本公开内容的一个实施方案的微针系统将微针贴片施用给患者的方法。
图14A是未经涂布的微针的部分横截面视图。图14B是经涂布的微针的部分横截面视图。
具体实施方式
已经开发了改进的微针贴片和系统。在实施方案中，所述系统会提供在设计上更简单且易于使用的微针贴片。以无需求助于复杂施用器系统而确保适当微针插入的方式，所述系统会提供改进的微针贴片操作且容易将微针贴片应用于例如患者的皮肤。
除非在本文中或在下面在说明书的其它部分中另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。还应该理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，且无意进行限制。在描述和声明本发明时，将根据下面阐述的定义使用下述术语。
在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述/该”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指示。因而，例如，对“一种组分”的提及可以包括两种或更多种组分的组合；对“一种缓冲液”的提及可以包括缓冲液的混合物等。
本文中使用的术语“约”指示，给定数量的值可以包括在所述值的10％范围内、或任选地在所述值的5％范围内、或在一些实施方案中在所述值的1％范围内的数量。
本申请的实施方案包括具有改进微针贴片的操作和用途的特征的微针贴片和系统。一般而言，微针贴片包括基础衬底，从所述基础衬底延伸一个或多个微针。在一个优选的实施方案中，所述微针贴片包括几个微针(例如，10-1000个微针)的阵列。在一个优选的实施方案中，所述微针是包括目标物质(诸如活性药物成分(API))的固体微针，所述目标物质在将所述微针插入生物组织(例如，患者的皮肤)中以后在体内溶解。例如，可以将目标物质混合进水溶性基体材料中，所述水溶性基体材料形成从基础衬底1400延伸的固体微针1410(图14A)，或目标物质可以呈从基础衬底1400延伸的微针亚结构1420上的涂层1430的形式(图14B)。在任一种情况下，将目标物质提供在本文中称作“可溶解的”制剂中。在其中目标物质和基体材料(目标物质分散在其中)形成微针的结构的实施方案中，所述基体材料也优选地是体内可溶解的，使得插入生物组织中的微针的整个部分在体内溶解(例如，微针的总长度的约90至约95％)。在其中目标物质是微针亚结构上的涂层的一部分的实施方案中，所述亚结构也可以是体内可溶解的，但是不要求这样。
在实施方案中，所述一个或多个微针具有约100μm至约2000μm、约100μm至约1500μm、约100μm至约1000μm、或约500μm至约1000μm的高度。所述一个或多个微针可以以任意合适的密度布置在基础衬底上。例如，多个微针可以以均匀的或交错的行布置在阵列中，其中每个微针与它的最近相邻微针隔开微针高度的约50％至约200％(例如，微针高度的约75％至约150％，或约等于微针高度)的距离。可以使用任意合适数目的微针。在一个实施方案中，多个微针可以包括5-10,000个微针，诸如50-1000个微针或50-200个微针。
微针贴片
在图1中解释了一个示例性的具有多个固体微针的微针贴片。贴片100包括具有多个微针114的基础衬底116。所述多个微针114可以通过粘附层118附连到背衬层110，所述粘附层118设置在背衬层110和基础衬底116的背侧之间。在一些实施方案中，所述背衬层110可以包括从所述多个微针114延伸离开的垂片部分112。可替换地，所述垂片部分可以设置在单独层(未显示)中。因而，所述垂片部分可以是在背衬层的相同平面或不同平面中。例如，在图1中，垂片部分112从所述多个微针114侧向延伸离开。“背衬层”和“手柄层”在本公开内容中可以互换使用，除非另外明显提供。
垂片部分112有利地使患者或护理人员能够在不接触由基础衬底116和多个微针114限定的贴片的“本体部分”的情况下操作贴片，由此有益地减小污染或破坏所述多个微针114的可能性和消除不希望的与粘附层的接触。例如，垂片部分112的尺寸和形状可以形成为允许人员用手保持(例如，在拇指和手指之间)垂片部分112。尽管垂片部分112在图1中解释为从本体部分侧向不对称地延伸，也预见到其它形状和尺寸。例如，所述垂片部分可以具有与本体部分大约相同的尺寸，比本体部分更大，或比本体部分更小。在一些实施方案中，所述垂片部分可以从本体部分的所有侧面而侧向延伸。所述垂片部分的尺寸可以至少部分地取决于用于制作垂片部分的材料(例如，取决于它的刚度等)。
所述背衬层可以由多种材料制成，且可以与所述垂片部分相同或不同。在一些实施方案中，所述背衬层可以是复合材料或多层材料，其包括具有多种性能以提供期望的性能和功能的材料。例如，所述背衬材料可以是柔性的、半刚性的或刚性的，取决于特定用途。作为另一个例子，所述背衬层可以是基本上不可渗透的，从而保护一个或多个微针(或其它组分)免于水分、气体和污染物。可替换地，基于想要的期望保护水平，所述背衬层可以具有其它渗透性和/或孔隙率程度。可以用于背衬层的材料的非限制性例子包括各种聚合物、弹性体、泡沫、基于纸的材料、基于箔的材料、镀金属的膜以及无纺材料和纺织材料。
背衬层110可以被粘附层118暂时地或永久地附连到基础衬底116。在一些实施方案中，所述粘附层可以主要设置在贴片的本体部分中在基础衬底116和背衬层110之间。例如，粘附层118可以设置在基础衬底116和背衬层110之间，且可以延伸超过基础衬底116以在施用过程中帮助将所述贴片粘附至患者的皮肤。所述粘附层的延伸超过基础衬底的部分也可以起将所述贴片粘附至托盘或容器的功能，所述托盘或容器在运输和贮存过程中覆盖所述多个微针以及用于它在使用以后的处置。
在一个优选的实施方案中，如图1A中所示，垂片部分112基本上不具有粘附层，从而使得操作和施用贴片的人员能够在不接触粘附层118A的情况下这样做。在一些实施方案中，如图1B中所示，粘附层118B可以设置在背衬层110的侧面的基本上全部上面，包括垂片部分112。盖部分120可以设置在垂片部分112上面的粘附层118上面，使得通过垂片部分保持贴片的人员不会接触粘附层的大部分或任何部分。
在一些实施方案中，所述粘附层118是差别粘附剂。本文中使用的“差别粘附剂”在不同类型的衬底之间可能具有不同的粘附系数。例如，差别粘附剂在基础衬底和背衬层之间的粘附系数可能大于在背衬层和患者的皮肤之间的粘附系数。类似地，在基础衬底和背衬层之间的粘附系数可能大于在背衬层和将它储存在其中的托盘或容器之间的粘附系数。在背衬层和将它储存在其中的托盘或容器之间的粘附系数可以大于或小于在背衬层和患者的皮肤之间的粘附系数。
通过具有差别粘附程度，可以将贴片相对容易地从托盘或容器取下，牢固地粘附至皮肤，和当施用完成时从皮肤取下，同时仍然保持基础衬底在它的整个使用中附连到背衬层。这样的差别粘附也可以如下得到：使用超过一种类型的粘附剂(例如，在基础衬底和背衬层之间的第一种粘附剂，和在基础衬底和背衬层旁边的第二种粘附剂)，改变施加的粘附剂的量、厚度和/或图案，或使用涂布/释放衬垫或其它部件来改变粘附系数。
在一些实施方案中，所述背衬层可以包括标签，所述标签设置在与粘附层相对的背衬层背侧上。所述标签可以直接印刷在背衬层上或附接到背衬层。这样的标签可以用于提供对于护理人员和/或患者有用的不同类型的信息。例如，所述标签可以提供贴片中的API身份和剂量、产品系列号或批次信息、施用说明书、失效期等。在一些实施方案中，所述标签可以直接集成在不同于背衬层的手柄层中。
微针贴片贮存系统
返回至图1C，可以将微针贴片100容纳在托盘122上，所述托盘122具有包围一个或多个凹陷区域124的上表面区域。所述一个或多个凹陷区域124的尺寸可以形成为以非接触方式容纳对应微针贴片100的一个或多个微针114，所述微针贴片的粘附层可释放地固定至所述托盘的上表面区域。因为托盘和微针贴片之间的接触主要局限于粘附层和/或背衬，所以在贮存过程中有利地保留一个或多个微针的完整性。另外，所述托盘也可以保护一个或多个微针免于可能降解目标物质、缩短贮存期限或减少目标物质的有效性的水分、气体或其它污染物。
所述托盘可以呈多种形状和尺寸，诸如图3中所示的矩形形状、图4中所示的具有成形帽的平面形状或图5中所示的部分椭圆体形状。所述托盘还可以包括一个或多个另外的部件，所述另外的部件具有不同的功能或给托盘赋予期望的美学。例如，所述托盘可以包括一个或多个凹陷(图3)、孔或挖剪处(图13)。这样的部件可以促进微针贴片从托盘的取出。用于容纳一个或多个微针的凹陷区域也可以位于托盘中，使得所述垂片的至少一部分延伸到托盘的周边上面(图3-5)。
可以使用多种材料来制造本文中提供的托盘，其非限制性例子包括聚合物(例如，聚四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚氟乙烯(PVF)、聚乙烯或聚丙烯)、镀金属的聚合物、弹性体、无纺材料和纺织材料、基于纸的材料、泡沫、金属或箔等。在一些实施方案中，所述托盘可以由复合材料或多层材料形成。例如，多层材料可以包括一个或多个赋予期望的结构性能的层和一个或多个赋予期望的屏障性能的层。
在一个实施方案中，所述托盘包括在托盘的一个或多个表面上的涂层。例如，所述托盘可以包括给其中具有一个或多个微针的凹陷区域提供水分和气体屏障性能的涂层、包括干燥剂的涂层、或促进微针贴片从托盘的释放的涂层(例如，释放衬垫等)。例如，可以给托盘涂布具有低表面能(例如，≤30达因/cm，优选地≤20达因/cm)的材料(例如，有机硅、油、蜡、PTFE)，使得所述贴片可以容易地从托盘剥离。所述托盘还可以包括某些表面图案或纹理(例如，隆起、脊、孔等)，其减少粘附层和托盘之间的接触面积以进一步辅助贴片从托盘的取出。所述托盘还可以包括促进多个托盘的堆叠的一个或多个嵌套部件(例如，具有配合尺寸的隆起区域和凹陷区域)。
托盘可以被构造成容纳单个贴片或多个贴片(例如，2、3、4、5、6、7、8、10、12或20个贴片，或更多或更少)。图13解释了具有10个微针贴片的托盘，所述微针贴片储存在各5个的2行中。在一个实施方案中，所述托盘包括多个凹坑，其中每个凹坑对应于微针贴片之一。所述托盘还可以包括一行或多行薄弱点(例如，洞孔、刻痕线等)，使得托盘的一些部分可与托盘的其它部分分离。在一些实施方案中，所述贴片可以储存在托盘的仅一侧上，而在其它实施方案中，所述贴片可以储存在托盘的两侧上(例如，在托盘的两侧上具有凹陷区域)。在其它实施方案中，所述托盘可以具有三维几何形状，诸如立方体，其具有用于将贴片容纳在所有侧面(例如，立方体的6个侧面)上的凹陷区域。因而，可以将托盘设计成可以有效地储存多个贴片(例如，凹陷区域的中心至中心间距可以大约等于贴片的中心至中心间距)，使得大部分托盘表面被贴片覆盖。
这些托盘，与贴片一起，可能单独地足以在使用之前保护微针贴片；但是，还可以使用另外的部件。例如，可以将一个或多个托盘设置在柔性容器(例如，袋)和/或刚性容器(例如，盒子)中。在一些实施方案中，可以将盖子设置在托盘上以在使用之前保护微针贴片。这样的盖子可以是与托盘相同的或不同的材料，且可以密封至托盘的周边(即，使用热封、冷封或压敏粘合剂)。在一个实施方案中，可以将干燥剂提供在凹陷区域中或容纳托盘的柔性或刚性容器中。干燥剂可以可替换地或另外是托盘本身的一部分。例如，干燥剂材料可以被包括在形成托盘结构的材料中(例如，分散在其中或涂布在其上)。例如，所述托盘可以由本领域已知的干燥剂聚合物形成。
除了使用之前的保护功能之外，本文中提供的托盘还会改善微针贴片的操作容易和需要比其它类型的微针贴片包装更少的材料，由此减少操作和材料两方面的成本。此外，所述托盘还可以用于如下处置使用过的微针贴片：将所述贴片施加于托盘，使得剩余的一个或多个微针亚结构、任何残余的目标物质或生物废物被包含在凹陷区域内。
所述托盘可以使用多种不同的方法形成，其非限制性例子包括各种模塑方法(例如，热压成形、注射模塑、冲压、浇铸)、3-D打印、机械加工、激光烧结等。在其中所述托盘容纳多个微针贴片的实施方案中，可能合乎需要的是，将微针贴片制造成多贴片卡或网。以此方式，在制造过程中将多个贴片都在一个点处彼此附接，且可以被构造成使得微针贴片在制造过程中的几何形状匹配所述微针贴片设置在托盘上所呈现的构型。在制造过程中或随后，可以将多个微针贴片基本上同时施加于托盘。在一些实施方案中，每个托盘可以施加一个多贴片卡。可替换地，每个托盘可以施加多个多贴片卡。将多贴片卡施加于托盘以后，可以减弱贴片的背衬层(例如，穿孔、刻痕或切割)，使得所述贴片不再连续或可被使用者容易地分离。在一些实施方案中，所述微针贴片可以使用模具通过模塑过程形成，所述模具也充当托盘或托盘的部件。在这样的情况下，所述微针不需要在制造过程中从模具取出，而是可以在使用者施用之前从模具取出。
反馈指示器
在另一个方面，给微针贴片提供不同指示器。所述指示器提供这样的机构：其给使用者提供反馈以辅助微针贴片的适当和有效使用。所述反馈可以以多种形式或组合提供，包括视觉的(例如，贴片的颜色或其它物理外观的变化)、触觉的(例如，施用贴片的人或患者感觉到的可察觉的感觉)、听觉的(例如，声音的存在、不存在或变化)、嗅觉的(例如，在微针溶解后或在贴片润湿后香味的释放)、味觉的(例如，通过舔贴片背衬层所观察到的味道的变化，直到在贴片向粘膜组织的应用中检测或观察到特定味道(例如，用于治疗牙科病症或用于粘膜疫苗接种)，诸如甜味、咸味、酸味或苦味)。可替换地，所述反馈可以是间接的，且然后转化成这样的信号，或可以在不同类型的信号之间转换(例如，传送至电子器件诸如计算机、平板电脑或智能电话的电子通讯)。
所述指示器通常可以被表征为具有在提供反馈信号之前的初始构型和不同于所述初始构型且提供反馈信号的信号传递构型。在一些实施方案中，所述信号传递构型是可逆的，使得所述指示器在提供反馈信号以后可以恢复至它的初始构型。在其它实施方案中，所述指示器在提供反馈信号以后呈现第三构型(即，不同于初始构型且不同于信号传递构型)。
所述反馈可以提供给多个“使用者”，包括患者或除了患者以外的人或组构(例如，健康护理工作者、护理人员、父母、监护人、贴片生产商/供应商、管理机构、保险公司等)。在一些情况下，可以将反馈提供给远程装置(例如，电子控制器)，所述远程装置通过如下与微针贴片相互作用：接收反馈和响应地提供输出以直接改变微针贴片的运行或给可以使用该输出信息的人提供信息以潜在地改变微针贴片运行。
施用力/压力
在一个优选的实施方案中，所述反馈指示器是或包括机械力指示器，其可以用于给使用者指示在贴片的施用过程中施加于贴片的力和/或压力的量。例如，在一个实施方案中，所述指示器被构造成，当使用者向所述贴片施加的力(在向患者的皮肤施加贴片以将一个或多个微针插入患者的皮肤的过程中)满足或超过预定的阈值时，提供信号。所述预定的阈值是将特定微针贴片有效地施加于患者的皮肤所需的最小力或比所述最小力大的一定量。也就是说，它是造成微针适当地(例如，完全地)插入患者的皮肤中所需的力。
所述机械力指示器可以以已经满足或超过预定的阈值的多种不同方式给使用者发送信号。在一个实施方案中，在接收满足或超过预定的阈值的力以后，所述机械力指示器可以从它的初始构型改变至它的信号传递构型。
在有利的实施方案中，所述微针贴片被构造成使得，在所述机械力指示器改变至它的信号传递构型之前，所述微针将适当地穿透患者的皮肤。也就是说，所述贴片可以独立于机械反馈指示器的操作而适当地施加。相反，某些常规微针贴片需要在将所述微针插入皮肤中之前发生某种类型的贴片变形。
在一个实施方案中，所述机械力指示器基于指示器的部件的材料变形或破裂而运行。例如，一旦满足或超过预定的阈值力，结构部件可能变形或失效。这样的变形或失效可能是完全的或部分的。在不同的实施方案中，所述变形可能是塑性的或弹性的；它可能是可逆的或不可逆的。经历这样的变形的材料的非限制性例子包括金属、聚合物、粘弹性材料、二相性材料等。所述机械力指示器可以包括一个或多个弹簧。
在图7中显示了经历材料变形或失效的机械力指示器的一个实施方案。在这里，微针贴片700包括附接到贴片的上表面(微针的对侧)的机械力指示器710。指示器710包括按扣穹顶720，其可以是二相性材料。所述按扣穹顶被设计成在施加足够的力(其满足或超过预定的阈值)以后塌缩(变形)。在除去所述力以后，所述二相性材料可以部分地或完全地保持变形，或可以基本上恢复至它的原始弯曲形状。有利地，所述塌缩可以发出咯嗒(snapping)声，是清楚可见的，和/或可以被使用者的用于施加贴片的手指感觉到。以此方式，所述按扣穹顶给使用者提供满足或超过阈值力并且所述贴片已经适当地施加于患者的皮肤的触觉、视觉和听觉信号。
本文中使用的“二相性材料”表示这样的材料：其不会在压力下连续地变形，而是在它的初始构型呈现一种形状和在它的信号传递构型呈现另一种形状。二相性材料的一种示例性类型是这样的“按扣穹顶”或“按钮”：其由在压力下变形的一个或多个部件组成。例如，具有单个非平面部件的按扣穹顶可以在变形或断裂后保持完整，和在变形以后分成两个或更多个部件。可替换地，具有两个或更多个部件的按扣穹顶可以在已经施加足够的压力以后变得连接在一起以形成单个部件(例如，具有凸出部件和凹陷部件的按扣)。可以选择特定按扣穹顶，使得将按扣穹顶变形所需的致动力等于或高于有效的微针插入所需的预定的阈值力。
在图2和图6中显示了两个示例性的包括按扣穹顶的机械力指示器。在图2中，微针贴片200包括在基础衬底216上的微针阵列214。微针阵列214通过粘附层218附连到包括垂片部分212的背衬层210。粘附盖220设置在粘附层218的在垂片部分212上面的部分上。机械力指示器222设置在粘附层218和背衬部分210之间。机械力指示器222可以是在施加阈值力后变形的非平面的圆盘或穹顶。在图6中，指示器300包括非平面的圆盘312，所述圆盘312设置在由圆盘形托盘314和背衬材料310形成的它自身的壳体中。所述圆盘可以由合适的金属或聚合物构成。粘附层316可以用于将指示器300附连到背衬层的相对背侧(图6C)或基础衬底(未显示)上。
在另一个实施方案中，所述机械力指示器包括粘弹性材料。这样的材料可以基于期望的刚度或Young氏模量进行选择，使得将材料变形(即，在该情况下完全地或部分地压缩)所需的力等于或高于验证适当的微针插入所需的预定的阈值力。可以使用的粘弹性材料的非限制性例子包括泡沫(例如，聚氨酯、有机硅、聚乙烯、腈)、弹性体(例如，聚氨酯、有机硅、腈、丁基、聚丙烯酸、氟弹性体)和本领域已知的其它粘弹性材料。
在另一个实施方案中，所述机械力指示器可以包括弹簧。例如，可以选择具有期望的弹簧比率和偏转长度组合的弹簧。需要的力越大，弹簧的弹簧常量越高和/或偏转长度越大。因而，可以选择弹簧和它的比率，使得完全地或部分地压缩弹簧所需的力等于或高于预定的阈值力。所述弹簧可以呈具有恒定直径或横截面尺寸的、由卷曲丝(最常见地具有圆形横截面，但是其它丝横截面可能是合乎需要的，包括正方形、矩形、椭圆形等)组成的压缩弹簧的形式，或可以是截锥螺旋弹簧或变截面弹簧(例如，具有逐渐变小的直径)。截锥螺旋弹簧可以是压扁的，且在它的整个偏转长度中具有相对均匀的速率常数(不同于向最大偏转长度快速增加的标准压缩弹簧速率常数)。对于前述弹簧中的任一种，可能合乎需要的是，将弹簧机械地维持在基本上压缩的状态以提供更薄的初始弹簧机构以便提供更不显眼形状的贴片(即，更扁平)；但是，可能需要其它类型的弹簧，其是更扁平的并通过非常小的总偏转提供期望的反馈。扁弹簧的非限制性例子包括指弹簧、圆盘或垫圈弹簧、波弹簧等。弹簧经常由金属或合金(例如，弹簧和不锈钢)制成，但是还可以由塑料、弹性体(例如，氨基甲酸酯弹簧，其通常是管状形状)和其它材料制成。使用密封隔室中的气体(即，气体弹簧)也可以得到弹簧-样效应，其偏转可以是可逆的或不可逆的。例如，用空气填充的塑料泡罩(或气球)在受压时会压缩。一旦施加期望的预定的阈值力，泡罩会由于材料在压力下失效而爆裂，由此给使用者提供触觉、听觉和/或视觉信号。
前述机械力指示器可以是可逆的或不可逆的(例如，通过改变至它的信号传递构型以后它是否可以恢复至它的初始构型来确定)。例如，在弹簧或粘弹性材料的情况下，弹簧或粘弹性材料可能恢复它的最初形状。但是，这样的指示器也可以如下被构造成当弹簧和其它材料完全接合时经历不可逆的偏转或移位：将它们与其它部件诸如卡入就位(snap-in-place)机构一起集成，其中弹簧变成插入另一个部件内或其中两个单独的部件闩在一起(例如，手指边缘机构、搭扣机构、钩和环、压敏带、通过干扰摩擦保持就位的压配合、磁性)。在材料失效(例如，通过断裂)的情况下，所述变化将是不可逆的。所述指示器也可以是部分地可逆的，其中所述指示器部分地、但是不完全地恢复至它的初始构型。
其它类型的机械力指示器可以用于指示向微针贴片施加预定的阈值力的时机。例如，所述机械力指示器可以造成一个或多个材料的可检测的变化，所述材料是微针贴片的背衬层的组成部分或附接到微针贴片的背衬层。这样的可检测的变化的非限制性例子包括颜色或颜色强度、潮湿外观、纹理和/或温度的变化。一种这样的材料变化可以由表面压力指示膜提供，所述表面压力指示膜借助于颜色变化或颜色强度变化来揭示压力分布和量级。另一种示例性的材料是这样的材料：在它施用给患者的生物组织并永久地或暂时地保留手指/拇指印痕的过程中，当用手指或拇指按压时，所述材料可以变形(例如，诸如上述的粘弹性材料)。另一种示例性的材料是这样的材料：其当被压缩时产生声音(例如，由于空气被从材料驱出或由于材料内所含的物体诸如珠子或团粒之间的摩擦)。
图8解释了基于视觉颜色线索的反馈指示器的一个实施方案。在该实施方案中，所述反馈指示器包括染料或墨水820，所述染料或墨水820被包含在微针贴片800的背衬层810(或另一个层)内的蓄池(例如，诸如泡罩或胶囊，其在施加给定的力后破裂并释放染料)中。在满足或超过阈值力后，染料820从蓄池释放，使得在贴片的至少部分中可观察到颜色的变化。在图8所示的一个实施方案中，染料810释放进微针贴片的背衬层810或另一个层中，从而提供施加了足够力的视觉信号。在另一个实施方案中，所述染料从蓄池转移至向患者施加微针贴片的人员的手指或拇指。在另一个实施方案中，所述染料从贴片的一个部分扩散至贴片的另一个部分。所述染料在贴片内的扩散也可以充当贴片的佩戴时间的指示器。
图10解释了基于视觉颜色线索的反馈指示器的另一个实施方案。在该实施方案中，在向微针贴片施加预定的阈值力以后，发生染料从贴片的一个区域向贴片的另一个区域的扩散。微针贴片1000包括染料1020，所述染料1020位于附接到贴片的上表面(微针的对侧)的不透明屏障1010下面的贴片部分中。施加预定的阈值力后，染料1020开始向贴片的另一个部分移动。一段时间以后，染料1020到达贴片的未被不透明屏障1010覆盖的另一个部分使得它可以被使用者看到，由此提供以下指示：贴片已经施加于患者的生物组织(诸如皮肤)足够量的时间以确保目标物质(例如，治疗有效量的API)的释放。
图12解释了使用染料运动的反馈指示器的另一个实施方案。在该实施方案中，将染料1230提供在微针贴片1200的指示器结构1210的凹陷部分1220中，然后仅在使用者施加的力达到或超过预定的阈值力时接触向贴片施加压力的使用者的手指或拇指。也就是说，施用力必须满足或超过预定的阈值力以便足够地压缩限定含有染料1230的凹陷部分1220的指示器结构1210，从而允许手指或拇指接触染料1230。
在另一个实施方案中，含有染料的多孔材料(诸如海绵)在施加预定的阈值力后释放所述染料。在另一个实施方案中，给材料涂布染料，所述染料在施加预定的阈值力后转移至施用贴片的人员或患者。图11解释了一个实施方案，其中微针贴片1100具有基础衬底1120，所述基础衬底1120在微针侧上涂有染料1130，当将足够的力施加于贴片以造成微针1110有效地插入皮肤中使得基础衬底上的染料与患者的皮肤接触并向其转移时，所述染料1130转移至患者的皮肤。该染料转移指示适当的/完全的微针插入。
机械力指示器的其它实施方案可以包括压电传感器或其它电部件。例如，在施加预定的阈值力以后，压电传感器可以产生电压或电流。传感器可以是微针贴片的组成部分，或可以附接到微针贴片的背衬层或另一个部分。一种示例性的压电传感器可以包括被夹在两个导电平板或表面(例如，铜)之间的陶瓷(例如，钛酸钡)。所述传感器可以连接至数字电压表或安培表以提供电压/电流读出以给出是否已经施加预定的阈值力的信号。电压/安培表可以是微针贴片的组成部分，或构造在可以用于施加微针贴片的施用器-样装置中。它也可以是与微针贴片分离的并在施用微针贴片的过程中连接至压电传感器。
在另一个实施方案中，微针贴片可以被构造成使得在施加预定的阈值后完成电路。两个平行的可弯曲的导电表面可以被绝缘体、泡沫-样或弹簧-样材料(例如，以圆环图方式成形)隔开。在施加预定的阈值力后，施加贴片的人员会造成上导电表面弯曲和向下导电表面移动(因为绝缘体材料被压缩在两个导电表面之间)直到两个导电表面发生接触并完成电路，所述电路建立施加了足够压力的信号(例如，光或声)。
在另一个实施方案中，使用液体的导电性可以完成电路。可以将导电液体保持在集成在贴片内的胶囊或泡罩中，所述胶囊或泡罩在施加预定的阈值力后爆裂，从而释放出导电液体以建立两个电极之间的电连接。可替换地，所述导电液体可以来自扩散进贴片中的皮肤或其它组织(例如，间隙液)。所述电极可以呈形成低容量传感器的平行板电极、共面几何形状、或其它合适几何形状的形式。在任一种情况下，需要足够体积的导电液体来桥连两个电极以完成电路和建立施加了足够压力的信号(例如，光或声)。
在其它实施方案中，机械力指示器可以被构造成在施加预定的阈值力后建立向使用者的特定触觉反馈。例如，在施加预定的阈值力后，可以从作为微针贴片的组成部分或附接到微针贴片的材料或物体产生寒冷/温暖或潮湿。在一个实施方案中，当微针完全穿刺患者的皮肤并且基础衬底与患者的皮肤发生接触时，涂布在基础衬底的微针侧上的材料会触发感觉(例如，热、冷等)。其它类型的触觉反馈的非限制性例子包括振动、疼痛、硬度/柔软性、光滑/滑性、光滑度/粗糙度、柔软性/硬度、清晰度、模式识别、本体感受、动觉、质感识别、定位觉缺失、两点辨距觉、压觉和/或皮肤书写觉。
微针插入、溶解和贴片佩戴时间
在另一个方面，所述反馈指示器给使用者(和/或患者)提供以下信息：(i)微针已经穿透皮肤和/或目标物质已经释放进靶组织。这样的指示器可以特别有用地给使用者提供目标物质被有效地递送的信任，特别在目标物质的递送依赖于微针或涂层的插入和溶解的情况下。所述指示器可以测量完全或部分微针溶解，取决于有效量的目标物质的递送是需要完全溶解还是部分溶解。例如，通过测量完全溶解，指示器可以给使用者发出微针贴片可以从患者的皮肤取出的信号。
在某些情况下也可能有用的是，如果部分溶解足以提供有效量的目标物质，指示器发出部分溶解的信号，或者以其它方式发出以下信号：使用者与微针贴片的相互作用是必需的或合乎需要的。其中可能需要检测部分溶解的另一种情形是，如果多种目标物质设置在微针中或涂布在微针上，逐渐溶解会提供多种目标物质的顺序释放。在这样的情形中，当多种目标物质中的每一种被释放时，发出溶解的不同阶段中的每一个阶段的信号的指示器会通知，这对于医学专业人员而言可能是有益的。
在一些实施方案中，所述指示器可以发出贴片内的各个微针或特定微针群(例如，特定行)的溶解的信号或检测所述溶解。如果微针群被构造成在不同的时间递送(例如，以实现一种或多种目标物质的控释，或如果给不同微针加载需要在不同时间点释放的不同目标物质)，这样的指示器可以是有用的。在一些实施方案中，当微针从基础衬底分离时，所述指示器也可以发信号。这样的实施方案对于被构造成在插入患者的皮肤后或此后不久从基础衬底分离的微针将是适当的，且在微针溶解过程中使贴片留在患者的皮肤上既不实用也不合乎需要的情况下将是有利的，在有意地或无意地不顺从的患者的情况下也可能如此。
用于测量微针的插入和/或溶解的一类指示器是通过背衬层(或其它合适层)的润湿和/或水分在背衬层中的扩散。本文中使用的“润湿”是指液体含量的增加。通常，在微针插入含有流体的组织中以后发生贴片的润湿，当将贴片插入并附着于组织时，水分从皮肤、组织或间隙液进入微针、背衬层和/或贴片的其它部分。所述润湿可以是在没有另外的指示器的情况下可检测的，或可以触发颜色、纹理、形状等中的一种或多种变化。目标物质从微针向组织中的释放经常至少部分地由水向微针中的进入介导。对于检测微针的全部是部分地插入还是完全地插入、在微针中所含的目标物质是否成功地递送、或流体/分析物是否成功地收集(例如，在诊断应用等情况下)和/或作为贴片佩戴时间的量度(例如，在贴片已经施加于皮肤/组织足以使微针溶解或从基质分离的时间以后，贴片变得润湿)而言，这样的指示器可以是特别有益的。
在一些实施方案中，在插入以后间隙液对贴片的润湿可以通过微针的折射性质/折射率的变化来检测，从而使得微针插入位点(孔)通过透明的微针贴片(即，背衬、本体、胶粘剂和基质)可见。折射变化可以包括颜色的缺乏(即，消色差)变为颜色的存在(或反之亦然)，较弱至较强的颜色强度(或反之亦然)，或颜色的变化(例如，红色至绿色)。这样的指示器可以用于发出微针穿透、微针溶解和贴片佩戴时间的信号。
在一个实施方案中，目标物质的有效施用所需的贴片佩戴时间可以用扩散指示器来测量，所述扩散指示器的长度等于或大于预期的递送时间。所述扩散指示器可以被来自皮肤、组织和/或间隙液的水分触发，使得贴片被施加于组织后或此后不久，扩散过程开始。所述扩散指示器还可以被机械地触发，例如，通过贴片施用过程中在贴片上施加压力以释放贴片中的流体，或在贴片施加以后被某其它装置触发(参见图10)。在图9中解释了微针贴片900的一个示例性实施方案，其包括在贴片900的上表面910中的扩散指示器。在图9中，在向皮肤施加贴片900以后，来自皮肤的流体920开始进入贴片900。流体920随着时间移动穿过贴片900和贴片的上表面910，在此处它与颜色指示器930发生接触，从而提供由与颜色指示器930接触的流体920诱导的颜色变化的形式的信号。
可以用于发出微针穿透、溶解和/或贴片佩戴时间的信号的另一种扩散指示器可以包括化学反应。例如，一旦扩散过程发生，化学反应发生以提供可检测信号(例如，颜色变化)。可替换地，化学反应可以是扩散控制的，或否则具有延迟的发生(例如，通过流体扩散以接触化学反应物)。这样的化学反应也可以至少部分地被机械触发器触发，所述机械触发器在含有化学反应物的蓄池破裂以后释放化学反应物，这类似于上述的涉及染料的机构。
在一些实施方案中，所述化学反应可以具有等于(或长于)期望的贴片佩戴时间的反应时间。在贴片从它的包装取出时(例如，暴露于空气而氧化)或在将它施加于皮肤时(例如，贴片的润湿)，可能触发反应。另一个实施方案可以包括在将贴片施加于患者的皮肤之前或之后通过除去贴片的部件而触发的化学反应(例如，在除去释放衬垫以将化学反应物暴露于空气或光以后)。
可以用于检测微针的穿透和/或溶解和/或贴片佩戴时间的另一种指示器可以包括染料在组织(例如，皮肤)上或在周围组织中的释放。例如，可以将染料包囊在微针或涂层内，使得染料在微针或涂层溶解后被释放。在一些实施方案中，所述染料在从微针释放进组织中时可以变化颜色(例如，可能在微针中时不具有颜色且当释放时改变颜色，或反之亦然)。在一些实施方案中，所述染料可能不改变颜色，但是可能在微针中不可见，且一旦从微针释放就变得可见。因为微针的尺寸，装载设置在微针和/或涂层中的染料或其它着色剂可能不是肉眼非常可见的；但是，在微针溶解后染料向组织中的释放和传播变得远远更可见且是肉眼显而易见的。
类似地，在实施方案中，也可以间接地测量微针或涂层的溶解和目标物质的释放，例如，通过检测或观察施用的目标物质的作用或通过检测或观察目标物质的替代物的释放。例如，如果不可检测或测量目标物质的实际释放，所述指示器可以被设计成检测或测量替代物质(例如，被包含在微针中，其释放与目标物质的释放相关联)的释放。对于另一个实施例，通过特定局部或全身效应/感觉/知觉或患者和/或施用贴片的人员可以检测到的变化(例如，在具有血管收缩性能的目标物质的情况下，皮肤颜色变化)，可以测量微针或药物涂层的溶解。
在另一个实施方案中，可以用于检测贴片佩戴时间的指示器可以包括在贴片施用过程中蒸发或褪色的染料。例如，可以使用染料将文字或图像打印在贴片的背衬层上。设置在文字或图像上面的保护层可以被保护层覆盖以防止它在施用之前蒸发或褪色。将贴片施用于患者的皮肤以后，可以除去(例如，剥离)保护层以暴露染料。染料或墨水可以被构造成在特定量的时间内蒸发或褪色(例如，由于氧化或暴露于光)。因而，染料的消失发出可以从皮肤取下贴片的信号。
微针的完整性和贮存
还可以提供指示器来检测微针在贮存和运输以后的完整性，包括测量在贮存和运输过程中贴片已经暴露的温度、湿度或振动/力。这样的指示器可以集成在贴片本身和/或包装中。这样的指示器可以用于确定贴片在使用之前是否在适当的条件储存，因为如果贴片暴露于有害条件(例如，极端温度、湿度或振动/力)，目标物质的功能性和稳定性以及微针的完整性可以受到不利影响。
在实施方案中，用于测量贮存温度的指示器可以包括疫苗瓶监测器(VVM)或在暴露于过度温度时随时间提供信号(例如，颜色的变化)的类似技术。VVM可以集成在贴片包装或贴片本身(例如，背衬层的组成部分)内。在一些实施方案中，所述指示器可以呈热变色材料的形式，并且是背衬层或贴片包装的部件或作为粘着物施加于背衬层或贴片包装。VVM或类似技术可以用于检测向阈值温度(在所述阈值温度或以上将发生对目标物质的损伤)的暴露或整合的时间-温度暴露(其中考虑暴露时间和贴片所暴露的温度)。通过材料相变化、化学反应、电子器件和本领域已知的其它方法，可以评估整合的时间-温度暴露。
在实施方案中，使用湿度指示染料可以评估用于测量贴片在贮存和运输过程中所暴露的湿度水平的指示器。这样的染料由于向某些湿度水平的暴露而改变颜色，且可以集成在贴片或贴片包装内。例如，湿度指示器可以呈卡片的形式，所述卡片显示多个湿度范围或仅仅单个斑点，如果湿度升高到某个阈值以上，所述斑点会改变颜色。这样的卡片可以是基于氯化钴(II)基质、氯化铜(II)基质或类似的化学物质。可替换地，可以将湿度指示器集成在包装所包含的干燥剂内，其在贴片施用之前是使用者或健康护理提供者可见的。还可以使用电子器件(例如，湿度计)，所述电子器件是贴片或包装的组成部分；或通过水敏感的降解、反应或相变化；通过吸湿的和/或潮解的材料(例如，将容易地吸收水分并经历某种反应或某种其它物理变化的材料)，测量湿度指示器。潮解的材料的非限制性例子包括盐(例如，氯化钙、氯化镁、氯化锌、碳酸钾、磷酸钾、光卤石、柠檬酸铁铵、氢氧化钾和氢氧化钠)和一些在从空气吸收水分后经历从固体至液体的相变化的糖。
在实施方案中，用于检测过度振动/力的指示器可以包括贴片或包装的部件(例如，保护帽)，其被构造成在被施加否则会损害微针或贴片的任意其它部件的结构完整性的力时会塌缩和变形或断裂。在另一个实施方案中，可以将加速度计或震动和掉落指示器集成在贴片或它的包装中以检测微针贴片在贮存和/或运输过程中可能遭受的振动或震动。震动和掉落指示器会在冲击水平超过预定水平(将损害微针贴片的水平)时激活，且可能呈具有特定灵敏度的装置的形式或呈走/不走(go/no-go)装置的形式，所述走/不走(go/no-go)装置指示贴片包装在贮存或运输过程中是否已经掉落。
从上述内容应该理解，某些指示器有利地可以能够提供多种形式的反馈。例如，可以使用按扣穹顶来提供关于施加于贴片的压力、佩戴时间和/或溶解(例如，通过延迟的变形可逆性)和/或贴片耗尽/使用(例如，通过不可逆的变形)的反馈。可以使用包括染料蓄池的机械力指示器来提供关于在使用过程中施加于贴片的压力、佩戴时间和/或溶解(例如，通过染料的扩散)、贴片耗尽/使用(例如，通过颜色的变化)和/或在运输和操作过程中向极端振动/力的暴露(例如，如果蓄池在使用之前破裂，使得染料被释放进贴片中或贴片包装内)的反馈。
上述的指示器也可以用于提供其它类型的信号和反馈。例如，一个或多个提供贴片已经从它的包装取出或施用的反馈的指示器可能触发治疗付款的授权。在另一个实施方案中，一个或多个提供贴片已经成功地施用的反馈的指示器可以用于验证与患者经受治疗的需求(例如，对某些疫苗接种/治疗的学校、雇主、政府或军事需求)的顺应性。在一个实施方案中，一个或多个提供成功贴片施用的反馈的指示器可以用于保护健康护理提供者、制造者和分配者免于责任。在一个实施方案中，一个或多个提供关于贴片施用的不同方面的反馈的指示器可以被生产商或健康护理提供者用于修改贴片的设计或施用或辅助与贴片的供给有关的后勤(例如，何时和有多少贴片制造和分配)。
目标物质/活性药物成分
可以将多种物质配制成用本发明的微针贴片和方法递送给生物组织。本文中使用的术语“目标物质”包括活性药物成分、变应原、维生素、化妆试剂、药用化妆品、标志物(例如，带颜色的染料或放射学染料或标志物)、和需要引入生物组织中、特别是人或其它哺乳动物的组织(包括、但不限于人或其它哺乳动物的皮肤)中的其它材料。在一个替代实施方案中，所述生物组织是植物组织。
在一个实施方案中，所述目标物质是在医学或兽医应用中有用的预防、治疗或诊断试剂。在一个实施方案中，所述目标物质是预防性或治疗性物质，其可以在本文中称作API。在某些实施方案中，所述API选自合适的蛋白、肽及其片段，它们可以是天然存在的、合成的或重组地生产的。用于递送的API类型的代表性例子包括抗生素、抗病毒剂、镇痛药、麻醉药、抗组胺药、抗炎剂、抗凝剂、变应原、维生素、抗肿瘤剂、抗原和毒素。在一个实施方案中，所述目标物质包含疫苗。
微针贴片可以包括单一目标物质，或它可以包括两种或更多种目标物质。在后一种情况下，不同的物质可以一起提供在微针之一内，或微针阵列中的一些微针含有一种目标物质，而所述阵列中的其它微针含有另一种目标物质。
理想地将API提供在稳定的制剂或组合物(即，其中的生物活性材料在贮存后基本上保留它的物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性)中。可以在选择的温度下测量稳定性选定的时段。在材料已经实际贮存该时间段之前，可以使用趋势分析估计预期的贮存期限。
在实施方案中，将目标物质提供为固体，其是“干燥的”或已经经过“干燥”以形成(例如，与基体材料组合)一个或多个微针的至少一部分或微针亚结构上的涂层的一部分，其在微针插入患者的生物组织中以后变得在体内溶解。本文中使用的术语“干燥的”或“干燥”表示这样的组合物：已经从其除去任何水的大部分以产生该组合物的固相。该术语不要求水分完全不存在(即，API可以具有约0.1重量％和约25重量％的含水量)。
目标物质可以与一种或多种赋形剂以及在药物制剂中使用的其它添加剂一起包含在制剂中。这样的赋形剂的非限制性例子包括稳定剂、缓冲剂、增量剂或填充剂、佐剂、表面活性剂、崩解剂、抗氧化剂、增溶剂、冷冻保护剂、抗微生物剂、抗粘剂、颜料、润滑剂、粘度增强剂、助流剂、防腐剂、用于延长或控制递送的材料(例如，可生物降解的聚合物、凝胶、贮库形成材料和其它)。所述赋形剂可以是FDA批准的赋形剂(诸如在FDA的InactiveIngredient Search for Approved Drug Products中列出的那些)，或可以是新颖的，且可以有效地执行超过一种功能(例如，糖可以用作稳定剂和增量剂，缓冲剂可以用于缓冲pH和保护目标物质免于氧化)。一种或多种选择的赋形剂理想地在微针贴片的干燥和贮存过程中提高目标物质的稳定性。
使用方法
本文中提供的微针贴片可以自我施用或由另一个个体(例如，父母、监护人、最低程度上训练过的健康护理工作者、专家级训练过的健康护理工作者和/或其他)施用。不同于现有技术微针系统，本文中提供的微针贴片可以由施用贴片的人员直接操作和施用，无需使用施用器来施加需要的力/压力，由此实现非常简单的、不引入注意的(即，薄和贴片-样)微针贴片。
因而，本文中提供的实施方案还包括简单且有效的用部分地显示在图13中的微针贴片施用目标物质的方法。所述方法可以包括：鉴别施用部位，和，优选地，在施用微针贴片之前将该部位消毒(例如，使用酒精拭子)。如果需要的话，在施用微针贴片之前可以使所述施用部位干燥。通过将贴片的垂片部分抓在拇指和手指之间并从托盘剥离贴片，可以将贴片从托盘取出，所述贴片可释放地固定在所述托盘中。然后将贴片施加于患者的皮肤/组织，并通过施加足够的压力以将一个或多个微针插入患者的皮肤/组织而用手压进患者的皮肤/组织(例如，使用拇指或手指)。施用结束后，通过用手抓住垂片部分(例如，在拇指和手指之间)、将贴片剥离患者的皮肤/组织和抛弃贴片，可以从患者的皮肤/组织取下贴片。
在一些实施方案中，在施用微针贴片之前、过程中和/或之后，使用者可以使用一个或多个指示器。这样的指示器可以是集成在微针贴片中的提供可检测信号的元件，或可以源自执行一个或多个动作(诸如在施用后评价微针贴片或患者的皮肤/组织)的使用者。尽管这样的指示器可以是被动的(例如，不经使用者接合就提供信号，诸如通过上述的扩散机构)，但是这样的指示器也可以是主动的(例如，需要使用者接合)，或可以是被动和主动的组合。例如，在贴片水平对指示器的评估可以表征为“总体评估”，而使用者对贴片和/或皮肤/组织做出的评估可以表征为“局部评估”(例如，由微针贴片产生的信号的检测可以是被动的总体评估，而施用贴片后对微针的检查可以是主动的局部评估)。
使用者在施用贴片过程中可以评估各种指示器以发出贴片是否已经适当地施加和/或可以取下的信号。例如，在一些实施方案中，指示器会提供这样的信号：已经达到预定的阈值力，或微针已经穿透/穿刺患者的皮肤，从而指示使用者可以停止向贴片施加压力。任选地，所述信号可以提供这样的指示：在释放压力之前，使用者应当继续施加压力另外的规定时间(例如，几秒)。在一些实施方案中，另一种指示器会提供施用完成的信号，从而指示使用者可以从患者的皮肤/组织取下贴片。例如，所述指示器可以提供这样的信号：已经经过规定的时间段，或微针或涂层已经溶解。
给使用者提供在将贴片施加于患者的皮肤/组织以后已经经过足够的时间段的信号的指示器可以给使用者提供这样的信任：在从患者的皮肤/组织取下贴片之前已经成功地施用目标物质。在使用者和/或患者不可能、不可行或不需要监测(例如，测量)贴片佩戴时间的情况下，这是特别有用的。例如，负责在不同时间将贴片施加于多个个体的健康护理提供者能够将贴片施加于多个个体，同时在不同的时间间隔检查指示器是否发出贴片佩戴时间已经过去和/或目标物质已经溶解的信号。以此方式，健康护理提供者可以在给定的时间段中给多个个体提供护理，而不必在整个施用时段中给每位患者提供个体化的注意。这样的指示器也会给患者提供这样的信号：在离开医生的诊室/诊所以后，或在诊所外(例如，在家)施用以后，健康护理提供者或患者自己(或监护人)可以取下贴片。
除了上述的可以有效地确定是否为目标物质的成功施用已经经过足够时间段的指示器的实施方案以外，另一种指示器可以包括与贴片形成为一体的时钟、秒表或其它计时装置(例如，任选地具有警报以在已经经过预定的时间段时发出信号)。在另一个实施方案中，所述贴片可以包括背衬层，使用者在所述背衬层上可以书写施加贴片的时间或可以从贴片上(或从任何相关的纸或包装上)直接取下贴片的时间。
其它类型的反馈也可以用于确定足够的时间段是否已经经过和/或微针是否已经成功地穿透皮肤/组织或溶解。例如，对于其中在贮存过程中冷藏的冷微针贴片在施用于患者的皮肤/组织上以后升高温度的那些情况，通过微针贴片的温度的增加，可以检测预定的时间段的经过(例如，通过触觉反馈或通过可以与贴片形成为一体的温度计或其它温度感知机构来确定)。
使用者在评价足够的时间段是否已经经过和微针贴片的施用是否完成时可能考虑的另一类反馈包括使用者在皮肤/组织表面上移动贴片的能力。插入皮肤/组织中的微针充当微针贴片的锚。一旦微针溶解，贴片不太锚定至皮肤/组织表面且可以更容易地移动。因而，在皮肤/组织表面上移动贴片的能力可以用于提供微针已经溶解和贴片可以从患者的皮肤/组织取下的反馈。
在取下微针贴片以后通过其它类型的反馈也可以评价微针施用的质量或成功，例如，通过检查贴片或患者的皮肤/组织。在一个实施方案中，可以如下提供反馈：通过血液在皮肤/组织的表面上或在微针形成的孔中的存在或不存在(例如，浅插入通常导致无或少量血液存在，而较深插入更可能穿刺真皮中的毛细血管以产生更多的血液)，评价微针穿透的深度。在另一个实施方案中，通过贴片中所包含的染料可以提供反馈，所述染料被构造成将穿刺部位处的活力表皮和/或上真皮(或其它组织)染色，使得在洗掉多余的染料以后剩下染料的图案。在另一个实施方案中，通过评价施用于施用部位(在此处要施用贴片)上的膜，可以提供成功穿透的反馈。在施用和除去贴片以后，可以检查膜的任何穿刺征象，无论是在皮肤上还是在将它剥离皮肤/组织以后。在一些实施方案中，所述膜可以被构造成使得必须施加阈值力以刺穿所述膜，所述阈值力足以使微针也刺穿皮肤/组织。
通过测量皮肤的电阻也可以计量微针穿透的反馈，因为电阻的下降或电阻的比变化指示角质层的穿刺，且可以通过贴片中包含的电极或通过在贴片取下后使用单独的装置来探测施用部位检测到。
在另一个实施方案中，通过在施用后检查微针贴片，可以提供反馈。例如，溶解(例如，完全或部分溶解)的微针的量是插入深度的直接指示。因此，如果微针的一部分没有溶解，该部分可能没有插入皮肤中或没有保持插入足够充分溶解的时间长度。相反，如果整个微针或微针的大部分在使用以后消失，可能指示所述微针完全或大部分溶解且目标物质被成功地施用。类似地，如果微针包括染料且贴片在施用以后缺少该染料，该染料的不存在将指示微针完全溶解和目标物质被成功地施用。可替换地，与微针的不同部件(即，关于部分溶解)结合的不同颜色可以用于鉴别微针的期望部分是否被成功地施用。
使用上述的指示器和反馈，使用者能够确定贴片是否已经被成功地施用和如果确定微针贴片没有被适当地施用能够做出适当的决定。例如，使用者可以能够增加施加于贴片的压力使得微针穿透皮肤/组织或可以确定可以或应当施用另一个贴片。
上述的指示器和反馈也可以起提供微针贴片已经被使用的证据的作用，且在其中贴片在使用后没有被适当地抛弃的情况下可能是有帮助的(即，由此避免重复使用贴片的尝试，所述重复使用会导致无效治疗或向已经被以前的患者的体液污染的生物危险材料的潜在暴露)。微针贴片的使用的证据是特别有帮助的，因为微针是小至肉眼几乎不能看到的结构。
也可以在贴片中包括另外的元件，或可以在施用过程中采取另外的步骤以提供这样的反馈。例如，可以在施用贴片之前将染料或其它材料施加于皮肤/组织，并可以在贴片的施用过程中将染料或其它材料的至少一部分转移至贴片，由此指示贴片已经被使用。微针贴片还可以在它的使用之后折叠到一起或放回它的包装中(即，放回它的托盘中)进行处置。可替换地，微针贴片和/或它的包装可以被构造成在施用后被撕开或以其它方式部分地或完全地分成多块。
制造
还提供了用于制造微针贴片和系统的方法。这样的方法优选地在最低ISO 7(10,000级)过程或ISO 5(100级)过程下执行。
在一个实施方案中，固体可溶解的微针的制造包括，用目标物质的水性或非水性浇铸溶液填充一个或多个微针的负模，并干燥所述浇铸溶液以提供一个或多个固体微针。在其它实施方案中，可以使用其它溶剂或无溶剂系统。用于填充负模的方法的非限制性例子包括沉积、涂布、打印、喷射和微填充技术。可以将浇铸溶液在环境温度下干燥约30分钟至约1周的时段以形成干燥的固体微针(例如，约45分钟至约1周，约1小时至约1周，约1小时至约1天，等)。
可替换地，使用非真空填充和真空填充的组合，可以将浇铸溶液真空填充或填充进模具中。例如，在一个实施方案中，负模包含无孔的、但是气体可透过的材料(例如，PDMS)，穿过它可以施加背侧真空。尽管负模是固体，当模具由这样的材料形成时，确定穿过背侧可以施加足够的真空。在一些实施方案中，背侧真空可以单独地或与施加于模具顶部的正压组合地使用。当用浇铸溶液填充模具时，这样的实施方案可以有利地减小所需的时间和提高准确度和完整性。例如，使用背侧真空，可以真空填充浇铸溶液约3分钟至约6小时、约3分钟至约3小时、约3分钟至约1小时、或约3分钟至约30分钟的时段。
尽管可以采用不同的温度和湿度水平来干燥浇铸溶液，优选地在约1℃至约150℃(例如，约5℃至约99℃、约15℃至约45℃、约25℃至约45℃或在约环境温度下)的温度和约0至约20％的相对湿度下干燥所述制剂。
在一些实施方案中，可能合乎需要的是使用多步浇铸过程来形成微针和基础衬底。例如，可以在第一步中用包含目标物质的浇铸溶液部分地填充微针的尖部，随后是一个或多个使用含有或不含相同或不同目标物质的本体(bulking)聚合物的浇铸溶液的后续填充步骤。填充和至少部分地干燥负模中的微针以后，可以将粘附层和背衬层施加于基础衬底，然后将微针从模具取出。在一些实施方案中，所述粘附层和/或背衬层在施加于基础衬底之前预形成，而在其它实施方案中，所述粘附层和/或背衬层可以直接在线内形成。贴片还可以任选地包括集成在贴片中的指示器和/或单独垂片部分。
至少部分地干燥微针以后，可以从模具取出微针。例如，微针可以在完全干燥之前(例如，当仍然处于橡胶样状态时)、但是当足够强以便剥离时从模具取出，然后在从模具取出后进一步干燥以进一步固化/硬化微针。当使用羧甲纤维素钠、聚乙烯醇、糖和其它材料作为微针中的本体聚合物(基体材料)时，这样的技术可以是有用的。在这样的实施方案中，微针可以在包装之前或之后完成干燥。
微针贴片然后可以附接到托盘并经历一个或多个另外的包装步骤。例如，可以将微针贴片施加于托盘并与干燥剂一起包装在箔袋中，优选地在无菌条件下。含有微针贴片和托盘的箔袋然后可以从无菌条件取出以在贮存之前进一步包装在卡纸板盒子中。贮存条件部分地取决于目标物质的热稳定性。例如，微针贴片可能需要如下贮存：在冷冻下，例如在约2℃至约8℃的温度下；在冰柜中，例如在0℃以下的温度下；在环境温度下；或在不受控制的温度下，例如高达50℃。贮存可以持续产品的贮存期限或持续小于产品的贮存期限的时段。
尽管参考制造单个微针贴片描述了以上方法，负模可以被构造成形成多个微针贴片。例如，在实施方案中，负模可以被构造成生产6个或更多个贴片、12个或更多个贴片等。
用下述非限制性实施例可以进一步理解微针贴片、系统和方法。
实施例1：具有机械力指示器的微针贴片的制造
将蚀刻的、不锈钢微针安装在粘附泡沫背衬(TM9942,MacTac,Stow,OH)上，并用聚缩醛包装。每个贴片具有50个六角形包装的微针，750μm长，行间距和列间距分别为1.6和1.0mm。将部件用双面胶(1522,3M,Minneapolis,MN)装配并送至环氧乙烷灭菌。
制造机械力指示器以便于微针插入。使用有抵抗力的应变式称重传感器(RSP1-010M-A,Loadstar Sensors,Fremont,CA)与有经验的不知情研究人员用于插入微针贴片的力相比评价这些装置。所述机械力指示器由聚丙烯螺旋帽(91620A200,McMaster-Carr,Atlanta,GA)、卡片纸和双面胶带(1522,3M,Minneapolis,MN)构成。将胶带应用于卡片纸，切成14mm圆，并应用于装置的底部。应用所述纸以覆盖存在于帽中的孔，以确保在装置的底部施加均匀的力。
进行研究来评价机械力指示器的应用。将机械力指示器与贴片分开包装，并在施用规程中将指示器应用于贴片。首先，将贴片放在人参与者的手臂上，微针面朝下。胶粘剂将贴片保持就位。然后，参与者从研究人员取机械力指示器并将装置放在微针阵列上。参与者然后按压带铰链的盖封闭，同时保持装置位于针阵列上面。当机械力指示器封闭并产生咔哒(clicking)噪音时，参与者可以扔掉该装置。
与机械力指示器一起给该研究中的参与者提供使用贴片的以下语言指示：
●打开袋。撕掉蓝色塑料膜。拿起贴片，不要触摸金属部分(即，微针)。
●剥掉硬塑料部分的泡沫部分(即，微针贴片包装)。
●将贴片放在你的手臂上。金属侧朝下将它放在你的前臂的具有最小量毛的一部分上。
●将机械力指示器直接放在贴片的金属部分上面。
●握紧你的拳。保持机械力指示器就位并按压它封闭直到你听到咔哒噪音。
测量咔哒噪音的音量。在15.2cm的距离处，封闭响声产生71±1.2dB的声音强度(n＝6，Sound Meter v.1.5.4，对于Android devices,Smart Tools Co.)。这是正常对话(60dB)的大约12倍。在45cm处，这是从耳朵至手掌前臂的距离的更好近似值，声音强度应当是大约62dB，因为声音强度随距离平方的比率消散。
所述研究确定参与者是否可以在最小训练的情况下施加微针贴片。自我施用安慰剂微针贴片3次的受试者由研究人员施用安慰剂微针贴片并以随机化的次序接受盐水的肌肉内(IM)注射。参与者在身体因素和社会经济因素方面良好分布。当施加大约37N的力时，具有机械力指示器的微针贴片产生咯嗒声。
分析研究的结果。在没有机械力指示器的情况下，在受试者首次尝试自我施用时观察到穿刺进皮肤中的微针的插入位点的中位数目是90％。在参与者之间的变异性较高，具有44％的四分位距(IQR)。在第二次和第三次尝试时，观察到的插入位点的中位数目增加至94％且变异性下降(IQR:13-15％)。施用成功的提高是统计上显著的(p＝0.003，n＝57，Friedman氏秩检验)，从而指示学习曲线。这提示需要装置来辅助微针插入。
在有机械力指示器的情况下，在第一次尝试时观察到的插入位点的中位数目为96％，且受试者之间的变异性低于以前(IQR:5％)。在第一次尝试时观察到的插入位点的数目的提高是统计上显著的(p＝0.006，Mann-Whitney U)。第二次和第三次尝试类似良好地执行(插入的中位百分比：93-95％，IQR：9-10％)。这表明，给使用者提供关于插入力的反馈的机械力指示器改善了微针插入的成功。
尽管已经关于本发明的具体实施方案详细描述了本发明，但是应当理解，本领域技术人员在理解前述内容后可以容易地预见到对这些实施方案的改变、变化及其等同方案。因此，本发明的范围应当评价为所附权利要求及其任何等同方案的范围。

Claims (40)

1.一种用于将目标物质施用进生物组织中的微针贴片，所述微针贴片包括：
基础衬底，所述基础衬底具有微针侧和相对背侧；
一个或多个固体微针，所述一个或多个固体微针从所述基础衬底的微针侧延伸，其中所述一个或多个固体微针包含目标物质；
粘附层；和
手柄层，所述手柄层附连到所述基础衬底，其中所述手柄层包括垂片部分，所述垂片部分从所述一个或多个固体微针延伸离开并允许人员用手保持所述垂片部分以在不接触所述一个或多个固体微针的情况下操作所述微针贴片，
其中所述垂片部分是：(i)所述手柄层的与所述粘附层没有接触的部分；或者(ii)所述手柄层的具有布置在所述粘附层的上方的粘附盖的部分。
2.根据权利要求1所述的微针贴片，其中所述一个或多个固体微针中的至少一个：
(i)由包含水溶性基体材料的组合物形成，在所述水溶性基体材料中分散有所述目标物质，或者
(ii)包括微针亚结构，在所述微针亚结构上涂有包含所述目标物质的组合物。
3.根据权利要求1所述的微针贴片，其中所述手柄层的垂片部分从所述一个或多个固体微针的单侧不对称地侧向延伸。
4.根据权利要求1所述的微针贴片，其中所述一个或多个固体微针具有100μm至2000μm的高度。
5.根据权利要求1所述的微针贴片，其中所述粘附层设置在附连到所述基础衬底的所述手柄层的粘附侧上的大于所述基础衬底的区域上。
6.根据权利要求5所述的微针贴片，其中所述手柄层的垂片部分基本上不具有所述粘附层。
7.根据权利要求1所述的微针贴片，其中所述粘附层设置在附连到所述基础衬底的所述手柄层的粘附侧的基本上全部上。
8.根据权利要求7所述的微针贴片，所述微针贴片进一步包括所述粘附盖，所述粘附盖设置在所述手柄层的垂片部分上的粘附层上。
9.根据权利要求5所述的微针贴片，其中所述粘附层包含设置在所述基础衬底和所述手柄层之间的第一粘附组合物和设置在超过所述基础衬底的所述手柄层的粘附侧上的第二粘附组合物。
10.根据权利要求1所述的微针贴片，其中所述粘附层包含差别粘附剂。
11.根据权利要求10所述的微针贴片，其中所述粘附层在所述基础衬底和所述手柄层之间的粘附系数大于在所述手柄层和患者的皮肤之间的粘附系数。
12.根据权利要求1所述的微针贴片，其中所述目标物质包含活性药物成分。
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的微针贴片，所述微针贴片进一步包括连接到所述基础衬底的相对背侧的指示器。
14.根据权利要求13所述的微针贴片，其中所述指示器设置在所述基础衬底的相对背侧和所述手柄层之间。
15.根据权利要求13所述的微针贴片，其中所述指示器设置在与所述粘附层相对的所述手柄层的相对背侧上。
16.根据权利要求13所述的微针贴片，其中所述指示器与所述手柄层是一体的。
17.根据权利要求13所述的微针贴片，其中所述指示器与所述基础衬底的相对背侧上的所述一个或多个固体微针对齐且通常位于所述一个或多个固体微针的中心。
18.根据权利要求13所述的微针贴片，其中所述指示器是机械力指示器，所述机械力指示器被构造成，在将所述微针贴片施加于生物组织以将所述一个或多个固体微针插入所述生物组织的过程中当使用者向所述微针贴片施加的力满足或超过预定的阈值时，提供听觉的、触觉的和/或视觉的信号。
19.根据权利要求18所述的微针贴片，其中所述机械力指示器包括按钮，所述按钮当施加于所述微针贴片的力满足或超过预定的阈值时变形或移位。
20.根据权利要求18所述的微针贴片，其中所述机械力指示器包括含有染料的蓄池。
21.根据权利要求20所述的微针贴片，所述微针贴片被构造成当施加于所述微针贴片的力满足或超过预定的阈值时从所述蓄池释放所述染料。
22.根据权利要求21所述的微针贴片，其中所述染料被释放进所述手柄层。
23.根据权利要求21所述的微针贴片，其中所述机械力指示器当施加于所述微针贴片的力满足或超过预定的阈值时变形，所述机械力指示器的变形允许所述染料转移到按压在所述微针贴片上的人员的拇指或手指上。
24.根据权利要求13所述的微针贴片，其中所述指示器提供听觉的、触觉的和/或视觉的信号，所述信号指示(i)所述一个或多个固体微针向所述生物组织中的至少基本上完全插入，或(ii)所述目标物质向所述生物组织的递送的完成。
25.根据权利要求24所述的微针贴片，其中所述指示器包含染料，所述染料扩散进或经过所述手柄层的一部分，这通过水分从所述生物组织向所述微针贴片中的扩散实现。
26.根据权利要求24所述的微针贴片，其中所述指示器包含染料，所述染料被构造成从所述微针贴片转移至所述生物组织。
27.根据权利要求26所述的微针贴片，其中所述染料设置在所述基础衬底的微针侧上。
28.根据权利要求26所述的微针贴片，其中所述染料设置在所述一个或多个固体微针的至少部分中或涂布在所述一个或多个固体微针的至少部分上。
29.根据权利要求24所述的微针贴片，其中所述指示器包含反应物，所述反应物经历产生颜色变化的化学反应。
30.一种用于储存和运输一个或多个微针贴片的系统，所述系统包括：
根据权利要求1-12中的任一项所述的微针贴片中的一个或多个，和
托盘，所述托盘包括包围一个或多个凹陷区域的上表面区域，
其中所述一个或多个凹陷区域中的每一个的尺寸形成为以非接触方式容纳对应微针贴片的所述一个或多个固体微针，所述微针贴片的粘附层的一部分可释放地固定至所述托盘的上表面区域。
31.根据权利要求30所述的系统，其中所述粘附层在所述基础衬底和所述手柄层之间的粘附系数大于在所述手柄层和所述托盘的上表面区域之间的粘附系数。
32.根据权利要求30所述的系统，所述系统进一步包括在所述托盘的上表面区域上的释放衬垫。
33.根据权利要求30所述的系统，其中所述上表面区域包含具有高达约30达因/cm的表面能的材料。
34.根据权利要求30所述的系统，其中所述托盘沿着所述托盘的周边部分进一步包括一个或多个挖剪处和/或凹陷，所述一个或多个挖剪处和/或凹陷中的每一个与所述微针贴片之一的垂片部分对应。
35.根据权利要求30所述的系统，其中所述托盘包含刚性或半刚性热塑性材料。
36.根据权利要求30所述的系统，其中所述托盘进一步包括用于将所述托盘分成两个或更多个部分的一行或多行薄弱点，每个部分包括一个或多个凹陷区域和对应的一个或多个微针贴片。
37.根据权利要求30所述的系统，其中所述一个或多个微针贴片的垂片部分的至少一部分侧向延伸超过所述托盘的周边部分。
38.根据权利要求30所述的系统，其中所述托盘进一步包含干燥剂材料，所述干燥剂材料位于形成所述托盘的材料中或一个或多个所述凹陷区域中。
39.根据权利要求30所述的系统，其中所述托盘进一步包括一个或多个嵌套元件，所述一个或多个嵌套元件用于堆叠两个或更多个在其上面固定了微针贴片的所述托盘。
40.根据权利要求30所述的系统，其中所述托盘包括成形帽。
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