CN101336895B - 一种碱化固液双态表皮快速麻醉纳米乳及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种皮外用的新型碱化液态和固态表皮快速麻醉纳米乳及其制备方法。本发明的新型固液双态表皮快速麻醉纳米乳及其制备方法中,主要由三大类体系组成:第一类为皮肤麻醉功效成分体系;第二类为纳米乳组成体系;第三类为纳米乳赋形保护体系。应用这三大体系即可配制成适合皮肤外用麻醉的液态和固态表皮快速麻醉纳米乳。本发明在设计时同时采用了三种各具特点的麻醉剂复配及薄荷醇的协同,使其配方依据更加充足,优势更加明显,效果更加显著,其中,丁卡因的透皮能力强,作用迅速,局部麻醉作用强;而氯普鲁卡因的麻醉效能比普鲁卡因强4-6倍,比利多卡因强2-3倍,且毒性低,穿透力强,作用迅速,麻醉持久。
Description
技术领域
本发明涉及一种皮外用的新型碱化液态和固态表皮快速麻醉纳米乳及其制备方法,该技术领域属于医药制剂和医学美容产品和技术,本发明产品主要应用于医学美容中的文刺或文饰(包括文眉、文唇、文眼线、文身)、点雀斑、取黑痔、磨削、洗眉前的表皮麻醉和镇痛,也可直接应用于整形外科、皮肤科和医学美容等相关手术的表皮麻醉和镇痛。
背景技术
关于局部麻醉剂的背景技术:国内外局麻方式及用药途径大多采用麻醉针剂皮下注射、麻醉外用制剂皮肤涂抹、麻醉喷雾剂表面喷洒等方法进行。最常用的局麻药有:①普鲁卡因:最早合成的酯类局麻药,毒性较小,最常使用,但因其脂溶性低,不易穿透皮肤和黏膜,故一般只作注射麻醉,且广泛用于浸润麻醉、传导麻醉、蛛网膜下隙麻醉和硬膜外麻醉,还可用于损伤部位的局部封闭;②丁卡因:为一长效酯类局麻药,其麻醉作用及毒性作用均较普鲁卡因强10倍,脂溶性高,穿透力强,易进入神经和被吸收入血,局部涂药后5~10min即可出现局麻作用。丁卡因在血中被胆碱酯酶水解速度慢,故麻醉维持作用时间可达3小时之久,故常用于表皮麻醉,也用于神经传导阻滞麻醉、腰麻及硬膜外麻醉;③利多卡因:与普鲁卡因相比,其毒性作用相对较大,但麻醉起效时间较快,麻醉镇痛作用较强、且麻醉作用持久,又能穿透皮肤和黏膜,故可用在各种麻醉方法中,被称为“万能麻醉剂”。利多卡因主要用于传导麻醉和硬膜外麻醉。因其有酰胺键结构,为酰胺类局麻药,对酯类局麻药如普鲁卡因过敏者可改用此药;④布比卡因:也属于酰胺类局部麻醉药,是目前常用局麻药中作用维持时间最长的药物,其麻醉维持时间可高达5~10小时,其局部麻醉作用较利多卡因强4~5倍,且安全范围也较利多卡因宽,并无明显的血管扩张作用,主要用于浸润麻醉、传导麻醉和硬膜外麻醉。上述四种目前常用的局麻药的化学结构中均含有一个亲水胺基和亲脂性芳香基团,两者通过酯键或酰胺键互相联接。除此之外,还有很多麻醉剂,但实际应用较少。
关于皮肤外用麻醉剂的背景技术:在整形外科、皮肤性病科、医学美容科、医学检验科以及进行相关手术或针刺前,常要用某些局麻剂以阻断皮肤表面痛觉感受器及神经冲动产生和传导,使手术或针刺部位皮肤表面呈现出一种有效的表皮麻醉状态,从而使受术者得以缓解疼痛或减轻痛苦,并令施术者顺利实施手术或针刺,以达到治疗目的或预期目标。关于皮肤表面局部麻醉剂目前常流行如下几种剂型:①恩纳霜(EMLA):最早由瑞典某公司研制成功的,因当时效果不错,在国际上迅速流行。实际上,恩纳霜主要由两种局麻药利多卡因和丙胺卡因经低熔混合为5%霜剂。目前恩纳霜有霜剂和贴片,外涂恩纳霜在正常皮肤上麻醉最大深度为5mm,止痛起效时间平均为50min,某些部位甚至超过1h以上,但在粘膜、外生殖器皮肤和患病或破损皮肤上则吸收更快,时间可缩短,约为20~40min。本制剂适用于表浅的麻醉,对较大的手术止痛效果差,特别是随着恩纳霜应用时间延长和使用例数增加,其副作用也随之而来,如它对血管有收缩作用,外用后皮肤有发白等不良反应,另可能发生一过性烧灼、红斑,对眼睛也会有刺激,并引起水肿和皮炎,还有接触性过敏,经斑贴试验证明为丙胺卡因所致。婴儿、儿童和成人外用恩纳霜后有报告发生紫癜或瘀斑,多发生在去掉恩纳霜后30~60min,但数天后可自行吸收、消退。而且恩纳霜直接的毒性是对血管内皮细胞有伤害,故对患过敏性紫癜的儿童应尽量避免使用。最早报告1例高铁血红蛋白血症为3个月婴儿,这种不良反应过去更多由苯佐卡因引起。它发生在从皮肤上除去恩纳霜后数小时,患者口周和肢端发生紫绀。丙胺卡因在高剂量时可使血中正铁血蛋白增加,可能影响组织氧合。因此3个月一下婴儿、先天性和特发性高铁血红蛋白症的患者不宜用恩纳乳膏或贴剂,因此存在一定的使用局限性。②辛酥酊麻醉剂:为纯中药制剂,含细辛、蟾酥、薄荷醇等成分,酊剂含生药总量为18%,是一种颇具东方特色的皮肤局部外用麻醉剂。经过初步试验,证实其具有较好皮肤麻醉和镇痛效果,其皮肤表麻效果与日本的Penles皮肤表麻贴片基本相同,具有明显的皮肤表麻作用,但其轻度皮肤刺激性,且皮肤麻醉效果较慢较弱;③丁卡因制剂:有学者采用5%盐酸丁卡因溶液配成凝胶后再进行碱化并使用经皮途径进行局部麻醉后实施皮肤科一些小手术,取得较为满意的麻醉和镇痛效果,其麻醉起效时间最短约5min、最长约45min,麻醉起效时间平均31.6±7.9min,但乳剂中丁卡因14%才能获得较满意的效果,这可能是乳剂中的油相与角质层竞争结合亲脂性的丁卡因碱基,故要较高浓度才能达到效果。而凝胶是水相系统,不与角质层竞争结合丁卡因游离碱基,故浓度较低;丁卡因贴剂比凝胶剂更好,只需要凝胶剂一半的丁卡因浓度就可以达到相同的麻醉和镇痛效果。这是因为药物进入皮肤是由于药物在皮肤接触面上呈饱和状态,当这一层药物进入皮肤后,其它没有溶解的药物就补充进来,而贴剂比凝胶薄,因此药物到达皮肤表面更快;④复方利多卡因乳膏:是利多卡因和丙胺卡因制备而成的浅表麻醉剂,两者通过阻止神经冲动产生和传导所需的离子流而稳定神经细胞,从而产生局麻效应,当用于无破损皮肤或粘膜表面时,可释放利多卡因和丙胺卡因到达皮层和皮下层,两者通过在皮层痛觉感受器和神经末梢处积聚而达到皮层的麻醉作用,以消除受术者疼痛感,且镇痛效果满意,是一种较为安全有效的浅表麻醉剂,临床操作简便,无创伤,受术者易接受,临床易于推;⑤利多卡因凝胶与利多卡因压敏胶粘贴片:90年代初期日本研制的10%利多卡因凝胶,采用甘草酸3-O-半邻苯二甲酸二钠盐作为透皮制剂,其效果与恩纳基本相同。该贴剂在120分钟可充分阻断Merkel小体,且没有严重并发症,镇痛效果最佳,另对10%利多卡因压敏粘贴片与日本的利多卡因凝胶在相同剂量下对比,透过皮肤累积量和百分率均显示利多卡因从压敏粘贴片的透皮吸收明显高于凝胶;⑥L-T乳膏剂:由利多卡因和地卡因组成,经过针测试,贴敷1h为1.5mm,3小时为3mm,无痛率为99%,且操作简单方便,副作用少,价格便宜,对生命体征无影响,易为患者所接受,但贴敷过程中少数患者局部皮肤红润,且透皮时间较长是其不足之处。
关于纳米乳制剂的背景技术:纳米乳实际上是一种粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系统,其特点主要有:(1)为各向同性的透明液体,经热压灭菌或离心也不能使之分层,属热力学稳定系统;(2)工艺简单,制备过程不需特殊设备即可自发形成;(3)纳米乳粒径一般为10~100nm;(4)具有缓释和靶向作用;(5)许多肽类药物制成纳米乳制剂可形成对药物的保护作用;(6)本身具有抗菌作用,对皮肤表面存在的金葡菌和绿脓杆菌等具有较强的杀灭作用。另外,纳米乳药物载体较其它体系最突出的一个特点就是可增溶药物,不管是水溶性药物,还是油溶性药物,都可在纳米乳中达到很大增溶量,而药物在纳米乳中增溶,能使药物在其小液滴内浓度达到很高,这对药物快速通过表面活性剂分子组成的界面膜,从而达到有效释放非常重要,此外药物增溶在水包油型纳米乳小液滴中避免了与连续相接触,可保护易水解药物在到达作用部位前不被体液分解。除此之外,纳米乳用作药物的胶体性载体,其优点是毒性小,安全性高,不需特殊设备即可大量生产。特别是其可增大难溶于水药物的溶解性,提高易水解药物的稳定性,也可作为靶向给药载体系统。由于纳米乳形成是无需外加功的自发过程,主要是依靠反应体系中各成分间的合理匹配。纳米乳有较低的表面张力,易于润湿皮肤,使角质层的结构发生变化,因而能促进药物经皮进入体循环,且其促进药物经皮吸收程度与药物的亲脂性、乳化剂的性质及油的性质有关。纳米乳中的一些弱酸或弱碱性药物可以形成离子对通过皮肤。有关纳米乳形成较为成熟的一种是表面张力理论,认为乳化剂和助乳化剂的加入能使油水界面张力降低甚至达到负值,从而使油水界面自动扩大而形成纳米乳。但这种负的界面张力难以测定,所以它在解释纳米乳的自动乳化现象时缺乏有力的实证。另一种理论认为:由于加入的助乳化剂,能在油水二相之间进行分配,促进乳化剂在油水界之间形成稳定的界面膜,并使油水二相界面扩大而形成纳米乳。而胶束理论则认为,在乳化剂溶液中加入助乳化剂,再加入油相,胶束逐渐变大,当达到10~100nm时便形成微乳液。关于纳米乳的制备方法,目前主要有:①HLB法:认为表面活性剂HLB在4~7时可形成W/O型微乳,在14~20时可形成O/W型微乳,在7~14时根据工艺条件可形成可转相的微乳;②盐度扫描法:当体系中油的成分、油-水体积比、表面活性剂与助表面活性剂的比例和浓度确定后,如体系中盐度由低至高增加,会得到三种状态即WinsorI(O/W型微乳液和剩余油达到平衡状态);WinsorII(W/O型微乳液和剩余水达到平衡状态);WinsorIII(双连续型与剩余油和剩余水达到平衡状态),这是因为当体系中的盐量增加,水溶液中的表面活性剂和油受到“盐析”作用而析离,同时盐压缩微乳的双电层,斥力下降,液滴容易接近,含盐量增加,使O/W型微乳进一步增溶油的量,导致微乳液中油滴密度下降而上浮,从而形成新相。③器械法:日本有人用高压均化器调制微乳,发现使用其他乳化装置不能调制的微乳液,通过使用高压均化器则成为可能;并且,由于高压均化器的使用,表面活性剂的用量大幅减少。微射流乳化器是利用微射流乳化技术,采用连续式混合、分散、乳化的办法,制得相体稳定、粒子细微均一的精细微乳。
为消除受术者的不适感,体现人性化服务的宗旨,使受术者在无痛舒适状态下得到同样的效果,皮肤外用麻醉成为当今社会急需的制剂,特别是高质量的外科整形、问题性皮肤治疗、美容文刺或文饰及医学美容治疗逐步实现“无痛化治疗”是所有人追求的目标,也是现代整形外科和医学美容的重要发展方向之一。而目前临床上各种穿刺性检查、皮肤性病(如活检取材、电烧术、刮除术、激光、液氮冷冻和化学剥皮术等)、整形以及激光美容等各种浸润性医疗手段引起的皮肤浅表创伤性疼痛,虽一直受到足够的重视,但技术上无能为力。为了减少整型或医学美容治疗及皮肤浅表手术和穿刺等治疗引起的疼痛,一般仍然使用皮下局部注射麻醉药物浸润麻醉的方法,但注射时带来的疼痛和心理恐惧常导致患者依从性差,尤其是儿童和女性对于注射给药的恐惧和焦虑越来越明显和突出,且有些治疗部位的注射难度较大,也不十分方便,特别是目前使用的皮肤外部涂搽皮肤麻醉剂,包括一些新研制的麻醉喷雾剂、酊剂、乳剂、霜剂、膏剂、凝胶剂等,看起来好像解决了注射麻醉的繁琐和疼痛,使用起来的确简单方便,但这些皮肤外用麻醉剂的镇痛效果一般,特别是麻醉起效时间通常超过1个小时以上,且麻醉强度和麻醉维持时间非常有限,即使采用一些封包措施可提高一些麻醉效果,但效果并不十分明显,因而严重影响了人们使用的信心和耐心。
正如前面提及的,目前国际应用最广泛的皮肤外用麻醉药物是瑞典AstraZeneca公司研制和生产的恩纳乳膏(EMLA),即复方利多卡因乳膏,但这种制剂的缺点是起效时间比较慢,加上属于表面麻醉剂,只能作小的外科手术麻醉,对诸如皮肤磨削术、整形外科手术达不到止痛效果。而且恩纳乳膏中的丙胺卡因在高剂量时可使血中正铁血蛋白增加,可能影响组织氧合,有可能引起正铁血红蛋白血症和接触性过敏,因此3个月以下的婴儿、先天性和特发性高铁血红蛋白症的患者不宜应用EMLA乳膏或贴剂,并且因为它对血管有收缩作用,故外用后皮肤有发白等不良反应,EMLA在临床上的使用是受到很大限制,且迄今EMLA已经退出中国市场。此外还有利多卡因、丁卡因等麻醉药物的凝胶、酊剂、霜剂等皮肤局麻外用制剂,均存在起效时间慢(超过1h),经皮渗透效果不够理想等不足;而其它诸如具有无毒、无副作用和无免疫性等特点的脂质体或者热力学稳定且可生物降解的立方液晶等新型制剂,也因存在诸如热力学不稳定,粒子分散度大,透皮速率不够理想,在液态下易氧化和水解,平衡时间过长等因素而非理想的透皮给药载体。利多卡因虽可用于多种形式的局部麻醉,但它在应用上也存在着诸多弊端或不足,如日本Lederle公司研制出的含有浓度达60%利多卡因外贴皮肤局麻胶虽使用方便,无副作用,能明显减轻痛苦,但需粘贴2个小时以上才能有明显麻醉效果,且该胶带在不同室温或不同皮肤温度时效果有一定差别,年轻人和老年人的使用效果也有差异,使实际应用受到一定限制。本发明人也曾将它制备成5%皮肤外用纳米乳麻醉制剂,但发现其麻醉起效较慢,维持时间较短,且有明显皮肤刺激性和皮肤角质层溶解作用和表皮细胞损伤作用。
发明内容
本发明的目的是针对背景技术中存在的缺点和问题加以改进、创新,提供一种新型碱化固液双态表皮快速麻醉纳米乳及其制备方法。
本发明皮肤外用碱化空白纳米乳的配方是由下述重量份配比的原料制成:蒸馏水35-45、碳酸氢钠0.05-2.0、肉豆蔻酸异丙酯10-20、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30-36、聚甘油脂肪酸酯10-13。
本发明皮肤外用碱化液态表皮麻醉纳米乳的配方是由下述重量份配比的原料制成:肉豆蔻酸异丙酯6.0-16、氯普鲁卡因1.0-5.0、丁卡因0.5-5.0、利多卡因1.0-10、薄荷醇0.5-5.0、蒸馏水35-45、碳酸氢钠0.05-2.0、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯25.75-35.75、聚甘油脂肪酸酯5.25-15.25。
本发明皮肤外用碱化固态表皮麻醉纳米乳的配方是由下述重量份配比的原料制成:肉豆蔻酸异丙酯6.0-16、氯普鲁卡因1.0-5.0、丁卡因0.5-5.0、利多卡因1.0-10、薄荷醇0.5-5.0、蒸馏水35-45、碳酸氢钠0.05-2.0、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯25.75-35.75、聚甘油脂肪酸酯5.25-15.25,甘露醇16-36、甘氨酸1.5-8.5。
本发明皮肤外用碱化空白纳米乳的配方各原料最佳的重量配比是:蒸馏水39.9、碳酸氢钠0.1、肉豆蔻酸异丙酯15、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33.75、聚甘油脂肪酸酯11.25。
本发明皮肤外用碱化液态表皮麻醉纳米乳的配方各原料最佳的重量配比是:肉豆蔻酸异丙酯9.0、氯普鲁卡因2.0、丁卡因1.0、利多卡因2.0、薄荷醇1.0、蒸馏水39.9、碳酸氢钠0.1、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33.75、聚甘油脂肪酸酯11.25。
本发明皮肤外用碱化固态表皮麻醉纳米乳的配方各原料最佳的重量配比是:肉豆蔻酸异丙酯9.0、氯普鲁卡因2.0、丁卡因1.0、利多卡因2、薄荷醇1.0、蒸馏水39.9、碳酸氢钠0.1、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33.75、聚甘油脂肪酸酯11.25、甘露醇26、甘氨酸4。
本发明皮肤外用碱化空白纳米乳的制备方法包括以下步骤:
(1)用分析天平称取碳酸氢钠置于洗消过的100mL三角烧瓶之中,再加入蒸馏水,充分溶解后,调整其PH值为7.8±2.0,用记号笔清楚地标记为水相(A)40g。
(2)用天平称取肉豆蔻酸异丙酯,置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中,用彩色记号笔清楚地标记为油相(B)15g。
(3)按照辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯=3∶1的比例,分别准确称取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯,并将两者置于经过洗消过的100mL三角烧瓶中;迅速置于液体快速混合器上,打开液体快速混合器,充分混合均匀,使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物,3-5min后,关闭液体快速混合器,取下三角烧瓶,并用彩色记号笔清楚标记为S/C混合物(C)48g。
(4)再按水相(A)∶油相(B)∶S/C混合物(C)=40%∶15%∶45%的比例,分别取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C),40g的水相(A)依此加入上述油相(B)中的100mL三角烧瓶之中,加盖,固定于定时恒温磁力搅拌器上;在添加的45g的S/C混合物(C)中,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最佳用量为33.75g,聚甘油脂肪酸酯的最佳用量为11.25g;
(5)将步骤③中的A、B、C三液混合后,启动定时恒温磁力搅拌器,在室温25℃条件下,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌30min。
(6)关闭定时恒温磁力搅拌器,取下100mL三角烧瓶,观察其外观为淡淡蓝色,清亮,透明,流体性和分散性好,有明显可见的乳光,即为100g碱化空白纳米乳。
本发明皮肤外用碱化液态表皮麻醉纳米乳的制备方法包括以下步骤:
(1)用分析天平称取碳酸氢钠置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中,再加入蒸馏水,进行充分溶解后,调整其PH值为7.8±2.0,用彩色记号笔清楚地标记为水相(A)40g。
(2)用天平称取肉豆蔻酸异丙酯,置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中,再用分析天平分别称取氯普鲁卡因,丁卡因,利多卡因,薄荷醇,分别加入至已盛有肉豆蔻酸异丙酯的100mL三角烧瓶之中,充分混合,使之尽可能完全溶解,如实在不能溶解的部分,可用10mL吸管缓慢滴加分析醇(AR级)的无水乙醇,以促使其完全溶解,并用记号笔清楚标记为油相(B)。
(3)按照辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯=3∶1的比例,分别准确称取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯,并将两者置于经过洗消过的100mL洁净三角烧瓶之中;加盖,并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上,打开液体快速混合器,并将其调至II档,充分混合均匀,使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物,3-5分钟后,关闭液体快速混合器,取下三角烧瓶,并用记号笔清楚标记为S/C混合物(C)48克。
(4)最后,再按水相(A)∶油相(B)∶S/C混合物(C)=40%∶15%∶45%的比例,取40g的水相(A)直接加入至上述15g油相(B)中的100mL三角烧瓶中;然后,再从辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C)中取45g直接加入至上述水相(A)和油相(B)混合的100mL三角烧瓶中;在添加的45g的S/C混合物(C)中,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最佳用量为33.75g,聚甘油脂肪酸酯的最佳用量为11.25g。
(5)将步骤(4)中的A、B、C三液混合后,启动定时恒温磁力搅拌器,在室温25℃条件下,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌30min。
(6)关闭定时恒温磁力搅拌器,取下100mL三角烧瓶,观察其外观为清亮,透明,流体性和分散性好,有明显可见的乳光,即为100g碱化液态表皮麻醉纳米乳。
本发明皮肤外用碱化固态表皮麻醉纳米乳的制备方法包括以下步骤:
(1)用分析天平称取碳酸氢钠置于经过洗消过的100mL三角烧瓶中,再加入蒸馏水充分溶解后,调整其PH值为7.8±2.0,用记号笔清楚地标记为水相(A)40g。
(2)用天平称取肉豆蔻酸异丙酯,置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中,再用分析天平分别称取氯普鲁卡因,丁卡因,利多卡因,薄荷醇,分别加入至已盛有肉豆蔻酸异丙酯的100mL三角烧瓶之中,充分混合,使之尽可能完全溶解;如实在不能溶解的部分,可用10mL吸管缓慢滴加分析醇(AR级)的无水乙醇,以促使其完全溶解,并用记号笔清楚标记为油相(B)。
(3)按照辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯=3∶1的比例,分别称取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯,并将两者置于经过洗消过的100mL洁净三角烧瓶之中;加盖,并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上,打开液体快速混合器,并将其调至II档,充分混合均匀,使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物,3-5分钟后,关闭液体快速混合器,取下三角烧瓶,并用记号笔清楚标记为S/C混合物(C)48克。
(4)最后,再按水相(A)∶油相(B)∶S/C混合物(C)=40%∶15%∶45%的比例,取40g的水相(A)直接加入至上述15g油相(B)中的100mL三角烧瓶中;然后,再从48克的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C)中取45g直接加入至上述水相(A)和油相(B)混合的100mL三角烧瓶中;在添加的45g的S/C混合物(C)中,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最佳用量为33.75g,聚甘油脂肪酸酯的最佳用量为11.25g。
(5)将步骤(4)中的A、B、C三液随手轻轻混合后,启动定时恒温磁力搅拌器,在室温25℃条件下,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌30min。
(6)关闭定时恒温磁力搅拌器,取下100mL三角烧瓶,观察其外观为清亮,透明,流体性和分散性好,有明显可见的乳光,即为100g碱化液态表皮麻醉纳米乳。
(7)用天平分别称取26g甘露醇和4g甘氨酸,分别加入上述碱化液态表皮麻醉纳米乳中,加盖,立即用定时恒温磁力搅拌器在室温25℃条件下,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌30min后,关闭定时恒温磁力搅拌器,取下100mL三角烧瓶。
(8)100mL三角烧瓶打开瓶盖,先置于-20℃冰箱预冻,12h后取出,然后置于-50℃的环境中保持3.5h,待达到预冻效果之后,立即置于冷冻干燥机中;开动真空系统,将冻干箱内压力抽至7Pa,并保持此真空度;让此复合纳米乳样品自然升温至-20℃,保温8h,使其中大部分水分升华;最后,缓慢将温度升至0℃,再通过加热板将此复合纳米乳样品温度缓慢加热至30℃,去除残余水分,在真空状态下压盖,即可得到130g冷冻干燥后的皮肤外用碱化固态表皮麻醉纳米乳。
(9)如需将此固态表皮麻醉纳米乳再次转化为液态,只要在此固态表皮麻醉纳米乳中加入蒸馏水,并振摇片刻,原碱化固态表皮麻醉纳米乳即可分散于蒸馏水中,再次形成均匀一致、流体性和分散性较好的碱化液态表皮麻醉纳米乳。
本发明有以下有益效果:
由于本发明在设计时同时采用了三种各具特点的麻醉剂复配及薄荷醇的协同,使其配方依据更加充足,优势更加明显,效果更加显著,其中,丁卡因的透皮能力强,作用迅速,局部麻醉作用强;而氯普鲁卡因的麻醉效能比普鲁卡因强4-6倍,比利多卡因强2-3倍,且毒性低,穿透力强,作用迅速,麻醉持久,加上利多卡因复配,麻醉起效快,作用强,持续时间长,做成碱化纳米乳不仅皮肤穿透性和吸收性更强,麻醉效果显著,毒副作用更低,而且,具有缓释和控释效应,使麻醉作用更加持久;再加上体系中添加了本身就具有镇静和促透皮吸收作用的薄荷醇,诸药有机结合,联合应用,即可相互协同、共济增效,特别是采用了新型药物靶向载体--纳米乳载体系统,并将其调高PH值、进行碱化处理,使三种麻醉剂更易于渗透,总体麻醉作用和镇痛效果明显得到加强。实验证明,复方制剂比单体制剂效果更好,既能发挥各自的优势,又能弥补各自的不足。而且选择复方麻醉药物,要比单个麻醉药物效果好,副作用小,且能够适应临床的应用。而且,本发明在选择油相时,充分考虑了纳米乳的形成要求油相分子与界面分子应保持适当联系,且油相分子的大小对纳米乳的形成较为重要。原则上油相分子体积越小,溶解力越强。在选择合适的乳化剂和助乳化剂时也考虑到它们是纳米乳的重要组成部分,在纳米乳的形成、稳定性以及药效发挥等方面起重要作用。选用乳化剂时不仅要考虑其使纳米乳稳定的乳化性能,且还要考虑其毒性和皮肤刺激性等。助乳化剂可调节乳化剂的亲水-亲油(HLB)值,并形成更小纳米乳乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子型助乳化剂。助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中,形成复合凝聚膜,降低乳化剂的相互排斥力和电荷斥力,提高膜的牢固性和柔顺性,减少纳米乳生成时所需的界面弯曲能,使纳米乳易自发形成。设计纳米乳配方时一般选择链长比为2的乳化剂和助乳化剂,以增加界面膜的流动性。
正是由于本发明综合考虑了独特配方的优势和特点,使之在皮肤麻醉和镇痛方面具有更加明显的作用效果。将它与曾经红极一时、应用最广的表皮麻醉剂--恩纳霜相比,其表皮麻醉起效时间、麻醉峰值到达时间至少提前了25分钟左右,即由原来的50-60分钟提前到现在的25-30分钟。表皮麻醉起效时间、麻醉峰值到达时间的提前,不仅大大节约了医疗时间,而且,使医疗的成本和效率均得到了大大提高。由于纳米乳制剂的缓释和控释作用以及被动靶向作用,本发明也使表皮麻醉维持时间得以明显延长,与同浓度的同类麻醉剂的其它不同剂型相比至少延长20-30分钟,其表皮麻醉维持时间明显延长。而且,由于纳米乳制剂所形成的“药物储库”及“浓度梯度”的特点,使其表皮麻醉深度提高,麻醉强度和镇痛作用明显增大。由于纳米乳载体的优化作用,不仅提前了麻醉的起效时间和峰值到达时间,提高了麻醉的效果和镇痛作用,而且,使其麻醉的安全性得以提高,麻醉的副反应明显减少,且麻醉的使用范围也明显扩大。由于采用了皮肤外用麻醉方式,不仅消除了原来需要注射麻醉的痛苦,而且,大大简化了麻醉操作简化,消除了被麻醉者的心理恐惧和疼痛,也使麻醉效率提高,成本明显降低,临床适用性提高。特别需要指出的是,由于本发明配制表皮麻醉纳米乳无需外部做功,工艺简化,进行产业化基本不需要仪器设备和消耗电能,这不仅大大节约了能源,提高了效率,降低了成本,而且大大降低了环境污染。
本发明要解决的技术问题:
从目前同类学科的研究进展看,目前的缓释剂型可以延长局麻药的作用时间、降低其毒性,而表面麻醉剂型的发展使局麻药在临床上的应用更加广泛。由于目前皮肤外用表皮麻醉制剂在应用过程中不同程度的存在这样或那样的问题,这就需要发明一种既能保留或发扬上述方法优点,又能克服或回避上述方法缺点或不足的一种新型整形外科和医学美容外用的快速表皮麻醉剂,或者说,需要发明一种既使用简单,来源方便,价格便宜,却又安全可靠、麻醉效果显著的制剂或方法。使之到理想外用皮肤麻醉药应具备的条件:①神经阻滞作用是可逆的安全范围广;②作用出现快,作用持续时间长和神经阻滞作用强;③在临床使用的浓度范围内,能选择性地阻滞神经作用;④对脊髓、神经以及周围组织没有毒性;⑤无全身毒性,特别是心脏、中枢神经无毒性;⑥对脏器无毒性,其代谢产物也无毒性;⑦与其它药物,尤其是麻醉药、镇静药没有相互作用;⑧具有化学稳定性,能以水溶液形式保存;⑨无致畸及无致癌性,价格便宜;⑩有缩血管作用。
本发明将在过去确定的纳米乳组方和制备方法上的基础上,拟选择具有扩散性强,作用时间长,安全范围较大且刺激性较小等优点的盐酸氯普鲁卡因为主体,以万能麻醉剂-利多卡因,以及作用迅速的丁卡因为辅助,同时添加含有具有协同或增强麻醉效果的薄荷醇,并采用载药量更大的新型麻醉药物载体-纳米乳剂型,且纳米乳给药系统配方设计的关键是确定处方亲水亲油平衡值,选择适宜的表面活性剂、助乳化剂及其比例,这依赖于通过试验绘制相图从而获得纳米乳区。同时,采用天然植物制备的、皮肤刺激性极低的法国进口乳化剂或表面活性剂和助表面活性剂体系-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸脂,并尽可能降低纳米乳组方中该表面活性剂和助表面活性剂体系含量的制备工艺,且对相应组方纳米乳的稳定性、质量控制、透皮性、皮肤刺激性、透皮机制、麻醉效果等进行综合考虑,非常希望能够研制出一种具有麻醉制剂匹配更协调、麻醉制剂透皮吸收更好,麻醉起效时间更快,麻醉镇痛强度更大,麻醉维持时间更长,皮肤刺激性更小,安全性更可靠,无明显皮肤致敏性和刺激性及其它异常反应更小,且局部麻醉效果更好的新型皮肤外用麻醉制剂,而这种皮肤麻醉制剂符合国际或国内所规定的皮肤麻醉标准,还能广泛应用于整形外科、医学美容科、皮肤性病科等。而这,就是本发明最终需要达到的目的。
本发明的技术原理:
本发明的新型固液双态表皮快速麻醉纳米乳及其制备方法中,主要由三大类体系组成:第一类为皮肤麻醉功效成分体系;第二类为纳米乳组成体系;第三类为纳米乳赋形保护体系。应用这三大体系即可配制成适合皮肤外用麻醉的液态和固态表皮快速麻醉纳米乳。
本发明的第一类的皮肤麻醉功效成分体系中的原料中主要包括盐酸氯普鲁卡因、利多卡因、丁卡因和薄荷醇等。除薄荷醇外,盐酸氯普鲁卡因、利多卡因、丁卡因对任何神经传导和冲动都有一定的阻断或阻滞作用,使其兴奋阈值明显升高,动作电位幅度降低,神经传导速度减慢,不应期大大延长,直至完全丧失兴奋性和传导性。上述麻醉剂在较高浓度时甚至能抑制平滑肌和骨骼肌的活动。通常神经冲动的形成和传导主要依赖于神经细胞膜的除极化,而神经细胞膜的除极化则与钠离子(Na+)通道开放及Na+内流有密切关系。目前研究认为,盐酸氯普鲁卡因、利多卡因、丁卡因能迅速与神经细胞膜上Na+通道内侧受体结合,快速引起Na+通道蛋白质构象改变,迅速而有效地阻滞Na+内流,从而产生良好的局麻作用。利多卡因可用于多种形式的局部麻醉,有全能麻醉药之称,它是一种效能和作用时间均属中等程度的酰胺型局麻药,易于从胃肠道、粘膜及损伤的皮肤处吸收,特别是它具有粘膜穿透性及扩散性强,作用时间长,安全范围较大且刺激性小,局部血管扩张作用不明显等优点。作为皮肤浅表麻醉剂,它能通过阻止神经冲动产生和传导所需的离子流而稳定神经细胞,从而产生局部麻醉效应。当用于无破损皮肤或粘膜表面时,可是释放利多卡因到达皮层和皮下层,并通过在皮层痛觉感受器和神经末梢处积聚而达到皮层的麻醉作用,以消除受术者疼痛感。盐酸氯普鲁卡因是在普鲁卡因苯环结构上加上了氯离子后而形成,其脂溶性明显增加,麻醉效果较普鲁卡因增加四倍以上,也是利多卡因的两倍以上。特别是盐酸氯普鲁卡因感觉神经阻滞速度较利多卡因更快,且其扩散速度和扩散范围也较利多卡因广,因此与利多卡因比较,盐酸氯普鲁卡因的麻醉起效时间更快,止痛效果更好。通常脂溶性较高的局部麻醉药更容易透过皮肤,而碱基形式的局麻药比盐形式局部麻醉药脂溶性高,且易于透过皮肤。所以本发明的新型固液双态表皮快速麻醉纳米乳制剂中含一定浓度的碱基,这有利于上述局部麻醉药有效透过皮肤发挥麻醉镇痛作用。丁卡因的脂溶性较高,渗透系数大,麻醉起效快,作用持续时间长,是目前较理想的经皮局部麻醉药。碱化丁卡因可以缩短显效时间,增强麻醉效果,但因碱化盐酸丁卡因并不十分稳定,因此,制备固态表皮快速麻醉纳米乳临使用时现场配制,更有利于麻醉效果的发挥和制剂的稳定,且固态表皮快速麻醉纳米乳转化成液态表皮快速麻醉纳米乳,配制方便,可弥补目前经皮局部麻醉剂在碱性条件下不稳定的弱点和不足,使临床具有更好的麻醉效果和应用价值。而薄荷醇除了本身具有清凉、镇痛和表皮末稍神经的麻醉作用外,还能促进盐酸氯普鲁卡因、利多卡因、丁卡因的透皮吸收,使其麻醉起效时间和总体麻醉效果大大提高。研究人员在制备含不同浓度薄荷醇的10%利多卡因皮肤麻醉凝胶时用改良的Franz扩散池对离体小鼠皮肤进行体外透皮作用研究发现,3%浓度的薄荷醇对利多卡因有明显的促皮肤渗透作用。薄荷醇所以具有良好的促皮肤渗透吸收,主要是因为它可导致皮肤超微结构发生变化,主要表现为角质细胞疏松,细胞间隙增大,毛囊口孔径加宽。关于纳米乳实现高效透皮的作用机制主要包括以下几个方面:(1)增加角质层脂质双层流动性,破坏角质层水性通道,经毛囊吸收等途径有效克服角质层对药物的屏障作用,从而将药物送入真皮内;(2)纳米乳结构的独特性使其对脂溶性和水溶性药物均能产生显著的增溶效应,从而形成药物过饱和系统,大大增加皮肤内外药物的浓度梯度,从而提高药物的透过量;(3)纳米乳中的某些成份能作为渗透促进剂,通过改变角质层的结构从而促进透皮吸收,例如肉豆蔻酸异丙酯常作为纳米乳中的油相,但同时它也是一种透皮吸收促渗剂,能大大促进制剂的透皮效率,纳米乳中的表面活性剂和助表面活性剂成份也能影响皮肤角质层屏障从而增加药物的渗透;(4)纳米乳可以通过强有力的水合作用扩大角质细胞间的连接从而产生一个透皮渗透的快速通道,且也可以使真皮中的胶原纤维束在一定程度上松解,因此,纳米乳能快速并且大量的穿透角质层屏障,迅速渗透进皮肤的真皮组织。上述经皮局部麻醉药物透过皮肤后,可在皮肤表皮内形成麻醉药物储库和麻醉药物梯度浓度,使麻醉药物在一定时间内逐步而恒定量释放,这既可以减轻局部麻醉药物的一般毒性反应,降低其副作用,而且还可以提高皮肤麻醉的深度,并使其持续作用时间大大延长。
经皮有效的局部麻醉是一种无痛、无创、无浸润性、无损伤性的局部麻醉方法,是整形外科、医学美容等手术中所期望的一种好方法。然而,要想研制开发出麻醉药物浓度较低,麻醉起效时间更短,皮肤麻醉程度更深,作用维持时间更长,且适合不同需要的各种经皮吸收的表皮麻醉剂,不仅需要良好的麻醉药物而且还需要与之相匹配的麻醉药物最佳载体。而纳米乳就是较为适合的麻醉药物载体系统。特别是纳米乳具有制备简单、热力学稳定、分子粒径小、分布均匀、增溶显著、载药量大、缓控释放、抑菌抗菌、安全性好、透皮吸收好等特性,有利于皮肤外用麻醉纳米乳制剂最大限度地发挥局部麻醉和镇痛作用。然而,真正影响纳米乳透皮给药的最主要原因却是纳米乳组方中各个组份(原料)之间的组成及其组成比例,尤其是其中的乳化剂或表面活性剂成份以及助乳化剂或助表面活性剂成份的选择和确定,不仅对纳米乳的形成及其稳定性有重要影响,而且对生成纳米乳应用的安全性和对皮肤所产生刺激性至关重要。因此,选择合理组份,即选择皮肤刺激性较低的非离子表面活性剂和其它组份按一定比例构成纳米乳组方至关重要。
本发明的第二类为纳米乳组成体系中又主要包括四个相,即水相(蒸馏水或去离子水,Water,W)、油相(肉豆蔻酸异丙酯,Isopropyl Myristate,IPM)、乳化剂或表面活性剂(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯,Labrasol,L)和助乳化剂或助表面活性剂(聚甘油脂肪酸酯,Plurol Oleique CC497,PO)做助表面活性剂。油相和水相是空白纳米乳形成的基本条件;乳化剂有助于油相和水相交融并形成乳滴;助乳化剂也是纳米乳形成的重要条件,它可以插入到乳化剂的界膜中,使之形成复合凝聚膜,提高膜的凝固性和柔顺性,并可增加乳化剂的溶解度,进一步降低界面张力,有利于纳米乳形成后更加稳定。本发明中,肉豆蔻酸异丙酯作为油相,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为表面活性剂或乳化剂,聚甘油脂肪酸酯为助表面活性剂或助乳化剂,蒸馏水作为水相。由于乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯有助于油相肉豆蔻酸异丙酯和水相蒸馏水的相互交融并形成乳滴,而助乳化剂聚甘油脂肪酸酯也是皮肤外用空白纳米乳形成的重要条件,特别是由于聚甘油脂肪酸酯与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯各自特殊的理化特性,使助乳化剂聚甘油脂肪酸酯可以插入到与乳化剂辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的界膜中,形成复合凝聚膜,以提高膜的凝固性和柔顺性,并可增加与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶解度,且进一步降低界面张力,有利于形成更加稳定的皮肤外用空白纳米乳。辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯常受溶解度的限制,而聚甘油脂肪酸酯能使辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶解度增大,纳米乳的乳滴更容易进一步分散,特别是辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯在肉豆蔻酸异丙酯和蒸馏水相界面进一步大量吸附,使两者在连续相内的浓度降低,界面张力重新成为正值,使之逐步形成稳定的皮肤外用空白纳米乳。通常,非离子表面活性剂对皮肤刺激性很小。本发明中应用的非离子表面活性剂-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的浓度即使超过20%也不会对皮肤产生刺激性,因此,本发明选择了较低刺激性的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯做表面活性剂,聚甘油脂肪酸酯做助表面活性剂,肉豆蔻酸异丙酯做油相,并在制备工艺中采用能大幅度降低表面活性剂含量的伪三元相图法或网格法等优化组方的制剂方法,且对其诸如稳定性、质量控制、透皮效果、组织刺激性、透皮机制等进行综合研究,研制出稳定、高效、低刺激性的新型固液双态表皮快速麻醉纳米乳及其制备方法和纳米乳透皮给药系统,推测其与其它透皮局麻药物相比,应具有起效时间快,皮肤刺激性小,无致敏且局麻效果好等特点。
本发明的第三类为纳米乳赋形保护体系中的主要成分包括甘露醇和甘氨酸,它们共同作为冻干赋形保护剂所以能对液态表皮快速麻醉纳米乳起到较好赋形和保护效果,是因为甘露醇和甘氨酸随纳米乳冻结和结晶的生长,逐渐浓缩,并分布在纳米乳乳滴周围,阻止乳滴的融合;在纳米乳冷冻干燥过程中,甘露醇和甘氨酸赋形保护剂的加入使液态表皮快速麻醉纳米乳的粘性增加,弱化了水的结晶过程,从而减少冰晶对乳滴的损伤;且甘露醇和甘氨酸赋形保护剂加入提高了乳剂玻璃化转变温度,并在一定的降温速率下使乳剂实现部分玻璃化,避免了晶态固化,减少了冰晶对乳滴的损伤;同时甘露醇和甘氨酸赋形保护剂加入还可改善表皮快速麻醉纳米乳外观及再分散性能并使之稳定发挥重要作用。而在液态表皮快速麻醉纳米乳转化成固态表皮快速麻醉纳米乳的过程中,除了甘露醇和甘氨酸赋形保护剂的加入之外,冷冻干燥机的使用不可缺少。冷冻干燥机是利用升华原理进行干燥的一种仪器,是将被干燥的物质在低温下快速冻结,然后在适当的真空环境下,使冻结的水分子直接升华成为水蒸气逸出的过程。物质在干燥前始终处于低温(冻结状态),同时冰晶均匀分布于物质中,升华过程不会因脱水而发生浓缩现象,避免了由水蒸气产生泡沫和氧化等副作用。干燥物呈干海绵多孔状,体积基本不变,极易溶于水而恢复原状。在最大程度上防止干燥物质的理化和生物学方面的变性。而在液态表皮快速麻醉纳米乳转化成固态表皮快速麻醉纳米乳的过程,实际上就是冷冻干燥的结果。真空冷冻干燥将含有水分的复合纳米乳在低温状态下预冷后,再在低温真空条件下,对其升温加热,使液态表皮快速麻醉纳米乳冻结成的细小冰晶颗粒直接升华,由冷凝器捕集,使含有水分的液态复合纳米乳转变成功效完全一致的固态表皮快速麻醉纳米乳。
本发明的主要技术构思:
根据本发明的上述的技术原理,本发明的技术构思将主要分为四个部分:即空白纳米乳制备体系中四个相的确定、含碱基空白纳米乳的制备、碱化皮肤外用液态表皮快速麻醉纳米乳的制备、碱化皮肤外用固态表皮快速麻醉纳米乳的制备。
第一部分:是空白纳米乳制备体系中油相、水相、乳化剂或表面活性剂相、助乳化剂或助表面活性剂相四个相的确定,即将肉豆蔻酸异丙酯(IPM)作为油相,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)作为表面活性剂,聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique)为助表面活性剂,蒸馏水作为水相。
第二部分:含碱基空白纳米乳的制备。在进行并完成此部分技术中,将主要包括两个方面内容:①含碱基空白纳米乳工艺流程和操作方法设计;②含碱基空白纳米乳的制备。
第三部分:皮肤外用碱化液态表皮快速麻醉纳米乳的制备。在进行并完成此部分技术中,将主要包括两个方面内容:①碱化皮肤外用液态表皮快速麻醉纳米乳及其工艺流程和操作方法设计;②碱化皮肤外用液态表皮快速麻醉纳米乳的制备。
第四部分:皮肤外用碱化固态表皮快速麻醉纳米乳的制备。在进行并完成此部分技术中,将主要包括两个方面内容:①碱化皮肤外用固态表皮快速麻醉纳米乳工艺流程和操作方法设计;②碱化皮肤外用固态表皮快速麻醉纳米乳的制备。
根据上述技术构思,本发明总体技术方案和具体实施方法是:①先摸索出碱性空白纳米乳的组方比例和制备方法;②再将第一类皮肤麻醉功效成分体系中的各个成分(即各种麻醉剂)按照其自身的理化特性分为水溶性和油溶性;③再将第一类皮肤麻醉功效成分体系中的各个成分(即各种麻醉剂)一分散至第二类碱性纳米乳组成体系的各相应成分之中,即分别将设计量的水溶性麻醉剂直接溶于水相之中。同样,分别将设计量的油溶性麻醉剂直接溶于油相之中;④然后,分别用已设定好的表面活性剂与助表面活性剂的质量比(S/C)即Km值分别为1、2、3、4并配制S/C滴定液,将配制的滴定液用来滴定饱和油相与水相组成的二元液,计算出四个相在纳米乳体系中的百分比,并通过origin7.0软件绘制纳米乳的伪三元相图、且对纳米乳区域面积相对数值的大小进行计算分析;⑤按照一定的赋形保护剂(甘露醇和甘氨酸)与液态表皮麻醉纳米乳之间的比例配制,并置于冷冻干燥机中制备碱化固态表皮麻醉纳米乳。
①碱化空白纳米乳及其制备方法:摸索出碱化空白纳米乳组方比例和制备方法:在自然室温(25℃左右)的条件下,取油相--肉豆蔻酸异丙酯(IPM)与水相-蒸馏水(用碳酸氢钠溶液将其PH值调整为7.8),分别以油相∶水相为9.8∶0.2、9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9、0.2∶9.8的比例,配制成同样的四组各11个二元混合液。然后,根据设定的乳化剂或表面活性剂(S)-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)与助乳化剂或助表面活性剂(C)-聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)的质量比(S/C)即Km值分别为1、2、3、4并配制这四种S/C滴定液。将配制的这四种S/C滴定液逐一用来滴定饱和液与水相组成二元液。滴定过程中,当二元液变为澄清时,通过肉眼观察有无乳光产生并结合Zeta粒径测定判断是否形成纳米乳。方法是将2mL纳米乳注入测试杯中,置于马尔文粒径测定仪中进行检测,其具体参数为:Detector angle=90,测定波长为633nm,Attenuator选择“Automatic”,记录形成纳米乳时S/C滴定液的消耗量并计算出油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂各成份在纳米乳体系中的百分比,通过origin7.0软件绘制空白纳米乳伪三元相图并对纳米乳区域面积相对数值大小进行计算分析,以确定纳米乳区域面积相对数值最大的Km=3,并鉴于尽量降低表面活性剂的含量(降低皮肤刺激性及生产成本),保证一定的含油量(维持一定的载药量),保证一定的含水量(降低纳米乳粘稠度)等综合考虑,Km=3时空白纳米乳各成份的比例选择油相∶水相∶(S/C)=14%∶36%∶50%。即将乳化剂或表面活性剂(S)-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)和助乳化剂或助表面活性剂(C)-聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)根据3∶1的比例进行充分的混合形成S/C混合物,按14%的油相,36%的水相,50%的S/C的比例依次加入100mL三角烧瓶,在室温25℃以200r·min-1的转速磁力搅拌30分钟即可形成碱化空白纳米乳。②皮肤外用碱化液态表皮快速麻醉纳米乳及其制备方法:分别将氯普鲁卡因、丁卡因、利多卡因和薄荷醇按照设计剂量溶于肉豆蔻酸异丙酯(IPM)中作为油相,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)作为表面活性剂,聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique)为助表面活性剂,蒸馏水(用碳酸氢钠溶液将其PH值调整为7.8)作为水相。于自然室温(25℃左右)条件下,将油相饱和液与水相饱和液分别以油相∶水相为9.8∶0.2、9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9、0.2∶9.8的比例,配制成同样的四组各11个二元混合液。然后根据所设定的乳化剂或表面活性剂(S)-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)与助乳化剂或助表面活性剂(C)-聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)的质量比(S/C)即Km值分别为1、2、3、4并配制这四种S/C滴定液。将配制的这四种S/C滴定液逐一用来滴定上述油相饱和液与水相饱和液组成的二元液。滴定过程中,当二元液变为澄清时,通过肉眼观察有无乳光产生并结合Zeta粒径测定判断是否形成纳米乳。方法是将2mL纳米乳注入测试杯中,置于马尔文粒径测定仪中进行检测,其具体参数为:Detector angle=90,测定波长为633nm,Attenuator选择“Automatic”),记录形成纳米乳时S/C滴定液的消耗量并计算出油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂各成份在表皮麻醉纳米乳体系中的百分比,通过origin7.0软件绘制表皮麻醉纳米乳的伪三元相图并对表皮麻醉纳米乳区域面积相对数值的大小进行计算分析,以确定表皮麻醉纳米乳区域面积相对数值最大的Km=3,并鉴于尽量降低表面活性剂的含量(降低皮肤刺激性及生产成本),保证一定的含油量(维持一定的麻醉制剂载药量),保证一定的含水量(降低纳米乳粘稠度)等综合考虑,Km=3时表皮麻醉纳米乳各成份的比例选择油相(含各种麻醉药物)∶水相(用碳酸氢钠溶液将其PH值调整为7.8)∶S/C(Km=3)=15%∶40%∶45%。即将乳化剂或表面活性剂(S)-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)和助乳化剂或助表面活性剂(C)-聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)根据3∶1的比例进行充分的混合形成S/C混合物,按15%的油相(含各种麻醉药物),40%的水相(用碳酸氢钠溶液将其PH值调整为7.8),45%的S/C(Km=3)的比例依次加入100mL三角烧瓶,在室温25℃以200r·min-1的转速磁力搅拌30分钟即可形成皮肤外用碱性液态表皮麻醉纳米乳。③皮肤外用碱化固态表皮快速麻醉纳米乳及其制备方法:分别将氯普鲁卡因、丁卡因、利多卡因和薄荷醇按照设计剂量溶于肉豆蔻酸异丙酯(IPM)中作为油相,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)作为表面活性剂,聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique)为助表面活性剂,蒸馏水(用碳酸氢钠溶液将其PH值调整为7.8)作为水相。于自然室温(25℃左右)条件下,将油相饱和液与水相饱和液分别以油相∶水相为9.8∶0.2、9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9、0.2∶9.8的比例,配制成同样的四组各11个二元混合液。然后,根据设定的乳化剂或表面活性剂(S)-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)与助乳化剂或助表面活性剂(C)-聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)的质量比(S/C)即Km值分别为1、2、3、4并配制这四种S/C滴定液。将配制的这四种S/C滴定液逐一用来滴定上述油相饱和液与水相饱和液组成的二元液。滴定过程中,当二元液变为澄清时,通过肉眼观察有无乳光产生并结合Zeta粒径测定判断是否形成纳米乳。方法是将2mL纳米乳注入测试杯中,置于马尔文粒径测定仪中进行检测,其具体参数为:Detector angle=90,测定波长为633nm,Attenuator选择“Automatic”,记录形成纳米乳时S/C滴定液的消耗量并计算出油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂各成份在表皮麻醉纳米乳体系中的百分比,通过origin7.0软件绘制表皮麻醉纳米乳的伪三元相图并对表皮麻醉纳米乳区域面积相对数值的大小进行计算分析,以确定表皮麻醉纳米乳区域面积相对数值最大的Km=3,并鉴于尽量降低表面活性剂的含量(降低皮肤刺激性及生产成本),保证一定的含油量(维持一定的麻醉制剂载药量),保证一定的含水量(降低纳米乳粘稠度)等综合考虑,Km=3时表皮麻醉纳米乳各成份的比例选择油相(含各种麻醉药物)∶水相(用碳酸氢钠溶液将其PH值调整为7.8)∶S/C(Km=3)=15%∶40%∶45%,即将乳化剂或表面活性剂(S)-辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)和助乳化剂或助表面活性剂(C)-聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC 497)根据3∶1的比例进行充分的混合形成S/C混合物,按15%的油相(含各种麻醉药物),40%的水相(用碳酸氢钠溶液将其PH值调整为7.8),45%的S/C(Km=3)的比例依次加入100mL三角烧瓶,在室温25℃以200r·min-1的转速磁力搅拌30分钟即可形成碱性液态表皮麻醉纳米乳。然后,再在此碱性液态表皮麻醉纳米乳中加入设计剂量的甘露醇和甘氨酸,再以200rpm·min-1转速的磁力搅拌器搅拌30min,分装至小安瓶中,先进行预冻处理,再直接置于冷冻干燥机中进行冷冻干燥处理,即可得皮肤外用碱化固态表皮快速麻醉纳米乳。
本发明的主要技术创新点:
①用本发明设计的配方及制备方法的新型碱化液态和固态表皮快速麻醉纳米乳,不仅可以直接用于皮肤外用麻醉,而且可以作为皮肤浸润麻醉,制备容易,操作简单,使用方便。特别是将表皮麻醉纳米乳调节到碱性,使麻醉功效成分在纳米乳溶液中存在解离型阳离子的碱基,则麻醉作用增强。因为阳离子能与膜内受体结合,使钠离子通道关闭。碱化麻醉纳米乳的目的在于增加碱基浓度,而碱基具有脂溶性,能穿透神经鞘膜进入细胞内,当纳米乳中麻醉药穿透神经鞘膜后,阳离子才与神经细胞受体结合阻断神经冲动传导。而麻醉药的作用强度则取决于麻醉药溶液中非离子碱基的含量和进入神经纤维膜的碱基能离解出的阳离子数。局部麻醉药进入神经周围后,首先是脂溶性的非离子成分透过细胞膜,进而与膜内受体相结合,通过其离子成分发挥其局麻作用,且起效快、阻滞完全、止痛完全、肌肉松驰良好,麻醉效果强。
②本发明的新型碱化液态和固态表皮快速麻醉纳米乳是一种经皮外用的新型高效皮肤外用麻醉制剂,不仅可以应用于医学美容中的文刺或文饰(包括文眉、文唇、文眼线、文身)、点雀斑、取黑痔、磨削、洗眉前的表皮麻醉和镇痛,也可直接应用于整形外科、皮肤科和医学美容等相关手术的表皮麻醉和镇痛,其应用广泛,效果良好。
③理想的局麻药不但具有麻醉效果好,而应对人体毒性小。通常局部麻醉药物的毒性反应往往发生在被使用者血液中麻醉药物浓度的骤然升高时。本发明专利所采用的纳米乳为局部麻醉药物的载体和缓释控释体系,因此,能够有效地控制进入皮肤内麻醉剂的浓度和瞬间剂量,使其在皮肤表面形成麻醉药物储库而缓慢释放和控制释放,这样能避免和阻止麻醉药物大剂量快速吸收,其麻醉药物的浓度也很难在使用者血液中骤然升高。动物实验证实,本发明中添加的麻醉药物在血液中的浓度微乎其微,说证实碱化后的局部麻醉药物更多地分布在皮肤表皮内和进入了神经膜内,并在局部组织中发挥阻滞神经冲动的作用。因此使用本发明的表皮麻醉纳米乳将会更加安全可靠,毒副作用和不良反应也甚小。
④本发明专利所采用的麻醉药物及其功效成分采用各具特色和作用效果的组分组成、并经新型高效纳米乳麻醉药物载体和缓释和控释体系复合复配,具有更快的麻醉起效时间、更长的麻醉维持时间、更深的麻醉浸润层次、更强的麻醉作用效果。
⑤本发明所采用的液态和固态表皮快速麻醉纳米乳可以相互转换,即液态表皮快速麻醉纳米乳经过简单处理可以转化成固态表皮快速麻醉纳米乳,使之理化特性更加稳定、产品储备更易存放、保存时间更加延长、外出携带更加方便、高效麻醉更易维持。反之,固态表皮快速麻醉纳米乳也可再转换成液态表皮快速麻醉纳米乳直接使用。
⑥由于局麻药经皮吸收与皮肤角质层厚度、药物的脂溶性和药物在介质中的浓度和分配系数等多种因素有关,而碱基形式的局麻药其脂溶性远高于离子形式,易于透过皮肤。特别是由于NaHCO3进入人体皮肤内后所释放的NaHCO3 -迅速通过神经膜,使神经内的pH值下降,以致已进入神经膜内的碱基离解出更多的阳离子,将会缩短表皮麻醉的起效时间,增加神经冲动的阻滞。正是因为某些局部麻醉功效成分穿透神经膜和细胞膜则很大程度上依赖局部麻醉药物的碱基,因此,本发明专利所采用的液态和固态表皮快速麻醉纳米乳采用碱化处理,而麻醉剂碱基增多,使其麻醉镇痛效果更快更好。
⑦本发明的新型碱化液态和固态表皮快速麻醉纳米乳其质粒均匀、分子量小、分散性好、载药量大、透皮渗透优、皮肤吸收强、稳定性高,有利于麻醉功效成分发挥最大的麻醉效应和药效。特别是纳米乳液型药物载体较其它体系最突出的一个特点就是可以增溶功效成分,不管是水溶性的药物还是油溶性的药物,在纳米乳液中都可以达到很大的增溶量,而局部麻醉药物在纳米乳中的增溶,能使药物在纳米乳小液滴内的浓度可以达到很高,从而形成麻醉药物的过饱和系统,大大增加皮肤内外药物的浓度梯度,从而提高药物的透过量,这对于麻醉药物快速通过表面活性剂分子组成的界面膜,从而达到有效释放意义是非常重要的,此外,药物增溶在水包油型纳米乳液的小液滴中,避免了与连续相的接触,可以保护麻醉药物在到达作用部位之前不被体液分解。
⑧本发明的表皮麻醉纳米乳液实际上是两类互不相溶的液体(油相和水相)按一定比例在表面活性剂和助表面活性剂的作用下所形成的热力学稳定的、各向同性的、无色透明或半透明、略带淡蓝色乳光的分散体系,而且经热压灭菌或离心也很难使之分离或分层;本发明的表皮麻醉纳米乳其制备工艺简单,制备过程不需特殊设备,在常温或室温条件下即可自发形成粒径为10~100nm的纳米乳;而且,本发明的表皮麻醉纳米乳还具有良好的缓释和靶向作用;由于本发明的表皮麻醉纳米乳还可形成对麻醉药物的保护作用。
⑨本发明的表皮麻醉纳米乳液纳米乳本身还具有抗菌作用,因此,对皮肤表面存在的金葡菌和绿脓杆菌等具有较强的杀灭作用,这样,将更加有利于表皮麻醉的操作及手术后控制感染。
⑩本发明中的某些成份能作为渗透促进剂,通过改变角质层的结构从而促进透皮吸收,例如,肉豆蔻酸异丙酯常作为纳米乳中的油相,但同时它也是一种透皮吸收促渗剂,能大大促进制剂的透皮效率,纳米乳中的表面活性剂和助表面活性剂成份也能影响皮肤角质层屏障从而增加麻醉药物的渗透。纳米乳可以通过强有力的水合作用扩大角质细胞间的连接从而产生一个透皮渗透的快速通道,并且,也可以使真皮中的胶原纤维束在一定程度上松解,因此,纳米乳能快速并且大量的穿透角质层屏障,迅速渗透进皮肤的真皮组织。
本发明的主要注意事项:
①由于本发明采用复合麻醉功效成分,其添加的功效成分较多,可能是油溶或水溶或醇溶或水油兼溶,因此,实际配制时,应根据各自功效成分溶解特性,先将固体或液体功效成分溶于同相之中,必要时(在油相或水相溶解度不够时)甚至需要先将某些成分溶解在表面活性剂中一部分。但通常功效成分属水溶性,则先将它溶于水相之中;如功效成分属油溶性,则先将它溶于油相之中;如功效成分属醇溶性,则先将它溶于醇剂之中,再分别溶于油相或水相或乳化剂/助乳化剂体系之中,之后,再按本发明设计的各项比例进行纳米乳配制。
②按照本发明配制表皮麻醉纳米乳时,其主要功效成分(氯普鲁卡因、丁卡因和利多卡因)的合理匹配和共溶十分关键。而且,在添加氯普鲁卡因、丁卡因和利多卡因时,应先将它们完全共溶于油相之中,然后,再按照配制纳米乳确定的各相(油相、水相、S/C)实际比例及添加先后顺序进行纳米乳配制,特别是在添加S/C时最好采用缓慢滴加的方式,以确保S/C添加比例准确可靠。
③选择乳化剂/助乳化剂体系不仅需要与各功效成分相互匹配,而且无色、无味、无臭、透明、且高度安全、对皮肤无刺激性的乳化剂/助乳化剂体系最好。而且,表面活性剂/助表面活性剂(S/C)的添加比例非常重要,理论上虽然添加的S/C较多时纳米乳才更加稳定,保存时间也会更长,但如果过量添加S/C,不仅会增加纳米乳的配制成本,而且,还会使其对皮肤的刺激性大大增加,因此,在实际进行表皮麻醉纳米乳配制时,应掌握和控制好S/C的用量,原则上,其添加量以确保能维持纳米乳相对稳定的最低剂量为宜。
③在配制表皮麻醉纳米乳时需要选择和确定S/C质量比(km值),而确定S/C质量比(km值)1、2、3、4,是需要进行滴定水油两相的二元液试验并通过伪三元相图分析后才能最后确定,只有在确定并计算出得到最大的纳米乳区域的km值,才是较为理想的km值。因此实际在进行表皮麻醉纳米乳配制时必须经过这样的试验和最大的纳米乳区域的分析和计算。由于伪三元相图法是研制纳米乳相行为最常用和基本的方法,本发明采用绘制伪三元相图法进行纳米乳的制备,选择将水相和油相按比例混合制备成二元液,同时用S/C混合液作为滴定液对二元液进行滴定,这样在滴定过程中只需观察一次相变过程,降低了用水相或油相作为滴定液进行滴定时出现两次相变而产生的误差,还可缩短配制的时间和准确性。
④表皮麻醉的主要功效成分(氯普鲁卡因、丁卡因和利多卡因)的添加剂量也十分关键,添加剂量太小,很难发挥表皮麻醉和镇痛的作用;而添加剂量太大,不仅增加成本,而且很难使所有的表皮麻醉的主要功效成分包裹在纳米乳油相的内核之中,这样,也很难发挥表皮麻醉和镇痛的作用。
⑤在配制表皮麻醉纳米乳时,其中的主要功效成分(氯普鲁卡因、丁卡因和利多卡因)的碱化也很重要,甚至必不可少。在碱性条件下,表皮麻醉的主要功效成分才能更好地进入神经膜之中发挥对神经冲动传导的阻滞作用,因此无论是液态表皮麻醉纳米乳,还是固态表皮麻醉纳米乳,其配制和使用时均应保持其PH值的弱碱性(PH7.8左右)。碱化过久或者碱性太强均不利于表皮麻醉纳米乳稳定,更不利于表皮麻醉效果的有效发挥,而且还使其保存期和有效期大大缩短。
⑥配方和配制中功效成分添加量会影响纳米乳形成和稳定性,因此如功效成分添加后纳米乳各液相时再次出现浑浊或不溶时,仍可根据伪三相图进行估算,在纳米乳配制最后搅拌阶段,采用水相滴定或者醇滴定,或乳化剂/助乳化剂混合物滴定,或乳化剂或助乳化剂单独滴定,直至纳米乳完全澄清和透明为止。
⑦本发明制备固态表皮麻醉纳米乳所用赋形保护剂为甘露醇与甘氨酸混合物,但因纳米乳油性较大,冷冻干燥通常时间长,因此适当增加甘露醇与甘氨酸混合物的用量,有利于缩短其冷冻干燥时间。理论上讲,冷冻干燥的结局只是纳米乳水相的丢失,因此,固态纳米乳再次复溶时只应考虑增加相应的水量。
⑧纳米乳虽属热力学稳定系统,但温度过高或过低仍将影响它们的稳定性。低温时,表面活性剂主要分布在水相,而高温时则主要分布在油相。温度升高,表面活性剂的亲油性增大,亲水性减弱,形成反胶团,因此,非离子表面活性剂的亲水基与水形成的氢键强度减弱,甚至断裂,将导致表面活性剂从水溶液中析出,即产生浊点现象。温度降低,由于非离子表面活性剂的亲水性大于亲油性,它与水形成正胶团,因此,也将产生类似的浊点现象;只有当体系处在某个中间温度,非离子表面活性剂则能形成层状胶团,从而真正达到平衡,体系也维持平衡和稳定。因此,本发明纳米乳在常温下配制和保存即可。
⑨局麻药溶液只有同时存有不带电荷的碱基和阳离子才能发挥较好麻醉效能。局部麻醉药要从注射部位弥散到神经干,必须通过纤维屏障方能达到神经膜。要完成这个输送任务,唯有不带电荷的脂溶性碱基来承担,所以有多少局麻药分子能最终到达神经膜,取决于该药离解后碱基的浓度。在碱性条件下,碱基比率增加,可增强局部麻醉药通透神经膜的能力。盐类局麻药液中,处在动态平衡状态的阳离子与碱基的多少取决于溶液的pH值,pH值越大,脂溶性碱基所占比例越大。脂溶性碱基能穿透神经纤维性神经鞘膜而进入细胞内,在细胞内解离出部分阳离子迅速与轴膜结合,从而阻断神经冲动传导发挥麻醉作用。临床上应用的盐酸利多卡因pH值3.5-5.5,由于酸性条件下,仅有小量碱基,无法运送更多的局麻分子到达神经膜,使麻醉潜伏期延长。而碳酸利多卡因pH值7.2-7.7是含有较多碱基状态的局部麻醉药,注入神经组织周围可迅速通过神经膜,使进入膜内的碱基能解离出阳离子,不仅可缩短局部麻醉药起效时间,且能加强神经冲动的阻滞作用。根据pH值分配学说,pH值越大,离解度越小,非离子状态的麻醉药浓度就越高,抵达神经细胞膜非离子麻醉功效成分就增多,从而使麻醉起效时间与阻滞完全时间明显缩短,麻醉效果显著增加,因此,本发明采用适当调高表皮麻醉纳米乳溶液pH值的方法,使麻醉功效成分的作用加强。但碱化麻醉纳米乳的pH值也不能过高,这不仅是因为表皮麻醉纳米乳的阻滞效能并非持续与pH值的提高呈正比,而且还因为,如果表皮麻醉纳米乳过度碱化,麻醉功效成分的稳定性减弱,放置过久即可出现结晶,麻醉功效成分的浓度降低,使局部麻醉的效果减弱。通常,碱化表皮麻醉纳米乳以pH值=7.8左右较好。
⑩本发明添加的薄荷醇,其主要目的是为了增强皮肤麻醉功效成分的麻醉效果及协同作用,同时添加的薄荷醇也有利于促进皮肤麻醉功效成分的透皮吸收,通常添加的薄荷醇浓度在0.5-3.0均可,但浓度太高,实际上很难包裹在乳核之内,而浓度太低,则失去或达不到其应有的效应。本发明选择的浓度为1%,能在形成纳米乳的同时发挥其自身的作用优势。
具体实施方式
(1)配制主要原料:
①皮肤外用碱化空白纳米乳主要制备原料:肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol)、聚甘油脂肪酸酯(Plurol Oleique CC497)、纯蒸馏水、碳酸氢钠(AR)等;②主要功效成分:氯普鲁卡因、丁卡因、利多卡因;③辅助功效成分:薄荷醇;④冷冻干燥赋形保护剂:甘露醇、甘氨酸。
(2)配制主要器材:
分析天平、药物天平、液体快速混合器、定时恒温磁力搅拌器、石英管玻璃双重蒸馏水器、冷冻干燥机、一定规格的容器、烧瓶、烧杯、吸管、滴定管。
实施例一:皮肤外用碱化空白纳米乳的制备(以配制100g为例):
①用分析天平准确称取0.1g重量的碳酸氢钠(AR)置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中,再加入39.9g重量的蒸馏水,充分溶解后,调整其PH值为7.8±2.0,用彩色记号笔清楚地标记为水相(A)40g。
②用天平准确称取15g重量的肉豆蔻酸异丙酯,置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中,用彩色记号笔清楚地标记为油相(B)15g。
③按照辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯=3∶1的比例,分别准确称取36g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和12g聚甘油脂肪酸酯,并将两者置于经过洗消过的100mL三角烧瓶中;迅速置于液体快速混合器上,打开液体快速混合器,充分混合均匀,使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物,3-5min后,关闭液体快速混合器,取下三角烧瓶,并用彩色记号笔清楚标记为S/C混合物(C)48g。
③再按水相(A)∶油相(B)∶S/C混合物(C)=40%∶15%∶45%的比例,分别取45g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C),40g的水相(A)依此加入上述油相(B)中的100mL三角烧瓶之中,加盖,固定于定时恒温磁力搅拌器上。在添加的45g的S/C混合物(C)中,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最终用量为33.75g,聚甘油脂肪酸酯的最终用量为11.25g。
④将③中的A、B、C三液随手轻轻混合后,启动定时恒温磁力搅拌器,在室温25℃条件下,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌30min。
⑤关闭定时恒温磁力搅拌器,取下100mL三角烧瓶,观察其外观为淡淡蓝色,清亮,透明,流体性和分散性好,有明显可见的乳光,即为100g碱化空白纳米乳。
实施例二:皮肤外用碱化液态表皮麻醉纳米乳制备(以配100g为例):
①用分析天平准确称取0.1g重量的碳酸氢钠置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中,再加入39.9g重量的蒸馏水,进行充分溶解后,调整其PH值为7.8±2.0,用彩色记号笔清楚地标记为水相(A)40g。
②用天平准确称取9.0g重量的肉豆蔻酸异丙酯,置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中;再用分析天平分别称取氯普鲁卡因2.0g,丁卡因1.0g,利多卡因2.0g,薄荷醇1.0g,分别加入至已盛有9.0g肉豆蔻酸异丙酯的100mL三角烧瓶之中,充分混合,使之完全溶解;如实在不能溶解的部分,可用10mL吸管缓慢滴加分析醇(AR级)的无水乙醇,以促使其完全溶解,并用记号笔清楚标记为油相(B)。
③按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯=3∶1的比例,分别准确称取36克辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和12克聚甘油脂肪酸酯,并将两者置于经过洗消过的100mL洁净三角烧瓶之中;加盖,并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上,打开液体快速混合器,并将其调至II档,充分混合均匀,使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物,3-5分钟后,关闭液体快速混合器,取下三角烧瓶,并用记号笔清楚标记为S/C混合物(C)48克。
④最后,再按水相(A)∶油相(B)∶S/C混合物(C)=40%∶15%∶45%的比例,取40g的水相(A)直接加入至上述15g油相(B)中的100mL三角烧瓶中;然后,再从48克的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C)中取45g直接加入至上述水相(A)和油相(B)混合的100mL三角烧瓶中。在添加的45g的S/C混合物(C)中,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最终用量为33.75g,聚甘油脂肪酸酯的最终用量为11.25g。
⑤将④中的A、B、C三液随手轻轻混合后,启动定时恒温磁力搅拌器,在室温25℃条件下,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌30min。
⑥关闭定时恒温磁力搅拌器,取下100mL三角烧瓶,观察其外观为清亮,透明,流体性和分散性好,有明显可见的乳光,即为100g碱化液态表皮麻醉纳米乳。
实施例三:皮肤外用碱化固态表皮麻醉纳米乳制备(以配130g为例):
①用分析天平准确称取0.1g重量的碳酸氢钠(AR)置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中,再加入39.9g重量的蒸馏水,充分溶解后,调整其PH值为7.8±2.0,用彩色记号笔清楚地标记为水相(A)40g。
②用天平准确称取9.0g重量的肉豆蔻酸异丙酯,置于洗消过的100mL三角烧瓶之中;再用分析天平分别称取氯普鲁卡因2.0g,丁卡因1.0g,利多卡因2.0g,薄荷醇1.0g,分别加入至已盛有9.0g肉豆蔻酸异丙酯的100mL三角烧瓶之中,充分混合,使之完全溶解;如实在不能溶解的部分,可用10mL吸管缓慢滴加分析醇(AR级)的无水乙醇,以促使其完全溶解,并用记号笔清楚标记为油相(B)。
③按照事先已设计好的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯=3∶1的比例,分别准确称取36克辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和12克聚甘油脂肪酸酯,并将两者置于经过洗消过的100mL洁净三角烧瓶之中;加盖,并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上,打开液体快速混合器,并将其调至II档,充分混合均匀,使之形成乳化剂/助乳化剂(S/C)混合物,3-5分钟后,关闭液体快速混合器,取下三角烧瓶,并用记号笔清楚标记为S/C混合物(C)48克。
④最后,再按水相(A)∶油相(B)∶S/C混合物(C)=40%∶15%∶45%的比例,取40g的水相(A)直接加入至上述15g油相(B)中的100mL三角烧瓶中;然后,再从48克的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C)中取45g直接加入至上述水相(A)和油相(B)混合的100mL三角烧瓶中。在添加的45g的S/C混合物(C)中,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最终用量为33.75g,聚甘油脂肪酸酯的最终用量为11.25g。
⑤将④中的A、B、C三液随手轻轻混合后,启动定时恒温磁力搅拌器,在室温25℃条件下,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌30min。
⑥关闭定时恒温磁力搅拌器,取下100mL三角烧瓶,观察其外观为清亮,透明,流体性和分散性好,有明显可见的乳光,即为100g碱化液态表皮麻醉纳米乳。
⑦用分别称取26g甘露醇和4g甘氨酸,分别加入上述碱化液态表皮麻醉纳米乳中,加盖,立即用定时恒温磁力搅拌器在室温25℃条件下,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌30min后,关闭定时恒温磁力搅拌器,取下100mL三角烧瓶。
⑧100mL三角烧瓶打开瓶盖,先置于-20℃冰箱预冻,12h后取出,然后置于-50℃的环境中保持3.5h,待达到预冻效果之后,立即置于冷冻干燥机中;开动真空系统,将冻干箱内压力抽至7Pa,并保持此真空度;让此复合纳米乳样品自然升温至-20℃,保温8h,使其中大部分水分升华;最后,缓慢将温度升至0℃,再通过加热板将此复合纳米乳样品温度缓慢加热至30℃,去除残余水分,在真空状态下压盖,即可得到130g冷冻干燥后的皮肤外用碱化固态表皮麻醉纳米乳。
⑨如需将此固态表皮麻醉纳米乳再次转化为液态,只要在此固态表皮麻醉纳米乳中加入40mL蒸馏水,并置于液体快速混合仪器上振摇片刻,原碱化固态表皮麻醉纳米乳即可迅速分散于蒸馏水中,再次形成均匀一致、流体性和分散性较好的碱化液态表皮麻醉纳米乳。
本发明所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行的描述,并非对本发明构思和范围进行限定,在不脱离本发明设计思想的前题下,本领域中的学者或工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变型和改进,均应落入本发明的保护范围,本发明请求保护的技术内容,已经全部记在权利要求书中。
Claims (3)
1.一种碱化固液双态表皮快速麻醉纳米乳,其特征在于:
皮肤外用碱化空白纳米乳的配方是由下述重量份配比的原料制成:
蒸馏水35-45、碳酸氢钠0.05-2.0、肉豆蔻酸异丙酯10-20、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯30-36、聚甘油脂肪酸酯10-13;
皮肤外用碱化液态表皮麻醉纳米乳的配方是由下述重量份配比的原料制成:
肉豆蔻酸异丙酯6.0-16、氯普鲁卡因1.0-5.0、丁卡因0.5-5.0、利多卡因1.0-10、薄荷醇0.5-5.0、蒸馏水35-45、碳酸氢钠0.05-2.0、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯25.75-35.75、聚甘油脂肪酸酯5.25-15.25;
皮肤外用碱化固态表皮麻醉纳米乳的配方是由下述重量份配比的原料制成:
肉豆蔻酸异丙酯6.0-16、氯普鲁卡因1.0-5.0、丁卡因0.5-5.0、利多卡因1.0-10、薄荷醇0.5-5.0、蒸馏水35-45、碳酸氢钠0.05-2.0、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯25.75-35.75、聚甘油脂肪酸酯5.25-15.25,甘露醇16-36、甘氨酸1.5-8.5。
2.根据权利要求1所述的一种碱化固液双态表皮快速麻醉纳米乳,其中:
皮肤外用碱化空白纳米乳的配方各原料最佳的重量配比是:
蒸馏水39.9、碳酸氢钠0.1、肉豆蔻酸异丙酯15、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33.75、聚甘油脂肪酸酯11.25;
皮肤外用碱化液态表皮麻醉纳米乳的配方各原料最佳的重量配比是:
肉豆蔻酸异丙酯9.0、氯普鲁卡因2.0、丁卡因1.0、利多卡因2.0、薄荷醇1.0、蒸馏水39.9、碳酸氢钠0.1、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33.75、聚甘油脂肪酸酯11.25;
皮肤外用碱化固态表皮麻醉纳米乳的配方各原料最佳的重量配比是:
肉豆蔻酸异丙酯9.0、氯普鲁卡因2.0、丁卡因1.0、利多卡因2、薄荷醇1.0、蒸馏水39.9、碳酸氢钠0.1、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯33.75、聚甘油脂肪酸酯11.25、甘露醇26、甘氨酸4。
3.根据权利要求1所述的一种碱化固液双态表皮快速麻醉纳米乳的制备方法,其特征在于:
皮肤外用碱化空白纳米乳的制备方法包括以下步骤:
(1)用分析天平称取碳酸氢钠置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中,再加入蒸馏水,充分溶解后,调整其pH值为7.8±2.0,用彩色记号笔清楚地标记为水相(A)40g;
(2)用天平称取肉豆蔻酸异丙酯,置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中,用彩色记号笔清楚地标记为油相(B)15g;
(3)按照辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯=3∶1的比例,分别准确称取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯,并将两者置于经过洗消过的100mL三角烧瓶中;迅速置于液体快速混合器上,打开液体快速混合器,充分混合均匀,使之形成乳化剂/助乳化剂S/C混合物,3-5min后,关闭液体快速混合器,取下三角烧瓶,并用彩色记号笔清楚标记为S/C混合物(C)48g;
(4)再按水相(A)∶油相(B)∶S/C混合物(C)=40%∶15%∶45%的比例,分别取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C),40g的水相(A)依次加入上述油相(B)中的100mL三角烧瓶之中,加盖,固定于定时恒温磁力搅拌器上;在添加的45g的S/C混合物(C)中,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最佳用量为33.75g,聚甘油脂肪酸酯的最佳用量为11.25g;
(5)将步骤(3)中的A、B、C三液混合后,启动定时恒温磁力搅拌器,在室温25℃条件下,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌30min;
(6)关闭定时恒温磁力搅拌器,取下100mL三角烧瓶,观察其外观为淡淡蓝色,清亮,透明,流体性和分散性好,有明显可见的乳光,即为100g的皮肤外用碱化空白纳米乳;
皮肤外用碱化液态表皮麻醉纳米乳的制备方法包括以下步骤:
(1)用分析天平称取碳酸氢钠置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中,再加入蒸馏水,进行充分溶解后,调整其pH值为7.8±2.0,用彩色记号笔清楚地标记为水相(A)40g;
(2)用天平称取肉豆蔻酸异丙酯,置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中,再用分析天平分别称取氯普鲁卡因,丁卡因,利多卡因,薄荷醇,分别加入至已盛有肉豆蔻酸异丙酯的100mL三角烧瓶之中,充分混合,使之尽可能完全溶解,如实在不能溶解的部分,可用10mL吸管缓慢滴加分析醇AR级的无水乙醇,以促使其完全溶解,并用记号笔清楚标记为油相(B);
(3)按照辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯=3∶1的比例,分别准确称取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯,并将两者置于经过洗消过的100mL洁净三角烧瓶之中;加盖,并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上,打开液体快速混合器,并将其调至II档,充分混合均匀,使之形成乳化剂/助乳化剂S/C混合物,3-5分钟后,关闭液体快速混合器,取下三角烧瓶,并用记号笔清楚标记为S/C混合物(C)48克;
(4)最后,再按水相(A)∶油相(B)∶S/C混合物(C)=40%∶15%∶45%的比例,取40g的水相(A)直接加入至上述15g油相(B)中的100mL三角烧瓶中;然后,再从辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C)中取45g直接加入至上述水相(A)和油相(B)混合的100mL三角烧瓶中;在添加的45g的S/C混合物(C)中,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最佳用量为33.75g,聚甘油脂肪酸酯的最佳用量为11.25g;
(5)将步骤(4)中的A、B、C三液混合后,启动定时恒温磁力搅拌器,在室温25℃条件下,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌30min;
(6)关闭定时恒温磁力搅拌器,取下100mL三角烧瓶,观察其外观为清亮,透明,流体性和分散性好,有明显可见的乳光,即为100g可供皮肤外用的碱化液态表皮麻醉纳米乳;
皮肤外用碱化固态表皮麻醉纳米乳的制备方法包括以下步骤:
(1)用分析天平称取碳酸氢钠置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中,再加入蒸馏水,充分溶解后,调整其pH值为7.8±2.0,用彩色记号笔清楚地标记为水相(A)40g;
(2)用天平称取肉豆蔻酸异丙酯,置于经过洗消过的100mL三角烧瓶之中,再用分析天平分别称取氯普鲁卡因,丁卡因,利多卡因,薄荷醇,分别加入至已盛有肉豆蔻酸异丙酯的100mL三角烧瓶之中,充分混合,使之尽可能完全溶解;如实在不能溶解的部分,可用10mL吸管缓慢滴加分析醇AR级的无水乙醇,以促使其完全溶解,并用记号笔清楚标记为油相(B);
(3)按照辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯∶聚甘油脂肪酸酯=3∶1的比例,分别称取辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯,并将两者置于经过洗消过的100mL洁净三角烧瓶之中;加盖,并将此三角烧瓶迅速置于液体快速混合器上,打开液体快速混合器,并将其调至II档,充分混合均匀,使之形成乳化剂/助乳化剂S/C混合物,3-5分钟后,关闭液体快速混合器,取下三角烧瓶,并用记号笔清楚标记为S/C混合物(C)48克;
(4)最后,再按水相(A)∶油相(B)∶S/C混合物(C)=40%∶15%∶45%的比例,取40g的水相(A)直接加入至上述15g油相(B)中的100mL三角烧瓶中;然后,再从48克的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和聚甘油脂肪酸酯充分混合形成的S/C混合物(C)中取45g直接加入至上述水相(A)和油相(B)混合的100mL三角烧瓶中;在添加的45g的S/C混合物(C)中,辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的最佳用量为33.75g,聚甘油脂肪酸酯的最佳用量为11.25g;
(5)将步骤(4)中的A、B、C三液随手轻轻混合后,启动定时恒温磁力搅拌器,在室温25℃条件下,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌30min;
(6)关闭定时恒温磁力搅拌器,取下100mL三角烧瓶,观察其外观为清亮,透明,流体性和分散性好,有明显可见的乳光,即为100g可供皮肤外用的碱化液态表皮麻醉纳米乳;
(7)用天平分别称取26g甘露醇和4g甘氨酸,分别加入上述皮肤外用的碱化液态表皮麻醉纳米乳中,加盖,立即用定时恒温磁力搅拌器在室温25℃条件下,以200rpm·min-1的转速磁力搅拌30min后,关闭定时恒温磁力搅拌器,取下100mL三角烧瓶;
(8)100mL三角烧瓶打开瓶盖,先置于-20℃冰箱预冻,12h后取出,然后置于-50℃的环境中保持3.5h,待达到预冻效果之后,立即置于冷冻干燥机中;开动真空系统,将冻干箱内压力抽至7Pa,并保持此真空度;让此复合纳米乳样品自然升温至-20℃,保温8h,使其中大部分水分升华;最后,缓慢将温度升至0℃,再通过加热板将此复合纳米乳样品温度缓慢加热至30℃,去除残余水分,在真空状态下压盖,即可得到130g冷冻干燥后的皮肤外用碱化固态表皮麻醉纳米乳;
(9)将此固态表皮麻醉纳米乳再次转化为液态,只要在此固态表皮麻醉纳米乳中加入蒸馏水,并置于液体快速混合仪器上振摇片刻,原碱化固态表皮麻醉纳米乳即可迅速分散于蒸馏水中,再次形成均匀一致、流体性和分散性较好的碱化液态表皮麻醉纳米乳。
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