KR20140010425A - 마이크로니들 장치 및 방법 - Google Patents

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KR20140010425A
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dose
array
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잉 장
크리스틴 제이. 한센
에이미 에스. 디터만
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쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니
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Abstract

의료 장치로서, 마이크로니들의 어레이, 및 상기 마이크로니들 상에 배치된 코팅을 포함하며, 상기 코팅은, 리도카인, 프릴로카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제, 및 테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장 성분을 포함하고; 상기 국소 마취제는 상기 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이상의 양으로 존재하며, 상기 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 비-공융 중량비로 존재하는, 의료 장치; 용해성 마이크로니들의 어레이를 포함하는 의료 장치로서, 상기 마이크로니들은, 용해성 매트릭스 재료; 리도카인, 프릴로카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 1 중량% 이상; 및 테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장 성분을 포함하고; 상기 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 비-공융 중량비로 존재하고, 중량%는 상기 국소 마취제를 함유하는 상기 용해성 마이크로니들의 모든 부분 중 고형물의 총 중량을 기준으로 하는, 의료 장치; 상기 장치를 사용하여, 포유류 조직에서 국소 전달되는 국소 마취제 용량을 연장시키는 방법; 및 상기 장치의 제조 방법이 제공된다.

Description

마이크로니들 장치 및 방법{MICRONEEDLE DEVICES AND METHODS}
본 출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는, 2011년 3월 7일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/449,988호의 이익을 주장한다.
경피 패치를 사용하는 것과 같이, 피부를 뚫지 않고 피부를 통해 국소 조직 또는 전신 순환계로 약물과 같은 치료제를 경피 전달하는 것이 소정 제제에서 성공적으로 사용되어 왔다. 이러한 유형의 수동적인 전달은 적어도 각질층을 가로질러 확산하는 제제를 수반하는데, 각질층을 통한 확산 속도는 속도 제한적(rate limiting)일 수 있다.
일부 경우에, 각질층을 통한 제제 플럭스를 증가시키기 위해 치료제의 능동적 전달이 수행되어 왔다. 이 경우에는, 외부 에너지원, 예를 들어, 전위, 초음파, 또는 열을 가함으로써, 각질층 또는 피부를 통한 제제의 수송에 도움을 준다.
경피적으로 전달되는 제제의 양을 증진시키기 위하여, 최외측 피부층을 기계적으로 관통하거나 붕괴시키는 것이 또한 수행되어 왔다. 예를 들어, 스케리파이어(scarifier)를 사용하는 것과 같은 피부 스크래칭 동안 또는 그 후에, 국소적으로 또는 스케리파이어 타인(tine)을 통해 백신이 적용되어 왔다. 이러한 경우에는, 환자에게 효과적으로 면역성을 갖게 하는 데는 단지 매우 소량의 백신만 필요하기 때문에, 전달되는 양은 중요하지 않다.
각질층을 기계적으로 관통함으로써 원하는 양의 제제를 전달하는 것은 피부의 기계적 특성 및 표면 특성 때문에 절충될 수 있다. 예를 들어, 피부는 매우 작은 피어싱 요소(piercing element)에 의한 천공을 빗나가게 하고 그에 저항하여서, 피부의 비-균일한 관통이 야기될 수 있다. 추가로, 관통 동안 피어싱 요소 상의 코팅이 요소로부터 적어도 부분적으로 닦여 나갈 수 있으며, 그로 인해 각질층 아래에 놓이지 못할 수 있다.
피어싱 요소를 통해 진행하는 채널과 연통하는 제제 저장소의 사용이 이용되어 왔다. 작은 채널을 통해 유체 형태의 제제를 밀어 넣기 위해서 저장소가 가압된다. 그러한 시스템은 제조 비용이 상당히 더 고가이다.
마이크로니들(microneedle) 어레이의 표면 상에 건조된 코팅을 갖는 마이크로니들 장치는 유체 저장소 장치와 비교하여 바람직한 특징을 갖는다. 이 장치는 일반적으로 더 간단하며, 마이크로니들 장치 내의 매우 미세한 채널을 통한 유체 유동의 신뢰할 수 있는 제어를 제공할 필요가 없이 치료 물질을 피부 내로 직접 도입할 수 있다.
이러한 발전에도 불구하고, 각질층을 가로지르는 제제의 더욱 예측가능하고 제어된 전달에 대한 관심 및 필요가 계속되고 있다.
표피와 같은, 각질층 아래에 있는 조직으로 국소 마취제의 제어되고, 즉각적이며, 지속적인 용량을 제공하는, 고형물 형태의 소정 국소 마취제로 코팅되거나 그를 함유하는 중실 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 장치가 이제 제조되었다.
예를 들어, 정맥 천자(venepuncture), 정맥내 카테터 삽입(intravenous catheterization), 및 피부학적 절차를 포함하는 임상 절차는 통증 또는 불쾌감을 야기할 수 있다. 일부 경우에, 이는 국소 마취제, 예를 들어, 2.5% 리도카인과 2.5% 프릴로카인의 공융 혼합물인 EMLA™ 크림을 사용하여 다루어져 왔다. 그러나, 이들 물질의 최소 적용 시간은 60분 정도이다.
본 명세서에서 제공되는 마이크로니들의 어레이에 단지 1분 노출 후의 리도카인 및/또는 프릴로카인 조직 수준은 EMLA™ 크림 적용 60분 후의 조직 내의 리도카인 및 프릴로카인의 총 수준보다 더 높을 수 있는 것으로 이제 밝혀졌다. 더욱이, 뜻밖에도, 테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장(dose-extending) 성분과 조합된 리도카인 및/또는 프릴로카인으로 코팅되거나 그를 함유하는 마이크로니들은, 국소 마취제 용량-연장 성분 없이 사용되는 리도카인 및/또는 프릴로카인과 비교하여 연장된 기간 동안 리도카인 및/또는 프릴로카인의 더 높은 조직 수준을 제공할 수 있는 것으로 이제 밝혀졌다. 그러므로, 국소 마취제 용량(dose)이 연장되는 것으로, 또는 다시 말해, 더 긴 기간 동안 더 높은 수준으로 지속되는 것으로 밝혀졌다.
또한, 용량은 마이크로니들 상에 코팅되거나 그 안에 함유되는 국소 마취제의 양으로 제한된다. 각질층을 관통한 후에, 마이크로니들 상의 코팅 내의 국소 마취제는 각질층 아래에 있는 조직에서 용해된다. 용해성 마이크로니들의 경우에, 마이크로니들 내의 국소 마취제가 조직에서 용해된다. 그리하여, 필요한 수준 또는 독성 수준보다 더 많이 전달할 걱정 없이 용량이 제어될 수 있다.
따라서, 일 실시 형태에서, 의료 장치로서,
마이크로니들의 어레이, 및
상기 마이크로니들 상에 배치된 코팅을 포함하며,
상기 코팅은,
리도카인, 프릴로카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제, 및
테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장 성분을 포함하고;
상기 국소 마취제는 상기 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이상의 양으로 존재하며,
상기 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 비-공융(non-eutectic) 중량비로 존재하는, 의료 장치가 제공된다.
다른 실시 형태에서, 포유류 조직에서 국소 전달되는 국소 마취제 용량을 연장시키는 방법으로서,
상기 조직을 국소 마취제-코팅된 마이크로니들 장치와 접촉시키는 단계를 포함하고;
상기 장치는,
마이크로니들의 어레이, 및
상기 마이크로니들 상에 배치된 코팅을 포함하며,
상기 코팅은,
리도카인, 프릴로카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제, 및
테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장 성분을 포함하고;
상기 국소 마취제는 상기 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이상의 양으로 존재하며,
상기 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 비-공융 중량비로 존재하는, 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서, 국소 마취제-코팅된 마이크로니들 장치의 제조 방법으로서,
마이크로니들의 어레이를 제공하는 단계;
리도카인, 프릴로카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제,
테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장 성분, 및
휘발성 담체
를 포함하는 조성물을 제공하는 단계;
상기 마이크로니들을 상기 조성물과 접촉시키는 단계; 및
상기 담체의 적어도 일부를 휘발시켜 상기 마이크로니들 상에 배치된 코팅을 제공하는 단계를 포함하며;
상기 코팅은 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이상의 양으로 국소 마취제를 포함하고, 상기 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 비-공융 중량비로 존재하며;
상기 장치는 상기 마이크로니들 상에 상기 코팅이 배치되어 있는, 마이크로니들의 어레이를 포함하는, 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서, 용해성 마이크로니들의 어레이를 포함하는 의료 장치로서, 상기 마이크로니들은,
용해성 매트릭스 재료;
리도카인, 프릴로카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 1 중량% 이상; 및
테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장 성분을 포함하고;
상기 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 비-공융 중량비로 존재하며,
중량%는 상기 국소 마취제를 함유하는 상기 용해성 마이크로니들의 모든 부분 중 고형물의 총 중량을 기준으로 하는, 의료 장치가 제공된다.
다른 실시 형태에서, 포유류 조직에서 국소 전달되는 국소 마취제 용량을 연장시키는 방법으로서,
상기 조직을 국소 마취제-함유 용해성 마이크로니들 장치와 접촉시키는 단계를 포함하고; 상기 장치는,
용해성 매트릭스 재료;
리도카인, 프릴로카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 1 중량% 이상; 및
테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장 성분을 포함하는 용해성 마이크로니들의 어레이를 포함하고,
상기 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 비-공융 중량비로 존재하며,
중량%는 상기 국소 마취제를 함유하는 상기 용해성 마이크로니들의 모든 부분 중 고형물의 총 중량을 기준으로 하는, 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서, 국소 마취제-함유 용해성 마이크로니들 장치의 제조 방법으로서,
리도카인, 프릴로카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제; 테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장 성분; 및 휘발성 담체를 포함하는 조성물을 제공하는 단계;
미세구조화된 공동의 어레이를 갖는 주형을 제공하는 단계;
상기 조성물을 상기 주형 내에 로딩하는 단계;
상기 휘발성 담체의 적어도 일부를 휘발시키는 단계;
용해성 매트릭스 재료 및 휘발성 담체를 포함하는 조성물을 제공하는 단계;
상기 용해성 매트릭스 재료를 포함하는 상기 조성물을 상기 주형 내에 로딩하는 단계;
상기 휘발성 담체의 적어도 일부를 휘발시키는 단계; 및
용해성 마이크로니들을 포함하는 중실 용해성 마이크로니들 어레이를 주형으로부터 빼내는 단계를 포함하며;
상기 용해성 마이크로니들은 10 중량% 이상의 용해성 매트릭스 재료, 1 중량% 이상의 국소 마취제, 및 상기 국소 마취제 용량-연장 성분을 포함하며; 상기 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 비-공융 중량비로 존재하고; 중량%는 상기 국소 마취제를 함유하는 상기 용해성 마이크로니들의 모든 부분 중 고형물의 총 중량을 기준으로 하고;
상기 장치는 상기 중실 용해성 마이크로니들 어레이를 포함하는, 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서, 국소 마취제-함유 용해성 마이크로니들 장치의 제조 방법으로서,
용해성 매트릭스 재료, 리도카인, 프릴로카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제, 테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장 성분, 및 휘발성 담체를 포함하는 조성물을 제공하는 단계;
미세구조화된 공동의 어레이를 갖는 주형을 제공하는 단계;
상기 조성물을 상기 주형 내에 로딩하는 단계;
상기 휘발성 담체의 적어도 일부를 휘발시키는 단계; 및
용해성 마이크로니들을 포함하는 중실 용해성 마이크로니들 어레이를 주형으로부터 빼내는 단계를 포함하며;
상기 용해성 마이크로니들은 10 중량% 이상의 용해성 매트릭스 재료, 1 중량% 이상의 국소 마취제, 및 상기 국소 마취제 용량-연장 성분을 포함하며; 상기 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 비-공융 중량비로 존재하고; 중량%는 상기 국소 마취제를 함유하는 상기 용해성 마이크로니들의 모든 부분 중 고형물의 총 중량을 기준으로 하고;
상기 장치는 상기 중실 용해성 마이크로니들 어레이를 포함하는, 방법이 제공된다.
정의
하기 용어들이 다음 정의에 따라 본 명세서에서 사용된다.
용어 "중량%"는 중량 퍼센트를 의미한다. 중량%가 고형물의 총 중량을 기준으로 하는 실시 형태에서, 고형물은 휘발성이 아닌 성분이다. 예를 들어, 고형물의 총 중량은 휘발성 담체를 포함하지 않는다.
용어 "휘발성 담체"는, 휘발될 수 있으며 그 중에 국소 마취제 및 용량-연장 성분이 용해되거나 분산될 수 있는 재료를 지칭한다. 그러한 재료에는, 예를 들어, 물 및/또는 휘발성 유기 용매, 예를 들어, 단쇄 알코올, 단쇄 에테르, 단쇄 케톤, 및 단쇄 에스테르 (예를 들어, C1-4 모노하이드록시 알코올, C1-4 에테르, C1-4 케톤, C1-4 에스테르 등)가 포함된다. 휘발될 수 있는 재료는, 국소 마취제 및 용량-연장 성분의 1% 미만이 분해되는 지속 시간 및 주위 온도에서 마이크로니들 상의 코팅으로부터 재료의 50% 이상이 휘발하는 것들이다. 소정 실시 형태에서, 휘발성 담체는 비점이 120℃ 이하, 바람직하게는 100℃ 이하이다.
"대상(subject)" 및 "환자"는 인간, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 쥐, 생쥐, 또는 기타 포유류를 포함한다.
"포함하는" 및 그의 변형 용어는 이들 용어가 상세한 설명 및 특허청구범위에서 나타나는 경우 제한적 의미를 갖지 않는다.
본 발명의 상기의 개요는 본 발명의 각각의 개시된 실시 형태 또는 모든 구현 형태를 설명하고자 하는 것은 아니다. 이하의 기재는 예시적인 실시 형태를 더욱 구체적으로 예증한다. 본 출원에서, 예의 목록을 통해 지침이 제공되며, 이들 예는 다양한 조합으로 이용될 수 있다. 각각의 경우에, 열거된 목록은 단지 대표적인 군으로서의 역할을 하며, 배타적인 목록으로 해석되어서는 안된다.
본 발명은 본 발명의 다양한 실시 형태에 대한 하기의 상세한 설명을 첨부 도면과 관련하여 고찰함으로써 더 완전하게 이해될 수 있다:
<도 1>
도 1은 코팅되지 않은 마이크로니들 어레이의 개략 단면도.
<도 2>
도 2는 패치 형태의 마이크로니들 장치의 개략 사시도.
<도 3>
도 3은 코팅된 마이크로니들 어레이의 개략 단면도.
<도 4>
도 4는 용해성 마이크로니들 어레이의 개략 단면도.
<도 5>
도 5는 마이크로니들 어레이 내의 코팅되지 않은 마이크로니들의 광학 현미경 사진.
<도 6>
도 6은 마이크로니들 어레이 내의 코팅된 마이크로니들의 광학 현미경 사진.
<도 7>
도 7은 조직에서 1분 후의 마이크로니들 어레이 내의 코팅된 마이크로니들의 광학 현미경 사진.
도면은 반드시 축척대로 작성된 것은 아니다. 도면에 사용된 유사한 도면 부호는 유사한 구성요소를 지칭한다. 그러나, 주어진 도면에서 구성요소를 지칭하기 위한 도면 부호의 사용은 다른 도면에서 동일한 도면 부호로 표시된 그 구성요소를 제한하려는 것이 아님이 이해될 것이다.
이하의 설명에서, 명세서의 일부를 이루고 몇몇 특정 실시 형태들이 예시로서 도시되는 첨부 도면을 참조한다. 본 발명의 범주 또는 사상으로부터 벗어남이 없이 다른 실시 형태가 고려되고 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 하기의 상세한 설명은 제한적인 의미로 취해져서는 안된다.
본 명세서에서 사용되는 모든 과학 용어 및 기술 용어는 달리 언급하지 않는 한 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는다. 본 명세서에 제공된 정의는 본 명세서에 빈번하게 사용되는 소정 용어들의 이해를 용이하게 하기 위한 것이며 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것은 아니다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 특징부의 크기, 양 및 물리적 특성을 표현하는 모든 수는 모든 경우 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 전술한 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 개시된 수치 파라미터는 본 명세서에 개시된 교시 내용을 이용하여 당업자가 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
종점(endpoint)에 의한 수치 범위의 상세한 설명은 그 범위 내에 포함되는 모든 수(예를 들어, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4 및 5를 포함함)와 그 범위 내의 임의의 범위를 포함한다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 그 내용이 명백하게 다르게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 갖는 실시 형태를 포함한다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, "또는"이라는 용어는 일반적으로 그 내용이 명백하게 다르게 지시하지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 이용된다.
상기에 나타낸 바와 같이, 국소 마취제를 대상의 조직으로 전달할 수 있는 의료 장치, 상기 장치의 사용 방법, 및 상기 장치의 제조 방법이 본 명세서에서 제공된다. 상기 장치는, 국소 마취제로 코팅되거나, 아니면 용해성이며 국소 마취제를 함유하는 마이크로니들의 어레이를 포함한다.
리도카인, 프릴로카인, 또는 그 조합일 수 있는 국소 마취제가 용량-연장 성분과 조합된다. 용량-연장 성분/국소 마취제 중량비는 비-공융 중량비이다. 비-공융 중량비에서, 용량-연장 성분/국소 마취제 조성물은 고형물 형태이다. 본 발명의 장치 및 방법에서는, 고형물 형태가 더욱 안정한 것으로 나타나며 액체 형태보다 더욱 재현가능한 전달을 제공한다. 공융 혼합물이 가능한 경우에 이를 달성하기 위하여, 중량비는 바람직하게는 1:1 이외의 것이다. 예를 들어, 1:1 비의 테트라카인 및 리도카인의 자유 염기 형태는 액체 (용융 혼합물)를 형성하는데, 비-공융 중량비를 사용함으로써 이를 회피한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 그의 유리 염기, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 유리 염기와 약학적으로 허용가능한 염의 조합을 포함한다. 국소 마취제 중량 및 용량-연장 성분 중량뿐만 아니라, 용량-연장 성분/국소 마취제 중량비는 사용되는 국소 마취제의 중량 및 용량-연장 성분의 중량에 기초하여, 또는 대안적으로, 사용되는 국소 마취제 및 용량-연장 성분의 유리 염기 형태의 중량에 기초하여 계산될 수 있다. 이러한 대안적인 경우에, 예를 들어, 염이 사용된다면, 음이온 부분의 중량을 차감하여 유리 염기 형태의 중량을 얻는다.
상기 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 용량-연장 성분/국소 마취제 중량비는 바람직하게는 0.1 이상, 더욱 바람직하게는 0.3 이상, 더욱 더 바람직하게는 0.5 이상이다. 소정의 이들 실시 형태에서, 중량비는 바람직하게는 0.9 이하, 더욱 바람직하게는 0.8 이하이다. 대안적으로, 중량비는 3 이하, 바람직하게는 2.5, 2.0 또는 1.5 이하이다. 상기 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 용량-연장 성분/국소 마취제 중량비는 0.1 내지 0.9이다.
상기 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 바람직하게는 국소 마취제는 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 3 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 5 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 10 중량% 이상, 가장 바람직하게는 20 중량% 이상의 양으로 존재한다. 소정의 이들 실시 형태에서, 국소 마취제는 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 90 중량% 이하, 바람직하게는 80 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 70 중량% 이하의 양으로 존재한다. 상기 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 국소 마취제는 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 20 중량% 내지 90 중량%의 양으로 존재한다.
상기 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 용량-연장 성분은 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 이상의 양으로 존재한다. 소정의 이들 실시 형태에서, 바람직하게는 용량-연장 성분은 1 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 2 중량% 이상, 가장 바람직하게는 5 중량% 또는 10 중량% 이상의 양으로 존재한다. 소정의 이들 실시 형태에서, 용량-연장 성분은 75 중량% 이하, 바람직하게는 60 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 50 중량% 또는 40 중량% 이하의 양으로 존재한다. 상기 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 용량-연장 성분은 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 2 중량% 내지 48 중량%의 양으로 존재한다.
상기에 나타낸 바와 같이, 국소 마취제 용량-연장 성분은 테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 용량-연장 성분은 테트라카인, 프로카인, 부피바카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정의 이들 실시 형태에서, 용량-연장 성분은 테트라카인이다.
본 발명의 코팅 및 용해성 마이크로니들은 하나 이상의 부형제를 또한 포함할 수 있다. 부형제는 국소 마취제 및 용량-연장 성분의 활성 속성을 유지시키는 기능, 마이크로니들 상에 코팅을 침착할 때 코팅 제형의 성능을 촉진시키는 기능, 각질층 또는 다른 조직을 관통할 때 코팅의 파괴를 방지하는 기능, 또는 그 조합의 기능을 할 수 있다. 따라서, 국소 마취제를 포함하는, 마이크로니들 상에 침착된 코팅 또는 마이크로니들 자체를 포함하는 상기 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 코팅 또는 마이크로니들 자체는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다.
코팅 중의, 그리고 따라서 코팅을 침착하기 위해 사용되는 코팅 제형 중의 상기 하나 이상의 부형제의 양은 코팅 제형 중의 성분들의 실체, 마이크로니들 어레이 상에 요구되는 국소 마취제 및 용량-연장 성분의 양, 코팅되는 마이크로니들 어레이의 유형, 마이크로니들 상의 코팅의 형상 및 위치, 본 명세서에서 논의되지 않은 다른 고려사항, 또는 그의 일부 조합에 따라 달라질 수 있다.
부형제를 포함하는 상기 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 바람직하게는 부형제는 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 2 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 5 중량% 이상, 가장 바람직하게는 10 중량% 이상의 양으로 코팅 중에 존재한다. 소정의 이들 실시 형태에서, 바람직하게는 부형제는 98 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이하, 가장 바람직하게는 75 중량% 또는 50 중량% 이하의 양으로 코팅 중에 존재한다. 소정의 이들 실시 형태에서, 바람직하게는 코팅은 10 내지 75 중량% 또는 10 내지 50 중량%의 상기 하나 이상의 부형제를 포함하며, 중량%는 코팅 중 전체 고형물 함량을 기준으로 한다.
예시적인 부형제에는, 예를 들어, 완충제, 탄수화물, 중합체, 아미노산, 펩티드, 계면활성제, 단백질, 비휘발성 비수성 용매, 산, 염기, 산화방지제 및 사카린이 포함될 수 있다.
하나 이상의 완충제가 상기 하나 이상의 부형제의 적어도 일부를 위해 사용될 수 있다. 완충제는 일반적으로 마이크로니들 상에 코팅을 침착하기 위해 사용되는 코팅 제형의 pH를 안정화시키는 기능을 할 수 있다. 사용되는 특정 완충제는 코팅에 포함되는 특정 국소 마취제 및 용량-연장 성분에 따라 적어도 부분적으로 좌우될 수 있다. 제형의 pH는, 예를 들어, 국소 마취제 및 용량-연장 성분의 용해도를 원하는 수준으로 유지하는 데 도움을 줄 수 있다. 일반적으로, 보통 사용되는 완충제가 코팅 제형에 사용될 수 있다.
예시적인 완충제에는, 예를 들어, 히스티딘, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 글리신 완충제, 암모늄 아세테이트 완충제, 석시네이트 완충제, 피로포스페이트 완충제, 트리스 아세테이트 (TA) 완충제, 및 트리스 완충제가 포함될 수 있다. 완충 식염수 용액(buffered saline solution)이 또한 완충제로서 사용될 수 있다. 예시적인 완충 식염수 용액에는, 예를 들어, 포스페이트 완충 식염수 (PBS), 트리스 완충 식염수 (TBS), 식염수-아세트산나트륨 완충제 (SSA), 식염수-시트르산나트륨 완충제 (SSC)가 포함된다.
탄수화물의 혼합물을 포함하여, 하나 이상의 탄수화물이 상기 하나 이상의 부형제의 적어도 일부를 위해 사용될 수 있다. 탄수화물은 단당류, 이당류, 및 다당류를 포함하는 당류일 수 있으며, 예를 들어, 라피노스, 스타키오스, 수크로스, 및 트레할로스와 같은 비환원당; 및 단량류 및 이당류와 같은 환원당을 포함할 수 있다. 예시적인 단량류에는 아피오스, 아라비노스, 디기톡소스, 푸코스, 프럭토스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스, 하마멜로스, 이도스, 릭소스, 만노스, 리보스, 타가토스, 소르비톨, 자일리톨, 및 자일로스가 포함될 수 있다. 예시적인 이당류에는, 예를 들어, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스, 겐티오비오스, 락토스, 락툴로스, 말토스, 멜리비오스, 프리메베로스, 루티노스, 실라비오스, 소포로스, 투라노스, 및 비시아노스가 포함될 수 있다. 실시 형태에서, 수크로스, 트레할로스, 프럭토스, 말토스, 또는 그 조합이 이용될 수 있다. 예시된 당의 모든 광학 이성체 (D, L, 및 라세미 혼합물)가 또한 본 발명에 포함된다.
다당류에는, 예를 들어, 전분, 예를 들어, 하이드록시에틸 전분, 전호화 옥수수 전분, 펜타전분, 덱스트린, 덱스트란 또는 덱스트란 설페이트, 감마-사이클로덱스트린, 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 글루코실-알파-사이클로덱스트린, 말토실-알파-사이클로덱스트린, 글루코실-베타-사이클로덱스트린, 말토실-베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시-베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-알파-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린, 및 설포부틸에테르-감마-사이클로덱스트린이 포함될 수 있다. 실시 형태에서, 하이드록시에틸 전분, 덱스트린, 덱스트란, 감마-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 또는 그 조합이 이용될 수 있다. 실시 형태에서, 평균 분자 질량이 35,000 내지 76,000인 덱스트란이 이용될 수 있다.
상기 하나 이상의 탄수화물은 셀룰로오스일 수 있다. 적합한 셀룰로오스에는, 예를 들어, 하이드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 메틸 셀룰로오스 (MC), 미정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시에틸메틸 셀룰로오스 (HEMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 및 그 혼합물이 포함될 수 있다.
하나 이상의 중합체가 상기 하나 이상의 부형제의 적어도 일부를 위해 사용될 수 있다. 적합한 중합체에는, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐 알코올 (PVA), 및 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 아이소스테아레이트가 포함된다. 실시 형태에서, 평균 분자량이 10,000인 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)이 이용될 수 있다. 실시 형태에서, 평균 분자량이 5,000 내지 1,500,000인 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)이 이용될 수 있다. 실시 형태에서, 평균 분자량이 300 내지 8,000인 폴리에틸렌 글리콜이 이용될 수 있다.
하나 이상의 아미노산이 상기 하나 이상의 부형제의 적어도 일부를 위해 사용될 수 있다. 적합한 아미노산에는, 예를 들어, 라이신, 히스티딘, 시스테인, 글루타메이트, 라이신 아세테이트, 사르코신, 프롤린, 트레오닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 아이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 혈청 트립토판, 타이로신, 발린, 알라닌, 아르기닌, 및 글리신이 포함될 수 있다. 많은 경우에, 수성 매질 또는 제형에서의 아미노산의 수성 용해도를 증가시키기 위해 아미노산의 염 형태가 사용될 수 있다.
하나 이상의 펩티드가 상기 하나 이상의 부형제의 적어도 일부를 위해 사용될 수 있다. 펩티드를 구성하는 아미노산은 동일할 수 있거나, 또는 적어도 일부가 서로 상이할 수 있다. 적합한 폴리아미노산 (동일한 아미노산)에는, 예를 들어, 폴리히스티딘, 폴리아스파르트산, 및 폴리라이신이 포함될 수 있다.
하나 이상의 단백질이 상기 하나 이상의 부형제의 적어도 일부를 위해 사용될 수 있다. 적합한 단백질에는, 예를 들어, 인간 혈청 알부민 및 생체공학적 인간 알부민이 포함될 수 있다.
하나 이상의 사카린이 상기 하나 이상의 부형제의 적어도 일부를 위해 사용될 수 있다. 일례로, 사카린은 사카린 소듐 다이하이드레이트이다.
하나 이상의 지질이 상기 하나 이상의 부형제의 적어도 일부를 위해 사용될 수 있다. 일례로, 지질은 다이팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC)일 수 있다.
하나 이상의 산 및/또는 염기가 상기 하나 이상의 부형제의 적어도 일부를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 약산, 약염기, 강산, 강염기, 또는 그의 일부 조합이 사용될 수 있다. 산 및 염기는 국소 마취제 및/또는 용량-연장 성분을 가용화시키거나 안정화시키기 위한 목적의 역할을 할 수 있다. 이러한 산 및 염기는 반대이온으로서 지칭될 수 있다. 이러한 산 및 염기는 유기 또는 무기일 수 있다. 예시적인 약산에는, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 펜탄산, 시트르산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 글루쿠론산, 락트산, 말산, 피루브산, 타르타르산, 타르트론산, 푸마르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말론산, 부티르산, 크로톤산, 다이글리콜산, 및 글루타르산이 포함된다. 예시적인 강산에는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 설폰산, 황산, 말레산, 인산, 벤젠 설폰산, 및 메탄 설폰산이 포함된다. 예시적인 약염기에는, 예를 들어, 암모니아, 모르폴린, 히스티딘, 라이신, 아르기닌, 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 메틸글루카민, 및 글루코사민이 포함된다. 예시적인 강염기에는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 및 수산화마그네슘이 포함된다.
하나 이상의 계면활성제가 상기 하나 이상의 부형제의 적어도 일부를 위해 사용될 수 있다. 상기 하나 이상의 계면활성제는 양쪽성, 양이온성, 음이온성, 또는 비이온성일 수 있다. 적합한 계면활성제에는, 예를 들어, 레시틴, (예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 및 폴리소르베이트 80과 같은) 폴리소르베이트, 글리세롤, 소듐 라우로암포아세테이트, 소듐 도데실 설페이트, 세틸피리디늄 클로라이드 (CPC), 도데실트라이메틸 암모늄 클로라이드 (DoTAC), 소듐 데속시콜레이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 소르비탄 라우레이트, 및 (라우레쓰-4와 같은) 알콕실화 알코올이 포함될 수 있다.
하나 이상의 무기 염이 상기 하나 이상의 부형제의 적어도 일부를 위해 사용될 수 있다. 적합한 무기 염에는, 예를 들어, 염화나트륨 및 염화칼륨이 포함될 수 있다.
비휘발성, 비수성 용매가 또한 상기 하나 이상의 부형제의 적어도 일부를 위해 사용될 수 있다 예에는 프로필렌 글리콜, 다이메틸설폭사이드, 글리세린, 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-다이메틸포름아미드 등이 포함될 수 있다.
하나 이상의 산화방지제가 상기 하나 이상의 부형제의 적어도 일부를 위해 사용될 수 있다. 적합한 산화방지제에는, 예를 들어, 시트르산나트륨, 시트르산, 아스코르브산, 메티오닌, 아스코르브산나트륨 및 그 조합이 포함될 수 있다.
부형제를 포함하는 상기 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 바람직하게는 상기 하나 이상의 부형제는 수크로스, 덱스트린, 덱스트란, 하이드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산, 펩티드, 폴리소르베이트, 인간 혈청 알부민, 사카린 소듐 다이하이드레이트, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
부형제를 포함하는 상기 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 상기 하나 이상의 부형제는 당류이다. 소정의 이들 실시 형태에서, 당류는 덱스트란, 수크로스, 트레할로스, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 명세서에서 제공되는 국소 마취제-코팅된 마이크로니들 장치의 제조 방법에서는, 리도카인, 프릴로카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제; 테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장 성분; 및 휘발성 담체를 포함하며; 용량-연장 성분/국소 마취제 중량비는 비-공융 중량비인 조성물이 제공된다. 조성물 중 이들 성분의 양은 마이크로니들 상에 침착된 생성된 코팅 중 고형물, 비휘발성 성분의 상기한 양을 달성하도록 선택된다. 이러한 조성물은 본 명세서에서 코팅 제형으로서 또한 지칭되며, 상기한 바와 같은 침착된 코팅에서의 양을 달성하도록 임의의 상기한 바와 같은 부형제 및 그의 양을 추가로 포함할 수 있다. 마이크로니들을 조성물과 접촉시켜 마이크로니들 상에 코팅을 침착한다.
마이크로니들 상에 코팅을 침착하기 위해 사용되는 코팅 제형은 일반적으로, 휘발성 담체인, 용매로서의 물을 포함한다. 일반적으로, 코팅 제형 중의 용매는 국소 마취제, 용량-연장 성분, 및 존재한다면 임의의 부형제를 용해 또는 분산시킬 수 있도록 선택된다. 코팅 제형은 물에 더하여 하나 이상의 공용매 (이는 또한 휘발성 담체일 수 있음)를 또한 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 휘발성 공용매 (또한 휘발성 담체)의 예에는 에탄올, 아이소프로판올, 메탄올, 프로판올, 및 부탄올이 포함된다. 상기에서 부형제로서 또한 지칭되는, 비휘발성 공용매의 예에는 프로필렌 글리콜, 다이메틸설폭사이드, 글리세린, 1-메틸-2-피롤리디논, 및 N,N-다이메틸포름아미드가 포함된다.
소정 실시 형태에서, 바람직하게는 코팅 제형은 전체 고형물 함량이 5 중량% 내지 80 중량%; 10 중량% 내지 70 중량%; 또는 50 중량% 내지 70 중량%일 수 있다.
마이크로니들 상에 코팅을 침착하기 위해 사용되는 코팅 제형은 제형의 다양한 특성에 의해 추가로 설명될 수 있다. 코팅 제형을 추가로 설명하는 데 이용될 수 있는 예시적인 특성에는, 예를 들어, 코팅 제형의 점도, 코팅 제형의 표면 장력, 마이크로니들을 구성하는 재료 상에서의 코팅 제형의 접촉각, 또는 그의 일부 조합이 포함된다.
일반적으로, 점도는 전단 응력 또는 인장 응력 중 어느 하나에 의해 변형되는 유체의 저항성의 척도이다. 코팅 제형은, 수성 제형의 전단 점도로서 또한 지칭될 수 있는, 전단 응력에 의해 변형되는 데 대한 그의 저항성에 의해 특징지워질 수 있다. 레오미터(rheometer), 예를 들어, 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments; 미국 델라웨어주 뉴캐슬 소재)로부터의 레오미터를 포함하는 다양한 장비가 점도 시험을 위해 사용될 수 있다.
코팅 제형이 너무 점성인 경우에는, 제조 방법에서 코팅 제형을 이용하기가 어려울 것이고, 비-재현가능한 코팅 (및 따라서 사용 시에 마이크로니들 어레이에 의해 투여될 국소 마취제 및 용량-연장 성분의 비-재현가능한 양)을 생성할 수 있으며, 코팅 중량의 전체적인 감소를 야기할 수 있다. 코팅 제형이 충분히 점성이 아닌 경우에는, 코팅 제형이 마이크로니들 표면을 효과적으로 코팅할 수 없을 것이고 (따라서, 마이크로니들을 코팅 제형에 더 많이 딥핑할 필요가 있을 수 있어서 제조 비용이 증가됨), 일부 경우에, 모세관력 때문에 제형이 마이크로니들 및 마이크로니들 기재를 코팅할 수 있는데, 이는 때때로 "모세관 점프"(capillary jump)로 지칭된다. 코팅 제형의 요구되는 점도는 마이크로니들의 기하학적 형태, 이용되는 특정 코팅 방법, 요구되는 코팅 단계의 수, 본 명세서에서 논의되지 않은 다른 고려사항, 또는 그의 일부 조합에 따라 적어도 부분적으로 좌우될 수 있다.
마이크로니들을 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 상기한 방법 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 바람직하게는 코팅 제형은, 25 ℃의 온도에서 100s-1의 전단 속도로 측정할 때, 점도 (또는 전단 점도)가 500 내지 30,000 센티푸아즈 (cP), 더욱 바람직하게는 500 내지 10,000 cP, 더욱 더 바람직하게는 500 내지 8,000 cP일 수 있다.
다양한 방법이 코팅 제형의 표면 장력을 측정하는 데 이용될 수 있다. 예시적인 유형의 표면 장력 측정은 펜던트 방울 방법(pendant drop method)에 기초한다. 표면 장력을 측정하는 펜던트 방울 방법에서는, 표면 장력에 의해 튜브의 단부로부터 액체 방울이 매달린다. 표면 장력으로 인한 힘은 액체와 튜브 사이의 경계선의 길이에 비례한다. 방울의 관련 파라미터를 측정하기 위한 광학 시스템을 포함하는 다양한 장치 및 측정된 파라미터에 기초하여 표면 장력을 계산하기 위한 소프트웨어 패키지가 본 명세서에서 이용될 수 있다. 예시적인 장비에는 크뤼스(
Figure pct00001
; 독일 함부르크 소재)로부터 입수가능한 드롭 쉐이프 어낼러시스 시스템(Drop Shape Analysis System; 모델 DSA 100S)이 포함된다.
일반적으로, 코팅 제형이 너무 높은 표면 장력을 갖는 경우에는, 코팅 제형이 마이크로니들 표면을 효과적으로 코팅하지 못할 수 있거나 (따라서, 마이크로니들을 코팅 제형에 더 많이 딥핑할 필요가 있을 수 있어서 제조 비용이 증가됨), 코팅 제형이 마이크로니들을 효과적으로 코팅하게 하기 어려울 수 있거나, 또는 그 조합일 수 있다. 코팅 제형이 너무 낮은 표면 장력을 갖는 경우에는, "표면의 유리한 습윤"으로 인해 코팅 제형이 니들을 따라 과도하게 퍼질 수 있으며, 이러한 경우에 코팅 제형은 마이크로니들의 팁(tip)을 코팅할 뿐만 아니라 마이크로니들 기재를 향해 마이크로니들 아래로 추가로 연장되며, 일부 경우에는 마이크로니들 기재를 실제로 코팅할 수 있다. 코팅 제형의 요구되는 표면 장력은 마이크로니들의 기하학적 형태, 이용되는 특정 코팅 방법, 요구되는 코팅 단계의 수, 본 명세서에서 논의되지 않은 다른 고려사항, 또는 그의 일부 조합에 따라 적어도 부분적으로 좌우될 수 있다.
마이크로니들을 조성물 (코팅 제형)과 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 방법 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 바람직하게는 조성물은 표면 장력 (주위, 또는 실온 조건에서 측정됨)이 60 다인/㎝ 이하, 더욱 바람직하게는 55 다인/㎝ 이하일 수 있다. 소정의 이들 실시 형태에서, 바람직하게는 코팅 제형은 표면 장력이 40 다인/㎝ 내지 55 다인/㎝이다.
코팅 제형은 마이크로니들을 구성하는 재료 ("마이크로니들 재료"로서 또한 지칭됨)와 그의 접촉각에 의해 추가로 특징지워질 수 있다. 마이크로니들 재료와 관련된 코팅 제형의 접촉각은 마이크로니들 재료로 제조된 수평 기재 상에서 측정됨에 유의하여야 한다.
마이크로니들 재료는 규소, 또는 금속, 예를 들어, 스테인리스 강, 티타늄, 또는 니켈 티타늄 합금일 수 있다 (또는 그를 포함할 수 있다). 마이크로니들 재료는 또한 의료 등급 중합체 재료일 수 있다 (또는 그를 포함할 수 있다). 일반적으로, 코팅 제형과 마이크로니들 재료의 접촉각은 마이크로니들 재료에 대한 코팅 제형의 친화도를 나타낸다. 접촉각이 낮을수록, 마이크로니들 재료에 대한 코팅 제형의 친화도가 더 강하여, 마이크로니들 표면의 증가된 습윤을 야기한다. 마이크로니들 재료 상에서의 코팅 제형의 접촉각은 다양한 방법을 사용하여, 예를 들어, 세실 방울 방법(sessile drop method)을 사용하여 측정될 수 있다. 일반적으로, 각도계 (또는 각도계를 이용하는 장비)를 이용하여 접촉각을 측정할 수 있으며, 그러한 장치의 예는 크뤼스(독일 함부르크 소재)로부터 입수가능한 드롭 쉐이프 어낼러시스 시스템(모델 DSA 100S)이다. 실시 형태에서, 접촉각은 코팅 제형을 기재 (마이크로니들 재료) 상으로 옮긴 지 5초 이내에 측정될 수 있다.
일반적으로, 코팅 제형이 너무 낮은 접촉각을 갖는 (코팅 제형이 마이크로니들 재료에 강하게 끌어당겨지는) 경우에는, 코팅 제형이 일정하지 않은 코팅 (따라서 마이크로니들 어레이 상의 국소 마취제 및 용량-연장 성분의 일정하지 않은 양)을 생성할 수 있거나, 또는 "표면의 유리한 습윤"으로 인해 코팅 제형이 니들을 따라 과도하게 퍼질 수 있으며, 이러한 경우에 코팅 제형은 마이크로니들의 팁을 코팅할 뿐만 아니라 마이크로니들 기재를 향해 마이크로니들 아래로 추가로 연장되며, 일부 경우에는 마이크로니들 기재를 실제로 코팅할 수 있다. 특히, 낮은 점도를 갖는 코팅 제형에서, 너무 낮은 접촉각은 모세관 점프의 기회를 또한 증가시킬 수 있다. 코팅 제형이 너무 높은 접촉각을 갖는 (코팅 제형이 마이크로니들 재료에 강하게 끌어당겨지지 않거나 또는 심지어 반발되는) 경우에는, 코팅 제형이 마이크로니들을 효과적으로 코팅하게 하기에 어려울 수 있다. 마이크로니들 재료 상에서의 코팅 제형의 요구되는 접촉각은 마이크로니들의 조성, 마이크로니들의 기하학적 형태, 이용되는 특정 코팅 방법, 요구되는 코팅 단계의 수, 본 명세서에서 논의되지 않은 다른 고려사항, 또는 그의 일부 조합에 따라 적어도 부분적으로 좌우될 수 있다.
마이크로니들을 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 방법 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 바람직하게는 조성물 (코팅 제형)은 마이크로니들 재료와의 접촉각 (주위, 또는 실온 조건에서 측정됨)이 50도 이상, 55도 이상, 또는 65도 이상일 수 있다.
상기 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 마이크로니들 재료는 의료 등급 중합체 재료일 수 있다. 예시적인 유형의 의료 등급 중합체 재료에는, 예를 들어, 폴리카르보네이트, 및 액정 중합체 (본 명세서에서 "LCP"로 지칭됨)가 포함된다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 명세서에서 제공되는 국소 마취제-코팅된 마이크로니들 장치의 제조 방법은 마이크로니들의 어레이를 제공하는 단계를 포함한다. 마이크로니들 어레이를 제공하는 단계는 마이크로니들 어레이를 제조하거나, 마이크로니들 어레이를 입수하거나 (예를 들어, 마이크로니들 어레이를 구매하거나), 또는 그의 일부 조합에 의해 달성될 수 있다.
일반적으로, "어레이"는 피부로의 국소 마취제 및 용량-연장 성분의 경피 전달을 촉진하도록 각질층을 뚫을 수 있는 하나를 초과하는 (실시 형태에서, 복수의) 구조체를 포함하는, 본 명세서에 기재된 의료 장치를 지칭한다. 용어 "미세구조체", 또는 "마이크로니들"은 피부로의 국소 마취제 및 용량-연장 성분의 경피 전달을 촉진하도록 각질층을 뚫을 수 있는 어레이와 관련된 구조체를 지칭한다. 예로서, 미세구조체는 니들 또는 니들-유사 구조체뿐만 아니라 각질층을 뚫을 수 있는 다른 구조체를 포함할 수 있다. 따라서, 용어 "마이크로니들 어레이" 또는 "마이크로니들의 어레이"는 피부로의 국소 마취제 및 용량-연장 성분의 경피 전달을 촉진하도록 각질층을 뚫을 수 있는 복수의 구조체를 지칭할 수 있다.
개시된 실시 형태에서 유용한 마이크로니들 어레이는 임의의 다양한 구성, 예를 들어, 하기 특허 및 특허 출원에 기재된 것들을 포함할 수 있으며, 이들의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 마이크로니들 어레이에 대한 일 실시 형태는, 절두 테이퍼드 형상(truncated tapered shape) 및 제어된 종횡비를 갖는 마이크로니들을 기술하는 미국 특허 출원 제2005/0261631호 (이의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함됨)에 개시된 구조체를 포함한다. 마이크로니들 어레이에 대한 추가의 실시 형태는, 하나 이상의 채널이 외측 표면 상에 형성되어 있는 테이퍼드 마이크로니들을 기술하는 미국 특허 제6,881,203호 (이의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함됨)에 개시된 구조체를 포함한다. 마이크로니들 어레이에 대한 다른 실시 형태는 미국 가특허 출원 제61/168,268호 (이의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함됨) 및 미국 가특허 출원 제61/115,840호 (이의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함됨)에 개시된 구조체를 포함하며, 이들 둘 모두는 중공 마이크로니들을 기술한다. 본 명세서에 기재된 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 바람직하게는 마이크로니들은 중실 마이크로니들이다. 중실 마이크로니들은 전체가 중실이다.
일반적으로, 마이크로니들 어레이는 복수의 마이크로니들을 포함한다. 도 1은 마이크로니들 기재(120) 상에 위치된 4개의 마이크로니들(110; 그 중 2개가 도 1에서 참조됨)을 포함하는 마이크로니들 어레이(100)의 일부분을 나타낸다. 각각의 마이크로니들(110)은, 마이크로니들(110)의 팁으로부터 기재(120)에서의 마이크로니들 베이스(base)까지의 길이인 높이 h를 갖는다. 단일 마이크로니들의 높이, 또는 마이크로니들 어레이 상의 모든 마이크로니들의 평균 높이 중 어느 하나가 마이크로니들의 높이, h로 지칭될 수 있다. 본 명세서에 기재된 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 복수의 마이크로니들 각각 (또는 복수의 마이크로니들 모두의 평균)은 높이가 약 100 내지 1200 마이크로미터 (㎛), 바람직하게는 약 200 내지 1000 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 200 내지 750 ㎛이다. 본 명세서에 기재된 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 마이크로니들의 어레이는 마이크로니들의 어레이의 1 ㎠ 당 200 내지 1500개의 마이크로니들을 포함한다.
마이크로니들 어레이 중 단일 마이크로니들 또는 복수의 마이크로니들은 또한 그의 종횡비에 의해 특징지워질 수 있다. 마이크로니들의 종횡비는 마이크로니들의 높이, h 대 (마이크로니들의 베이스에서의) 폭, w (도 1에 도시된 바와 같음)의 비이다. 종횡비는 h:w로서 표시될 수 있다. 본 명세서에 기재된 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 복수의 마이크로니들 각각 (또는 복수의 마이크로니들 모두의 평균)은 종횡비가 2:1 내지 5:1의 범위이다. 소정의 이들 실시 형태에서, 복수의 마이크로니들 각각 (또는 복수의 마이크로니들 모두의 평균)은 종횡비가 3:1 이상이다.
마이크로니들 어레이 중 하나의 마이크로니들 또는 복수의 마이크로니들은 또한 형상에 의해 특징지워질 수 있다. 본 명세서에 기재된 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 복수의 마이크로니들 각각은 정방형 피라미드 형상 또는 피하용 니들의 형상을 가질 수 있다. 소정의 이들 실시 형태에서, 바람직하게는 형상은 정방형 피라미드이다.
본 명세서에 기재된 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 장치는 패치의 형태일 수 있다. 그러한 실시 형태의 일례가 도 2에 더욱 상세하게 나타나있다. 도 2는 마이크로니들 어레이(22), 감압 접착제(24) 및 배킹(26)의 조합의 형태인 패치(20)를 포함하는 장치를 나타낸다. 그러한 패치(20), 또는 다수의 마이크로니들 어레이 또는 다수의 패치(20)를 포함하는 장치가 전달 장치로서 지칭될 수 있다. 마이크로니들 어레이(22)는 마이크로니들 기재(14)로부터 돌출하는 마이크로니들(10)을 갖는 것으로 나타나있다. 마이크로니들(10)은 임의의 원하는 패턴으로 배열되거나 마이크로니들 기재(14) 전반에 무작위로 분포될 수 있다. 도시된 바와 같이, 마이크로니들(10)은 균일하게 이격된 열(row)로 배열된다. 본 명세서에 기재된 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 마이크로니들 어레이는 약 0.1 ㎠ 초과 및 약 20 ㎠ 미만의 원위를 향하는(distal-facing) 표면적을 가질 수 있다. 소정의 이들 실시 형태에서, 바람직하게는 마이크로니들 어레이 면적은 약 0.5 ㎠ 초과 및 약 5 ㎠ 미만이다. 일 실시 형태(도시되지 않음)에서, 패치(20)의 기재(14)의 일부분은 비패턴화된다. 일 실시 형태에서, 비패턴화된 표면은 환자의 피부 표면을 향하는 장치 표면의 총 면적의 약 1% 초과 및 약 75% 미만의 면적을 갖는다. 일 실시 형태에서 비패턴화된 표면은 면적이 약 0.65 ㎠ (0.10 제곱 인치) 초과 내지 약 6.5 ㎠ (1 제곱 인치) 미만이다. 다른 실시 형태(도 2에 도시됨)에서는, 마이크로니들이 어레이(22)의 실질적으로 전체 표면적에 걸쳐 배치되어, 비패턴화된 면적이 본질적으로 없다.
본 명세서에 기재된 국소 마취제-코팅된 마이크로니들 장치의 제조 방법에서, 마이크로니들을 조성물 (본 명세서에서 코팅 제형으로서 또한 지칭됨)과 접촉시키는 단계는 마이크로니들을 딥 코팅함으로써 수행될 수 있다. 그러한 방법은, 예를 들어, 2010년 5월 28일자로 출원된 공히 계류 중인 미국 가특허 출원 제61/349,317호 (이의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함됨)에, 특히, 도 3a, 도 3b, 및 도 3c와 관련하여 기재되어 있다.
딥 코팅 시에, 단지 마이크로니들 높이의 일부분만을 코팅 제형과 접촉시키고 마이크로니들 기재와의 접촉은 피함으로써 국소 마취제 및 용량-연장 성분의 낭비를 피한다. 도 3은, 단면에서, 마이크로니들 기재(220) 상에 위치된 4개의 마이크로니들(210; 그 중 2개가 도 3에서 참조됨)을 포함하는 마이크로니들 어레이(200)의 일부분을 단면으로 나타낸다. 코팅(250)이 마이크로니들의 팁으로부터의 거리(260) 이하로 마이크로니들(210) 상에 배치된다. 이는 마이크로니들 높이의 일부분 이하를 코팅 제형과 접촉시킴으로써 달성된다. 따라서, 마이크로니들을 조성물 (본 명세서에서 코팅 제형으로서 또한 지칭됨)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 본 명세서에 기재된 방법 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 상기 마이크로니들 각각은 팁 및 베이스를 가지고, 상기 팁은 상기 베이스로부터 거리(h)로 연장되어 있고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 마이크로니들의 팁 및 상기 팁으로부터 상기 베이스까지의 상기 거리의 90% (0.9h) 이하, 바람직하게는 상기 거리의 70% (0.7h) 이하, 더욱 바람직하게는 상기 거리의 50% (0.5h) 이하로 연장된 마이크로니들의 일부분을 상기 조성물과 접촉시킴으로써 수행된다. 상기 거리는 단일 마이크로니들에 또는 어레이 중의 마이크로니들의 평균에 적용할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 마이크로니들 상에 배치되는 코팅을 포함하는, 본 명세서에 기재된 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 상기 마이크로니들의 50% 이상은, 상기 팁 근처의 마이크로니들 상에, 상기 베이스를 향해 상기 거리의 90% 이하, 바람직하게는 상기 거리의 70% 이하, 더욱 바람직하게는 상기 거리의 50% 이하로 연장되어 존재하는 코팅을 갖는다.
마이크로니들이 코팅 제형과 접촉할 때, 마이크로니들은 코팅 제형 내로 아래로 향한다. 소정 실시 형태에서, 바람직하게는 마이크로니들을 코팅 제형과 접촉시킨 후에, 접촉을 끝내고, 휘발성 담체의 적어도 일부를 휘발시키기 전에 및/또는 그 동안에 마이크로니들을 위로 향해 위치시킨다. 이러한 위치에서는, 마이크로니들에 잔류하는 코팅 제형의 일부가 베이스를 향해 유동할 수 있어서, 마이크로니들의 팁이 노출되거나 또는 단지 소량의 코팅 제형만 팁 상에 있다. 유동이 일어나는 정도는 상기에 기재된 바와 같이 점도, 접촉각, 및 표면 장력과 같은 인자들에 따라 좌우될 수 있다.
마이크로니들을 코팅 제형으로부터 꺼낸 후에, 코팅 제형의 일부가 마이크로니들 상에 잔류하며, 그 양은 상기한 바와 같이 코팅 제형 특성 및 마이크로니들 재료의 표면 특성에 따라 좌우된다. 마이크로니들에 부착된 코팅 제형으로부터 휘발성 담체의 적어도 일부를 제거하여, 마이크로니들 상에 코팅을 배치한다. 하나 이상의 추가의 접촉 단계가 사용될 수 있다. 코팅의 형상, 평균 코팅 두께, 및 코팅에 의해 덮이는 마이크로니들의 표면의 양은 상기에 논의된 인자들뿐만 아니라 접촉 단계의 반복 횟수에 따라 좌우된다.
도 3은 마이크로니들의 팁이 팁으로부터의 거리(270)로 본질적으로 노출되는 (코팅이 없거나 비교적 소량의 코팅이 있음), 마이크로니들 상에 코팅이 배치되어 있는 일 실시 형태를 나타낸다. 마이크로니들 상에 배치된 코팅을 포함하는, 본 명세서에 기재된 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 마이크로니들의 팁은 노출되거나, 단지 소량의 코팅만이 팁 상에 있다. 소정의 이들 실시 형태에서, 상기 거리(270)는 팁으로부터 베이스까지의 거리의 1% (0.1h), 3% (0.03h) 또는 6% (0.06h) 이상이다. 소정의 이들 실시 형태에서, 상기 거리(270)는 팁으로부터 베이스까지의 거리의 10% (0.1h) 이하이다.
도 5는, 마이크로니들을 조성물 (코팅 제형)과 접촉시키기 전, 마이크로니들 어레이의 4개의 마이크로니들을 나타내는 광학 현미경 사진이다.
마이크로니들 상에 배치된 코팅을 포함하는, 본 명세서에 기재된 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 코팅은 마이크로니들 당 평균 0.01 내지 2 마이크로그램의 양으로 마이크로니들 상에 존재한다. 코팅 중량은, 코팅을 마이크로니들 상에 배치하기 전 및 후에 마이크로니들 어레이를 칭량하고 그 차이를 어레이 중 마이크로니들의 개수로 나누어서 결정할 수 있다. 바람직하게는, 코팅된 마이크로니들 어레이가 일정한 중량으로 되었으며, 이는 코팅을 배치한 후 중량을 측정하기 전에 휘발성 담체가 제거되었음을 나타낸다. 대안적으로, 전체 어레이의 모든 마이크로니들 상의 코팅 중 고형물 성분 (예를 들어, 국소 마취제)의 총량은 분석적으로 결정될 수 있으며, 이때 계산되는 고형물의 총 중량은 코팅 제형에 사용된 모든 고형물 성분의 기지의 중량에 기초한다.
담체를 휘발시키는 단계는, 예를 들어, 주위 조건에서의 건조; 주위 조건 이외의 조건 (예를 들어, 실온 이외의 온도 또는 평균 습도 이외의 습도)에서의 건조; 다양한 시간 동안의 건조; 열, 동결건조(lyophilization), 냉동 건조(freeze drying)에 의한 건조; 기타 유사한 기술; 또는 그 조합을 포함하는 다양한 수단을 사용하여 수행될 수 있다.
도 6은, 마이크로니들을 조성물 (코팅 제형)과 접촉시키고 담체를 휘발시킨 후, 마이크로니들 어레이의 4개의 마이크로니들을 나타내는 광학 현미경 사진이다.
(단일 접촉 단계 또는 다중 접촉 단계 후) 일단 코팅 제형 중 담체의 적어도 일부 (용매의 일부 또는 전부일 수 있음)가 증발되면, 마이크로니들 어레이 상의 코팅 제형은 상기한 바와 같이 "코팅"으로서 지칭될 수 있다.
마이크로니들 어레이의 코팅 방법을 사용하여, 코팅된 마이크로니들 어레이를 형성할 수 있다. 마이크로니들 또는 코팅된 마이크로니들 어레이 상에 배치된 코팅은 복수의 마이크로니들의 적어도 일부분 상의 코팅을 포함할 수 있다.
상기에 나타낸 바와 같이, 용해성 마이크로니들의 어레이를 포함하는 의료 장치, 용해성 마이크로니들의 어레이를 사용하여 포유류 조직에서 국소 전달되는 국소 마취제 용량을 연장하는 방법, 및 국소 마취제-함유 용해성 마이크로니들 장치의 제조 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. 용해성 마이크로니들은, 마이크로니들 상에 배치된 코팅에 대해 상기에 기재된 동일한 성분들을 다양한 양으로 함유할 수 있다.
도 4는, 마이크로니들 기재(320) 상에 위치된 4개의 마이크로니들 (310; 그 중 2개가 도 4에서 참조됨)을 포함하는 마이크로니들 어레이(300)의 일부분을 단면으로 나타낸다. 용해성 마이크로니들 부분(360)은 국소 마취제 및 용량-연장 성분을 포함하며, 상기에 기재된 바와 같은 임의의 부형제를 선택적으로 추가로 함유할 수 있다. 용해성 마이크로니들의 나머지 부분 및 기재(320)는 용해성 매트릭스 재료를 포함한다. 국소 마취제 및 용량-연장 성분의 낭비를 피하기 위하여, 이들 재료는 바람직하게는 단지 부분(360)에만 위치한다. 그러나, 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 마이크로니들의 전체 부피에, 또는 기재(320)를 포함하는 전체 마이크로니들 어레이(300) 전반에 포함될 수 있다. 바람직하게는, 용해성 매트릭스 재료는 부분(360)뿐만 아니라 마이크로니들의 모든 다른 부분에 포함된다.
용해성 마이크로니들 중 국소 마취제 및 용량-연장 성분의 중량%는 이들 재료를 함유하는 마이크로니들 어레이의 모든 부분 중 고형물의 총 중량을 기준으로 한다. 예를 들어, 도 4에서는, 부분(360) 중 고형물의 총 중량이 중량% 값의 기준이다.
용해성 매트릭스 재료는 각질층 아래에 있는 조직 내에서 충분히 용해하여 국소 마취제 및 용량-연장 성분이 바람직하게는 10분 이내, 더욱 바람직하게는 1분 이내에 조직 내로 방출되게 하는 임의의 고형물일 수 있다. 용해성 마이크로니들을 포함하는 상기 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 용해성 매트릭스 재료는 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스, 글루코스, 덱스트란, 트레할로스, 말토덱스트린, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용해성 마이크로니들 어레이는 휘발성 담체 및 용해성 매트릭스 재료 (바람직하게는 수용성임)를 함유하는 용액을, 미세구조화된 공동을 포함하는 주형 내에 캐스팅하고 건조함으로써 제작될 수 있다. 미세구조화된 공동의 내부 형상은 용해성 마이크로니들의 외부 형상에 대응한다. 주형은 폴리다이메틸실록산 (PDMS), 또는 용해성 마이크로니들을 제조하는 데 사용되는 재료에 영구히 접합하지 않거나 또는 그에 대해 낮은 접착성을 갖는 다른 플라스틱과 같은 재료로 구성될 수 있다.
국소 마취제 및 용량-연장 성분은, 우선 이들 성분과 휘발성 담체의 용액 (바람직하게는 용해성 매트릭스 재료를 또한 포함함)을 미세구조화된 공동을 포함하는 주형 내에 로딩함으로써 용해성 마이크로니들에 포함될 수 있다. 적어도 부분적으로 건조한 후에 (휘발성 담체의 적어도 일부를 휘발시킨 후에), 주형을 용해성 매트릭스 재료의 용액 (마취제 및 용량-연장 성분 없음)으로 충전하고, 이어서 건조한다. 대안적으로, 1-단계 공정에서는, 국소 마취제 및 용량-연장 성분을 휘발성 담체와의 용액으로 용해성 매트릭스 재료와 배합하고 이 용액을 주형에 충전한 다음 건조할 수 있다. 코팅 제형에서 상기에 기재된 동일한 휘발성 담체가 여기에 사용될 수 있다.
건조는 동결건조, 원심분리, 진공, 및/또는 가열과 같은 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 건조 후에, 중실 용해성 마이크로니들 어레이를 주형으로부터 빼내면, 사용할 준비가 된다. 마이크로니들 어레이에 사용되는 모든 재료의 가용화를 보장하기 위해 이러한 용액은 상기에 기재된 바와 같이 물 및/또는 유기 용매, 예를 들어, 에탄올을 사용하여 제조될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 마이크로니들 장치는 즉각적인 전달, 예를 들어, 적용 및 적용 부위로부터 장치의 즉각적인 제거를 위해 사용될 수 있다. 즉각적인 제거는 10분 이하 이내, 바람직하게는 1분 이하 이내일 수 있다.
도 7은 조직에서 1분 후의, 본 명세서에서 제공되는 코팅된 마이크로니들을 나타내는 광학 현미경 사진이다. 전부는 아니더라도 대부분의 코팅이 제거되어 조직에 잔류하였음을 분명하게 알 수 있다.
마이크로니들 장치의 적용은, 대상의 조직을 마이크로니들과 접촉시키고, 손으로 압력을 가하여 마이크로니들을 조직 내로 밀어 넣음으로써 수행될 수 있다. 대안적으로, 압력을 가하는 적용 장치를 사용하여 마이크로니들을 조직 내로 밀어 넣을 수 있다. 이는 더욱 균일한 분포의 압력을 제공하고 최적의 속도로 마이크로니들을 조직 내로 밀어 넣을 수 있어서, 본질적으로 모든 마이크로니들이 국소 마취제 및 용량-연장 성분을 조직 내로 방출할 수 있다. 포유류 조직에서 국소 전달되는 국소 마취제 용량을 연장하는 방법의 상기 실시 형태 중 어느 하나를 포함하는 소정 실시 형태에서, 조직과 마이크로니들 장치를 접촉시키는 단계는 5 내지 10 미터/초의 마이크로니들 속도로 수행된다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시 형태를 더욱 특히 예시하고자 제공되지만, 이들 실시 형태에서 언급된 특정 재료 및 그의 양뿐만 아니라 다른 조건 및 상세한 사항은 어떤 식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
하기 실시예에서 마이크로니들 어레이를 코팅하는 데 사용되는 모든 제형은 중량% 기준 (w/w %)으로 제조하였으며 물 중에서 제조하였다. 예를 들어, 30%의 덱스트란, 20%의 리도카인 하이드로클로라이드, 및 10%의 테트라카인으로 구성된 제형은 40%의 물을 포함하였다.
실시예 1
리도카인과 테트라카인을 함유하는 제형
클래스 VI, 의료 등급 액정 중합체 (LCP) (벡트라(Vectra)(등록상표) MT1300, 미국 미시간주 오번 힐 소재의 티코나 플라스틱스(Ticona Plastics))로부터 대략 1.27㎠의 표면적으로 마이크로니들 어레이를 사출성형하였다 (미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 쓰리엠(3M)). 각각의 마이크로니들 어레이는 공칭 500 마이크로미터의 마이크로니들 높이, 대략 3:1의 종횡비, 및 공칭 550 마이크로미터의 이웃하는 마이크로니들 사이의 팁-대-팁(tip-to-tip) 거리를 갖는, 팔각형 패턴으로 배열된 316개의 4면 피라미드-형상 마이크로니들을 특징으로 하였다.
30%의 덱스트란 (덴마크 홀백 소재의 파마코즈모스(Pharmacosmos)), 20%의 리도카인 하이드로클로라이드 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma)) 및 10%의 테트라카인 하이드로클로라이드 (미국 뉴저지주 뉴 브룬스위크 소재의 스펙트럼 케미칼 앤드 래보러토리 프로덕츠(Spectrum Chemical & Laboratory Products))로 구성된 제형을 사용한 딥 코팅 공정을 사용하여 리도카인을 마이크로니들 어레이 상에 코팅하였다. 코팅 전에, 마이크로니들 어레이를 70% 아이소프로필 알코올 (미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재의 BDH)로 세정하고 35℃ 오븐에서 1시간 동안 건조하였다. 이어서, 마이크로니들 어레이를 코팅 용액에 1회 딥핑하였다. 코팅된 마이크로니들을 35℃에서 1시간 동안 건조되게 두었다. 생체 내(in vivo) 적용을 위해, 각각의 어레이를 1513 양면 의료용 접착제 (미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 쓰리엠 컴퍼니(3M Company))를 갖는 5 ㎠ 접착 패치에 부착하였다. 생체 내 적용 전에 어레이를 실온에서 광 및 습기 차단 포일 파우치 (미국 펜실베이니아주 피스터빌 소재의 올리버-톨라스 헬스케어 패키징(Oliver-Tolas Healthcare Packaging))에 보관하였다.
어레이의 마이크로니들 상에 코팅된 제형 중 리도카인 함량의 결정은, 4차 펌프(quaternary pump), 잘 도금된 서모스탯 오토샘플러, 서모스탯 컬럼 컴파트먼트, 및 다이오드 어레이 UV 검출기가 구비된 애질런트(Agilent) 1100 HPLC (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies))를 사용하여 수행하였다. 어레이의 마이크로니들 상에 코팅된 제형을 적절한 부피의 희석액, (물 중 0.1% 트라이플루오로아세트산 (TFA, 미국 뉴저지주 필스버그 소재의 제이.티. 베이커(J T. Baker))) 내로 탈착시키고, HPLC 시스템 내로 주입하였다. 결과는 코팅 양과 유사한 농도의 리도카인 (유리 염기)의 외부 표준물에 대해 정량화하였다. 조르박스(Zorbax) SB-C18 컬럼, 3.5 ㎛ 입자 크기, 150 x 3.0㎜ I.D. (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 애질런트 테크놀로지스)를 분리에 사용하였다. 이동상은 2가지 용리액으로 이루어졌으며: 용리액 A는 100% 물과 0.1% TFA였고 용리액 B는 100% 아세토니트릴 (미국 뉴저지주 뉴 브룬스위크 소재의 스펙트럼 케미칼 앤드 래보러토리 프로덕츠)과 0.1% TFA였다. 80/20로부터 0/100 (A/B)로의 선형 구배를 5분에 걸쳐 적용하였다. 유량은 0.5 mL/min이었고 UV 검출 파장은 230 ㎚였다. 총 진행 시간은 8분이었다. 총 5회의 반복 실험을 수행하였다. 개별 반복 실험으로부터의 결과를 평균하여, 54.4±2.1 mcg/어레이의 측정된 리도카인 로딩 양을 제공하였다.
나이브(
Figure pct00002
) 청년기 암컷 잡종 농장 돼지 (미국 미네소타주 기번 소재의 미드웨스트 리서치 스와인(Midwest Research Swine)으로부터의 요크셔(Yorkshire) X)를 사용하여, 상기한 코팅된 마이크로니들 어레이를 사용하는 조직으로의 리도카인의 생체 내 전달을 결정하였다. 연구를 위해서는, 최소의 피부 침착을 가지며 체중이 10 내지 40 ㎏인 돼지를 선택하였다. 동물은 초기에 케타민 (10 ㎎/㎏)으로 진정시키고 글리코피롤레이트 (0.011 ㎎/㎏)를 근육내 투여하여 타액(salivary), 기관기관지(tracheobronchial) 및 인두(pharyngeal) 분비를 감소시켰다. 마이크로니들 어레이의 적용 전에, 의도된 적용 부위에서 돼지 피부 상의 털 및 오물을 제거하여 합병증을 최소화하였다. 피부 시험 부위는 피부 색소침착 및 피부 손상의 결여에 기초하여 선택하였다. 동물이 마취되어 있는 동안, 전기 면도기를 사용하여 털을 우선 짧게 깎은 후에 습식 다중날 일회용 면도기 (쉬크 익스트림(Schick Xtreme)3) 및 면도 크림 (질레트 포미 레귤러(Gillette Foamy Regular))을 사용하여 면도하였다.
마스크에 의해 1.5 내지 4 L의 산소 중 1.5 내지 5% 아이소플루란을 투여하여 가벼운 수술면(light surgical plane)의 마취를 달성하였다. 마취된 동물을 단열된 테이블 패드 상에 측면으로 길게 눕혀 놓았다. 실험 동안에, 동물을 가열된 테이블 상에 놓아서 체온을 약 38℃로 제어하였다. 정상적인 회복에 도달할 때까지 동물을 계속 관찰하였다. 대략 8 m/s의 충돌 속도를 제공하는 스프링-로딩된 어플리케이터를 사용하여 마이크로니들 어레이를 돼지의 늑골에 적용하고, 어플리케이터를 사용하여 5초 동안 그 자리에 유지한 후에 어플리케이터를 제거하고, 마이크로니들 어레이를 1분 동안 피부와 접촉한 채로 남겨 두었다. 어플리케이터는 이전에 국제 특허 공개 WO 2005/123173 A1호에 기재되었다. 패치를 제거하고 적용 부위를 포스페이트 완충 식염수 (PBS) (미국 뉴저지주 깁스타운 소재의 이엠디 케미칼스 인크.(EMD chemicals Inc.))로 적신 탈지면(cotton ball)으로 닦아내어 피부 표면 상에 남아있는 임의의 잔류 리도카인을 제거하였다. 이렇게 닦아낸 후에, 건조한 탈지면을 사용하여 임의의 잔류 PBS를 제거하였다. 어레이를 제거한 후에 0, 5, 15, 30, 60, 90, 및 120분의 시점에 마이크로니들 어레이 적용 부위로부터 4 ㎜ 피부 바이옵시(biopsy) (미국 펜실베이니아주 요크 소재의 밀텍스 인크.(Miltex Inc.)로부터의 디스포져블 바이옵시 펀치(Disposable Biopsy Punch))를 수집하였다. 바이옵시 펀치 샘플은 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
사용된 동물 시설은 실험 동물 관리 평가 인증 협회 (Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care; AAALAC, 미국 메릴랜드주 프레데릭 소재)에 의해 인증되었으며, 모든 절차는 승인된 실험동물 운영 위원회 (Institutional Animal Care and Use Committee; IACUC) 프로토콜에 따랐다.
효소 소화를 사용하여 각각의 돼지 피부 조직 바이옵시 펀치로부터 리도카인을 추출하였다. 피부 조직을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음, 피부 조직 1 ㎎ 당 0.1 U의 프로테이나아제 K를 함유하는 조직 소화 완충액 (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals))을 바이알에 첨가하였다. 조직을 55℃에서 5시간 동안 소화시켰다. 소화 과정은 균질한 샘플 용액을 생성하였다.
단백질 침전을 사용하여, LC/MS/MS에 의한 분석을 위한 소화된 조직 샘플을 제조하였다. 2 부피량의 메탄올을 첨가하고, 내부 표준물로서 메피바카인을 포함시킨 후에, 14,000 RPM에서 10분 동안 원심분리하여, 소화된 조직 샘플로부터 단백질을 제거하였다. 터보 이온스프레이(Turbo IonSpray) 인터페이스를 사용하는 포지티브 이온 모드에서 작동하는 사이엑스(Sciex) API3000 삼중 4극자 질량 분석기 (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 사용하여, 생성된 샘플을 정량 분석하여 m/z 전이: 리도카인에 대해 235 → 86.2 및 메피바카인에 대해 247 → 97.5로 인한 생성물 이온을 모니터링하였다. 1/x2 곡선 가중(weighting)을 사용하여 평가한, 리도카인에 대한 선형 범위는 50.0 내지 20,000 ng/mL였다.
총 3회의 반복 실험을 수행하였다. 개별 반복 실험으로부터의 결과를 평균하였고 표 1에 제공되어 있다.
Figure pct00003
실시예 2
프릴로카인과 테트라카인을 함유하는 제형
클래스 VI, 의료 등급 액정 중합체 (LCP) (벡트라(등록상표) MT1300, 미국 미시간주 오번 힐 소재의 티코나 플라스틱스)로부터 대략 1.27㎠의 표면적으로 마이크로니들 어레이를 사출성형하였다 (미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 쓰리엠). 각각의 마이크로니들 어레이는 공칭 500 마이크로미터의 마이크로니들 높이, 대략 3:1의 종횡비, 및 공칭 550 마이크로미터의 이웃하는 마이크로니들 사이의 팁-대-팁 거리를 갖는, 팔각형 패턴으로 배열된 316개의 4면 피라미드-형상 마이크로니들을 특징으로 하였다.
30%의 덱스트란 (덴마크 홀백 소재의 파마코즈모스), 12%의 프릴로카인 하이드로클로라이드 (미국 뉴저지주 뉴 브룬스위크 소재의 스펙트럼 케미칼 앤드 래보러토리 프로덕츠) 및 8%의 테트라카인 하이드로클로라이드 (미국 뉴저지주 뉴 브룬스위크 소재의 스펙트럼 케미칼 앤드 래보러토리 프로덕츠)로 구성된 제형을 사용한 딥 코팅 공정을 사용하여 프릴로카인을 마이크로니들 어레이 상에 코팅하였다. 코팅 전에, 마이크로니들 어레이를 70% 아이소프로필 알코올 (미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재의 BDH)로 세정하고 35℃ 오븐에서 1시간 동안 건조하였다. 이어서, 마이크로니들 어레이를 코팅 용액에 1회 딥핑하였다. 코팅된 마이크로니들을 35℃에서 1시간 동안 건조되게 두었다. 생체 내 적용을 위해, 각각의 어레이를 1513 양면 의료용 접착제 (미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 쓰리엠 컴퍼니)를 갖는 5 ㎠ 접착 패치에 부착하였다. 생체 내 적용 전에 어레이를 실온에서 광 및 습기 차단 포일 파우치 (미국 펜실베이니아주 피스터빌 소재의 올리버-톨라스 헬스케어 패키징)에 보관하였다.
어레이의 마이크로니들 상에 코팅된 제형 중 프릴로카인 함량의 결정은, 4차 펌프, 잘 도금된 서모스탯 오토샘플러, 서모스탯 컬럼 컴파트먼트, 및 다이오드 어레이 UV 검출기가 구비된 애질런트 1100 HPLC (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 애질런트 테크놀로지스)를 사용하여 수행하였다. 어레이의 마이크로니들 상에 코팅된 제형을 적절한 부피의 희석액, (물 중 0.1% 트라이플루오로아세트산 (TFA, 미국 뉴저지주 필스버그 소재의 제이.티. 베이커)) 내로 탈착시키고, HPLC 시스템 내로 주입하였다. 결과는 코팅 양과 유사한 농도의 프릴로카인 (유리 염기)의 외부 표준물에 대해 정량화하였다. 조르박스 SB-C18 컬럼, 3.5 ㎛ 입자 크기, 150 x 3.0 ㎜ I.D. (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 애질런트 테크놀로지스)를 분리에 사용하였다. 이동상은 2가지 용리액으로 이루어졌으며: 용리액 A는 100% 물과 0.1% TFA였고 용리액 B는 100% 아세토니트릴 (미국 뉴저지주 뉴 브룬스위크 소재의 스펙트럼 케미칼 앤드 래보러토리 프로덕츠)과 0.1% TFA였다. 80/20로부터 0/100 (A/B)로의 선형 구배를 5분에 걸쳐 적용하였다. 유량은 0.5 mL/min이었고 UV 검출 파장은 230 ㎚였다. 총 진행 시간은 8분이었다. 총 5회의 반복 실험을 수행하였다. 개별 반복 실험으로부터의 결과를 평균하여 50.0±2.2 mcg/어레이의 측정된 프릴로카인 로딩 양을 제공하였다.
나이브 청년기 암컷 잡종 농장 돼지 (미국 미네소타주 기번 소재의 미드웨스트 리서치 스와인으로부터의 요크셔 X)를 사용하여, 상기한 코팅된 마이크로니들 어레이를 사용하는 조직으로의 프릴로카인의 생체 내 전달을 결정하였다. 연구를 위해서는, 최소의 피부 침착을 가지며 체중이 10 내지 40 ㎏인 돼지를 선택하였다. 동물은 초기에 케타민 (10 ㎎/㎏)으로 진정시키고 글리코피롤레이트 (0.011 ㎎/㎏)를 근육내 투여하여 타액, 기관기관지 및 인두 분비를 감소시켰다. 마이크로니들 어레이의 적용 전에, 의도된 적용 부위에서 돼지 피부 상의 털 및 오물을 제거하여 합병증을 최소화하였다. 피부 시험 부위는 피부 색소침착 및 피부 손상의 결여에 기초하여 선택하였다. 동물이 마취되어 있는 동안, 전기 면도기를 사용하여 털을 우선 짧게 깎은 후에 습식 다중날 일회용 면도기 (쉬크 익스트림3) 및 면도 크림 (질레트 포미 레귤러)을 사용하여 면도하였다.
마스크에 의해 1.5 내지 4 L의 산소 중 1.5 내지 5% 아이소플루란을 투여하여 가벼운 수술면의 마취를 달성하였다. 마취된 동물을 단열된 테이블 패드 상에 측면으로 길게 눕혀 놓았다. 실험 동안에, 동물을 가열된 테이블 상에 놓아서 체온을 약 38℃로 제어하였다. 정상적인 회복에 도달할 때까지 동물을 계속 관찰하였다. 대략 8 m/s의 충돌 속도를 제공하는 스프링-로딩된 어플리케이터를 사용하여 마이크로니들 어레이를 돼지의 늑골에 적용하고, 어플리케이터를 사용하여 5초 동안 그 자리에 유지한 후에 어플리케이터를 제거하고, 마이크로니들 어레이를 1분 동안 피부와 접촉한 채로 남겨 두었다. 어플리케이터는 이전에 국제 특허 공개 WO 2005/123173 A1호에 기재되었다. 패치를 제거하고 적용 부위를 포스페이트 완충 식염수 (PBS) (미국 뉴저지주 깁스타운 소재의 이엠디 케미칼스 인크.)로 적신 탈지면으로 닦아내어 피부 표면 상에 남아있는 임의의 잔류 프릴로카인을 제거하였다. 이렇게 닦아낸 후에, 건조한 탈지면을 사용하여 임의의 잔류 PBS를 제거하였다. 어레이를 제거한 후에 0, 5, 15, 30, 60, 90, 및 120분의 시점에 마이크로니들 어레이 적용 부위로부터 4 ㎜ 피부 바이옵시 (미국 펜실베이니아주 요크 소재의 밀텍스 인크.로부터의 디스포져블 바이옵시 펀치)를 수집하였다. 바이옵시 펀치 샘플은 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
사용된 동물 시설은 실험 동물 관리 평가 인증 협회 (AAALAC, 미국 메릴랜드주 프레데릭 소재)에 의해 인증되었으며, 모든 절차는 승인된 실험동물 운영 위원회 (IACUC) 프로토콜에 따랐다.
효소 소화를 사용하여 각각의 돼지 피부 조직 바이옵시 펀치로부터 프릴로카인을 추출하였다. 피부 조직을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음, 피부 조직 1 ㎎ 당 0.1 U의 프로테이나아제 K를 함유하는 조직 소화 완충액 (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 이엠디 케미칼스)을 바이알에 첨가하였다. 조직을 55℃에서 5시간 동안 소화시켰다. 소화 과정은 균질한 샘플 용액을 생성하였다.
단백질 침전을 사용하여, LC/MS/MS에 의한 분석을 위한 소화된 조직 샘플을 제조하였다. 2 부피량의 메탄올을 첨가하고, 내부 표준물로서 메피바카인을 포함시킨 후에, 14,000 RPM에서 10분 동안 원심분리하여, 소화된 조직 샘플로부터 단백질을 제거하였다. 터보 이온스프레이 인터페이스를 사용하는 포지티브 이온 모드에서 작동하는 사이엑스 API3000 삼중 4극자 질량 분석기 (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여, 생성된 샘플을 정량 분석하여 m/z 전이: 프릴로카인에 대해 221.1 → 86.1 및 메피바카인에 대해 247 → 97.5로 인한 생성물 이온을 모니터링하였다. 1/x2 곡선 가중을 사용하여 평가한, 프릴로카인에 대한 선형 범위는 50.0 내지 20,000 ng/mL였다.
총 3회의 반복 실험을 수행하였다. 개별 반복 실험으로부터의 결과를 평균하였고 표 2에 제공되어 있다.
Figure pct00004
실시예 3
리도카인과 부피바카인을 함유하는 제형
클래스 VI, 의료 등급 액정 중합체 (LCP) (벡트라(등록상표) MT1300, 미국 미시간주 오번 힐 소재의 티코나 플라스틱스)로부터 대략 1.27㎠의 표면적으로 마이크로니들 어레이를 사출성형하였다 (미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 쓰리엠). 각각의 마이크로니들 어레이는 공칭 500 마이크로미터의 마이크로니들 높이, 대략 3:1의 종횡비, 및 공칭 550 마이크로미터의 이웃하는 마이크로니들 사이의 팁-대-팁 거리를 갖는, 팔각형 패턴으로 배열된 316개의 4면 피라미드-형상 마이크로니들을 특징으로 하였다.
30%의 덱스트란 (덴마크 홀백 소재의 파마코즈모스), 30%의 리도카인 하이드로클로라이드 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마) 및 1.7%의 부피바카인 하이드로클로라이드 (미국 오하이오주 솔론 소재의 엠피 바이오메디칼스 엘엘씨(MP Biomedicals LLC))로 구성된 제형을 사용한 딥 코팅 공정을 사용하여 리도카인을 마이크로니들 어레이 상에 코팅하였다. 코팅 전에, 마이크로니들 어레이를 70% 아이소프로필 알코올 (미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재의 BDH)로 세정하고 35℃ 오븐에서 1시간 동안 건조하였다. 이어서, 마이크로니들 어레이를 코팅 용액에 1회 딥핑하였다. 코팅된 마이크로니들을 35℃에서 1시간 동안 건조되게 두었다. 생체 내 적용을 위해, 각각의 어레이를 1513 양면 의료용 접착제 (미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 쓰리엠 컴퍼니)를 갖는 5 ㎠ 접착 패치에 부착하였다. 생체 내 적용 전에 어레이를 실온에서 광 및 습기 차단 포일 파우치 (미국 펜실베이니아주 피스터빌 소재의 올리버-톨라스 헬스케어 패키징)에 보관하였다.
어레이의 마이크로니들 상에 코팅된 제형 중 리도카인 함량의 결정은, 4차 펌프, 잘 도금된 서모스탯 오토샘플러, 서모스탯 컬럼 컴파트먼트, 및 다이오드 어레이 UV 검출기가 구비된 애질런트 1100 HPLC (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 애질런트 테크놀로지스)를 사용하여 수행하였다. 어레이의 마이크로니들 상에 코팅된 제형을 적절한 부피의 희석액, (물 중 0.1% 트라이플루오로아세트산 (TFA, 미국 뉴저지주 필스버그 소재의 제이.티. 베이커)) 내로 탈착시키고, HPLC 시스템 내로 주입하였다. 결과는 코팅 양과 유사한 농도의 리도카인 (유리 염기)의 외부 표준물에 대해 정량화하였다. 조르박스 SB-C18 컬럼, 3.5 ㎛ 입자 크기, 150 x 3.0 ㎜ I.D. (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 애질런트 테크놀로지스)를 분리에 사용하였다. 이동상은 2가지 용리액으로 이루어졌으며: 용리액 A는 100% 물과 0.1% TFA였고 용리액 B는 100% 아세토니트릴 (미국 뉴저지주 뉴 브룬스위크 소재의 스펙트럼 케미칼 앤드 래보러토리 프로덕츠)과 0.1% TFA였다. 80/20로부터 0/100 (A/B)로의 선형 구배를 5분에 걸쳐 적용하였다. 유량은 0.5 mL/min이었고 UV 검출 파장은 230 ㎚였다. 총 진행 시간은 8분이었다. 총 5회의 반복 실험을 수행하였다. 개별 반복 실험으로부터의 결과를 평균하여, 91.4±6.0 mcg/어레이의 측정된 리도카인 로딩 양을 제공하였다.
나이브 청년기 암컷 잡종 농장 돼지 (미국 미네소타주 기번 소재의 미드웨스트 리서치 스와인으로부터의 요크셔 X)를 사용하여, 상기한 코팅된 마이크로니들 어레이를 사용하는 조직으로의 리도카인의 생체 내 전달을 결정하였다. 연구를 위해서는, 최소의 피부 침착을 가지며 체중이 10 내지 40 ㎏인 돼지를 선택하였다. 동물은 초기에 케타민 (10 ㎎/㎏)으로 진정시키고 글리코피롤레이트 (0.011 ㎎/㎏)를 근육내 투여하여 타액, 기관기관지 및 인두 분비를 감소시켰다. 마이크로니들 어레이의 적용 전에, 의도된 적용 부위에서 돼지 피부 상의 털 및 오물을 제거하여 합병증을 최소화하였다. 피부 시험 부위는 피부 색소침착 및 피부 손상의 결여에 기초하여 선택하였다. 동물이 마취되어 있는 동안, 전기 면도기를 사용하여 털을 우선 짧게 깎은 후에 습식 다중날 일회용 면도기 (쉬크 익스트림3) 및 면도 크림 (질레트 포미 레귤러)을 사용하여 면도하였다.
마스크에 의해 1.5 내지 4 L의 산소 중 1.5 내지 5% 아이소플루란을 투여하여 가벼운 수술면의 마취를 달성하였다. 마취된 동물을 단열된 테이블 패드 상에 측면으로 길게 눕혀 놓았다. 실험 동안에, 동물을 가열된 테이블 상에 놓아서 체온을 약 38℃로 제어하였다. 정상적인 회복에 도달할 때까지 동물을 계속 관찰하였다. 대략 8 m/s의 충돌 속도를 제공하는 스프링-로딩된 어플리케이터를 사용하여 마이크로니들 어레이를 돼지의 늑골에 적용하고, 어플리케이터를 사용하여 5초 동안 그 자리에 유지한 후에 어플리케이터를 제거하고, 마이크로니들 어레이를 1분 동안 피부와 접촉한 채로 남겨 두었다. 어플리케이터는 이전에 국제 특허 공개 WO 2005/123173 A1호에 기재되었다. 패치를 제거하고 적용 부위를 포스페이트 완충 식염수 (PBS) (미국 뉴저지주 깁스타운 소재의 이엠디 케미칼스 인크.)로 적신 탈지면으로 닦아내어 피부 표면 상에 남아있는 임의의 잔류 리도카인을 제거하였다. 이렇게 닦아낸 후에, 건조한 탈지면을 사용하여 임의의 잔류 PBS를 제거하였다. 어레이를 제거한 후에 0, 5, 15, 30, 60, 90, 및 120분의 시점에 마이크로니들 어레이 적용 부위로부터 4 ㎜ 피부 바이옵시 (미국 펜실베이니아주 요크 소재의 밀텍스 인크.로부터의 디스포져블 바이옵시 펀치)를 수집하였다. 바이옵시 펀치 샘플은 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
사용된 동물 시설은 실험 동물 관리 평가 인증 협회 (AAALAC, 미국 메릴랜드주 프레데릭 소재)에 의해 인증되었으며, 모든 절차는 승인된 실험동물 운영 위원회 (IACUC) 프로토콜에 따랐다.
효소 소화를 사용하여 각각의 돼지 피부 조직 바이옵시 펀치로부터 리도카인을 추출하였다. 피부 조직을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음, 피부 조직 1 ㎎ 당 0.1 U의 프로테이나아제 K를 함유하는 조직 소화 완충액 (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 이엠디 케미칼스)을 바이알에 첨가하였다. 조직을 55℃에서 5시간 동안 소화시켰다. 소화 과정은 균질한 샘플 용액을 생성하였다.
단백질 침전을 사용하여, LC/MS/MS에 의한 분석을 위한 소화된 조직 샘플을 제조하였다. 2 부피량의 메탄올을 첨가하고, 내부 표준물로서 메피바카인을 포함시킨 후에, 14,000 RPM에서 10분 동안 원심분리하여, 소화된 조직 샘플로부터 단백질을 제거하였다. 터보 이온스프레이 인터페이스를 사용하는 포지티브 이온 모드에서 작동하는 사이엑스 API3000 삼중 4극자 질량 분석기 (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여, 생성된 샘플을 정량 분석하여 m/z 전이: 리도카인에 대해 235 → 86.2 및 메피바카인에 대해 247 → 97.5로 인한 생성물 이온을 모니터링하였다. 1/x2 곡선 가중을 사용하여 평가한, 리도카인에 대한 선형 범위는 50.0 내지 20,000 ng/mL였다.
총 3회의 반복 실험을 수행하였다. 개별 반복 실험으로부터의 결과를 평균하였고 표 3에 제공되어 있다.
Figure pct00005
실시예 4
리도카인과 프로카인을 함유하는 제형
클래스 VI, 의료 등급 액정 중합체 (LCP) (벡트라(등록상표) MT1300, 미국 미시간주 오번 힐 소재의 티코나 플라스틱스)로부터 대략 1.27 ㎠의 표면적으로 마이크로니들 어레이를 사출성형하였다 (미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 쓰리엠). 각각의 마이크로니들 어레이는 공칭 500 마이크로미터의 마이크로니들 높이, 대략 3:1의 종횡비, 및 공칭 550 마이크로미터의 이웃하는 마이크로니들 사이의 팁-대-팁 거리를 갖는, 팔각형 패턴으로 배열된 316개의 4면 피라미드-형상 마이크로니들을 특징으로 하였다.
30%의 덱스트란 (덴마크 홀백 소재의 파마코즈모스), 20%의 리도카인 하이드로클로라이드 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마) 및 10%의 프로카인 하이드로클로라이드 (미국 매사추세츠주 워드힐 소재의 알파 아에사르(Alfa Aesar))로 구성된 제형을 사용한 딥 코팅 공정을 사용하여 리도카인을 마이크로니들 어레이 상에 코팅하였다. 코팅 전에, 마이크로니들 어레이를 70% 아이소프로필 알코올 (미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재의 BDH)로 세정하고 35℃ 오븐에서 1시간 동안 건조하였다. 이어서, 마이크로니들 어레이를 코팅 용액에 1회 딥핑하였다. 코팅된 마이크로니들을 35℃에서 1시간 동안 건조되게 두었다. 생체 내 적용을 위해, 각각의 어레이를 1513 양면 의료용 접착제 (미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 쓰리엠 컴퍼니)를 갖는 5 ㎠ 접착 패치에 부착하였다. 생체 내 적용 전에 어레이를 실온에서 광 및 습기 차단 포일 파우치 (미국 펜실베이니아주 피스터빌 소재의 올리버-톨라스 헬스케어 패키징)에 보관하였다.
어레이의 마이크로니들 상에 코팅된 제형 중 리도카인 함량의 결정은, 4차 펌프, 잘 도금된 서모스탯 오토샘플러, 서모스탯 컬럼 컴파트먼트, 및 다이오드 어레이 UV 검출기가 구비된 애질런트 1100 HPLC (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 애질런트 테크놀로지스)를 사용하여 수행하였다. 어레이의 마이크로니들 상에 코팅된 제형을 적절한 부피의 희석액, (물 중 0.1% 트라이플루오로아세트산 (TFA, 미국 뉴저지주 필스버그 소재의 제이.티. 베이커)) 내로 탈착시키고, HPLC 시스템 내로 주입하였다. 결과는 코팅 양과 유사한 농도의 리도카인 (유리 염기)의 외부 표준물에 대해 정량화하였다. 조르박스 SB-C18 컬럼, 3.5 ㎛ 입자 크기, 150 x 3.0 ㎜ I.D. (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 애질런트 테크놀로지스)를 분리에 사용하였다. 이동상은 2가지 용리액으로 이루어졌으며: 용리액 A는 100% 물과 0.1% TFA였고 용리액 B는 100% 아세토니트릴 (미국 뉴저지주 뉴 브룬스위크 소재의 스펙트럼 케미칼 앤드 래보러토리 프로덕츠)과 0.1% TFA였다. 80/20로부터 0/100 (A/B)로의 선형 구배를 5분에 걸쳐 적용하였다. 유량은 0.5 mL/min이었고 UV 검출 파장은 230 ㎚였다. 총 진행 시간은 8분이었다. 총 5회의 반복 실험을 수행하였다. 개별 반복 실험으로부터의 결과를 평균하여, 62.3±2.0 mcg/어레이의 측정된 리도카인 로딩 양을 제공하였다.
나이브 청년기 암컷 잡종 농장 돼지 (미국 미네소타주 기번 소재의 미드웨스트 리서치 스와인으로부터의 요크셔 X)를 사용하여, 상기한 코팅된 마이크로니들 어레이를 사용하는 조직으로의 리도카인의 생체 내 전달을 결정하였다. 연구를 위해서는, 최소의 피부 침착을 가지며 체중이 10 내지 40 ㎏인 돼지를 선택하였다. 동물은 초기에 케타민 (10 ㎎/㎏)으로 진정시키고 글리코피롤레이트 (0.011 ㎎/㎏)를 근육내 투여하여 타액, 기관기관지 및 인두 분비를 감소시켰다. 마이크로니들 어레이의 적용 전에, 의도된 적용 부위에서 돼지 피부 상의 털 및 오물을 제거하여 합병증을 최소화하였다. 피부 시험 부위는 피부 색소침착 및 피부 손상의 결여에 기초하여 선택하였다. 동물이 마취되어 있는 동안, 전기 면도기를 사용하여 털을 우선 짧게 깎은 후에 습식 다중날 일회용 면도기 (쉬크 익스트림3) 및 면도 크림 (질레트 포미 레귤러)을 사용하여 면도하였다.
마스크에 의해 1.5 내지 4 L의 산소 중 1.5 내지 5% 아이소플루란을 투여하여 가벼운 수술면의 마취를 달성하였다. 마취된 동물을 단열된 테이블 패드 상에 측면으로 길게 눕혀 놓았다. 실험 동안에, 동물을 가열된 테이블 상에 놓아서 체온을 약 38℃로 제어하였다. 정상적인 회복에 도달할 때까지 동물을 계속 관찰하였다. 대략 8 m/s의 충돌 속도를 제공하는 스프링-로딩된 어플리케이터를 사용하여 마이크로니들 어레이를 돼지의 늑골에 적용하고, 어플리케이터를 사용하여 5초 동안 그 자리에 유지한 후에 어플리케이터를 제거하고, 마이크로니들 어레이를 1분 동안 피부와 접촉한 채로 남겨 두었다. 어플리케이터는 이전에 국제 특허 공개 WO 2005/123173 A1호에 기재되었다. 패치를 제거하고 적용 부위를 포스페이트 완충 식염수 (PBS) (미국 뉴저지주 깁스타운 소재의 이엠디 케미칼스 인크.)로 적신 탈지면으로 닦아내어 피부 표면 상에 남아있는 임의의 잔류 리도카인을 제거하였다. 이렇게 닦아낸 후에, 건조한 탈지면을 사용하여 임의의 잔류 PBS를 제거하였다. 어레이를 제거한 후에 0, 5, 15, 30, 60, 90, 및 120분의 시점에 마이크로니들 어레이 적용 부위로부터 4 ㎜ 피부 바이옵시 (미국 펜실베이니아주 요크 소재의 밀텍스 인크.로부터의 디스포져블 바이옵시 펀치)를 수집하였다. 바이옵시 펀치 샘플은 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
사용된 동물 시설은 실험 동물 관리 평가 인증 협회 (AAALAC, 미국 메릴랜드주 프레데릭 소재)에 의해 인증되었으며, 모든 절차는 승인된 실험동물 운영 위원회 (IACUC) 프로토콜에 따랐다.
효소 소화를 사용하여 각각의 돼지 피부 조직 바이옵시 펀치로부터 리도카인을 추출하였다. 피부 조직을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음, 피부 조직 1 ㎎ 당 0.1 U의 프로테이나아제 K를 함유하는 조직 소화 완충액 (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 이엠디 케미칼스)을 바이알에 첨가하였다. 조직을 55℃에서 5시간 동안 소화시켰다. 소화 과정은 균질한 샘플 용액을 생성하였다.
단백질 침전을 사용하여, LC/MS/MS에 의한 분석을 위한 소화된 조직 샘플을 제조하였다. 2 부피량의 메탄올을 첨가하고, 내부 표준물로서 메피바카인을 포함시킨 후에, 14,000 RPM에서 10분 동안 원심분리하여, 소화된 조직 샘플로부터 단백질을 제거하였다. 터보 이온스프레이 인터페이스를 사용하는 포지티브 이온 모드에서 작동하는 사이엑스 API3000 삼중 4극자 질량 분석기 (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여, 생성된 샘플을 정량 분석하여 m/z 전이: 리도카인에 대해 235 → 86.2 및 메피바카인에 대해 247 → 97.5로 인한 생성물 이온을 모니터링하였다. 1/x2 곡선 가중을 사용하여 평가한, 리도카인에 대한 선형 범위는 50.0 내지 20,000 ng/mL였다.
총 3회의 반복 실험을 수행하였다. 개별 반복 실험으로부터의 결과를 평균하였고 표 4에 제공되어 있다.
Figure pct00006
비교예 1
용량-연장 성분이 없이 리도카인을 함유하는 제형
클래스 VI, 의료 등급 액정 중합체 (LCP) (벡트라(등록상표) MT1300, 미국 미시간주 오번 힐 소재의 티코나 플라스틱스)로부터 대략 1.27㎠의 표면적으로 마이크로니들 어레이를 사출성형하였다 (미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 쓰리엠). 각각의 마이크로니들 어레이는 공칭 500 마이크로미터의 마이크로니들 높이, 대략 3:1의 종횡비, 및 공칭 550 마이크로미터의 이웃하는 마이크로니들 사이의 팁-대-팁 거리를 갖는, 팔각형 패턴으로 배열된 316개의 4면 피라미드-형상 마이크로니들을 특징으로 하였다.
30%의 덱스트란 (덴마크 홀백 소재의 파마코즈모스), 30%의 리도카인 하이드로클로라이드 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마)로 구성된 제형을 사용한 딥 코팅 공정을 사용하여 리도카인을 마이크로니들 어레이 상에 코팅하였다. 코팅 전에, 마이크로니들 어레이를 70% 아이소프로필 알코올 (미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재의 BDH)로 세정하고 35℃ 오븐에서 1시간 동안 건조하였다. 이어서, 마이크로니들 어레이를 코팅 용액에 1회 딥핑하였다. 코팅된 마이크로니들을 35℃에서 1시간 동안 건조되게 두었다. 생체 내 적용을 위해, 각각의 어레이를 1513 양면 의료용 접착제 (미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 쓰리엠 컴퍼니)를 갖는 5 ㎠ 접착 패치에 부착하였다. 생체 내 적용 전에 어레이를 실온에서 광 및 습기 차단 포일 파우치 (미국 펜실베이니아주 피스터빌 소재의 올리버-톨라스 헬스케어 패키징)에 보관하였다.
어레이의 마이크로니들 상에 코팅된 제형 중 리도카인 함량의 결정은, 4차 펌프, 잘 도금된 서모스탯 오토샘플러, 서모스탯 컬럼 컴파트먼트, 및 다이오드 어레이 UV 검출기가 구비된 애질런트 1100 HPLC (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 애질런트 테크놀로지스)를 사용하여 수행하였다. 어레이의 마이크로니들 상에 코팅된 제형을 적절한 부피의 희석액, (물 중 0.1% 트라이플루오로아세트산 (TFA, 미국 뉴저지주 필스버그 소재의 제이.티. 베이커)) 내로 탈착시키고, HPLC 시스템 내로 주입하였다. 결과는 코팅 양과 유사한 농도의 리도카인 (유리 염기)의 외부 표준물에 대해 정량화하였다. 조르박스 SB-C18 컬럼, 3.5 ㎛ 입자 크기, 150 x 3.0 ㎜ I.D. (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 애질런트 테크놀로지스)를 분리에 사용하였다. 이동상은 2가지 용리액으로 이루어졌으며: 용리액 A는 100% 물과 0.1% TFA였고 용리액 B는 100% 아세토니트릴 (미국 뉴저지주 뉴 브룬스위크 소재의 스펙트럼 케미칼 앤드 래보러토리 프로덕츠)과 0.1% TFA였다. 80/20로부터 0/100 (A/B)로의 선형 구배를 5분에 걸쳐 적용하였다. 유량은 0.5 mL/min이었고 UV 검출 파장은 230 ㎚였다. 총 진행 시간은 8분이었다. 총 5회의 반복 실험을 수행하였다. 개별 반복 실험으로부터의 결과를 평균하여, 94.0±9.0 mcg/어레이의 측정된 리도카인 로딩 양을 제공하였다.
나이브 청년기 암컷 잡종 농장 돼지 (미국 미네소타주 기번 소재의 미드웨스트 리서치 스와인으로부터의 요크셔 X)를 사용하여, 상기한 코팅된 마이크로니들 어레이를 사용하는 조직으로의 리도카인의 생체 내 전달을 결정하였다. 연구를 위해서는, 최소의 피부 침착을 가지며 체중이 10 내지 40 kg인 돼지를 선택하였다. 동물은 초기에 케타민 (10 ㎎/㎏)으로 진정시키고 글리코피롤레이트 (0.011 ㎎/㎏)를 근육내 투여하여 타액, 기관기관지 및 인두 분비를 감소시켰다. 마이크로니들 어레이의 적용 전에, 의도된 적용 부위에서 돼지 피부 상의 털 및 오물을 제거하여 합병증을 최소화하였다. 피부 시험 부위는 피부 색소침착 및 피부 손상의 결여에 기초하여 선택하였다. 동물이 마취되어 있는 동안, 전기 면도기를 사용하여 털을 우선 짧게 깎은 후에 습식 다중날 일회용 면도기 (쉬크 익스트림3) 및 면도 크림 (질레트 포미 레귤러)을 사용하여 면도하였다.
마스크에 의해 1.5 내지 4 L의 산소 중 1.5 내지 5% 아이소플루란을 투여하여 가벼운 수술면의 마취를 달성하였다. 마취된 동물을 단열된 테이블 패드 상에 측면으로 길게 눕혀 놓았다. 실험 동안에, 동물을 가열된 테이블 상에 놓아서 체온을 약 38℃로 제어하였다. 정상적인 회복에 도달할 때까지 동물을 계속 관찰하였다. 대략 8 m/s의 충돌 속도를 제공하는 스프링-로딩된 어플리케이터를 사용하여 마이크로니들 어레이를 돼지의 늑골에 적용하고, 어플리케이터를 사용하여 5초 동안 그 자리에 유지한 후에 어플리케이터를 제거하고, 마이크로니들 어레이를 1분 동안 피부와 접촉한 채로 남겨 두었다. 어플리케이터는 이전에 국제 특허 공개 WO 2005/123173 A1호에 기재되었다. 패치를 제거하고 적용 부위를 포스페이트 완충 식염수 (PBS) (미국 뉴저지주 깁스타운 소재의 이엠디 케미칼스 인크.)로 적신 탈지면으로 닦아내어 피부 표면 상에 남아있는 임의의 잔류 리도카인을 제거하였다. 이렇게 닦아낸 후에, 건조한 탈지면을 사용하여 임의의 잔류 PBS를 제거하였다. 어레이를 제거한 후에 0, 5, 15, 30, 60, 90, 및 120분의 시점에 마이크로니들 어레이 적용 부위로부터 4 ㎜ 피부 바이옵시 (미국 펜실베이니아주 요크 소재의 밀텍스 인크.로부터의 디스포져블 바이옵시 펀치)를 수집하였다. 바이옵시 펀치 샘플은 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
사용된 동물 시설은 실험 동물 관리 평가 인증 협회 (AAALAC, 미국 메릴랜드주 프레데릭 소재)에 의해 인증되었으며, 모든 절차는 승인된 실험동물 운영 위원회 (IACUC) 프로토콜에 따랐다.
효소 소화를 사용하여 각각의 돼지 피부 조직 바이옵시 펀치로부터 리도카인을 추출하였다. 피부 조직을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음, 피부 조직 1 ㎎ 당 0.1 U의 프로테이나아제 K를 함유하는 조직 소화 완충액 (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 이엠디 케미칼스)을 바이알에 첨가하였다. 조직을 55℃에서 5시간 동안 소화시켰다. 소화 과정은 균질한 샘플 용액을 생성하였다.
단백질 침전을 사용하여, LC/MS/MS에 의한 분석을 위한 소화된 조직 샘플을 제조하였다. 2 부피량의 메탄올을 첨가하고, 내부 표준물로서 메피바카인을 포함시킨 후에, 14,000 RPM에서 10분 동안 원심분리하여, 소화된 조직 샘플로부터 단백질을 제거하였다. 터보 이온스프레이 인터페이스를 사용하는 포지티브 이온 모드에서 작동하는 사이엑스 API3000 삼중 4극자 질량 분석기 (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여, 생성된 샘플을 정량 분석하여 m/z 전이: 리도카인에 대해 235 → 86.2 및 메피바카인에 대해 247 → 97.5로 인한 생성물 이온을 모니터링하였다. 1/x2 곡선 가중을 사용하여 평가한, 리도카인에 대한 선형 범위는 50.0 내지 20,000 ng/mL였다.
총 3회의 반복 실험을 수행하였다. 개별 반복 실험으로부터의 결과를 평균하였고 표 5에 제공되어 있다.
Figure pct00007
비교예 2
용량-연장 성분이 없이 프릴로카인을 함유하는 제형
클래스 VI, 의료 등급 액정 중합체 (LCP) (벡트라(등록상표) MT1300, 미국 미시간주 오번 힐 소재의 티코나 플라스틱스)로부터 대략 1.27㎠의 표면적으로 마이크로니들 어레이를 사출성형하였다 (미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 쓰리엠). 각각의 마이크로니들 어레이는 공칭 500 마이크로미터의 마이크로니들 높이, 대략 3:1의 종횡비, 및 공칭 550 마이크로미터의 이웃하는 마이크로니들 사이의 팁-대-팁 거리를 갖는, 팔각형 패턴으로 배열된 316개의 4면 피라미드-형상 마이크로니들을 특징으로 하였다.
30%의 덱스트란 (덴마크 홀백 소재의 파마코즈모스), 및 15%의 프릴로카인 하이드로클로라이드 (미국 뉴저지주 뉴 브룬스위크 소재의 스펙트럼 케미칼 앤드 래보러토리 프로덕츠)로 구성된 제형을 사용한 딥 코팅 공정을 사용하여 프릴로카인을 마이크로니들 어레이 상에 코팅하였다. 코팅 전에, 마이크로니들 어레이를 70% 아이소프로필 알코올 (미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재의 BDH)로 세정하고 35℃ 오븐에서 1시간 동안 건조하였다. 이어서, 마이크로니들 어레이를 코팅 용액에 1회 딥핑하였다. 코팅된 마이크로니들을 35℃에서 1시간 동안 건조되게 두었다. 생체 내 적용을 위해, 각각의 어레이를 1513 양면 의료용 접착제 (미국 미네소타주 세인트 폴 소재의 쓰리엠 컴퍼니)를 갖는 5 ㎠ 접착 패치에 부착하였다. 생체 내 적용 전에 어레이를 실온에서 광 및 습기 차단 포일 파우치 (미국 펜실베이니아주 피스터빌 소재의 올리버-톨라스 헬스케어 패키징)에 보관하였다.
어레이의 마이크로니들 상에 코팅된 제형 중 프릴로카인 함량의 결정은, 4차 펌프, 잘 도금된 서모스탯 오토샘플러, 서모스탯 컬럼 컴파트먼트, 및 다이오드 어레이 UV 검출기가 구비된 애질런트 1100 HPLC (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 애질런트 테크놀로지스)를 사용하여 수행하였다. 어레이의 마이크로니들 상에 코팅된 제형을 적절한 부피의 희석액, (물 중 0.1% 트라이플루오로아세트산 (TFA, 미국 뉴저지주 필스버그 소재의 제이.티. 베이커)) 내로 탈착시키고, HPLC 시스템 내로 주입하였다. 결과는 코팅 양과 유사한 농도의 프릴로카인 (유리 염기)의 외부 표준물에 대해 정량화하였다. 조르박스 SB-C18 컬럼, 3.5 ㎛ 입자 크기, 150 x 3.0 ㎜ I.D. (미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 애질런트 테크놀로지스)를 분리에 사용하였다. 이동상은 2가지 용리액으로 이루어졌으며: 용리액 A는 100% 물과 0.1% TFA였고 용리액 B는 100% 아세토니트릴 (미국 뉴저지주 뉴 브룬스위크 소재의 스펙트럼 케미칼 앤드 래보러토리 프로덕츠)과 0.1% TFA였다. 80/20로부터 0/100 (A/B)로의 선형 구배를 5분에 걸쳐 적용하였다. 유량은 0.5 mL/min이었고 UV 검출 파장은 230 ㎚였다. 총 진행 시간은 8분이었다. 총 5회의 반복 실험을 수행하였다. 개별 반복 실험으로부터의 결과를 평균하여 51.3±1.6 mcg/어레이의 측정된 프릴로카인 로딩 양을 제공하였다.
나이브 청년기 암컷 잡종 농장 돼지 (미국 미네소타주 기번 소재의 미드웨스트 리서치 스와인으로부터의 요크셔 X)를 사용하여, 상기한 코팅된 마이크로니들 어레이를 사용하는 조직으로의 프릴로카인의 생체 내 전달을 결정하였다. 연구를 위해서는, 최소의 피부 침착을 가지며 체중이 10 내지 40 ㎏인 돼지를 선택하였다. 동물은 초기에 케타민 (10 ㎎/㎏)으로 진정시키고 글리코피롤레이트 (0.011 ㎎/㎏)를 근육내 투여하여 타액, 기관기관지 및 인두 분비를 감소시켰다. 마이크로니들 어레이의 적용 전에, 의도된 적용 부위에서 돼지 피부 상의 털 및 오물을 제거하여 합병증을 최소화하였다. 피부 시험 부위는 피부 색소침착 및 피부 손상의 결여에 기초하여 선택하였다. 동물이 마취되어 있는 동안, 전기 면도기를 사용하여 털을 우선 짧게 깎은 후에 습식 다중날 일회용 면도기 (쉬크 익스트림3) 및 면도 크림 (질레트 포미 레귤러)을 사용하여 면도하였다.
마스크에 의해 1.5 내지 4 L의 산소 중 1.5 내지 5% 아이소플루란을 투여하여 가벼운 수술면의 마취를 달성하였다. 마취된 동물을 단열된 테이블 패드 상에 측면으로 길게 눕혀 놓았다. 실험 동안에, 동물을 가열된 테이블 상에 놓아서 체온을 약 38℃로 제어하였다. 정상적인 회복에 도달할 때까지 동물을 계속 관찰하였다. 대략 8 m/s의 충돌 속도를 제공하는 스프링-로딩된 어플리케이터를 사용하여 마이크로니들 어레이를 돼지의 늑골에 적용하고, 어플리케이터를 사용하여 5초 동안 그 자리에 유지한 후에 어플리케이터를 제거하고, 마이크로니들 어레이를 1분 동안 피부와 접촉한 채로 남겨 두었다. 어플리케이터는 이전에 국제 특허 공개 WO 2005/123173 A1호에 기재되었다. 패치를 제거하고 적용 부위를 포스페이트 완충 식염수 (PBS) (미국 뉴저지주 깁스타운 소재의 이엠디 케미칼스 인크.)로 적신 탈지면으로 닦아내어 피부 표면 상에 남아있는 임의의 잔류 프릴로카인을 제거하였다. 이렇게 닦아낸 후에, 건조한 탈지면을 사용하여 임의의 잔류 PBS를 제거하였다. 어레이를 제거한 후에 0, 5, 15, 30, 60, 90, 및 120분의 시점에 마이크로니들 어레이 적용 부위로부터 4 ㎜ 피부 바이옵시 (미국 펜실베이니아주 요크 소재의 밀텍스 인크.로부터의 디스포져블 바이옵시 펀치)를 수집하였다. 바이옵시 펀치 샘플은 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
사용된 동물 시설은 실험 동물 관리 평가 인증 협회 (AAALAC, 미국 메릴랜드주 프레데릭 소재)에 의해 인증되었으며, 모든 절차는 승인된 실험동물 운영 위원회 (IACUC) 프로토콜에 따랐다.
효소 소화를 사용하여 각각의 돼지 피부 조직 바이옵시 펀치로부터 프릴로카인을 추출하였다. 피부 조직을 칭량하여 유리 바이알에 넣은 다음, 피부 조직 1 ㎎ 당 0.1 U의 프로테이나아제 K를 함유하는 조직 소화 완충액 (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 이엠디 케미칼스)을 바이알에 첨가하였다. 조직을 55℃에서 5시간 동안 소화시켰다. 소화 과정은 균질한 샘플 용액을 생성하였다.
단백질 침전을 사용하여, LC/MS/MS에 의한 분석을 위한 소화된 조직 샘플을 제조하였다. 2 부피량의 메탄올을 첨가하고, 내부 표준물로서 메피바카인을 포함시킨 후에, 14,000 RPM에서 10분 동안 원심분리하여, 소화된 조직 샘플로부터 단백질을 제거하였다. 터보 이온스프레이 인터페이스를 사용하는 포지티브 이온 모드에서 작동하는 사이엑스 API3000 삼중 4극자 질량 분석기 (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여, 생성된 샘플을 정량 분석하여 m/z 전이: 프릴로카인에 대해 221.1 → 86.1 및 메피바카인에 대해 247 → 97.5로 인한 생성물 이온을 모니터링하였다. 1/x2 곡선 가중을 사용하여 평가한, 프릴로카인에 대한 선형 범위는 50.0 내지 20,000 ng/mL였다.
총 3회의 반복 실험을 수행하였다. 개별 반복 실험으로부터의 결과를 평균하였고 표 6에 제공되어 있다.
Figure pct00008
본 명세서에 인용된 특허, 특허 문헌, 및 공보의 전체 개시 내용은 각각이 개별적으로 포함된 것처럼 전체적으로 본 명세서에 참조로서 포함된다. 본 발명의 범주 및 취지를 벗어나지 않고도 본 발명에 대한 다양한 변형 및 변경이 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 발명은 본 명세서에 나타난 예시적 실시 형태 및 실시예로 부당하게 제한하고자 하는 것이 아니며, 그러한 실시예 및 실시 형태는 단지 예시의 목적으로 제시되고, 본 발명의 범주는 이하의 특허청구범위로만 제한하고자 함을 이해하여야 한다.

Claims (15)

  1. 의료 장치로서,
    마이크로니들(microneedle)의 어레이, 및
    상기 마이크로니들 상에 배치된 코팅을 포함하며;
    상기 코팅은,
    리도카인, 프릴로카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제, 및
    테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장(dose-extending) 성분을 포함하고;
    상기 국소 마취제는 상기 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이상의 양으로 존재하며,
    상기 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 비-공융(non-eutectic) 중량비로 존재하는, 의료 장치.
  2. 포유류 조직에서 국소 전달되는 국소 마취제 용량을 연장시키는 방법으로서,
    상기 조직을 국소 마취제-코팅된 마이크로니들 장치와 접촉시키는 단계를 포함하고;
    상기 장치는,
    마이크로니들의 어레이, 및
    상기 마이크로니들 상에 배치된 코팅을 포함하며,
    상기 코팅은,
    리도카인, 프릴로카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제, 및
    테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장 성분을 포함하고;
    상기 국소 마취제는 상기 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이상의 양으로 존재하며,
    상기 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 비-공융 중량비로 존재하는, 방법.
  3. 국소 마취제-코팅된 마이크로니들 장치의 제조 방법으로서,
    마이크로니들의 어레이를 제공하는 단계;
    리도카인, 프릴로카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제,
    테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장 성분, 및
    휘발성 담체
    를 포함하는 조성물을 제공하는 단계;
    상기 마이크로니들을 상기 조성물과 접촉시키는 단계; 및
    상기 담체의 적어도 일부를 휘발시켜 상기 마이크로니들 상에 배치된 코팅을 제공하는 단계를 포함하며;
    상기 코팅은 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 1 중량% 이상의 양으로 국소 마취제를 포함하고, 상기 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 비-공융 중량비로 존재하며;
    상기 장치는 상기 마이크로니들 상에 상기 코팅이 배치되어 있는 마이크로니들의 어레이를 포함하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 마이크로니들 각각은 팁(tip) 및 베이스(base)를 가지고, 상기 팁은 베이스로부터 일정 거리 연장되어 있고, 상기 접촉시키는 단계는 상기 마이크로니들의 팁 및 상기 팁으로부터 상기 베이스까지의 상기 거리의 90% 이하로 연장된 마이크로니들의 일부분을 상기 조성물과 접촉시킴으로써 수행되는, 방법.
  5. 제1항의 장치 또는 제2항, 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 코팅은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는, 장치 또는 방법.
  6. 제5항의 장치 또는 제5항의 방법에 있어서, 상기 코팅은 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 10 내지 75 중량%의 하나 이상의 부형제를 포함하는, 장치 또는 방법.
  7. 제5항 또는 제6항의 장치 또는 제5항 또는 제6항의 방법에 있어서, 상기 부형제는 수크로스, 덱스트린, 덱스트란, 하이드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 글리콜, 아미노산, 펩티드, 폴리소르베이트, 인간 혈청 알부민, 사카린 소듐 데하이드레이트, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 장치 또는 방법.
  8. 제5항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항의 장치 또는 제5항, 제6항, 또는 제7항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 하나 이상의 부형제는 당류인, 장치 또는 방법.
  9. 제8항의 장치 또는 제8항의 방법에 있어서, 상기 당류는 덱스트란, 수크로스, 트레할로스, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 장치 또는 방법.
  10. 제1항 또는 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항의 장치 또는 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 국소 마취제는 상기 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 20 내지 90 중량%의 양으로 존재하는, 장치 또는 방법.
  11. 제1항 또는 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항의 장치 또는 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 용량-연장 성분은 상기 코팅 중 고형물의 총 중량을 기준으로 2 내지 48 중량%의 양으로 존재하는, 장치 또는 방법.
  12. 제1항 또는 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항의 장치 또는 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 코팅은 상기 마이크로니들 당 평균 0.01 내지 2 마이크로그램의 양으로 상기 마이크로니들 상에 존재하는, 장치 또는 방법.
  13. 제1항 또는 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항의 장치 또는 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법에 있어서, 상기 마이크로니들은 높이가 200 내지 1000 마이크로미터인, 장치 또는 방법.
  14. 제13항의 장치 또는 제13항의 방법에 있어서, 상기 마이크로니들의 50% 이상은, 상기 팁 근처의 마이크로니들 상에, 상기 베이스를 향해 상기 거리의 50% 이하로 연장되어 존재하는 코팅을 갖는, 장치 또는 방법.
  15. 용해성 마이크로니들의 어레이를 포함하는 의료 장치로서, 상기 마이크로니들은,
    용해성 매트릭스 재료;
    리도카인, 프릴로카인, 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 1 중량% 이상; 및
    테트라카인, 로피바카인, 부피바카인, 프로카인 및 그 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 마취제 용량-연장 성분을 포함하고;
    상기 국소 마취제 및 용량-연장 성분은 비-공융 중량비로 존재하며,
    중량%는 상기 국소 마취제를 함유하는 상기 용해성 마이크로니들의 모든 부분 중 고형물의 총 중량을 기준으로 하는, 의료 장치.
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