WO2017142317A1 - 봉독 추출물 함유 경피투과 패치 - Google Patents

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WO2017142317A1
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bee venom
patch
extract
enhancer
bee
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PCT/KR2017/001692
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Inventor
이훈범
박문서
Original Assignee
가톨릭관동대학교 산학협력단
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    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin

Definitions

  • the present invention relates to a transdermal patch containing bee venom extract, and more particularly, to a bee venom patch for use in therapeutic applications by applying bee venom to a patch formulation.
  • the bee venom which has been used as a medicine since 2000, has been actively studied since 1990, and as a result, pharmacological mechanisms for skin beauty, neuralgia, and anti-cancer have been revealed, and recently, it has been used variously for the treatment of patients in oriental medicine and in both medicines. have.
  • Bee venom is a clear, colorless, viscous liquid with a strong bitter taste and consists of about 40 substances including major components such as melittin, apamin, MCD-peptide, and 2,847 Da, melittin.
  • Min was 2,036 Da
  • MCD-peptide had a molecular weight of 2,588 Da.
  • the drug substance for transdermal penetration requires a molecular weight of 500 Da or less, but since bee venom is composed of a polymer material, absorption efficiency through transdermal permeation is low, so that the bee venom itself is injected into the epidermis such as bee needle therapy and injection therapy. It is used as a method of increasing the absorption efficiency of transdermal permeation by using a separate device such as direct injection or ion electrophoresis and ultrasonic therapy. However, the above methods may cause pain to the patient due to the injection, etc. during the treatment, there is a hassle to have a separate equipment, etc., injection therapy is difficult to continuously inject bee venom to the area that needs treatment .
  • the present invention was created to solve the above problems, and an object of the present invention is to provide a patch for transdermal administration of bee venom extract as an enhancer to promote transdermal penetration.
  • the transdermal permeation patch according to one aspect of the present invention contains bee venom extract and an enhancer substance for promoting transdermal permeation.
  • the bee venom extract may have an effect on at least one of anti-cancer, anti-pain, anti-inflammatory, and immune dysfunction.
  • the bee venom extract may be melittin.
  • the enhancer may be an enhancer that makes the bee venom extract into endoplasmic reticulum and / or an enhancer that dilates blood vessels.
  • the enhancer may be at least one selected from the group consisting of pyrrolidone derivatives, fatty acid derivatives having a carbon chain of C 8-18 , or triacetin.
  • the enhancer may be nitroglycerin.
  • the bee venom patch may further comprise an antihistamine and / or a steroid.
  • the bee venom patch may be composed of a composition-containing layer containing a composition and a substrate layer supporting the composition-containing layer.
  • the substrate layer may be a substrate layer having a magnet embedded in a hole formed in the substrate or a substrate layer having a separate magnet layer attached thereto.
  • the bee venom patch may be one or more of the layers constituting the bee venom patch is made of a breathable material.
  • the bee venom patch may be a microneedle patch.
  • the microneedle patch may further comprise a local anesthetic.
  • the local anesthetic may be one or more selected from the group consisting of dibucaine, lidocaine, mepivacaine, and ethidocaine.
  • the microneedle patch may be coated with the bee venom extract, a composition containing an enhancer and a local anesthetic to promote transdermal penetration of the bee venom extract.
  • the bee venom patch of the present invention can be transfused so that it can be easily injected through the skin, and the bee venom can be continuously injected while applying the patch.
  • the use of bee venom a natural substance, has fewer side effects on the skin, so it can have the effect of anti-cancer, anti-pain, anti-inflammatory, and anti-inflammatory by using a patch safely.
  • Figure 1 shows the results of measuring the transdermal permeability of the patch prepared according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 2 shows the result of measuring the blood flow increase according to the expansion of blood vessels of the patch prepared according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a conceptual diagram of a cross section of a bee venom patch according to an embodiment of the present invention.
  • FIG 3 is a conceptual diagram of a cross section of a bee venom patch including a magnet according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a conceptual diagram of a cross section of a bee venom patch in which a magnet layer is attached to a substrate layer according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a conceptual diagram of a cross section of the microneedle bee venom patch according to an embodiment of the present invention.
  • the present invention provides a transdermal patch capable of injecting bee venom through the percutaneous skin of human skin by increasing the transdermal permeability.
  • Transdermal permeable patch 100 contains a bee venom extract and an enhancer substance that promotes transdermal permeation of the therapeutic material.
  • the bee venom extract may preferably be effective in at least one of anti-cancer, anti-pain, anti-inflammatory, and hyperimmune hyperactivity, more preferably myofascial syndrome, neuritis, myalgia, myositis, ligament damage, ligament inflammation, arthralgia, arthritis It may be effective in one or more of cancer, cancer and immune dysfunction.
  • the bee venom extract is preferably melittin (melittin), apamine (apamine), adolaphane (adolapin), phospholipase A2 (phospholipase A2), proteinase inhibitor (protease inhibitor), hyaluronic acid degrading enzyme (hyaluronidase) It may be one or more substances selected from the group consisting of.
  • the bee venom extract may be more preferably melittin and phospholipase A2, and even more preferably melittin.
  • Melitin strongly inhibits the migration of macrophages and synergistically works with phospholipase A2 to increase the activity of each other. It also stimulates the pituitary gland and the adrenal cortex to promote catecholamine and cortisone secretion, and stabilizes the lysosome's cell membrane to act as an anti-inflammatory.
  • the enhancer may be an enhancer that makes the bee venom extract into endoplasmic reticulum and / or an enhancer that dilates blood vessels.
  • Enhancer to make the bee venom extract endoplasmic reticulum may preferably be at least one selected from the group consisting of pyrrolidone derivatives, fatty acid derivatives having a carbon chain of C 8-18 , or triacetin.
  • Pyrrolidone derivatives include N-cyclohexyl-2-pyrrolidone, 1-butyl-3-dodecyl-2-pyrrolidone (1-butyl-3-dodecyl-2 pyrrolidone, 1,5-dimethyl-2-pyrrolidone, 1-ethyl-2-pyrrolidone, 1-hexyl 4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone (1-hexyl4-methyloxycarbonyl-2-yrrolidone), 1-hexyl-2-pyrrolidone, 1- (2-hydroxy Ethyl) pyrrolidone (1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidone), 3-hydroxy-N-methyl-2-pyrrolidone (3-hydroxy-N-methyl-2-pyrrolidone), 1-lauryl-4 Methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone (1-lauryl-4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone), N-methyl-2-pyrrolidone
  • N-dodecyl-2-pyrrolidone (lauryl pyrrolidone), glycerol monooleate, glycerol monolaurate, propylene glycol monolaurate, propylene glycol monocaprylate, It may be at least one selected from the group consisting of sorbitan monolaurate.
  • Enhancer makes the endoplasmic reticulum containing bee venom extract for percutaneous penetration of bee venom extract to enable intercellular pathways through the lipid layer between keratinocytes of the skin.
  • the enhancer to dilate the blood vessel may preferably be nitroglycerin.
  • the substances can increase transdermal absorption of the drug by temporarily increasing blood flowing to the patched site as vasodilator.
  • the alcohol, pyrrolidone derivatives, fatty acid derivatives having a C 8-18 carbon chain, and enhancers for making vesicles such as triacetin and enhancers for vasodilation such as nitroglycerin may be used at the same time, or only one may be used. have.
  • the bee venom patch 100 may further include an antihistamine antagonist and / or a steroid.
  • Bee venom is toxic because it contains allergens, including melatine. Bee venom toxicity can cause side effects such as allergies and shock.
  • Antihistamines can minimize the side effects of bee venom by inhibiting histamine receptors and inhibiting histamine action or by inhibiting histidine decarboxylase activation that promotes the conversion of histidine to histamine.
  • Steroids contain no fatty acids and are lipids with a common basic structure of four rings of five or six carbons. Steroids can be used as an immunosuppressive agent to minimize side effects such as bee venom and inflammation.
  • the bee venom patch 100 may be composed of a composition-containing layer 120 containing the composition and a substrate 110 supporting the composition-containing layer.
  • the composition-containing layer 120 may be manufactured in a form in which a plurality of layers, such as a storage layer, a release rate control layer, and an adhesive layer, of the composition are stacked in accordance with the purpose, method, and site of the bee venom patch 100, and contains bee venom.
  • the area independent of one composition and the enhancer may be one made of a checkerboard.
  • the substrate 110 may be a substrate in which the magnet 140 is embedded in a hole formed in the substrate 110 or a substrate in which a separate magnet layer 130 is attached.
  • the magnet 140 may extend the blood vessel at the patch attachment site by the magnetic field generated from the N pole and the S pole to penetrate the magnetic force to the skin. As blood vessels expand, blood circulation improves, which can increase the percutaneous permeability of bee venom.
  • the magnet 140 facilitates the secretion of cytokines, thereby simultaneously inducing analgesic and anti-inflammatory effects.
  • the substrate 110 may be a substrate in which one or more holes are present and the magnet 140 is embedded in the holes.
  • the magnet layer 130 including one or more magnets 140 may be a bee venom patch attached to the substrate layer 110.
  • the bee venom patch on which the magnet layer 130 is attached to the substrate layer 110 may be in a form in which the composition-containing layer 120, the substrate 110, the magnet layer 130, and the like are stacked.
  • the stacking order of the composition-containing layer 120, the substrate 110, and the magnet layer 130 may be arbitrarily set and manufactured.
  • the magnet 140 may be used regardless of the shape of a circle, a rod, or the like, and may include one or more magnets 140. In addition, the magnet 140 may be located at any interval throughout the patch, it may be located at any interval only in the required portion.
  • the bee venom patch 100 may be one or more of the layers constituting the bee venom patch 100 is made of a breathable material.
  • Bee venom toxicity can cause hypersensitivity reactions such as allergies to people or serious side effects such as shock.
  • Breathable materials allow fresh air to be applied to the patched skin.
  • the toxicity of bee venom contained in the patch may be discharged to the outside along with the air circulated.
  • the toxicity of bee venom can minimize side effects such as allergies, shock, soreness and itching.
  • the breathable material may be a single layer or a multilayer, and may be made of various materials according to the purpose, method and site of use of natural fibers, synthetic fibers, ceramics, films, and the like.
  • the breathable material may have a structure in which pores penetrate from the innermost surface of the skin adhesive surface to the outermost surface of the air contact surface. When the pores are penetrated, it is easy to adjust the temperature, humidity, etc. of the skin by contacting the outside air with the skin.
  • the pores may be adjusted to the extent of the pores, the size of the pores, etc. according to the method, purpose and site of the bee venom patch 100.
  • the bee venom patch 100 may be a microneedle patch 102.
  • the microneedle 150 may have a conical or pyramid shape, and the needle may have a length of 20 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
  • the microneedle 150 is preferably selected from solid microneedles, drug-containing microneedles, drug-coated microneedles, hollow microneedles It may be one kind, and more preferably may be coated microneedles drug coated.
  • the microneedle patch 102 may further include a local anesthetic.
  • the local anesthetic agent is preferably an ester type such as cocaine, procaine chloroprocaine, tetracaine, dibucaine, lidocaine, mepivaca, etc. It may be one or more substances selected from the group consisting of amides such as phosphorus (mepivacaine), ethidocaine (etidocaine). More preferably, it may be an amide type local anesthetic, and still more preferably lidocaine.
  • the local anesthetic agent may be coated on the outer surface of the microneedle 150 to form the composition coating layer 160 or embedded in the microneedle 150 to reduce pain felt by the user when the microneedle 150 touches the skin. It plays a role.
  • the bee venom patch may be a bee venom patch coated on the microneedle 140 with a composition containing a bee venom extract, an enhancer that promotes transdermal penetration of the bee venom extract, and a local anesthetic.
  • the bee venom extract was evenly mixed with the adhesive solution and then applied to a 9 cm 2 area using a laboratory-coating unit on a siliconized release paper.
  • the coating was prepared by drying for 3 minutes in a dryer set at 100 ° C., and then attaching the substrate.
  • Example 1 Preparation of a patch coated with bee venom and enhancer
  • N-dodecyl-2-pyrrolidone N-dodecyl-2-pyrrolidone, Lauryl pyrrolidone
  • the coating was prepared by drying for 3 minutes in a dryer set at 100 ° C., and then attaching the substrate.
  • N-dodecyl-2-pyrrolidone N-dodecyl-2-pyrrolidone, Lauryl pyrrolidone
  • Poly lactic acid was prepared in a microneedle mold prepared from a microneedle master structure using polydimethylsiloxane, and the polymer was melted in a vacuum oven at 70 ° C., followed by filling the polymer into a mold hole under a reduced pressure of 70 kPa. It was.
  • a poly lactic acid microneedle was prepared by removing the polymer from the mold where the polymer was solidified at room temperature.
  • the fabricated needle 400 has a width of 250 ⁇ m at the bottom and 600 ⁇ m in height, has a three-dimensional pyramidal shape, and has 400 microneedles per 100 mm 2 area.
  • N-dodecyl-2-pyrrolidone Lauryl pyrrolidone
  • Example 4 Preparation of a patch coated with botulinum toxin and N-dodecyl-2-pyrrolidone
  • a bee venom extract and a mixture of nitroglycerine were evenly mixed with an adhesive solution and then applied to a 9 cm 2 width using a laboratory-coating unit on a siliconized release paper. The coating was dried and then prepared by attaching a substrate.
  • a bee venom extract and a mixture of nitroglycerine were evenly mixed with an adhesive solution and then applied to a 9 cm 2 width using a laboratory-coating unit on a siliconized release paper.
  • the ferrite magnet was attached to the substrate at regular intervals and then dried to attach the dried coating.
  • the patches of Examples 4 and 5 increased the average blood flow at the sites where the patches were attached as compared to the patches of the Comparative Examples. Through the above results, it was confirmed that the patches of Example 4 and Example 5 increase blood flow by expanding blood vessels.
  • the enhancer is a substance that helps the percutaneous permeation of bee venom extract
  • the percutaneous permeation of bee venom extract was more active than the general patch.
  • the bee venom extract of the bee venom extract of the magnetic patch itself was also used, but when used together with the enhancer to expand the blood vessels, it was confirmed that the percutaneous permeation effect of bee venom extract was increased.

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Abstract

경피투과가 가능한 봉독 패치가 개시된다. 봉독 추출물 및 상기 물질의 경피투과를 촉진하는 인헨서 물질을 함유하는 조성물이 도포된 봉독 패치는 봉독 추출물의 경피투과가 가능하여 간편하게 봉독 추출물을 주입할 수 있고, 패치를 붙이고 있는 동안 지속적으로 주입이 가능하다.

Description

봉독 추출물 함유 경피투과 패치
본 발명은 봉독 추출물을 함유한 경피투과 패치에 관한 것으로서, 특히 패치 제형에 봉독을 도포하여 치료용도로 사용하기 위한 봉독패치에 관한 발명이다.
약 2000년 전부터 약으로 사용되던 봉독은 1990년경부터 활발한 연구가 진행되었고, 그 결과 피부 미용, 신경통, 항암 등에 대한 약리기전이 밝혀졌으며, 최근에는 한방과 양방에서 환자의 치료용 목적으로 다양하게 사용되고 있다.
봉독은 투명하고 무색의 점성이 있는 액체로 강한 쓴맛이 나는 방향성 물질로서 멜리틴, 아파민, MCD-펩티드 등의 주요 성분을 포함한 약 40가지의 물질로 구성되어 있고, 멜리틴이 2,847Da, 아파민이 2,036Da, MCD-펩티드가 2,588Da의 분자량을 갖는 등 고분자 물질로 구성되었다.
일반적으로 경피투과를 위한 의약 물질은 500Da 이하의 분자량이 요구되지만, 봉독은 고분자 물질로 구성되기 때문에 경피투과를 통한 흡수 효율이 낮아서 봉독 자체를 경피투과시키기 보다는 봉침요법, 주사요법과 같이 표피 내부로 직접 약물을 주입하거나 이온 전기도입법, 초음파요법과 같이 별도의 장비를 이용하여 경피투과의 흡수 효율을 높이는 방법으로 사용되고 있다. 하지만 상기 방법들은 치료 시에 주사 등으로 인해 환자에게 통증을 유발할 수 있고, 별도의 장비 등을 갖춰야 하는 번거로움이 있으며, 주사요법 등은 치료가 필요한 부위에 봉독을 지속적으로 주입하기 어려운 문제점이 있다.
따라서 봉독 성분을 간편하게 경피투과의 방식으로 피부로 직접 주입할 수 있고, 치료부위에 지속적으로 주입할 수 있는 새로운 제형에 대한 기술의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 상술한 바와 같은 문제점을 해결하고자 창출된 것으로서, 본 발명의 목적은 경피투과를 촉진하는 인헨서로 봉독 추출물을 경피투여하기 위한 패치를 제공하는 것이다.
전술한 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서, 본 발명의 일측면에 따른 경피투과 패치는 봉독 추출물 및 경피투과를 촉진하는 인헨서 물질을 함유한다.
여기서, 상기 봉독 추출물은 항암, 항통증, 항염, 면역기능항진 중에서 1이상에 효과가 있을 수 있다.
상기 봉독 추출물은 멜리틴일 수 있다.
상기 인헨서는 봉독 추출물을 소포체로 만드는 인헨서 및/또는 혈관을 확장하는 인헨서일 수 있다.
상기 인헨서는 피롤리돈 유도체, C8-18의 탄소사슬을 가지는 지방산 유도체, 또는 트리아세틴으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
상기 인헨서는 니트로글리세린일 수 있다.
상기 봉독 패치는 항히스타민제 및/또는 스테로이드를 더 포함할 수 있다.
상기 봉독 패치는 조성물을 함유한 조성물 함유층 및 조성물 함유층을 지지하는 기판층으로 구성된 것일 수 있다.
상기 기판층은 기판에 형성된 구멍에 자석이 매립되어 있는 기판층 또는 별도의 자석층이 부착되어 있는 기판층일 수 있다.
상기 봉독 패치는 봉독패치를 구성하는 층 중에서 1이상의 층이 통기성 소재로 제조되는 것일 수 있다.
상기 봉독 패치는 마이크로니들 패치일 수 있다.
상기 마이크로니들 패치는 국소마취제를 더 포함할 수 있다.
상기 국소마취제는 디부카인, 리도카인, 메피바카인, 에티도카인으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다
상기 마이크로니들 패치는 상기 봉독 추출물, 상기 봉독 추출물의 경피투과를 촉진하는 인헨서 및 국소마취제를 함유하는 조성물을 코팅한 것일 수 있다.
본 발명의 봉독 패치는 경피투과가 가능하므로 피부를 통하여 간편하게 주입이 가능하고, 패치를 붙이고 있는 동안 지속적으로 봉독의 주입이 가능하다. 또한 천연물질인 봉독을 사용하므로 피부에 대한 부작용이 적어 안전하게 패치를 사용하여 항암, 항통증, 항염, 항진의 효과를 가질 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 패치의 경피투과도를 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 패치의 혈관 확장에 따른 혈류량 증가를 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 봉독 패치의 단면에 대한 개념도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 자석을 포함한 봉독 패치의 단면에 대한 개념도 이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 자석층이 기판층에 부착된 봉독 패치의 단면에 대한 개념도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 마이크로니들 봉독 패치의 단면에 대한 개념도 이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 다만, 이는 예시로서 제시되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술할 청구범위의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 발명은 경피투과율을 높여 인간 피부의 경피를 통하여 봉독을 주입할 수 있는 경피투과 패치를 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른 경피투과 패치(100)는 봉독 추출물 및 치료 물질의 경피투과를 촉진하는 인헨서 물질을 함유한다.
상기 봉독 추출물은 바람직하게 항암, 항통증, 항염, 면역기능항진 중에서 1이상에 효과가 있을 수 있고, 보다 바람직하게는 근막통증증후군, 신경염, 근육통, 근육염증, 인대손상, 인대 염증, 관절통, 관절염, 암 및 면역기능항진 중에서 1이상에 효과가 있을 수 있다.
상기 봉독 추출물은 바람직하게는 멜리틴(melittin), 아파민(apamine), 아돌라핀(adolapin), 포스포리파아제 A2(phospholipase A2), 단백효소 억제제(protease inhibitor), 히알루론산 분해효소(hyaluronidase)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 물질일 수 있다.
상기 봉독 추출물은 보다 바람직하게는 멜리틴과 포스포리파아제 A2일 수 있으며, 보다 더 바람직하게는 멜리틴일 수 있다. 멜리틴은 대식세포의 이동을 강하게 억제하고, 포스포리파아제 A2와 상승적으로 작용하여 서로의 활동성을 증가시킨다. 또한 뇌하수체와 부신피질체계를 자극하여 카테콜아민(catecholamine)과 코르티손(cortisone) 분비를 촉진하고, 리소좀의 세포막을 안정화시켜 항염증 작용을 한다.
상기 인헨서는 봉독 추출물을 소포체로 만드는 인헨서 및/또는 혈관을 확장하는 인헨서일 수 있다.
상기 봉독 추출물을 소포체로 만드는 인헨서는 바람직하게는 피롤리돈 유도체, C8-18의 탄소사슬을 가지는 지방산 유도체, 또는 트리아세틴으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것일 수 있다.
피롤리돈 유도체로는 N-사이클로헥실-2-피롤리돈(N-cyclohexyl-2-pyrrolidone), 1-부틸-3-도데실-2-피롤리돈(1-butyl-3-dodecyl-2-pyrrolidone), 1,5-디메틸-2-피롤리돈(1,5-dimethyl-2-pyrrolidone), 1-에틸-2-피롤리돈(1-ethyl-2-pyrrolidone), 1-헥실-4-메틸옥시카르보닐-2-피롤리돈(1-hexyl4-methyloxycarbonyl-2-yrrolidone), 1-헥실-2-피롤리돈(1-hexyl-2-pyrrolidone), 1-(2-하이드록시에틸)피롤리돈(1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidone), 3-하이드록시-N-메틸-2-피롤리돈(3-hydroxy-N-methyl-2-pyrrolidone), 1-라우릴-4-메틸옥시카르보닐-2-피롤리돈(1-lauryl-4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone), N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone), N-카프릴릴-2-피롤리돈(N-carprylyl-2-pyrrolidone), N-도데실-2-피롤리돈(N-dodecyl-2-pyrrolidone)이 바람직하고, C8-18의 지방족 유도체는 글리세롤 라우릴알코올(glycerol lauryl alcohol), 올레일알코올(oleyl alcohol), 이소프로필 미리스트레이트(isopropyl myristrate), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan mono-oleate), 프로필렌 모노라우레이트(propylene monolaurate), 프로필렌 모노올레이트(propylene mono-oleate), 올레일 마크로골 글리세라이드(oleyl macrogolglyceride), 올레인산(oleic acid), 라우로일 마크로고 글리세라이드(lauroyl macrogoglyceride), 리놀레오일 마크로고 글리세라이드(linoleoyl macrogoglyceride), 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Propylene glycol caprylate/caprate), 소르비탄 모노스테아레이트 모노올레이트(Sorbitan monostearate mono-oleate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monolaurate), 프로필렌 글릴콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate), 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(propylene glycol monocaprylate), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 라우릴 락테이트(lauryl lactate), 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(caprylic/capric triglyceride), 옥수수유 PEG-8 에스터, 옥수수유 PEG-6 에스터 등이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 N-도데실-2-피롤리돈(N-dodecyl-2-pyrrolidone, Lauryl pyrrolidone), 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 소르비탄 모노라우레이트으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
인헨서는 봉독 추출물의 경피투과를 위해서 봉독 추출물을 함유하는 소포체를 만들어 피부 각질세포 사이의 지질층을 통한 투과(intercellular pathway)를 가능하게 한다.
상기 혈관을 확장하는 인헨서는 바람직하게는 니트로글리세린일 수 있다. 상기 물질들은 혈관확장제로서 패치를 붙인 부위로 흐르는 혈액을 일시적으로 증가시켜서 약물의 경피 흡수를 증가시킬 수 있다.
상기 알코올, 피롤리돈 유도체, C8-18의 탄소사슬을 가지는 지방산 유도체 및 트리아세틴 등의 소포체를 만드는 인헨서와 니트로글리세린 등의 혈관확장을 하는 인헨서는 동시에 같이 사용될 수도 있고, 1종만 사용될 수도 있다.
상기 봉독 패치(100)는 항히스타민제(histamine antagonist) 및/또는 스테로이드(steroid)를 더 포함할 수 있다. 봉독은 멜라틴을 비롯한 알레르기 유발 인자가 함유되어 독성이 있다. 봉독 독성이 피부와 접촉될 때 알레르기, 쇼크사 등의 부작용을 유발할 수 있다. 항히스타민제는 히스타민 수용체의 수용을 억제시켜 히스타민의 작용을 억제시키거나 히스티딘에서 히스타민으로 변환시키는 것을 촉진시키는 히스티딘탈카르복실화효소 활성화를 억제하여 봉독으로 인한 부작용을 최소화 할 수 있다. 스테로이드는 지방산을 함유하지 않으며, 5개 또는 6개의 탄소로 이루어진 고리가 4개 결합된 공통적인 기본 구조를 가지는 지질이다. 스테로이드는 면역 억제제로서 봉독으로 인한 염증, 쇼크사 등의 부작용을 최소화할 수 있다.
상기 봉독 패치(100)은 상기 조성물을 함유한 조성물 함유층(120) 및 조성물 함유층을 지지하는 기판(110)으로 구성되는 것일 수 있다. 상기 조성물 함유층(120)은 봉독 패치(100)의 사용 목적, 방법 및 부위에 따라 조성물의 저장층, 방출속도 조절층, 점착층 등 다수의 층이 켜켜이 쌓인 형태로 제조될 수 있고, 봉독을 함유한 조성물과 인헨서가 독립된 영역이 바둑판 모양으로 제조되는 것일 수도 있다.
상기 기판(110)은 기판(110)에 형성된 구멍에 자석(140)이 매립되어 있는 기판 또는 별도의 자석층(130)이 부착되어 있는 기판일 수 있다. 상기 자석(140)은 N극과 S극에서 발생하는 자기장이 자력을 피부에 침투시켜 패치 부착 부위의 혈관을 확장할 수 있다. 혈관이 확장되면 혈액 순환이 좋아지므로 봉독의 경피 투과도를 증가시킬 수 있다. 또한 자석(140)으로 인해 사이토카인의 분비가 촉진되어 진통 및 소염효과를 동시에 유도할 수 있다.
상기 기판(110)은 1개 이상의 구멍이 존재하고, 상기 구멍에 자석(140)이 매립되는 기판일 수 있다. 또는 1개 이상의 자석(140)으로 구성된 자석층(130)이 기판층(110)에 부착되어 있는 봉독 패치일 수 있다. 자석층(130)이 기판층(110)에 부착된 봉독 패치는 조성물 함유층(120), 기판(110), 자석층(130) 등이 켜켜이 쌓이는 형태일 수 있으며, 사용 목적, 방법 및 부위에 따라 조성물 함유층(120), 기판(110), 자석층(130)의 적층 순서를 임의로 설정하여 제조할 수 있다.
\*40상기 자석(140)은 원형, 막대 등의 형상과 관계없이 사용될 수 있고, 1개 이상의 자석(140)을 포함할 수 있다. 또한 상기 자석(140)은 패치 전체에 임의의 간격으로 위치하는 것일 수 있고, 필요한 부위에만 임의의 간격으로 위치한 것일 수 있다.
상기 봉독 패치(100)는 상기 봉독 패치(100)를 구성하는 층 중에서 1이상의 층이 통기성 소재로 제조되는 것일 수 있다. 봉독의 독성은 사람에게 알레르기와 같은 과민반응이나 쇼크사와 같은 심각한 부작용을 일으킨다. 통기성 소재는 패치를 부착한 피부에 신선한 공기가 공급되게 할 수 있다. 통기성 소재로 제조된 패치의 내외부의 공기가 순환되면 패치에 함유된 봉독의 독성이 순환되는 공기와 함께 외부로 배출될 수 있다. 봉독의 독성이 배출되면 알레르기, 쇼크사, 짓무름, 가려움 등의 부작용을 최소화할 수 있다. 상기 통기성 소재는 단층 또는 다층일 수 있으며, 천연 섬유, 합성 섬유, 세라믹, 필름 등 사용 목적, 방법 및 부위에 따라 다양한 재료로 제조되는 것일 수 있다.
상기 통기성 소재는 피부 접착면인 가장 안쪽 면에서 공기 접촉면인 가장 바깥쪽 면까지 기공이 관통되는 구조일 수 있다. 기공이 관통되는 경우 외부의 공기가 피부에 접촉하여 피부의 온도, 습도 등을 조절하기 용이하다. 상기 기공은 봉독 패치(100)의 사용 방법, 목적 및 부위에 따라 기공이 관통되는 정도, 기공의 크기 등을 조절할 수 있다.
상기 봉독 패치(100)는 마이크로니들 패치(102)일 수 있다. 마이크로니들(150)은 원뿔형 또는 피라미드 형상을 가질 수 있고, 니들은 20μm 내지 1000μm 의 길이로 형성될 수 있다. 상기 마이크로니들(150)은 바람직하게는 솔리드 마이크로니들(solid microneedles), 약물이 함유된 마이크로니들(formulated microneedles), 약물이 코팅 된 마이크로니들(coated microneedles), 할로우 마이크로니들(hollow microneedles) 중에서 선택되는 1종 일 수 있고, 보다 바람직하게는 약물이 코팅된 마이크로니들(coated microneedles)일 수 있다.
상기 마이크로니들 패치(102)는 국소마취제를 더 포함할 수 있다. 상기 국소마취제는 바람직하게는 코카인(cocaine), 프로카인(procaine) 클로로프로카인(chloroprocaine), 테트라카인(tetracaine) 등의 에스터(ester)형, 디부카인(dibucaine), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 에티도카인(etidocaine) 등의 아마이드(amide)형으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 물질일 수 있다. 보다 바람직하게는 아마이드(amide)형 국소 마취제일 수 있고, 보다 더 바람직하게는 리도카인(lidocaine)일 수 있다.
상기 국소마취제는 마이크로니들(150)의 외면에 코팅되어 조성물 코팅층(160)을 이루거나 마이크로니들(150) 내에 내포되어서 사용될 수 있고, 마이크로니들(150)이 피부에 닿을 때 사용자가 느끼는 통증을 감소시키는 역할을 한다.
상기 봉독 패치는 봉독 추출물, 봉독 추출물의 경피투과를 촉진하는 인헨서 및 국소마취제를 함유하는 조성물을 마이크로니들(140)에 코팅한 봉독 패치인 것일 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
비교예 : 봉독을 도포한 패치의 제조
봉독 추출물을 접착제 용액과 고르게 섞은 후 실리콘 처리된 박리지 위에 Laboratory-coating unit를 이용하여 9cm2 넓이로 도포하였다. 도포물은 100℃로 맞춰진 건조기에서 3분간 건조시킨 후, 기판을 부착하여 제조하였다.
실시예 1 : 봉독과 인헨서를 도포한 패치의 제조
봉독 추출물과 N-도데실-2-피롤리돈(N-dodecyl-2-pyrrolidone, Lauryl pyrrolidone)를 혼합한 용액을 접착제 용액과 고르게 섞은 후 실리콘 처리된 박리지 위에 Laboratory-coating unit를 이용하여 9cm2 넓이로 도포하였다. 도포물은 100℃로 맞춰진 건조기에서 3분간 건조시킨 후, 기판을 부착하여 제조하였다.
실시예 2 : 자석 패치의 제조
봉독 추출물과 N-도데실-2-피롤리돈(N-dodecyl-2-pyrrolidone, Lauryl pyrrolidone)를 혼합한 용액을 접착제 용액과 고르게 섞은 후 실리콘 처리된 박리지 위에 Laboratory-coating unit를 이용하여 9cm2 넓이로 도포하였다. 페라이트 자석을 일정 간격으로 기판에 부착시킨 후, 건조된 도포물을 부착하여 제조하였다.
실시예 3 : 마이크로니들 패치의 제조
\*56폴리디메치실록산(Polydimethylsiloxane)을 이용하여 마이크로니들 마스터 구조체로부터 준비된 마이크로니들 몰드 안에 poly lactic acid를 넣고 70℃의 진공 오븐에서 고분자를 용융한 후 70kPa의 감압 하에서 몰드 구멍 안으로 고분자를 채워서 제작하였다. 실온에서 고분자를 굳힌 위 몰드에서 고분자를 제거하여 poly lactic acid 마이크로 니들을 제작하였다. 제작된 니들(400)은 밑면의 넓이가 250μm, 높이가 600μm이고, 3차원 형태의 피라미드 모양이며, 100mm2의 면적 당 400개의 마이크로 니들을 배치했다.
상기 마이크로니들 위에 봉독 추출물과 N-도데실-2-피롤리돈(N-dodecyl-2-pyrrolidone, Lauryl pyrrolidone)가 혼합된 코팅용액을 마이크로 피펫으로 30μm 떨어뜨리고 뒤집어 스탠드에 고정시킨 후에 바로 진공 오븐 안에 넣어서 40분 동안 30℃와 70kPa의 감압 조건에서 건조 시킨 후, 접착제로 기판과 접착시켰다.
실시예 4 : 보툴리눔 독소와 N-도데실-2-피롤리돈 를 도포한 패치의 제조
봉독 추출물과 니트로글리세린(nitroglycerine)을 혼합한 용액을 접착제 용액과 고르게 섞은 후 실리콘 처리된 박리지 위에 Laboratory-coating unit를 이용하여 9cm2 넓이로 도포하였다. 도포물은 건조시킨 후, 기판을 부착하여 제조하였다.
실시예 5 : 자석 패치의 제조
봉독 추출물과 니트로글리세린(nitroglycerine)을 혼합한 용액을 접착제 용액과 고르게 섞은 후 실리콘 처리된 박리지 위에 Laboratory-coating unit를 이용하여 9cm2 넓이로 도포하였다. 페라이트 자석을 일정 간격으로 기판에 부착시킨 후, 건조된 도포물을 부착하여 제조하였다.
실험예 : 경피투여 시험
체중 250~300g의 SD쥐를 7일간 순화시켜 사용하였다. 실험모델은 경추탈구 방법으로 희생시키고 피부를 절단하여 적출하였다. 적출된 피부는 대사활성이 최대한 유지될 수 있도록 세포배양액으로 바로 이동시키고 24시간 내에 실험을 수행하였다. 적출한 피부에 제조한 패치를 붙이고 완충 용액을 12.5ml 채운 후 37℃의 인큐베이터에 넣었다. 6, 24, 48 및 72시간에 주사기로 샘플링을 채취하는 동시에 완충용액으로 채워 주었다. 1.77cm2의 확산 영역을 갖는 프란츠타입 확산 셀(franz type diffusion cell)에 인산염 완충액(phosphate buffered sline, pH7.4)를 넣고 온도를 37℃로 유지하면서 600rpm으로 교반하였다. receptor compartment와 접촉하는 피부의 면적은 7.7cm2이었고, 용량을 12.5mL이었다. 분석시료를 채취하고 12시간 동안 냉장보관한 후에 12시간 내에 HPLC로 분석한 결과를 하기 표1에 나타내었다.
Figure PCTKR2017001692-appb-T000001
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1 및 2의 패치가 비교예의 패치에 비하여 경피투과된 봉독 추출물의 양이 많은 것을 알 수 있었고, 실시예 2의 패치가 실시예 1의 패치보다 경피투과된 봉독 추출물의 양이 많은 것을 알 수 있었다.
실험예 : 혈관확장 시험
체중 75kg~85kg의 35세~40세 성인 남성 30명을 10명씩 실험군으로 분류하여 각각 비교예, 실시예 4 및 실시예 5의 패치를 종아리에 붙여 실험하였다. 외부 온도는 25℃, 외부 습도는 60%로 맞추었다. 실험 전 1시간 전 동안 수분을 포함한 모든 음식물의 섭취를 제한했다. 레이저 도플러 혈액관류 영상기(laser Doppler blood perfusion imager)를 사용했고, 종아리에 패치를 붙이고 670nm 파장의 저출력 레이저 빔을 조사하였다. 주파수 변화 측정을 통해 혈액 관류를 간적접으로 측정하여 관류 단위(perfusion units, PU)로 변환했다. 각 측정치는 평균값으로 나타내었다.
Figure PCTKR2017001692-appb-T000002
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 4 및 5의 패치가 비교예의 패치에 비하여 패치를 부착한 부위의 평균 혈류의 증가했다. 상기 결과를 통해 실시예 4 및 실시예 5의 패치는 혈관을 확장해 혈류량을 증가시키는 것을 확인할 수 있었다.
상기 실험예에 따르면 인헨서가 봉독 추출물의 경피투과를 돕는 물질임을 확인할 수 있었고, 마이크로니들 패치로 제작될 경우에는 봉독 추출물의 경피투과가 일반 패치보다 더 활발히 발생되는 것을 확인할 수 있었다. 또한 자석패치의 경우, 자석 패치 자체의 봉독 추출물의 경피투과 효과도 있었지만, 혈관을 확장하는 인헨서와 같이 사용하는 경우 봉독 추출물의 경피투과 효과가 더 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
이상과 같은 본 발명에 대한 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (14)

  1. 봉독 추출물; 및
    상기 봉독 추출물의 경피투과를 촉진하는 인헨서 물질
    을 함유하는 조성물이 도포된 봉독 패치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 봉독 추출물은,
    항암, 항통증, 항염 및 면역기능항진 중에서 1이상에 효과가 있는 것인 봉독 패치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 봉독 추출물은 멜리틴인 것인 봉독 패치.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 인헨서는,
    상기 봉독 추출물을 소포체로 만드는 인헨서 및/또는 혈관을 확장하는 인헨서인 것인 봉독 패치.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 봉독 추출물을 소포체로 만드는 인헨서는,
    피롤리돈 유도체, C8-18의 탄소사슬을 가지는 지방산 유도체, 또는 트리아세틴으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인 봉독 패치.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 혈관을 확장하는 인헨서는,
    니트로글리세린인 것인 봉독 패치.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 봉독 패치는,
    항히스타민제 및/또는 스테로이드를 더 포함하는 것인 봉독 패치.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 봉독 패치는,
    상기 조성물을 함유한 조성물 함유층; 및
    상기 조성물 함유층을 지지하는 기판층
    으로 구성된 것인 봉독 패치.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 기판층은,
    기판에 형성된 구멍에 자석이 매립되어 있는 기판층 또는 별도의 자석층이 부착되어 있는 기판층인 것인 봉독 패치.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 봉독 패치는,
    상기 봉독 패치를 구성하는 층 중에서 1이상의 층이 통기성 소재로 제조되는 것인 봉독 패치.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 봉독 패치는,
    마이크로니들 패치인 것인 봉독 패치.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 마이크로니들 패치는,
    국소마취제를 더 포함하는 것인 마이크로니들 패치.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 국소마취제는,
    디부카인(dibucaine), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 에티도카인(etidocaine)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것인 마이크로니들 패치.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 마이크로니들 패치는,
    상기 봉독 추출물, 상기 봉독 추출물의 경피투과를 촉진하는 인헨서 및 국소마취제를 함유하는 조성물이 코팅된 것인 봉독 패치.
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