ES2263600T3 - Procedimiento de preparacion de dispersiones solidas. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de dispersiones solidas.

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ES2263600T3 ES01914278T ES01914278T ES2263600T3 ES 2263600 T3 ES2263600 T3 ES 2263600T3 ES 01914278 T ES01914278 T ES 01914278T ES 01914278 T ES01914278 T ES 01914278T ES 2263600 T3 ES2263600 T3 ES 2263600T3
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Abstract

Un procedimiento de preparación de una dispersión sólida que comprende: (a) preparación de una solución supercrítica que comprende: (i) una o más sustancias insolubles o relativamente insolubles; (ii) una o más sustancias solubles en agua y (iii) un fluido supercrítico que sirva como disolvente y sea capaz de disolver dichas sustancias definidas en (i) y (ii); (b) eliminación del disolvente mediante expansión rápida de dicha solución supercrítica para formar dicha dispersión sólida.

Description

Procedimiento de preparación de dispersiones sólidas.
La presente invención se dirige a procedimientos mejorados para producir dispersiones sólidas, especialmente dispersiones de productos farmacéuticos. Estos procedimientos suponen la disolución de una o más sustancias insolubles o relativamente insolubles, preferentemente sustancias activas farmacéuticamente y/o una o más sustancias solubles en agua, preferentemente vehículos, en fluidos supercríticos y la posterior eliminación de disolvente mediante expansión rápida.
Antecedentes de la invención
Mediante el aumento del área superficial, reduciendo el tamaño de la partícula se tiende a mejorar la velocidad de disolución de sustancias insolubles y relativamente insolubles, como productos farmacéuticos. Además, en general, las partículas deberían ser tan pequeñas como fuera posible. Sustancias que se disuelven en agua con moderación, como productos farmacéuticos proporcionan a menudo alivio terapéutico sostenido y buena subdivisión de tejido. Desafortunadamente, estos productos farmacéuticos, normalmente, muestran poca biodisponibilidad y, como resultado, tienen un comienzo de acción lento. Un procedimiento para aumentar la biodisponibilidad de productos farmacéuticos insolubles y relativamente solubles es formularlos en una dispersión sólida de partículas pequeñas.
Tradicionalmente, las preparaciones de dispersiones sólidas de partículas pequeñas, como productos farmacéuticos, se han formado por uno entre tres procedimientos: el procedimiento de fusión; el procedimiento del disolvente y el procedimiento de fusión-disolvente. En el procedimiento de fusión, se calienta hasta su fusión una mezcla física de los componentes, se enfría el producto fundido y el sólido resultante se pulveriza y tamiza. Este procedimiento es adecuado para productos farmacéuticos y vehículos que sean miscibles en estado fundido y para los que se logre la fusión fácilmente. Las desventajas del procedimiento son degradación térmica del producto farmacéutico, sublimación del producto farmacéutico y/o vehículo y transformación inducida térmicamente del vehículo. Además, el endurecimiento del producto fundido es a veces difícil de lograr y puede dar como resultado dispersiones sólidas pegajosas, difíciles de manejar.
En el procedimiento del disolvente, los componentes de la preparación se disuelven en un disolvente común y se induce la precipitación de solutos mediante la eliminación del disolvente o mediante la adición de un antidisolvente. En comparación con el procedimiento de fusión, el procedimiento del disolvente es más probable que produzca soluciones sólidas o precipitados amorfos ya que, ambos componentes, producto similar al farmacéutico y vehículo, están dispersos molecularmente en el disolvente. Las desventajas del procedimiento son la dificultad de encontrar un cosolvente no tóxico adecuado, ya que los vehículos son normalmente hidrófilos, mientras que los productos farmacéuticos son normalmente hidrófobos, las generalmente bajas velocidades de evaporación de disolventes orgánicos incluso bajo presión reducida, la dificultad de eliminar completamente los disolventes orgánicos y los costes y peligros que supone manejar grandes volúmenes de soluciones orgánicas.
El procedimiento de fusión-disolvente, es una combinación de los dos primeros procedimientos. La sustancia, por ejemplo un producto farmacéutico, se disuelve en un disolvente adecuado y la solución, que normalmente contiene 5-10% p/p de producto farmacéutico, se incorpora en el vehículo fundido. Este procedimiento es adecuado, generalmente, para productos farmacéuticos termolábiles, pero sólo cantidades pequeñas de sustancia, como los productos farmacéuticos, pueden incorporarse y el punto de fusión del vehículo tiene que ser suficientemente bajo para permitir la degradación térmica. De nuevo, la eliminación completa del disolvente puede ser difícil o imposible.
Más recientemente, se ha desarrollado una técnica para obtener dispersiones sólidas basada en el uso de fluidos supercríticos. Estos fluidos son gases altamente comprimidos que, bajo presión, pueden usarse para disolver productos farmacéuticos. Pueden entonces producirse dispersiones sólidas mediante la expansión rápida de la solución supercrítica (RESS) y la transformación resultante del disolvente en la fase de gas. En un procedimiento RESS típico, polvos, como polvos farmacéuticos, podrían disolverse en un fluido tal como dióxido de carbono supercrítico (SCCO_{2}). Se permite que, la solución supercrítica así formada, pase a través de una boquilla pequeña o tubo capilar y para después expandirse bajo presión y temperatura atmosféricas. Como SCCO_{2} se convierte en un gas, precipitan partículas de producto farmacéutico finas y el CO_{2} se elimina entonces cuantitativamente del sistema. La rápida y fundamentalmente explosiva expansión, causa un a disminución sustancial del poder disolvente, es decir, hasta varios órdenes de magnitud y, como resultado, se logra un alto grado de sobresaturación dentro de un periodo de tiempo muy corto. De manera simultánea, la onda expansiva inducida mediante el cambio de presión se propaga a una velocidad supersónica y proporciona, instantáneamente, numerosos núcleos para crecimiento de cristales. Esto tiene como resultado la formación de una distribución uniforme de partículas muy pequeñas.
El procedimiento RESS tiene un número de ventajas sobre los procedimientos tradicionales para formar composiciones, preferentemente composiciones de productos farmacéuticos. En primer lugar, no están implicados disolventes orgánicos y, como resultado, el procedimiento es relativamente seguro y limpio medioambientalmente. El disolvente supercrítico puede eliminarse fácilmente mediante expansión, ya que CO_{2} es un gas bajo condiciones ambientales y el disolvente puede recuperarse fácilmente para usar en el futuro. El procedimiento produce partículas distribuidas uniformemente y es fácilmente automatizado ya que temperatura y presión son los únicos parámetros que se necesita controlar. Finalmente, el procedimiento es económicamente favorable, ya que agitación, precipitación y eliminación de disolvente tienen lugar simultáneamente y no hay necesidad de procedimientos especiales para el manejo y disposición del material peligroso.
A pesar de las ventajas de la preparación RESS, la identificación de combinaciones de sustancias que sean compatibles con el procedimiento sigue siendo un reto. Esto es especialmente cierto en casos en que una composición contenga tanto una sustancia hidrófoba como una sustancia hidrófila. Particularmente, en casos de una formulación de producto farmacéutico, en la que están implicados un producto farmacéutico hidrófobo y un vehículo hidrófilo. Además, son necesarias formulaciones que sean capaces de proporcionar un agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad tanto rápidamente como en un periodo de tiempo.
Se describen procedimientos alternativos en, por ejemplo, Kerc y colaboradores, Int. J. Pharmaceutics 1999; 182: 33-39 y Subramaniam y colaboradores, J. Pharm. Sci. 1997; 86(8), 885-890.
Resumen de la invención
La presente invención se basa en el hallazgo de procedimientos de mejora para preparar composiciones en forma de dispersiones sólidas, especialmente formulaciones de productos farmacéuticos. Se basa en el hallazgo de que fluidos supercríticos y, en particular, dióxido de carbono supercrítico, pueden usarse como un disolvente, tanto para sustancias de solubilidad limitada en solución acuosa, como para vehículos o excipientes solubles. Una vez que se forma una solución supercrítica, que tiene todos los componentes de las composiciones, puede eliminarse el disolvente y formarse partículas sólidas expandiéndose rápidamente la solución a presión reducida. Este procedimiento produce una composición uniforme con características de solubilidad altamente deseables.
En su primer aspecto, la invención se dirige a un procedimiento para preparación de composiciones en forma de una dispersión sólida. Esto se logra preparando primero una solución supercrítica que comprende (i) una o más sustancias insolubles o relativamente insolubles, preferentemente, sustancias activas farmacéuticamente, junto con (ii) una o más sustancias solubles en agua, preferentemente vehículos aceptables farmacéuticamente y (iii) estas sustancias se disuelven en un disolvente fluido supercrítico tal como dióxido de carbono supercrítico. Para precipitar partículas, se elimina el disolvente expandiendo rápidamente la solución supercrítica. El término "sustancia insoluble" significa que esencialmente nada (\leq1%) de la sustancia se disuelve en solución acuosa. Una "sustancia relativamente insoluble" se refiere a una sustancia que se disuelve muy lentamente, lo que significa que se disuelve en solución acuosa \leq10% de la sustancia. Típicamente, sustancias insolubles y relativamente insolubles serán neutras o en forma de una base, pero no en forma de una sal. La expansión para eliminar el disolvente debería tener lugar lo más rápidamente posible. Por ejemplo, puede lograrse expansión instantánea esencialmente pasando una solución supercrítica a través de una boquilla pequeña o tubo capilar. Aunque pueden hacerse preparaciones más lentamente, estas tenderán a producir partículas de diámetro mayor que, por lo tanto, tengan menos características de solubilidad deseada. Además, el término "expansión rápida" se refiere a un procedimiento que tiene lugar en menos de 10 segundos y, preferentemente, en menos de 1 segundo.
Preferentemente, las sustancias usadas en soluciones supercríticas son sustancias activas farmacéuticamente, preferentemente anestésicos locales, preferidos particularmente anestésicos locales de tipo amida, por ejemplo lidocaína, prilocaína, ropivacaína, bupivacaína, mepivacaína, etidocaína y enantiómeros de los mismos. Se desean especialmente soluciones supercríticas con lidocaína y ropivacaína. Puede usarse cualquier sustancia soluble en agua, preferentemente vehículos tales como polietilenglicoles. El término "soluble en agua", significa que esencialmente, puede lograrse rápidamente la disolución completa de un compuesto en solución acuosa, por ejemplo, dentro de un periodo de un minuto. La solución supercrítica más preferida para usar en el procedimiento descrito anteriormente, contiene 20-80% lidocaína y 20-80% polietilenglicol en una base peso a peso. Típicamente, la expansión rápida de solución supercrítica tendrá lugar a una temperatura de entre 25 y 100ºC y a una presión de entre 10.342 y 51.710 kPa (1.500 y 7.500 psi). Además, para incluir en estos procedimientos, la presente invención también engloba las dispersiones sólidas que producen.
En un segundo aspecto, la invención se dirige a un procedimiento para preparación de una composición en forma de una dispersión sólida, preferentemente una formulación de producto farmacéutico, que sea similar a la primera De nuevo, se forma una dispersión sólida de una solución supercrítica que usa un fluido supercrítico como disolvente. Esta solución contiene (i) una o más sustancias insolubles y (ii) una o más sustancias relativamente insolubles, preferentemente que sean todas sustancias activas farmacéuticamente. Preferentemente, todas eficaces para tratar la misma enfermedad. De nuevo, el disolvente se elimina mediante expansión rápida de la solución supercrítica para formar la dispersión sólida. La principal ventaja de las formulaciones de productos farmacéuticos formadas de esta manera, es que se proporcionan para la liberación secuencial de dos o más, usualmente relacionadas, sustancias activas farmacéuticamente. Preferentemente, estas sustancias son tanto anestésicos locales, preferidos particularmente anestésicos locales de tipo amida, por ejemplo lidocaína, prilocaína, ropivacaína, bupivacaína, mepivacaína, etidocaína y enantiómeros de los mismos. La dispersión sólida más preferida es la que contiene ropivacaína como la sustancia insoluble y lidocaína como la sustancia soluble. En general, la lidocaína debería estar presente en la formulación en 60-90% p/p y la ropivacaína en un 10-40% p/p. Como en el procedimiento descrito anteriormente, la expansión rápida de la solución supercrítica puede conseguirse a una temperatura de 25-100ºC y a una presión de 10.342- 51.710 kPa (1.500 y 7.500 psi). El disolvente fluido supercrítico más preferido es dióxido de carbono supercrítico y la invención incluye de nuevo todas las dispersiones sólidas hechas usando este procedimiento.
Descripción detallada de la invención
Como una sustancia no polar con momento dipolar cero, no sería de esperar que el dióxido de carbono fuera un disolvente común para sustancias relativamente insolubles o insolubles y tampoco para sustancias solubles en agua. Sin embargo, se ha descubierto que SCCO_{2} puede funcionar como un disolvente común para dichas sustancias diferentes como, por ejemplo, lidocaína y polietilenglicol (PEG), en especial PEG 8.000. Por lo tanto, los procedimientos estándar de procesamiento RESS pueden usarse para formar pequeñas partículas de dispersiones sólidas de estas sustancias con SCCO_{2} como el disolvente común. Tiene lugar la mejora de la disolución de, por ejemplo, productos farmacéuticos de las dispersiones sólidas, debido a la hidrofilicidad de las sustancias solubles en agua cuya función es incrementar el área superficial efectiva de las sustancias insolubles o relativamente insolubles.
Además, se ha descubierto que el procesamiento RESS puede incrementar el carácter amorfo de sustancias solubles en agua adecuadas, como vehículos, especialmente polietilenglicoles, preferentemente PEG 3.500, PEG 6.000, PEG 8.000 o aquellos con peso molecular más alto, preferentemente más particularmente PEG 8.000, mejorando además de ese modo las velocidades de disolución de las sustancias insolubles o relativamente insolubles. Por lo tanto, a diferencia de las dispersiones sólidas preparadas mediante otros procedimientos, en las que la liberación óptima de una sustancia activa farmacéuticamente sólo tiene lugar a concentraciones bajas de sustancia activa en las formulaciones (por ejemplo, menos de 5% p/p producto farmacéutico), las dispersiones sólidas de la presente invención preparadas por RESS han aumentado velocidades de liberación tanto en concentraciones bajas como altas de sustancias activas. Como tal, la limitación normal de que las dispersiones sólidas sólo pueden usarse para productos farmacéuticos potentes terapéuticamente, es decir, concentraciones de productos farmacéuticos bajas, no se aplica a dispersiones sólidas preparadas como se describe en este documento.
Se cree que puede usarse óxido nitroso supercrítico en lugar de SCCO_{2} para la mayoría de las formulaciones. Estos gases pueden adquirirse comercialmente en una forma altamente purificada y convertirse después a un estado supercrítico, simplemente presurizándoles usando equipos de laboratorio estándar. Los otros procedimientos para RESS son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, J. Crystal Growth 198/199:767-772 (1999); Ind. Eng. Chem. Res. 34:4.987-4.991 (1995); Manuf. Chem. 66:23-25 (1995); Biotech. Bioeng. 41:341-346 (1993); y Intr. J. Pharm. 152:99-110 (1997)).
En otra forma de realización, el concepto de sustancia insoluble/sustancia soluble, puede aplicarse a composiciones que constan de (i) una o más sustancias insolubles y (ii) una o más sustancias relativamente insolubles, preferentemente todas estas sustancias son sustancias activas farmacéuticamente. En este caso, las sustancias relativamente insolubles funcionan como las sustancias "solubles". Las formulaciones RESS generadas de este tipo puede usarse, preferentemente para obtener la liberación controlada de dos sustancias activas farmacéuticamente, por ejemplo, dos anestésicos locales, con una liberación inicial rápida de la sustancia relativamente insoluble (por ejemplo, lidocaína) y una liberación sostenida de la sustancia insoluble (por ejemplo, ropivacaína). Con respecto a los anestésicos locales, la mezcla lidocaína-ropivacaína, espacialmente en 80% p/p lidocaína, es la formulación más óptima, estando mejoradas sustancialmente tanto la liberación de lidocaína como la de ropivacaína.
La formación de partículas pequeñas de una dispersión sólida que comprenda tanto una sustancia relativamente insoluble como una sustancia insoluble activa farmacéuticamente, con esencialmente la misma acción terapéutica, puede usarse también con sustancias activas que tengan otro tipo de acción médica. En cada caso, se proporciona el componente más rápidamente soluble para la liberación inicial de la sustancia activa y, haciendo así, que aumente el área superficial efectiva de las sustancias más solubles, facilitando de ese modo su disolución. Las propiedades físico-químicas de la sustancia activa, es decir, su solubilidad y la influencia de temperatura y presión en la solubilidad, son parámetros importantes a controlar con respecto a la precipitación de sustancias durante el procesamiento RESS. En general, las sustancias usadas deberían estar en su forma neutra o básica para mejorar la liberación sostenida. Por ejemplo, las formas neutras de anestésicos locales se liberan in vitro e in vivo durante un periodo de tiempo más largo que sus correspondientes formas de sal. Los disolventes usados para el procesamiento RESS son, de nuevo, fluidos supercríticos siendo más preferido SCCO_{2}.
Las dispersiones sólidas hechas según la presente invención, incluyen también dispersiones semisólidas y pueden tener la forma de partículas más pequeñas, incluyendo nanopartículas, eutécticos, cristales coprecipitados, soluciones sólidas; sistemas amorfos coprecipitados y/o cristales coprecipitados y soluciones cristalinas. Las dispersiones pueden administrarse por cualquier vía compatible con la enfermedad en particular que está siendo tratada. Por ejemplo, las composiciones pueden darse oralmente, vía rectal, por inhalación, vía tópica, vía parenteral, vía vaginal, vía sublingual o vía bucal.
Teniendo ya descrita la invención, la misma se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración.
Ejemplos Ejemplo 1 Dispersiones sólidas de productos farmacéuticos
Se prepararon dispersiones sólidas de lidocaína/PEG 8.000 y lidocaína/ropivacaína mezclando cantidades apropiadas de cada componente y cargándolas individualmente en cartuchos muestra de instrumental de RESS estándar. Las mezclas muestra se equilibraron con SCCO_{2} antes de la formación de partícula. Se obtuvieron las mezclas de muestra para las siguientes formulaciones:
TABLA 1 Formulaciones preparadas mediante RESS
Nº formulación Base lidocaína (%p/p) PEG 8.000 (%p/p) Ropivacaína (%p/p)
Nº 1 20 80 -
Nº 2 30 70 -
Nº 3 40 60 -
Nº 4 70 30 -
Nº 5 80 20 -
Nº 6 60 - 40
Nº 7 70 - 30
Nº 8 80 - 20
Nº 9 90 - 10
Se usó para el análisis la calorimetría diferencial de barrido (DSC) estándar general.
La velocidad de disolución de la sustancia activa, lidocaína, de la dispersión sólida con PEG 8.000 se midió como % de liberación de lidocaína.
Ejemplo 2 Velocidad de liberación de dispersiones sólidas de lidocaína/ropivacaína
El objetivo de este ejemplo fue examinar la liberación de agente anestésico local en una formulación lidocaína/ropivacaína. Aunque ropivacaína es aproximadamente 50 veces más potente terapéuticamente que lidocaína, se elaboró el efecto terapéutico frente a los perfiles de tiempo para predecir el efecto terapéutico total de la formulación. En estas determinaciones, el efecto anestésico local de ropivacaína se normalizó frente al efecto de lidocaína mediante la multiplicación por un factor 50 y se calculó el efecto terapéutico de la mezcla, es decir, se simuló, mediante la suma del efecto de lidocaína y el efecto normalizado de ropivacaína. Por ejemplo, una dosis total de 100 mg de la mezcla lidocaína/ropivacaína 80%, podría ser equivalente a (80+(20x50)) = 1.080 mg equivalentes de lidocaína. Se elaboró la curva de liberación del porcentaje total resultante y se determinaron los efectos terapéuticos en función del tiempo. Se descubrió que esta formulación lograba liberación continua de anestésico total durante 8 horas o más, siguiendo una explosión inicial de liberación. Se descubrieron resultados similares para mezclas del 20% y 50% p/p, es decir, tanto de estas formulaciones anteriores como de la liberación sostenida lograda durante más de 8 horas.

Claims (25)

1. Un procedimiento de preparación de una dispersión sólida que comprende:
(a)
preparación de una solución supercrítica que comprende:
(i)
una o más sustancias insolubles o relativamente insolubles;
(ii)
una o más sustancias solubles en agua y
(iii)
un fluido supercrítico que sirva como disolvente y sea capaz de disolver dichas sustancias definidas en (i) y (ii);
(b)
eliminación del disolvente mediante expansión rápida de dicha solución supercrítica para formar dicha dispersión sólida.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que una de las sustancias definidas en (i) es una sustancia insoluble.
3. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que las sustancias definidas en (i) son sustancias activas farmacéuticamente.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que dichas sustancias activas farmacéuticamente son anestésicos locales.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que dichos anestésicos locales son anestésicos locales de tipo amida.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que dichos anestésicos locales se seleccionan entre el grupo que consta de lidocaína, prilocaína, ropivacaína, bupivacaína, mepivacaína, etidocaína y los enantiómeros de los mismos.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que las sustancias solubles en agua son vehículos, preferentemente vehículos aceptables farmacéuticamente.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que los vehículos solubles en agua son polietilenglicoles.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que los polietilenglicoles son PEG 3.500, PEG 6.000; PEG 8.000 o aquellos con peso molecular mayor, preferentemente PEG 8.000.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que dicha solución supercrítica comprende 20-80% p/p lidocaína y 20-80% p/p polietilenglicol.
11. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que dicho disolvente fluido supercrítico es dióxido de carbono supercrítico.
12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que dicha expansión rápida de solución supercrítica tiene lugar a una temperatura de 25-100ºC y a una presión de 10.342-51.710 kPa (1.500-7.500 psi).
13. Una dispersión sólida que puede obtenerse por el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
14. Un procedimiento de preparación de una dispersión sólida que comprende:
(a)
preparación de una solución supercrítica que comprende:
(i)
una o más sustancias insolubles;
(ii)
una o más sustancias relativamente insolubles y
(iii)
un fluido supercrítico que sirva como disolvente y sea capaz de disolver dichas sustancias definidas en (i) y (ii);
(b)
eliminación del disolvente mediante expansión rápida de dicha solución supercrítica para formar dicha dispersión sólida.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que las sustancias definidas en (i) y (ii) son sustancias activas farmacéuticamente.
16. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dichas sustancias activas farmacéuticamente son anestésicos locales.
17. Un procedimiento según la reivindicación 16, en el que dichos anestésicos locales son anestésicos locales de tipo amida.
18. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que dichos anestésicos locales se seleccionan entre el grupo que consta de lidocaína, prilocaína, ropivacaína, bupivacaína, mepivacaína, etidocaína y los enantiómeros de los mismos.
19. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que la sustancia definida en (i) es ropivacaína y la sustancia definida en (ii) es lidocaína.
20. Un procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicha solución supercrítica comprende 60-90% p/p lidocaína y 10-40% p/p ropivacaína.
21. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 14-20, en el que dicha solución supercrítica es dióxido de carbono supercrítico.
22. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 14-21, en el que dicha expansión de solución supercrítica tiene lugar a una temperatura de 25-100ºC y a una presión de 10.342-51.710 kPa.
23. Una dispersión sólida que puede obtenerse por el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 14-22.
24. Una formulación farmacéutica sólida en forma de una dispersión sólida según la reivindicación 23, teniendo dicha formulación una liberación inicial rápida de una o más sustancias definidas en (i) y una liberación sostenida de una o más sustancias definidas en (ii).
25. Una formulación farmacéutica sólida según la reivindicación 24, en la que la sustancia definida en (i) es ropivacaína y la sustancia definida en (ii) es lidocaína.
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