WO2017104144A1 - マイクロニードル及びマイクロニードルパッチ - Google Patents

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WO2017104144A1
WO2017104144A1 PCT/JP2016/005166 JP2016005166W WO2017104144A1 WO 2017104144 A1 WO2017104144 A1 WO 2017104144A1 JP 2016005166 W JP2016005166 W JP 2016005166W WO 2017104144 A1 WO2017104144 A1 WO 2017104144A1
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drug
microneedle
containing layer
intermediate layer
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PCT/JP2016/005166
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小野　一郎
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株式会社ラボ・ジュヴェルサ
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    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles

Definitions

  • the present invention relates to a microneedle and a microneedle patch that improve the targeting and administration efficiency of drug administration in a microneedle for percutaneously reaching a predetermined drug in the dermis.
  • microneedles have been increasingly used in the fields related to medicine, beauty and health, and regenerative medicine. Specifically, using a microneedle patch having a certain size in which a plurality of microneedles are arranged, for example, a target drug, vaccine, etc. from the body surface such as human skin, mucous membrane, etc. Attempts have been made to administer it.
  • Patent Document 1 As a method for producing such a microneedle, for example, a method (Patent Document 1) in which a needle-shaped material having a plurality of recesses is filled with a needle forming material using a squeegee, and then dried and cured (Patent Document 1), An ink jet method in which a droplet of a microneedle forming material is ejected by computer control using a jet part for an ink jet printer to a female type having a concave part, filled into the female type, and then dried and cured (Patent Document 2) and the like are known.
  • Patent Document 2 An ink jet method in which a droplet of a microneedle forming material is ejected by computer control using a jet part for an ink jet printer to a female type having a concave part, filled into the female type, and then dried and cured
  • microneedles The purpose of drug administration with microneedles is (1) targeting the dermis itself, (2) administering the drug to the region of the capillary network of the dermal papillary layer where blood flow is abundant, and Examples include absorption of a drug from a blood vessel and administration into a blood vessel throughout the body, and (3) expectation of an immune action by administration to the boundary between the epidermis and dermis.
  • microneedles there are practical examples of microneedles that actually specialize in each field, efficiently administer drugs to target sites, and develop therapeutic effects. The manufacturing method has not been established yet.
  • An object of the present invention is to provide a microneedle and a microneedle patch that are specialized for individual therapeutic purposes and can efficiently express a therapeutic effect.
  • the present inventors have intensively studied to solve the above problems, and are microneedles sequentially including a drug-containing layer, an intermediate layer, and a basal layer from the distal end side, and a boundary portion between the drug-containing layer and the intermediate layer is provided.
  • the microneedle which has a shape swelled to the middle layer side, finds that the drug can be efficiently released limited to the targeted site in the dermis of the skin and that the time can be accurately controlled.
  • the invention has been completed.
  • the present invention is as follows.
  • a microneedle comprising a drug-containing layer, an intermediate layer, and a basal layer sequentially from the tip side, The said microneedle characterized by the boundary part of a chemical
  • (6) The microneedle according to any one of (1) to (5) above, wherein the tensile strength of the intermediate layer is lower than the tensile strength of the drug-containing layer and the tensile strength of the base layer.
  • (7) The microneedle according to (6) above, wherein the tensile strength of the intermediate layer is 0.9 times or less of the tensile strength of the drug-containing layer and the tensile strength of the base layer.
  • (8) The microneedle according to any one of (1) to (7) above, wherein a boundary portion between the intermediate layer and the basal layer is flat or swelled toward the intermediate layer.
  • the shape of each boundary part of the drug-containing layer, the intermediate layer, and the base layer is controlled by the viscosity of the microneedle forming material, the surface activity, and / or the water repellency of the concave master surface, The microneedle according to any one of (1) to (9) above.
  • a partition wall made of a poorly soluble polymer-forming material is further provided around the drug-containing layer, The partition wall prevents the drug-containing layer from being crushed when the microneedle is driven, and the drug-containing layer is placed in a concentrated manner at a target site and delayed for a predetermined time.
  • the microneedle according to any one of the above (1) to (18), wherein the microneedle is released.
  • the release start time and the release time of the drug are controlled, and the programmed sustained release of the drug
  • the microneedle which can be appropriately indwelled in the epidermis and a specific site
  • microneedle preparation It is a figure which shows surface tension and a contact angle. It is a figure which shows the shape of the boundary part at the time of microneedle preparation. It is a figure which shows the state after driving in the microneedles 5, 6, and 7 for dermal papillary layer treatment, microneedles 8, 9, and 10 for dermal papillary layer treatment, and microneedle 11 for epidermis and dermis upper layer. For convenience, the fracture surface of the intermediate layer is shown as a plane. It is a figure which shows the preparation method (upper stage) and the use condition (lower stage) of the microneedle 5 for dermal papilla lower layer treatment.
  • FIG. A has a flat fracture surface
  • B has a concave central portion of the fracture surface
  • C has a central portion of the fracture surface protruding.
  • FIG. A has a flat fracture surface
  • B has a concave central portion of the fracture surface
  • C has a central portion of the fracture surface protruding.
  • the present invention relates to a microneedle for transdermal administration of a drug, comprising a drug-containing layer, an intermediate layer and a basal layer in this order from the tip side, and the boundary between the drug-containing layer and the intermediate layer is on the intermediate layer side
  • the present invention relates to a microneedle characterized by having a bulging shape.
  • the microneedle patch having the microneedle of the present invention on the substrate to the skin and removing the substrate from the skin, the microneedle is easily broken at the intermediate layer, and the drug-containing layer is reliably placed at the target site.
  • the boundary between the intermediate layer and the base layer may be flat, or may have a shape bulging toward the intermediate layer side or the base layer side.
  • the intermediate layer is designed in the shape of a concave lens.
  • the middle portion of the intermediate layer may be an extremely thin layer, or the base layer may be in direct contact with the drug-containing layer in the middle portion of the intermediate layer.
  • the intermediate layer has a thick ring shape on the outer side, and the inner diameter is preferably 5 ⁇ m or more, more preferably 10 ⁇ m or more, and further preferably 50 ⁇ m or more.
  • the microneedle of the present invention further includes a tip layer not containing a drug on the tip side of the drug-containing layer in order to control the position and shape of the drug-containing layer, the release time of the drug, and improve penetrability. Also good.
  • the microneedle of the present invention may be manufactured using any known method. For example, a concave master having a plurality of concave portions having the shape of a microneedle is prepared, and a dispenser, an ink jet device, a squeegee, etc. are provided on the concave master. And a method of filling the microneedle forming material using
  • the material for forming the tip layer, the drug-containing layer, and the intermediate layer of the microneedle of the present invention is not particularly limited as long as it can be decomposed in the body after being implanted into the skin and release the drug, for example, gluten, Proteins such as gelatin, polysaccharides such as hyaluronic acid, chondroitin sulfate, alginic acid, starch, dextran, polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, polycaprolactone, polyhydroxybutyrate, polyethylene glycol, polypropylene glycol, etc.
  • gluten for example, gluten, Proteins such as gelatin, polysaccharides such as hyaluronic acid, chondroitin sulfate, alginic acid, starch, dextran, polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, polycaprolactone, polyhydroxybutyrate, polyethylene glycol, polyprop
  • the biodegradable polymer selected may be mentioned, and it may be one that allows sustained release of the drug by polymerizing with the drug and controlling the solubility of the biodegradable polymer.
  • the base layer may be formed of the biodegradable forming material or a non-biodegradable forming material.
  • the tensile strength of the intermediate layer is preferably lower than the tensile strength of the drug-containing layer and the base layer, for example, 0.9 times or less the tensile strength of the drug-containing layer and the base layer, 0.8 Double or less, 0.7 or less, 0.6 or less, or 0.5 or less.
  • the intermediate layer is preferably formed of a material that is less soluble in the body than the drug-containing layer, and the intermediate layer formed of such a material diffuses the drug to a site other than the target site in the body. It works as a partition wall.
  • the thickness of the intermediate layer is preferably 50 to 200 ⁇ m, more preferably 80 to 160 ⁇ m, even more preferably 100 to 150 ⁇ m at the peripheral edge of the microneedle, and preferably 50 ⁇ m or less than 50 ⁇ m, more preferably at the center of the microneedle. Is 30 ⁇ m or less, more preferably 10 ⁇ m or less, and may be 0 ⁇ m.
  • the drug contained in the drug-containing layer is not particularly limited, for example, antidiabetic agents, antihypertensive agents, anticancer agents, antiallergic agents, hormones, growth factors, vaccines, analgesics such as morphine, analgesic / antiinflammatory agents, Examples include osteoporosis treatment agents, anemia treatment agents, high cholesterol treatment agents, biological preparations, gene therapy agents, emergency treatment agents such as adrenaline, allergen test substances, and the like.
  • a drug requiring subcutaneous injection can be preferably exemplified.
  • the content of the drug can be appropriately determined according to the type and form of the drug and taking into consideration sustained release properties.
  • the shape of the drug-containing layer and the site from the tip can be freely changed by changing the boundary between the tip layer and the drug-containing layer, the boundary between the drug-containing layer and the intermediate layer, the length of the tip layer and the drug-containing layer, etc. It can be controlled, and can be exemplified by rod shape, triangular pyramid shape, inverted truncated cone shape, inverted truncated pyramid shape, spindle shape, umbrella shape, dumbbell shape, spherical shape, circular flat plate shape, etc. Is not limited to these.
  • the shorter the drug-containing layer is in the vertical direction the smaller the surface area of the side surface, which is advantageous for sustained drug release, and the administration of a drug limited to a narrow site such as the dermal papilla layer is possible.
  • each boundary portion of the tip layer, the drug-containing layer, the intermediate layer, and the basal layer is, for example, when forming a microneedle by sequentially overlaying a forming material on a concave master and a concave material It is determined by the contact angle 1 with the original plate (FIG. 1), and the contact angle 1 depends on the viscosity of the forming material, the surface activity, and / or the water repellency of the concave original plate surface.
  • FIG. 2 shows a state 2 where the boundary portion is flat, a protruding state 3 and a depressed state 4.
  • the boundary portion has a shape bulging toward the tip side, and if it is low, the boundary portion has a shape bulging toward the base layer side. Further, the higher the viscosity of the forming material injected into the concave master first, the more the boundary swells toward the base layer side.
  • the shape of the boundary can also be controlled by the material of the concave master, and the more the concave master is made of a highly water-repellent material, the easier it is to have a shape with a large contact angle 1 where the boundary swells toward the base layer side, and the water repellency is low
  • the more the material is made the more the shape of the boundary becomes concave and the contact angle 1 becomes 0 or minus.
  • Any material can be used as the material of the concave original, and silicon, plastic, and metal can be preferably exemplified. Further, the surface of the concave original plate may be subjected to water repellent processing or hydrophilic processing as necessary.
  • the shape of the boundary portion can be controlled more precisely by controlling the amount of dripping, the dripping site, and the interval of the dripping in addition to the viscosity and surface activity of the forming material. Can do. Further, by controlling the drying and curing interval according to the purpose of use of the microneedles, it is possible to produce a shape optimal for that purpose.
  • the surface activity of the microneedle forming material can be controlled by adding a surfactant to the forming material.
  • the surfactant that can be used in the present invention may be any surfactant that can be added to pharmaceuticals, such as nonionic surfactants, anionic surfactants, and cationic surfactants. And amphoteric surfactants.
  • the viscosity of the microneedle forming material can be controlled by adding a thickener or a viscosity reducing agent to the forming material.
  • the thickener that can be used in the present invention may be any thickener that can be added to pharmaceuticals.
  • monosaccharides such as sucrose and glucose, disaccharides and oligosaccharides, pectin
  • Mention may be made of polysaccharides such as carrageenan, guar gum, locust bean gum, tamarind gum, xanthan gum, curdlan, chondroitin sulfate, alginic acid, starch, dextran, and proteins such as gluten and gelatin.
  • the viscosity reducing agent that can be used in the present invention may be any viscosity reducing agent that can be added to pharmaceuticals, and examples thereof include lower alcohols such as urea and ethanol, and emulsifiers. Further, the viscosity can be reduced by reducing the concentration of the forming material.
  • the coating time of the drug in the body can be controlled by coating the drug-containing layer with a poorly soluble polymer-forming material having a lower solubility in the body than the drug-containing layer.
  • the coating of the drug-containing layer is made by forming the tip layer and the intermediate layer adjacent to the drug-containing layer with a hardly soluble polymer forming material. It can be performed by a method such as coating.
  • microneedles are manufactured by sequentially overlaying the forming material on the concave master, after spraying and drying the tip layer forming material, spray or apply the sparingly soluble polymer forming material on the top of the tip layer and the wall surface of the concave master.
  • the drug-containing layer forming material is injected into the central part of the concave original plate and dried, and further layered with a poorly soluble polymer forming material, whereby the drug-containing layer is formed with a hardly soluble polymer forming material.
  • the affinity between the hardly soluble polymer forming material and the concave original plate is increased, and the coating of the drug-containing layer is facilitated.
  • the drug-containing layer may be only one layer or two or more layers.
  • the drugs contained may be the same or two or more different drugs, and adjacent drug-containing layers are separated by a boundary layer containing no drug. It may be done.
  • the same or different drugs can be released with a time difference, and time difference drugs with two or more kinds of drugs contained Microneedle capable of therapy can be made.
  • the hardness of the tip layer is preferably higher than that of the drug-containing layer, for example, 1.1 times or more, 1.2 times or more, 1.3 times or more, 1.4 times or more of the hardness of the drug-containing layer. Double or more, 1.5 or more times.
  • the material used for forming the tip layer may be the same as or different from the material for forming the drug-containing layer excluding the drug. In this case, the hardness of the tip layer not containing the drug is determined by It becomes high compared with the medicine containing layer containing. Further, the hardness of the tip layer may be increased by adding a curing agent to the forming material.
  • the drying degree of only the tip layer may be lengthened to increase the degree of drying.
  • the hardness can be increased and the radius of curvature of the tip can be reduced.
  • the tip may be pulled and stretched to reduce the radius of curvature.
  • the radius of curvature of the tip of the microneedle of the present invention is preferably 10 ⁇ m or less, more preferably 7 ⁇ m or less, further preferably 5 ⁇ m or less, and particularly preferably 3 ⁇ m or less.
  • the cross section of the tip layer is not limited to a circle, and may be processed into an ellipse, triangle, quadrangle, + shape, * shape, etc.
  • a spiral groove is continuously formed on the outside of the microneedle so that the microneedle can be rotated by driving, thereby facilitating driving of the microneedle and promoting breakage of the microneedle in the intermediate layer. Can do.
  • the outer surface of the microneedle of the present invention has a smooth surface and is hardened to improve penetration, so that proteins such as gluten and gelatin, polysaccharides such as chondroitin sulfate, alginic acid, starch and dextran, polylactic acid and polyglycolic acid , Lactic acid / glycolic acid copolymer, polycaprolactone, polyhydroxybutyrate, polyethylene glycol, polypropylene glycol, biodegradable polymer selected from silicon compounds, amphoteric, anionic, cationic, and nonionic You may coat
  • surfactant selected from surfactant, ethyl alcohol, physiological saline, water, etc.
  • Coating with the coating material can be performed using any known technique, and examples thereof include a dip coating method, an ink jet method, and a spray coating method.
  • the thickness of the coating include 10 ⁇ m or less, preferably 5 ⁇ m or less, and more preferably 3 ⁇ m or less.
  • the frictional resistance is preferably reduced by 5% or more, more preferably reduced by 10% or more, and particularly preferably reduced by 20% or more compared to before the coating with the coating material.
  • it may be coated with a coating material whose solubility in the body is lower than that of the drug-containing layer.
  • the coating material is desirably a material that can improve the penetrability of the microneedles and maintain the sharpness of the microneedles during the storage period from manufacture to use.
  • the curing agent in the present invention means a material that can increase the hardness of the microneedle, for example, calcium chloride, sodium chloride, polysaccharide, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, carboxy polymer, polyacrylic acid, polylactic acid, Examples thereof include hydroxyapatite, polyethylene glycol, fluorine-based compounds, silicon-based compounds and the like.
  • These curing agents may be added to the forming material of the microneedle or may be added to the coating material, and the amount of the curing agent can be appropriately set according to the kind of the curing agent and the purpose of use.
  • the curing agent is a solid material
  • the curing agent is a material that can improve the shape retention of the microneedles and can maintain the sharpness during the storage period from manufacture to use.
  • the total length of the microneedle of the present invention can be determined according to the purpose of drug administration.
  • the total length of the microneedle is preferably 400 to 1000 ⁇ m, more preferably 450 to 800 ⁇ m, More preferably, it is 500 to 650 ⁇ m.
  • the total length of the microneedle is preferably 100 to 600 ⁇ m, more preferably 150 to 500 ⁇ m, and even more preferably 200 to 450 ⁇ m so that the drug can be administered to the lower nipple portion.
  • the total length of the microneedle is preferably 50 to 300 ⁇ m, more preferably 100 to 250 ⁇ m so that the drug can be administered to the boundary between the epidermis and dermis.
  • 150 to 200 ⁇ m is more preferable.
  • the diameter of the base portion, the major axis, and the length of the long side are preferably 30 to 1000 ⁇ m, more preferably 150 to 500 ⁇ m, and further preferably 200 to 350 ⁇ m.
  • the microneedle patch means a patch having a plurality of microneedles on a substrate.
  • proteins such as gluten and gelatin, polysaccharides such as chondroitin sulfate, alginic acid, starch and dextran, polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, polycaprolactone, polyhydroxybutyrate, polyethylene Biodegradable polymers selected from glycol, polypropylene glycol, etc., polyolefins such as polyethylene and polypropylene, biodegradable polymers selected from polystyrene, polyester, polyurethane, polyamide, fluororesin, paper, non-woven fabric, A sheet made of cloth can be exemplified.
  • the microneedle patch of the present invention may have an adhesive surface, or may be a structure in which the substrate and the base layer are integrated. By setting it as such a structure, the reliable fracture
  • FIG. 3 is a diagram showing a state after driving a microneedle according to the purpose of treatment into the dermis.
  • the microneedles 5, 6, and 7 are microneedles for treating the dermal papillary layer 104
  • the microneedles 8, 9, and 10 are microneedles intended to absorb a drug from the capillary network 106 of the dermal papillary layer 103.
  • the microneedle 11 is a microneedle for administering a drug to the boundary between the epidermis and dermis.
  • the microneedles 5, 6, and 7, the microneedles are driven so that the drug-containing layer 14 reaches deep into the dermis beyond the dermal papilla layer.
  • the microneedles 8, 9, and 10 deliver the drug-containing layer 14 accurately to the dermal papillary layer 103 for the purpose of systemically administering the drug through the capillary network 106 existing in the dermal papillary layer 103.
  • the microneedle 11 can deliver a drug for the purpose of inducing an immune reaction by confining the drug around the boundary between the epidermis 102 and the dermal papilla layer 103, or for the purpose of allergen testing.
  • FIG. 4 is a diagram showing a method for producing the microneedle 5 for the treatment of the lower layer of the dermal papillae by the ink jet method.
  • a drug-containing layer 14 with a protruding boundary is prepared.
  • the pointed portion is dried and cured, and subsequently, the intermediate layer forming material 15 having a low surface tension and a surface active action is discharged to form the intermediate layer 16 having a recessed boundary portion.
  • the base layer forming material 17 is discharged and integrated with the substrate to produce the base layer 18.
  • the lower part of FIG. 4 is a diagram showing treatment with the microneedles 5.
  • a microneedle patch having microneedles 5 is driven into the skin using an impact applicator or the like, fracture surfaces 19a and 19b are formed in the intermediate layer 16, and when the microneedle patch is removed, the drug-containing layer 14 and a part of the intermediate layer are formed. Only 20 are placed in the lower layer of the dermal papilla. Thereafter, the drug is released from the drug-containing layer 14 as indicated by 22.
  • part 20 of the intermediate layer exists on the epidermis side of the drug-containing layer 14 and dissolves later than the drug-containing layer 14 until the insertion part 21 is closed, the dermis rich in blood vessels of the drug is contained. It prevents diffusion to the nipple layer and leakage from the insertion part 21.
  • FIG. 5 is a diagram showing a method for producing the microneedle 6 for treating the dermal papillary sublayer by the ink jet method.
  • a drug-containing layer 14 with a protruding boundary is prepared.
  • the discharge is continuously repeated at the center of the boundary part of the drug-containing layer forming material 13 to project the boundary part greatly, and the shape of the drug-containing layer on the intermediate layer side is made into a semi-conical shape.
  • the drug-containing layer 14 is dried and cured, and subsequently, an intermediate layer forming material 15 having a low surface tension and a surface active action is discharged to form the intermediate layer 16 having a recessed boundary portion. Further, the substrate is dried and cured, and the base layer forming material 17 is discharged and integrated with the substrate to produce the base layer 18.
  • FIG. 5B is a diagram showing treatment with the microneedle 6.
  • a microneedle patch having microneedles 6 is driven into the skin using an impact applicator or the like, fracture surfaces 19a and 19b are formed in the intermediate layer 16, and when the microneedle patch is removed, the drug-containing layer 14 and a part of the intermediate layer are formed. Only 20 are placed in the lower layer of the dermal papilla. Thereafter, the drug is released from the drug-containing layer 14 as indicated by 22.
  • part 20 of the intermediate layer exists on the epidermis side of the drug-containing layer 14 and dissolves later than the drug-containing layer 14 until the insertion part 21 is closed, the dermis rich in blood vessels of the drug is contained. It prevents diffusion to the nipple layer and leakage from the insertion part 21.
  • the upper part of FIG. 6 is a diagram showing a method for producing the microneedle 9 for treating the dermal papillary layer by the ink jet method.
  • the tip layer 24 having a recessed boundary is produced by repeatedly discharging the tip layer forming material 23 having a low viscosity and a high surface activity to the concave master 12 for producing microneedles. After the boundary portion where the center is recessed is dried and cured, the drug-containing layer forming material 25 having a high viscosity and containing a drug is discharged to form the drug-containing layer 26 in which the boundary portion protrudes. Then, the intermediate layer forming material 15 having a low surface tension and having a surface activity is discharged to form the intermediate layer 16 having a recessed boundary. Further, the base layer forming material 17 is discharged and integrated with the substrate to produce the base layer 18. At that time, controlled release can be realized by controlling the solubility of the drug-containing layer 26.
  • FIG. 6 The lower part of FIG. 6 is a diagram showing treatment with the microneedle 9.
  • a microneedle patch provided with microneedles 9 is driven into the skin using an impact applicator or the like, fracture surfaces 19a and 19b are formed in the intermediate layer 16, and when the microneedle patch is removed, a tip layer 24, a drug-containing layer 26, A portion 20 of the intermediate layer is placed in the dermal papilla layer. Thereafter, the tip layer 24 dissolves at an early stage as indicated by 27, and the drug is released from the drug-containing layer 26 as indicated by 28. At this time, until the insertion part 21 is closed, a part 20 of the intermediate layer exists on the epidermis side of the drug-containing layer 26 and dissolves later than the drug-containing layer 26.
  • the administered drug is absorbed into blood vessels throughout the body, enabling efficient treatment.
  • a tip layer forming material 23 having a low viscosity and a high surface activity instead of the tip layer forming material 23 having a low viscosity and a high surface activity, a tip layer forming material having a moderate viscosity and having no surface activity is used.
  • the microneedle 8 provided with the layer 24 can be produced.
  • FIG. 7 is a diagram showing a method for producing the microneedle 10 for the dermal papilla layer, in which the drug-containing layer 26 is covered with a partition wall 30 made of a poorly soluble polymer-forming material, by an inkjet method.
  • the tip layer forming material 23 having a low viscosity and a high surface activity to the concave mold 12 for producing microneedles
  • the tip portion 24 having a recessed boundary portion is produced.
  • the hardly soluble polymer forming material 29 is discharged by discharging the hardly soluble polymer forming material 29 having a moderate to high surface activity and a slow dissolution rate in the body.
  • the lower half of the partition wall 30 is made. Further, a drug-containing layer forming material 25 having a high viscosity and containing a drug is discharged to form a drug-containing layer 26 with a protruding boundary. Subsequently, the poorly soluble polymer forming material 29 having a moderate to high surface activity and a slow dissolution rate in the body is discharged to produce the upper half of the partition wall 30 made of the hardly soluble polymer forming material. Then, the intermediate layer forming material 15 having a low surface tension and having a surface activity is discharged to form the intermediate layer 16 having a recessed boundary. Further, the base layer forming material 17 is discharged and integrated with the substrate to produce the base layer 18.
  • FIG. 8 is a diagram showing treatment with the microneedle 10.
  • the microneedle patch provided with the microneedle 10 is driven into the skin using an impact applicator or the like, the fracture surface 19a, 19b is formed in the intermediate layer 16, and when the microneedle patch is removed, the tip layer 24, the hardly soluble polymer is formed.
  • the drug-containing layer 26 covered with the partition wall 30 made of the material and a part 20 of the intermediate layer are placed in the dermal papilla layer.
  • the solubility of the drug-containing layer 26 and the solubility of the partition wall 30 made of a poorly soluble polymer-forming material both the drug release start time and the release time from the drug-containing layer 26 are controlled. Therefore, the administration of the drug can be completely controlled.
  • the drug-containing layer 26 is covered with the partition wall 30, the drug-containing layer 26 is prevented from being crushed at the time of driving, and the drug-containing layer 26 is surely provided at the targeted skin depth in a more limited range. Can be detained.
  • the drug release start time and release time can be controlled, and the drug program can be controlled. Can be achieved. Thereafter, the drug is released from the drug-containing layer 26 as indicated by 28.
  • the partition 30 made of a poorly soluble polymer-forming material can control the drug release time from the drug-containing layer 26, so that the drug can be gradually released and the drug can be administered.
  • part 20 of the intermediate layer is present on the epidermis side of the drug-containing layer 26 and dissolves later than the drug-containing layer 14 until the insertion part 21 is closed. Prevent leakage. As a result, the administered drug is absorbed into blood vessels throughout the body, enabling efficient treatment.
  • FIG. 9 is a diagram showing a method for producing the microneedle 11 for the upper layer of the epidermis and dermis by the ink jet method.
  • the tip layer 24 having a recessed boundary is produced by repeatedly discharging the tip layer forming material 23 having a low viscosity and a high surface activity to the concave master 12 for producing microneedles. After the boundary portion where the center is recessed is dried and cured, the drug-containing layer forming material 25 having a high viscosity and containing a drug is discharged to form the drug-containing layer 26 in which the boundary portion protrudes.
  • the poorly soluble polymer forming material 29 having a high surface activity and a slow dissolution rate in the body is discharged to produce the partition wall 30 made of the hardly soluble polymer forming material.
  • the intermediate layer forming material 25 having a low surface tension and an interfacial activity is discharged to form the intermediate layer 16 in which the boundary portion is recessed.
  • the base layer forming material is discharged and integrated with the substrate to manufacture the base layer 18. In this case, the operation for producing the partition wall 30 may be omitted depending on the type of drug contained and the purpose of administration.
  • FIG. 9 is a diagram showing treatment with the microneedle 11.
  • the microneedle patch provided with the microneedles 11 is driven into the skin using an impact applicator or the like, fracture surfaces 19a and 19b are formed in the intermediate layer 16, and when the microneedle patch is removed, the tip 24, the drug-containing layer 26, A partition wall 30 made of a soluble polymer forming material and a part 20 of the intermediate layer are placed in the dermal papilla layer. Thereafter, the drug is released from the drug-containing layer 26.
  • the solubility of the drug-containing layer 26 and the solubility of the partition wall 30 made of a poorly soluble polymer-forming material both the drug release start time and the release time from the drug-containing layer 26 are controlled.
  • the administration of the drug can be completely controlled.
  • the drug-containing layer 26 is covered with the partition wall 30, the drug-containing layer 26 is prevented from being crushed at the time of administration, and the drug-containing layer 26 is surely disposed at the targeted skin depth in a more limited range.
  • the dissolution time of the drug-containing layer 26 and the dissolution time of the partition wall 30 made of a poorly soluble polymer forming material can be controlled independently to control the release start time and release time of the drug. And can achieve a programmed sustained release of the drug.
  • a part 20 of the intermediate layer exists on the epidermis side of the drug-containing layer 26 and dissolves later than the drug-containing layer 26. Prevent leakage.
  • FIG. 10 is a diagram showing a method for forming the base layer and the substrate.
  • the base layer and the substrate may be manufactured separately or integrally.
  • A when the base layer and the substrate are separately manufactured, the manufacture is easy, but the microneedle is peeled off at the bonding portion between the base layer and the substrate, and the microneedle is likely to collapse. .
  • D by manufacturing the base layer and the substrate integrally as shown in D, such a drawback can be overcome.
  • the shape of the boundary between the intermediate layer and the base layer is a flat surface as shown by B, a concave surface as shown by C, or a protruding surface as shown by A and D. May be.
  • FIG. 11 is a diagram showing a mode in which the drug-containing layer and the basal layer are in direct contact with each other at the center of the intermediate layer.
  • a ′ represents an aspect in which the base layer and the substrate are separately manufactured, and D ′ represents an aspect in which the base layer and the substrate are integrally manufactured.
  • the intermediate layer has an annular shape as shown in the right perspective view of FIG.
  • a flat boundary part, a boundary part in which the drug-containing layer protrudes toward the basal layer side, and a boundary part in which the drug-containing layer is recessed It was investigated.
  • a mixed material of dextran and chondroitin sulfate is mixed as the microneedle forming material, and a mixture of basic fibroblast growth factor (bFGF) and sucrose is mixed into the mixed material of dextran and chondroitin sulfate for the drug-containing layer.
  • bFGF basic fibroblast growth factor
  • a drug-containing layer forming material (mixed with dextran and chondroitin sulfate in a ratio of 2: 2) prepared so as to have a moderate viscosity and no surface activity is discharged into the concave mold 12 for producing microneedles and bounded.
  • a drug-containing layer having a flat part was prepared, dried, and then a base layer forming material was layered on the drug-containing layer, thereby producing a microneedle A having a drug-containing layer having a flat boundary part.
  • a drug-containing layer forming material (mixed with dextran and chondroitin sulfate 3: 1) prepared so as to increase the viscosity using an ink jet is discharged into the concave mold 12 for producing microneedles and contains a drug with a protruding boundary. After the layers were prepared and dried, the base layer forming material was layered on the drug-containing layer, thereby producing a microneedle B having a drug-containing layer with a protruding boundary.
  • Concave type for microneedle preparation using drug-containing layer forming material (mixed with dextran and chondroitin sulfate in addition to polyethylene glycol 600 at a ratio of 2: 1: 1) prepared using an inkjet to have low viscosity and high surface activity
  • a drug-containing layer in which the boundary part is recessed by discharging into the prototype 12 is prepared, and after drying, the base-layer forming material is overlaid on the drug-containing layer, thereby providing a drug-containing layer in which the boundary part is recessed.
  • Microneedle C was produced. In this example, the drug content was set to 1.2 ⁇ g per patch.
  • A has a flat fracture surface
  • B has a concave central portion of the fracture surface
  • C has a central portion of the fracture surface protruding. From this example, it was shown that the shape of the boundary portion can be controlled by controlling the water repellency, the viscosity of the forming material, and the surface activity of the concave master 12 for producing microneedles.
  • Example 2 the microneedle (A) having no intermediate layer and the drug-containing layer and the base layer are in direct contact with each other at the center of the intermediate layer as shown in FIG. 11, so that the intermediate layer has a ring shape.
  • the situation of the fracture surface after use of the formed microneedle (B) was compared.
  • the microneedle (A) having no intermediate layer was prepared by using an ink jet and having a moderate viscosity and no surface activity.
  • the drug-containing layer forming material (dextran and chondroitin sulfate 2 : Mixed in 2) into the concave mold 12 for producing microneedles to produce a drug-containing layer with a flat boundary, and after drying, the base layer-forming material was overlaid on the drug-containing layer.
  • the viscosity containing the drug is high and the surface activity is high.
  • a droplet made of a drug-containing layer forming material (mixed dextran and chondroitin sulfate at a ratio of 3: 1) was sprayed into the concave mold 12 for producing microneedles to produce a drug-containing layer with a protruding central part.
  • a small amount of low-viscosity and low-surface-activity intermediate layer-forming material (mixed with dextran and chondroitin sulfate in addition to polyethylene glycol 600 in a ratio of 2: 1: 1) was sprayed to prepare an annular intermediate layer. .
  • a base layer forming material having a high viscosity was layered to produce a microneedle having a three-layer structure having an annular intermediate layer. All of these microneedles were prepared by an inkjet method using a mixed material of dextran and chondroitin sulfate.
  • the drug content was set to 1.8 ⁇ g per patch.
  • FIG. 14 shows an enlarged photograph of a microneedle patch having a microneedle (A) having no intermediate layer and a microneedle patch having a microneedle (B) having a ring-shaped intermediate layer after driving.
  • A the breakage sites of the adjacent microneedles were various and uniformity was not recognized, while in B, extremely high uniformity in the position and shape of the fracture surface was recognized, and a ring was formed at the edge of the fracture surface. It was observed that the intermediate layer 32 having a shape remained.
  • the drug-containing layer can be appropriately placed in the epidermis and the dermis with specific targeting.
  • the shape and coating of the drug-containing layer enables precise control of the drug-containing position and the drug release in the drug-containing layer. Since the application range of the treatment by the needle patch can be expanded, the industrial utility in the medical field is high.

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Abstract

個々の治療目的に特化し、効率的に治療効果を発現することのできるマイクロニードル、及びその製造方法を提供することを課題とする。　本発明のマイクロニードルは、先端側から、薬剤含有層、中間層及び基底層を順次備えるマイクロニードルであって、薬剤含有層と中間層との境界部が、中間層側に膨らんだ形状で中間層の中央部の厚さが周縁部よりも薄いことを特徴とするマイクロニードルに関する。本発明のマイクロニードルは、従来のマイクロニードルと比較して中間層での破断が容易に行われるため、薬剤含有層を表皮、真皮内の特定の部位を適切に標的化して留置することができる。また、薬剤含有層の形状、被覆等により、薬剤含有層からの薬剤放出の精密な制御が可能となり、マイクロニードルパッチによる治療の適用範囲を広げることができる。

Description

マイクロニードル及びマイクロニードルパッチ
　本発明は、経皮的に真皮内に所定の薬剤を到達させるためのマイクロニードルにおいて、薬剤の投与の標的化と投与効率を向上させたマイクロニードル及びマイクロニードルパッチに関する。
　近年、マイクロニードルが、医療に関する分野及び美容と健康、再生医療に関する分野で使用される機会が増えてきている。具体的には、複数のマイクロニードルが配置された一定の大きさを有するマイクロニードルパッチを用いて、例えば人の皮膚、粘膜などの体表面から、目的とする薬剤、ワクチン等を、表皮ないし真皮内に投与する試みが行われている。このようなマイクロニードルの作製方法としては、例えば、複数の凹部を持つメス型にスキージを用いてニードルの形成材料を充填し、その後乾燥及び硬化させて作製する方法（特許文献１）や、複数の凹部を持つメス型に、インクジェットプリンター用の噴出部を用いて、コンピューター制御でマイクロニードルの形成材料の液滴を吐出して前記メス型に充填し、その後乾燥及び硬化させて作製するインクジェット法（特許文献２）等が知られている。
　マイクロニードルによる薬剤投与の目的としては、（１）真皮内自体を標的とすること、（２）真皮乳頭層の毛細血管網の血流の豊富な部位に薬剤を投与して、その部位の毛細血管から薬剤を吸収して全身の血管内に投薬すること、（３）表皮と真皮の境界部に投薬して免疫的作用等を期待すること、等を挙げることができる。しかしながら、マイクロニードルの用途がこのように多彩であるにも拘らず、現実的にそれぞれの分野に特化し、効率的に薬剤を標的部位に投与し、治療効果を発現するマイクロニードルの具体的な作製方法は未だ確立されていない。
特開２０１２－２００５７２号公報 特開２０１５－１３６４２２号公報
　本発明の課題は、個々の治療目的に特化し、効率的に治療効果を発現することのできるマイクロニードル及びマイクロニードルパッチを提供することにある。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討し、先端側から、薬剤含有層、中間層、及び基底層を順次備えるマイクロニードルであって、薬剤含有層と中間層との境界部が、中間層側に膨らんだ形状であることを特徴とするマイクロニードルが、薬剤を皮膚の真皮内の標的化した部位に限局して効率よく放出できること、及び時間を精度よく制御できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）先端側から、薬剤含有層、中間層及び基底層を順次備えるマイクロニードルであって、
　薬剤含有層と中間層との境界部が、中間層側に膨らんだ形状であることを特徴とする、前記マイクロニードル。
（２）中間層の中央部の厚さが、周縁部より薄いことを特徴とする、上記（１）に記載のマイクロニードル。
（３）薬剤含有層と中間層との境界部が、中間層側に膨らんだドーム形状であることを特徴とする、上記（１）又は（２）に記載のマイクロニードル。
（４）中間層が、凹レンズ形状であることを特徴とする、上記（１）～（３）のいずれかに記載のマイクロニードル。
（５）中間層が、環形状であることを特徴とする、上記（１）～（３）のいずれかに記載のマイクロニードル。
（６）中間層の引張強度が、薬剤含有層の引張強度及び基底層の引張強度より低いことを特徴とする、上記（１）～（５）のいずれかに記載のマイクロニードル。
（７）中間層の引張強度が、薬剤含有層の引張強度及び基底層の引張強度の０．９倍以下であることを特徴とする、上記（６）に記載のマイクロニードル。
（８）中間層と基底層との境界部が、平坦か、中間層側に膨らんだ形状であることを特徴とする、上記（１）～（７）のいずれかに記載のマイクロニードル。
（９）中間層と基底層との境界部が、基底層側に膨らんだ形状であることを特徴とする、上記（１）～（７）のいずれかに記載のマイクロニードル。
（１０）薬剤含有層、中間層、基底層の各境界部の形状が、マイクロニードルの形成材料の粘度、界面活性度及び／又は凹型原版表面の撥水性によって制御されることを特徴とする、上記（１）～（９）のいずれかに記載のマイクロニードル。
（１１）薬剤含有層の先端側に、薬剤を含有しない先端層をさらに備えることを特徴とする、上記（１）～（１０）のいずれかに記載のマイクロニードル。
（１２）先端層と薬剤含有層との境界部が、平坦か、先端層側に膨らんだ形状であることを特徴とする、上記（１１）に記載のマイクロニードル。
（１３）先端層と薬剤含有層との境界部の形状が、マイクロニードルの形成材料の粘度、界面活性度及び／又は凹型原版表面の撥水性によって制御されることを特徴とする、上記（１１）又は（１２）に記載のマイクロニードル。
（１４）中間層が、体内において薬剤含有層が溶解した後に溶解することを特徴とする、上記（１）～（１３）のいずれかに記載のマイクロニードル。
（１５）薬剤含有層が、薬剤含有層より体内での溶解度の低い難溶性の高分子形成材料で被覆されていることを特徴とする、上記（１）～（１４）のいずれかに記載のマイクロニードル。
（１６）２又は３以上の薬剤含有層を備えることを特徴とする、上記（１）～（１５）のいずれかに記載のマイクロニードル。
（１７）隣接する薬剤含有層が、薬剤を含有しない境界層によって隔てられていることを特徴とする、上記（１６）に記載のマイクロニードル。
（１８）外表面がコーティング材料で被覆されていることを特徴とする、上記（１）～（１７）のいずれかに記載のマイクロニードル。
（１９）薬剤含有層の周囲に、難溶性の高分子形成材料からなる隔壁をさらに備え、
　前記隔壁が、マイクロニードルの打ち込みの際に前記薬剤含有層が破砕されるのを防止し、前記薬剤含有層を標的とする部位に確実に集中して留置させるとともに、所定の時間遅延させて薬剤を放出させることを特徴とする、上記（１）～（１８）のいずれかに記載のマイクロニードル。
（２０）薬剤含有層の溶解時間、難溶性の高分子形成材料からなる隔壁の溶解時間を制御することで、薬剤の放出開始時間と放出時間を制御し、当該薬剤のプログラムされた徐放化を実現することを特徴とする、上記（１）～（１９）のいずれかに記載のマイクロニードル。
（２１）薬剤の標的化投与に用いることを特徴とする、上記（１）～（２０）のいずれかに記載のマイクロニードル。
（２２）上記（１）～（２１）のいずれかに記載のマイクロニードルが基板上に複数備えられたことを特徴とするマイクロニードルパッチ。
　本発明によれば、表皮、真皮内の特定の部位を適切に標的化して留置され、かつ投薬の時間を制御・調整可能なマイクロニードル、及び該マイクロニードルを備え、効率のよい薬剤の投与が可能なマイクロニードルパッチを提供することができるため、マイクロニードルパッチによる治療の適用範囲を広げることができる。
表面張力と接触角を示す図である。 マイクロニードル作製時の境界部の形状を示す図である。 真皮乳頭下層治療用のマイクロニードル５、６、７、真皮乳頭層治療用のマイクロニードル８、９、１０、及び表皮、真皮上層用マイクロニードル１１の、打ち込み後の状態を示す図である。便宜上、中間層の破断面を平面で示した。 真皮乳頭下層治療用のマイクロニードル５の作製方法（上段）及び使用状態（下段）を示す図である。 真皮乳頭下層治療用のマイクロニードル６の作製方法（上段）及び使用状態（下段）を示す図である。 真皮乳頭層治療用のマイクロニードル９の作製方法（上段）及び使用状態（下段）を示す図である。 真皮乳頭層治療用の薬剤徐放型マイクロニードル１０の作製方法を示す図である。 真皮乳頭層治療用の薬剤徐放型マイクロニードル１０の使用状態を示す図である。 表皮、真皮上層用マイクロニードル１１の作製方法（上段）及び使用状態（下段）を示す図である。 マイクロニードルパッチを作製する場合の、基底層及び基板の態様を示す図である。 中間層の中央部において薬剤含有層と基底層が直接接し、中間層が環形状となるように形成したマイクロニードルを示す図である。 実施例１の、境界部の形状を変えて作製したマイクロニードルの、使用後の破断面を示す図である。Ａは破断面が平坦であり、Ｂは破断面の中央部が陥凹しており、Ｃは破断面の中央部が突出している。 実施例１の、境界部の形状を変えて作製したマイクロニードルの、使用後の破断面を示す拡大図である。Ａは破断面が平坦であり、Ｂは破断面の中央部が陥凹しており、Ｃは破断面の中央部が突出している。 実施例２の、真皮乳頭下層治療用の、中間層を持たないマイクロニードル（Ａ）と、環形状の中間層を持つマイクロニードル（Ｂ）の破断面の拡大図である。Ａは残存長さがまちまちであるのに対し、Ｂでは残存長さが均一になるように破断しているのが観察されるとともに、一部、破断面辺縁に環形状の中間層３２が遺残しているのが観察された。
　本発明は、薬剤の経皮投与用のマイクロニードルであって、先端側から、薬剤含有層、中間層及び基底層を順次備え、かつ薬剤含有層と中間層との境界部が、中間層側に膨らんだ形状であることを特徴とするマイクロニードルに関する。薬剤含有層と中間層との境界部を、中間層側に膨らんだ形状、好ましくはドーム形状、さらに好ましくは半紡錐形状にすることにより、マイクロニードルを皮膚に刺入し、基底層を斜め方向に引っ張った際に、中間層に応力がかかり易くなる。そのため、本発明のマイクロニードルを基板上に備えたマイクロニードルパッチを皮膚に適用し、基板を皮膚から取り除くことにより、マイクロニードルは中間層で容易に破断し、薬剤含有層が目的部位に確実に留置される。中間層と基底層との境界は、平坦であっても、中間層側又は基底層側に膨らんだ形状であってもよい。中間層の中央部を、周縁部より薄く設計することで、マイクロニードルを皮膚に刺入する際に垂直方向への応力に対しては強固な構造である反面、打ち込み後の横方向の応力が働いたときに中間層が楔のように働いて、マイクロニードルが中間層において容易に破断されるため好ましい。さらに好ましくは、中間層は、凹レンズ形状に設計される。また、中間層の中央部は極めて薄い層であってもよく、あるいは中間層の中央部において、薬剤含有層に基底層が直接接していてもよい。後者の場合は、中間層は、外側が厚い環形状となり、その内径としては、好ましくは５μｍ以上、より好ましくは１０μｍ以上、さらに好ましくは５０μｍ以上を例示することができる。
　本発明のマイクロニードルは、薬剤含有層の先端側に、薬剤含有層の位置、形状、薬剤の放出時間の制御や、穿通性の向上のために、薬剤を含有しない先端層をさらに備えていてもよい。
　本発明のマイクロニードルは、公知のいかなる方法を用いて製造してもよく、例えばマイクロニードルの形状を有する複数の凹部を備えた凹型原版を作製し、かかる凹型原版にディスペンサー、インクジェット装置、スキージ等を用いてマイクロニードル形成材料を充填する方法を挙げることができる。
　本発明のマイクロニードルの先端層、薬剤含有層、中間層の形成材料としては、皮膚への打ち込み後に体内で分解し、薬剤を放出することのできるものであれば特に制限されず、例えばグルテン、ゼラチン等のタンパク質、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、デンプン、デキストラン等の多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等から選択される生体分解性高分子を挙げることができ、薬剤と重合して生体分解性高分子の溶解度を制御することで薬剤の徐放化を可能とするものであってもよい。また、基底層は、上記生体分解性の形成材料で形成しても、生体非分解性の形成材料で形成してもよい。
　本発明のマイクロニードルにおいて、中間層の引張強度は、好ましくは薬剤含有層及び基底層の引張強度よりも低く、例えば、薬剤含有層及び基底層の引張強度の０．９倍以下、０．８倍以下、０．７倍以下、０．６倍以下、０．５倍以下を挙げることができる。また、中間層は、薬剤含有層より体内で溶解しにくい材料で形成されることが好ましく、このような材料で形成された中間層は、体内において薬剤が目的部位以外の部位へと拡散するのを防ぐ隔壁として働く。中間層の厚さは、マイクロニードルの周縁部において好ましくは５０～２００μｍ、より好ましくは８０～１６０μｍ、さらに好ましくは１００～１５０μｍであり、マイクロニードルの中央部では好ましくは５０μｍ、５０μｍ未満、より好ましくは３０μｍ以下、さらに好ましくは１０μｍ以下で、０μｍであってもよい。
　薬剤含有層に含まれる薬剤としては、特に限定されるものではないが、例えば糖尿病治療剤、降圧剤、抗癌剤、抗アレルギー剤、ホルモン、増殖因子、ワクチン、モルヒネなどの鎮痛薬、鎮痛消炎剤、骨粗鬆治療薬、貧血治療薬、高コレステロール治療薬、生物学的製剤、遺伝子治療薬、アドレナリンなどの救急治療薬、アレルゲン検査用物質等を挙げることができる。特に、マイクロニードルを用いると、皮膚に形成される刺入孔を通して薬剤を真皮へと投与することができるため、皮下注射を必要とする薬剤を好ましく例示することができる。薬剤の含有量はその種類や形態に応じて、並びに徐放性等を考慮して、適宜決定することができる。
　薬剤含有層の形状・先端部からの部位は、先端層と薬剤含有層との境界、薬剤含有層と中間層との境界、先端層及び薬剤含有層の長さ等を変化させることによって自在に制御することができ、棒状、三角錘形状、逆裁頭円錐形状、逆裁頭角錐形状、紡錐形状、傘状、ダンベル状、球状、円形平板状等を例示することができるが、その形状はこれらに限定されない。薬剤含有層が長いほど、側面の表面積が広くなり迅速に溶解して薬剤を放出することができ、かつ真皮層全体等の縦方向に広範な薬剤の投与が可能となる。一方で、薬剤含有層が上下方向に短いほど、側面の表面積が狭くなるため薬剤の徐放化に有利となり、かつ真皮乳頭層等の狭い部位に限局した薬剤の投与が可能となる。
　先端層、薬剤含有層、中間層、基底層の各境界部の形状は、例えば凹型原版に形成材料を順次重層してマイクロニードルを作製する場合、先に凹型原版に注入する形成材料と、凹型原版との間の接触角１によって定まり（図１）、接触角１は形成材料の粘度、界面活性度及び／又は凹型原版表面の撥水性に依存する。図２に、境界部が平坦である状態２、突出した状態３、陥凹した状態４を示す。先に凹型原版に注入する形成材料の界面活性度が高ければ、境界部は先端側に膨らんだ形状となり、低ければ、基底層側に膨らんだ形状となる。また、先に凹型原版に注入する形成材料の粘度が高いほど、境界は基底層側に膨らんだ形状となる。凹型原版の素材によって境界部の形状を制御することもでき、凹型原版を撥水性の高い素材で作るほど、境界部が基底層側に膨らんだ接触角１が大きい形状となりやすく、撥水性の低い素材で作るほど、境界部が陥凹して接触角１が０ないし、マイナスとなる形状となる。凹型原版の素材としては、いかなる素材も用いることができ、シリコン、プラスティック、金属を好適に例示することができる。また、凹型原版の表面に、必要に応じて撥水加工や親水加工を施してもよい。マイクロニードルをインクジェット法により作製する場合には、形成材料の粘度や界面活性度に加えて、滴下量、滴下部位、滴下の間隔を制御することにより、より精密に境界部の形状を制御することができる。また、乾燥硬化の間隔を、マイクロニードルの使用目的に応じて制御することで、さらにその目的に最適な形状に作製できる。
　マイクロニードルの形成材料の界面活性度は、形成材料に界面活性剤を添加することで制御することができる。ここで、本発明で用いることのできる界面活性剤としては、医薬品に添加することのできる界面活性剤であればよく、例えば非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤を挙げることができる。
　マイクロニードルの形成材料の粘度は、形成材料に増粘剤ないし粘度降下剤を添加することで制御することができる。ここで、本発明で用いることのできる増粘剤としては、医薬品に添加することのできる増粘剤であればよく、例えばショ糖、ブドウ糖等の単糖類、二糖類及び少糖類や、ペクチン、カラギナン、グァーガム、ローカストビーンガム、タマリンドガム、キサンタンガム、カードラン、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、デンプン、デキストラン等の多糖類、グルテン、ゼラチン等のタンパク質を挙げることができる。また、本発明で用いることのできる粘度降下剤としては、医薬品に添加することのできる粘度降下剤であればよく、例えば尿素、エタノール等の低級アルコール、乳化剤を挙げることができる。また、形成材料の濃度を低下させることで粘度を低下させることができる。
　薬剤含有層を、薬剤含有層より体内での溶解度の低い難溶性の高分子形成材料で被覆することにより、体内での薬剤の放出時間を制御することができる。薬剤含有層の被覆は、薬剤含有層に隣接する先端層及び中間層を難溶性の高分子形成材料で形成する、マイクロニードルの作製後に、難溶性の高分子形成材料で薬剤含有層の周囲を被覆する、等の方法で行うことができる。また、凹型原版に形成材料を順次重層してマイクロニードルを作製する場合、先端層形成材料の注入・乾燥後、難溶性の高分子形成材料を先端層の上部及び凹型原版の壁面に噴霧又は塗布し、乾燥させた後に薬剤含有層形成材料を凹型原版の中央部に注入・乾燥し、難溶性の高分子形成材料をさらに重層することで、薬剤含有層を、難溶性の高分子形成材料により被覆することができる。この場合、難溶性の高分子形成材料の界面活性度を高めることで、難溶性の高分子形成材料と凹型原版との親和性が高まり、薬剤含有層の被覆が容易となる。
　薬剤含有層は、１層のみであっても２層以上であってもよい。薬剤含有層が２層以上である場合には、含有される薬剤は同一であっても２種類以上の異なる薬剤であってもよく、隣接する薬剤含有層が、薬剤を含有しない境界層によって隔てられていてもよい。また、２層以上の薬剤含有層を、体内での溶解性の異なる材料によって形成することで、同一又は異なる薬剤を時間差を持って放出することができ、含有する２種類以上の薬剤による時間差薬物療法が可能なマイクロニードルを作製することができる。
　本発明のマイクロニードルにおいて、先端層の硬度は、好ましくは薬剤含有層より高く、例えば、薬剤含有層の硬度の１．１倍以上、１．２倍以上、１．３倍以上、１．４倍以上、１．５倍以上を挙げることができる。先端層の硬度を高くすることで、マイクロニードルの穿通性が向上し、より確実に薬剤含有層を目的部位に到達させることができる。先端層の形成に用いられる材料は、薬剤を除く薬剤含有層の形成材料と同一であっても異なっていてもよく、同一である場合には、薬剤を含まない先端層の硬度は、薬剤を含む薬剤含有層と比較して高くなる。また、先端層の硬度は、形成材料に硬化剤を添加することで高めてもよい。
　本発明において、マイクロニードルの穿通性を向上させるために、先端層のみの乾燥硬化の時間を長くして、乾燥度を高めてもよい。先端層のみの乾燥度を高めることによって、硬度を高め、先端の曲率半径を小さくすることができる。また、先端を牽引して延伸し、曲率半径を小さくしてもよい。本発明のマイクロニードルの先端の曲率半径は、１０μｍ以下であることが好ましく、７μｍ以下であることがより好ましく、５μｍ以下であることがさらに好ましく、３μｍ以下であることが特に好ましい。先端層の断面は、円形に限定されるものではなく、楕円形、三角形、四角形、＋形状、＊形状等に加工されていてもよく、先端を斜めにカットすることで先鋭度を高めてもよい。また、マイクロニードルの外側にらせん状の溝を連続的に形成し、マイクロニードルが打ち込みにより回転するようにすることで、マイクロニードルの打ち込みが容易となり、かつ中間層におけるマイクロニードルの破断を促すことができる。
　本発明のマイクロニードルの外表面は、表面を平滑にすると共に硬化させ穿通性を向上させるため、グルテン、ゼラチン等のタンパク質、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、デンプン、デキストラン等の多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、シリコン系化合物等から選択される生体分解性高分子や、両性、アニオン性、カチオン性、及び非イオン性界面活性剤から選択される界面活性剤、エチルアルコール、生理食塩水、水等から選択されるコーティング材料によって被覆されていてもよい。コーティング材料による被覆は、公知のいかなる手法を用いて行うことができ、ディップコーティング法、インクジェット法、スプレーコーティング法等を例示することができる。コーティングの厚さとしては、例えば１０μｍ以下、好ましくは５μｍ以下、さらに好ましくは３μｍ以下を挙げることができる。摩擦抵抗は、コーティング材料による被覆前と比較して５％以上低下することが好ましく、１０％以上低下することがより好ましく、２０％以上低下することが特に好ましい。コーティング材料に、硬化剤や、目的とする薬剤を含有させてもよい。また、薬剤の徐放化のため、体内での溶解性が薬剤含有層よりも低いコーティング材料で被覆してもよい。コーティング材料はマイクロニードルの穿通性を向上させるとともに製造後から使用までの保存期間、その尖鋭度を維持することのできる材料であることが望ましい。
　本発明における硬化剤とは、マイクロニードルの硬度を高くすることのできる材料を意味し、例えば、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、多糖類、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、カルボキシポリマー、ポリアクリル酸、ポリ乳酸、ハイドロキシアパタイト、ポリエチレングリコール、フッ素系化合物、シリコン系化合物等を挙げることができる。これらの硬化剤は、マイクロニードルの形成材料に添加しても、コーティング材料に添加してもよく、その使用量は硬化剤の種類や使用目的に応じて適宜設定することができる。硬化剤が固形材料の場合には、粒子径を５μｍ以下、好ましくは３μｍ以下、より好ましくは１μｍ以下に形成したものを用いることが、マイクロニードルの表面を平滑にするうえで好ましい。また、硬化剤は、マイクロニードルの保形性を向上させるとともに製造後から使用までの保存期間、その尖鋭度を維持することのできる材料であることが望ましい。
　本発明のマイクロニードルの全長は、薬剤の投与目的に応じて決定することができる。例えば、真皮内自体を標的とする薬剤投与の場合、真皮の深部の真皮網状層まで薬剤を投与することが望ましいので、マイクロニードルの全長としては４００～１０００μｍが好ましく、４５０～８００μｍがより好ましく、５００～６５０μｍがさらに好ましい。真皮乳頭層の毛細血管網の血流の豊富な部位に薬剤を投与して、その部位の毛細血管から薬剤を吸収して全身の血管内に投薬して効果等を期待する場合、真皮乳頭層、乳頭下層部に薬剤を投与できるよう、マイクロニードルの全長としては１００～６００μｍが好ましく、１５０～５００μｍがより好ましく、２００～４５０μｍがさらに好ましい。表皮と真皮の境界部に投薬して免疫的作用等を期待する場合、表皮と真皮の境界部に薬剤を投与できるよう、マイクロニードルの全長としては５０～３００μｍが好ましく、１００～２５０μｍがより好ましく、１５０～２００μｍがさらに好ましい。また、基底部の直径、長径、長辺の長さとしては、３０～１０００μｍであることが好ましく、１５０～５００μｍであることがより好ましく、２００～３５０μｍであることがさらに好ましい。
　本発明において、マイクロニードルパッチとは、基板上に上記マイクロニードルを複数備えたパッチを意味する。ここで、基板としては、グルテン、ゼラチン等のタンパク質、コンドロイチン硫酸、アルギン酸、デンプン、デキストラン等の多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等から選択される生体分解性高分子や、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、フッ素系樹脂等から選択される生体非分解性高分子、紙、不織布、布からなるシートを例示することができる。また、本発明のマイクロニードルパッチは粘着面を有していてもよく、基板と基底層とが一体化した構造体となっていてもよい。このような構造体とすることで、マイクロニードルの中間層における確実な破断が可能となる。
　以下、図面を参照しながら本発明の実施の形態について説明する。
　図３は、治療目的に応じたマイクロニードルを、真皮に打ち込んだ後の状態を示す図である。ここで、マイクロニードル５、６、７は、真皮乳頭下層１０４治療用のマイクロニードル、マイクロニードル８、９、１０は、真皮乳頭層１０３の毛細血管網１０６から薬剤の吸収を目的としたマイクロニードル、マイクロニードル１１は、表皮と真皮の境界部に薬剤を投与するためのマイクロニードルである。マイクロニードル５、６、７において、マイクロニードルは真皮乳頭層を超えた真皮の深くまで薬剤含有層１４が到達するように打ち込まれるが、この際、真皮乳頭層１０３に存在する毛細血管網１０６からの薬剤の吸収を避けることが出来るため、薬剤含有層１４は真皮内に長く留まり、所定の効果を発現しやすくなる。一方、マイクロニードル８、９、１０は、真皮乳頭層１０３に存在する毛細血管網１０６を介して薬剤を全身投与することを目的として、薬剤含有層１４を正確に真皮乳頭層１０３まで送達することができる。また、マイクロニードル１１は表皮１０２と真皮乳頭層１０３との境界部周辺に限局して薬剤を投与して免疫反応の惹起を目的として、あるいはアレルゲン検査の目的で薬剤を送達できる。
　以下、マイクロニードルのインクジェット法による作製方法を主体に記述するが、スキージ法等の他の方法を用いた場合であっても、インクジェット法と同様に撥水性を制御したマイクロニードル作製用凹型原型へのマイクロニードル形成材料の注入と乾燥の工程を行うことで、同様に境界部の形状を制御したマイクロニードルを作製することができる。図４上段は、真皮乳頭下層治療用のマイクロニードル５の、インクジェット法による作製方法を示す図である。マイクロニードル作製用凹型原型１２に粘度が高く薬剤を含有した薬剤含有層形成材料１３の吐出を繰り返して、境界部が突出した薬剤含有層１４を作製する。尖端部を乾燥硬化させ、続いて表面張力が低く、界面活性作用を持つ中間層形成材料１５を吐出して、境界部が陥凹した中間層１６を形成する。乾燥硬化させ、さらに基底層形成材料１７を吐出するとともに基板と一体化して、基底層１８を作製する。
　図４下段は、マイクロニードル５による治療を示す図である。マイクロニードル５を備えたマイクロニードルパッチをインパクトアプリケーターなどを用いて皮膚に打ち込むと、中間層１６で破断面１９ａ、１９ｂが形成され、マイクロニードルパッチを取り除くと薬剤含有層１４と中間層の一部２０だけが真皮乳頭下層に留置される。その後、薬剤含有層１４から、２２で示すように薬剤が放出される。この際、刺入部２１が閉鎖するまでの間、中間層の一部２０が薬剤含有層１４の表皮側に存在し、薬剤含有層１４より遅れて溶解するため、薬剤の血管の豊富な真皮乳頭層への拡散や、刺入部２１からの漏出を防止する。
　図５上段は、真皮乳頭下層治療用のマイクロニードル６の、インクジェット法による作製方法を示す図である。マイクロニードル作製用凹型原型１２に粘度が高く薬剤を含有した薬剤含有層形成材料１３の吐出を繰り返して、境界部が突出した薬剤含有層１４を作製する。乾燥した後に、薬剤含有層形成材料１３の境界部の中央に吐出を繰り返し継続して行って境界部を大きく突出させ、薬剤含有層の中間層側の形状を半紡錐形状とする。薬剤含有層１４を乾燥硬化させ、続いて表面張力が低く、界面活性作用を持つ中間層形成材料１５を吐出して、境界部が陥凹した中間層１６を形成する。さらに乾燥硬化させ、基底層形成材料１７を吐出するとともに基板と一体化して、基底層１８を作製する。
　図５下段は、マイクロニードル６による治療を示す図である。マイクロニードル６を備えたマイクロニードルパッチをインパクトアプリケーターなどを用いて皮膚に打ち込むと、中間層１６で破断面１９ａ、１９ｂが形成され、マイクロニードルパッチを取り除くと薬剤含有層１４と中間層の一部２０だけが真皮乳頭下層に留置される。その後、薬剤含有層１４から、２２に示すように薬剤が放出される。この際、刺入部２１が閉鎖するまでの間、中間層の一部２０が薬剤含有層１４の表皮側に存在し、薬剤含有層１４より遅れて溶解するため、薬剤の血管の豊富な真皮乳頭層への拡散や、刺入部２１からの漏出を防止する。
　図６上段は、真皮乳頭層治療用のマイクロニードル９の、インクジェット法による作製方法を示す図である。マイクロニードル作製用凹型原型１２に粘度が低く、界面活性度の高い先端層形成材料２３の吐出を繰り返して、境界部が陥凹した先端層２４を作製する。中央が陥凹した境界部を乾燥硬化させた後に、粘度が高く薬剤を含有した、薬剤含有層形成材料２５を吐出して、境界部が突出した薬剤含有層２６を形成する。乾燥硬化させ、続いて表面張力が低く、界面活性作用を持つ中間層形成材料１５を吐出して、境界部が陥凹した中間層１６を形成する。さらに、基底層形成材料１７を吐出するとともに基板と一体化して、基底層１８を作製する。その際、薬剤含有層２６の溶解度を制御することで徐放化を実現できる。
　図６下段は、マイクロニードル９による治療を示す図である。マイクロニードル９を備えたマイクロニードルパッチをインパクトアプリケーターなどを用いて皮膚に打ち込むと、中間層１６で破断面１９ａ、１９ｂが形成され、マイクロニードルパッチを取り除くと先端層２４、薬剤含有層２６と、中間層の一部２０が真皮乳頭層に留置される。その後、先端層２４は２７に示すように早い段階で溶解し、薬剤含有層２６から、２８に示すように薬剤が放出される。この際、刺入部２１が閉鎖するまでの間、中間層の一部２０が薬剤含有層２６の表皮側に存在し、薬剤含有層２６より遅れて溶解するため、薬剤が刺入部２１から漏出するのを防止する。これにより、投与された薬剤が、全身の血管内へ吸収されて効率的な治療を可能とする。なお、図６上段において、粘度が低く、界面活性度の高い先端層形成材料２３に代えて、粘度が中等度で、界面活性の無い先端層形成材料を用いることにより、境界部が平坦な先端層２４を備えたマイクロニードル８を作製する事ができる。
　図７は、真皮乳頭層用の、薬剤含有層２６が難溶性の高分子形成材料からなる隔壁３０で被覆されたマイクロニードル１０の、インクジェット法による作製方法を示す図である。マイクロニードル作製用凹型原型１２に粘度が低く、界面活性度の高い先端層形成材料２３の吐出を繰り返して、境界部が陥凹した先端部２４を作製する。中央が陥凹した境界部を乾燥硬化させた後に、界面活性度が中等度ないし高く、体内での溶解速度が遅い難溶性の高分子形成材料２９を吐出して、難溶性の高分子形成材料からなる隔壁３０の下半を作製する。さらに、粘度が高く薬剤を含有した、薬剤含有層形成材料２５を吐出して、境界部が突出した薬剤含有層２６を形成する。引き続いて、界面活性度が中等度ないし高く、体内での溶解速度が遅い難溶性の高分子形成材料２９を吐出して、難溶性の高分子形成材料からなる隔壁３０の上半を作製する。乾燥硬化させ、続いて表面張力が低く、界面活性作用を持つ中間層形成材料１５を吐出して、境界部が陥凹した中間層１６を形成する。さらに、基底層形成材料１７を吐出するとともに基板と一体化して、基底層１８を作製する。
　図８は、マイクロニードル１０による治療を示す図である。マイクロニードル１０を備えたマイクロニードルパッチをインパクトアプリケーターなどを用いて皮膚に打ち込むと、中間層１６で破断面１９ａ、１９ｂが形成され、マイクロニードルパッチを取り除くと先端層２４、難溶性の高分子形成材料からなる隔壁３０で被覆された薬剤含有層２６と中間層の一部２０が真皮乳頭層に留置される。薬剤含有層２６の溶解性を制御することと難溶性の高分子形成材料からなる隔壁３０の溶解性を制御することにより、薬剤含有層２６からの薬剤放出開始時間と放出時間の両者を制御することができるため、薬剤の投与を完全に制御することも可能となる。この際に、薬剤含有層２６が隔壁３０で被覆されているために、打ち込み時の薬剤含有層２６の破砕が防止され、より限局した範囲の標的とした皮膚の深度に薬剤含有層２６を確実に留置させることができる。また、薬剤含有層２６の溶解時間、難溶性の高分子形成材料からなる隔壁３０の溶解時間をそれぞれ独自に制御することで薬剤の放出開始時間と放出時間の制御が可能となり、当該薬剤のプログラムされた徐放化を実現できる。その後、薬剤含有層２６から、２８に示すように薬剤が放出される。難溶性の高分子形成材料からなる隔壁３０により、薬剤含有層２６からの薬剤放出時間を制御することができるため、薬剤の徐放化と遷延させた薬剤の投与が可能となる。この際、刺入部２１が閉鎖するまでの間、中間層の一部２０が薬剤含有層２６の表皮側に存在し、薬剤含有層１４より遅れて溶解するため、薬剤が刺入部２１から漏出するのを防止する。これにより、投与された薬剤が、全身の血管内へ吸収されて効率的な治療を可能とする。
　図９上段は、表皮、真皮上層用のマイクロニードル１１の、インクジェット法による作製方法を示す図である。マイクロニードル作製用凹型原型１２に粘度が低く、界面活性度の高い先端層形成材料２３の吐出を繰り返して、境界部が陥凹した先端層２４を作製する。中央が陥凹した境界部を乾燥硬化させた後に、粘度が高く薬剤を含有した、薬剤含有層形成材料２５を吐出して、境界部が突出した薬剤含有層２６を形成する。引き続いて、界面活性度が高く、体内での溶解速度が遅い難溶性の高分子形成材料２９を吐出して、難溶性の高分子形成材料からなる隔壁３０を作製する。続いて表面張力が低く、界面活性作用を持つ中間層形成材料２５を吐出して、境界部が陥凹した中間層１６を形成する。さらに、基底層形成材料を吐出するとともに基板と一体化して、基底層１８を作製する。なお、この際、含有する薬剤の種類や投与目的により、隔壁３０を作製する操作を省いてもよい。
　図９下段は、マイクロニードル１１による治療を示す図である。マイクロニードル１１を備えたマイクロニードルパッチをインパクトアプリケーターなどを用いて皮膚に打ち込むと、中間層１６で破断面１９ａ、１９ｂが形成され、マイクロニードルパッチを取り除くと先端部２４、薬剤含有層２６、難溶性の高分子形成材料からなる隔壁３０と中間層の一部２０が真皮乳頭層に留置される。その後、薬剤含有層２６から薬剤が放出される。薬剤含有層２６の溶解性を制御することと難溶性の高分子形成材料からなる隔壁３０の溶解性を制御することにより、薬剤含有層２６からの薬剤放出開始時間と放出時間の両者を制御することができるため、薬剤の投与を完全に制御することも可能となる。この際に、薬剤含有層２６が隔壁３０で被覆されているために投与時の薬剤含有層２６の破砕が防止され、より限局した範囲の標的とした皮膚の深度に確実に薬剤含有層２６を留置させることができるのみでなく、薬剤含有層２６の溶解時間、難溶性の高分子形成材料からなる隔壁３０の溶解時間をそれぞれ独自に制御することで薬剤の放出開始時間と放出時間の制御を可能とし、当該薬剤のプログラムされた徐放化を実現できる。この際、刺入部２１が閉鎖するまでの間、中間層の一部２０が薬剤含有層２６の表皮側に存在し、薬剤含有層２６より遅れて溶解するため、薬剤が刺入部２１から漏出するのを防止する。
　図１０は、基底層と基板の形成方法を示す図である。インクジェット法でマイクロニードルアレイを作製する場合、基底層と基板とは別々に作製しても、一体として作製してもよい。Ａに示すように基底層と基板とを別々に作製する場合、作製は容易であるが、基底層と基板の接着部でマイクロニードルの剥離が起き、マイクロニードルが倒壊しやすいことが欠点である。それに対して、Ｄに示すように基底層と基板とを一体として作製することで、かかる欠点を克服することができる。いずれの作製方法においても、中間層と基底層との境界部の形状は、Ｂで示すように平面であっても、Ｃに示すような陥凹面、Ａ及びＤに示すような突出面であってもよい。
　図１１は、中間層の中央部において薬剤含有層と基底層が直接接している態様を示す図である。Ａ’は、基底層と基板とが別々に作製された態様、Ｄ’は、基底層と基板とが一体として作製された態様を示す。これらの態様において、中間層は、図１１右の斜視図に示すように環形状を有する。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
　本実施例１では、薬剤含有層及び基底層からなる２層マイクロニードルにおける、平坦な境界部、薬剤含有層が基底層側に突出した境界部、薬剤含有層が陥凹した境界部の作製方法を検討した。本実施例において、マイクロニードル形成材料としてはデキストランとコンドロイチン硫酸の混合材料、薬剤含有層にはデキストランとコンドロイチン硫酸の混合材料に塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）とショ糖の混合物を混合して用い、インクジェット法により作製した。
　インクジェットを用いて、粘度が中等度で、界面活性の無いように調製した薬剤含有層形成材料（デキストランとコンドロイチン硫酸を２：２で混合）をマイクロニードル作製用凹型原型１２内に吐出して境界部が平坦な薬剤含有層を作製し、乾燥させた後に基底層形成材料を薬剤含有層に重層することにより、境界部が平坦な薬剤含有層を備えたマイクロニードルＡを作製した。インクジェットを用いて、粘度が高くなるように調製した薬剤含有層形成材料（デキストランとコンドロイチン硫酸を３：１で混合）をマイクロニードル作製用凹型原型１２内に吐出して境界部が突出した薬剤含有層を作製し、乾燥させた後に基底層形成材料を薬剤含有層に重層することにより、境界部が突出した薬剤含有層を備えたマイクロニードルＢを作製した。インクジェットを用いて、粘度が低く、界面活性度が高くなるように調製した薬剤含有層形成材料（デキストランとコンドロイチン硫酸に加えてポリエチレングリコール６００を２：１：１で混合）をマイクロニードル作製用凹型原型１２内に吐出して境界部が陥凹した薬剤含有層を作製し、乾燥させた後に基底層形成材料を薬剤含有層に重層することにより、境界部が陥凹した薬剤含有層を備えたマイクロニードルＣを作製した。本実施例では薬剤含有量は１パッチ当たり１．２μｇに設定した。
　図１２および図１３に、マイクロニードルＡ、Ｂ、Ｃの、使用後の破断面を示す。Ａは破断面が平坦であり、Ｂは破断面の中央部が陥凹しており、Ｃは破断面の中央部が突出していた。本実施例より、マイクロニードル作製用凹型原型１２の撥水性、形成材料の粘度、界面活性度を制御することで、境界部の形状を制御できることが示された。
　本実施例２では、中間層を持たないマイクロニードル（Ａ）と、図１１に示すような、中間層の中央部において薬剤含有層と基底層が直接接し、中間層が環形状となるように形成したマイクロニードル（Ｂ）の、使用後の破断面の状況を比較した。
　中間層を持たないマイクロニードル（Ａ）は、実施例１と同様に、インクジェットを用いて、粘度が中等度で、界面活性の無いように調製した薬剤含有層形成材料（デキストランとコンドロイチン硫酸を２：２で混合）をマイクロニードル作製用凹型原型１２内に吐出して境界部が平坦な薬剤含有層を作製し、乾燥させた後に基底層形成材料を薬剤含有層に重層することにより作製した。
　中間層の中央部において薬剤含有層と基底層が直接接し、中間層が環形状となるように形成したマイクロニードル（Ｂ）の作製においては、薬剤を含んだ粘度が高く、界面活性度が高い薬剤含有層形成材料（デキストランとコンドロイチン硫酸を３：１で混合）から成る液滴をマイクロニードル作製用凹型原型１２内に噴霧して、中央部が突出した薬剤含有層を作製した。乾燥後に、少量の粘度が低く界面活性度が低い中間層形成材料（デキストランとコンドロイチン硫酸に加えてポリエチレングリコール６００を２：１：１で混合）を噴霧して、環状形の中間層を作製した。充分に乾燥する直前に、粘度の高い基底層形成材料を重層し、環状の中間層を有する３層構造のマイクロニードルを作製した。これらのマイクロニードルは全てデキストランとコンドロイチン硫酸の混合材料を用い、インクジェット法により作製した。本実施例では薬剤含有量は１パッチ当たり１．８μｇに設定した。
　図１４に中間層を持たないマイクロニードル（Ａ）を備えたマイクロニードルパッチと、環形状の中間層を有するマイクロニードル（Ｂ）を備えたマイクロニードルパッチの打ち込み後の拡大写真を示した。Ａでは隣り合ったマイクロニードルの破断部位が様々で均一性が認められなかったのに対し、Ｂでは破断面の位置ならびに形状の極めて高い均一性が認められるとともに、破断面の辺縁部に環形状の中間層３２が遺残しているのが観察できた。
　本発明のマイクロニードルは、従来のマイクロニードルと比較して中間層での破断が容易に行われるため、薬剤含有層を表皮、真皮内の特定の部位を適切に標的化して留置することができる。また、既知のいずれのマイクロニードル作成法にも応用可能であることに加えて、薬剤含有層の形状、被覆等により、薬剤含有層における薬剤含有位置と薬剤放出の精密な制御が可能となり、マイクロニードルパッチによる治療の適用範囲を広げることができるため、医療分野における産業上の有用性は高い。
１　　接触角
２　　平坦な境界部
３　　突出した境界部
４　　陥凹した境界部
５，６，７　真皮乳頭下層用のマイクロニードルの、打ち込み後の状態
８，９，１０　真皮乳頭層用のマイクロニードルの、打ち込み後の状態
１１　表皮、真皮上層用のマイクロニードルの、打ち込み後の状態
１２　マイクロニードル作製用凹型原版
１３　薬剤含有層形成材料の液滴
１４　薬剤含有層
１５　中間層形成材料の液滴
１６　中間層
１７　基底層形成材料の液滴
１８　基板と一体化して作製された基底層
１９　破断面
２０　破断後の、中間層の一部
２１　刺入孔
２２　溶解して薬剤を放出している薬剤含有層
２３　先端層形成材料の液滴
２４　先端層
２５　薬剤含有層形成材料の液滴
２６　薬剤含有層
２７　溶解している先端層
２８　溶解して薬剤を放出している薬剤含有層
２９　難溶性の高分子形成材料の液滴
３０　難溶性の高分子形成材料からなる隔壁
３１　難溶性の高分子形成材料からなる隔壁（溶解途中）
３２　投与後に破断面辺縁に遺残した環状形の中間層
１０１　角層
１０２　表皮
１０３　真皮乳頭層
１０４　真皮乳頭下層
１０５　真皮網状層
１０６　真皮乳頭層の毛細血管網

Claims (22)

  1. 　先端側から、薬剤含有層、中間層及び基底層を順次備えるマイクロニードルであって、
    　薬剤含有層と中間層との境界部が、中間層側に膨らんだ形状であることを特徴とする、前記マイクロニードル。
  2. 　中間層の中央部の厚さが、周縁部より薄いことを特徴とする、請求項１に記載のマイクロニードル。
  3. 　薬剤含有層と中間層との境界部が、中間層側に膨らんだドーム形状であることを特徴とする、請求項１又は２に記載のマイクロニードル。
  4. 　中間層が、凹レンズ形状であることを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載のマイクロニードル。
  5. 　中間層が、環形状であることを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載のマイクロニードル。
  6. 　中間層の引張強度が、薬剤含有層の引張強度及び基底層の引張強度より低いことを特徴とする、請求項１～５のいずれかに記載のマイクロニードル。
  7. 　中間層の引張強度が、薬剤含有層の引張強度及び基底層の引張強度の０．９倍以下であることを特徴とする、請求項６に記載のマイクロニードル。
  8. 　中間層と基底層との境界部が、平坦か、中間層側に膨らんだ形状であることを特徴とする、請求項１～７のいずれかに記載のマイクロニードル。
  9. 　中間層と基底層との境界部が、基底層側に膨らんだ形状であることを特徴とする、請求項１～７のいずれかに記載のマイクロニードル。
  10. 　薬剤含有層、中間層、基底層の各境界部の形状が、マイクロニードルの形成材料の粘度、界面活性度及び／又は凹型原版表面の撥水性によって制御されることを特徴とする、請求項１～９のいずれかに記載のマイクロニードル。
  11. 　薬剤含有層の先端側に、薬剤を含有しない先端層をさらに備えることを特徴とする、請求項１～１０のいずれかに記載のマイクロニードル。
  12. 　先端層と薬剤含有層との境界部が、平坦か、先端層側に膨らんだ形状であることを特徴とする、請求項１１に記載のマイクロニードル。
  13. 　先端層と薬剤含有層との境界部の形状が、マイクロニードルの形成材料の粘度、界面活性度及び／又は凹型原版表面の撥水性によって制御されることを特徴とする、請求項１１又は１２に記載のマイクロニードル。
  14. 　中間層が、体内において薬剤含有層が溶解した後に溶解することを特徴とする、請求項１～１３のいずれかに記載のマイクロニードル。
  15. 　薬剤含有層が、薬剤含有層より体内での溶解度の低い難溶性の高分子形成材料で被覆されていることを特徴とする、請求項１～１４のいずれかに記載のマイクロニードル。
  16. 　２又は３以上の薬剤含有層を備えることを特徴とする、請求項１～１５のいずれかに記載のマイクロニードル。
  17. 　隣接する薬剤含有層が、薬剤を含有しない境界層によって隔てられていることを特徴とする、請求項１６に記載のマイクロニードル。
  18. 　外表面がコーティング材料で被覆されていることを特徴とする、請求項１～１７のいずれかに記載のマイクロニードル。
  19. 　薬剤含有層の周囲に、難溶性の高分子形成材料からなる隔壁をさらに備え、
    　前記隔壁が、マイクロニードルの打ち込みの際に前記薬剤含有層が破砕されるのを防止し、前記薬剤含有層を標的とする部位に確実に集中して留置させるとともに、所定の時間遅延させて薬剤を放出させることを特徴とする、請求項１～１８のいずれかに記載のマイクロニードル。
  20. 　薬剤含有層の溶解時間、難溶性の高分子形成材料からなる隔壁の溶解時間を制御することで、薬剤の放出開始時間と放出時間を制御し、当該薬剤のプログラムされた徐放化を実現することを特徴とする、請求項１～１９のいずれかに記載のマイクロニードル。
  21. 　薬剤の標的化投与に用いることを特徴とする、請求項１～２０のいずれかに記載のマイクロニードル。
  22. 　請求項１～２１のいずれかに記載のマイクロニードルが基板上に複数備えられたことを特徴とするマイクロニードルパッチ。
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