JP6169149B2 - マイクロニードル及びマイクロニードルパッチ - Google Patents

Description

本発明は、マイクロニードルに係り、より詳しくは、薬学的、医学的または美容的効能を有する活性物質の経皮伝達のためのマイクロニードル及びマイクロニードルパッチに関する。

人体に適用される医薬の効果的な薬物伝達のための方法として、皮下注射針を介して医薬を液状に注入する方式が広く適用されている。しかし、数ｍｍ内外の直径を有する皮下注射針は、皮膚に存在する多数の痛点を刺激して患者に痛症を与え、その使用のためには高度な熟練を要するという問題点がある。

近年、皮下注射針が有する前記短所を乗り越えるために、直径と高さが数十または数百μｍに過ぎないマイクロニードル装置を用いた薬物の経皮伝達方法が活発に研究されつつある。マイクロニードル装置は、薬物の経皮伝達の主な障壁層である皮膚の角質層（ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ ｌａｙｅｒ）を突き抜けるマイクロニードルを用いて、数皮膚を貫通する多くのチャンネルを一度に形成する。前記チャンネルを通じて、充分な量の薬物が表皮層（ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ ｌａｙｅｒ）または真皮層（ｄｅｒｍｉｓ ｌａｙｅｒ）に達し、次いで、薬物は血管とリンパ腺を通じて吸収され、人体の循環システム内に引き込まれる。

他の応用としては、前記マイクロニードルは美容目的として使われることもある。例えば、皮膚上またはマイクロニードル上に前記生理活性物質を塗布した後、前記マイクロニードルにより、皮膚内にマイクロチャンネルを形成して経皮伝達を行う方式がある。

上述したマイクロニードルを用いた有効物質の経皮伝達方式は有用であるが、その適用のためには、使用時に従来の複雑な構造のマイクロニードル装置を単純化したパッチタイプのマイクロニードル装置が好ましい。また、上述したように、マイクロニードル内に医学的または美容的有効物質を更に含有する場合、微細構造のマイクロニードルの製造工程と工程整合性を有し、かつ経皮適用時に効能の最適な発現と薬物調節メカニズムの確保が求められている。

本発明が解決しようとする課題は、高度な熟練や痛症なしに効果的に医学的または美容的活性物質の経皮伝達ができ、医療用または美容目的によって、その適用が特化可能な有効物質を含有するマイクロニードルを提供することにある。

本発明が解決しようとする他の課題は、上述した利点を有するマイクロニードルを適用して、使用便宜性を改善したマイクロニードルパッチを提供することにある。

本発明が解決しようとする更に他の課題は、上述したマイクロニードルの製造方法を提供することにある。

前記課題を解決するための本発明の一実施形態によるマイクロニードルは、マイクロニードル状の生体適合性マトリックスと、前記生体適合性マトリックスの表面上に、または内部の少なくとも一部に提供された多孔性粒子とを含む。前記生体適合性マトリックスは、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、アルギン酸、ペクチン、カラギーナン、コンドロイチン（スルフェート）、デキストラン（スルフェート）、ポリリジン、カルボキシメチルキチン、フィブリン、アガロース、プルラン、及びセルロースのうち少なくともいずれか一つである生体来由可溶性物質；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアルコール、アラビアガム、アルギネート、シクロデキストリン、デキストリン、葡萄糖、果糖、澱粉、トレハロース、グルコース、マルトース、ラクトース、ラクツロース、フルクトース、ツラノース、メリトース、メレジトース、デキストラン、ソルビトール、キシリトール、パラチニット、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリメタアクリル酸、及びポリマレイン酸のうち少なくともいずれか一つである生体適合物質；上述した物質の誘導体；またはこれらの混合物を含む。

一実施形態において、前記生体適合性マトリックスは、生体来由可溶性物質を含む。 前記多孔性粒子は、ポリパラジオキサノン（ＰＰＤＸ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリエステルアミド、及びポリ酪酸のうちいずれか一つまたはその混合物を含む。

前記多孔性粒子の平均サイズは、０．０１μｍないし１００μｍの範囲内である。前記生体適合性材料と前記多孔性粒子の総重量に対する前記多孔性粒子の重量比は、０．０１ｗｔ％ないし９５ｗｔ％の範囲内である。

一実施形態において、前記多孔性粒子は、薬学的、医学的または美容的有効物質を含有する。前記有効物質は、タンパク質、ペプチド、遺伝子、抗体、痲酔剤、インシュリン、ワクチン、多糖類、合成有機化合物、合成無機化合物または美容成分を含む。

一実施形態において、前記有効物質は、前記多孔性粒子の気孔内にトラップされ、前記多孔性粒子の前記気孔は、前記有効物質の生体組織内の放出速度制御のために開口率が調節された開放型または閉鎖型気孔を含む。他の実施形態において、前記有効物質は、前記多孔性粒子のマトリックス内に分散され、前記多孔性粒子の前記気孔は、前記有効物質の生体組織内の放出速度制御のために開口率が調節された開放型または閉鎖型気孔を含む。

前記他の課題を解決するための本発明の一実施形態によるマイクロニードルパッチは、基板と、前記基板上に形成された、上述したマイクロニードルのアレイとを含む。一実施形態において、前記基板及び前記マイクロニードルのアレイの前記生体適合性マトリックスは、同じ材料で形成されて一体化される。

前記更に他の課題を解決するための本発明の一実施形態によるマイクロニードルの製造方法は、マイクロニードル状の生体適合性マトリックスを含むマイクロニードルを形成する段階と、前記生体適合性マトリックスの表面上に多孔性粒子をコーティングする段階とを含む。

前記更に他の課題を解決するための本発明の他の実施形態によるマイクロニードルの製造方法は、溶媒内に生体適合性材料及び多孔性粒子が添加された混合溶液を提供する段階と、前記混合溶液をマイクロニードルの成形のためのキャビティアレイを有する鋳型に塗布する段階と、前記鋳型内の前記混合溶液を乾燥させ、前記生体適合性材料からなるマトリックス内に前記多孔性粒子が分散されたマイクロニードルを形成する段階と、前記マイクロニードルを前記鋳型から分離させる段階とを含む。

本発明の実施形態によれば、マイクロニードル状の生体適合性マトリックスの表面上に、または内部の少なくとも一部に多孔性粒子が提供されることで、マイクロニードルの皮膚内への刺入だけで、高度な熟練を要したり、痛症を誘発したりすることなく、前記多孔性粒子が生体組織内に伝達でき、前記多孔性粒子の増加した表面積による医学的、薬学的または美容的効能の最適化が可能であり、前記多孔性粒子の気孔またはマトリックス内に有効物質を含有させ、安定して生体組織内に伝達したり、有効物質の放出速度を制御することが可能なマイクロニードルが提供される。

なお、本発明の他の実施形態によれば、上述した利点を有し、かつ使用が簡便なマイクロニードルパッチが提供される。

本発明の実施形態によるマイクロニードルの構造を示す断面図である。 本発明の実施形態によるマイクロニードルの構造を示す断面図である。 本発明の様々な実施形態による多孔性粒子の気孔構造を示す断面図である。 本発明の様々な実施形態による多孔性粒子の気孔構造を示す断面図である。 本発明の様々な実施形態による有効物質を含有する多孔性粒子を示す断面図である。 本発明の様々な実施形態による有効物質を含有する多孔性粒子を示す断面図である。 製造された開放型気孔を有する多孔性粒子の表面の走査電子顕微鏡イメージである。 製造された開放型気孔を有する多孔性粒子の断面の走査電子顕微鏡イメージである。 製造された閉鎖型気孔を有する多孔性粒子の表面の走査電子顕微鏡イメージである。 製造された閉鎖型気孔を有する多孔性粒子の断面の走査電子顕微鏡イメージである。 マイクロニードルの成形のためのキャビティ（ＭＣ）のアレイを有する鋳型を示す斜視図である。 マイクロニードルの製造方法を説明するための斜視図である。 本発明の一実施形態によるマイクロニードルパッチを示す断面図である。

以下、添付された図面を参照して、本発明の好ましい実施形態を詳細に説明する。

本発明の実施形態は、当業者に本発明をさらに完全に説明するために提供されるものであり、下記の実施形態は、色々な他の形態に変形可能であり、本発明の範囲が下記の実施形態に限定されるものではない。かえって、それらの実施形態は、本開示をさらに充実かつ完全にし、当業者に本発明の思想を完全に伝達するために提供されるものである。

また、以下の図面において、各層の厚さやサイズは、説明の便宜及び明確性のために誇張されたものであり、図面上で、同じ符号は同じ要素を指す。本明細書で使われたように、用語“及び／または”は、当該列挙された項目のうちいずれか一つ及び一つ以上の全ての組み合わせを含む。

本明細書で使われた用語は、特定の実施形態を説明するために使われ、本発明を制限するためのものではない。本明細書で使われたように、単数の形態は、文脈上明確に取り立てて指摘するものでなければ、複数の形態を含む。また、本明細書で使われる場合、“含む(comprise)”及び／または“含んだ(comprising)”は、言及した形状、数字、段階、動作、部材、要素及び／またはそれらのグループの存在を特定するものであり、一つ以上の他の形状、数字、動作、部材、要素及び／またはそれらのグループの存在または付加を排除するものではない。

本明細書において、第１、第２などの用語は、多様な部材、部品、領域、層及び／または部分を説明するために使われるが、それらの部材、部品、領域、層及び／または部分は、それらの用語によって限定されてはならない。それらの用語は、一つの部材、部品、領域、層または部分を、他の領域、層または部分と区別するためにのみ使われる。したがって、後述する第１部材、部品、領域、層または部分は、本発明の思想から逸脱しない範囲内で、第２部材、部品、領域、層または部分を指す。

図１Ａ及び図１Ｂは、本発明の実施形態によるマイクロニードル２０の構造を示す断面図である。

図１Ａを参照すれば、マイクロニードル２０は、マイクロニードル状の生体適合性マトリックス２０Ｎを含む。生体適合性マトリックス２０Ｎは、皮膚への刺入が可能な先部２０Ｔと、これを支持する基底部２０Ｄとを含む。生体適合性マトリックス２０Ｎの高さは、非制限的な例として、５０μｍないし１，５００μｍの範囲内であり、マイクロニードル２０Ｎの基底部２０Ｄの直径は、１０μｍないし１，０００μｍの範囲内である。

一実施形態において、マイクロニードル２０は、複数の生体適合性マトリックス２０Ｎの基底部２０Ｄが互いに連結された共通基底層２０Ｂを更に含む。一実施形態において、共通基底層２０Ｂと生体適合性マトリックス２０Ｎは、同一な生体適合性材料で形成されて一体化される。

生体適合性マトリックス２０Ｎは、皮膚への刺入時に副作用を最小化し、効果的な薬物伝達が可能な生体適合性材料で形成される。前記生体適合性材料は、皮膚への刺入時に数秒から数時間内に膨潤されたり、生体組織内に吸収される。例えば、前記生体適合性材料は、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、アルギン酸、ペクチン、カラギーナン、コンドロイチン（スルフェート）、デキストラン（スルフェート）、ポリリジン、カルボキシメチルキチン、フィブリン、アガロース、プルラン、及びセルロースのうち少なくともいずれか一つである生体来由可溶性物質；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアルコール、アラビアガム、アルギネート、シクロデキストリン、デキストリン、葡萄糖、果糖、澱粉、トレハロース、グルコース、マルトース、ラクトース、ラクツロース、フルクトース、ツラノース、メリトース、メレジトース、デキストラン、ソルビトール、キシリトール、パラチニット、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリメタアクリル酸、及びポリマレイン酸のうち少なくともいずれか一つである生体適合物質；上述した物質の誘導体；またはこれらの混合物である。好ましくは、前記生体適合性材料は、皮膚への刺入時に生体組織内で生分解可能または溶解可能なキトサン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、アルギン酸、ペクチン、カラギーナン、コンドロイチン（スルフェート）、デキストラン（スルフェート）、ポリリジン、カルボキシメチルキチン、フィブリン、アガロース、プルラン、及びセルロースのうち少なくともいずれか一つである。

一部の実施形態において、マイクロニードル２０には、生体適合性マトリックス２０Ｎを支持する基板（または、ライナーともいう）１０が提供される。ライナー１０は、マイクロニードル２０のアレイに機械的強度を提供でき、それ自体が堅固であるか、柔軟性を有する。必要に応じて、第２基板が更に提供されることもある。ライナー１０は、貫通孔を更に有してもよく、前記貫通孔を通じてマイクロニードルの反対面から皮膚の方に薬物伝達が更に行われる。

一実施形態において、ライナー１０は、所定の厚さを有する面状体であり、樹脂系材料で形成されたフィルムまたはシート構造体である。前記樹脂系材料は、非制限的な例として、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル樹脂、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ナイロン、エポキシ、ポリイミド、ポリエステル、ウレタン、アクリル、ポリカーボネート、尿素、メラニン、塩化ゴム、ポリビニルアルコール、ポリビニルエステル、フッ化ビニリデン・ヘキサフルオロプロピレンコポリマー（ＰＶＤＦ−ｃｏ−ＨＦＰ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、スチレン・ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、またはエチレン・プロピレン・ジエン共重合体（ＥＰＤＭ）などの樹脂系材料である。他の実施形態において、ライナー１０は、織造または不織布構造の纎維シートであってもよく、前記纎維シートは、上述した樹脂系材料である。上述した樹脂系材料は例示的であり、他の硬化性または可塑性樹脂系材料が適用されてもよい。

更に他の実施形態において、ライナー１０は、金属層、あるいは金属纎維織造または不織布シートを含んでもよい。前記金属層、あるいは金属纎維織造または不織布シートは、例えば、アルミニウム、金、銀、銅、チタンまたはマンガンを含む。更に他の実施形態において、ライナー１０は、上述した材料の複合層、例えば、金属層がコーティングされた樹脂系フィルムであってもよい。また、ライナー１０の例示的な層は、連続層に限定されるものではなく、前記樹脂系フィルム上にコーティングされた金属ナノ粒子であってもよい。

一部の実施形態において、ライナー１０は、貫通孔または気孔などの通気可能構造を有する。前記通気可能構造は、生体適合性マトリックス２０Ｎの製造収率と大面積化に有利であるという利点を有し、これについては図６Ａ及び図６Ｂを参照して後述する。

生体適合性マトリックス２０Ｎの内部の少なくとも一部には、多孔性粒子２０Ｐ１が提供される。多孔性粒子２０Ｐ１の平均サイズは、０．０１μｍないし１００μｍの範囲内であり、好ましくは、１μｍないし５０μｍの範囲内である。前記生体適合性マトリックスと多孔性微細粒子の総量に対する多孔性微細粒子の量は、０．０１ｗｔ％ないし９５ｗｔ％の範囲内である。

図１Ａにおいて、多孔性粒子２０Ｐ１は、生体適合性マトリックス２０Ｎの内部だけでなく、共通基底層２０Ｂの内部にも提供されたことを例示している。他の実施形態において、多孔性粒子２０Ｐ１は、生体適合性マトリックス２０Ｎの先部２０Ｔ、または先部２０Ｔを含む生体適合性マトリックス２０Ｎの前端部領域にのみ提供される。更に他の実施形態において、多孔性粒子２０Ｐ１は、共通基底層２０Ｂを除いた生体適合性マトリックス２０Ｎ内にのみ分散提供される。

図１Ｂを参照すれば、多孔性粒子２０Ｐ２は、生体適合性マトリックス２０Ｎの表面上に提供される。例えば、多孔性粒子２０Ｐ２は、層構造の形態に生体適合性マトリックス２０Ｎの表面上にコーティングされる。多孔性粒子２０Ｐ２のコーティングは、生体適合性マトリックス２０Ｎの表面に、物理的吸着または接着、化学的吸着または接着、生体適合性バインダーまたは機械的埋め込みにより達成でき、本発明がこれに制限されるものではない。例えば、多孔性粒子２０Ｐ２は、ディップコーティングまたはスプレーコーティングにより、生体適合性マトリックス２０Ｎ上にコーティングされる。

生体適合性マトリックス２０Ｎが皮膚への刺入時に膨潤されたり、生体組織内に溶解されると、多孔性粒子２０Ｐ１、２０Ｐ２も共に生体組織内に注入される。一実施形態において、多孔性粒子２０Ｐ１、２０Ｐ２は、生体組織内でそれ自体が薬学的、医学的または美容的効果を有する粒子である。多孔性粒子２０Ｐ１、２０Ｐ２の気孔は、後述するように開放型または閉鎖型気孔を有し、生体組織内で、前記気孔は、増大した表面積による有効な薬学的、医学的または美容的効能を有することができる。

一実施形態において、多孔性粒子２０Ｐ１、２０Ｐ２は、しわ除去のためのフィラーの美容的効能を有する。多孔性粒子形態の前記フィラーは、生体組織内で多孔性粒子２０Ｐ１、２０Ｐ２の表面が有する気孔による増大した表面積により、生体組織との接触面積を増加させ、例えば、これに付着されるコラーゲンの生成をより効率的に刺激することで、速いしわ除去効果が得られるだけでなく、フィラー表面の増加した粗さにより、生体組織内の固定力が向上する。

また、多孔性粒子形態の前記フィラーは、体積に対して重量が減少して、生体への適用時に異物感を最小化し、機械的にも柔軟性を向上させ、柔らかい感じを提供できるという利点を有する。多孔性粒子２０Ｐ１、２０Ｐ２が閉鎖型気孔を有しているとしても、生分解性または生体溶解性材料で多孔性粒子２０Ｐ１、２０Ｐ２を形成すると、生体組織内で多孔性粒子２０Ｐ１、２０Ｐ２が徐々に劣化しながら、経時的に閉鎖型気孔が開放されるので、上述した気孔が有する効能を確保することができる。

多孔性粒子形態の前記フィラーは、ポリパラジオキサノン（ＰＰＤＸ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリエステルアミド、ポリ酪酸または二つ以上の混合物を含む。これらの材料は例示的であり、多孔性粒子形態の前記フィラーは、他の生体適合性材料を含んでもよい。

本発明の実施形態による多孔性粒子形態のフィラーをマイクロニードルに結合させて施術する場合、しわの原因を提供する筋肉をボトックスで麻痺させる従来の注射を用いた施術に対して、不自然な表情になってしまう恐れがなく、注射で施術することが困難であった目下、下唇、または八字しわに容易に使用することができ、多孔性粒子の生体組織内の可溶性を調節して、その効果を１年以上または永久的に維持できるという利点が得られる。なお、本発明の実施形態によるフィラー含有マイクロニードルは、金糸や他の生体適合性材料で製造された糸状のフィラーを注射器で皮膚に直接注入する方式に対して、苦痛を伴わず、全身麻酔のような付随的過程が不要であり、医療人にとって高度な技術を要していないという点で好ましい。

多孔性粒子２０Ｐ１、２０Ｐ２は、上述したフィラーとしての機能と共に、またはこれと独立して薬物キャリアとして応用されることもある。例えば、多孔性粒子２０Ｐ１、２０Ｐ２内に薬学的、医学的または美容的有効物質を更に含有させ、マイクロニードルの皮膚への刺入時に多孔性粒子と共に前記有効物質を生体組織に伝達する。前記有効物質は、非制限的な例として、タンパク質、ペプチド、遺伝子、抗体、痲酔剤、インシュリン、ワクチン、多糖類、合成有機化合物、合成無機化合物、あるいは美白または抗酸化剤のような美容成分であり、薬学的、医学的または化粧学的に使用が許容された如何なる他の有効物質であってもよい。前記有効物質は、多孔性粒子２０Ｐ１、２０Ｐ２の気孔内にトラップされたり、多孔性粒子２０Ｐ１、２０Ｐ２のマトリックス内に分散され、生体組織内に伝達され、これについては後述する。

前記多孔性粒子の気孔率は、例えば、５％ないし９０％である。前記気孔率は、美容的または薬学的有効物質のローディング量によって適宜選択できる。また、多孔性粒子がフィラーとして使われる場合、生体組織と結合し、生体組織の再生率によるフィーリング効果を調節して適宜選択できる。

図２Ａ及び図２Ｂは、本発明の様々な実施形態による多孔性粒子２０Ｐ＿１、２０Ｐ＿２の気孔構造を示す断面図である。

図２Ａを参照すれば、多孔性粒子２０Ｐ＿１は、粒子ボディを構成するマトリックス２０Ｂの表面で開口を有する開放型気孔２０Ｖ１を有する。他の実施形態において、多孔性粒子２０Ｐ＿２は、マトリックス２０Ｂの内部に形成された閉鎖型気孔２０Ｖ２を有する。更に他の実施形態において、多孔性粒子は、開放型気孔２０Ｖ１と閉鎖型気孔２０Ｖ２の両方を有する。

多孔性粒子２０Ｐ＿１、２０Ｐ＿２は、マトリックス２０Ｂを構成する生体適合性材料、好ましくは、生分解性高分子材料を、水溶液に溶解可能な両親媒性高分子と共に有機溶媒に溶かして混合溶液を準備する。前記生体適合性材料は、非制限的な例として、ポリパラジオキサノン（ＰＰＤＸ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリエステルアミド、ポリ酪酸または二つ以上の混合物のような生分解性高分子である。

前記両親媒性高分子は、非制限的な例として、プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ；より具体的には、韓国所在のＢＡＳＦから入手可能なＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（（ＰＥＧ）９９（ＰＰＧ）６９（ＰＥＧ）９９）である）である。前記生分解性高分子材料と前記両親媒性高分子の総量Ｗ_{ｔｏｔａｌ}に対する前記両親媒性高分子の重量Ｗ_ｐの比Ｗ_ｐ／Ｗ_{ｔｏｔａｌ}は、５ｗｔ％ないし９５ｗｔ％であり、好ましくは、１５ｗｔ％ないし８０ｗｔ％である。前記比Ｗ_ｐ／Ｗ_{ｔｏｔａｌ}によって、気孔サイズと気孔率とが調節できる。前記有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルムまたはメチレンクロライドである。前記両親媒性高分子の量によって、気孔率が決まる。

前記混合溶液を乳化剤が溶解されている水溶液に添加し、エマルジョン溶液を製造する。前記乳化剤は、非制限的な例として、ポリビニルアルコール（８８％ ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ、ＭＷ １３，０００−２３，０００）である。例えば、ポリビニルアルコールは、０．５％の濃度で水溶液に添加される。前記エマルジョン溶液を撹拌器を用いて高速で分散させながら、有機溶媒を蒸発させる。このとき、有機溶媒が蒸発するにつれて、上述したマトリックスに気孔が形成される発泡過程が行われ、多孔性粒子が析出される。

多孔性粒子２０Ｐ＿１のマトリックス２０Ｂを構成する生体適合性高分子材料に対する前記両親媒性高分子の比が増加するほど、前記多孔性粒子のサイズは増加し、表面の気孔サイズも増加する。これは、エマルジョン液滴内で新水性の両親媒性高分子の相対的体積が増加するためであり、両親媒性高分子が外部の水上に浸出されながら、より大きいドメインをマトリックス内に残すことになり、前記ドメインにより多くの水分を流入させることで、水気蒸発時により大きい気孔を形成するためである。

次いで、遠心分離またはフィルタリングなどの分離及び濾過工程により、前記多孔性粒子２０Ｐ＿１が得られる。必要に応じて、得られた多孔性粒子２０Ｐ＿１の洗浄工程が行われ、凍結乾燥工程により、堅固な微細多孔性粒子が提供される。このように生成された多孔性粒子は、使われる材料の体積当たり重量比を減少させ、使われた高分子の単位重量当たり生産される粒子の個数または体積を増加させるので、非多孔性粒子に比べて材料コストの側面でより経済的な生産ができる。

図３Ａ及び図３Ｂは、本発明の様々な実施形態による有効物質ＥＳを含有する多孔性粒子２０Ｐ＿３、２０Ｐ＿４を示す断面図である。

図３Ａを参照すれば、多孔性粒子２０Ｐ＿３は、気孔２０Ｖ１内にトラップされた薬学的、医学的または美容的有効物質ＥＳを含有する。気孔２０Ｖ１は、閉鎖型気孔である。有効物質ＥＳを多孔性粒子２０Ｐ＿３の気孔２０Ｖ１内にトラップさせることは、製造された多孔性粒子、例えば、開放型気孔を有する多孔性粒子を、有効物質ＥＳが溶解されたバッファ溶液に添加し、所定の時間撹拌することにより達成され、これにより、前記開放型気孔内に有効物質ＥＳが浸湿された多孔性粒子２０Ｐ＿３が製造される。

次いで、多孔性粒子２０Ｐ＿３の有効物質ＥＳが含有された前記開放型気孔を閉鎖するために、前記多孔性粒子が分散された懸濁水溶液を、多孔性粒子のマトリックス２０Ｂを構成する生分解性高分子材料の軟化点温度近辺まで加熱したり、懸濁水溶液にエタノール、アセトロニトリル、またはテトラヒドロフランなどの気孔閉鎖溶媒を添加して撹拌することで、前記多孔性粒子の表面を閉鎖させる。有効物質ＥＳが多孔性粒子２０Ｐ＿３に閉じられた場合、マイクロニードルの皮膚への刺入時に、多孔性粒子２０Ｐ＿３は生体組織内に伝達されて徐々に分解されながら、内部の有効物質ＥＳを放出する方式により、有効物質の放出速度を調節できるという長所がある。他の実施形態において、多孔性粒子２０Ｐ＿３の開放型気孔内に有効物質ＥＳをトラップさせた後、前記開放型気孔を閉鎖させずに、マイクロニードルに直ぐに適用することもできる。

図３Ｂを参照すれば、多孔性粒子２０Ｐ＿４は、マトリックス２０Ｂ内に有効物質ＥＳを含有する。これは、多孔性粒子２０Ｐ＿４の生成時、混合溶液内に有効物質ＥＳを共に添加し、多孔性粒子２０Ｐ＿４を製造することにより得られる。

上述したように、本発明の実施形態によれば、多孔性粒子の気孔及び／またはマトリックス内に、しわ改善などの美容的効能だけでなく、他の薬理的または医学的効能を有する有効物質を含有させ、マイクロニードルを介して生体組織に伝達することで、内在的不安定性により使用が制限されるタンパク質、ペプチド、遺伝子または抗酸化物質などの成分を高安定度を有するように多孔性粒子内に含有させ、マイクロニードルを介して伝達し、有効物質の放出を制御できるということは、非多孔性粒子を使用しては具現できない本発明の特有の効果に該当する。なお、本発明の実施形態によれば、多孔性粒子に有効物質を含有させ、気孔率、気孔サイズ及び／または気孔の開閉如何を制御して、前記有効物質の放出速度を制御できる。特に、生分解性高分子で製造された多孔性粒子は、非多孔性粒子に比べて分解速度を速くしたり、遅くしたりするという長所を有しており、当該性質を用いると、気孔率を調節して所望の時間の間多孔性粒子の形態が維持されるように設計でき、これにより、含有された有効物質の放出速度を制御することもできる。

以下、本発明の実施形態による多孔性粒子の製造及びマイクロニードルの実験例について述べる。下記の実験例は例示的であり、本発明の実施形態がこれに限定されてはならず、上述した全ての事項が参照されなければならない。

実施例１：多孔性粒子の製造
０．７ｇの多孔性粒子のマトリックスを形成する生分解性高分子物質であるポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、及び０．３ｇのプルロニックＦ１２７を溶媒である３ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、混合溶液を形成する。前記混合溶液を０．５ｗｔ％のポリビニルアルコール（分子量は、１３，０００ないし２３，０００である）が溶解された１００ｍｌの蒸溜水に添加した後、ホモジナイザーを用いて９０秒間高速で撹拌する。

次いで、磁石撹拌器を用いて徐々に撹拌しながら、常温で前記ジクロロメタンを４時間の間蒸発させて除去した後、遠心分離機を用いてＰＬＧＡのマトリックスを有する多孔性粒子が得られる。溶媒が蒸発する間に、水溶性のＦ１２７は外部の水上に浸出されながら、気孔を形成する。前記ジクロロメタンを充分に除去することで、水が満たされた気孔を有する多孔性粒子が形成される。次いで、前記多孔性粒子を蒸溜水で三回洗浄した後、凍結乾燥方式により水分を完全に除去し、微細多孔性粒子が得られる。

得られた多孔性粒子は、図４Ａ及び図４Ｂに示した表面及び断面の走査電子顕微鏡イメージによって裏付けられるように、それぞれ開放型気孔を有する。次いで、得られた多孔性粒子が分散された水溶液に、気孔を閉鎖するための気孔閉鎖溶媒としてエタノールを添加し、前記多孔性粒子の表面を軟化させると、気孔が閉鎖される。気孔が閉鎖された多孔性粒子の表面及び断面の走査電子顕微鏡イメージをそれぞれ図５Ａ及び図５Ｂに示している。

実施例２：微細多孔性粒子が含有された、しわ改善のためのマイクロニードルパッチの製造
０．５ｇの実施例１で製造した多孔性粒子を、生体可溶性物質である１０ｇのヒアルロン酸と混合した後、これを５００ｍｌの蒸溜水に添加し、混合溶液を製造した。前記混合溶液は、図６Ａに示したマイクロニードルの成形のためのキャビティ（ＭＣ）のアレイを有する鋳型１に塗布される。しわ改善のためのマイクロニードルパッチの共通基底部の厚さは、２５０μｍないし３００μｍであり、これを考慮して、図６Ｂに示すように、鋳型１に前記混合溶液２０Ｌを塗布した。前記蒸溜水は例示的であり、他の実施形態において、前記混合溶液の溶媒は、脱イオン水、マイクロニードルのマトリックスを構成する生体適合性材料に対しては良溶媒であるものの、多孔性粒子に対しては貧溶媒である、適合な新水性または親油性の極性溶媒である。

次いで、鋳型１内の前記混合溶液を常温（例えば、２５℃）、または高温（例えば、５０℃ないし１００℃）で乾燥させる。実験では、５０℃で２時間の間乾燥を行った。次いで、乾燥したマイクロニードルを鋳型１から分離する。前記の方法において、マイクロニードルのマトリックスと多孔性粒子の総量に対する多孔性粒子の量の比は、０．０１ｗｔ％ないし９５ｗｔ％の範囲内である。

一実施形態において、乾燥前に塗布された前記混合溶液２０Ｌ上にライナー１０を積層する。ライナー１０は、貫通孔１０Ｈを有する。貫通孔１０Ｈは、塗布された混合溶液２０Ｌが乾燥する水分の排出を助ける。次いで、矢印Ｂで示したように、乾燥したマイクロニードルを鋳型１から分離し、多孔性粒子が含有されたマイクロニードルを製造した。

他の実施形態において、上述した方法によりマイクロニードルを先に製造した後、多孔性粒子が分散された溶液を前記マイクロニードル上にコーティングすることで、多孔性粒子を含有するマイクロニードルパッチを製造する。多孔性粒子の適用は、ディップコーティングまたはスプレーコーティングにより行われる。

次いで、図７に示すように、マイクロニードルパッチ２００の形態にマイクロニードルは製品化される。マイクロニードルパッチ２００は、目下、口周囲、腕、肩、腹部のように、その適用部位に安定して付着可能な任意のサイズと形状にカット成形され、皮膚への付着が長時間維持できるように接着層３０ａを含んでいる。接着層３０ａは、皮膚への付着のため、マイクロニードルパッチ２００の端越しに拡張した接着層３０ａを提供する付着パッド３０がライナー１０の底面に付着して製造される。付着パッド３０とライナー１０は、これらの間に配置される接着層により互いに結合される。

本発明の実施形態によれば、高度な熟練を要することなく、マイクロニードルパッチ２００を必要な箇所に接着させるだけで、薬学的、医学的または美容的効能を有する多孔性粒子を身体組織内に経皮伝達でき、生体組織内の溶解度調節により、分解速度を速くしたり、遅くしたりする制御が可能であり、当該性質によって、孔隙率を調節して所望の時間の間粒子の形態が維持されるように設計することで、含有された有効物質の放出速度を制御するのにも有利である。

以上で説明した本発明は、前述した実施形態及び添付された図面に限定されず、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で、色々な置換、変形及び変更が可能であるということは、当業者にとって明らかである。

Claims (11)

1. マイクロニードル状の生体適合性マトリックスと、
   前記生体適合性マトリックスの表面上または内部の少なくとも一部に提供された多孔性粒子と、を含み、
   前記多孔性粒子は複数の気孔を有し、
   前記複数の気孔は、前記多孔性粒子の生体適合性マトリックス内に発泡構造を有し、
   前記多孔性粒子は、薬学的、医学的または美容的有効物質を生体組織内に伝達するために、薬学的、医学的または美容的有効物質を含有する薬物キャリアとして機能し、
   前記薬学的、医学的または美容的有効物質は、前記多孔性粒子の複数の気孔内にトラップされ、
   前記多孔性粒子の複数の気孔は、開放型または閉鎖型気孔を含み、前記開放型または閉鎖型気孔の開口率は、前記有効物質の生体組織内の放出速度を制御するために調節されることを特徴とするマイクロニードル。
2. マイクロニードル状の生体適合性マトリックスと、
   複数の気孔を有する多孔性粒子を含み、前記生体適合性マトリックスの表面上または内部の少なくとも一部に提供されたフィラーと、を含み、
   前記フィラーは、しわ除去のための効能を有し、
   前記多孔性粒子の複数の気孔は、前記多孔性粒子の粒子ボディを構成するマトリックス内の発泡構造を有することを特徴とするマイクロニードル。
3. マイクロニードル状の生体適合性マトリックスと、
   前記生体適合性マトリックスの表面上または内部の少なくとも一部に提供された多孔性粒子と、を含み、
   前記多孔性粒子は複数の気孔を有し、
   前記複数の気孔は、前記多孔性粒子の生体適合性マトリックス内に発泡構造を有し、
   前記多孔性粒子は、薬学的、医学的または美容的有効物質を生体組織内に伝達するために、薬学的、医学的または美容的有効物質を含有する薬物キャリアとして機能し、
   前記薬学的、医学的または美容的有効物質は、前記多孔性粒子のマトリックス内に分散され、
   前記多孔性粒子の複数の気孔は、開放型または閉鎖型気孔を含み、前記開放型または閉鎖型気孔の開口率は、前記有効物質の生体組織内の放出速度を制御するために調節されることを特徴とするマイクロニードル。
4. 前記生体適合性マトリックスは、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、アルギン酸、ペクチン、カラギーナン、コンドロイチン（スルフェート）、デキストラン（スルフェート）、ポリリジン、カルボキシメチルキチン、フィブリン、アガロース、プルラン、及びセルロースのうち少なくともいずれか一つである生体来由可溶性物質；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアルコール、アラビアガム、アルギネート、シクロデキストリン、デキストリン、葡萄糖、果糖、澱粉、トレハロース、グルコース、マルトース、ラクトース、ラクツロース、フルクトース、ツラノース、メリトース、メレジトース、デキストラン、ソルビトール、キシリトール、パラチニット、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリエチレンオキサイド、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリメタアクリル酸、及びポリマレイン酸のうち少なくともいずれか一つである生体適合物質；上述した物質の誘導体；またはこれらの混合物を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のマイクロニードル。
5. 前記生体適合性マトリックスは、生体来由可溶性物質を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のマイクロニードル。
6. 前記多孔性粒子は、ポリパラジオキサノン（ＰＰＤＸ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリエーテルエステル、ポリエステルアミド、及びポリ酪酸のうちいずれか一つまたはその混合物を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のマイクロニードル。
7. 前記多孔性粒子の平均サイズは、０．０１μｍないし１００μｍの範囲内であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のマイクロニードル。
8. 前記生体適合性材料と前記多孔性粒子の総重量に対する前記多孔性粒子の重量比は、０．０１ｗｔ％ないし９５ｗｔ％の範囲内であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のマイクロニードル。
9. 前記有効物質は、タンパク質、ペプチド、遺伝子、抗体、痲酔剤、インシュリン、ワクチン、多糖類、合成有機化合物、合成無機化合物または美容成分を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のマイクロニードル。
10. 基板と、
    前記基板上に形成された、請求項１〜３のいずれかに記載のマイクロニードルのアレイと、を含むことを特徴とするマイクロニードルパッチ。
11. 前記基板及び前記マイクロニードルのアレイの前記生体適合性マトリックスは、同じ材料で形成されて一体化されたことを特徴とする請求項１０に記載のマイクロニードルパッチ。