CN111568854B - 一种外用的雷公藤甲素透皮微针贴片产品的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种雷公藤甲素透皮微针贴片产品及制备方法,本发明所获得的产品采用微针透皮贴剂为载体,以雷公藤甲素微球作为药物储库,使制剂与使用部位的贴合性更好,穿透效果更强,缓释效果更优。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体是以雷公藤甲素为主药的治疗类风湿性关节炎的外用制剂。
背景技术
类风湿性关节炎是一种发病率高、致残率高、严重影响患者生活质量的慢性自身免疫性疾病,发病时常伴随局部关节反复肿胀、积液,目前尚无特效疗法,因此,针对RA的局部病变关节靶向治疗具有重要的临床意义。雷公藤甲素(Triptolide,TPL),又叫雷公藤内酯醇,是雷公藤的主要活性成分之一,在低浓度下即可抑制滑膜细胞的增生,并且诱导成纤维滑膜细胞凋亡。虽然雷公藤制剂取得了较好的临床效果,但是其毒副作用较多,包括胃肠道刺激、生殖系统毒性(女性表现为闭经、月经周期紊乱等,男性表现为不育)、皮肤粘膜反应(口腔溃疡、色素加深、脱发)、肝毒性、心律失常、急性中毒(消化道出血、肠麻痹、肠梗阻、急性中毒型肝炎、急性肾功能不全、弥漫性血管内凝血等),限制了其在临床上的推广。
目前RA局部治疗包括病变关节腔注射和病变关节外用经皮制剂两种。后者包括巴布剂、凝胶剂等,但是这些剂型往往添加吸收促进剂以增强透皮效果。微针是一种新型的透皮给药方式,其长度可以穿透角质层,达到无痛给药的目的。本发明以雷公藤甲素为主药,将其制成微球后再以微针贴片方式外用于病变关节,微针的作用是把微球送入角质层之下,而微球起到药物储库的作用,在皮下缓慢释放药物。雷公藤甲素透皮微针贴片产品不仅可以直接作用于局部病变关节,而且可以达到长效缓释的目的,这项发明提供了一种外用治疗RA的有价值的制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种外用的雷公藤甲素透皮微针贴片产品的制备方法,其获得的雷公藤甲素透皮微针贴片产品包括:(1)主药:雷公藤甲素微球,含雷公藤甲素、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。(2)透皮微针贴片骨架:含聚乙烯比咯烷酮(PVP)、硫酸软骨素(CS)、海藻酸钠。(3)透皮微针贴片背衬层:含羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、卡波姆(P40)。
制备方法包括以下步骤:
1)将1~2份雷公藤甲素和9~18份聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)制成微球。本步骤中,优选为1份雷公藤甲素和9份聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。
2)将20~40份硫酸软骨素(CS)和30~50份聚乙烯比咯烷酮(PVP)于水中溶胀溶解后,加入1~2份海藻酸钠,待其完全溶胀溶解,再加入10~30份步骤1)制得的微球,注入微针模具,在模具内形成微针骨架。本步骤中,优选为30份硫酸软骨素(CS)、40份聚乙烯比咯烷酮(PVP)、1份海藻酸钠、10份步骤1)制得的微球。
3)将20~40份聚乙烯醇(PVA)和10~30份羧甲基纤维素钠(CMC-Na)于水中溶胀溶解后,加入0.5~1份卡波姆(P40),待其完全溶胀溶解后,注入步骤2)所述的形成了微针骨架的微针模具中,覆盖上述微针骨架,成型后脱模即得雷公藤甲素透皮微针贴片产品。本步骤中,优选为30份聚乙烯醇(PVA)、20份羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、0.5份卡波姆(P40)。
进一步,步骤1)中,是将雷公藤甲素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于油相溶剂中,超声溶解后,搅拌条件下缓慢滴加到水相中,形成均匀的乳剂,加水,继续搅拌,待有机溶剂挥发完全,微球形成。超速冷冻离心,收集微球,冷冻干燥即得微球。
进一步,所用的油相为二氯甲烷、甲醇或无水乙醇,或者其混合溶剂。
进一步,所用的水相为含聚乙烯醇(PVA)的水溶液,浓度为1%~3%。
进一步,步骤2)中,是将硫酸软骨素(CS)和聚乙烯比咯烷酮(PVP)放入水中,待CS和PVP完全溶胀溶解,加入海藻酸钠,待其完全溶胀溶解,加入步骤1)制得的微球,搅拌均匀,注入微针模具。除去微针模具表面多余液体,真空干燥即得微针骨架。
进一步,本发明采用现有的微针模具。一个实施例中,该模具的上表面具有若干微针成型孔。所述微针模具的上表面四周具有高出上表面的凸缘。
进一步,真空干燥时可间歇进行,避免气泡产生,并使微针骨架液体更好地进入模具。
进一步,步骤3)中,是将聚乙烯醇(PVA)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)放入水中,待PVA和CMC-Na完全溶胀溶解,加入卡波姆(P40),待其完全溶胀溶解,注入微针模具中,覆盖上述微针骨架,真空干燥,成型后脱模,即得雷公藤甲素透皮微针贴片产品。
值得说明的是,在本发明中,雷公藤甲素为主药,是治疗RA的有效成分,PLGA是微球的骨架材料,在体内缓慢溶蚀,释放雷公藤甲素。CS和PVP是微针的骨架材料,具有一定的硬度,海藻酸钠可进一步增强骨架的硬度,可以刺穿角质层,且三种材料均可以在体内降解,生物相容性较其他材料更好。背衬材料PVA和CMC-Na可组成兼具成模型和柔软性,卡波姆是一种粘附性强的材料,可改善微针对背衬层的粘附性和贴合度,且三种材料生物相容性好。必要时,雷公藤甲素透皮微针贴片产品中除了以上成分外,还可加入一种或多种药学上可以接受的辅料。
本发明所获得的产品采用微针透皮贴剂为载体,以雷公藤甲素微球作为药物储库,使制剂与使用部位的贴合性更好,穿透效果更强,缓释效果更优。
附图说明
图1体外皮肤渗透曲线
图2体内血药浓度曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明,但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下,根据本领域普通技术知识和惯用手段,做出各种替换和变更,均应包括在本发明的保护范围内。
实施例1
一种雷公藤甲素透皮微针贴片产品,处方如下:
制备方法:
1)将10mg雷公藤甲素和90mg的PLGA溶于3ml二氯甲烷和无水乙醇组成的混合油相溶剂(二氯甲烷和无水乙醇配比为5:1)中,超声直至完全溶解,搅拌条件下缓慢滴加到10ml的1.5%PVA水相中,搅拌时间10min,形成O/W型的均匀乳剂,加水,继续搅拌3h,待有机溶剂挥发完全,微球形成。超速冷冻离心(12000rpm,4℃),收集微球,冷冻干燥即得微球。
2)将300mgCS和400mgPVP放入1.0ml超纯水中,常温下待CS和PVP完全溶胀溶解,充分搅拌,加入10mg海藻酸钠,待其完全溶胀溶解,搅拌均匀,避免气泡产生,加入上述第一步制得的雷公藤甲素PLGA微球约100mg,搅拌均匀,注入底面约为300微米的微针模具。除去微针模具表面多余液体,放入真空干燥器,抽真空15min,根据情况调整模具表面液体,如果有较多液体,则刮掉,如需要则补充,继续抽真空进行干燥,直至骨架材料完全干燥,即得微针骨架。
3)将300mgPVA和200mgCMC-Na放入2.0ml超纯水中,常温下待PVA和CMC-Na完全溶胀溶解,充分搅拌,加入5mg卡波姆P40,待其完全溶胀溶解,注入步骤2已经形成微针骨架的微针模具中,覆盖上述已经干燥的微针骨架,继续放入真空干燥器,干燥直至背衬层完全干燥,成型后脱模,即得雷公藤甲素透皮微针贴片产品。
本实例中制备出的雷公藤甲素透皮微针贴片产品,外用于病变关节表面,微针贴片可穿透皮肤角质层,随着微针骨架不断溶蚀,雷公藤甲素微球释放,作为药物储库,主药进一步从微球释放,达到长效缓释的目的。
实施例2
对实施例1制得的微针贴片进行含量测定、皮肤渗透测试、体内释放测试,初步控制产品质量。
(1)含量测定方法为UPLC-MS方法,采用Agilent 1290Infinity II超高效液相色谱仪,Agilent 6460三重四级杆质谱仪。色谱条件:色谱柱Agilent ZORBAX SB-C18,2.1×100mm,1.8μm;流动相是甲醇-0.1%甲酸溶液(v/v)(40:60);流速为0.4ml/min;柱温为30℃;进样体积1μl;质谱条件:离子源是ESI(电喷雾离子化),正离子检测模式;SIM扫描方式(选择离子监测),母离子是361.0;离子源温度为350℃;毛细管电压是+4000V;干燥气流速10L/min;雾化气压力35psi。方法学试验包括精密度、稳定性、基质效应、线性等在测试样品前完成。
取实施例1中微针贴片样品3份,用二氯甲烷和甲醇混合溶液(5:1)充分溶解提取雷公藤甲素,至N2下挥干有机溶剂,残渣用流动相溶解,取此溶液过滤后进样,记录色谱峰面积。另取雷公藤甲素标准品,制备一系列浓度雷公藤甲素标准品溶液,按标准曲线法,计算雷公藤甲素浓度,计算样品中主药含量,与投药量相比计算含量百分比。结果见表1。
表1实施例1样品含量测定结果(平均值±SD,n=3)
(2)皮肤渗透测试,采用Franz扩散池进行体外扩散效果测试。取实施例1中微针贴片样品固定于大鼠皮肤上,大鼠皮肤真皮侧面向接收池,接收池的溶液是含1%吐温80的磷酸盐缓冲液(pH7.4),并持续提供磁力搅拌条件(600rpm)和恒温条件(32℃)。在实验开始后30min、2h、4h、12h、24h、48h后采集接收池液体,过滤后按照上述含量测定方法进行测定,并相应补充同样体积的接收池液体。以接收池中主药累积渗透量作为纵坐标,取样时间为横坐标绘制体外皮肤渗透曲线。结果见图1。
(3)体内释放测试采用UPLC-MS/MS方法,采用Agilent 1290Infinity II超高效液相色谱仪,Agilent 6460三重四级杆质谱仪。色谱条件:色谱柱Agilent ZORBAX SB-C18,2.1×100mm,1.8μm;流动相A为5mmol/L甲酸铵溶液(含体积分数为0.1%甲酸),流动相B为乙腈,梯度洗脱为30%B(0-3.7min),95%B(4.0min),95%B(4.0min-10.0min),30%B(10.1min),30%B(10.1min-15min);流速0.4ml/min;柱温40℃;进样量2μl;质谱条件:离子源是ESI(电喷雾离子化),正离子检测;扫描方式MRM(多反应监测);离子源温度350℃;毛细管电压+4000V;干燥气流速为10L/min;雾化气压力35psi;TPL的检测离子对为m/z 378.1/361.0,内标的检测离子对为m/z 260.0/116.2。方法学试验包括精密度、稳定性、基质效应、线性等在测试样品前完成。
取实施例1中微针贴片样品,贴于大鼠皮肤上(皮肤提前被毛),在实验开始后30min、1h、4h、8h、12h、24h后眼眶取血500微升,12000rpm下离心10min,取血浆200微升,加内标盐酸普萘洛尔,涡旋混匀,加乙酸乙酯3ml涡旋5min,4000rpm下离心10min,取上清液在40℃用N2吹干,流动相溶解,涡旋,过滤后按照上述体内释放测试方法进行测定。以血液中主药浓度作为纵坐标,取样时间为横坐标绘制体内血药浓度曲线。结果见图2。
Claims (9)
1.一种外用的雷公藤甲素透皮微针贴片产品的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)将雷公藤甲素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)制成微球;
2)将硫酸软骨素(CS)和聚乙烯比咯烷酮(PVP)于水中溶胀溶解后,加入海藻酸钠,待其完全溶胀溶解,再加入步骤1)制得的微球,注入微针模具,在模具内形成微针骨架;
3)将聚乙烯醇(PVA)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)于水中溶胀溶解后,加入卡波姆P40,待其完全溶胀溶解后,注入步骤2)所述的形成了微针骨架的微针模具中,覆盖上述微针骨架,成型后脱模即得雷公藤甲素透皮微针贴片产品。
2.根据权利要求1所述的一种外用的雷公藤甲素透皮微针贴片产品的制备方法,其特征在于:步骤1)中,是将雷公藤甲素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶于油相溶剂中,超声溶解后,搅拌条件下缓慢滴加到水相中,形成均匀的乳剂,加水,继续搅拌,待有机溶剂挥发完全,微球形成;超速冷冻离心,收集微球,冷冻干燥即得微球。
3.根据权利要求2所述的一种外用的雷公藤甲素透皮微针贴片产品的制备方法,其特征在于:所用的油相为二氯甲烷、甲醇或无水乙醇,或者其混合溶剂。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所用的水相为含聚乙烯醇(PVA)的水溶液。
5.根据权利要求1所述的一种外用的雷公藤甲素透皮微针贴片产品的制备方法,其特征在于:步骤2)中,是将硫酸软骨素(CS)和聚乙烯比咯烷酮(PVP)放入水中,待CS和PVP完全溶胀溶解,加入海藻酸钠,待其完全溶胀溶解,加入步骤1)制得的微球,搅拌均匀,注入微针模具;除去微针模具表面多余液体,真空干燥即得微针骨架。
6.根据权利要求1或5所述的一种外用的雷公藤甲素透皮微针贴片产品的制备方法,其特征在于:所述微针模具的上表面具有若干微针成型孔;所述微针模具的上表面四周具有高出上表面的凸缘。
7.根据权利要求1或5所述的制备方法,其特征在于:真空干燥时可间歇进行,避免气泡产生,并使微针骨架液体更好地进入模具。
8.根据权利要求1所述的一种外用的雷公藤甲素透皮微针贴片产品的制备方法,其特征在于:步骤3)中,是将聚乙烯醇(PVA)和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)放入水中,待PVA和CMC-Na完全溶胀溶解,加入卡波姆P40,待其完全溶胀溶解,注入微针模具中,覆盖上述微针骨架,真空干燥,成型后脱模,即得雷公藤甲素透皮微针贴片产品。
9.根据权利要求1~8任意一项方法制备得到的雷公藤甲素透皮微针贴片产品,其特征在于:包括主药(1)、透皮微针贴片骨架(2)和透皮微针贴片背衬层(3);
其中:主药(1):雷公藤甲素微球,含雷公藤甲素、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA);
透皮微针贴片骨架(2):含聚乙烯比咯烷酮(PVP)、硫酸软骨素(CS)、海藻酸钠;
透皮微针贴片背衬层(3):含羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、卡波姆P40。
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GR01 | Patent grant | ||
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