CN107550848A - 一种利培酮自溶解性微针制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种利培酮自溶解性微针制剂的制备方法。所述制备方法是将利培酮和透明质酸钠溶解于水和乙醇或丙酮的混合溶剂中形成载药基质溶液，其中所述的混合溶剂中乙醇和丙酮的比例为10%（v/v）~50%(v/v)；将所述载药基质溶液浇注到微针模具中，采用减压的方式使基质溶液进入微针模具微孔中，并进行干燥，干燥后脱模得到利培酮自溶解微针。所述制备方法工艺简洁、操作简单、无需大型仪器设备、易于推广。

Description

一种利培酮自溶解性微针制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及经皮给药制剂的制备方法。更具体地，一种利培酮自溶解微针制剂的制备方法。

背景技术

利培酮（Risperidone）系苯丙异恶唑的衍生物，是一种非典型的新型抗精神病药，具有对多巴胺D2受体和5羟色胺的5-HT2受体的双重拮抗作用。大量的临床试验和临床应用研究表明，利培酮是一种有效的抗精神病药物，特别是在缓解运动障碍，改善精神分裂症的生活质量和认知功能方面优于传统抗精神病药物，对其他的精神障碍亦有效，副作用轻微，且依从性好。

临床上主要以口服和注射两种形式给药。但其口服给药顺应性差，需要频繁给药，服药后血药浓度波动大，易引起副反应，对精神病的治疗不利。利培酮长效注射剂虽能避免口服制剂每天给药带来的不便，但存储条件苛刻、价格昂贵，注射后，会在注射部位产生肿块，引起疼痛和过敏反应。自溶解微针经皮给药系统可将利培酮裹在微针中，微针作用于皮肤时不触及痛觉神经，且可吸收组织液缓慢溶解并将所负载药物递送至皮内，有望被开发为利培酮的微创长效制剂。

发明内容

本发明的目的在于制备一种利培酮自溶解微针制剂，通过皮肤给药，降低给药过程中利培酮血药浓度的波动，减少给药次数，实现微创给药。

具体的技术方案如下：

1）将利培酮和透明质酸钠溶解于水和乙醇或丙酮的混合溶剂中形成载药基质溶液；

2）将载药基质溶液浇注在微针模具中；

3）采用减压法使基质溶液进入微针模具微孔中；

4）干燥；

5）脱模得到利培酮自溶解微针。

优选地，基质溶液中利培酮的浓度小于0.8mg/ml。

优选地，所述透明质酸钠的分子量为透明质酸钠的分子量为10000-1000000Da。

优选地，所述透明质酸钠水溶液的浓度为1wt %-25wt %。

优选地，用抽真空的方法使所述基质溶液进入模具微孔中，从而避免所述微针内气泡的产生，制得的高品质的微针。采用抽真空的方法，真空度要达到0.05-0.1MPa。

优选地，所述皮内给药微针制剂的微针长度为0.5-1.0 mm；所述微针形成微针阵列，位于所述背衬之上，所述微针密度为36-169针/平方厘米。

优选地，所述背衬的厚度为0.2-1 mm，所述微针的干燥在温度为40-60℃，相对湿度为20-40%的条件下进行，所述干燥主要目的是让微针内的水分、乙醇或丙酮挥发，基质溶液在微针模具内固化成型，所述微针干燥时间为20-40分钟。

本制备方法除了用于利培酮的制备外，还可用于制备其它不溶于水但溶于极性有机溶剂的药物的给药微针制剂。

本发明的有益效果如下：

本发明使不溶于水，但是溶解于极性有机溶剂的如利培酮能够制成皮内可溶解的给药微针制剂，施用时相对普通口服固体制剂或注射剂的血药浓度平稳，减少给药次数，实现微创给药。所述微针制剂的制备方法工艺简单，条件温和，不需大型仪器，易于推广。

除特殊说明外，溶液的浓度为质量百分比浓度。

附图说明

图1：示出加入微量钙黄绿素的利培酮自溶解微针制剂施用于猪耳皮肤时，钙黄绿素从微针内向猪耳皮肤释放。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明的优点和特点，下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

实施例1：自溶解微针制剂的制备：

1）将利培酮和分子量为10000Da的透明质酸钠溶于50%乙醇-水的混合溶剂中，配制利培酮浓度为0.8mg/mL,透明质酸钠浓度为25wt% 的载药基质溶液；

2）将313μL载药基质溶液浇注在微针模具中；

3）采用减压法使基质溶液进入微针模具微孔中，减压的真空度为0.05MPa；

4）将微针模具在湿度为20-40%、温度为40-60℃的条件下干燥30分钟；其中每平方厘米内给药微针制剂含有169个微针，微针长度为0.65mm。

实施例2：自溶解微针微针制剂的制备：

1）将利培酮和分子量为1000000Da的透明质酸钠溶于20%乙醇-水的混合溶剂中，配制利培酮浓度为0.1mg/mL,透明质酸钠浓度为1wt% 的载药基质溶液；

2）将2.5mL载药基质溶液浇注在微针模具中；

3）采用减压法使基质溶液进入微针模具微孔中，减压的真空度为0.1MPa；

4）将微针模具在湿度为20-40%、温度为40-60℃的条件下干燥30分钟；其中每平方厘米内给药微针制剂含有169个微针，微针长度为0.65mm。

实施例3：自溶解微针制剂的制备：

1）将利培酮和分子量为500000Da的透明质酸钠溶于40%乙醇-水的混合溶剂中，配制利培酮浓度为0.4mg/mL,透明质酸钠浓度为10wt% 的载药基质溶液

2）将625μL载药基质溶液浇注在微针模具中；

3）采用减压法使基质溶液进入微针模具微孔中，减压的真空度为0.08MPa；

4）将微针模具在湿度为20-40%、温度为40-60℃的条件下干燥30分钟；其中每平方厘米内给药微针制剂含有169个微针，微针长度为0.65mm。

实施例4：皮内给药微针制剂的制备：

1）将利培酮和分子量为500000Da的透明质酸钠溶于40%丙酮-水的混合溶剂中，配制利培酮浓度为0.4mg/mL,透明质酸钠浓度为10wt% 的载药基质溶液

2）将625μL载药基质溶液浇注在微针模具中；

3）采用减压法使基质溶液进入微针模具微孔中，减压的真空度为0.08MPa；

4）将微针模具在湿度为20-40%、温度为40-60℃的条件下干燥30分钟；其中每平方厘米内给药微针制剂含有169个微针，微针长度为0.65mm。

实施例5：自溶解微针制剂的制备：

1）将钙黄绿素、利培酮和分子量为500000Da的透明质酸钠溶于40%乙醇-水的混合溶剂中，配制利培酮浓度为0.4mg/mL,透明质酸钠浓度为10wt% 的载药基质溶液

2）将625μL载药基质溶液浇注在微针模具中；

3）采用减压法使基质溶液进入微针模具微孔中，减压的真空度为0.08MPa；

4）将微针模具在湿度为20-40%、温度为40-60℃的条件下干燥30分钟；其中每平方厘米内给药微针制剂含有169个微针，微针长度为0.65mm。

实施例6：微针内钙黄绿素在皮肤内的吸收

1）将自溶解微针制剂5施用于猪耳朵皮肤之上，作用时间2小时，移除该皮内给药微针制剂的背衬；

2）用激光共聚焦显微镜从皮肤表面向深处扫描直至检测不到荧光物质，结果见图1。

观察结果显示，能够在深度为200-260μm的猪耳皮肤内观察到钙黄绿素，证明皮内给药微针制剂内的药物可释放到皮肤内。此外，200-260μm的作用深度，未触及神经末梢和血管，因此属于微创无痛的给药方式。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (7)

1.一种利培酮自溶解微针制剂的制备方法，其特征在于，

包括如下步骤：

1）将利培酮和透明质酸钠溶解于水和乙醇或丙酮的混合溶剂中形成载药基质溶液；

2）将载药基质溶液浇注在微针模具中；

3）采用减压法使基质溶液进入微针模具微孔中；

4）干燥；

5）脱模得到利培酮自溶解微针。

2.根据权利要求1所述的利培酮自溶解微针制剂的制备方法，其特征在于：所述载药基质溶液中利培酮的浓度小于0.8mg/ml。

3.根据权利要求1所述的利培酮自溶解微针制剂的制备方法，其特征在于：透明质酸钠水溶液的浓度为1wt % -25wt %。

4.根据权利要求1所述的利培酮自溶解微针制剂的制备方法，其特征在于：所述透明质酸钠的分子量为10000-1000000Da。

5.根据权利要求1所述的利培酮自溶解微针制剂的制备方法，其特征在于： 所述的水和乙醇或丙酮的混合溶剂，其乙醇或丙酮的体积比为20%-50%。

6.根据权利要求1所述的利培酮自溶解微针制剂的制备方法，其特征在于：所述干燥条件为温度为40-60℃，相对湿度为20-40%。

7.根据权利要求1所述的利培酮自溶解微针制剂的制备方法，其特征在于： 所述的减压法所达到的真空度为0.05-0.1MPa。