CN101366705A

CN101366705A - 利培酮透皮吸收贴片

Info

Publication number: CN101366705A
Application number: CNA2008101214680A
Authority: CN
Inventors: 梁文权; 陈晓瑾; 胡公允; 金�一
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2008-09-28
Filing date: 2008-09-28
Publication date: 2009-02-18
Anticipated expiration: 2028-09-28
Also published as: CN101366705B

Abstract

本发明公开了一种利培酮透皮吸收贴片，由背衬层、保护膜、背衬层和保护膜中间的含药物的基质层组成，含药物的基质层，以重量百分比计，由65～95％聚丙烯酸酯压敏胶、4～15％利培酮和1～20％促透剂组成。该贴片将利培酮通过经皮渗透途径给药，能延长药物作用时间，维持稳定的血药浓度，减少药物的副作用，使用方便，可作为治疗各种类型的精神类疾病，如精神分裂症，躁狂或痴呆等的药物。

Description

利培酮透皮吸收贴片

技术领域

本发明属于药剂学领域，具体涉及药物利培酮的透皮吸收贴片。

背景技术

利培酮是一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂，是新一代的抗精神病类药物，主要用于治疗精神分裂症、躁狂症和痴呆症等。它与5-羟色胺能的5-HT₂受体和多巴胺能的D₂受体有很高的亲和力，因此能用于治疗精神紊乱，包括急性和慢性精神分裂症及其它各种精神病性状态的阳性症状(如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑)和阴性症状(如反应迟钝、情感淡漠、少语、社交困难)，也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如抑郁、负罪感、焦虑)和相关的行为障碍。如今利培酮是最常用的处方类安定药。

FDA批准的利培酮剂型有普通薄膜包衣片和口腔速崩(RISPERDALM-TAB)、口服溶液剂、长效注射剂(RISPERDAL CONSTA)，SFDA批准的有1mg和2mg规格片剂。精神病患者口服给药的顺应性差，病人很难按时服药，而且口服给药后血药浓度波动较大，容易引起各种副反应的发生，对精神病的治疗不利。利培酮的长效注射剂为注射用的缓释微球，采用的缓释材料为聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)。微球在注射部位逐渐降解释出药物，能在长时间内维持治疗血药浓度。一般两周给药一次，每次25mg。尽管采用利培酮的长效注射剂相对于利培酮的口服剂型，能够避免病人每天多次口服给药的不便，对于精神病的长期治疗有较好的效果。但是在起始的3周内，除了臀肌注射外，仍需要每天口服给予利培酮，以保障在微球发挥缓释作用前达到有效治疗水平。但是RISPERDAL CONSTA存在着较多的不足：给药途径为深部臀肌内注射，此外PLGA降解产物乳酸等都会引起注射部位的疼痛，还会引起血糖浓度的升高，对于糖尿病患者十分不利。虽然PLGA为生物可降解材料，但是初始会有肿块的形成，而且还可能会引起过敏反应。RISPERDAL CONSTA在使用上不仅步骤繁琐而且要求严格，储存条件苛刻，价格较口服剂型昂贵，对于大部分精神分裂症患者，难以承受长期给予RISPERDAL CONSTA。这都不利于精神分裂症的长期治疗。

贴片是常用的经皮给药制剂，使用方便，对人体无侵入性，顺应性明显优于口服和肌注，因此将利培酮制备成贴片成为利培酮药物的发展趋势。

发明内容

本发明提供了一种利培酮透皮吸收贴片，可作为治疗精神分裂症、躁狂症和痴呆症等的药物。

一种利培酮透皮吸收贴片，由背衬层、保护膜、背衬层和保护膜中间的含药物的基质层组成，其中含药物的基质层，以重量百分比计，由65～95％聚丙烯酸酯压敏胶、4～15％利培酮和1～20％促透剂组成。

所述的利培酮具有下列结构式：

分子式：C₂₃H₂₇FN₄O₂；分子量：410.48。

所述的压敏胶要求对药物利培酮惰性，选用聚丙烯酸酯压敏胶。

所述的促透剂选用饱和或不饱和脂肪酸及其酯、氮酮、醇类、亚砜、萜烯、酰胺中的一种或多种，优选十二醇、月桂氮酮、吐温20、乙醇、丙二醇、油酸、薄荷醇、肉豆蔻酰异丙酯等中的一种或多种。促透剂的作用机制包括：①作用于细胞间脂质的极性头部或者是亲脂链；②作用于角质细胞蛋白；③促进分配进入皮肤。本发明中选用的丙二醇促透剂能改变角质层对利培酮的溶解性能。十二醇、月桂氮

酮、肉豆蔻酰异丙酯和油酸均属于两亲性物质，能插入角质层脂质双分子层之间，影响双分子层的流动性，提高利培酮的皮肤渗透性。

所述的背衬层选用高密度聚乙烯膜、低密度聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚氯乙烯膜、乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚酯膜、吡咯烷酮膜、聚乙烯醇膜、聚氨基甲酯膜、金属铝箔中的一种或前述高聚物膜与金属铝箔的复合膜中的一种。

所述的保护膜选用聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、硅化聚酯膜、铝箔、硅化铝箔或硅纸。

贴片中的基质层作为药物库并通过它把该贴片固定在皮肤上。背衬层要求柔韧，贴在皮肤上柔软舒适，起覆盖和保护药物贮库的作用。保护膜亦起覆盖和保护药物贮库的作用，使用前应被撕去。

基质层以聚丙烯酸酯压敏胶为控释骨架材料，将聚丙烯酸酯压敏胶、一定剂量的利培酮和促透剂溶解于有机溶剂中，通过溶剂挥发法使利培酮均匀分布于骨架中。可通过改变基质层中压敏胶、药物利培酮和促透剂的含量来调节贴片中利培酮的释放速度。通过考察各种组分对药物利培酮经皮渗透的影响，筛选合适的压敏胶和促透剂。

利培酮透皮吸收贴片的制备方法，采用透皮贴片领域中常规的方法。一般包括配制基质，即将压敏胶、药物和促透剂溶于有机溶剂中，把基质涂布到保护膜或背衬层上，接着干燥处理，从该基质中除去溶剂冷却后，每平方厘米的贴片中有利培酮0.1～4mg。

所述的有机溶剂为易挥发的有机溶剂，可选用醋酸乙酯。

本发明具有以下优点：

(1)将利培酮通过经皮渗透途径给药，由于皮肤的控释作用，利培酮能以恒定的速率进入血液，延长药物作用时间，维持稳定的血药浓度，减少药物的副作用，而且不会产生RISPERDAL CONSTA所引起的高血糖现象；

(2)该胶粘型贴片制备工艺简单，保存和运输方便，所以生产成本比RISPERDAL CONSTA低很多，因此长期治疗消耗的费用将大大降低，能为大多数精神病患者所承受；

(3)使用十二醇、月桂氮

酮、乙醇、丙二醇、油酸、薄荷醇、肉豆蔻酰异丙酯等中的一种或多种为促透剂，增加了利培酮的透皮速率，使其满足治疗要求。

(4)该贴片每一贴片(20cm²)每日透过皮肤的利培酮量可达0.5～4mg左右，安全有效且使用方便。

附图说明

图1为利培酮透皮吸收贴片的剖面示意图，1为保护膜，2为含药物的基质层，3为背衬层；

图2为对比例中不同载药量的利培酮贴片的药物累积渗透量-时间曲线；

图3为实施例1中含不同浓度十二醇时利培酮贴片的药物累积渗透量-时间曲线；

图4为实施例2中含不同浓度月桂氮

酮时利培酮贴片的药物累积渗透量-时间曲线；

图5为实施例3中含6％月桂氮

酮与不同浓度的丙二醇联用时利培酮贴片的药物累积渗透量-时间曲线；

图6为实施例4中含不同浓度油酸时利培酮贴片的药物累积渗透量-时间曲线；

图7为实施例5中含不同浓度薄荷醇时利培酮贴片的药物累积渗透量-时间曲线；

图8为实施例6中含不同种类促透剂时利培酮贴片的药物累积渗透量-时间曲线；

图9为实施例7中的含不同种类复合促透剂时利培酮贴片的药物累积渗透量-时间曲线；

图10家兔灌胃给与利培酮后的血药浓度-时间曲线；

图11家兔腹部给予利培酮贴剂后的血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

本发明通过以下的实施例做进一步阐述。除非另有说明，所述的百分比为重量百分比。

对比例

聚丙烯酸酯压敏胶500mg，药物利培酮30mg(或50mg，70mg，90mg)，用醋酸乙酯溶解后，涂布在100cm²的保护膜上，60℃干燥30min除去醋酸乙酯，冷却后覆盖上背衬层。干燥后的基质层含聚丙烯酸酯94.3％(或90.9％，87.7％，84.7％)，利培酮5.7％(或9.1％，12.3％，15.3％)。采用改良Franz扩散池装置测定其对人离体皮肤的渗透率，接受液为20％聚乙二醇400(PEG400)生理盐水水溶液。用HPLC测定利培酮，采用Agilent1100系列色谱仪，以Dikma C18为色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)，柱温40℃，流动相为甲醇:乙腈:0.1mol/L醋酸铵溶液＝30:20:50，检测波长280nm，流速1.0ml·min^-1。以利培酮为对照品，进样20μL后测定峰面积，外标定量。图2为该对比例的药物累积渗透量-时间曲线，从图中可得出药物用量由0.3mg·cm^-2增加到0.7mg·cm^-2，渗透速率增加了3.78倍，但是再增加到0.9mg·cm^-2，则与0.7mg·cm^-2相差不大。利培酮含量为5.7％、9.1％、12.3％或15.3％的贴片其渗透速率分别为0.88±0.19μg·cm^-2·h^-1、1.92±0.02μg·cm^-2·h^-1、3.09±0.10μg·cm^-2·h^-1、2.94±0.16μg·cm^-2·h^-1。

实施例1

聚丙烯酸酯压敏胶500mg，药物利培酮50mg，十二醇23mg(或35mg，48mg)，用醋酸乙酯溶解后，涂布在100cm²的保护膜上，60℃干燥30min除去醋酸乙酯，冷却后覆盖上背衬层。干燥后的基质层含聚丙烯酸酯87.3％(或85.5％，83.6％)，利培酮8.7％(或8.5％，8.4％)，十二醇4％(或6％，8％)。渗透率、利培酮的测定如对比例操作。图3为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线，十二醇含量为4％、6％或8％的贴片其渗透速率分别为3.37±0.17μg·cm^-2·h^-1、4.28±0.31μg·cm^-2·h^-1、3.41±0.30μg·cm^-2·h^-1。

实施例2

聚丙烯酸酯压敏胶500mg，药物利培酮50mg，月桂氮

酮11.5mg(或23mg，35mg，48mg，62mg)，用醋酸乙酯溶解后，涂布在100cm²的背衬层上，60℃干燥30min除去醋酸乙酯，冷却后覆盖上保护膜。干燥后的基质层含聚丙烯酸酯89％(或87.3％，85.5％，83.6％，82％)，利培酮9％(或8.7％，8.5％，8.4％，8％)，月桂氮酮2％(或4％，6％，8％，10％)。渗透速率、利培酮的测定如对比例操作。图4为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线，月桂氮

酮含量为2％、4％、6％、8％或10％的贴片其渗透速率分别为2.31±0.17μg·cm^-2·h^-1、3.09±0.15μg·cm^-2·h^-1、4.27±0.25μg·cm^-2·h^-1、3.43±0.11μg·cm^-2·h^-1、6.97±0.98μg·cm^-2·h^-1。

实施例3

聚丙烯酸酯压敏胶500mg，药物利培酮50mg，月桂氮

酮36mg，丙二醇24mg(或37mg，51mg，65mg)，用醋酸乙酯溶解后，涂布在100cm²的保护膜上，60℃干燥30min除去醋酸乙酯，冷却后覆盖上背衬层。干燥后的基质层含聚丙烯酸酯82％(或80％，78％，76.8％)，利培酮8％(或8％，8％，7.7％)，月桂氮

酮6％(或6％，6％，5.5％)，丙二醇4％(或6％，8％，10％)。渗透率、利培酮的测定如对比例操作。图5为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线，从图中可看出含6％月桂氮

酮和丙二醇4％、6％、8％或10％的贴片其渗透速率分别为4.29±0.17μg·cm^-2·h^-1、5.15±0.01μg·cm^-2·h^-1、5.52±0.33μg·cm^-2·h^-1、5.24±0.15μg·cm^-2·h^-1。

实施例4

聚丙烯酸酯压敏胶500mg，药物利培酮50mg，油酸6mg(或11.5mg，23mg，35mg，48mg)，用醋酸乙酯溶解后，涂布在100cm²的保护膜上，60℃干燥30min除去醋酸乙酯，冷却后覆盖上背衬层。干燥后的基质层含聚丙烯酸酯90％(或89.1％，87.3％，85.5％，83.6％)，利培酮9.0％(或8.9％，8.7％，8.5％，8.4％)，油酸1％(或2％，4％，6％，8％)。渗透率、利培酮的测定如对比例操作。图6为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线，含油酸1％、2％、4％、6％或8％的贴片其渗透速率分别为3.33±0.21μg·cm^-2·h^-1、4.01±0.04μg·cm^-2·h^-1、3.64±0.47μg·cm^-2·h^-1、3.50±0.20μg·cm^-2·h^-1、3.63±0.18μg·cm^-2·h^-1。

实施例5

聚丙烯酸酯压敏胶500mg，药物利培酮50mg，薄荷醇23mg(或35mg，48mg，62mg)，用醋酸乙酯溶解后，涂布在100cm²的背衬层上，60℃干燥30min除去醋酸乙酯，冷却后覆盖上保护膜。干燥后的基质层含聚丙烯酸酯87.3％(或85.5％，83.6％，81.7％)，利培酮8.7％(或8.5％，8.4％，8.3％)，薄荷醇4％(或6％，8％，10％)，渗透率、利培酮的测定如对比例操作。图7为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线，含薄荷醇4％、6％、8％或10％的贴片其渗透速率分别为2.22±0.12μg·cm^-2·h^-1、2.55±0.08μg·cm^-2·h^-1、3.88±0.20μg·cm^-2·h^-1、2.89±0.04μg·cm^-2·h^-1。

实施例6

聚丙烯酸酯压敏胶500mg，药物利培酮50mg，不同种类促透剂35mg(十二醇、月桂氮

酮、油酸、薄荷醇或肉豆蔻酰异丙酯)，分别用醋酸乙酯溶解后，涂布在100cm²的背衬层上，60℃干燥30min除去醋酸乙酯，冷却后覆盖上保护膜。干燥后的基质层含聚丙烯酸酯85.5％，利培酮8.5％，促透剂6％。渗透率、利培酮的测定如对比例操作。图8为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线，从图中可看出不同促透剂在相同浓度，如6％时，对利培酮的促渗效果也不同。月桂氮

酮和十二醇促渗效果优于其它三种，肉豆蔻酰异丙酯的促渗效果相对于其它四种教差。

实施例7

聚丙烯酸酯压敏胶400mg，药物利培酮50mg，不同复合促透剂:处方1无促透剂；处方2含6％十二醇和6％月桂氮

酮；处方3含6％月桂氮

酮和6％丙二醇；处方4含6％月桂氮酮、5％十二醇和8％丙二醇。分别用醋酸乙酯溶解后，涂布在100cm²的保护膜上，60℃干燥30min除去醋酸乙酯，冷却后覆盖上背衬层。处方1：干燥后的基质层含聚丙烯酸酯89％，利培酮11％；处方2：干燥后的基质层含聚丙烯酸酯78％，利培酮10％，促透剂12％；处方3：干燥后的基质层含聚丙烯酸酯78％，利培酮10％，促透剂12％；处方4：干燥后的基质层含聚丙烯酸酯72％，利培酮9％，促透剂19％。渗透率、利培酮的测定如对比例操作。图9为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线，从图中可看出促透剂联用效果不尽相同，处方4促透剂联用后显示了较好的的协同作用，稳态渗透速率达7.73±0.43μg·cm^-2·h^-1。

无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用。因此，前面的优选具体实施方案应被理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

利培酮灌胃给药和经皮贴片给药对比实验：

健康家兔6只，体重2Kg左右，随机分为两组，分别进行灌胃给药和经皮贴剂实验。家兔给药前24小时开始禁食，但水照常提供。透皮组家兔给药前一天腹部进行脱毛。灌胃给药组：将利培酮用0.1mol/L醋酸铵溶液配制2mg/mL利培酮溶液，取4.5mL用于灌胃给药。给药后分别在15min、30min、60min、1.5h、2h、4h、8h、12h、18h、24h、36h和48h从耳缘静脉取血约1ml。5000r·min^-1离心5min，分离出血浆，保存于-20℃冰箱中待用。透皮给药组：将50cm²的贴剂(含利培酮25mg)贴于家兔腹部，将家兔放置于兔固定箱中。给药分别后在2h、4h、8h、12h、16h、20h、24h、32h、36h和48h时间点从耳缘静脉取血约1ml左右，置肝素化离心管中，5000r·min^-1离心5min，分离血浆，于-20℃冰箱保存。其中在24h后，去除家兔腹部的贴剂。

取血浆0.5mL，置10mL具塞离心试管中，加入50μL氯氮平溶液(浓度为5μg·mL^-1)为内标。与试管中加入0.2mLNaOH溶液(1mol/L)，涡旋6s，加入2mL混合有机溶剂(乙酸乙酯:乙醚＝1:1)，密封，涡旋振荡2min混匀，再加入2mL相同的混合有机溶剂，继续涡旋2min。静置，离心10min(3000r·min^-1)，分取3mL有机层，挥干。精密加入100μL甲醇复溶，涡旋振荡1min混匀，HPLC定量分析。采用Agilentl100系列色谱仪，以DikmaC18为色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)，柱温40℃。流动相为甲醇:乙腈:0.5％三乙胺(用冰醋酸调节pH至7.5)，三者比例为60:6:34。检测波长280nm，流速1.0ml·min^-1，进样20μL。

家兔灌胃给予利培酮后的平均血药浓度-时间曲线见图10，家兔给予利培酮透皮贴剂后的平均血药浓度-时间曲线见图11。由图可知，灌胃给药后血药浓度出现较大的波动，峰谷浓度相差较大，并且利培酮在体内很快被消除。而贴剂组的达峰时间延长，能在较长的一段时间内相对恒定血药浓度。贴剂的生物利用度可达90％以上。

Claims

1.一种利培酮透皮吸收贴片，由背衬层、保护膜、背衬层和保护膜中间的含药物的基质层组成，其特征在于：含药物的基质层，以重量百分比计，由65～95％聚丙烯酸酯压敏胶、4～15％利培酮和1～20％促透剂组成。

2.如权利要求1所述的利培酮透皮吸收贴片，其特征在于：所述的促透剂为饱和或不饱和脂肪酸及其酯、氮酮、醇类、亚砜、萜烯、酰胺中的一种或多种。

3.如权利要求2所述的利培酮透皮吸收贴片，其特征在于：所述的促透剂为十二醇、月桂氮

酮、吐温20、乙醇、丙二醇、油酸、薄荷醇、肉豆蔻酰异丙酯中的一种或多种。

4.如权利要求1、2或3所述的利培酮透皮吸收贴片，其特征在于：含药物的基质层，以重量百分比计，由82％聚丙烯酸酯压敏胶、8％利培酮和10％月桂氮

酮组成。

5.如权利要求1、2或3所述的利培酮透皮吸收贴片，其特征在于：含药物的基质层，以重量百分比计，由78％聚丙烯酸酯压敏胶、10％利培酮、6％月桂氮

酮和6％丙二醇组成。

6.如权利要求1、2或3所述的利培酮透皮吸收贴片，其特征在于：含药物的基质层，以重量百分比计，由72％聚丙烯酸酯压敏胶、9％利培酮、6％月桂氮

酮、5％十二醇和8％丙二醇组成。

7.如权利要求1所述的利培酮透皮吸收贴片，其特征在于：所述的背衬层为高密度聚乙烯膜、低密度聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚氯乙烯膜、乙烯-醋酸乙烯共聚物膜、聚酯膜、吡咯烷酮膜、聚乙烯醇膜、聚氨基甲酯膜、金属铝箔中的一种或前述高聚物膜与金属铝箔的复合膜中的一种。

8.如权利要求1所述的利培酮透皮吸收贴片，其特征在于：所述的保护膜为聚乙烯膜、聚苯乙烯膜、聚丙烯膜、聚酯膜、硅化聚酯膜、铝箔、硅化铝箔或硅纸。