CN106389438A - 益多酯在制备抗炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种益多酯的新用途，具体是其在制备抗炎药物中的应用，当用于抗炎时，益多酯的成人给药剂量为0.8‑1.1mg/kg/日。经过COX激酶体外抑制实验、炎症介质NO浓度抑制实验、小鼠耳肿实验、小鼠足肿实验、胃肠道损伤检测实验，结果表明，益多酯对炎症具有很好的抑制作用，与传统抗炎药物相比，益多酯还同时具有对胃肠道的损伤极低的特点，因此其在制备抗炎药物方面，具有很好的应用前景。

Description

益多酯在制备抗炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及西药技术领域，具体是一种益多酯在制备抗炎药物中的应用。
背景技术
益多酯(Etofylline Clofibrate Tablets)，本品为白色片，主要成分为益多酯，属氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，具有降低血胆固醇及甘油三酯、增加血高密度脂蛋白、抗血小板聚集和抗血栓、降低血尿酸的作用，目前临床上常用于治疗高胆固醇血症。当用于治疗高胆固醇血症时，其服用方法为：口服，一次0.25g，一日0.5-0.75g；肝、肾功能不全患者慎用，孕妇禁用。本品口服吸收良好，服后1小时左右起效，2.5小时左右血药浓度达峰值。降血脂药。生产企业有山东健康药业有限公司、吉林全威药业股份有限公司、北京海德润制药有限公司、安徽圣鹰药业有限公司、合肥第六制药厂、辽宁倍奇药业有限公司、沈阳市新城子制药厂、河北远景药业有限公司、石家庄一药集团、唐山市利康制药厂等。
目前，益多酯仅被用于临床上治疗高胆固醇血症，关于益多酯除以上作用之外的用处还有待于进一步研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种益多酯的新用途，具体是在制备抗炎药物中的应用。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
益多酯在制备抗炎药物中的应用。
作为本发明进一步的方案：所述的益多酯的成人给药剂量为0.8-1.1mg/kg/日。
作为本发明进一步的方案：所述的益多酯的成人给药剂量为1.0-1.1mg/kg/日。
作为本发明进一步的方案：所述的益多酯的成人给药剂量为1.0mg/kg/日。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：经过COX激酶体外抑制实验、炎症介质NO浓度抑制实验、小鼠耳肿实验、小鼠足肿实验、胃肠道损伤检测实验，结果表明，益多酯对炎症具有很好的抑制作用，与传统抗炎药物相比，益多酯还同时具有对胃肠道的损伤极低的特点，因此其在制备抗炎药物方面，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本发明实施例中，益多酯在制备抗炎药物中的应用，该益多酯的成人给药剂量为0.8-1.1mg/kg，优选给药剂量为1.0-1.1mg/kg，最佳给药剂量为1.0mg/kg。具体地，采用药剂学上可接受的辅料和工艺，将益多酯制成抗炎药物，即可用于抗炎作用。
下面通过细胞与实验动物说明益多酯对炎症的抑制作用。
一、细胞与实验动物的来源与培养
1、细胞株
原代腹腔巨噬细胞由小鼠腹腔新鲜提取，培养条件：用添加10％小牛血清的MEM培养液在37℃、5％CO2条件下常规培养。分离方法：取健康的雄性C57BL/6小鼠(体重28-30g)，按照2ml/只给小鼠腹腔注射Brewer Thioglycollate肉汤，四天后，断颈处死小鼠，在超净台内采集巨噬细胞，用6ml细胞培养基冲洗小鼠腹腔得到细胞悬液，以5000rpm的速度将其离心5min，重悬细胞，计数并按照不同实验进行后续培养。
2、实验动物
C57BL/6系雄性小鼠，体重28-30g，由安徽医科大学实验动物中心(GLP)提供，整个实验过程的执行都参照欧洲实验动物伦理委员会的指导原则(86/609/EEC)，并且获得安徽医科大学实验动物伦理委员会的许可。动物饲养环境为清洁级，环境温度22±2℃，湿度50-55％，8：00-18：00光照。小鼠每笼7-8只饲养，可自由摄食饮水。雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠，体重280-320g，由北京大学医学部实验动物中心提供。饲养环境与小鼠相同，大鼠每笼4只饲养，实验前禁食但不禁水12-16h。
二、具体实验操作
1、COX激酶体外抑制实验
采用COX检测试剂盒(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)检测益多酯的COX抑制活性，操作按照其说明书进行。将益多酯水解后，加入反应缓冲液(分别加有荧光底物的COX-1和COX-2酶)。加入花生四烯酸溶液，室温反应2min，采用大酶标仪器Varioskan Flash4.00.53 platefluorimeter(Thermo Scitific，Waltham，MA，USA)检测590nm波长(吸收波长：535nm)的吸光度，并根据公式：抑制率(％)＝(起始浓度孔OD值-样品浓度孔OD值)/起始浓度孔OD值×100，计算抑制率。实验结果表明1.5μg/ml浓度的益多酯可以抑制环氧合酶COX的两种亚型(对COX-1的抑制率为29.58％；对COX-2的抑制率为58.79％)，说明益多酯具有很好的抗炎活性，为后续抗炎药物筛选奠定良好基础。
2、炎症介质NO浓度抑制实验
原代巨噬细胞每孔加入的益多酯终浓度分别为1.5μg/ml、0.5μg/ml、0.1μg/ml、0.02μg/ml、0.005μg/ml、0.001μg/ml，2h后加入1μg/ml LPS。用含有溶媒的培养液作为空白对照，每个浓度组6复孔，置于CO2培养箱内进行培养，分别在加药后24、48、72h三个时间点分别进行后续的检测。吸取50μL细胞上清液至新的96孔板内，然后依次加入50μL GriessRegent和50μL Griess Regent。避光静置10min后在酶标仪540nm测各孔吸光值，结果见表1。
表1 对NO浓度的抑制信息
由表1可知：益多酯对炎症状态下原代巨噬细胞内的炎症介质NO具有明显的抑制作用，分别在24h、48h、72h浓度依赖性抑制NO的产生，进而发挥抗炎作用。
3、小鼠耳肿实验
取40只健康雄性小鼠随机分为5组，每组8只。分别腹腔注射Vehicle、益多酯以及阳性药物吲哚美辛，20min后将20μL二甲苯均匀涂抹在小鼠右耳廓正反两面，左耳不做处理，再过30min后脱颈椎处死小鼠，沿耳廓基线剪下完整左右耳朵，分别用直径为7mm的打孔器在左右耳正中同一位置进行打孔，取下标本立即分别称重，按照公式：肿胀率(％)＝(右耳片重量-左耳片重量)/左耳片重量×100，计算肿胀率，结果见表2。
表2 小鼠的右耳肿胀率信息
由表2可知：益多酯在炎症动物模型(小鼠耳肿模型)上可以明显抑制炎症引起的耳肿反应，益多酯在0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg剂量时小鼠的右耳肿胀率分别为44.17％、36.06％、27.22％。这表明益多酯均有很强的外周抗炎活性。
4、小鼠足肿实验
采用小鼠足肿胀炎症模型，随机分为5组，10只/组。
(1)阴性对照组：腹腔注射生理盐水，随后在小鼠右足趾皮下注射25μL致炎因子角叉菜胶，左足趾皮下注射25μL生理盐水作为对照。
(2)抗炎药物组：腹腔注射0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg)益多酯，随后在小鼠右足趾皮下注射25μL致炎因子角叉菜胶，左足趾皮下注射25μL生理盐水作为实验。
(3)阳性对照药物组：腹腔注射(5mg/kg)地塞米松，随后在小鼠右足趾皮下注射25μL致炎因子角叉菜胶，左足趾皮下注射25μL生理盐水作为对照。
以上阴性对照、阳性药物对照和抗炎药物的腹腔注射体积都为10ml/kg。从致炎因子角叉菜胶注射足趾皮下开始计时，分别在1h、2h、3h、4h、5h、6h、24h、48h用游标卡尺测量小鼠左右足底厚度，计算右左足底厚度差值，结果见如表3所示。
表3 小鼠的右左足底厚度差值信息
由表2可知：益多酯在注射4h开始明显降低小鼠足肿，直至24h，与现在临床使用的最强阳性抗炎药物地塞米松活性比较相近。说明益多酯对小鼠足肿模型具有很强的抗炎抑制作用。
5、胃肠道损伤检测实验
取9只健康雄性大鼠随机分为3组每组3只，分别口服灌胃给予溶剂对照(阴性药物对照)、益多酯、吲哚美辛(阳性药物对照)，6h后脱颈椎处死，解剖大鼠将胃取出，沿胃大弯剪开，将胃内壁展开置于冰上，用冰冷的0.9％生理盐水轻轻冲洗，测量每只大鼠胃壁上的溃疡长度(mm)和出血长度(mm)，相加即为每只大鼠的胃损伤总分，结果如表4所示。
表4 大鼠的胃损伤结果
项目 溶剂对照 益多酯(2.0mg/kg) 吲哚美辛(30mg/kg)
溃疡(mm) 0.25±0.18 0.26±0.21 19.43±2.54
出血(mm) 0.00±0.00 0.96±0.88 12.05±2.38
由表4可知：阳性对照药吲哚美辛可引起大鼠明显胃粘膜出血及溃疡，而益多酯对大鼠胃粘膜损伤极低。这说明与传统药物相比，益多酯具有极低的胃肠损伤作用。
上述实验表明，益多酯对炎症具有很好的抑制作用，与传统抗炎药物相比，益多酯还同时具有对胃肠道的损伤极低的特点，因此其在制备抗炎药物方面，具有很好的应用前景。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (4)

1.益多酯在制备抗炎药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的益多酯在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述的益多酯的成人给药剂量为0.8-1.1mg/kg/日。
3.根据权利要求2所述的益多酯在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述的益多酯的成人给药剂量为1.0-1.1mg/kg/日。
4.根据权利要求3所述的益多酯在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述的益多酯的成人给药剂量为1.0mg/kg/日。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2005023305A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Inpharmatica Limited Modulating cell activity by using an agent that reduces the level of cholesterol within a cell
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CN102526029A (zh) * 2005-11-08 2012-07-04 兰贝克赛实验室有限公司 包含阿伐他汀衍生物的药物组合物

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