KR20090107054A

KR20090107054A - 염 ６６８

Info

Publication number: KR20090107054A
Application number: KR1020097016586A
Authority: KR
Inventors: 로버트 화이톡; 제인 위드날
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2007-02-08
Filing date: 2008-02-06
Publication date: 2009-10-12
Also published as: US8058294B2; TW200845970A; RU2009133254A; GB0702458D0; MX2009008371A; AU2008212714A1; UY30903A1; EP2118084A1; CO6241151A2; US20100093813A1; BRPI0807727A2; CL2008000399A1; PE20090646A1; ECSP099580A; US20080249145A1; CA2675994A1; CN101605770A; IL199913A0; WO2008096112A1; AR065278A1

Abstract

본 발명은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 제약상 허용되는 염 (단, 디히드로브로마이드 또는 디히드로클로라이드 염이 아님); 및 (예를 들어 호흡기 질환 (예컨대 천식 또는 COPD)의 치료에 있어서의) 상기 화합물의 약제로서의 용도에 관한 것이다.

호흡기 질환, 천식, COPD, 염, β2 아드레날린 수용체

Description

염 ６６８ {SALTS 668}

본 발명은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 신규한 염의 형태, 그러한 신규한 염의 형태를 포함하는 조성물, 그러한 염의 형태의 제조 방법, 및 질환 상태 (예컨대 호흡기 질환 상태, 예를 들어 천식 또는 COPD)의 치료에 있어서의 그러한 염의 형태의 용도에 관한 것이다.

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 유리 염기 및 그의 디히드로브로마이드 및 디히드로클로라이드 염은 β2 아드레날린 수용체 효능제이며, 그러한 내용은 PCT/SE2006/000927 (WO 2007/018461로 공개됨, 실시예 7, 15 및 16 참조)에 개시되어 있다. 이들 화합물은 아드레날린성 α1D, 아드레날린성 β1 및 도파민 D2에 비해 β2 아드레날린 수용체에 대하여 적어도 10배의 선택성을 나타낸다.

본 발명은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 제약상 허용되는 염 (단, 디히드로브로마이드 또는 디히드로클로라이드 염이 아님)을 제공한다.

제약상 허용되는 염에는, 예를 들어 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 바이술페이트, 벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 말로네이트, 시나포에이트, 아스코르베이트, 올레에이트, 니코티네이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포르메이트, 글리콜레이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스파르테이트, 말레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 스테아레이트, 2-푸로에이트, 3-푸로에이트, 나파디실레이트 (나프탈렌-1,5-디술포네이트 또는 나프탈렌-1-(술폰산)-5-술포네이트), 에디실레이트 (에탄-1,2-디술포네이트 또는 에탄-1-(술폰산)-2-술포네이트), 이세티오네이트 (2-히드록시에틸술포네이트), 2-메시틸렌술포네이트 또는 2-나프탈렌술포네이트가 포함된다. 또한, D-만델레이트 또는 L-만델레이트가 적합한 염일 수 있다.

본 발명의 염은 용매화물 (예컨대 수화물)로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 그러한 모든 용매를 포괄한다.

일 특정 측면에서, 본 발명은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 제약상 허용되는 염으로서 시트레이트, 디토실레이트, 포스페이트, 디시나포에이트, 술페이트, 모노벤조에이트, 푸마레이트 또는 베실레이트 염을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 모노시트레이트 염을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴이 4.4 (±0.1°), 7.2 (±0.1°), 13.7 (±0.1°), 17.4 (±0.1°), 18.7 (±0.1°) 및 21.4 (±0.1°) 2θ에서 특정 피크를 갖는 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 시트레이트 염을 제공한다.

시트레이트 염은 시트르산을 적합한 지방족 알코올 (예컨대 메탄올) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 용액에 첨가하고, (필요하다면 승온하에) 모든 물질을 용해시키고, 용액을 냉각시키면 시트레이트 염이 용액으로부터 침전되므로 이를 수집하여 제조할 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 디시나포에이트 염을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 X-선 분말 회절 패턴이 4.8 (±0.1°), 7.7 (±0.1°), 9.1 (±0.1°), 12.2 (±0.1°), 16.1 (±0.1°) 및 21.3 (±0.1°) 2θ에서 특정 피크를 갖는 2수화물로서의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 디시나포에이트 염을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 X-선 분말 회절 패턴이 8.5 (±0.1°), 9.4 (±0.1°), 11.6 (±0.1°), 11.9 (±0.1°), 16.6 (±0.1°), 17.7 (±0.1°) 및 22.4 (±0.1°) 2θ에서 특정 피크를 갖는 디-헤미-히드레이트로서의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 디시나포에이트 염을 제공한다.

시나포에이트 염은 1-히드록시-2-나프토산을 적합한 지방족 알코올 (예컨대 메탄올) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 용액에 첨가하고, 승온 (예컨대 환류) 하에 혼합하고, 냉각시켜 시나포에이트 염을 수집하여 제조할 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 포스페이트 염을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 X-선 분말 회절 패턴이 5.5 (±0.1°), 8.4 (±0.1°), 9.04 (±0.1°), 11.8 (±0.1°), 16.3 (±0.1°) 및 20.6 (±0.1°) 2θ에서 특정 피크를 갖는 디-헤미-히드레이트로서의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 포스페이트 염을 제공한다.

포스페이트 염은 인산을 적합한 지방족 알코올 (예컨대 메탄올) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 용액에 첨가하고, 승온 (예컨대 환류) 하에 혼합하고, 냉각시켜 포스페이트 염을 수집하여 제조할 수 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 모노벤조에이트 염을 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 X-선 분말 회절 패턴이 5.6 (±0.1°), 8.3 (±0.1°), 9.5 (±0.1°), 14.8 (±0.1°), 20.1 (±0.1°) 및 22.5 (±0.1°) 2θ에서 특정 피크를 갖는 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 모노벤조에이트 염의 결정형을 제공한다.

벤조에이트 염은 벤조산을 적합한 지방족 알코올 (예컨대 메탄올) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 용액에 첨가하고, (예를 들어 실온 (예컨대 10 내지 30℃)에서) 혼합한 후, 벤조에이트 염을 수집하여 제조할 수 있다.

본 발명의 염은 상기에서 제시한 방법, 이하의 제조예 또는 실시예에서 제시하는 방법, 또는 문헌에 기재된 방법을 이용하거나 개조하여 제조할 수 있다.

본 발명의 염은 다음의 치료에 사용될 수 있다:

1. 호흡기: 기도의 폐색성 질환, 예컨대 천식, 예를 들면 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유도된 천식, 약물-유도된 천식 (아스피린 및 NSAID-유도된 천식 포함) 및 먼지-유도된 천식 (간헐성 및 지속성 천식 및 모든 중증도의 천식 포함), 및 기도 과민반응의 다른 원인; 만성 폐색성 폐 질환 (COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 잠재성 섬유화 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법의 합병증으로 나타나는 섬유증, 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 아스페르길루스증, 및 다른 진균성 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관의 혈관염성 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증성 및 분비성 증상과 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 처치; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염 및 혈관운동성 비염; 통년성 및 봄철 알레르기성 비염, 예컨대 신경성 비염 (건초열); 비강 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 통상적인 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 또는 아데노바이러스로 인한 감염; 또는 호산구성 식도염;

2. 골 및 관절: 이하의 골관절염(osteoarthritis)/골관절증(osteoarthrosis)과 관련되거나 이를 포함하는 관절염 (원발성 및 속발성 모두 포함), 예를 들면 고관절 이형성증; 목 및 허리 척추염, 및 요통 및 경부 통증; 골관절염; 류마티스성 관절염 및 스틸병(Still's disease); 혈청검사 음성인 척추관절증, 예컨대 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화된 척추관절증; 패혈증성 관절염 및 다른 감염-관련 관절증, 및 골 장애, 예컨대 결핵 (포츠병(Potts' disease) 및 폰셋 증후군(Poncet's syndrome) 포함); 급성 및 만성 결정-유도된 활막염, 예컨대 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 아파타이트 관련 힘줄, 활액낭 및 활액 염증; 베체트병(Behcet's disease); 원발성 및 속발성 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome); 전신성 경화증 및 한정된 경피증; 전신성 홍반 루푸스, 혼합 결합 조직 질환, 및 미분화된 결합 조직 질환; 염증성 근병증, 예컨대 피부근염 및 다발성 근염; 류마티스성 다발성근육통; 소아 관절염, 예컨대 특발성 염증성 관절염 (관절 분포 및 관련 증후군에 상관없이 모두 포함), 및 류마티스열 및 그의 전신 합병증; 혈관염, 예컨대 거대 세포 동맥염, 다까야수(Takayasu) 동맥염, 척-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 결절성 다발성 동맥염, 미세 다발성 동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 한냉글로불린 및 파라프로테인과 관련된 혈관염; 요통; 가족성 지중해열, 머클-웰즈 증후군(Muckle-Wells syndrome), 및 가족성 아일랜드 열, 키쿠치병(Kikuchi disease); 약물-유도된 관절통, 건염 및 근병증;

3. 손상 [예를 들면, 운동 손상] 또는 질환에 의한 근골격 장애의 통증 및 결합 조직 재형성: 관절염 (예를 들면, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증), 다른 관절 질환 (예컨대, 추간판 퇴행 또는 측두하악관절 퇴행), 뼈 재형성 질환 (예컨대, 골다공증, 파젯병(Paget's disease) 또는 골괴사), 다연골염, 경피증, 혼합 결합 조직 장애, 척추관절증 또는 치주 질환 (예컨대, 치주염);

4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 다른 습진성 피부병, 및 지연형 과민성 반응; 식물피부염 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 위축성 경화 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드증, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성형 탈모, 스위트 증후군(Sweet's syndrome), 웨버-크리스찬 증후군(Weber-Christian syndrome), 다형성 홍반; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성 모두 포함); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 이형성 병소; 약물-유도된 장애, 예컨대 고정 약진;

5. 눈: 안검염; 결막염, 예컨대 통년성 및 봄철 알레르기성 결막염; 홍채염; 전부 및 후부 포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예컨대 교감성 안염; 유육종증; 감염, 예컨대 바이러스, 진균 및 박테리아 감염;

6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 식도염, 예컨대 역류성 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병(Crohn's disease), 대장염, 예컨대 궤양성 대장염, 직장염, 항문 소양증; 복강 질환, 과민성 장 증후군, 및 소화관으로부터 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 음식-관련 알레르기 (예를 들면, 편두통, 비염 또는 습진);

7. 복부: 간염, 예컨대 자가면역, 알콜성 및 바이러스성 간염; 간의 섬유증 및 간경화증; 담낭염; 췌장염 (급성 및 만성 모두 포함);

8. 비뇨생식기: 신염, 예컨대 간질성 및 사구체 신염; 신장 증후군; 방광염, 예컨대 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 휴너(Hunner) 궤양; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음부 질염; 페이로니병(Peyronie's disease); 발기 부전 (남성 및 여성 모두);

9. 동종이식 거부: 예를 들면, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 또는 수혈에 따른 급성 및 만성 동종이식 거부; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;

10. CNS: 알츠하이머병 및 다른 치매 장애, 예컨대 CJD 및 nvCJD; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 증후군; 뇌 아테롬성 동맥경화증 및 혈관염; 측두 동맥염; 중증 근무력증; 급성 및 만성 통증 (중추 또는 말초 기원에 상관없이 급성, 간헐성 또는 지속성 통증 모두 포함), 예컨대 내장통, 두통, 편두통, 삼차 신경통, 비전형적 안면통, 관절통 및 뼈 통증, 암 및 종양 침입으로부터 발생하는 통증, 신경병증성 통증 증후군, 예컨대 당뇨병성, 후-포진성 및 HIV-관련 신경병증; 신경유육종증; 악성, 감염성 또는 자가면역 과정의 중추 신경계 및 말초 신경계 합병증;

11. 다른 자가면역 및 알레르기성 장애, 예컨대 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 그레이브스병(Graves' disease), 애디슨병(Addison's disease), 당뇨병, 특발성 혈소판이상 자반병, 호산구성 근막염, 과다-IgE 증후군, 항인지질 증후군;

12. 염증성 또는 면역학적 요소와 관련된 다른 장애, 예컨대 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 증후군(Sezary syndrome) 및 부신생물성 증후군;

13. 심혈관: 심장 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬성 동맥경화증; 심막염; 심근염, 염증성 및 자가면역 심근증, 예컨대 심근성 사르코이드증; 허혈성 재관류 손상; 심내막염, 판막염 및 대동맥염 (감염성, 예를 들면 매독성 포함); 혈관염; 근위 정맥 및 말초 정맥의 장애, 예컨대 정맥염 및 혈전증 (심정맥 혈전증 포함), 및 하지 정맥류의 합병증;

14. 종양학: 통상적인 암, 예컨대 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양, 및 골수 (백혈병 포함) 및 림프증식 계통에 영향을 미치는 악성 종양, 예컨대 호지킨(Hodgkin) 및 비-호지킨 림프종의 치료; 예를 들어 전이성 질환 및 종양 재발, 및 부신생물성 증후군의 예방 및 치료; 및

15. 위장관: 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 미세 대장염, 부정성 대장염, 과민성 장 장애, 과민성 장 증후군, 비-염증성 설사, 및 소화관으로부터 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 음식-관련 알레르기, 예를 들면, 편두통, 비염 및 습진.

따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 염을 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 (예를 들어, 호흡기 질환 상태의) 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 정의된 바와 같은 염의 용도를 제공한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 호흡기 질환 상태를 치료하기 위한 상기 정의된 바와 같은 염을 제공한다.

본 상세한 설명의 내용 중, 용어 "치료"에는 반대되는 특별한 언급이 없는 한 "예방"도 역시 포함된다. 용어 "치료상" 및 "치료적으로"도 이와 마찬가지로 해석되어야 한다.

예방은 특히 해당 질환 또는 증상의 사전 에피소드를 경험하였거나, 또는 해당 질환 또는 증상에 걸릴 위험이 높아진 것으로 생각되는 사람의 치료에 적합할 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 증상이 발생할 위험이 있는 사람으로는 일반적으로 그 질환 또는 증상의 가족력이 있는 사람 또는 유전자 시험 또는 스크리닝에 의해 특히 질환 또는 증상이 발생하기 쉬운 것으로 확인된 사람이 포함된다.

본 발명은 또한 염증성 질환 또는 증상 (가역적 폐색성 기도 질환 또는 증상 포함)의 치료 또는 이들에 걸릴 위험의 감소를 필요로 하는 환자에게 치료상 유효량의 상기 정의된 바와 같은 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 증상 (가역적 폐색성 기도 질환 또는 증상 포함)을 치료하거나 또는 이들에 걸릴 위험을 감소시키는 방법도 제공한다.

특히, 본 발명의 염은 성인 호흡 장애 증후군 (ARDS), 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식 및 비염의 치료에 사용될 수 있다.

상기 언급된 치료 용도를 위해, 투여되는 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 드러난 장애에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 흡입되는 경우 체중 1 kg 당 0.05 ㎍ (㎍/kg) 내지 체중 1 kg 당 100 ㎍ (㎍/kg)의 범위일 수 있다. 이와 달리, 화합물이 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 체중 1 kg 당 0.01 ㎍ (㎍/kg) 내지 체중 1 kg 당 100 mg (mg/kg)의 범위일 수 있다.

본 발명의 염은 그 자체로 사용될 수 있으나, 일반적으로는 본 발명의 염 (활성 성분)을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제형의 선택 및 제조에 대한 통상적인 과정은, 예를 들면 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.

투여 방식에 따라 제약 조성물은 활성 성분을, 예를 들어 0.05 내지 99 중량％ (중량 기준 백분율), 예컨대 0.05 내지 80 중량％, 및 예를 들어 0.10 내지 70 중량％, 예컨대 0.10 내지 50 중량％ 포함할 것이고, 여기서 모든 중량 기준 백분율은 전체 조성물을 기준으로 한다.

본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 제약 조성물은, 예를 들면 크림, 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸 (HFA) 에어로졸 또는 건식 분말 제형 (예를 들면, 터뷰할러(Turbuhaler; 등록상표)로 알려진 흡입 장치 내의 제형)의 형태로 (예를 들면, 피부 또는 폐 및/또는 기도에) 국소 투여될 수 있거나; 또는 예를 들면 정제, 캡슐제, 시럽, 산제 또는 과립제의 형태로 경구 투여에 의해, 용액제 또는 현탁액제의 형태로 비경구 투여에 의해, 피하 투여에 의해, 좌제의 형태로 직장 투여에 의해, 또는 경피 투여에 의해 전신 투여될 수 있다.

본 발명의 염의 건식 분말 제형 또는 가압 HFA 에어로졸은 경구 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입의 경우, 염은 바람직하게 미분화된다. 미분화된 화합물은, 예를 들어 10 ㎛ 미만의 질량 중앙 직경을 가지며, 분산제, 예컨대 C₈-C₂₀ 지방산 또는 이들의 염 (예를 들면, 올레산), 담즙산, 인지질, 알킬 사카라이드, 과플루오르화된 또는 폴리에톡실화된 계면활성제, 또는 다른 제약상 허용되는 분산제의 도움하에 추진제 혼합물에 현탁될 수 있다.

본 발명의 염은 또한 건식 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 투여 흡입기일 수 있으며, 호흡 가동 건식 분말 흡입기일 수 있다.

한 가지 가능한 것은 미분화된 본 발명의 화합물을 담체 물질, 예를 들어 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 폴리사카라이드, 당 알코올 또는 다른 폴리올과 함께 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨, 또는 전분이다. 별법으로, 미분화된 화합물을 다른 물질로 코팅할 수 있다. 분말 혼합물은 또한 각각 목적하는 투여량의 활성 화합물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐에 분산될 수 있다.

달리 가능한 것은 미분화된 분말을 흡입 과정 동안 파괴되는 구형으로 만드는 것이다. 이러한 구형화된 분말을 투여 유닛이 목적하는 투여량을 계량한 후 환자에게 흡입시키는 다중투여 흡입기 (예를 들면, 터뷰할러(등록상표)로 알려져 있음)의 약물 저장소에 채울 수 있다. 상기 시스템에 의해 활성 성분은 담체 물질과 함께 또는 담체 물질 없이 환자에게 전달된다.

경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물을 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 후에 정제로 압착시킬 수 있다. 코팅된 정제가 필요한 경우, 상기 기재된 바와 같이 제조된 코어를, 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및 이산화티타늄을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅할 수 있다. 별법으로, 쉽게 휘발되는 유기 용매에 용해된 적합한 중합체를 이용하여 정제를 코팅할 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물을, 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제에 대해 상기에서 언급한 부형제를 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반-고체 제형을 경질 젤라틴 캡슐에 채울 수 있다.

경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액제, 예를 들어 본 발명의 염 (나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물임)을 함유하는 용액제의 형태일 수 있다. 임의로는, 그러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 증점제로서 사카린 및/또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 당업자에게 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.

본 발명의 염은 또한 1종 이상의 상기의 증상을 치료하기 위해 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 열거한 증상들 중 1종 이상을 치료하기 위한, 본 발명의 염, 또는 본 발명의 염을 포함하는 제약 조성물 또는 제형을 다른 치료제 또는 작용제와 동시에, 순차적으로, 또는 조합 제제로서 투여하는 조합 요법에 관한 것이다.

특히, 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환 (이들로 한정되지는 않음)의 치료를 위해, 본 발명의 염을 다음의 작용제 중 1종과 조합할 수 있다: 비-스테로이드성 소염제 (이하, NSAID), 예컨대 비-선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소 또는 전신용) (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제 산화질소 공여자 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금 제제; 진통제; 디아세레인; 관절내 요법, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 사이토킨 또는 사이토킨 기능의 효능제 또는 길항제 (SOCS 시스템의 조절제와 같이 사이토킨 신호전달 경로에서 작용하는 작용제 포함), 예컨대 알파-인터페론, 베타-인터페론 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 제I형 (IGF-1); 인터루킨 (IL), 예컨대 IL1 내지 17, 및 인터루킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라(anakinra); 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들면, 인플릭시맵, 아달리무맵 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예컨대 이뮤노글로불린 분자 (예컨대, 이타너셉트(etanercept)) 및 저분자량 작용제, 예컨대 펜톡시필린의 조합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 본 발명의 염과, 모노클로날 항체 표적화 B-림프구 (예컨대, CD20 (리툭시맵), MRA-aIL16R 및 T-림프구, CTLA4-Ig, HuMax II-15)의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 케모카인 수용체 기능 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 부류의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 부류의 경우) 및 CX₃CR1 (C-X₃-C 부류의 경우)의 길항제의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제 뿐만 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8), 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12 (독시사이클린과 같은 작용제 포함)의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 페노티아진-3-1, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤즈옥살라민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미드아미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY x 7195로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 메틸크산타닌 (테오필린 및 아미노필린 포함); 선택적 PDE 동질효소 억제제 (예컨대 PDE4 억제제 (이소형 PDE4D 억제제 포함) 또는 PDE5 억제제)의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴 (경구, 국소 또는 비경구용)의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 양성자 펌프 억제제 (예컨대, 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 히스타민 제4형 수용체의 길항제의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 효능제, 혈관수축 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 자일로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 항콜린제, 예컨대 무스카린 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타존 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 핵 호르몬 수용체, 예컨대 PPAR을 조절하는 작용제의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 이뮤노글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE (예를 들면, 오말리주맵)의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 다른 전신 또는 국소용 소염제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진과 같은 술파피리딘 및 아미노살리실레이트의 조합물; 및 면역조절제, 예컨대 티오퓨린, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 항박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라사이클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입용 아미노글리코시드; 항바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 강시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역 전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역 전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 심혈관제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 저하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈액 세포 형상 조절제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, CNS제, 예컨대 항우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레진 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 또는 뉴런성 산화질소 신타제의 억제제), 또는 항-알츠하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 중앙 또는 말초-작용 진통제 (예를 들면, 오피오이드 또는 그의 유도체), 카르밤아제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 다른 항우울제, 파라세타몰 또는 비-스테로이드성 소염제와 같은 급성 또는 만성 통증 치료용 작용제의 조합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, 리그노카인 또는 그의 유도체와 같은 비경구 또는 국소용 (흡입 포함) 국부 마취제의 조합물에 관한 것이다.

본 발명의 염은 또한 랄록시펜과 같은 호르몬제 또는 알렌드로네이트와 같은 바이포스포네이트를 비롯한 항-골다공증 작용제와의 조합물로 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 염과, (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) 부착 분자 억제제 (VLA-4 길항제 포함); (vi) 카텝신; (vii) 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제 (예컨대, Btk, Itk, Jak3 또는 MAP, 예를 들면 게피티닙(Gefitinib) 또는 이마티닙(Imatinib) 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제 (예컨대, MAP 키나제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절에 관여하는 키나제 (예컨대, 사이클린 의존성 키나제); (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제; (ix) 키닌-B.하위1.- 또는 B.하위2.-수용체 길항제; (x) 항-통풍제, 예를 들면 콜히친; (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들면 알로퓨리놀; (xii) 요산배설촉진제, 예를 들면 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래의 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들면 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) 타치키닌 NK.하위1. 또는 NK.하위3. 수용체 길항제, 예컨대 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예컨대 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도된 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제; (xxiii) TH2 세포에서 발현되는 화학주성물질 수용체-상동 분자 (예컨대, CRTH2 길항제); (xxiv) P38 억제제; (xxv) Toll-유사 수용체 (TLR)의 기능 조절제, (xxvi) 퓨린성 수용체의 활성 조절제, 예컨대 P2X7; (xxvii) 전사 인자 활성화 억제제, 예컨대 NFkB, API 또는 STATS; 또는 (xxviii) 글루코코르티코이드 수용체 효능제의 조합물에 관한 것이다.

일반적 제조 방법

이하에서는 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 디히드로브로마이드 (제조예, 실시예 및 검정에서는 화합물 A로 지칭함)의 제조 방법과, 이 화합물의 활성을 보여주는 검정 및 데이터를 제공한다.

실시예에서 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드는 화합물 B로 지칭한다.

¹H NMR 스펙트럼은 베리언 이노바(Varian Inova) 400 MHz 또는 베리언 머큐리-VX(Varian Mercury-VX) 300 MHz 기기 상에서 기록하였다. 클로로포름-d (δ_H 7.27 ppm), 디메틸술폭시드-d₆ (δ_H 2.50 ppm), 아세토니트릴-d₃ (δ_H 1.95 ppm) 또는 메탄올-d₄ (δ_H 3.31 ppm)의 중앙 피크를 내부 참조 기준으로 사용하였다. 실리카 겔 (0.040 내지 0.063 mm, 머크(Merck))을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 달리 언급하지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하였다. 모든 용매 및 시판되는 시약은 실험실 등급의 것으로, 입수한대로 사용하였다.

LC/MS 분석에는 다음과 같은 방법을 이용하였다:

인스트루먼트 에이질런트(Instrument Agilent) 1100; 컬럼 워터스 시메트리(Column Waters Symmetry) 2.1×30 mm; 질량 APCI; 유속 0.7 ml/분; 파장 254 nm; 용매 A: 물 + 0.1％ TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1％ TFA; 구배 15 내지 95％/B (8 분), 95％ B (1 분).

분석용 크로마토그래피는 입자 크기가 3.5 ㎛인 시메트리 C₁₈-컬럼 2.1×30 mm 상에서, 이동상으로서 아세토니트릴/물/0.1％ 트리플루오로아세트산을 5％→95％ 아세토니트릴의 구배로 8 분에 걸쳐 유속 0.7 ml/분으로 수행하였다.

기기 상세:

o XRPD (X-선 분말 회절기) - 필립스 X-퍼트(Philips X-Pert) MPD 기계 (스캔 범위 2°내지 40°2θ에 걸쳐 θ-θ 배열, 0.03°증가 마다 100초 노출). X-선은 45 kV 및 40 mA에서 작동하는 구리 재질의 긴 정밀 초점 튜브로 발생시켰다. 구리 X-선의 파장은 1.5405 Å (K_α1) 및 1.5444 Å (K_α2)이었다. 데이터는 약 2 mg의 화합물이 놓인 배경이 0인 유지장치 상에서 수집하였다. 유지장치는 단결정 실리콘으로 제조된 것으로, 비회절 평면을 따라 자른 후 광학적으로 평탄한 마무리로 연마한 것이다. 이 표면에 입사되는 X-선은 브래그(Bragg) 흡광기에 의해 무효화 된다. XRPD 데이터를 아래의 표에 나타내었고, 반사각 (°2θ) 및 D-간격 (Å) 데이터 (괄호)를 제공하였다.

o DSC (시차 주사 열량계) - 알루미늄 팬과 구멍뚫린 뚜껑이 장착된 TA Q1000 기계를 이용하여 열분석도를 측정하였다. 샘플 중량은 1 내지 5 mg으로 다양하였다. 이 과정은 질소 기체의 흐름 (50 ml/분) 하에 수행하였고, 온도는 분당 10℃의 일정한 상승 속도로 25 내지 300℃의 온도에서 연구하였다.

o TGA (열중량 분석기) - 백금 팬이 장착된 TA Q500 기계를 이용하여 열분석도를 측정하였다. 샘플 중량은 2 내지 15 mg으로 다양하였다. 이 과정은 질소 기체의 흐름 (60 ml/분) 하에 수행하였고, 온도는 분당 10℃의 일정한 상승 속도로 25 내지 300℃의 온도에서 연구하였다.

o ¹³C CPMAS (교차 편파 매직 각도 스핀기) - 브루커 아방스(Bruker Avance) 400WB 기계를 이용하여 고체 상태 NMR 스펙트럼을 수득하였다. 4 mm 프로브를 이용하여 다음과 같은 매개변수 하에서 샘플을 분석하였다: 경사진 교차 편파, tppm 15 복합 펄스, ¹H 디커플링, 접촉 시간 2 ms, 및 회전 속도 5 kHz.

o 죠반 이본 호리바(Jobin Yvon Horiba)의 랩 램(Lab Ram) HR 라만 현미경을 이용하여 라만(Raman) 스펙트럼을 기록하였다. 고체 샘플 약 0.1 mg을 유리 슬라이드 상에 놓고, 단일 입자 (벌크 샘플의 견본)에 레이저 빔의 초점을 맞추었다. 스펙트럼을 200 내지 2000 cm^-1의 범위에 걸쳐 2 내지 4 분의 수득치로 기록하였다.

o IR 스펙트럼은 스펙칵(Specac) ATR 부속품이 장착된 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 스펙트럼 GX FT-IR 시스템 기기를 이용하여 기록하였다. 고체 샘플 약 1 mg을 ATR의 다이아몬드 표면 상에 놓고, 70 cN-M의 압력을 가하였다. 스펙트럼은 1 cm^-1의 간격 및 4 cm^-1의 해상도로 4000 내지 625 cm^-1의 범위에 걸쳐 64 스캔으로 기록하였다.

o GVS 추이는 다이나믹 증기 수착(Dynamic Vapour Sorption) DVS-1 기기를 이용하여 측정하였다. 고체 샘플 약 4 내지 10 mg을 유리관에 넣고, 2중 주기 단계 방법 동안의 샘플의 중량을 기록하였다 (10％ RH 단계에서 40 → 90 → 0 → 90 → 0％ 상대 습도 (RH)).

o 이온 화학양론은 전기화학 검출기 및 디오넥스(Dionex) IC3000 기기가 구비된 디오넥스 AS11 컬럼 및 KOH 구배를 이용하여 측정하였다.

o 용액 ¹H NMR 스펙트럼은 양성자 주파수 400 MHz에서 배리언 유니티 이노바(Varian Unity Inova) 분광계를 이용하여 기록하였다.

실시예에 사용된 약어 또는 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:

SCX: 술폰산 흡착제를 사용하는 고상 추출

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

DMF: N,N-디메틸포름아미드

제조예 1

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 디히드로브로마이드 (화합물 A)

a) tert-부틸 3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로파노에이트

1-나프탈렌 에탄올 (10 g)을 벤질트리메틸암모늄 히드록시드 (트리톤 B(Triton B, 등록상표); 메탄올 중의 40％ 용액 0.9 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 진공하에 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸 아크릴레이트 (8.19 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 조 혼합물을 산화 알루미늄 (30 g) 상에 흡수시키고, 디에틸에테르 (200 mL)로 용출시켰다. 유기물을 농축시켜 조 물질 (16.6 g)을 수득하였고, 이것을 1:8 디에틸에테르:헥산으로 용출하는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 부제 화합물 (12.83 g)을 수득하였다.

b) 3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판산

tert-부틸 3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로파노에이트 (6.19 g)를 디클로로메탄 (30 mL)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (5 mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 트리플루오로아세트산을 1 mL 더 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 2 M 수산화 나트륨 용액 (30 mL)에 녹이고, 에테르로 세척하였다 (2×20 mL). 이어서, 수성층을 산성화하고 (1 M 염산을 이용), 에테르로 추출하였다 (2×30 mL). 합한 유기물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 부제 화합물 (5.66 g)을 맑은 오일로 수득하였다.

c) N-(2-디에틸아미노에틸)-N-(2-히드록시에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]-프로판아미드

옥살릴 클로라이드 (0.33 g)를 디클로로메탄 (10 mL) 중의 3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판산 (0.53 g) 용액에 적가하고, 디메틸포름아미드 (1 소적)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 연속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 (10 mL)에 다시 용해시키고, 디클로로메탄 (10 mL) 중의 2-(2-디에틸아미노에틸아미노)에탄올 (0.35 g) 및 디이소프로필에틸아민 (0.56 g) 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 희석하고 (디클로로메탄, 50 mL), 물 (2×20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물 (0.91 g)을 수득하였고, 이것을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (디클로로메탄 중의 5 내지 7％ 메탄올로 용출) 부제 화합물 0.63 g을 수득하였다.

d) N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드

디클로로메탄 (1 mL) 중의 디메틸술폭시드 (0.097 g)의 용액을 -78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (0.079 g)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 15 분 동안 교반한 후에 디클로로메탄 (1 mL + 1 mL 세척액) 중의 N-(2-디에틸아미노에틸)-N-(2-히드록시에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]-프로판아미드 (0.22 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 더 교반하였다. 트리에틸아민 (0.29 g)을 첨가하고, 반응물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 혼합물을 희석하고 (디클로로메탄 30 mL), 유기물을 중탄산 나트륨 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 부제 화합물 (0.21 g)을 수득하였다.

조 생성물을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시-1,3-벤티아졸-2(3H)-온 히드로클로라이드 (문헌 [Organic Process Research ＆ Development 2004, 8(4), 628-642]에 개략된 절차에 따라 제조함; 0.131 g)를 아세트산 (0.1 mL) 및 물 (0.1 mL)과 함께 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후에, 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.020 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 암모니아 (메탄올 중 7N, 1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 조 잔류물을 1％ 암모니아; 디클로로메탄 중 5％ 내지 7％ 메탄올로 용출하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조 생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드를 다시 제조하여 분석된 샘플을 제공하였다.

도 1은 비정질형 화합물 B의 XRPD를 보여준다.

e) N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 디히드로브로마이드

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 (0.052 g)를 에탄올 (1.5 mL)에 용해시키고, 48％ 브롬화수소산 (21 ㎕)으로 처리하였다. 이를 여과하여 백색 고체 디히드로브로마이드 염 (0.058 g)을 수집하였다.

MS: APCI(+ve) 579 (M+1)

NMR은 298K에서 대략 2:1의 회전 이성질체 혼합물을 나타내었다.

도 2는 화합물 A의 다형체 A의 XRPD를 보여준다.

제조예 2

a) N'-(2,2-디메톡시에틸)-N,N-디에틸-에탄-1,2-디아민

메탄올 (500 mL) 중의 N,N-디에틸-에틸렌디아민 (150 g)의 용액을 10 내지 15℃에서 글리옥살 디메틸아세탈 (물 중 60 중량％ 용액, 225 g)을 빠르게 적가하여 처리하였다. 첨가가 완료된 후에 용액을 15℃로, 이어서 22℃로 가온하고 이 온도에서 16 시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 탄소상 5％ 팔라듐 (존슨-매티(Johnson-Matthey) 유형 38H 페이스트, 15 g)으로 처리하고, GC/MS에 의한 판단으로 반응이 완료될 때까지 6 bar에서 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발 건조시켜 (톨루엔 공비, 2.5 L) 부제 화합물 196.2 g을 수득하였다.

b) N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드

옥살릴 클로라이드 (151 mL)를 디클로로메탄 (2.1 L) 및 DMF (0.5 mL) 중의 3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판산 (389 g) (실시예 7의 단계 b))의 용액에 45 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 더 교반하였다. 이후에 혼합물을 농축시키고, DCM (1.7 L)에 다시 용해시키고, DCM (1.7 L) 중의 N'-(2,2-디메톡시에틸)-N,N-디에틸에탄-1,2-디아민 (325 g) 및 이소프로필디에틸아민 (551 mL)의 용액에 0℃에서 1.75 시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 수성 포화 중탄산 나트륨 용액 (5×1 L), 및 물 (1.5 L)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜, 부제 화합물 650 g을 수득하였다.

m/e 431 (M+H⁺, 100％)

c) N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-[2-(1-나프틸)에톡시]-N-(2-옥소에틸)프로판아미드

DCM (270 mL) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2,2-디메톡시에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 (93 g)의 용액을 트리플루오로아세트산 (270 mL)으로 0℃에서 1.5 시간에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 첨가한 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 수성 포화 중탄산 나트륨 용액 (1800 mL, 주의)에 부었다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하고 (4×400 mL), 합한 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다음 반응에 바로 사용하였다.

d) N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 디히드로브로마이드 (화합물 A)

무수 NMP (216 mL) 중의 7-(2-아미노-에틸)-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 히드로클로라이드 (53 g)의 현탁액을 60℃로 가열하고, 메탄올 (102 mL) 중의 NaOH (8.2 g)의 용액으로 한 번에 처리하였다. 밝은 오렌지색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (475 mL) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-[2-(1-나프틸)에톡시]-N-(2-옥소에틸)프로판아미드의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 반응물이 25 분 동안 교반되도록 두었다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (91.5 g)를 20 분에 걸쳐 나누어 첨가한 후에 혼합물을 50 분 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1.8 L)에 붓고, 산성 용액 (pH 5)을 tert-부틸 메틸 에테르 (TBME)로 세척하였다 (3×500 mL). 수성상을 고체 탄산칼륨을 첨가하여 pH 8로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고 (3×750 mL), 합한 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜, 어두운 색 오일을 수득하였다. 이를 에탄올 (200 mL)에 용해시키고, 48％ 수성 브롬화수소산 (73 mL)을 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 숙성시킨 후에 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올 (560 mL)로 분쇄시키고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 점착성 고체를 끓고 있는 에탄올 (100 mL)에 현탁시키고, 고온 여과하였다. 수집한 고체를 50℃에서 진공하에 건조시켰다. 이 물질을 에탄올/물 (3:1, 500 mL)로부터 재결정화시켰다. 밤새 정치시킨 후에 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 빙냉 에탄올 (75 mL)로 세척하였다. 50℃에서 24 시간 동안 진공하에 건조시켜 표제 화합물 57 g을 수득하였다.

제조예 3

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 (화합물 B)

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 디히드로브로마이드 (10 g)를 포화 중탄산 나트륨 용액 (100 mL)과 디클로로메탄 (100 mL) (용해도 향상을 위해 소량의 메탄올을 첨가함) 사이에 배치시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.

이어서, 상을 분리하고 수성상을 추가분의 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 중탄산 나트륨 용액 (100 mL) 및 포화 염수 (100 ml)로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (8.66 g).

제조예 4

80:20 이소프로판올:물 (20.97 kg) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 디히드로브로마이드 (예를 들어, 제조예 2에서와 같이 제조된 것) (1.88 kg)의 현탁액을 가열 환류하였다. 이어서 용액을 여과하고 여액을 50℃로 냉각시킨 후, N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 디히드로브로마이드 (1.08 g)의 시드를 첨가하였다. 온도를 20 분 동안 50℃로 유지시킨 후, 반응 혼합물을 0.1℃/분의 속도로 5℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 3 일 동안 5℃로 유지시킨 후, 침전된 물질을 여과하여 수집하였다. 케이크를 80:20 이소프로판올:물 (2.91 kg)로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공하에 40℃에서 일정 중량으로 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.545 kg).

제조예 5

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 디히드로클로라이드

37 중량/중량％ 용액인 염산 (245.95 ㎕)을 메탄올 (5.6 mL) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 (0.56 g)의 용액에 첨가하여 맑은 용액을 만들고, 이것을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 다량의 용액으로부터 0.5 mL의 분취량을 취하고 디에틸 에테르로 처리하여 가동성 고체를 형성시켰다. 현탁액을 다시 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 표제 화합물을 여과하여 수집하고, 이것을 메탄올 (1.12 mL)로 세척하고 여과지 상에서 건조시켰다 (0.46 g).

도 3은 화합물 B의 디히드로클로라이드 염의 다형체 A의 XRPD를 보여준다.

이하에서는 실시예를 들어 본 발명을 설명한다.

실시예 1

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 시트레이트

시트르산 (248.96 mg)을 메탄올 (5 mL) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)- 3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 (0.5 g)의 용액에 첨가하였다. 즉시 맑은 용액이 탁해졌고, 오렌지색 오일이 가라앉았다. 이 혼합물을 60℃의 외부 온도에서 가열하여 맑은 용액을 형성하였고, 이후 이것을 실온으로 냉각시키고 48 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 메탄올 (1 mL) 및 디에틸 에테르 (1 mL)로 세척하였다. 이어서, 고체를 4 시간 동안 실온에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (0.3 g)을 수득하였다.

도 4는 화합물 B의 시트레이트 염의 2수화물 다형체 A의 XRPD를 보여준다.

실시예 2

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 디토실레이트

p-톨루엔술폰산 1수화물 (667.33 mg)을 메탄올 (10 mL) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 (1 g)의 용액에 한 번에 첨가하여 맑은 용액을 생성하였다. 이것을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (20 mL) 중에서 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 용매를 제거하고, 메틸 t-부틸 에테르 (20 mL)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 메틸 t-부틸 에테르 (5 mL)로 세척하였다. 표제 화합물을 실온에서 16 시간 동안 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 비정질 고체 (1.18 g)로 수득하였다.

도 5는 화합물 B의 비정질형 디토실레이트 염의 XRPD를 보여준다.

실시예 3

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 포스페이트 디-헤미-히드레이트

인산 (199.19 mg)을 메탄올 (10 mL) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 (1 g)의 용액에 첨가하여 검을 생성하였다. 혼합물을 가열 환류하고, 연속 교반하여 가동성 고체를 수득하였다. 현탁액을 천천히 실온으로 냉각시킨 다음 여과하고, 케이크를 메탄올 (2 mL)로 세척하였다. 표제 화합물 (0.93 g)을 필터 상에서 건조시켰다.

도 6은 화합물 B의 포스페이트 염의 디-헤미-히드레이트 다형체 A의 XRPD를 보여준다.

실시예 4A

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 디시나포에이트 2수화물

메탄올 (3 mL) 중의 1-히드록시-2-나프토산 (328.42 mg)의 현탁액을 메탄올 (3 mL) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판-아미드 (0.5 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열 환류한 다음, 실온으로 냉각시키고 16 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 여과하고, 메탄올 (1 mL)로 세척하고, 진공하에 실온에서 1 시간 동안 건조시켰다 (0.47 g).

도 7은 화합물 B의 디시나포에이트염의 2수화물 다형체 A의 XRPD를 보여준다.

실시예 4B

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 디시나포에이트 디-헤미-히드레이트

2수화물 다형체 A (실시예 4A) 20 mg을 한 주 동안 물 (0.5 ml) 중에 슬러리화시켰다. 생성된 현탁액을 원심분리하고, 상청액을 고체 물질로부터 분리시킨 후, 흄 후드 내에서 밤새 공기 건조되도록 두었다.

도 8은 화합물 B의 디시나포에이트염의 디-헤미-히드레이트 다형체 A의 XRPD를 보여준다.

실시예 5

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 술페이트

진한 황산 (23.98 ㎕)을 메탄올 (2.5 mL) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 (0.25 g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실 온에서 20 분 동안 교반한 다음, 60℃의 외부 온도에서 가열하고, 다시 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 메틸 t-부틸 에테르 (0.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60℃의 외부 온도에서 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 이용하여 상기 혼합물을 용해시켜 다른 플라스크로 옮긴 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 메틸 t-부틸 에테르 (10 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 표제 화합물을 여과하여 수집하고, 필터 상에서 건조시켰다 (0.24 g). 고체는 비정질인 것으로 관찰되었다.

도 9는 화합물 B의 비정질형 술페이트 염의 XRPD를 보여준다.

실시예 6

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 모노 벤조에이트

벤조산 (52.75 mg)을 메탄올 (2.5 mL) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 (0.25 g)의 용액에 한 번에 첨가하여 맑은 용액을 생성하였다. 이것을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 실온에서 16 시간 동안 교반한 다 음, 용매를 제거하고, 메틸 t-부틸 에테르 (10 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 표제 화합물을 여과하여 수집하였다. 상기 표제 화합물은 비정질 고체로 단리되었다.

도 10은 화합물 B의 비정질형 모노 벤조에이트의 XRPD를 보여준다.

실시예 6A

결정형으로서 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 모노 벤조에이트

비정질형 모노-벤조에이트 염 (실시예 6) 20 mg을 프로판-2-올 1 ml에 용해시켰다. 생성된 용액이 천천히 증발되도록 흄 후드 내의 실온에서 방치하여 회백색 고체를 수득하였다.

도 11은 화합물 B의 결정형 모노 벤조에이트의 XRPD를 보여준다.

실시예 7

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 모노 푸마레이트

푸마르산 (168.31 mg)을 메탄올 (2 mL) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 (0.84 g)의 용액에 첨가하여, 탁한 혼합물을 형성하였다. 상기 혼합물을 60℃의 외부 온도에서 가온한 다음, 실온으로 냉각시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 증발 건조시킨 후, 표제 화합물을 비정질 발포체로 수득하였다.

도 12는 화합물 B의 비정질형 모노 푸마레이트 염의 XRPD를 보여준다.

실시예 8

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 모노 베실레이트

벤젠술폰산 (158.51 mg)을 메탄올 (5.8 mL) 중의 N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드 (0.58 g)의 용액에 첨가하여 맑은 용액을 생성하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 증발 건조시킨 후, 표제 화합물을 비정질 고체로 수득하였다.

도 13은 화합물 B의 비정질형 모노 베실레이트의 XRPD를 보여준다.

생물학적 검정

아드레날린성 β2 매개 cAMP 생성

세포 제조

H292 세포를 10％(v/v) FBS (태아 소 혈청) 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 RPMI 배지내에서, 37℃, 5％ CO₂ 하의 225 cm² 플라스크 인큐베이터에서 성장시켰다.

실험 방법

부착된 H292 세포를 어큐타제(Accutase; 상표명) 세포 분리 용액으로 15 분 동안 처리하여 조직 배양 플라스크로부터 떼어내었다. 플라스크를 37℃, 5％ CO₂ 하의 가습 인큐베이터에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 탈착된 세포를 RPMI 배지 (10％(v/v) FBS 및 2 mM L-글루타민 함유)에 0.05×10⁶개 세포/mL로 재현탁시켰다. 100 ㎕ 중의 5000개의 세포를 조직-배양-처리된 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 37℃, 5％ CO₂ 하의 가습 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다. 배양 배지를 꺼내어, 세포를 검정 완충액 100 ㎕로 2회 세척하고, 검정 완충액 (10 mM HEPES pH 7.4 및 5 mM 글루코스 함유 HBSS 용액) 50 ㎕로 교체하였다. 세포를 실온에서 20 분 동안 휴지시킨 후에, 롤리프람 (1.2 mM, 2.4％(v/v) 디메틸술폭시드를 함유하는 검정 완충액으로 제조) 25 ㎕를 첨가하였다. 세포를 롤리프람과 함께 10 분 동안 인큐베이션한 후에 시험 화합물을 첨가하고, 세포를 실온에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 검정에서 최종 롤리프람 농도는 300 μM이었으며, 최종 비히클 농도는 1.6％(v/v) 디메틸술폭시드였다. 상청액을 제거하고, 검정 완충액 100 ㎕로 1회 세척하고, 용해 완충액 50 ㎕로 교체하여 반응을 중단시켰 다. 세포 단일층을 -80℃에서 30 분 동안 (또는 밤새) 동결시켰다.

알파스크린(AlphaScreen; 상표명) cAMP 검출

세포 용해물 중 cAMP (시클릭 아데노신 모노포스페이트)의 농도를 알파스크린(상표명) 방법을 이용하여 결정하였다. 동결된 세포 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 20 분 동안 해동시킨 다음, 세포 용해물 10 ㎕를 96-웰 백색 플레이트로 옮겼다. 비오티닐화된 cAMP와 예비 인큐베이션시킨 혼합 알파스크린(상표명) 검출 비드 40 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 암실에서 10 시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 알파스크린(상표명) 신호는 제조업자가 제안한 설정으로 엔비젼(EnVision) 분광광도계 (퍼킨-엘머 인크.(Perkin-Elmer Inc.))를 이용하여 측정하였다. cAMP 농도는 표준 cAMP 농도를 사용한 동일한 실험에서 결정된 검량선을 참조하여 결정하였다. 효능제에 대한 농도 반응 곡선을 구축하고, 데이터를 4 개의 매개변수의 로지스틱 방정식에 피팅시켜 pEC₅₀ 및 내재 활성을 모두 결정하였다. 내재 활성은 각각의 실험에서 포르모테롤에 대해 결정된 최대 활성에 비례하는 분율로 표시하였다.

선택성 검정

아드레날린성 α1D

막 제조

재조합 인간 α1_D 수용체를 발현하는 인간 배아 신장 293 (HEK293) 세포로부터 막을 제조하였다. 이들을 검정 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 0.1％ 젤라 틴, pH 7.4)으로 희석하여 최대 특이적 결합 및 최소 특이적 결합 사이에 클리어 윈도우(clear window)를 제공하는 막의 최종 농도를 제공하였다.

실험 방법

검정은 U-바닥형 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [³H]-프라조신 (0.3　nM 최종 농도) 10 ㎕ 및 시험 화합물 (10× 최종 농도) 10　㎕를 각각의 시험 웰에 첨가하였다. 각각의 검정 플레이트에서, 비히클 (검정 완충액 중 10 ％(v/v) DMSO; 최대 결합을 정의함) 10 ㎕ 또는 BMY7378 (10 μM 최종 농도; 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 10 ㎕의 존재하의 [³H]-프라조신 결합을 위한 8개의 복제물을 수득하였다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 100 ㎕가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후에 96-웰 플레이트 톰텍(Tomtec) 세포 수확기를 이용하여 검정 완충액 중에서 1 시간 동안 예비 침지시킨 PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 상에서 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, pH 7.4) 250　㎕로 5회 세척하여 결합되지 않은 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후, 팩커드(Packard) 플레이트 실러(sealer)를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O(MicroScint-O) (50　㎕)를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A(TopSeal A)), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트(TopCount), 팩커드 바이오사이언스(Packard BioScience))로 3-분 카운팅 프로토콜을 이용하여 측정하였다.

전체 특이적 결합 (B₀)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 감하여 결정하 였다. NSB 값은 또한 다른 모든 웰로부터의 값으로부터 감하였다. 이들 데이타는 B₀의 백분율로 나타내었다. 화합물 농도-효과 곡선 ([³H]-프라조신 결합의 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM 범위의 연속 희석액을 사용하여 결정하였다. 데이타를 4개의 매개변수의 로지스틱 방정식에 피팅시켜 화합물 효능을 결정하였고, 이를 pIC50 ([³H]-프라조신 결합의 50％ 억제를 유도하는 네거티브 로그 몰 농도(negative log molar concentration))으로 나타내었다.

아드레날린성 β1

막 제조

재조합 인간 아드레날린성 β1 수용체를 함유하는 막을 유로스크린(Euroscreen)으로부터 수득하였다. 이들을 검정 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, 0.1％ 젤라틴, pH 7.4)으로 희석하여 최대 특이적 결합 및 최소 특이적 결합 사이에 클리어 윈도우를 제공하는 막의 최종 농도를 제공하였다.

실험 방법

검정은 U-바닥형 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [¹²⁵I]-요오도시아노핀돌롤 (0.036　nM 최종 농도) 10 ㎕ 및 시험 화합물 (10× 최종 농도) 10　㎕를 각각의 시험 웰에 첨가하였다. 각각의 검정 플레이트에서, 비히클 (검정 완충액 중 10％(v/v) DMSO; 최대 결합을 정의함) 10 ㎕ 또는 프로프라놀롤 (10 μM 최종 농도; 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 10 ㎕의 존재하의 [¹²⁵I]-요오도시아노 핀돌롤 결합을 위한 8개의 복제물을 수득하였다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 100 ㎕가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후에 96-웰 플레이트 톰텍 세포 수확기를 이용하여 검정 완충액 중에서 1 시간 동안 예비 침지시킨 PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 상에서 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, pH 7.4) 250　㎕로 5회 세척하여 결합되지 않은 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후, 팩커드 플레이트 실러를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O (50　㎕)를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트, 팩커드 바이오사이언스)로 3-분 카운팅 프로토콜을 이용하여 측정하였다.

전체 특이적 결합 (B₀)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 감하여 결정하였다. NSB 값은 또한 다른 모든 웰로부터의 값으로부터 감하였다. 이들 데이타는 B₀의 백분율로 나타내었다. 화합물 농도-효과 곡선 ([¹²⁵I]-요오도시아노핀돌롤 결합의 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM 범위의 연속 희석액을 사용하여 결정하였다. 데이타를 4개의 매개변수의 로지스틱 방정식에 피팅시켜 화합물 효능을 결정하였고, 이를 pIC₅₀ ([¹²⁵I]-요오도시아노핀돌롤 결합의 50％ 억제를 유도하는 네거티브 로그 몰 농도)으로 나타내었다.

도파민 D2

막 제조

재조합 인간 도파민 서브타입 D2 수용체를 함유하는 막을 퍼킨 엘머사로부터 구입하였다. 이들을 검정 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, 0.1％ 젤라틴, pH 7.4)으로 희석하여 최대 특이적 결합 및 최소 특이적 결합 사이에 클리어 윈도우를 제공하는 막의 최종 농도를 제공하였다.

실험 방법

검정은 U-바닥형 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 수행하였다. [³H]-스피페론 (0.16　nM 최종 농도) 30 ㎕ 및 시험 화합물 (10× 최종 농도) 30　㎕를 각각의 시험 웰에 첨가하였다. 각각의 검정 플레이트에서, 비히클 (검정 완충액 중 10 ％(v/v) DMSO; 최대 결합을 정의함) 30 ㎕ 또는 할로페리돌 (10 μM 최종 농도; 비-특이적 결합 (NSB)을 정의함) 30 ㎕의 존재하의 [³H]-스피페론 결합을 위한 8개의 복제물을 수득하였다. 이어서, 막을 첨가하여 최종 부피가 300 ㎕가 되도록 하였다. 플레이트를 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션한 후에 96-웰 플레이트 톰텍 세포 수확기를 이용하여 검정 완충액 중에서 1 시간 동안 예비 침지시킨 PEI 코팅된 GF/B 필터 플레이트 상에서 여과하였다. 4℃에서 세척 완충액 (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 120 mM NaCl, pH 7.4) 250　㎕로 5회 세척하여 결합되지 않은 방사능을 제거하였다. 플레이트를 건조시킨 후에 팩커드 플레이트 실러를 이용하여 아래 부분부터 밀봉하고, 마이크로신트-O (50　㎕)를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 (탑실 A), 필터-결합된 방사능을 섬광 계수기 (탑카운트, 팩커드 바이오사 이언스)로 3-분 카운팅 프로토콜을 이용하여 측정하였다.

전체 특이적 결합 (B₀)은 평균 최대 결합으로부터 평균 NSB를 감하여 결정하였다. NSB 값은 또한 다른 모든 웰로부터의 값으로부터 감하였다. 이들 데이타는 B₀의 백분율로 나타내었다. 화합물 농도-효과 곡선 ([³H]-스피페론의 결합의 억제)은 전형적으로 0.1 nM 내지 10 μM 범위의 연속 희석액을 사용하여 결정하였다. 데이타를 4개의 매개변수의 로지스틱 방정식에 피팅시켜 화합물 효능을 결정하였고, 이를 pIC₅₀ ([³H]-스피페론 결합의 50％ 억제를 유도하는 네거티브 로그 몰 농도)으로 나타내었다.

개시 검정

던킨-할틀리(Dunkin-Hartley) 기니아 피그 (배급시 200 내지 300 g)는 지정된 사육 수칙에 따라 공급되었다. 기니아 피그를 경추 탈골시켜 죽이고, 기관을 떼어내었다. 부착된 결합 조직을 제거하고, 각 기관을 4개의 환으로 절단하였다. 이어서 조직 환을 등장력 변환기에 부착시켰다. 조직을 세척하고 각 환에 1 g의 힘을 가하였다. 모든 실험에서는 쌍으로 된 곡선 설계를 사용하였다. 상기 조직에 초회 용량 1 μM의 메타콜린을 가하였다. 이어서, 상기 조직을 세척하고 (3회, 세척 간격 1분), 휴지 장력 1 g을 다시 가하고, 조직을 1시간 동안 휴지시켜 평형이 되게 하였다. 이어서 조직을 1 μM 메타콜린으로 수축시키고, 안정적인 반응이 얻어지면 이소프레날린 (10^-9 M 내지 10^-5 M)에 대한 누적 농도 반응 곡선을 구축하 였다. 이어서 상기 조직을 세척하고 (3회, 세척 간격 1분), 1시간 동안 휴지 상태로 두었다. 휴지기 말미에 조직을 1 μM 메타콜린으로 수축시키고, 시험 화합물의 p[A]₅₀ 농도를 첨가하였다. 조직이 최대 이완의 이르면, 시험 화합물의 30×p[A]₅₀ 농도를 첨가하였다. 조직 반응이 안정한 수준에 이르면 소타롤(sotalol) 10 μM을 배스에 첨가하여 이완이 β₂에 의해 매개되는 것임을 확인하였다.

윈도우용 AD인스트루먼츠 챠트4(ADInstruments chart4) 소프트웨어를 이용하여 효능제의 각 농도에서 발생된 최대 장력을 측정한 데이터를 수집하였다.

이소프레날린 누적 농도 곡선의 각 농도에 대해, 반응을 메타콜린 유도 수축의 ％ 이완으로서 계산하였다. 곡선은 log₁₀[효능제] (M) 대 메타콜린 유도 수축의 억제 ％로 플로팅하였다. 이어서, 이 데이터들을 비선형 회귀 곡선 피트로 피팅시켰다. 각 실험에 대해, 아래와 같은 4개의 매개변수의 로지스틱 함수를 이용하여 E/[A] 곡선 데이터를 피팅시켰다:

E 및 [A]는 각각 약리 효과 (％ 이완) 및 효능제의 농도를 말하고; α, β, [A]₅₀ 및 m은 각각 점근선, 기준선, 위치 및 기울기 매개변수를 말한다. 각 이소프레날린 곡선의 p[A]₅₀ 및 IA을 이 피트로부터 결정하여, 조직이 시험 화합물에 대한 개시 시간을 산출하는데 이용가능한지를 결정하였다.

시험 화합물의 각 p[A]₅₀ 농도에 대해, 반응을 메타콜린 유도 수축의 ％ 이완으로서 계산하였다. 결과를 시간에 대한 ％ 이완으로 플로팅하고, 90％ 이완값에 이르는데 걸린 시간을 계산하여 기록하였다.

30×p[A]₅₀ 농도의 첨가는 개개의 조직 내에서 최대 화합물의 효과를 판단할 수 있게 한다. 이에, p[A]₅₀ 농도에서의 ％ 최대 화합물 효과를 계산하여 기록하였다.

래트에서의 약물동태학

적합한 투여 비히클을 이용하여 시험 화합물의 투여 용액을 제조하였다. 분취량을 50 ㎍·ml^-1의 명목상 농도로 희석시키고, 이 농도로 표준 용액 및 QC 표준 물질을 이중 주사한 것을 측정하여 투여 용액의 화합물의 농도를 검정하였다. 250 내지 350 g의 세 마리의 래트 그룹에게 꼬리 정맥을 통해 화합물을 볼루스로서 정맥내 투여하였다 (대략 1 ml·kg^-1). 경구 투여를 위해, 2 또는 3 마리의 별도 동물군에 경구로 강제투여하였다 (3 ml·kg^-1). 전달되는 투여량은 중량 손실로 판단하였다. 필요에 따라 이 효과도 조사하기는 하였지만, 투여 이전에 통상적으로 동물로부터 음식물을 회수하지는 않았다.

꼬리 정맥으로부터 1 ml 주사기로 혈액 샘플 (0.25 ml)을 채취하여 EDTA 튜브로 옮기고, 샘플을 수집한 후 바로 원심분리 (13000 rpm에서 5분)하여 혈장을 준비한 후, -20℃에서 저장하였다. 전형적인 샘플링 시간은 2, 4, 8, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300 (분), 또는 최종 t1/2이 정확하게 기술될 때까지였다.

양적 질량 분석기(quantitative mass spectrometry)를 이용하여 혈장 내에서 분석물(들)의 농도를 측정하였다. 표준 및 품질 대조군 저장 용액을 메탄올 중의 1 mg/ml의 농도로 제조하였다. 연속 희석시켜 생산한 일련의 표준 및 QC 저장 용액을 대조군 래트 혈장에 첨가하였다 (50 ㎕). 농도 범위는 래트 샘플에 존재하는 분석물의 수치 범위를 포괄한다. 유기 용매 50 ㎕ 및 분석물과 매우 유사한 것으로 선택된 내부 표준물질을 함유하는 유기 용매 100 ㎕를 이용하여 표준, QC 및 샘플을 액체 추출하였다. 이어서, 반복적으로 뒤집어 샘플을 혼합하고, 적어도 1시간 동안 -20℃에서 저장하고, 원심분리기에서 3500 rpm으로 20분 동안 원심분리하였다. LC-MSMS를 이용한 분석을 위해 각 샘플의 분취량 (120 ㎕)을 옮겼다. 시험 샘플 내에서 확인된 농도 범위를 포괄하는 표준 및 품질 대조군 샘플은 명목상 농도의 25％ 이내였다.

윈놀린(WinNonlin)을 이용하여 약물동태학적 데이터를 분석하였다. Tmax, Cmax, 람다_z, t1/2_람다_z, AUCall, AUCINF(관측치), Cl(관측치), Vss(관측치)와 같은 매개변수의 평가를 위해서는 표준 비구획 분석을 이용하였다.

Claims

N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 제약상 허용되는 염으로, 단, 디히드로브로마이드 또는 디히드로클로라이드 염이 아닌 것인, 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 바이술페이트, 벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 말로네이트, 시나포에이트, 아스코르베이트, 올레에이트, 니코티네이트, 사카리네이트, 아디페이트, 포르메이트, 글리콜레이트, L-락테이트, D-락테이트, 아스파르테이트, 말레이트, L-타르트레이트, D-타르트레이트, 스테아레이트, 2-푸로에이트, 3-푸로에이트, 나파디실레이트 (나프탈렌-1,5-디술포네이트 또는 나프탈렌-1-(술폰산)-5-술포네이트), 에디실레이트 (에탄-1,2-디술포네이트 또는 에탄-1-(술폰산)-2-술포네이트), 이세티오네이트 (2-히드록시에틸술포네이트), 2-메시틸렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, D-만델레이트 또는 L-만델레이트인 제약상 허용되는 염.
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3- 벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드의 시트레이트, 디토실레이트, 포스페이트, 디시나포에이트, 술페이트, 모노벤조에이트, 푸마레이트 또는 베실레이트 염인 제약상 허용되는 염.
N-[2-(디에틸아미노)에틸]-N-(2-{[2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤조티아졸-7-일)에틸]아미노}에틸)-3-[2-(1-나프틸)에톡시]프로판아미드를 적합한 용매 중에서, 임의로는 승온하에, 적합한 산과 반응시키는 것을 포함하는 제1항에 따른 염을 제조하는 방법.
제1항에 따른 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 것인 제약상 허용되는 염.
β2 아드레날린 수용체 활성을 조절하는 것이 유익한 인간의 질환 또는 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항에 따른 제약상 허용되는 염의 용도.
성인 호흡 장애 증후군 (ARDS), 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 비염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1 항에 따른 제약상 허용되는 염의 용도.
제1항에 있어서, 호흡기 질환 상태를 치료하기 위한 것인 제약상 허용되는 염.
제1항에 있어서, 성인 호흡 장애 증후군 (ARDS), 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 비염을 치료하기 위한 것인 제약상 허용되는 염.
β2 아드레날린 수용체 활성을 조절하는 것이 유익한 질환 또는 증상의 치료 또는 이들에 걸릴 위험의 감소를 필요로 하는 환자에게 치료상 유효량의 제1항에 따른 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, β2 아드레날린 수용체 활성을 조절하는 것이 유익한 질환 또는 증상을 치료하거나 또는 이들에 걸릴 위험을 감소시키는 방법.
염증성 질환 또는 증상의 치료 또는 이들에 걸릴 위험의 감소를 필요로 하는 환자에게 치료상 유효량의 제1항에 따른 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환 또는 증상을 치료하거나 또는 이들에 걸릴 위험을 감소시키는 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, 질환 또는 증상이 성인 호흡 장애 증후군 (ARDS), 폐기종, 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식 또는 비염인 방법.