TW200845970A

TW200845970A - Salts 668

Info

Publication number: TW200845970A
Application number: TW097104218A
Authority: TW
Inventors: Robert Whittock; Jane Withnall
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2007-02-08
Filing date: 2008-02-04
Publication date: 2008-12-01
Also published as: JP2010518057A; RU2009133254A; PE20090646A1; WO2008096112A1; CN101605770A; UY30903A1; AU2008212714A1; CO6241151A2; GB0702458D0; US20100093813A1; ECSP099580A; US8058294B2; CL2008000399A1; US20080249145A1; IL199913A0; AR065278A1; EP2118084A1; BRPI0807727A2; KR20090107054A; CA2675994A1

Description

200845970 九、發明說明：本發明係有關N-[2-(二乙基胺基)乙基]-N-(2-{j>(4-羥基-2-侧氧-2,3·二氫-l，3-苯并噻唑-7-基）乙基]胺基}乙 5基Η-ΙΧ1-萘基）乙氧基]丙醯胺之新穎鹽形式，包含此等新穎鹽形式之組成物，此等鹽形式之製法，及此等鹽形式用於治療疾病狀態（例如呼吸疾病狀態例如氣喘或慢性阻塞性肺疾（COPD))之用途。 Γ先前技術】 10 Ν-[2-(二乙基胺基）乙基]_Ν_(2-{[2-(4-羥基-2_ 側氧 _2,3一二氫-1，3-苯并噻唑-7-基）乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1·萘基）乙氧基]丙醯胺自由態鹼及其二氫溴酸鹽及二氫氯酸鹽為万2 腎上腺素受體激動劑且係揭示於PCT/SE2006/000927(公告為WO 2007/018461，參考實例7、15及16)。此等化合物對 15石2腎上腺素受體顯示超過腎上腺素激性、alD、腎上腺素激性沒1及多巴胺D2至少1〇倍之選擇性。【明内本發明提供一種泽[2-(二乙基胺基）乙基羥基-2-側氡-2,3-二氫苯并噻唑_7-基）乙基]胺基}乙 20基^卩气1-萘基）乙氧基]丙醯胺之藥學上可接受之鹽，但限制條件為其非為二氮溴酸鹽或二氫氯酸鹽。

【實施方式J 藥學上可接受之鹽例如包括二氟乙酸鹽、破酸鹽、鱗酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、椁檬酸鹽、 200845970 丙酮酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二硫酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、羥萘甲酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、於驗酸鹽、沙卡林酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、乙醇酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬酸鹽、蘋 5 果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、2-糠酸鹽、 3-糠酸鹽、萘二磺酸鹽(萘-1，5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽）、乙二磺酸鹽（乙烷-1，2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸鹽）、羥乙磺酸鹽(2-羥乙基磺酸鹽）、2_三甲苯磺酸鹽或 2-萘磺酸鹽。適當鹽也可為D-扁桃酸鹽或L-扁桃酸鹽。 10 本發明之鹽可呈溶劑合物(諸如水合物)存在，本發明涵蓋全部此等溶劑。於一個特定面相中，本發明提供一種N-[2-(二乙基胺基）乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-側氧-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基）乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1-萘基）乙氧基]丙醯胺之藥學上可接 15 受之鹽，其為檸檬酸鹽、二甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、二羥萘甲酸鹽、硫酸鹽、一苯甲酸鹽、反丁烯二酸鹽或苯磺酸鹽。於又一個面相中，本發明提供一種N-[2-(二乙基胺基）乙基]-N-(2-{[2-(4-|^l基-2-側氧·2,3_二氮-1，3-苯弁α塞嗤-7-基）乙基]胺基}乙基)-3_[2-(1-萘基)乙氧基]丙醯胺之一-檸檬酸鹽。 20 於又另一個面相中，本發明提供一種Ν-[2·(二乙基胺基) 乙基]-Ν-(2-{[2-(4-羥基-2-側氧-2,3-二氳-1，3-苯并噻唑-7-基) 乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1-秦基）乙氧基]丙酿胺之摔樣酸鹽其具有X光粉末繞射（XRPD)圖樣含有特定峰於：4.4 (士 0·1ο)、7.2 (±0.1。）、13.7 (±0.1。)、17.4 (±0.1。）、18.7 (±0·1ο) 6 200845970 及21.4(土〇1〇)20。 #檬酸鹽之製法係經由其W I、田I加#棣酸至Ν·[2_(二乙基胺基）乙基]_Ν你{[2_(4-經基_ 笑彳氣2,3-一氣-1，3_本弁嘆嗤 r肪r 土]胺基}乙基>3""[2仆寨基）乙氧基]丙醯胺於適當月曰肪族醇（諸如、〜、田、、一甲知），夜，洛解全部材料（若有所需於升、許/容液冷卻’此日4彳喊鹽由溶液巾沉殿出且可收集。於另-個面相中，本發明提供一種Ν_[2·(二乙基胺基）乙

基]-Ν·(2-{[2-(4’基-2-側氧-2,3_二氫-u·苯并嗓唾-7•基）乙基]胺基}乙基)_3-[2-(1-萘基）乙氧基]丙醯胺之二羥萘甲酸鹽。 10 於又另一個面相中，本發明提供一種Ν_[2_(二乙基胺基）乙基]-Ν-(2_{[2·(4_經基側氧_2,3-二氫-1，3·苯并噻唑_7•基) 乙基]胺基}乙基)-3-[2_(1-萘基）乙氧基]丙酸胺之二經萘甲酸鹽呈二水合物，其具有X光粉末繞射圖樣含有特定峰於： 4.8 (±0·1ο)、7·7 (±0.1〇)、9.1 (±0·1ο)、12·2 (±0·1ο)、i6j (± 15 0·1ο)及21·3 (±0·1ο) 20 〇於又一面相中，本發明提供一種Ν-[2-(二乙基胺基）乙基]-Ν-(2-{[2-(4-羥基_2_側氧-2,3-二氫-1，3-苯并嘍唑-7-基）乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1-萘基）乙氧基]丙醯胺之二羥萘甲酸鹽呈二-半水合物，其具有X光粉末繞射圖樣含有特定峰 20 於：8.5 (±0.1〇)、9.4 (±0.1。）、11.6 (土0·1。）、U·9 (土Ο·1〇)、16·6 (±0·1〇)、17·7 (±〇·1〇)及22.4 (土〇·1〇) 2卜羥萘甲酸鹽之製法係經由添加1-輕基萘甲酸至 Ν-[2-(二乙基胺基）乙基]|(2-{[2-(4-羥基側氧J，3-二氬 -1，3-苯并噻唑_7_基）乙基]胺基}乙基)_3-[2-(1·萘基）乙氧基] 7 200845970 丙胺於適當脂㈣醇(諸如Y醇)之雜，於升溫(諸如回流)混合’允許其冷卻，此時可收集經萘甲酸鹽。 ° 於另-個面相中，本發明提供一種N_[2仁乙 5 10 15 20 乙基]:(2-{[2-(4-經基士側氧·2,3_二氯苯并乙基]胺基}乙基>3_[2_(1_萘基)乙氧基]丙醯胺之碟酸鹽。於又—面相中’本發明提供一祕[2_(二乙基胺乙基]->K2-{[2-(4-經基一土]胺基}乙基)_3-[2♦萘基）乙氧基]丙醯胺之鱗酸鹽呈 -半水合物，其具打光粉末繞射圖樣含有特定♦於 (±0,〇).,〇4(±,1>118(±〇p 及20.6 (±0·1ο) 20。 ’ 鱗酸鹽之製法係經由添加麟酸至ν-[2仁乙基胺基）乙二广叫經基_2_側氧办二氫^苯并咳唾·， ,、之减’於升溫(諸如赠)混合，允許ν 部’此時可收集磷酸鹽。 … 於另-個面相中，本發明提供乙基]仰侧4·經基_2·側氧_23_。^(；：基域） 1』虱虱苯并嘍唑_7_美、乙土]嚴基}乙基)-3仰_萘基)乙氧基]丙驢胺之〜苯甲酸鹽。於又一面相中，本發明提供一 7 基]仰-{[2仰以㈣”[(一乙基胺基）乙 =]胺基}乙基)·Η2·(1销乙氧基]丙醯胺之〜苯甲酸二之f晶形式，其具有x光粉末繞射圖樣含有蚊峰於：56 8 200845970 及22·5 (±0.1。）2Θ。苯甲酸鹽之製法係經由添加苯甲酸至叩仁乙基胺基）乙基]-Ν例叫經基_2，氧_2,3·二氯-以苯并嚷嗤土）基]胺基}乙基)_3识丨_萘基）乙氧基]丙醯胺於適當、5跡族醇(諸如甲醇)之溶液1合(例如於室溫(諸如1〇_3〇 C))及然後收集該苯甲酸鹽。、本發明鹽類可經由使用或調整··上列方法丨如下製備㈣實例巾所呈現之方法或參考文獻巾描述之方法製備。本發明之鹽類可用於治療： 10 15 20 ,1·啤吸道··呼吸道阻塞料包括：氣喘，包括支氣管氣喘、過敏性氣喘、内因性氣喘、外因性氣喘；運動誘發氣喘、藥物誘發（包括阿斯匹靈誘發及则趟誘發)氣喘及2 塵誘發氣喘，包括㈣性氣喘及持續性氣喘二者以及全部嚴重度之氣喘，及其它呼吸道高度反應性的起因；慢性阻塞性肺疾(CQPD);支氣管炎，包括觸性支氣f炎及嘴伊紅血球性支氣官炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；肉狀瘤病；農夫肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括原因不明的纖維化肺泡炎、特發性間質性 ⑷口療及性感染併發纖維化，包括結核病及黑麴菌病及其匕真fe感染併發纖維化，肺臟移植併發症；肺血管床血管病症及血栓病症，及肺性高血壓；止咳作用，包括療與呼吸道的發炎病症及分泌病症所引起的慢性咳嗽及〇咳；急性鼻炎及慢性鼻炎包括藥物型鼻炎及血管運動型^ 火，常年性過敏性鼻炎及季節性過敏性鼻炎包括神縵性矣 9 200845970 枯草熱），鼻息肉；急性病毒感染包括感冒以及因呼吸道融合病毒、流行性感冒病毒、冠狀病毒（包括SARS)及腺病毒所引發的感染；或嗜伊紅性食道炎； 2·骨胳及關節··與骨關節炎/骨關節病相關聯或包括骨 5關節炎/骨關節病之關節炎疹，包括原發性及繼發於例如先天性臀部發育不良之關節病；頸椎炎及腰椎炎，及下背痛及頸痛，類風濕性關節炎及史提爾氏病（Stm，s disease) ·，血清反應陰性脊椎關節病變包括僵直性脊椎炎、乾癣性關節炎、反應性關節炎、及未分化之脊椎關節病變；壞死性關 10節炎及其它感染相關之關節病變及骨病症諸如結核包括波特氏病（Potts’ disease)及龐赛特氏症候群（p〇ncet，s syndrome);急性及慢性晶體誘發滑膜炎包括尿酸炎性痛風、焦鱗酸妈沈積病及填灰石|弓引起的肌腱、滑囊及滑膜發炎；貝歇特氏病（Behcet’s disease);原發性及繼發性修格 15 連氏症候群(sj〇gren’s syndrome);系統性硬化及限制性硬皮病；系統性紅斑性狼瘡、混合型結締組織病及未分化之結締組織病；發炎型肌病變包括皮肌炎及多發性肌炎；風濕性多發性肌痛；幼年型關節炎包括任一種分布於關節且與關節相關之症候群之特發性發炎性關節病、及風濕熱及 20其系統性併發症；血管炎疹包括巨細胞動脈炎、高安氏動脈炎（Takayasu’s arteritis)、恰吉-史特斯症候群 (Churg-Straiiss syndrome)、結節性多發性動脈炎、以及病毒感染、過敏反應、冷凝球蛋白及副蛋白所引起的血管炎疹；下背痛；家族性地中海型熱、馬可-威爾斯症候群 10 200845970 (Muckle-Wells syndrome)及家族性愛爾結喝闌熱、菊池病 (Kikuchi disease);藥物誘發之關節痛、腱$ 八％及肌病變； 3·由於受傷[運動傷害]或疾病造成•肉㈣病變之疼痛及結締組織重建：關節炎療(例如類湿、、'屬性關節炎、骨關節炎、痛風性或晶體性關節病變）、M » 匕關郎疾病（諸如掩間盤退化或顳顎關節退化）、骨路重建病（諸租如鬆骨病、班吉特氏病(Paget’s disease)或骨壞死）、多發性敕骨$

10 混合型結締組織病、脊椎關節病變或牙周病（諸士牙周产 4.皮膚:乾癖、異位性皮炎、接觸性皮炎或其=)療性皮炎、及延遲型過敏反應；植物性皮炎及光皮$·匕二性皮炎、疱疹樣皮炎 '扁平苔癣、硬化與萎縮性苔蘇、壞疽性膿皮病、皮膚肉狀瘤病、圓盤型紅斑性狼瘡、天絶瘡、類天皰瘡、大泡性表皮鬆解症、蓴麻疹、血管水腫、血管炎療、毒性紅斑、表皮嗜伊紅血球增多、矢狀禿、雄性充、

15史威特氏症候群(Sweet’s syndrome)、偉伯_克利斯、汀症候群 (Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎包括感染性及非感染性蜂窩組織炎；脂肪層炎；表皮淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌及其它發育不良病灶；藥物誘發之疾病包括固定型藥物疹；· 5 ·眼部：瞼緣炎；結膜炎包括長年型及春天型過敏性結膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；鞏膜炎；影響視網膜的自體免疫病、退化病或發炎病症；眼炎包括交感神經性眼炎；肉狀瘤病；感染包括病毒性、真菌性及細菌性感染； 11 200845970 6·胃腸道：舌炎、齒齦炎、牙周病；食道炎包括回流性食道炎；嗜伊紅血球增多性腸胃炎、肥大細胞病、克隆氏病（Crohn’s disease)、結腸炎包括潰瘍性結腸炎、直腸炎、肛門搔癢；腹腔病、激躁性腸症候群、及具有腸遠端效應 5的食物引發的過敏(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹）； 7.腹部：肝炎，包括自體免疫性肝炎、酒精性肝炎及病毒性肝炎；肝纖維化及肝硬化；膽囊炎；胰炎，包括急性及慢性； 8·生殖泌尿道：腎炎包括間質性腎炎及腎小球腎炎； 10腎病症後群；膀胱炎包括急性膀胱炎及慢性（間質性)膀胱炎及亨能氏潰瘍(Hunner，s ulcer);急性尿道炎及慢性尿道炎、攝護腺炎、副睪炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道炎；裴洛尼氏病(Peyronie’s disease);勃起功能障礙(包括男性及女性); 9·同種異體移植片排斥：諸如於腎、心、肝、肺、骨 15髓、皮膚或眼角膜移植後之急性排斥和慢性排斥，或輸血後的急性排斥或慢性排斥；或慢性移植片對宿主病； 1〇·中樞神經系統(CNS):阿茲海默氏病（Alzheimer，s diSeaSe)及其它癡呆病症包括CJD及nvCJD ;類殿粉蛋白病；多發性硬化及其它脫髓鞘症候群；腦動脈粥狀硬化及 2〇血官炎；顳動脈炎；重症肌無力；急性疼痛和慢性疼痛（急性、間歇性或持續性，包括中樞來源或周邊來源的疼痛)包括内臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、非典型顏面疼痛、關節及骨痛、因癌症及腫瘤侵襲所導致的疼痛、神經病變疼痛症候群包括糖尿病性神經病變、疱疹後神經病變、及 12 200845970 mv引發之神經病變；神經肉狀瘤病；惡性病、傳染病、或自體免疫病之中樞神經系統及周邊神經系統併發症； u.其它自體免疫病症及過敏病症包括橋本氏甲狀腺炎、葛雷夫氏病W，disease)、愛迫森氏病(Addi_，s 5 disease)、糖尿病、特發性血小板缺乏性紫瘋、嗜伊紅血球性肌膜炎、IgE過咼症候群、抗磷脂質症候群； 12.其它含有發炎成分或免疫成分之病症；包括後天免疫缺乏症候群（AIDS)、麻風、希哲瑞症候群和卿 syndrome)及腫瘤相關症候群； 10 13.心企管方面.動脈粥狀硬化’影響冠狀循環及周邊循環；心包炎；心肌炎，發炎性心肌病變及自體免疫性心肌病變’包括心肌肉狀瘤；缺錢再灌流傷害；心内膜炎、心臟瓣膜炎、及主動膜炎包括傳染性(例如梅毒性）；血管炎疹，近端靜脈及周邊靜脈病症包括靜脈炎及血栓，包括深 15 部靜脈血栓及靜脈曲張併發症； 14·腫瘤：治療常見癌症，包括攝護腺癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、騰癌、大腸及結腸癌、胃癌、皮膚癌及腦癌以及影響骨髓（包括白血病）及淋巴增殖系統的惡性病，諸如何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤；包括轉移癌及腫瘤復發 20 以及腫瘤相關症候群的預防及治療；及 15.胃腸道··腹腔疾病、直腸癌、嗜伊紅性腸胃炎、肥大細胞病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、顯微結腸炎、不確疋性結腸炎、腸躁症、激躁性腸症候群、非發炎性腹瀉、具有腸道遠端效應之食物引發的過敏，諸如偏頭痛、鼻炎 13 200845970 及濕療。如此本發明提供一種如前文定義之鹽類供治療使用。 ;面相巾，本提供如前文定義之鹽類用於製造治療(例如治療呼吸疾病狀態）用之藥物之用途。 ;另面相中，本發明提供一種如前文描述之鹽用於呼吸病症之治療。於本說明書之内文中，除非有特定相反指*，否則「治療」—詞也包括「預防」。「治療」及「治療性」也須據此解譯。 1〇 «防預期為與絲曾經有該病症或病情發作，或被視為有病症或病情風險增高之個體之治療特別相關。有發展出特定疾病或病症風險之個人通常包括有疾病或病症家族史，或經由基因測試或篩檢已經識別為對發展出該疾病或病情特別易感者。 15 錢明更進-步提供—種治療或降低發炎疾病或病情 (包括可逆性阻塞性呼吸道疾病或病情)之方法，包含對有需要之病人投予如前文定義之治療有效量之鹽。特別，本發明之鹽可用於成人呼吸窘迫症候群 (ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張症、慢性阻塞性 20肺疾（COPD)、氣喘及鼻炎之治療。用於前述治療用途，投藥劑量當然將隨所使用之化合物、投藥模式、期望之治療、及適應症而改變。舉例言之，若藉吸入投藥時，本發明化合物之每日劑量係於由〇〇5微克/千克體重（g/kg)至1〇〇微克/千克體重（“ g/kg)之範圍。 14 200845970 另外，若化合物係經口服投予，則本發明化合物之每曰劑量係於由0.01微克/千克體重（/zg/kg)至1〇〇毫克/千克體重 (mg/kg)之範圍。本發明之鹽可以其本身使用，但通常係呈藥學組成物 5之幵y式技予’其中本發明之鹽（活性成分)係與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑組合。適當藥學調配物之習知選擇及製備程序例如係說明於「藥物_劑型設計科學」，μ ε· Aulton ’邱吉爾里文史東(Churchm Livin㈣〇加），}卿年。依據投藥模式而定，藥學組成物例如將包含由〇〇5至 10 99/°w(重ϊ百分比）諸如由〇·〇5至80%w，例如〇·ι〇至7〇%w，以及諸如〇·1〇至性成分，全部重量百分比皆係以總組成物為基準。本發明也提供一種藥學組成物，包含如前文定義之鹽與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑之組合。 15 本發明進一步提供一種製備本發明之藥學組成物之方法，包含將如前文定義之鹽與藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。本發明之藥學組成物可呈例如乳膏劑、溶液劑、懸浮液劑、七氟烷(HFA)或喷霧調配物或乾粉調配物，例如於稱 20作為渦旋吸入器（Turbuhaler)之吸入器裝置之調配物局部投予（例如投予皮膚或投予肺臟及/或呼吸道）；或系統性投予，例如呈錠劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑、或粒劑形式經口技予，或呈溶液劑或懸浮液劑形式經腸道外投予；或經皮下投予；或呈栓劑形式經直腸投予；或經皮投予。 15 200845970 本發明之鹽之乾粉調配物或加壓HFA喷霧劑可經口吸入或經鼻吸入投予。用於吸入，鹽期望經過精細分割。經過精細分割之化合物例如具有質量中間直徑小於10微米且可藉助於分散劑而懸浮於推進劑混合物，分散劑諸如(^(^脂肪酸或其鹽(例如油酸）、膽酸、磷脂、烷基醣、全氟化界面活性劑或多乙氧化界面活性劑、或其它藥學上可接受之分散劑。

本發明之鹽也可利用乾粉吸入器投予。吸入器可為單劑吸入器或多劑吸入器，且可為呼吸作動之乾粉吸入器。一項可能係將本發明之經精細分割化合物與載劑物質 10諸如單醣、雙醣或多醣、糖醇或其它多元醇混合。適當載劑例如糖例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇；或澱粉。另外，經精細分割之化合物可藉另-種㈣包衣。粉末混合物也可配送入硬明轉㈣，各馨囊含核性化合物之期望劑量。

另-種可能性聽該經精細分狀粉末加工成為球體，球體於吸人過程中崩散。此種球化粉末也可填充入例如稱作為渦旋吸入器之多劑吸入器的藥物貯器内，其中計量劑量單位計量期望劑量，缝由病人吸人。使用I種系統’含或未含載劑物質之活性成分被遞送予病人。 20 用於口服投藥，本發明化合物可與佐劑或載劑混合，該等佐劑或載劑例如為乳糖、蔗糖、山梨_、甘露糖醇；澱粉例如馬鈴薯澱粉、玉半:奶& +、PJ^\ 王木澱粉或澱粉果膠；纖維素衍生物；黏結劑例如明膠或聚乙烯某邓丞比各疋S同；及/或潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙-醢、久G—知、％、石蠟等以及然後 16 200845970 壓縮成為鍵劑。若需要包衣趣，則如前文說明製備之鍵芯可以濃縮糠液包衣，糖液中例如可含有阿拉伯勝、明膠、滑石及二氧化鈦。另外，錠劑可以溶解於易揮發之有機溶劑的適當聚合物包衣。 5為了製備軟明膠膠囊劑，本發·合物例如可與植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊劑可含有化合物之顆粒且使用前述錠劑之賦形劑。本發明化合物之液體調配物或半固體調配物也可填充入硬明膠膠囊劑内。口服％狀練製劑可呈糖_紐浮麵型，例如 -種溶液劑含有本發明之鹽，差額為糖及乙醇、水、甘油及丙二醇之混合物。任職，此種液體製劑可含有著色劑、矯味劑、糖精或缓甲基纖維素作為增稠劑或熟諳技藝人士已知之其它賦形劑。本發明之鹽也可組合用於治療前述病症中之一者或多 15 者之另一種化合物投予。因此’本發明進—步係關於-種組合治療，其中本發明之1或匕3本發明之鹽之樂學組成物或調配物係與另一種治療劑或多種治療劑同時或循序投藥，或呈與另一種治療劑或多種治療劑的組合製劑投藥，用來治療所列舉之-或 20多種病症。特別當用於治療發炎疾病諸如（但非限於）類風濕性關節λ、骨關節炎、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾 (COPD)、乾癬、及發炎性腸病時，本發明之鹽可組合下列治療劑中之一者：非類固醇抗炎劑(後文稱作為NS AID)包括 17 200845970 非選擇性環氧合酶COX-1/COX-2抑制劑，包括局部施用或糸統性投藥（諸如裝洛希康（pir〇xicam)、待克菲納 (diclofenac);丙酸類諸如納波森（naproxen)、芙比波芬 (flurbiprofen)、菲諾波芬(fenoprofen)、凱托波芬(ketopr〇fen) 5 及伊布波芬(ibuPn>fen);芬南酸類(fenamates)諸如美菲納米酸(mefenamic acid)、引朵美沙辛(indomethacin)、蘇林達克 (sulindac)、阿哲波帕宗（azapr〇pazone);吼嗤酮類諸如苯丁酮，水楊酸類諸如阿斯匹靈（aSpirin));選擇性C〇x_2抑制劑 (諸如美洛希康(meloxicam)、希雷可喜(celecoxib)、羅菲可 10 喜（rofecoxib)、法德可喜（valdecoxib)、盧瑪洛可喜 (lumarocoxib)、培瑞可喜（parecoxib)及伊托里可喜 (etoricoxib));環氧合酶抑制性氧化亞氮給予者（CIN〇D); 糖皮質激素類（無論藉局部、口服、肌肉、靜脈、或動脈内返径投藥）；甲胺嗓呤（methotrexate);雷芙諾麥 I5 (leflunomide);羥基氯醌；d_青黴胺；歐拉諾芬(auran〇fin) 或其它腸道外金製劑或口服金製劑；止痛劑；待塞靈 (diacerein);關節内治療諸如玻尿酸衍生物；及營養補充品諸如葡萄糖胺。本發明進一步係有關本發明之鹽連同下列之組合物： 20細胞激素或細胞激素功能激動劑或拮抗劑（包括作用於細胞激素發訊路徑之作用劑，諸如socs系統調制劑）包括… 干擾素、尽-干擾素、及干擾素；仿胰島素生長因子㈤ (咖⑴介白素㈤包括ILnL17及介白素拮抗劑和介白素抑制劑諸如阿納金拉(anakinra);腫瘤壞死因子以（TNF_a) 18 200845970 抑制d諸如抗T]sjF單株抗體(諸如音菲喜麥(infliximab);阿達里牧麥(adalimumab)、及CDP-870)及TNF受體拮抗劑包括免疫球蛋白分子（諸如伊塔那赛(etanercept》及低分子量作用劑諸如戊氧菲林(pem〇xyfylline)。

此外’本發明係關於本發明之鹽與鎖定單株抗體為目標淋巴細胞(諸如CD20 (里土希麥(ritUximab)、MRA_aIL16R 及丁淋巴細胞、（^几八4_；^、1111]^\11-15)之組合物。 • 本發明進一步係關於本發明之鹽與化學激素受體功能調制劑[諸如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR5、 CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10及CCR11 拮抗劑（用於 C-C 豕族）；CXCIU、CXCR2、CXCR3、CXCR4及CXCR5 (用於C-X-C家族)及對c_X3_c家族為CX3CR1之拮抗劑]之組合物。本發明進一步係有關本發明之鹽與基質金屬蛋白酶、（MMP)抑制劑之組合物，亦即基質溶解素類 15 (stromelysins)、膠原酶類、及明膠酶類以及凝集酶 Φ (aggrecanase);特別為膠原酶_1 (MMP-1)、膠原酶-2 (MMP-8)、膠原酶-3 (MMP-13)、基質溶解素](MMP_3)、基貝〉谷解素·2 (MMP-10)、及基質溶解素·3 (MMp_n)及 MMP-9及MMP-12,包括諸如去氧環素(d〇xycycline)等藥劑。〇本發明更進一步係關於本發明之鹽與下列治療劑之組合物·白二烯生物合成抑制劑、5-脂氧合酶(5_L〇)抑制劑或 5-脂氧合酶活化蛋白質（FLAp)拮抗劑諸如··吉留騰 (zileuton) ; ABT-761 ;芬留騰（fenleut〇n);特波薩林 ⑽㈣lin);亞勃特(Abbott)-79175 ;亞勃特_85761 ; Ν·(5_ 19 200845970 經取代之)-噻吩·2_烷基磺醯胺；2,6-二-第三-丁基酚腙；甲氧基四氫哌喃類諸如吉納卡（Zeneca) ZD-2138 ;化合物 SB-210661 ;經吡啶基取代之2-氰基萘化合物諸如 L-739,010 ; 2_氰基喳哌化合物諸如l-746,530 ;或吲哚化合 5 物或喳旅化合物諸如MK-591、MK-886、及BAY X 1005。本發明進一步係關於本發明之鹽與白三烯類(LT) B4、 LTC4、LTD4、及LTE4之受體拮抗劑所組成之組合物，其係選自於由下列化合物所組成之組群：啡嗓畊_3_1諸如 L-651，392 ;脒基化合物諸如CGS-25019C ;苯并乙二胺類諸 10 如昂塔佐雷（ontazolast);苯羧醯胺醯亞胺類諸如BIIL 284/260 ;及諸如雜佛盧卡（zafiriukast)、阿布盧卡 (ablukast)、蒙特盧卡(montelukast)、盤盧卡(pranlukast)、沃盧卡(verlukast) (MK-679)、RG-12525、R〇_245913、伊拉盧卡(iralukast)(CGP 45715A)、及BAYx7195等化合物。 15 本發明進一步係關於本發明之鹽與下列之組合物··磷酸二酯酶(P D E)抑制劑諸如甲基黃嘌呤包括茶鹼及胺基菲林(aminophylline);選擇性PDE同功酶抑制劑包括PDE4抑制劑、異構型PDE4D抑制劑、或PDE5抑制劑。本發明進一步係關於本發明之鹽與下列組織胺I型受體 2〇拮抗劑之組合物：諸如希提里金（cetirizine)、洛拉塔丁 (loratadine)、德洛拉塔丁（desloratadine)、菲索菲納丁 (fexafenadine)、阿里法斯汀（acrivastine)、妥菲納丁 (terfenadine)、阿特米佐（astemizole)、阿茲雷汀(犯以8也1^)、雷佛卡巴、/丁 (levocabastine)、克弗尼拉明（chlorpheniramine)、 20 200845970 波美薩金(promethazine)、賽克里金(cyciizine) '或米佐雷汀 (mizolastine);該組合物可經口、經局部或經腸道外投藥。本發明進一步係關於本發明之鹽與質子幫浦抑制劑 (諸如歐美帕佐（omeprazole))或胃保護性組織胺2型受體拮 5 抗劑之組合物。本發明進一步係關於本發明之鹽與組織胺4型受體拮抗劑之組合物。本發明進一步係關於本發明之鹽與下列α_1/α_2腎上腺素受體激動劑、血管縮窄劑、擬交感神經作用劑之組合物： 10 諸如波皮海塞真（propylhexedrine)、菲尼雷芙林 (phenylephrine)、苯丙醇胺、麻黃素、假麻黃素、納法佐林 (naphazoline)鹽酸鹽、歐喜塔佐林(oxymetazoline)鹽酸鹽、特徹贺佐林（tetrahydrozoline)鹽酸鹽、希洛塔佐林 (xylometazoline)鹽酸鹽、徹瑪佐林(tramazoline)鹽酸鹽或乙 15 基正腎上腺素鹽酸鹽。本發明進一步係關於本發明之鹽與下列包括蕈毒驗受體(Ml、M2&M3)拮抗劑之抗膽驗激性劑的組合：諸如阿托平（atropine)、莨菪驗（hyoscine)、葛來可洛雷 (glycopyrrrolate)、伊珀徹平(ipratropium)溴化物、提歐徹平 20 (tiotropium)溴化物、歐喜徹平（oxitropium)溴化物、匹蘭哲平(pirenzepine)或特蓮哲平(telenzepine)。本發明進一步係關於本發明之鹽與嘵酮諸如克摩乙醇酸(cromoglycate)鈉或尼多克迷(nedocromil)鈉。本發明進一步係關於本發明之鹽與下列糖皮質激素之 21 200845970 組合物，諸如芙尼索賴（flunisolide)、翠安喜諾隆 (triamcinolone)丙酮化物、貝克美沙松(bedomethasone)二丙酸鹽、布迪索奈(budesonide)、芙提卡松(fluticasone)丙酸鹽、希克索奈(ciclesonide)或摩美特松(mometasone)糠酸鹽。本發明進一步係關於本發明之鹽與細胞核激素受體調制劑諸如PPAR之組合物。本發明進一步係關於本發明之鹽與免疫球蛋白（Ig)或 Ig製劑或調制Ig功能之拮抗劑或抗體諸如抗IgE (例如歐瑪里足瑪（omalizumab))之組合物。本發明進一步係關於本發明之鹽與另一種系統施用的或局部施用的抗炎劑諸如沙里朵麥(thalid〇mide)或其衍生物、維生素A酸、迪司拉諾（dithran〇1)或卡希波翠歐 (calcipotriol)之組合物。 15 20 本發明更進一步係關於本發明之鹽與胺基水楊酸鹽及石尹、基吼σ定諸如沙法基拉金（sulfasalazine)、美塞拉金 (mesalazine)、巴塞拉載（balsalazide)、及歐塞拉金 (olsalazme);以及免疫調節劑諸如硫嘌呤類及皮質類固醇諸如布迪索奈(budesonide)之組合物。本發明進一步係關於本發明之鹽與下列治療劑之組合物·抗菌劑諸如青黴素衍生物、四環素、巨環抗生素、納醯胺抗生素、氟喳喏酮、美車尼達佐(metr〇nidaz〇le)、吸入型胺基糖H鱗劑包括阿賽克佛(aeydo*)、芳希克佛 (famdd〇vir)、法拉希克佛（valacicl〇vir)、甘希克佛 (ganC1Cl〇Vlr)、希多芙佛(cidof〇vir)、阿滿塔定(amantadine)、 22 200845970 里滿塔定（rimantadine)、里巴維潤（ribavirin)、紮納瑪佛 (zanamavir)及歐綏塔瑪佛(〇seitamavir);蛋白酶抑制劑諸如印迪納佛（indinavir)、拿菲納佛（nelfinavir)、里托納佛 (ritonavir)、及沙葵納佛(saquinavir);核苷反錄崎抑制劑諸 5如迪達謹辛(didanosine)、拉米弗定(lamivudine)、史塔弗定 (stavudine)、紮希塔賓（zalcitabine)或吉多弗定 (zidovudine);或非核苷反錄酶抑制劑諸如尼維拉平 (nevirapine)或伊法維蘭（efavirenz) 〇

本發明進一步係關於本發明之鹽與下列之組合物：心 1〇血管治療劑諸如鈣通道阻斷劑、/5-腎上腺素受體阻斷劑、升壓素轉換酶(ACE)抑制劑、升壓素_2受體拮抗劑；脂質下降劑諸如史塔汀(statin)或費布雷特(fixate);血球型態調節劑諸如戊氧菲林(pent〇xyfylline);血栓溶解劑或抗凝血劑諸如血小板凝集抑制劑。 15 本發明進一步係關於本發明之鹽與中樞神經系統 (CNS)作用劑之組合物：諸如抗鬱劑（諸如舍查林 (sertralme))、抗帕金森藥物彳諸如帝培尼咏㈣㈣”左多巴 (L dopa)、羅皮尼柔（ropinirole)、琶米沛梭(卩『&1^^^〇16)、 MA0B抑制劑諸如塞雷金（selegine)、及拉沙吉林 20 (rasagllme)、comP抑制劑諸如塔斯麻(tasmar)、A_2抑制劑、多巴胺再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、菸鹼激動劑、多巴胺激動劑或神經元氧化亞氮合成酶抑制劑），或抗阿茲海默氏藥物諸如多尼培吉（donepezil)、里法提明（rivastigmine)、土合克✓閏(tacrine)、COX-2抑制劑、波番托菲林(pr〇pentofyiiine) 23 200845970 或美崔弗奈(metrifonate)。. 本發明進一步係關於本發明之鹽與急性或慢性疼痛治療劑之組合物：諸如中樞作用止痛劑或周邊作用止痛劑(例如牙鳥片類或其诉生物）、卡巴瑪茲平(carbamazepine)、菲尼 5托音（Phenytoin)、法波酸（valproate)鈉、阿米翠提林 (amitryptiline)或其它抗鬱劑、帕拉希塔摩(paracetam〇1)或非類固醇抗炎劑。本發明進一步係關於本發明之鹽與腸道外施用或局部施用（包括吸入型）局部麻醉劑諸如利諾卡音（lign〇caine)或 10 其衍生物之組合物。本發明之鹽也可組合抗骨質疏鬆劑包括荷爾蒙製劑諸如拉洛希芬（raloxifene)、或雙膦酸鹽諸如阿連卓奈 (alendronate)使用。本發明進一步係關於本發明之鹽與下列之組合物：⑴ 15類胰蛋白酶抑制劑；⑴)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；（iii) 介白素轉化酶(ICE)抑制劑；（iv)IMj>DH抑制劑；（v)黏著分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；（vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑諸如酪胺酸激酶抑制劑（諸如Btk、Itk、Jak3或MAp，例如吉菲提尼（Gefitinib)或伊瑪提尼(Imatinib)甲磺酸鹽）、 2〇絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑（諸如MAP激酶抑制劑，諸如 P38、JNK、蛋白質激酶A、5或〇或IKK)、或涉及細胞週期调節之激酶抑制劑（諸如週期素(cylin)依賴型激酶）；（viii) 匍萄糖-6磷酸去氫酶抑制劑；（ix)激肽七lsuM•或激肽 ub2·艾體拮抗劑，（χ)|^痛風劑例如秋水仙素；（y)黃嗓 24 200845970 呤氧化酶抑制劑例如別嗓呤醇(all〇purin〇1) ; (xii)利尿劑例如波貝尼希(probenecid)、沙芬皮拉宗（sulfinpyraz〇ne)或班茲玻瑪隆(benzbromarone); (xiii)生長激素分泌類似物；（xiv) 轉形生長因子(TGF尽）；（xv)血小板衍生生長因子(pdgf); 5 (xvi)纖維母細胞生長因子，諸如驗性纖維母細胞生長因子 (bFGF); (xvii)粒狀細胞巨噬細胞群落刺激因子(GM_CSF); (xviii)辣椒辣素乳膏劑；（xix)速激肽(tachykinin) NK suM. 或NK.sub3.受體拮抗劑諸如NKP-608C、SB-233412 (塔尼坦特(talnetant))或D-4418 ; (XX)彈力蛋白酶抑制劑諸如υτ-77 10 或ZD-0892 ; (xxi) TNF-α轉化酶抑制劑(TACE) ; (χχϋ)誘導氧化亞氮合成酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)於TH2細胞上表現的化學誘引劑受體同系分子(諸如CRTH2拮抗劑）；（xxiv) P38 抑制劑；（xxv) Toll狀受體(TLR)之功能調制劑，（χχνί)嗓呤激性受體活性調制劑諸如P2X7 ;或(xxvii)轉錄因子活化抑 15制劑，諸如NFkB、API、或STATS ;或(xxviii)糖皮質激素受體激動劑。大致製法後文N-[2-(二乙基胺基）乙基]-N-(2-{[2-(4-經基-2-側氧 -2,3-二氫-1，3-苯并嚷。坐-7-基）乙基]胺基}乙基)-3_[2-(1_萘 20 基）乙氧基]丙醯胺二氫溴酸鹽(於製備例、實例及檢定分析中稱作為化合物A)之製法以及顯示此種化合物之活性之檢定分析及資料。於實例中，N-[2-(二乙基胺基）乙基]-Ν-(2-{[2·(4-經基 -2-侧氧-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑·7-基）乙基]胺基}乙 25 200845970 基）3 〇(i-萘基）乙氧基]丙醯胺稱作為化合物b。 nmr光％係兄錄於凡瑞恩（varian)伊諾瓦 (Inova)4〇〇 MHz或凡瑞恩水星(Merc^)_VX3〇〇儀器上。乳仿-d ( 5 Η7·27 ppm)、二甲亞礙_d6 (占 H2.5〇ppm)、乙 5腈-d3UHi.95 ppm)或甲醇_Μ5η3·3ι ppm)之中心峰用作為内轉考。使用石夕氧凝膠⑺侧·議3毫米，默克公司 (Merck))進行管柱層析術。除非另行陳述，否則起始物料為市可得王°!5,容劑及商用試劑皆屬於實驗室等級且係以獲得之形式使用。 10 下列方法用於LC/MS分析：儀器艾吉蘭（Agilent)U00 ;管柱瓦特斯(伽㈣席曼崔 (Symm’2.lx3{)毫米；質4Αρα;流速〇 7毫升/分鐘·，波長254示米，/谷劑a:水+〇1% TFA ;溶劑B ;乙膽+〇 i%tfa ; 梯度15-95%/B8分鐘、95%B1分鐘。 15 分析層析術係於席曼崔心8·管柱、2.1x30毫米具有3.5 微米粒彳工，使用乙腈/水/〇1%三氟乙酸作為動相以至 95%乙腈梯度以〇·7毫升/分鐘流速經歷8分鐘時間進行。儀器細節〇 XRPD(X光粉末繞射)飛利冑公司（Philips)X-普特 2〇、，呈心心组態，掃描範圍2度至4〇度加，每〇·〇3度增量曝光1〇〇秒。#於45千伏特及4〇毫安培操作之銅長細♦焦官產生X光。銅X光波長為154〇5埃(Kq)及15444 埃(Κα2)。資料收集於零背景托架上，托架上放置約2毫克化合物。托架係由單晶石夕製成，單晶石夕已經順著非繞射平 26 200845970 面切削，然後拋光成為光學平坦光整。又光入射至此表面上，藉布拉格消光來消除。XRPD資料示於下表，提供反射角（度20)及D間隔(埃）資料(括孤括起）。〇 DSC(差動掃描量熱術)熱描記圖係使用从卩1〇〇〇機 5器測定，機器有鋁盤及被刺穿的蓋子。試樣重量為1毫克至 5¾克。測试程序係於氮氣流(5〇毫升/分鐘)下，研究之溫度係由25°C至300°C，於恆定溫度升高速率每分鐘1(rc進行。〇 TGA (熱重分析）熱描記圖係使用ta Q5〇〇機器帶有銘盤進行。試樣重量為2毫克至15毫克。測試程序係於氮氣 10 流(60毫升/分鐘)下，研究之溫度係由25。(：至300°C，於恒定溫度升高速率每分鐘l〇°C進行。〇 13C CPMAS (交叉偏振磁角自旋）固態NMR光譜係使用布克(Bruker)阿方司（Avance)400WB機器獲得。試樣係使用4¾米探針於下列參數下分析：有斜坡之交叉偏振， 15 tppml5複合波、1Η解耦，接觸時間2毫秒，自旋速率5 kHz。〇拉曼光譜係使用喬彬伊芳荷里巴實驗室（Jobin γνοη HoribaLab)蘭姆(Ram)HR拉曼顯微鏡記錄。固體試樣約〇1毫克放置於載玻片上，雷射束聚焦於表示散裝試樣的單一顆粒上。光譜係以200至2000厘米“之範圍以2-4分鐘獲得作記錄。 2〇〇 IR光譜係使用博金艾瑪公司（Perkin Elmer)光譜 (Spectrum) GX FT-IR系統機器裝配有史比卡(Specac) ATR 附件記錄。固體試樣約1毫克置於ATR之鑽石面上，施加 70cN-M壓力。光譜係於4000至625厘米-1範圍以64掃描記錄，間隔1厘米―1，解析度4厘米^。 27 200845970 o GVS輪廓資料係使用動態蒸氣吸附(Dynamic Vapour Sorption) DVS-1儀器測定。固體試樣約4-10毫克放置於玻璃容器内，試樣重量係使用雙週期階級法記錄(40%至90% 至0%至90%至0%相對濕度(RH) ’ 10%RH階級）。 5 〇離子-立體計量術---係使用KOH梯度及戴涅司 (Dionex)ASll管柱附有電化學檢測及戴涅司之IC3000儀器測定。〇溶液1H NMR光譜係使用凡瑞恩(Varian)優涅特伊諾瓦(Unity Inova)光譜儀於質子頻率400 MHz記錄。 1〇實例中使用之縮寫及術語具有下列定義： SCX :使用磺酸吸附劑之固相萃取 HPLC:高效液相層析術 DMF : N，N-二甲基甲醯胺製備例1 15 N-[2-(二乙基胺基）乙基]_Ν-(2·{[2-(4-羥基-2-側氧-2,3- 二氫-1，3·苯并嘍唑_7·基）乙基]胺基}乙基)冬[2_(1_萘基）乙氧基]丙醯胺二氫溴酸鹽(化合物Α)

a) 3_[2_(1_萘基）乙氧基】丙酸第三丁醋 1-萘乙醇（10克）以苄基三甲基氫氧化銨（崔頓 (Triton)B , 0.9笔升4〇%於甲醇溶液)處理，所得混合物經真空攪拌30分鐘。然後混合物冷卻至〇。〇，以丙烯酸第三丁酉旨 28 200845970 (8·19克)處理。所得混合物緩慢溫熱至室溫及攪拌隔夜。隨後粗產物混合物吸附至氫氧化鋁（30克）上且使用乙醚(2〇〇毫升）洗提。有機相經濃縮獲得粗產物（16·6克），藉急速二氧化矽層析術純化，以1:8乙醚：己烷洗提，獲得小標題化合 5 物（12.83克）。 NMR (CDC13) δ 8.05 (dd5 1H)5 7.84 (dd5 1H)? 7.72 (dd? 1H)，7.54-7.34 (m，4H)，3.81-3.69 (m，4H)，3.35 (t，2H)， 2.52-2.47 (m，2H)，1.45 (s，9H)。 b) 3-【2-(1·萘基)乙氧基]丙酸 10 ^卩兴1-萘基）乙氧基]丙酸第三丁酯（9·19克）攝取入二氯甲烷(30毫升）且以三氟乙酸(5毫升）處理。所得溶液於室溫攪拌2小時，又加入1毫升三氟乙酸，溶液攪拌隔夜。混合物經濃縮，攝取入2Μ氫氧化鈉溶液(3〇毫升)及以醚(2χ2〇毫升）洗滌。隨後水層經酸化(使用1Μ鹽酸)酸化，以醚(2χ3〇 15宅升）萃取。組合有機相以食鹽水(20毫升）洗滌，以無水硫酸鎮脫水，過濾、及於減壓下濃縮，獲得小標題化合物(5: 克），呈澄清油。 4 丽R (CDCl3) δ 8.G5 (bs，1H)，7 85 (bs，1Η)，7·74 加， 1Η)，7.50-7.38 (m，4Η)，3·84·3·75 (bm，4Η)，3·39 咖，呵 20 2.65 (bs，2H)。 ’ c) N-(2-二乙基胺基乙基>N_(2名基乙基)·3 [2分秦基）乙氧基】丙醯胺草醯氯(〇.33克)逐滴添加至3_[2_(1•萘基）乙氧基]丙酸 (0.53克)於二氯甲攀毫升)之溶液，加入二甲基甲酿胺d 29 200845970 滴），於室溫持續攪拌1小時。隨後混合物經濃縮，再度溶解於二氯甲烷（10毫升），逐滴添加至2^2_二匕基胺基乙基胺基）乙醇(0·35克）及二異丙基乙基胺(ο.%克)於二氯甲烷（10 毫升)之溶液。所得混合物於室溫授拌1小時，稀釋(二氯甲 5 烷，50毫升），以水(2x20毫升）、食鹽水(20毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及濃縮獲得粗產物(0.91克），藉急速管柱層析術純化(以5-7%甲醇於二氯甲烷洗提），獲得0.63克小標題化合物。 NMR (CDC13) δ 8.05 (d，1Η)，7.85 (d，1Η)，7.73 (d，1Η)， 7.52-7.47 (m，2H)，7.42-7.35 (m，2H)，3.84-3.78 (m，6H)， 10 3.72-3.70 (m，1/2Ή)，3.45-3.35 (m，6H)，2.79-2.77 (m，1 + 1/2H)， 2.62-2.58 (m, 2H)，2.54-2.49 (m，4H)，1.04-1.01 (m，6H)。 d) N-[2_(二乙基胺基）乙基】-Ν·(2_{【2-(4-羥基-2_側氧_2,3-二氫_1，3_苯并噻唑_7-基）乙基】胺基}乙基)-3-【2-(l-萘基）乙氧基]丙醯胺 15 二甲亞颯(0.097克）於二氯甲烷（1毫升）之溶液於·78^ 添加至草醯氯(〇·〇79克)於二氯曱烷(1〇毫升)之溶液。反應攪拌15分鐘，然後加入Ν_(2-二乙基胺基乙基>Ν_(2-羥基乙基)-3_[2-(1-萘基）乙氧基]丙醯胺⑴·22克)於二氯甲烷(1毫升 + 1毫升洗滌)之溶液，反應混合物又攪拌15分鐘。加入三乙 20基胺(〇·29克），讓反應溫熱至室溫1小時，隨後混合物經稀釋(二氣甲烷30毫升），有機層以碳酸氫鈉(20毫升）、食鹽水 (20毫升)洗滌，以無水硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下濃縮，獲得小標題化合物(0.21克）。粗產物溶解於甲醇（10毫升)，連同乙酸(〇·〗毫升）及水 30 200845970 (0.1 4:升）添加7-(2-胺基乙基)-4-經基_ι，3_苯并嗔嗤_2 (3H)-酮鹽酸鹽（根據有機方法研究及發展2〇〇4, 8(4)，628_642摘述之程序製備；0·131克）。於室溫攪拌3〇分鐘後，加入氰基硼氫化鈉（0.020克），反應混合物攪拌隔夜。加入氨(7Ν於甲 5醇，1毫升），混合物經濃縮。粗產物殘餘物藉急速管柱層析術純化，以1%氨；5%-7%曱醇於二氯甲燒洗提。粗產物直接用於次一步驟。

Ν·[2_(二乙基胺基）乙基]-Ν_(2-{[2-(4遍基_2_側氧_2,3_ 二氫-1，3-苯并噻唑-7-基）乙基]胺基}乙基)_3_[2_〈卜萘基）乙 1〇氧基]丙醯胺之代表性樣本用作為分析試樣。

!H NMR (400 MHz5 DMSO) δ 8.06 (d? lH)) 7.90 (d5 1Η) 7.77 (d，1Η)，7·51 (m，2Η)，7.40 (m，2Η)，6 8〇 (m, 1Η)’，6 jG (m，1Η)，3.68 (m，4Η)，3.27 〇η，6Η)，2.79 - 2.53 (無法測定質子數目），2·44 (m，4Η)，0.92 (m，6Η)。

15 第1圖：化合物Β之非晶形之XRPD e) Ν-【2·(二乙基胺基）乙基】-N-(2-{【2-(4-經基·2·側氧·2,3-二氫-1，3-苯并噻唑·7·基）乙基】胺基}乙基萘基）乙氧基】丙醯胺二氫溴酸鹽

Ν·[2·(二乙基胺基）乙基]_1^(2-{[2-(4-經基_2-側氧_2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基）乙基]胺基}乙基)_3-[2-(1-萘基）乙氧基]丙醯胺(0.052克）溶解於乙醇（1·5毫升），以48%氫溴酸 31 200845970 (21微升)處理。藉過濾收集白色固體二氫溴酸鹽(0.058克）。 MS: APCI(+ve) 579 (M+l) ^NMR 5(DMSO) 11.78-11.71 (m5 1H)5 10.11-10.06 (m? 1H)5

10 9·51·9·43 (m, 0.33H)，9.21-9.13 (m，0.66H)，8.75-8.66 (m， 1H)，8.59-8.51 (m，1H)，8.06 (d，1H)，7.95-7.90 (m，1H)，7.79 (d，1H)，7.60-7.48 (m，2H)，7.47-7.39 (m，2H)，6.87 (t，1H)， 6.76 (dd，1H)，3·78-3·53 (m，10H)，3·25-3·09 (m，l〇H)， 2.91-2.80 (m，2H)，2.73-2.61 (m，2H)，1.26-1.15 (m，6H). NMR指示於298K之旋轉異構體之2 : 1混合物。 XRPD(第 2圖） 2Θ((1間隔） DSC 固態 NMR 拉曼 JR 4.9(17.9) 26.2(3.4) Onset 211°C 232.4 63.7 204.1 1240.8 205 1276 8.9(9.9) 28.0(3.2) 225.8 48.4 233.5 1276.8 236 1379 12.2(7.3) 28.4(3.1) 224.5 44.9 246.5 1374.7 300 1436 13.5(6.6) 31.0(2.9) 190.9 39.8 367.5 1434.7 368 1465 13.9(6.4) 31.6(2.8) 182.7 36.2 394.6 1452.0 395 1577 14.8(6.0) 33.0(2.7) 180.6 33.5 440.1 1577.1 441 1586 15.8(5.6) 164.0 27.9 470.0 1595.9 471 1597 16.2(5.5) 141.2 9.2 488.9 1633.7 490 1633 16.6(5.4) 134.8 6.0 505.3 1689.1 506 1689 17.4(5.1) 132.9 590.3 591 18.1(4.9) 130.8 642.5 643 19.3(4.6) 127.5 725.4 726 20.3(4.4) 123.1 789.5 790 20.7(4.3) 120.9 807.7 807 21.4(4.2) 114.2 855.0 855 22.9(3.9) 91.4 924.0 942 23.7(3.8) 85.0 1028.7 1029 24.3(3.7) 75.3 1075.1 1069 25.6(3.5) 66.6 1143.9 1241

第2圖：化合物A之多晶形A之XRPD 32 200845970 製備例2 N-[2-(二乙基胺基）乙基]-Ν-(2·{[2-(4-羥基-2-側氧-2,3-二氮-1，3-苯弁嘆嗤-7-基）乙基]胺基}乙基)-3-[2-(l-秦基）乙氧基]丙醯胺二氫溴酸鹽(化合物A)

a) N’_(2,2-二甲氧基乙基)-N，N-二乙基乙烷_1，2·二胺

MeO、 OMer N，N-二乙基-伸乙基二胺（150克）於甲醇（500毫升）之溶液於10-15°C以乙二醛二甲縮醛(60wt%於水溶液，225克）逐 10 滴處理。於添加完成後，溶液溫熱至15°C，然後溫熱至22 °(：及於此溫度放置16小時。反應混合物以5%鈀/碳（強森馬瑟(Johnson-Matthey)型38H糊料，15克)處理，於6巴氫化至藉GC/MS判定為反應完成。藉過濾去除催化劑，濾液經蒸發至乾（甲苯共沸蒸餾，2.5升），獲得196.2克小標題化合物。 15 ]H NMR (CDC13)： 4.48 (t5 1H)5 3.39 (s5 6H)? 2.75 (d5 2H)5 2·69 (t，2H)，2.57-2.48 (m，6H)，1.01 (ts，6H)。 b) Ν-[2·(二乙基胺基）乙基]-N_(2,2-二甲氧基乙基)-3-【2·(1· 萘基）乙氧基]丙醯胺

33 200845970 草醯氯（151毫升）以45分鐘時間逐滴添加至基）乙氧基]丙酸(389克)(實例7步驟⑻)於二氯甲燒(21升）及DMF(0.5毫升）之溶液。反應混合物又攪拌16小時。接著反應經濃縮，再度溶解於DCM(1.7毫升），於0°C以1.75小時 5時間逐滴添加至N，-(2,2-二甲氧基乙基)_n，N_二乙基·乙烧 -1，2-二胺(325克)及異丙基二乙基胺(551毫升)於E>C1V[(1.7升) 之溶液。所得混合物於室溫攪拌3小時，以水性飽和碳酸氫納溶液(5x1升）、水（1.5升）洗滌，以硫酸鈉脫水及濃縮，獲得650克小標題化合物。 10 m/e 431 (M+H+，100%) 〇 c) N-[2_(一乙基胺基）乙基卜萘基）乙氧基】鼻(2_酮基乙基)丙醯胺

Ν-[2_( —乙基胺基）乙基]-Ν-(2,2-二曱氧基乙 15基）—HW1-萘基）乙氧基]丙醯胺（93克）於DCM(270毫升）之溶液於0°C以三氟乙酸（27〇毫升）逐滴處理經歷1.5小時。於添加後，反應混合物溫熱至室溫及又攪拌丨小時。反應混合物經攪拌，殘餘物傾倒入水性飽和碳酸氫鈉溶液 (1800毫升’小心傾倒）。水性混合物以DCM(4x400毫升） 20萃取，組合萃取物以硫酸鈉脫水及濃縮。殘餘物直接用於次一反應。 d)义[2_(二乙基胺基）乙基卜N-(2-{[2_(4-經基I侧氧-2 3二 34 200845970 氫-1,3-苯并嘍唑-7-基）乙基】胺基丨乙基)萘基）乙氧基]丙醯胺二氫溴酸鹽(化合物A)

7-(2-胺基-乙基)-‘羥基^乩苯并噻唑_2__鹽酸鹽（53 5克)於無水NMP(216毫升)之懸浮液加熱至60Ό，一次以氫氧化鈉（8.2克)於曱醇（1〇2毫升)之溶液處理。亮橙色懸浮液冷卻至室溫，以N-[2_(—乙基胺基）乙基]萘基）乙氧基]-Ν·(2-酮基乙基）丙醯胺於二氯甲烷(475毫升）之溶液處理經歷20分鐘。反應放置25分鐘。然後分成數份以20分鐘 10時間添加三乙醯氧基硼氩化鈉（91.5克），混合物又攪拌50分鐘。反應混合物倒入水（1·8升），酸性溶液(ρΗ5)以第三丁基曱基St(TBME) (3x500毫升）洗條。藉添加固體碳酸奸驗化至pH8 ’以二氯甲烧(3x750毫升）萃取；組合有機萃取物以石瓜酉文鎮脫水及>辰縮，獲得深色油。以油溶解於乙醇(2〇〇毫 15升），加入48%水性氫溴酸(73毫升）。溶液老化3〇分鐘然後蒸發至乾。殘餘物以乙醇(56〇毫升）濕磨；所得固體藉過濾收集及於5G°C真空乾燥。沾黏性固體懸浮於沸騰乙醇(謂亳升)及稱熱過濾。收集之固體於5(rc真空乾燥。此材料由乙醇/水(3:1，500毫升）再結晶。放置隔夜後，所得固體藉 2〇過濾收集及以冰冷乙醇(75毫升）洗滌。於”它真空乾燥24 J日守獲件57克標題化合物。 35 200845970 Ν-Γ2-『二乙基胺某、Λ 篡 1-K2-{ ·1·3·茉并噻唑-7-1、Λ篡1胗篡丨乙丙醯胺（化合物B) 叫2_(二乙基胺基）乙基]養(2-{[2_(4_羥基冬側氧心，3-5二氫-1，3-苯并噻唑-7-基）乙基]胺基}乙基)-3_[2-(卜萘基)乙氧基]丙醯胺二氫溴酸鹽（10克）分溶於飽和碳酸氫鈉洛液 (1〇〇毫升）及二氯甲烷（1〇〇毫升）（添加小量曱醇來協助溶解）。混合物於室溫攪拌1小時。然後分離各相，水相又以一份二氯甲烷（100毫升）萃 10 取。組合有機相以飽和碳酸氫鈉溶液（100毫升)及飽和食鹽水溶液（100毫升)洗滌，然後以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發，獲得標題化合物(8.66克）。 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.06 (d，1H)，7.90 (d，1H)， 7·77 (d，1Η)，7·51 (m，2H)，7·40 (m，2H)，6.80 (m，1H)，6.70 15 (m，1H)，3.68 (m，4H)，3.27 (m，6H)，2.79 - 2.53 (無法測定質子數目），2.44 (m，4H)，0.92 (m，6H)。製備例4 二乙基胺基）乙基1-Ν-Γ2-(『2-ί4-羥基-2-侧里^13_二l 丄3-笨并噻唑-7-基）乙基1胺某}乙某V3-「2-(l-蓁^基)乙氣某1 20 丙醯胺二氤溴酸鹽（化合物A、 Ν·[2·(二乙基胺基）乙基]_N-(2-{[2-(4-經基-2-侧氧-2 3·» 二氫-I，3-苯并嘍唑-7-基）乙基]胺基}乙基)-3^(1•萘基）乙氧基]丙醯胺二氫溴酸鹽（如製備例2製備）（1.88千克）於 80:20異丙醇:水(20·97千克)之懸浮液加熱至回流。然後溶液 36 200845970 經過濾，讓濾液冷卻至5(Tc隨後加入N-[2-(二乙基胺芙）乙基]1(2][2_(4···2,氡仏工氫-以苯并嚷唾冬基）乙基]胺基}乙基)·3_[2|萘基）乙氧基]丙酸胺二氮漠酸鹽之晶種(1·〇8克）。溫度維持於贼加分鐘，然後讓反應混合 5物於〇.lt：/分鐘之速率冷卻至5°C。懸浮液於維持3曰，然後藉過濾收集沉澱材料。濾餅以8〇:2〇異丙醇··水(2 9丨千克) 洗滌。然後固體於贼真空乾燥至怪重，獲得標題化合物 (1.545千克)。 NMR (400 MHz，DMSO, 90。〇 δ 11.50 - 8·52 (m 3H) 10 8.06 (d? 1H), 7.90 (d? 1H)5 7.77 (d5 1H)5 7.52 2H)5 7.42 (m，2H)，6·87 (d，1H)，6·76 (d，1H)，3·74 (m，4H)，'Μ 扣 4H)，3.29 (t，2H)，3.2-3.0 (無法測定質子數目），2·87加，邱 2.65 (t，2Η)，1.22 (t，6H)。 ’ ’ 製備例5 15 射^·(二乙基胺基)二氧 1苯并嘍唑冬基丙醯胺二氪氯酸鹽 37wt/Wt%鹽酸溶液(245.95微升）添加至N_[2_(二乙基胺基）乙基]-N-(2- {[2.(4-經基-2-侧氧_2,3_二氫_!，3_笨并二唾 2〇 -7-基)乙基]胺基}乙基)_3_[2仆萘基)乙氧基]丙酿胺二氯氯酸鹽(0.56克)於甲醇(5.6毫升)之溶液，獲得澄清溶液，該溶液於室溫授拌15分鐘。由大量溶液中取出一整份〇 5毫升及以乙鍵處理形成可動固體。此懸浮液添加回溶液内，混合物於室溫册2小時。驗藉财收集標題化合物，以甲醇 37 200845970 (1.12毫升）洗滌及於過濾器上乾燥(0.46克）。 !H NMR (400 MHz, DMSO, 9〇°〇 δ 11.46 (m5 1Η), 8.06 (d, 1H), 7.88 (d，1H)，7.75 (d，1H)，7·55 - 7·38 (m，4Ή)，6.88 (d， 1H)，6·76 (d，1H)，3.74 (m，8H)，3·28 (t，2H)，3.2-3.0 (無法 5 測定質子數目），2.92 (m，2H)，2.66 (t，2H)，1·25 (t，6H)。 C32H44C12N404S之計算值：C，58.98; H，6·81; N，8·60; S5 4·92· Found: C5 58.89; H，6.87; N，8.58; S，5.24。 XRPD(第 3 圖） DSC 固態 NMR 拉曼 JR 4.9(18.2) 27.9(3.20) Onset-192〇C 232.4 66.6 207.8 1379.3 3163 946 7.7(11.5) 28.2(3.16) 225.8 63.7 242.2 1412.2 2981 927 8.9(10.0) 28.5(3.13) 224.5 51.9 310.8 1437.1 2877 868 9.2(9.6) 29.1(3.07) 190.9 48.4 368.2 1451.2 2787 844 12.0(7.4) 30.6(2.92) 184.5 36.2 395.6 1483.5 2428 812 12.5(7.1) 32.1(2.78) 182.7 31.7 470.6 1576.9 1683 797 13.7(6.5) 180.6 27.9 490.5 1599.3 1631 741 14.8(6.0) 164.0 8.6 505.6 1634.7 1514 721 15.9(5.6) 141.2 5.8 594.4 1687.3 1467 644 16.4(5.4) 134.8 642.8 1435 16.9(5.2) 132.9 694.4 1420 18.5(4.81) 130.8 726.0 1393 19.4(4.58) 123.1 807.7 1335 21.1(4.21) 114.2 854.4 1293 23.17(3.84) 91.4 926.3 1183 24.8(3.60) 85.0 1029.8 1144 25.4(3.50) 83.2 1073.9 1113 26.0(3.43) 81.1 1185.8 1059 27.1(3.29) 77.7 1276.8 1019

第3圖：化合物b之二氫氯酸鹽之多晶形a之xrpd 下列實例舉例說明本發明。 38 200845970 實例1 胺基)【盖側氫-2.3-二氤 -1J-笨并囔嗤 _7·基丙醯胺檸檬乾董 5 檸檬酸（2伙96毫克）添加至Ν-[2-(二乙基胺基）乙

基]-Ν-(2·{[2_(4·羥基-2·側氧·2,3-二氫]，3_苯并噻唑_7•基）乙基]胺基}乙基W-OU-萘基）乙氧基]丙醯胺(〇·5克)於甲醇(5毫升）之溶液。澄清溶液即刻變不透明，橙色油沉降出。此混合物於外溫6〇°C加熱’形成澄清溶液，然後讓溶液冷 10 卻至室溫及攪拌48小時。藉過濾收集所得沉澱，以甲醇（1 毫升）及乙醚（1毫升）洗滌。然後於減壓下於室溫乾燥固體(4 小時），獲得標題化合物(0·3克）。 [H NMR (400 MHz? DMSO, 90°〇 δ 8.06 (d? 1H)? 7.88 (d? 1H)，7.75 (d，1H)，7.50 (m，2H)，7.39 (m，2H)，6·82 (d，1H)， 15 6.72 (d，1H)，3.75 (t，2H)，3.70 (t，2H)，3.6-3.3 (無法測定質子數目），3.28 (t，2H)，3.1-2.4 (number of protons could not be determined)，0.99 (br，6H)。

第4圖：化合物B之檸檬酸鹽之二水合物多晶形A之XRPD XRPD(第 4圖） DSC 固態 NMR 拉曼 JR 4.4(20.3) 21.4(4.14) Onset 112°C 228.2 48.1 269.7 1141.6 2979 868 6.2(14.3) 24.2(3.69) 226.2 45.0 295.1 1281.4 2864 838 7.2(12.2) 25.8(3.46) 184.1 43.5 373.7 1371.2 2616 799 7.8(11.3) 27.2(3.28) 181.9 37.3 406.2 1440.8 2459 748 8.6(10.3) 27.9(3.19) 178.5 32.9 434.4 1482.9 1686 695 11.0(8.1) 31.7(2.82) 176.4 25.9 470.6 1515.0 1626 663 12.3(7.2) 171.9 8.7 511.8 1578.9 1561 12.9(6.9) 170.5 6.5 553.3 1624.6 1514 39 200845970

實例2 羥基_2_侧氧 _2

40 200845970 7·〇9 (山 4H)，6·83 (d，1H)，6.74 (d，1H)，3.77 (t，2H)，3.72 (t， 2H)，3.64 (br，4H)，3.4-3.0 (無法測定質子數目），2·85 (m， 2Η)，2·64 (t，2Η)，2·28 (s，6Η)，1.22 (t，6Η)。

第5圖：化合物B之二甲苯磺酸鹽之非晶形之XRPD 5 • 二乙基胺基）乙某麵某側氧-2,3-二氫并嘍唑_7·基）乙基1胺某}乙某蓁基)乙氧基Ί 填酸鹽二-半水合物 • 磷酸（199.19毫克）添加至n_[2-(二乙基胺基）乙 1()基]-Ν-(2·{[2·(4·羥基·2_侧氧-2,3-二氫·1，3-苯并噻唑-7-基）乙基]胺蒸}乙基)·Η2_(1_萘基）乙氧基]丙醯胺（1克)於曱醇（10 毫升)之溶液產生膠狀物。混合物加熱至回流，持續攪拌獲得町動固體。讓懸浮液緩慢冷卻至室溫然後過濾，濾餅以甲醪(2毫升)洗滌。讓標題化合物(〇·93克)於過濾器上乾燥。 . i5 NMR (400 MHz，DMSO, 90。〇 δ 8.05 (d，1Η)，7·87 (d，1Η)， 7·74 (m，1Η)，7.48 (m，2Η)，7.38 (m，2Η)，6·78 (d，1Η)，6·68 (d， • lH)，3.73 (t，2H)，3.67 (t，2H)，3.31 (m，無法測定質子數目）， 3·26 (t，2H)，2·8-2·3 (無法測定質子數目），0·94 (t，6H)。

第6圖：化合物B之磷酸鹽之二-半水合物多晶形A之XRPD XRPD(第 6圖） DSC 固態 _ nmr 拉曼 IR 5.5(16.1) 22.8(3.90) Onset 94 C 223.1 80.3 372.7 1199.5 2987 8.4(10.5) 23.4(3.79) 193.1 72.5 403.0 1278.7 2877 9.04(9.8) 243(3.65) 183.6 65.4 736.0 1300.5 2392 5.7(9.1) 25.1(3.54) 182.0 49.3 472.2 1372.3 1686 1〇.5(8.4) 26.0(3.43) 176.8 45.8 513.1 1440.3 1630 Tl.8(7.5) -—----- 27.0(330) 173.2 33,7 536.5 1517.3 1513 41 200845970 170.4 28.5 565.2 1580.2 1443 167.7 9.4 598.7 1622.8 1397 161.7 9.1 668.4 1699.9 1291 143.3 696.5 1200 133.9 711.8 1141 127.0 779.6 1100 124.5 854.4 1019 121.6 941.3 868 119.3 989.0 842 117.9 1022.4 791 112.0 1062.0 695 84.1 1104.4 670 82.6 1143.9 28,5(3.13) 12.9(6.9) 13.6(6.5) 15.0(5.9) 15.8(5.6) 16.3(5.4)" 16.8(5.3) 17.8(5.0) 18.3(4,85) 19.3(4.60) 19.3(4.59) 19.8(4.47)

20.6(4.30)" 21.9(4.06)

實例4A Μ·[2-(二△ 彳羥基丄3-笨共基}XAl胺1}乙基丙醯胺二麵奉甲故爨合物_ 5 1-羥-2-萘甲酸(328.42亳克）於甲醇(3毫升）之懸浮液添加至N-[2-(:乙基胺基）己基]-Ν-(2·{[2-(4-經基_2_側氧_2,3-一氫-1，3-苯并漆嗅-7基）乙基]胺基}乙基)_3-[2-(ι_萘基）乙氧基]丙醯胺(0·5克)於甲醇(3毫升)之溶液，所得混合物經回流加熱’ μ讓其冷卻至室溫及_16小時。標題化合物經過 10滤，以曱醇(1毫升)洗滌，於室溫於減壓下乾燥i小時(〇 47克）。 4 NMR (400 MHz，DMSO, 90。〇 δ 8.24 (d，2H)，8 〇4 (d， 1H)，7.87 (d，1H)，7.75 (m，5H)，7.50 (m，4H)，7.40 (m，4H)， 7.11 (d, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.73 (d, lH), 3.75 (t, 2H), 3.70 (t, 2H)，3.6-3.3 (m, 4H)，3.26 (t，2H)，2·6_3.1 (無法測定質子數 15 目），2.59 (t，2H)，1·〇5 (br，6H)。、 42 200845970 XRPD(第 7圖） DSC 固態 NMR 拉曼 IR 4.8(18,4) 24.9(3.58) Onset 92〇C 226.9 50.1 232.8 1159.1 3162 741 7.7(11.5) 26.0(3.43) 210.0 49.0 287.2 1201.4 2983 723 9.1(9.8) 26.4(3.38) 187.3 43.2 326.9 1256.5 2878 696 9.5(9.3) 27.5(3.24) 185.7 33.1 360.7 1371.5 2429 651 10.8(8.2) 30.3(2.95) 164.8 29.3 405.6 1398.8 1683 12.2(7.3) 161.9 26.2 424.8 1432.0 1631 12.8(6.9) 160.2 25.7 475.6 1467.1 1513 15.4(5.7) 159.6 7.8 492.0 1579.4 1435 16.1(5.5) 142.4 3.7 514.7 1626.4 1420 17.2(5.2) 137.5 532.4 1400 18.6(4.76) 136.0 556.4 1293 19.1(4.64) 133.9 591.2 1203 19.9(4.46) 131.5 623.6 1184 20.5(4.33) 126.8 656.7 1142 21.3(4.17) 125.0 693.5 1113 22.8(3.90) 75.3 726.0 1020 23.3(3,82) 71.5 787.1 868 23.6(3.77) 68.0 1020.6 843 24.3(3.66) 51.2 1095.3 799

第7圖：化合物B之二羥萘甲酸鹽之二-水合物多晶形A 之 XRPD

實例4B Ν-「2·(二乙基胺基）乙基1-Ν·(2·{[2·(4-羥基-2-侧氣-2,3-二氫 5 -1,3-茉并噻唑-7-基）乙基1胺基}乙基)-342-(1-蓁基）乙氣基1 丙醯胺二羥萘甲酸鹽二半水合物 20毫克二水合物多晶形A(實例4A)於水0.5毫升中調整漿液歷1週時間。所得懸浮液經離心，由固體材料分離上清液’固體材料於烟罩中任其風乾隔夜。 43 200845970 XRPD(第 8 圖） DSC 4.8(18.58) 21.4(4.15) Onset below 90°C 7.5(11.9) 22.4(3.98) 7.8(11.4) 24.7(3.60) 8.5(10.4) 25.2(3.53) 8.8(10.0) 25.6(3.48) 9.4(9.4) 26.1(3.41) 10.6(8.3) 11.6(7.7) 11.9(7.5) 12.3(7.2) 12.7(7.0) 13.4(6.6) 15.3(5.8) 15.6(5.7) 16.6(5.33) 17.7(5.0) 18.4(4.83) 18.7(4.76) 18.8(4.71)

第8圖：化合物B之二羥萘甲酸鹽之二-半水合物多晶形 A 之 XRPD 實例5 Ν·『2·(二乙基胺基）乙基{「2-(4-經基-2-側氣-2,3-二氮 5 -1,3•笨并噻唑-7·基）乙基1胺基}乙基)-3-「2-Π-蓁基）乙氣基1 丙醯胺硫酸鹽濃硫酸(23·98微升）逐滴添加至化合物Ν-[2-(二乙基胺基)乙基]-N-(2-{[2-(4-經基-2·側氧-2,3·二氮-1，3 -苯弁嗔嗤 -7-基）乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1-萘基）乙氧基]丙醯胺(0.25克) 10 於甲醇(2.5毫升）之溶液。混合物於室溫攪拌20分鐘，然後 44 200845970 於外溫60°C加熱，然後讓其冷卻回室溫。然後加入甲基第三丁基醚(0.5毫升），混合物於60°C外溫加熱然後讓其冷卻至室溫。混合物使用甲醇移至另一個燒瓶内來溶解混合 _ 物，然後於減壓下去除溶劑。添加甲基第三丁基醚（10毫升) - 5至殘餘物，混合物於室溫攪拌16小時。藉過濾收集標題化合物及於過濾器上乾燥(0.24克）。發現固體為非晶形。 'H NMR (400 MHz? DMSO, 90°〇 δ 8.05 (m? 1H)? 7.88 (m5 _ 1H)，7·75 (m，1H)，7·5〇 (m，2H)，7·38 (m，2H)，6.85 (m，1H)， 6.73 (m，1H)，3·74 (m，4H)，3·58 - 3.40 (m，無法測定質子數 10 目），3.28 (t，2H)，3.03 - 2·73 (m，無法測定質子數目），2.60 (t，2H)，1.09(s，6H)〇

第9圖：化合物b之硫酸鹽之非晶形之XRpD 實例6 ΙΗΙιί二乙基胺基羥基_2_側氣么3_二i

5丄乙基1賤羞盖1：3-「2彳1-蓁基）乙氣[[ 否醯胺一苯甲酿鹽 20 本甲酸(52.75 t克）-次添加至N_[2仁乙基胺基）乙基]仰_{[2_(4韻_2_側氧_2,3_二氫_u_苯并射福） ^基]胺基}乙基帅♦萘基）乙氧基㈣師％克)於甲之*液，產生透明溶液。此溶液於室溫撲拌1小 %然後於減壓下去除溶劑。殘 '餘物於至溫於乙腈（5毫升）攪 #16小呀，然後去除溶劑，加 T基弟二丁基醚（10毫升）。此化合物於室溫攪拌3小時， 4^θ1 . ^ 思後精過濾收集標題化合物。 W化合物係呈非晶形固體分離。 45 200845970

4 NMR (400 MHz，DMSO, 90。〇 δ 8·04 (m，1H)，7.94 (m， 2H)5 7.87 (m5 1H)5 7.73 (m? 1H)? 7.57 - 7.34 (m5 7H)? 6.84 -6.68 (m5 2H)，3·80 3·54 (m，6H)，3.30 (m，因與水重疊故無法確立)，2·78 - 2.37 (m，無法測定質子數目），0.91 (m，6H)。 5 第10圖：化合物B之一苯甲酸鹽之非晶形A之XRPD

實例6A Ν_『2·(二乙基胺基）乙基羥基-2-侧氧-2,3-二氫 -U-茉并喀唑-7-基）乙基1胺基丨乙基V3-f2-(l-蓁基）乙氣基1 丙醯胺一笨曱酸鹽呈結晶形 10 20毫克一苯甲酸鹽之非晶形（實例6)溶解於1毫升丙-2_ 醇。所得溶液於烟罩内於室溫緩慢蒸發，留下灰白色固體。 XRPD(第 11 圖） 5.6(15.8) 22.5(3.96) 7.8(11.3) 24.1(3.69) 8.3(10.6) 24.3(3.66) 9.5(9.3) 25.8(3.45) 12.0(7.4) 26.2(3.41) 13.7(6.4) 28.1(3.17) 14.8(6.0) 28.6(3.12) 15.5(5.7) 16.0(5.5) 16.6(5.3) 16.8(5.3) 17.4(5.1) 20.1(4.42) 20.9(4.25) 22.1(4.03)

第11圖：化合物B之一苯甲酸鹽之結晶形A之XRPD 46 200845970 實例7 犯胺基）L基ΗΗΐ_η2-ί4肩篡-2-側氣-2‘3-二色坐-7-基)互基J嚴基}乙某ν3_『2·(1_慕基氧莫」 .西痤跨二_反丁烯二酸鹽 5 反丁烯二酸（168·31毫克）添加至Ν-[2-(二乙基胺基）乙基]-Ν-(2-{[2_(4-羥基-2-側氧_2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基）乙基]胺基}乙基)-3·[2_(1_萘基）乙氧基]丙醯胺(〇·84克)於甲醇(2毫升)之溶液’產生不透明混合物。混合物於60°C外溫溫熱，然後讓其冷卻至室溫及攪拌16小時。於蒸乾後獲得 10標題化合物，呈非晶形泡沫體。 ln NMR (400 MHz5 DMS05 9〇°〇 δ 8.05 (m, 1H)? 7.87 (m? 1H)，7.74 (m，ih)，7.49 (m，2H)，7.38 (m，2H)，6·80 (m，lH)， 6.70 (m，1H)，6.58 (s，2H)，3·78 - 3·53 (m，6H)，3.36 - 3·19 (m，無法測定質子數目），2·82 - 2 4〇 (m，無法測定質子數 15 目），〇·96 - 0.86 (m，6H)。第12圖：化合物B之一反丁浠二酸鹽之非晶形之xrpd 實例8 胺基）乙基l-N_iKj2-(4-轉某-2-側氧_2,3_二氫二1，3-苯并畫唑_7_基)乙基1胳红乙基)-3_[2_(1-萘篡）乙氧基1 20 丙醯胺一笨碏酴鹱苯石黃酸（158.51毫克）添加至n_[2-(二乙基胺基）乙基]·Ν-(2-{[2-(4-經基-2-侧氧·2,3_二氫-i，3-苯并嗔嗅-7-基) 乙基]胺基}乙基)-H2-(i-萘基）乙氧基]丙醯胺(0·58克)於甲醇(5.8¾升)之溶液，獲得澄清溶液。混合物於室溫授拌1小 47 200845970 時。於蒸乾後獲得標題化合物，呈非晶形固體。屯 NMR (400 MHz，DMSO, 90°C) δ 8.05 (d，1H)，7.88 (d， 1H)，7.75 (m，1H)，7.64 (m，2H)，7.50 (m，2H)，7.40 (m，2H)， 7.28 (m，3H)，6.83 (m，1H)，6.73 (m，1H)，3.77 3.35 (m，無 5法測定質子數目），3.28 (t，2H)，3.01 · 2.47 (m，無法測定質子數目），1_05 (br，6H)。第13圖：化合物B之一苯磺酸鹽之非晶形之xrpd 生物檢定分析腎上腺素激性沒2媒介之cAMP之製造 10 細胞製備 H292細胞於225平方厘米燒瓶内於37°C、5%C02於含 10%(v/v)FBS(胎牛血清）及2 mM L-麩胺之RPMI培養基内生長。實驗方法 15 黏附之細胞經由使用阿庫泰司（Accutase)細胞卸下溶液處理15分鐘而由組織培養瓶中移出。燒瓶於濕化孵育器内於37C、5%C〇2培養15分鐘。卸下之細胞以〇.〇5 X 1〇6細胞/毫升再懸浮於RPMI培養基(含i〇%(v/v)FBs及2mM L-麵胺）。5000細胞於1〇〇微升添加至經組織培養處理之％孔孔 20板之各孔中，細胞於濕化孵育器中於37°C、5%C02培養隔夜。移出培養基，細胞以100微升檢定分析缓衝液洗兩次，以50微升檢定分析緩衝液(含1〇 mM HEPEs pH7.4及5 mM 葡萄糖之HBSS溶液）置換。細胞於室溫休息20分鐘，隨後加入25微升羅立潘(r〇iipram) 〇 2 於含2·4%(ν/ν)二甲亞 48 200845970 楓之檢定分析緩衝液中調製）。細胞於羅立潘共同培養10分鐘，隨後加入試驗化合物，細胞於室溫培養60分鐘。檢定分析中之羅立潘終濃度為3〇〇μπι，終載媒劑濃度為1.6%(v/v) 二甲亞颯。藉去除上清液中止反應，以1〇〇微升檢定分析缓 5 衝液洗一次及以50微升溶解緩衝液置換。細胞單層於-8〇°C 冷凍30分鐘（或冷凍隔夜）。旦篩檢(AlphaScreenkAMP 檢測於細胞溶解產物中之cAMP(環狀腺苔一磷酸）之濃度係使用α篩檢方法測定。冷凍後之細胞板於板振搖器上解 10 凍20分鐘，然後1〇微升細胞溶解物移入96孔白色孔板内。預先與生物素化cAMP共同前培養之40微升混合α篩檢檢測珠粒添加至各孔，孔板於室溫於暗處培養10小時。使用安維金(EnVision)分光光度計(博金艾瑪公司），使用製造商推薦的設定值測定α篩檢信號。經由參照相同實驗中使用 15標準cAMP濃度測得之校準曲線，測定cAMP濃度。組成激動劑之濃度反應曲線，資料帶入四參數邏輯方程式，來測定pECso及特性濃度。特性濃度係以相對於各實驗中對福莫特洛(formoterol)測得之最大活性之分量表示。

選擇性檢定分析 20 腎上腺素激性alD 膜之製備膜係由可表現重組人a 1D受體之人胎腎細胞 293(HEK293)製備。於檢定分析缓衝液(50 mM HEPES、1 mMEDTA、0.1%明膠、ρΗ7·4)稀釋，獲得可於最大比結合 49 200845970 與最小比結合間獲得一個清晰窗口之膜終濃度。實驗方i 於U字形底96孔聚丙烯孔板進行檢定分析。1〇微升 [3H]-帕左辛(pTaZ0Sin) (〇·3 nM終濃度)及1〇微升試驗化合物 5 (10x終濃度)添加至各試驗孔。各個檢定分析孔板，對於1〇微升載媒劑（10%(v/v)DMSO於檢定分析緩衝液；界定最大結合)或10微升ΒΜΥ7378(10μΜ終濃度；界定非特異性結合 (NSB))存在下對[甸·帕左辛結合獲得8次重複試驗。然後添加膜來達成終體積100微升。孔板於室溫培養2小時，然後 10於經ΡΕΙ被覆之GF/B過濾板上過濾，使用％孔孔板湯泰克 (Tomtec)細胞收穫機於檢定分析緩衝液中預先浸泡丨小時。於4°C使用250微升洗滌緩衝液（5〇 mM HEPES、1 mM EDTA、pH7.4)進行五次洗滌來去除未結合之放射性。孔板經乾燥’然後使用派克(Packard)孔板密封器由下方密封孔 15板，微辛特(Micr〇Scint)-O(50微升）添加至各孔。孔板經密封(頂密封(TopSeal)A)，使用3分鐘計數方案使用閃爍計數器（頂計數(TopCoimt)，派克生科公司（packardBioScience)) 測定與過濾器結合之放射性。由最大平均結合中扣除平均NSB，測得總比結合(B〇)。 20 NSB值也由全部其它各孔之數值中扣除。此資料係以％的百分比表示。使用典型於〇·1 nM至10μΜ範圍之一系列稀釋測定化合物濃度-效應曲線([3Η]-帕左辛結合之抑制)。資料帶入四參數邏輯方程式來測定化合物強度，以pIC50(誘導 [3H]-帕左辛結合之50%抑制之負對數莫耳濃度)表示。 50 200845970 腎上腺素激性釘膜之製備含重組人腎上腺素激性扪受體之膜係得自歐洲篩檢公司（Euroscreen)。於檢定分析緩衝液(5〇 mM HEPES、1 mM 5 EDTA、12〇mM NaQ、0·1%明膠、pH 7.4)稀釋，獲得可於最大比結合與最小比結合間獲得一個清晰窗口之膜終濃度。實驗方法於U字形底96孔聚丙烯孔板進行檢定分析。1〇微升 [1251]-破氰基品朵羅(Iodocyanopindolol) (0·036 nM終濃度） 10及10微升試驗化合物（10x終濃度)添加至各試驗孔。各個檢定分析孔板，對於10微升載媒劑（1〇%(v/v)DMSO於檢定分析緩衝液；界定最大結合）或10微升普帕諾羅(pr〇pran〇l〇l) (10μΜ終濃度；界定非特異性結合(NSB》存在下對[ΐ25η_碘氰基品朵羅結合獲得8次重複試驗。然後添加膜來達成終體 15積100微升。孔板於室溫培養2小時，然後於經ΡΕΙ被覆之 GF/B過濾板上過濾，使用96孔孔板湯泰克細胞收穫機於檢定分析緩衝液中預先浸泡1小時。於4 °C使用2 5 0微升洗滌緩衝液(50 mM HEPES、1 mM EDTA、120mM NaCl、pH 7.4) 進行五次洗滌來去除未結合之放射性。孔板經乾燥，然後 20使用派克孔板密封器由下方密封孔板，微辛特-〇(5〇微升) 添加至各孔。孔板經密封（頂密封A)，使用3分鐘計數方案使用閃爍計數器（頂計數，派克生科公司）測定與過濾器結合之放射性。由最大平均結合中扣除平均NSB，測得總比結合(B〇)。 51 200845970 NSB值也由全部其它各孔之數值中扣除。此資料係以b的百分比表示。使用典型於〇·1 nM至1〇μΜ範園之一系列稀釋測疋化合物〉辰度-效應曲線（[1251]-破氰基品朵羅纟士人之抑 - 制）。資料帶入四參數邏輯方程式來測定化合物強度，以 5 pIC50(誘導[1251]_填氰基品朵羅結合之5〇%抑制之負對數莫耳濃度)表不。多巴胺D2 膜之製備 ® 含重組人多巴胺亞型D2受體之膜係得自博金艾瑪公 10 司。於檢定分析缓衝液(50 mM HEPES、1 mM EDTA、 120mM NaCl、0.1%明膠、pH 7.4)稀釋，獲得可於最大比会士合與最小比結合間獲得一個清晰窗口之膜終濃度。實驗方法於U字形底96孔聚丙烯孔板進行檢定分析。3〇微升 15 [3Η]-史派普龍(spiperone) (0·16 ηΜ終濃度)及30微升試驗化 ^ 合物（l〇x終濃度)添加至各試驗孔。各個檢定分析孔板，對於30微升載媒劑（10%(v/v)DMSO於檢定分析緩衝液；界定最大結合）或30微升哈洛派瑞朵（Haloperidol) (1 ΟμΜ終濃度；界定非特異性結合(NSB))存在下對[3Η]-史派普龍結合 20 獲得8次重複試驗。然後添加膜來達成終體積300微升。孔板於室溫培養2小時，然後於經ΡΕΙ被覆之GF/B過濾板上過濾，使用96孔孔板湯泰克細胞收穫機於檢定分析緩衝液中預先浸泡1小時。於4°C使用250微升洗滌緩衝液（50 mM HEPES、1 mM EDTA、120mM NaO、pH 7·4)進行五次洗 52 200845970 絲去除未結合之放射性。孔板經乾燥，然後使用派克孔板密封器由下方密封孔板，微辛特部〇微升)添加至各孔。孔板經密封(頂密封A)，使用3分鐘計數方案使用閃燦計數器（頂计數’派克生科公司）測定與過據器結合之放射性。 5 纟最大平均結合中扣除平均馳，測得總比結合(B〇)。 NSB值也由全部其它各孔之數值中扣除。此資料係以队的百分比表示。使用典型於0.1爾至1()/^範圍之—系列稀釋測定化合物濃度-效應曲線([3 Η ]-史派普龍結合之抑制）。資料帶入四參數邏輯方程式來測定化合物強度，以pIC5〇(誘 10導[3H]-史派普龍結合之50%抑制之負對數莫耳濃度)表示。起點檢定分析當肯-哈特利（Dunkin-Hartley)天竺鼠於遞交時體重為 200克至300克（係由指定育種機構供應）。藉斬首殺死天竺鼠，取出氣管。去除黏附之結締組織，將各氣管切成四個 15環。然後組織環附接至等度量轉換器。組織經洗滌，施加1 克力至各環。全部實驗皆使用成對曲線設計。初次劑量美薩可林(methacholine)施用至組織。然後組織經洗滌（3 次’各次洗滌間隔1分鐘），再度施加1§休息拉力，讓組織休息1小時來平衡。然後使用ΙμΜ美薩可林讓組織收縮，一 20旦獲件穩定反應，組成對艾索普那林（isoprenaline) (1(Γ9Μ-1(Τ5Μ)之累進濃度反應曲線。然後組織經洗滌（3 次’洗滌間間隔1分鐘），讓其休息1小時。休息期結束時，組織以ΙμΜ美薩可林收縮，加入p[A]5G試驗化合物濃度。一旦組織達到最大鬆弛，加入3〇xp[A]5G濃度試驗化合物。一 53 200845970 旦組織反應到達高原期，ΙΟμΜ索塔羅(sotalol)添加至浴槽内，驗證該鬆弛為兔媒介之鬆弛。使用 ADInstruments chart4forwindows軟體收集資料，其測量於各激動劑濃度所產生之最大拉力。對艾索普那林累進濃度曲線之各濃度，反應係以美薩可林誘導收縮之鬆弛百分比計算。曲線係以l〇giQ[激動劑](M)相對於美薩可林誘導收縮之抑制百分比作圖。然後貧料帶入非線性迴歸曲線。對各次實驗，E/[A]曲線資料係使用如下形式之4-參數對數函數帶入。 {β-α)[ΑΥ E及[A]分別為激動劑之藥理效應(y。鬆弛)及濃度；j、 /3、[八:^及!!!分別為漸近線、基準線、位置及斜率參數。各個艾索普那林曲線之1>[八]5()及1八係由此帶入測定，來判定組織疋否為可存活用來產生試驗化合物之起點時間。

15 _驗化合物之各個Μ·濃度，反應係以美薩可林誘導收縮之鬆弛百分比計算。結果係以相對於時間之鬆弛百分比作圖，求出達到90%鬆弛值所耗時間及記錄。添加30xP[A]5G濃度，允許測定個別組織中之最大化合物效果。如此計算及記錄於P[A]5Q濃度發揮功效之最大化合 20 物百分比。於大鼠之藥力畢使用適當藥劑載媒劑製備試驗化合物之藥劑溶液。化合物於藥齡液之濃度係藉將-整份稀釋至名目濃度赚 54 200845970 克·毫升·，對於此濃度之標準溶液及Qc標準之重複注射作校準來進行檢定分析。化合物以大劑量靜脈注射每組三頭 =重250·350克大鼠之尾靜脈(約1毫升.千克-1)。至於口服劑里，另一組2頭至3頭大鼠經口灌食給藥（3毫升千克’。藉 5體重的損失來估計遞送的劑量，於給藥前通常動物並未空腹，但若有所需也可研究此項效應。得自尾靜脈的血樣(〇·25毫升）置於1毫升注射器内，移入EDTA忒官内，於血樣收集後即刻藉離心（5分鐘於 13000rpm)製備血漿，隨後儲存於_2〇〇c。典型取樣時間為 10 2、4、8、15、30、60、120、180、240、300(分鐘）或直到準確描述之終點tl/2。被分析物濃度係於A漿藉定量質譜術測定。於丨亳克/ 愛升於甲醇濃度製備標準溶液及品質管制備用溶液。加入經由一系列稀釋所製備之一定範圍之標準溶液及Qc備用 15洛液添加至對照組大鼠血漿(50微升）。該濃度範圍係涵蓋於大鼠血樣中所存在之被分析物濃度範圍。標準品、QC及血樣使用50微升有機溶劑及1〇〇微升含内部標準品（選用而密切類似被分析物)之有機溶劑接受液體萃取。然後血樣藉重複反轉混合，儲存於_2〇。〇至少1小時，於離心機内以35〇〇 20 rpm離心20分鐘。使用LC-MSMS將一整份（120微升）各試樣轉移接受分析。涵蓋於試驗樣本中所見濃度範圍之標準樣品及品質管制樣品係於名目濃度之25%以内。使用WinNonlin達成藥理資料分析。標準之非隔間分析係用來估叶下列參數諸如Tmax、Cmax、Lambda z、 55 200845970 tl/2_Lamt>da—z、AUCau、AUCINF(觀察值）、α(觀察值）、 Vss(觀察值）。【圖式簡單說明】第1圖為化合物B之非晶形之xrpd。 5 第2圖為化合物A之多晶形A之XRPD。弟3圖為化合物b之二氫氯酸鹽之多晶形a之xrpd。第4圖為化合物B之檸檬酸鹽之二水合物多晶形a之 XRPD 〇弟5圖為化合物b之二甲苯石黃酸鹽之非晶形之xrpd。 10 第6圖為化合物B之磷酸鹽之二-半水合物多晶形a之 XRPD。第7圖為化合物b之二羥萘甲酸鹽之二_水合物多晶形A 之 XRPD 〇第8圖為化合物B之二羥萘甲酸鹽之二·半水合物多晶 15 形 A之 XRPD 〇第9圖為化合物B之硫酸鹽之非晶形2XRpD。第10圖為化合物B之一苯曱酸鹽之非晶形A2XRpD。第11圖為化合物B之一苯甲酸鹽之結晶形a之XRpD。第12圖為化合物8之一反丁烯二酸鹽之非晶形之 20 XRPD。第13圖為化合物b之一苯磺酸鹽之非晶形之XRpD。【主要元件符號說明】 (無） 56

Claims

200845970 十、申請專利範圍： 1. 一種Ν·[2-(二乙基胺基）乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-側氧 -2,3-二氮-1，3-苯弁嗔嗤-7-基）乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1_ 萘基）乙氧基]丙醯胺之藥學上可接受之鹽，但限制條件為其非為二氫溴酸鹽或二氫氯酸鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之藥學上可接受之鹽，其中該鹽為三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、擰檬酸鹽、丙酮酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二硫酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、羥萘甲酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、菸鹼酸鹽、沙卡林酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、乙醇酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬酸鹽、蘋果酸鹽、 L·酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、2-糠酸鹽、3-糠酸鹽、萘二磺酸鹽（萘-1，5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽）、乙二磺酸鹽（乙烷-1，2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸鹽）、羥乙磺酸鹽（2-羥乙基磺酸鹽）、2-三曱苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、D-扁桃酸鹽或L-扁桃酸鹽。 3. 一種N-[2-(二乙基胺基）乙基]-N-(2-{[2-(4-羥基-2-側氧 -2,3-二鼠-1，3-苯弁σ塞嗤-7-基）乙基]胺基}乙基)-3-[2-(1· 萘基）乙氧基]丙醯胺之藥學上可接受之鹽，其為檸檬酸鹽、二甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、二羥萘曱酸鹽、硫酸鹽、一苯曱酸鹽、反丁烯二酸鹽或苯磺酸鹽。 4. 一種製備如申請專利範圍第1項之鹽之方法，該方法包含於一適當溶劑中令一適當酸與N-[2-(二乙基胺基）乙 57 200845970 -v _U厶(4-羥基-2_側氧 —^ a 一氧 )土]胺基}乙基>3]2_(1_萘基）乙氧基]丙酿胺，視需要可於升溫之下，反應。 5. 種藥子、錢物，其包含如巾請專利範H第1項之藥學上可接二之鹽麵學上可接受之佐劑、轉賊載劑組合。如申明專利旄圍第1項之藥學上可接受之鹽，其係供治療使用。

•「種如申請專利範圍第1項之藥學上可接受之鹽用於製、藥物之心，該藥物係用於治療其中]82腎上腺素受體活性之調制為有益的人類疾病或病症。 8. -種如申請專利範圍第旧之藥學上可接受之鹽用於製造藥物之用途’該藥物係用於治療成人呼吸窘迫症候群 (觸)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張症、慢性阻基性肺疾（COPD)、氣喘或鼻炎。 9. 如申請專利範圍第旧之藥學上可接受之鹽，其供用於治療呼吸道疾病狀態。瓜如申請專利範圍第旧之藥學上可接受之鹽，其供用於治療成人呼吸箸迫症候群(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾(C0PD)、氣喘或鼻炎。 11· -種絲縛上腺素受航性之_為有益之疾病或病症或者降低其紐之方法，包含財詩之病人投予治療有效量之如申請專利範圍第！項之藥學上可接受之鹽。 12· 一種治療發炎顏或病症或者降低其風險之方法，包含對有需要之病人投予-治療有效量的如申請專利範圍 58 200845970 第1項之藥學上可接受之鹽。 13.如申請專利範圍第10或11項之方法，其中該疾病或病症為成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾（COPD)、氣喘或鼻炎。

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