JP2017530964A - 二環式化合物 - Google Patents

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Abstract

式（I）および（II）の化合物、式（I）および（II）の化合物の合成法、ならびに式（I）および（II）の化合物の鎮痛薬としての使用法が、本書で開示される。

Description

本明細書の一部としての、あらゆる優先権主張出願の援用
本出願と共に申請する出願データシートまたは願書などにおいて、国外または国内での優先権主張が確認される、あらゆる出願を、米国特許法施行規則１．５７、ならびに第４．１８規則および第２０．６規則の下に、ここに本明細書の一部を構成するものとして援用する。
分野
本願は、化学、生化学、および医学の分野に関する。さらに詳細には、ビシクロペンタン化合物が本明細書で開示される。ビシクロペンタン化合物の鎮痛薬としての使用法も、本明細書で開示される。
説明
非ステロイド系抗炎症性化合物またはＮＳＡＩＤは、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、およびナプロキセンにより代表される、小分子薬の極めて有用な群である。これらは、処方箋なしで売られていることがよくあり、疼痛、炎症、および発熱を治療するために多様に用いられる。しかしながら、ＮＳＡＩＤは、胃ぜん動異常亢進および／または胃出血を含む望ましくない副作用を有し得る。
パラセタモールまたはＡＰＡＰとしても知られているアセトアミノフェンもまた、（処方箋なしで）よく市販されている有効な鎮痛剤である。アセトアミノフェンは、鎮痛性および解熱性をＮＳＡＩＤと共有しているが、弱い抗炎症性しか有さず、そのためＮＳＡＩＤではない。多くのＮＳＡＩＤとは異なり、アセトアミノフェンは、処方量で胃ぜん動異常亢進および／または胃出血を引き起こさない。従って、アセトアミノフェンは、有害な胃の副作用のない鎮痛を望む人々にとって、極めて有用な薬剤である。
アセトアミノフェンは以下の構造を有す。
Figure 2017530964
アセトアミノフェンは、数ある徴候の中でもインフルエンザおよび風邪の症候を軽減するための他の薬剤と配合されることがよくある。オピオイド鎮痛薬との配合が特に有用であり、この場合に、アセトアミノフェンは相乗的鎮痛作用を示し、患者は、低用量のオピオイドで十分な疼痛の軽減を達成できるようになる。米国で最も広く処方されている薬剤は、アセトアミノフェンとヒドロコドンの配合剤であり、２０１０年には、１億３千万を超える処方があった。オキシコドンの配合剤を含む、その他のアセトアミノフェン−オピオイド配合剤も、広く処方されている。
アセトアミノフェン中毒は、西欧諸国で急性肝不全の最も一般的な原因であり、アセトアミノフェンは、英語圏における大半の薬物過剰摂取の原因である。アセトアミノフェンは、代謝されて、肝臓のグルタチオンを枯渇させるＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミ
ン（ＮＡＰＱＩ）を形成し、アセトアミノフェンの過剰摂取と同様に、グルタチオンが十分に枯渇される場合、ＮＡＰＱＩ代謝は肝細胞を傷害し、急性肝不全をもたらし、しばしば死をもたらす。アセトアミノフェン−オピオイド配合剤は、通常、様々な理由により、このような毒性に関与している。第一に、患者は、処方された鎮痛剤がアセトアミノフェンを含有していることを認識していないおそれがあり、鎮痛が不十分である場合にアセトアミノフェンを補充することがある。第二に、オピオイドの連続投与により、耐性がもたらされ得、同等なオピオイド効果を得るために投与量を増やす必要性が生じ得、配合剤の使用者または濫用者は、結果としてアセトアミノフェンの安全な投与量を超えることがある。
このことにより、米国ＦＤＡは、オピオイド配合剤中のアセトアミノフェンの量を減らすことを求めるようになり、また、ＦＤＡ諮問委員会は、このような薬剤を全面的に禁止することを勧告するようになった。アセトアミノフェン−オピオイド剤は、市場に存続しているが、同様の肝毒性リスクのない、毒性の弱い代替物が強く求められている。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、式（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含み得る医薬組成物に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、有効量の式（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含み得る医薬組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、疼痛および／または発熱を軽減または少なくとも部分的に予防するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載の他の実施形態は、有効量の式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩をそれらを必要とする対象に投与することを含み得る、疼痛および／または発熱を軽減または少なくとも部分的に予防するための方法に関する。本明細書に記載のさらなる他の実施形態は、対象の中枢および／または末梢神経系にある細胞を、有効量の式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に接触させることを含み得る、それらを必要とする対象に対する、疼痛および／または発熱を軽減または少なくとも部分的に予防するための方法に関する。本明細書に記載のまたさらなる他の実施形態は、式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、疼痛および／または発熱を軽減または少なくとも部分的に予防するために使用することに関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、式（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、疼痛および／または発熱を軽減または少なくとも部分的に予防するための薬剤の製造に使用することに関する。本明細書に記載の他の実施形態は、有効量の式（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩をそれらを必要とする対象に投与することを含み得る、疼痛および／または発熱を軽減または少なくとも部分的に予防するための方法に関する。本明細書に記載のさらなる他の実施形態は、対象の中枢および／または末梢神経系にある細胞を、有効量の式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に接触させることを含み得る、それらを必要とする対象に対する、疼痛および／または発熱を軽減または少なくとも部分的に予防するための方法に関する。本明細書に記載のまたさらなる他の実施形態は、式（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、疼痛および／または発熱を軽減または少なくとも部分的に予防するために使用することに関する。
詳細な説明
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般的に理解されている意味と同じ意味を有す。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開された出願、およびその他の刊行物は、別段の定めがない限り、その全体が本明細書の一部を構成するものとして援用される。本明細書に複数の用語の定義がある場合、別段の定めがない限り、このセクションの定義に従う。
基が「置換されていても良い」と記載されている場合は常に、前記基は、１つ以上の示された置換基で置換されていないこと、または置換されていることがあり得る。同様に、基が「非置換型または（もしくは）置換型」と記載されている場合に、置換されているならば、置換基は、１つ以上の示された置換基から選択され得る。置換基が全く示されていない場合、示された「置換されていても良い」または「置換型」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、一置換型アミノ基、および二置換型アミノ基から個々に独立に選択される１つ以上の基で置換されていることがあり得る。
本明細書で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ〜Ｃｂ」は、基の中の炭素原子数を意味する。示された基は、「ａ」〜「ｂ」（ａとｂを含む）の炭素原子を含み得る。従って、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は、１〜４の炭素を有するアルキル基全て、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、および（ＣＨ３）３Ｃ−を意味する。「ａ」および「ｂ」が全く指定されていないならば、これらの定義において記載されている最も広い範囲が想定される。
２つの「Ｒ」基が「合わさって」と記載されている場合、Ｒ基およびＲ基が結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環を形成し得る。例えば、限定するものではないが、ＮＲａＲｂのＲａおよびＲｂが「合わさって」と示されている場合、ＲａおよびＲｂが互いに共有結合して環を形成することを意味する。
Figure 2017530964
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、完全飽和の脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、分岐または直鎖であっても良い。分岐状アルキル基の例は、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含むが、これらに限定はされない。直鎖状アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルなどを含むが、これらに限定はされない。アルキル基は、１〜３０の炭素原子を有し得る（本明細書においてアルキル基が記載されている場合は常に、「１〜３０」などの数値の範囲は、与えられた範囲の各整数を指し、例えば、「１〜３０の炭素原子」は、アルキル基が、１の炭素原子、２の炭素原子、３の炭素原子など、３０の炭素原子を含む、３０までの炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値の範囲が
指定されていない場合の用語「アルキル」についても当てはまる）。アルキル基は、１〜１２の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであっても良い。アルキル基は、１〜６の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。アルキル基は、置換型または非置換型であっても良い。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、炭素二重結合を含む２〜２０の炭素原子の一価の直鎖ラジカルまたは分岐鎖ラジカルを指し、限定はされないが、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含む。アルケニル基は、非置換型または置換型であっても良い。
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、炭素三重結合を含む２〜２０の炭素原子の一価の直鎖ラジカルまたは分岐鎖ラジカルを指し、限定はされないが、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを含む。アルキニル基は、非置換型または置換型であっても良い。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全飽和の（二重結合または三重結合を全く含まない）単環炭化水素系または多環炭化水素系を指す。環が二環以上の多環から成る場合、環は、互いに、縮合、架橋、またはスピロの形式で連結していても良い。シクロアルキル基は、環の中の３〜３０の原子、環の中の３〜２０の原子、環の中の３〜１０の原子、環の中の３〜８の原子、または環の中の３〜６の原子を含み得る。シクロアルキル基は、非置換型または置換型であっても良い。代表的なモノシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含むが、決してこれらに限定はされない。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、デカヒドロ−１Ｈ−フェナレニル、およびテトラデカヒドロアントラセニルであり、架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンタニル、およびノルボルナニルである。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環の中に１以上の二重結合を含む単環炭化水素系または多環炭化水素系を指すが、１より多い二重結合がある場合、二重結合は、全環に亘って完全に非局在化したπ電子系を形成することはない（そうでなければ、本明細書で定義されるように、基は、「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環の中の３〜３０の原子、環の中の３〜２０の原子、環の中の３〜１０の原子、環の中の３〜８の原子、または環の中の３〜６の原子を含み得る。環が二環以上の多環から成る場合、環は、互いに、縮合、架橋、またはスピロの形式で連結していても良い。シクロアルケニル基は、非置換型または置換型であっても良い。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキニル」は、１つ以上の環の中に１つ以上の三重結合を含む単環炭化水素系または多環炭化水素系を指す。１より多い三重結合がある場合、三重結合は、全環に亘って完全に非局在化したπ電子系を形成することはない。シクロアルキニル基は、環の中の８〜３０の原子、環の中の８〜２０の原子、または環の中の８〜１０の原子を含み得る。環が二環以上の多環から成る場合、環は、互いに、縮合、架橋、またはスピロの形式で連結していても良い。シクロアルキニル基は、非置換型または置換型であっても良い。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、全環に亘って完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（全てが炭素の）単環系または芳香族多環系（２つの炭素環が化学結合を共有している縮合環系を含む）を指す。アリール基の中の炭素原子の数は、様々であり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例は、限定はされないが、ベンゼン、ナフタレン、およびアズレンを含む。アリール基は、置換型または非置換型であっても良い
。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１以上のヘテロ原子（例えば、１、２、または３のヘテロ原子）、すなわち、窒素、酸素、および硫黄が非限定的な例として含まれる炭素以外の元素を含む、単環芳香族系または多環芳香族系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環の中の原子の数は、様々であり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環の中の４〜１４の原子、環の中の５〜１０の原子、または環の中の５〜６の原子を含み得る。さらに、用語「ヘテロアリール」は、１以上のアリール環と１以上のヘテロアリール環、または２以上のヘテロアリール環などの２つの環が、１以上の化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例は、限定はされないが、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、およびトリアジンを含む。ヘテロアリール基は、置換型または非置換型であっても良い。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリサイクリル（heteroalicyclyl）」は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環から１８員環までの単環系、二環系、および三環系を指し、炭素原子は、１〜５のヘテロ原子と共に前記環系を形成する。ヘテロ環は、所望により１以上の不飽和結合を含んでも良いが、不飽和結合は、全環に亘って完全に非局在化したπ電子系が生じないように位置する。ヘテロ原子は、炭素以外の元素であり、限定はされないが、酸素、硫黄、および窒素を含む。ヘテロ環は、その定義が、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、および環状カルバメートなどのオキソ系およびチオ系を含むようにするために、１つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル官能基をさらに含み得る。環が二環以上の多環から成る場合、環は、互いに、縮合またはスピロの形式で連結していても良い。また、ヘテロ脂環（heteroalicyclic）中のあらゆる窒素は、四級化されていても良い。ヘテロシクリル基またはヘテロアリサイクリック（heteroalicyclic）基は、非置換型または置換型であっても良い。このような「ヘテロシクリル」基または「ヘテロアリサイクリル（heteroalicyclyl）」基の例は、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルフォリン、チアモルフォリンスルホキシド、チアモルフォリンスルホン、およびそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、および／または３，４−メチレンジオキシフェニル）を含むが、これらに限定はされない。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は、低級
アルキレン基を介して置換基として連結されたアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン基およびアリール基は、置換型または非置換型であっても良い。例は、ベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキル、およびナフチルアルキルを含むが、これらに限定はされない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン基およびヘテロアリール基は、置換型または非置換型であっても良い。例は、２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル、およびイミダゾリルアルキル、ならびにそれらのベンゾ縮合類似体を含むが、これらに限定はされない。
「(ヘテロアリサイクリル（heteroalicyclyl）)（アルキル）」および「ヘテロシクリル（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として連結されたヘテロ環基またはヘテロアリサイクリック（heteroalicyclic）基を指す。（ヘテロアリサイクリル（heteroalicyclyl））アルキルの低級アルキレンおよびヘテロシクリルは、置換型または非置換型であっても良い。例は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（メチル）、ピペリジン−４−イル（エチル）、ピペリジン−４−イル（プロピル）、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル（メチル）、および１，３−チアジナン−４−イル（メチル）を含むが、これらに限定はされない。
「低級アルキレン基」は、直鎖状−ＣＨ２−つなぎ（tethering）基であり、「低級アルキレン基」は、分子断片を自身の末端の炭素原子を介して連結するように結合を形成する。例は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を含むが、これらに限定はされない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を置換することによって、および／または同じ炭素上の両方の水素をシクロアルキル基（例えば、
Figure 2017530964
 ）で置換することによって、置換され得る。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、−ＯＲの式を指し、式中、Ｒは、本明細書で定義されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）である。アルコキシの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシ、およびベンズオキシ（benzoxy）である。アルコキシは、置換型または非置換型であっても良い。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として連結された水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、およびヘテロシクリル（ア
ルキル）を指す。例は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルを含む。アシルは、置換型または非置換型であっても良い。
「シアノ」基は、「−ＣＮ」基を指す。
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素などの元素周期表の７列の放射性安定原子のいずれか１つを意味する。
「チオカルボニル」基は、「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、ここでＲは、Ｏ−カルボキシに関して定義されるものと同一であり得る。チオカルボニルは、置換型または非置換型であっても良い。
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルバミルは、置換型または非置換型であっても良い。
「Ｎ−カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、ここで、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−カルバミルは、置換型または非置換型であっても良い。
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−チオカルバミルは、置換型または非置換型であっても良い。
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、ここで、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−チオカルバミルは、置換型または非置換型であっても良い。
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｃ−アミドは、置換型または非置換型であっても良い。
「Ｎ−アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、ここで、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−アミドは、置換型または非置換型であっても良い。
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｓ−スルホンアミドは、置換型または非置換型であっても良い。
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指し、ここで、ＲおよびＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｎ−スルホンアミドは、置換型または非置換型であっても良い。
「Ｏ−カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるような、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。Ｏ−カルボキシは、置換型または非置換型であっても良い。
用語「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、ここでＲは、Ｏ−カルボキシに関して定義されたものと同一であり得る。エステルおよびＣ−カルボキシは、置換型または非置換型であっても良い。
「イソシアナート」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナート」基は、「−ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアナート」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
「ニトロ」基は、「−ＮＯ２」基を指す。
「スルフェニル」基は、「−ＳＲ」基を指し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。スルフェニルは、置換型または非置換型であっても良い。
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指し、ここでＲは、スルフェニルに関して定義されたものと同一であり得る。スルフィニルは、置換型または非置換型であっても良い。
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、ここでＲは、スルフェニルに関して定義されたものと同一であり得る。スルホニルは、置換型または非置換型であっても良い。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置換されたアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、およびトリハロアルキル）を指す。このような基は、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチル、および２−フルオロイソブチルを含むが、これらに限定はされない。ハロアルキルは、置換型または非置換型であっても良い。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、１つ以上の水素原子が、ハロゲンで置換されたアルコキシ基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、およびトリハロアルコキシ）を指す。このような基は、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシ、および２−フルオロイソブトキシを含むが、これらに限定はされない。ハロアルコキシは、置換型または非置換型であっても良い。
用語「アミノ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＨ２基を指す。
「一置換型アミノ」基は、「−ＮＨＲ」基を指し、ここで、Ｒは、本明細書で定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。一置換型アミノは、置換型または非置換型であっても良い。一置換型アミノ基の例は、−ＮＨ（メチル）、−ＮＨ（フェニル）などを含むが、これらに限定はされない。
「二置換型アミノ」基は、「−ＮＲＡＲＢ」基を指し、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、本明細書で定義されるようなアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）であり得る。二置換型アミノは、置換型または非置換型であっても良い。二置換型アミノ基の例は、−Ｎ（メチル）２、−Ｎ（フェニル）（メチル）、−Ｎ（エチル）（メチル）などを含むが、これらに限定はされない。
置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在しても良い。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同じハロゲン、または異なるハロゲンを含み得る。別の例として、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシフェニル」は、１つ、２つ、または３つの原子を含む、１つ以上の同じアルコキシ基または異なるアルコキシ基を含んでも良い。
本明細書で使用される場合、ラジカルは、単独の電子である不対電子を有する種を示し、前記ラジカルを含む前記種は、他の種と共有結合していることがあり得る。従って、その意味において、ラジカルは、必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、大きい分子の特定の部分を示す。用語「ラジカル」は、用語「基」と交換可能に使用され得る。
用語「薬剤的に許容できる塩」は、投与された生物体に対して大きな刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を抑制しない、化合物の塩を意味する。いくつかの実施形態において、塩は、化合物の酸付加塩である。薬用塩は、ハロゲン化水素酸などの無機酸（例えば塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸（リン酸二水素２，３−ジヒドロキシプロピルなど）と化合物を反応させることによって得られ得る。薬用塩は、脂肪族または芳香族カルボン酸またはスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、２−オキソペンタン二酸、またはナフタレンスルホン酸と化合物を反応させることによっても得られ得る。薬用塩は、化合物と塩基とを反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、またはリチウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、炭酸塩、重炭酸塩、有機塩基の塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、
トリエタノールアミン、エチレンジアミンの塩、ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩、を形成することによっても得られ得る。式（I）および／または（II）の化合物について、当業者は、塩が窒素系基（例えばＮＨ２）のプロトン化によって形成される場合、窒素系基は、正電荷と関連し得（例えば、ＮＨ２は、ＮＨ３ ＋になり得る）、正電荷は、負電荷対イオン（Ｃｌ−など）によってバランスがとられ得ることを理解する。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載のあらゆる化合物において、絶対立体化学が、明確に示されていない場合、各中心は、独立して、Ｒ配置、またはＳ配置、またはその混合であり得ることが理解される。従って、本明細書に与えられる化合物は、エナンチオマーとして純粋であっても良く、片方のエナンチオマーに富んでいて（enantiomerically enriched）も良く、ラセミ混合物であっても良く、ジアステレオマーとして純粋であっても良く、片方のジアステレオマーに富んでいて（diastereomerically enriched）も良く、または立体異性混合物であっても良い。また、ＥまたはＺとして定義され得る幾何異性体を生成する、１つ以上の二重結合を有する本明細書に記載のあらゆる化合物において、各二重結合は、独立して、Ｅ、Ｚ、またはそれらの混合であり得ることが理解される。同様に、記載のあらゆる化合物において、全ての互変異性型も含まれることが意図されていることが理解される。
本明細書に開示される化合物が、満たされていない価を有する場合、価は、水素、または水素−１（プロチウム）および水素−２（デューテリウム）などの水素の同位体で満たされることが理解されるべきである。
本明細書に記載の化合物は、同位体で標識され得ることが理解される。デューテリウムなどの同位体での置換は、代謝的安定性が高くなること、例えば、インビボでの半減期が増加すること、または必要投与量が低くなることなどによりもたらされる特定の治療上の利点を与え得る。化合物の構造中に示された各化学元素は、前記元素のあらゆる同位体を含み得る。例えば、化合物の構造において、水素原子は、化合物に存在することが明示的に開示または理解され得る。水素原子が存在し得る化合物のあらゆる位置において、水素原子は、水素の任意の同位体、例えば限定はしないが水素−１（プロチウム）および水素−２（デューテリウム）、であり得る。従って、別段の明確な定めがない限り、化合物に対する本明細書での言及は、全ての可能な同位体形態を包含する。
本明細書に記載の方法および配合剤は、結晶形態（化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配列を含む多形としても知られる）、非晶相、塩、溶媒和物、および水和物を含むことが理解される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬剤的に許容できる溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、水、エタノールなどの薬剤的に許容できる溶媒との結晶化の過程で形成され得る。溶媒が水である場合には、水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合には、アルコラートが形成される。また、本明細書で与えられる化合物は、非溶媒和形態でも溶媒和形態でも存在し得る。通常、溶媒和形態は、本明細書に与えられる化合物および方法において、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
値の範囲が与えられている場合、上限および下限、ならびに範囲の上限と下限の間の各間の値が、本実施形態内に包含されることが理解される。
本出願で使用される用語および句ならびにその変形は、特に添付の特許請求の範囲において、別段の明確な定めがない限り、限定的とは対照的に非限定的として解釈されるべきである。上述の例として、用語「含む（including）」は、「限定するものではないが、
含む（including, without limitation）」、「含むが限定はされない（including but not limited to）」などを意味するように読まれるべきであり；用語「含んでなる（comprising）」は、本明細書で使用される場合、「含む（including）」、「含む（containing）」、または「特徴づけられる（characterized by）」と同義であり、包括的または非限定的であり、追加の記載されていない要素または方法ステップを除外せず；用語「有する（having）」は、「少なくとも有する（having at least）」として解釈されるべきであり；用語「含む（includes）」は、「含むが限定はされない（includes but is not limited to）」として解釈されるべきであり；用語「例」は、議論されている事物の実例を与えるために使用され、網羅的または限定的なリストを与えるために使用されているのではなく；「好ましくは（preferably）」、「好ましい（preferred）」、「望ましい（desired）」、または「望ましい（desirable）」のような用語および類似の意味の言葉の使用は、特定の特徴が、構造または機能に対して重大、必須、または重要であることを含意するものとして理解されるべきではなく、むしろ、特定の実施形態において利用される、またはされない場合がある代替的または追加的特徴を強調することが単に意図されているものとして理解されるべきである。また、用語「含んでなる（comprising）」は、句「少なくとも有する（having at least）」または「少なくとも含む（including at least）」と同義に解釈されるべきである。方法との関連で使用される場合、用語「含んでなる（comprising）」は、方法が少なくとも記載のステップを含むが、追加のステップを含み得ることを意味する。化合物、組成物、または装置との関連で使用される場合、用語「含んでなる（comprising）」は、化合物、組成物、または装置が少なくとも記載の特徴または成分を含むが、追加の特徴または成分も含み得ることを意味する。同様に、接続詞「および」でつながれた事物の群は、事物のそれぞれ１つ１つが群化において存在することを要求するものとして理解されるべきではなく、むしろ別段の明確な定めがない限り「および／または」として読まれるべきである。同様に、接続詞「または」でつながれた事物の群は、群の中での相互排他性を要求するものとして理解されるべきではなく、むしろ別段の明確な定めがない限り「および／または」として読まれるべきである。
本明細書における実質的にあらゆる複数および／または単数の用語の使用に関して、当業者は、文脈および／または出願に適するように、複数から単数へ、および／または単数から複数へと解釈し得る。様々な単数／複数の置き換えは、明瞭化のために、本明細書で明記されることがある。不定冠詞の「ａ」または「ａｎ」は、複数を除外しない。単数の処理装置またはその他のユニットは、請求項に記載のいくつかの事項の機能を発揮し得る。特定の処置が互いに異なる独立した請求項に記載されているという単なる事実は、これらの処置の組み合わせを有利に使用することができないことを示してはいない。請求項に記載のあらゆる引用符号は、特許請求の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
化合物
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関し、
Figure 2017530964
 式中、Ｒ１は、Ｈ（水素）、Ｄ（デューテリウム）、置換型または非置換型Ｃ１〜６アルキル、および置換型または非置換型Ｃ１〜６ハロアルキルから選択され得、Ｒ２は、Ｈ（
水素）またはＣ（＝Ｏ）Ｒ２Ａであり得、Ｒ２Ａは、Ｈ（水素）、Ｄ（デューテリウム）、置換型または非置換型Ｃ１〜３０アルキル、置換型または非置換型Ｃ２〜３０アルケニル、置換型または非置換型Ｃ２〜３０アルキニル、置換型または非置換型Ｃ３〜３０シクロアルキル、置換型または非置換型Ｃ３〜３０シクロアルケニル、置換型または非置換型Ｃ８〜３０シクロアルキニル、置換型または非置換型Ｃ６〜３０アリール、置換型または非置換型ヘテロアリール、置換型または非置換型ヘテロシクリル、置換型または非置換型アリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換型または非置換型ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換型または非置換型ヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）、および置換型または非置換型Ｃ１〜８ハロアルキルから選択され得、Ｒ３は、Ｈ（水素）、Ｄ（デューテリウム）、ハロ、ヒドロキシ、置換型または非置換型Ｃ１〜８アルキル、置換型または非置換型Ｃ２〜８アルケニル、置換型または非置換型Ｃ２〜８アルキニル、置換型または非置換型Ｃ３〜２０シクロアルキル、置換型または非置換型Ｃ３〜２０シクロアルケニル、置換型または非置換型Ｃ８〜２０シクロアルキニル、置換型または非置換型Ｃ６〜２０アリール、置換型または非置換型ヘテロアリール、置換型または非置換型ヘテロシクリル、置換型または非置換型アリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換型または非置換型ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換型または非置換型ヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）、置換型または非置換型Ｃ１〜８ハロアルキル、および置換型または非置換型スルホニルから選択され得、Ａ１は、ＣＲ４Ｒ５であり得；Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈ（水素）、Ｄ（デューテリウム）、非置換型Ｃ１〜８アルキル、および非置換型Ｃ１〜６ハロアルキルから選択され得るか、またはＲ４およびＲ５は、合わさって、置換されていても良いＣ３〜６シクロアルキルを形成し得；かつ、ｍは０、１、２、または３であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨ（水素）であり得る。その他の実施形態において、Ｒ１は、Ｄ（デューテリウム）であり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ１は、置換型Ｃ１〜６アルキルであり得る。またさらなる他の実施形態において、Ｒ１は、非置換型Ｃ１〜６アルキルであり得る。例えば、Ｒ１は、メチルであり得る。Ｃ１〜６アルキル基の他の例は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖状および分岐状）、ならびにヘキシル（直鎖状および分岐状）を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換型Ｃ１〜６ハロアルキルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ１は、非置換型Ｃ１〜６ハロアルキルであり得る。好適なＣ１〜６ハロアルキルの例は、限定はされないが、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨであり得る。Ｒ２がＨである場合、式（I）のＮＲ１Ｒ２は、直接または置換されていても良いアルキレン基を介してビシクロペンタン環に結合していることがあり得る、アミノ基または一置換型アミン基であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ビシクロペンタン環に直接結合しているアミノ基であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いメチレンを介してビシクロペンタン環に結合しているアミノ基であり得る。その他の実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いエチレンを介してビシクロペンタン環に結合しているアミノ基であり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いプロピレンを介してビシクロペンタン環に結合しているアミノ基であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ビシクロペンタン環に直接結合している一置換型基であり得る。その他の実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いメチレンを介してビシクロペンタン環に結合している一置換型基であり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いエチレンを介してビシクロペンタン環に結合している一置換型基であり得る。またさらなる他の実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いプロピレンを介してビシクロペンタン環に結合している一置換型基であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ａであり得る。Ｒ２がＣ（＝Ｏ
）Ｒ２Ａである場合、式（I）のＮＲ１Ｒ２は、直接または置換されていても良いアルキレン基を介してビシクロペンタン環に結合していることがあり得る、置換されていても良いＮ−アミド基であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ビシクロペンタン環に直接結合しているＮ−アミド基であり得る。その他の実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いメチレンを介してビシクロペンタン環に結合しているＮ−アミド基であり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いエチレンを介してビシクロペンタン環に結合しているＮ−アミド基であり得る。またさらなる他の実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いプロピレンを介してビシクロペンタン環に結合しているＮ−アミド基であり得る。アルキレン基は、置換型または非置換型であり得、１つ以上のデューテリウムを含み得る。
Ｒ２がＣ（＝Ｏ）Ｒ２Ａである場合、Ｒ２Ａは、様々な基であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２ＡはＨ（水素）であり得る。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、Ｄ（デューテリウム）であり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ１〜３０アルキルであり得る。またさらなる他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ１〜３０アルキルであり得る。アルキル基は、１〜３０の炭素を有する長鎖アルキル、１〜１２の炭素原子を有する中級アルキル、または１〜６の炭素原子を有する低級アルキルであり得る。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖状および分岐状）、ならびにヘキシル（直鎖状および分岐状）を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、８〜２６の炭素原子を有する非置換型アルキルであり得る。非置換型Ｃ１〜３０アルキルの例は、限定はされないが、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）８ＣＨ３、−（ＣＨ２）１０ＣＨ３、−（ＣＨ２）１２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１４ＣＨ３、−（ＣＨ２）１６ＣＨ３、−（ＣＨ２）１８ＣＨ３、−（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−（ＣＨ２）２２ＣＨ３、および−（ＣＨ２）２４ＣＨ３を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ２〜３０アルケニルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ２〜３０アルケニルであり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ２〜３０アルキニルであり得る。またさらなる他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ２〜３０アルキニルであり得る。アルキルと同様に、アルケニルおよびアルキニルは、２〜３０の炭素を有する長鎖アルケニルおよび／もしくはアルキニル、２〜１２の炭素原子を有する中級アルケニルおよび／もしくはアルキニル、または２〜６の炭素原子を有する低級アルケニルおよび／もしくはアルキニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、１４〜２２の炭素原子を有する非置換型アルケニルであり得る。非置換型Ｃ２〜３０アルケニルの例は、限定はされないが、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）９ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）１１ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３を含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、飽和または不飽和脂肪酸の脂肪族末端であり得る。例として、Ｒ２Ａは、カプリル酸
Figure 2017530964
 の脂肪族末端であり得る。カプリル酸のこの例において、脂肪族末端は、太字でイタリック体となっている。飽和または不飽和脂肪酸が式（I）の化合物の一部となる場合、飽和または不飽和脂肪酸のカルボン酸の炭素は、
Figure 2017530964
 の太字で下線付きの炭素となる。例えば、Ｒ２Ａがカプリル酸の脂肪族末端である場合、式（I）の化合物は、以下の構造を有し得る。
Figure 2017530964
 好適な飽和または不飽和脂肪酸の非限定的なリストは、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、リノール酸、オレイン酸、リノレライド酸、エライジン酸、アルファ−リノレン酸、バクセン酸、アラキドン酸、エルカ酸、エイコサペンタエン酸、（Ｅ）−８−メチルノン（methylnon）−６−エン酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、およびセロチン酸である。
環式基もＲ２Ａに存在し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ３〜３０シクロアルキルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ３〜３０シクロアルキルであり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ３〜３０シクロアルケニルであり得る。またさらなる他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ３〜３０シクロアルケニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ８〜３０シクロアルキニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ８〜３０シクロアルキニルであり得る。シクロアルキルおよびシクロアルケニルの炭素環原子の数は、様々であり得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキルおよびシクロアルケニルの炭素環原子の数は、３〜３０、３〜２０、３〜１０、３〜８、または３〜６であり得る。同様に、シクロアルキニルの炭素環原子の数は、８〜３０、８〜２０、または８〜１０など、様々であり得る。シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルの環数も様々であり得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキル、シクロアルケニル、および／またはシクロアルキニルは、単環式であり得る。他の実施形態において、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルは、二環式または三環式であり得る。本明細書に記載されている場合、多環式シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルの環は、連結して縮合環系、架橋環系、および／またはスピロ結合環系を形成し得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ６〜３０アリールであり得る。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ６〜３０アリールであり得る。好適なＣ６〜３０アリール基の例は、限定はされないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、お
よびフェナントレンを含む。Ｒ２Ａが置換型フェニルである場合、フェニル環は、オルト位、メタ位、および／またはパラ位で置換されていることがあり得る。本明細書に記載されている場合、置換型アリール基上に存在する置換基の数は、１，２，３から３以上の置換基といった様々であり得る。
Ｒ２Ａの環式基も、１つ以上のヘテロ原子を含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型ヘテロアリールであり得る。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型単環式ヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型多環式ヘテロアリール、例えば、置換型または非置換型二環式ヘテロアリールであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型ヘテロシクリルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型単環式ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型多環式ヘテロシクリル（二環式ヘテロシクリルなど）であり得る。単環式ヘテロアリールおよび／または単環式ヘテロシクリルは、５〜６の環原子を含み得、二環式ヘテロアリールおよび／または二環式ヘテロシクリルは、９〜１０の環原子を含み得る。
炭素系リンカーを介して結合している環式基は、Ｒ２Ａ基として存在し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型アリール（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型アリール（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。例として、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型ベンジルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型単環式ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型多環式ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）、例えば、置換型または非置換型二環式ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型単環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型多環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）、例えば、置換型または非置換型二環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ１〜８ハロアルキルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ１〜８ハロアルキルであり得る。好適なＣ１〜８ハロアルキルの例は、限定はされないが、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｆを含む。
Ｒ３についても様々な基が存在し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨ（水素）であり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、Ｄ（デューテリウム）であり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ３は、ハロであり得る。例えば、Ｒ３は、Ｆ（フルオロ）またはＣｌ（クロロ）であり得る。またさらなる他の実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ１〜８アルキルであり得る。Ｒ３の置換型Ｃ１〜８アルキル上に、様々な基、例えばヒドロキシ基が存在し得る。その他の実施
形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ１〜８アルキルであり得る。好適な置換型および非置換型Ｃ１〜８アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（直鎖状および分岐状）、ヘキシル（直鎖状および分岐状）、ヘプチル（直鎖状および分岐状）、ならびにオクチル（直鎖状および分岐状）を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ２〜８アルケニルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ２〜８アルケニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ２〜４アルケニルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ２〜４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ２〜８アルキニルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ２〜８アルキニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ２〜４アルキニルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ２〜４アルキニルであり得る。
Ｒ２Ａと同様に、Ｒ３は、置換型または非置換型環式基であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ３〜２０シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ３〜４シクロアルキルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ３〜２０シクロアルキルであり得る。シクロアルキル基は、単環式シクロアルキルまたは多環式シクロアルキル基（二環式シクロアルキルなど）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ３〜２０シクロアルケニルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ３〜２０シクロアルケニルであり得る。シクロアルキル基と同様に、シクロアルケニル基は、単環式シクロアルケニルまたは多環式シクロアルケニル基（二環式シクロアルケニルなど）であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ３〜２０シクロアルキニルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ３〜２０シクロアルキニルであり得る。シクロアルキニルは、単環式、二環式、および／または三環式であり得る。本明細書に記載されている場合、シクロアルキル、シクロアルケニル、および／またはシクロアルキニル基が１つ以上の環を含むとき、環は、縮合、スピロ、または架橋の形式で互いに連結していることがあり得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルは、３〜１０の環炭素原子を含み得る。その他の実施形態において、シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルは、３〜６の環炭素原子を含み得る。
好適な環式基のその他の例は、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロシクリル基を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ６〜２０アリールであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ６〜２０アリールであり得る。Ｃ６〜３０アリール基の例が、本明細書で記載されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換型フェニルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、置換型フェニルであり得る。フェニル環は、１つの置換基、２つの置換基、または３つ以上の置換基で置換されていることがあり得る。置換基は、オルト位、メタ位、および／またはパラ位に存在し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型ナフチルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型ナフチルであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型ヘテロアリールであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型ヘテロアリールであり得る。ヘテロアリール基の環の数は、様々であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型単環式ヘテロアリールであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型単環式ヘテロアリールであり得る。単環式ヘテロアリールは、５または６の環原子を含み得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ３は、置換型多環式ヘテロアリール（例えば、置換型二環式ヘ
テロアリール）であり得る。またさらなる他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型多環式ヘテロアリール（例えば、非置換型二環式ヘテロアリール）であり得る。多環式ヘテロアリールの環原子の数は、様々であり得る。例えば、多環式ヘテロアリールは、９または１０の環原子を含み得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型ヘテロシクリルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型ヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基と同様に、ヘテロシクリル基の環の数は、様々であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型単環式ヘテロシクリルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型単環式ヘテロシクリルであり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ３は、置換型二環式ヘテロシクリルであり得る。またさらなる他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型二環式ヘテロシクリルであり得る。単環式ヘテロシクリルおよび二環式ヘテロシクリルは、様々な数の環原子を含み得る。単環式ヘテロシクリルは、５〜６の環原子を含み得、二環式ヘテロシクリルは、９〜１０の環原子を含み得る。
本明細書に記載されている場合、リンカーは、環式基をビシクロペンタンに結合するために使用され得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型アリール（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型アリール（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型または非置換型ベンジルであり得る。ベンジル基のフェニル環は、１つの置換基、２つの置換基、３つの置換基、または３つ以上の置換基で置換されていることがあり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。ヘテロアリール環は、置換型もしくは非置換型単環式ヘテロアリール、または置換型もしくは非置換型多環式ヘテロアリール（二環式ヘテロアリールなど）であり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ３は、置換型ヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）の環の数は、様々であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型単環式ヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型単環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ３は、置換型多環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）、例えば、置換型二環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。またさらなる他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型多環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）、例えば、非置換型二環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）であり得る。本明細書に記載されている場合、ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）および／またはヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）の環原子の数も様々であり得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）および／またはヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）は、５または６の環原子を含み得る。その他の実施形態において、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および／またはヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）は、９または１０の環原子を含み得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ１〜８ハロアルキルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ１〜８ハロアルキルであり得る。例えば、Ｒ３は、置換型または非置換型Ｃ１〜４ハロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３であり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、ＣＨＦ２であり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ３は、ＣＨ２Ｆであり得る。またさらなる他の実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ２ＣＨ３であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型スルホニルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型スルホニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ＋＋であり得、ここで、Ｒ＋＋は、水素、置換されていても良いＣ１〜６アルキル、置換されていても良いＣ２〜６アルケニル、置換されていても良いＣ３〜６シクロアルキル、置換されていても良い単環式アリール、置換されていても良い単環式ヘテロアリール、または置換されていても良い単環式ヘテロシクリルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ＋＋であり得、ここで、Ｒ＋＋は、非置換型Ｃ１〜６アルキル、非置換型Ｃ２〜６アルケニル、または非置換型Ｃ３〜６シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＳＯ２ＣＨ３であり得る。
式（I）の化合物は、ビシクロペンタン環とＮＲ１Ｒ２との間にリンカー基を含み得るか、またはＮＲ１Ｒ２基は、ビシクロペンタン環に直接結合していることがあり得る。いくつかの実施形態において、ｍは、０であり得る。その他の実施形態において、ｍは、１であり得る。さらなる他の実施形態において、ｍは、２であり得る。またさらなる他の実施形態において、ｍは、３であり得る。
いくつかの実施形態において、リンカー基は、Ａ１により表され得、ここでＡ１は、ＣＲ４Ｒ５であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨであり得る。その他の実施形態において、Ｒ４はＤであり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ４は、非置換型Ｃ１〜８アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、非置換型Ｃ１〜６ハロアルキル、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨであり得る。その他の実施形態において、Ｒ５はＤであり得る。その他の実施形態において、Ｒ５は、非置換型Ｃ１〜８アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、非置換型Ｃ１〜６ハロアルキル、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、合わさって、置換されていても良いＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は、Ｈであり得、Ｒ４およびＲ５の他方は、非置換型Ｃ１〜８アルキルまたは非置換型Ｃ１〜６ハロアルキルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、独立に、非置換型Ｃ１〜８アルキルまたは非置換型Ｃ１〜６ハロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つは、Ｄであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は両方ともＨであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、非置換型Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換型Ｃ１〜４アルキル、非置換型Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換型Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＳＯ２ＣＨ３であり得、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり得、Ｒ２は、Ｈであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、非置換型Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換型Ｃ１〜４アルキル、非置換型Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換型Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＳＯ２ＣＨ３であり得、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり得、Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ａであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、非置換型Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換型Ｃ１〜４アルキル、非置換型Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換型Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＳＯ２ＣＨ３であり得、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり得、Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ａであり得、ここでＲ２Ａは、非置換型Ｃ１〜４アルキルまたは非置換型Ｃ２〜４アルケニルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、非置換型Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ置換型Ｃ１〜４アルキル、非置換型Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換型Ｃ３〜６シクロアルキル、またはＳＯ２ＣＨ３であり得、Ｒ１は、ＨまたはＣＨ３であり得、Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ａであり得、ここでＲ２Ａは、非置換型Ｃ８〜３０アルキルまたは非置換型Ｃ８〜３０アルケニルであり得る。
本明細書に記載されている場合、置換型Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ３、Ｒ４、および／またはＲ
５基上に存在する置換基の数は、１，２，３から３以上の置換基といった様々であり得る。１つ以上の置換基が存在する場合、基は、少なくとも１つの他の基と同一であり得る。追加的および／または代替的に、１つ以上の置換基が存在する場合、基は、少なくとも１つの他の基と異なり得る。
式（I）の化合物または薬剤的に許容できる塩の例の非限定的なリストは、
Figure 2017530964
 、またはこれらのうちのいずれかの薬剤的に許容できる塩を含む。
式（I）の化合物または薬剤的に許容できる塩の追加例は、以下：
Figure 2017530964
 、またはこれらのうちのいずれかの薬剤的に許容できる塩を含む。
式（I）の化合物または薬剤的に許容できる塩の他の例は、以下：
Figure 2017530964
 、またはこれらの薬剤的に許容できる塩を含む。
式（I）の化合物または薬剤的に許容できる塩の他の例は、表１に与えられている。
Figure 2017530964
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いくつかの実施形態において、ｍが０である場合、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態において、ｍが０であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨである場合、Ｒ３はｔ−ブチルではないことがあり得る。いくつかの実施形態において、式（I）の化合物またはその薬用塩は、
Figure 2017530964
 ではないことがあり得る。いくつかの実施形態において、ｍが０であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである場合、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、非置換型フェニル、置換されていても良いビシクロ［１．１．１］ペンタン、およびＣＦ３から選択されはし
ないことがあり得る。いくつかの実施形態において、ｍが０であり、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨである場合、Ｒ３はヒドロキシではないことがあり得る。いくつかの実施形態において、式（I）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−アルファ−メチル−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−メタンアミンまたはその薬剤的に許容できる塩にはなり得ない。いくつかの実施形態において、ｍが０であり、Ｒ１がＨである場合、Ｒ２はＨではないことがあり得る。いくつかの実施形態において、ｍが１であり、Ａ１がＣＨ２であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ２が水素である場合、Ｒ１は水素ではないことがあり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨにはなり得ない。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｄにはなり得ない。さらなる他の実施形態において、Ｒ１は、置換型Ｃ１〜６アルキルにはなり得ない。またさらなる他の実施形態において、Ｒ１は、非置換型Ｃ１〜６アルキルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換型Ｃ１〜６ハロアルキルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ１は、非置換型Ｃ１〜６ハロアルキルにはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ビシクロペンタン環に直接結合しているアミノ基にはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いメチレンを介してビシクロペンタン環に結合しているアミノ基にはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ビシクロペンタン環に直接結合している一置換型基にはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いメチレンを介してビシクロペンタン環に結合している一置換型基にはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ａにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ビシクロペンタン環に直接結合しているＮ−アミド基にはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ２は、置換されていても良いメチレンを介してビシクロペンタン環に結合しているＮ−アミド基にはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、Ｈにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、Ｄにはなり得ない。さらなる他の実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ１〜３０アルキルにはなり得ない。またさらなる他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ１〜３０アルキルにはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ２〜３０アルケニルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ２〜３０アルケニルにはなり得ない。さらなる他の実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ２〜３０アルキニルにはなり得ない。またさらなる他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ２〜３０アルキニルにはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ３〜３０シクロアルキルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ３〜３０シクロアルキルにはなり得ない。さらなる他の実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ３〜３０シクロアルケニルにはなり得ない。またさらなる他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ３〜３０シクロアルケニルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ８〜３０シクロアルキニルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ８〜３０シクロアルキニルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、シクロアルキル、シクロアルケニル、および／またはシクロアルキニルは、単環式であり得る。他の実施形態において、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルは、二環式または三環式であり得る。本明細書に記載されている場合、多環式シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルの環は、縮合、架橋、および／またはス
ピロの形式で互いに連結していることがあり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ６〜３０アリールにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ６〜３０アリールにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型フェニルにはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型ヘテロアリールにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型ヘテロアリールにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型単環式ヘテロアリールにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型多環式ヘテロアリール、例えば、置換型または非置換型二環式ヘテロアリールにはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型ヘテロシクリルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型ヘテロシクリルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型単環式ヘテロシクリルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型多環式ヘテロシクリル（二環式ヘテロシクリルなど）にはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型アリール（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型アリール（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型ベンジルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型単環式ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型多環式ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）、例えば、置換型または非置換型二環式ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型単環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型または非置換型多環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）、例えば、置換型または非置換型二環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、置換型Ｃ１〜８ハロアルキルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ２Ａは、非置換型Ｃ１〜８ハロアルキルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ２Ａは、以下ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｆのうち１つ以上にはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、Ｄにはなり得ない。さらなる他の実施形態において、Ｒ３は、ハロにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｆにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌにはなり得ない。またさらなる他の実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシにはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ１〜８アルキルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ１〜８アルキルにはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ２〜８アルケニルにはなり得ない。そ
の他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ２〜８アルケニルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ２〜４アルケニルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ２〜４アルケニルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ２〜８アルキニルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ２〜８アルキニルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ２〜４アルキニルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ２〜４アルキニルにはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ３〜２０シクロアルキルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ３〜２０シクロアルキルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ３〜２０シクロアルケニルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ３〜２０シクロアルケニルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ３〜２０シクロアルキニルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ３〜２０シクロアルキニルにはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ６〜２０アリールにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ６〜２０アリールにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、非置換型フェニルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、置換型フェニルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型ナフチルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型ナフチルにはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型ヘテロアリールにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型ヘテロアリールにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型単環式ヘテロアリールにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型単環式ヘテロアリールにはなり得ない。さらなる他の実施形態において、Ｒ３は、置換型多環式ヘテロアリール（例えば、置換型二環式ヘテロアリール）にはなり得ない。またさらなる他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型多環式ヘテロアリール（例えば、非置換型二環式ヘテロアリール）にはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型ヘテロシクリルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型ヘテロシクリルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型単環式ヘテロシクリルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型単環式ヘテロシクリルにはなり得ない。さらなる他の実施形態において、Ｒ３は、置換型二環式ヘテロシクリルにはなり得ない。またさらなる他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型二環式ヘテロシクリルにはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型アリール（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型アリール（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型または非置換型ベンジルにはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型ヘテロアリール（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。さらなる他の実施形態において、Ｒ３は、置換型ヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）にはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型単環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型単環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）にはなり
得ない。さらなる他の実施形態において、Ｒ３は、置換型多環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）、例えば、置換型二環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。またさらなる他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型多環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）、例えば、非置換型二環式ヘテロシクリル（Ｃ1〜６アルキル）にはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型Ｃ１〜８ハロアルキルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型Ｃ１〜８ハロアルキルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３にはなり得ない。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、置換型スルホニルにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ３は、非置換型スルホニルにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ＋＋にはなり得ず、ここで、Ｒ＋＋は、水素、置換されていても良いＣ１〜６アルキル、置換されていても良いＣ２〜６アルケニル、置換されていても良いＣ３〜６シクロアルキル、置換されていても良い単環式アリール、置換されていても良い単環式ヘテロアリール、または置換されていても良い単環式ヘテロシクリルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３は、ＳＯ２Ｒ＋＋にはなり得ず、ここで、Ｒ＋＋は、非置換型Ｃ１〜６アルキル、非置換型Ｃ２〜６アルケニル、または非置換型Ｃ３〜６シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＳＯ２ＣＨ３にはなり得ない。
いくつかの実施形態において、ｍは、０にはなり得ない。その他の実施形態において、ｍは、１にはなり得ない。さらなる他の実施形態において、ｍは、２にはなり得ない。またさらなる他の実施形態において、ｍは、３にはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ4はＤにはなり得ない。さらなる他の実施形態において、Ｒ４は、非置換型Ｃ１〜８アルキルにはなり得ない。またさらなる他の実施形態において、Ｒ４は、非置換型Ｃ１〜６ハロアルキル、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ５はＤにはなり得ない。その他の実施形態において、Ｒ５は、非置換型Ｃ１〜８アルキルにはなり得ない。またさらなる他の実施形態において、Ｒ５は、非置換型Ｃ１〜６ハロアルキル、例えばＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆにはなり得ない。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、合わさって、置換されていても良いＣ３〜６シクロアルキルを形成することにはなり得ない。
本明細書に開示されるその他の実施形態は、式（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関し、
Figure 2017530964
 式中、Ｒ１ｂは、ＨまたはＣＨ３であり得、Ｒ２ｂは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、または非置換型Ｃ１〜４アルキルであり得、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、非置換型Ｃ１〜４アルキル、またはヒドロ置換型Ｃ１〜４アルキルであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、Ｈであり得る。その他の実施形態において、Ｒ１ｂは、ＣＨ３であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ２ｂは、ＣＨ２Ｆであり得る。その他の実施形態において、Ｒ２ｂは、ＣＨＦ２であり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ２ｂは、ＣＦ３であり得る。またさらなる他の実施形態において、Ｒ２ｂは、非置換型Ｃ１〜４アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルなど）であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは、Ｈであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３ｂは、ＣＨ２Ｆであり得る。さらなる他の実施形態において、Ｒ３ｂは、ＣＨＦ２であり得る。またさらなる他の実施形態において、Ｒ３ｂは、ＣＦ３であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ３ｂは、非置換型Ｃ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。その他の実施形態において、Ｒ３ｂは、ヒドロ置換型Ｃ１〜４アルキル、例えば−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、ＨまたはＣＨ３であり得、Ｒ２ｂは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、または非置換型Ｃ１〜４アルキルであり得、Ｒ３ｂは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、ＨまたはＣＨ３であり得、Ｒ２ｂは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、または非置換型Ｃ１〜４アルキルであり得、Ｒ３ｂは、非置換型Ｃ１〜４アルキル、またはヒドロ置換型Ｃ１〜４アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、ＨまたはＣＨ３であり得、Ｒ２ｂは、非置換型Ｃ１〜４アルキルであり得、Ｒ３ｂは、非置換型Ｃ１〜４アルキル、またはヒドロ置換型Ｃ１〜４アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１ｂは、ＨまたはＣＨ３であり得、Ｒ２ｂは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり得、Ｒ３ｂは、非置換型Ｃ１〜４アルキル、またはヒドロ置換型Ｃ１〜４アルキルであり得る。
式（II）の化合物の例は、限定はされないが、
Figure 2017530964
 、またはこれらの薬剤的に許容できる塩を含む。
方法
本明細書で考察されている様々な化合物は、公知の出発物質から様々な経路により合成可能である。いくつかの好適な経路がスキーム１および２に示されており、合成は、以下の説明および実施例において、より詳細が記載されている。
スキーム１
Figure 2017530964
 スキーム１に示すように、式（Ａ）の化合物から出発して式（I）の化合物を製造し得る。式（Ａ）の化合物とグリニャール試薬との反応と、その後の二酸化炭素などの求電子試薬による捕捉により、カルボン酸化合物が生成する。カルボン酸化合物を、アミン源としてのアンモニアによるアミド結合形成反応を介してカルボキサミドに変換し得る。カルボキサミド化合物を、水素化アルミニウムリチウムなどの標準的な還元剤を用いて還元して、一級アミンを生じさせ得る。カルボン酸、酸塩化物、または酸無水物などの様々な試薬を用いる第２のアミド結合形成反応により、式（I）の化合物が生成する。
例えば、[１．１．１]プロペランとｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドとの反応と、その後の二酸化炭素による反応のクエンチにより、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ビシクロ[１．１．１]ペンタン−１−カルボン酸が生成する。３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ビシクロ[１．１．１]ペンタン−１−カルボン酸の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ビシクロ[１．１．１]ペンタン−１−カルボキサミドへの変換を、様々なアミド結合形成反応を用いて、例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの試薬を用いて酸塩化物を形成し、次いで形成された３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ビシクロ[１．１．１]ペンタン−１−カルボニルクロリドをアンモニアで処理することにより、実施し得る。３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ビシクロ[１．１．１]ペンタン−１−カルボキサミドの還元を水素化アルミニウムリチウムのような試薬を用いて実施して、（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ビシクロ[１．１．１]ペンタン−１−イル）メタンアミンを生じさせ得る。（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ビシクロ[１．１．１]ペンタン−１−イル）メタンアミンを無水酢酸または塩化アセチルなどの試薬で処理することにより、Ｎ−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）ビシクロ[１．１．１]ペンタン−１−イル）メチル）アセトアミドが生成する。
スキーム２
Figure 2017530964
 また、式（Ａ）の化合物から出発してスキーム２に示す経路を介しても式（I）の化合物を製造し得る。式（Ａ）の化合物を、エーテル中のメチルリチウムおよびＲ３Ｘと反応させ得、ここで、Ｘは、適当な脱離基（例えばハロゲン）である。カルボン酸部位を、ｔ−ブチルリチウムおよび二酸化炭素を用いて形成し得る。アジド、保護基を与え得る試薬
、および塩基、例えばそれぞれ、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ｔ−ＢｕＯＨ、およびトリエチルアミンを用いるクルチウス転位を介して、カルボン酸化合物を変換し、保護アミンを形成し得る。当業者に知られた方法、例えば酸を使用して、保護基を除去し得る。所望により、および／または必要に応じて、保護アミンを形成する前に、カルボン酸化合物をカルボン酸塩化物に変換し得る。
当業者に知られ、本明細書に記載されている方法を使用して、例えば、アミンと適当な酸（ＨＣｌなど）との反応により、塩を形成し得る。
医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の１つ以上の化合物（例えば式（I）および／もしくは（II）の化合物またはそれらの薬剤的に許容できる塩）および薬剤的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの組み合わせを含み得る医薬組成物に関する。
用語「医薬組成物」は、本明細書で開示される１つ以上の化合物と、希釈剤または担体などのその他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生物体への投与を容易にする。医薬組成物は、化合物を、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸、と反応させることによっても得られ得る。医薬組成物は、一般的に、特有の意図された投与経路に合わせて調整され得る。
用語「生理的に許容できる」は、生物活性および化合物の特性を抑制せず、組成物の送達の対象である動物に大きな損傷または障害を引き起こさない担体、希釈剤、または賦形剤を定義する。
本明細書で使用される場合、「担体」は、化合物の細胞または組織への取り込みを容易にする化合物を指す。例えば、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、多くの有機化合物の対象の細胞または組織への取り込みを容易にする、一般に用いられる担体である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、目立った薬理活性はないが、薬剤的に必要または望ましいとされ得る医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造および／または投与にはかさが小さすぎる効力のある薬剤のかさを増加させるために使用され得る。希釈剤は、薬剤を溶解して、注射、摂取、または吸入により投与するための液体でもあり得る。当業で一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液のｐＨおよび等張性を再現するリン酸緩衝生理食塩水などの緩衝水溶液である。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能、潤滑性、崩壊性などを医薬組成物に与えるために、医薬組成物に加えられる基本的に不活性な物質を指す。「希釈剤」は、賦形剤の一種である。
本明細書に記載の医薬組成物を、それ自体で、または医薬組成物に含めて、併用療法などの場合の他の活性成分、または担体、希釈剤、賦形剤、もしくはそれらの組み合わせと混合した状態で、ヒト患者に投与し得る。適当な配合は、選ばれた投与経路に依る。本明細書に記載の化合物の配合および投与技術は、当業で知られている。
本明細書で開示される医薬組成物を、それ自体が公知の方法で、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣化（dragee-making）、研和、乳化、カプセル化、封入、または錠剤化の従来法により、製造しても良い。また、所期の目的を達成するために、有効量の活性成分が
含まれる。本明細書で開示される医薬配合物に使用される化合物の多くは、薬剤的に適合性の対イオンを有する塩として与えられ得る。
化合物の複数の投与技術が当業で存在し、限定はされないが、経口、直腸、肺、局所、エアロゾル、注射、注入、および非経口送達、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、および眼内注射を含む。
また、全身的方法ではなく局所的方法で、例えば患部へ直接化合物を注射または注入することにより化合物を投与しても良く、持続性製剤または徐放性製剤に含めて投与することがよくある。さらに、標的薬剤送達系で、例えば組織特異抗体が付いているリポソームに含めて、化合物を投与しても良い。リポソームは、標的化され、臓器により選択的に取りこまれることになる。例えば、呼吸器感染を標的とするための鼻腔内または肺送達が望ましいことがある。
組成物を、所望により、活性成分を含有する１つ以上の単位投与形態を含み得るパックまたはディスペンサー装置内に与えても良い。パックは、例えば、金属またはプラスチックフォイル、例えばブリスターパックを含んでなっても良い。パックまたはディスペンサー装置は、投与に関する説明書が添付されていても良い。パックまたはディスペンサーは、医薬品の製造、使用、または販売を規制する行政機関により規定された形式の容器に関連する注記も添付されていても良く、前記注記は、ヒトまたは家畜への投与用の薬剤の形態に関する前記機関による承認を反映したものである。このような注記は、例えば、処方薬または認可された製品の挿入について米国食品医薬品局により認可されたラベルであり得る。適合性の薬用担体に配合された本明細書に記載の化合物を含み得る組成物を、製造し、適当な容器に入れ、適応疾患（indicated condition）の治療に関してラベル付けしても良い。
使用法
本明細書に与えられるいくつかの実施形態は、有効量の式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を対象に投与することを含み得る、疾患または状態の治療法に関する。本明細書に与えられるその他の実施形態は、対象の中枢および／または末梢神経系にある細胞を、有効量の式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に接触させることを含み得る、疾患または状態の治療法に関する。いくつかの実施形態において、対象は、アセトアミノフェンおよび／またはＮＳＡＩＤに反応する疾患または状態を発症するリスクがあり得る。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、以下：疼痛、発熱、炎症、虚血性傷害（心筋および／または脳など）、および／またはニューロン損傷のうちの１つ以上であり得る。いくつかの実施形態において、対象は、術後であり得、術後疼痛を有す、または有すると見られている、または実際発症している。いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、予防的に、例えば、疼痛（術後疼痛など）に関して予防的に、与えられ得る（例えば投与され得る）。
いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、中枢神経系、例えば脳および／または脊髄にある細胞と接触し得る。いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、抹消神経系、例えば神経節ならびに／または脳および脊髄の外にある神経系にある細胞と接触し得る。
いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、ＴＲＰ（一過性受容器電位）チャネル修飾因子（ＴＲＰＶ１および／またはＴＲＰＡ１など）と接触し、それにより本明細書に記載の疾患または状態を治
療し得る。いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、カンナビノイド受容体修飾因子（ＣＢ１および／またはＣＢ２など）と接触し、それにより本明細書に記載の疾患または状態を治療し得る。いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、セロトニン受容体（例えば５ＨＴ１、５ＨＴ２、５ＨＴ３、５ＨＴ４、５ＨＴ５、５ＨＴ６、および／または５ＨＴ７）と接触し、その活性を調節し、それにより本明細書に記載の疾患または状態を治療し得る。いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、アナンダミド再取り込み阻害剤として作用し、それにより本明細書に記載の疾患または状態を治療し得る。いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の基質となり得、それにより本明細書に記載の疾患または状態を治療し得る。
いくつかの実施形態は、急性および慢性疼痛、ならびにアセトアミノフェンが処方されるあらゆる疼痛を含む、いずれかの病因による疼痛の治療法に関する。疼痛の例は、手術後疼痛；術後疼痛（歯痛を含む）；片頭痛；頭痛および三叉神経痛；熱傷、創傷、および／または腎臓結石に伴う疼痛；外傷に伴う疼痛（外傷性脳損傷を含む）；神経因性疼痛（例えば中枢性および抹消性疼痛）；筋骨格障害に伴う疼痛；筋挫傷；捻挫；挫傷；骨折；筋肉痛；侵害受容性疼痛（例えばリウマチ様関節炎および変形性関節症）；膀胱炎；内臓痛（膵臓炎、炎症性腸疾患、および内部臓器疼痛など）；強直性脊椎炎；血清反応陰性（非リウマチ様）関節炎；非関節性リウマチおよび関節周囲疾患；ならびに混合性疼痛を含む。中枢性疼痛は、脳卒中後疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、脊髄損傷、片頭痛、およびＨＩＶ関連神経因性疼痛を含む。抹消性疼痛は、疱疹後神経痛および糖尿病性神経障害を含む。混合性疼痛は、癌に伴う疼痛（「突出痛」および末期癌に伴う疼痛を含む）、腰痛、ならびに線維筋痛を含む。炎症性要素がある疼痛の例は（上記のうちの一部に加えて）、リウマチ痛、粘膜炎に伴う疼痛、および月経困難症に伴う疼痛を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および／または組成物を、手術後疼痛を治療または予防するために使用し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および／または組成物を、癌性疼痛を治療または予防するために使用し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および／または組成物を、変形性関節症および／またはリウマチ様関節炎疼痛を治療または予防するために使用し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および／または組成物を、片頭痛を治療または予防するために使用し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および／または組成物を、腰痛および／または線維筋痛を治療または予防するために使用し得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および／または組成物を、手術に伴う疼痛、外傷、変形性関節症、リウマチ様関節炎、腰痛、線維筋痛、疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害、および複合性局所疼痛症から選択される疼痛を治療または予防するために使用し得る。また、疼痛に関する情報は、Melnikova, I., “Pain market”
(2010) 9(8):589-590に与えられており、その全体は、本明細書の一部を構成するものとして援用される。
いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、（例えば、大人、小児、および／または幼児において）疼痛および／または発熱を治療または予防するために使用し得る。式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、様々な疼痛および様々な程度の疼痛を治療するために使用し得る。いくつかの実施形態において、疼痛は、急性疼痛（例えば、大人、小児、および／または幼児の整形外科手術などの手術後の急性疼痛）であり得る。
いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、エンドトキシン誘発性発熱（例えば、大人、小児、および／また
は幼児でのエンドトキシン誘発性発熱）などの発熱を治療および／または予防するために使用し得る。いくつかの実施形態において、発熱は、軽度の発熱、中等度の発熱、高度の発熱、および超高熱から選択され得る。いくつかの実施形態において、発熱は、ペル・エブスタイン熱、稽留熱、間欠熱、および弛張熱から選択され得る。
本明細書に記載されている場合、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、様々な対象に使用し得る。いくつかの実施形態において、対象は、小児および／または幼児、例えば、発熱のある小児または幼児であり得る。その他の実施形態において、対象は、大人であり得る。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、必要とする患者において無痛の発現を遅らせる方法に関し、前記方法は、薬効を、約５分、または１０分、または１５分、または３０分、または１時間、または２時間、または３時間、または４時間、または６時間、または８時間、または１０時間、または１２時間、または１８時間、または２４時間以上遅らせる、有効量の式（I）および／または（II）を前記対象に投与することを含み得る。本明細書に記載のその他の実施形態は、必要とする患者において無痛の発現を遅らせる方法に関し、前記方法は、薬効を約５分、または１０分、または１５分、または３０分、または１時間、または２時間、または３時間、または４時間、または６時間、または８時間、または１０時間、または１２時間、または１８時間、または２４時間以上遅らせる、有効量の式（I）および／または（II）に対象の中枢および／または末梢神経系にある細胞を接触させることを含み得る。
本明細書に記載されている場合、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、様々な方法により投与し得る。本明細書に記載のいずれかの方法において、１分、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、６時間、１２時間、２４時間、またはそれ以上、または任意のこれらの間の時間に亘って、注射、注入、および／または静脈内投与により、投与し得る。このような投与は、場合によって、オピエートの投与の代わりになり得るか、またはオピエート投与の必要性を著しく低減させ得る。本明細書に記載のいくつかの方法は、大量瞬時投与での、または数分、数時間、または数日に亘る注入による、必要とする対象、例えば、術後またはその他の急性もしくは慢性疼痛を管理しなければならない対象への静脈内投与を含み得る。本明細書に記載のその他の方法は、必要とする対象、例えば、術後またはその他の急性もしくは慢性疼痛を管理しなければならない対象への経口、静脈内、および／または腹腔内投与を含み得る。
本明細書に記載のその他の実施形態は、必要とする対象において疼痛を管理する、または治療するための療法を選択するための方法に関し、前記方法は、対象が疼痛療法からの肝毒性に対するリスクがあるかどうかを評価すること、ならびに前記リスクを低減または排除するために、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む療法を選択することを含み得る。方法は、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む選択された療法を対象に提供することをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、院内またはその他の看護施設（例えばナーシングホーム）での疼痛管理上の顕著な利点があり得る。
本明細書で使用される場合、用語「予防（prevent）」および「予防（preventing）」は、対象が疼痛および／もしくは発熱を経験および／もしくは発症しないこと、または疼痛および／もしくは発熱の重症度が、対象が化合物を投与されていない／受けていない場合の疼痛および／もしくは発熱の重症度と比べて低いことを意味する。予防の形態の例は、手術を受ける予定である対象への予防的投与を含む。
本明細書で使用される場合、用語「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、「治療（treatment）」、「治療上（therapeutic）」、および「療法（therapy）」は、疾患または状態の完全な治癒または消滅を必ずしも意味しない。疾患または状態のあらゆる望ましくない徴候または症候のあらゆる程度のあらゆる軽減は、治療および／または療法とみなされ得る。さらに、治療は、対象の総合的な幸福感または外見を悪化させることがある作用を含み得る。
用語「治療有効量」および「有効量」は、示された生物学的または薬物的応答を誘発する、活性な化合物または医薬品の量を示すために使用されている。例えば、化合物の治療有効量は、疾患の症候を予防、軽減、もしくは緩和するため、または治療される対象の生存期間を延長するために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、またはヒトで起こり得、治療される疾患の徴候または症候の軽減を含む。有効量の決定は、本明細書に与えられる開示を考慮して、当業者の能力で十分にできることである。用量として必要とされる本明細書に記載の化合物の治療有効量は、投与経路、治療されるヒトを含む動物の種類、および検討中の特定の動物の身体特性に依り得る。用量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食事、併用投薬、および医療分野の当業者が認識し得るその他の因子などの因子に依り得る。
治療に使用するために必要とされる化合物、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態でも変わり得、最終的には担当医師または臨床家の判断に従うことになる。薬剤的に許容できる塩の投与の場合、投与量は、遊離塩基として計算され得る。当業者により理解されるように、特定の状況において、本明細書で開示される化合物を、特に侵攻性の疾患または状態を効果的かつ集中的に治療するために、上記の好ましい投与量範囲を超える、またははるかに超える量で投与することが必要であり得る。
しかしながら、通常、好適な用量は、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあることが多くなる。例えば、好適な用量は、約１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内、例えば、約０．７５ｍｇ／レシピエント体重ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／レシピエント体重ｋｇ／日、約１ｍｇ／レシピエント体重ｋｇ／日〜９０ｍｇ／レシピエント体重ｋｇ／日、または約１０ｍｇ／レシピエント体重ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／レシピエント体重ｋｇ／日であり得る。
化合物は、単位投与形態で投与され得、例えば、単位投与形態当り１〜２０００ｍｇ、１０〜１０００ｍｇ、または５〜５００ｍｇの活性成分を含有し得る。
所望の用量は、単一用量で、または適当な間隔で投与される分割用量で、例えば、１日当たり２、３、４、またはそれ以上のサブ用量で、与えられることが、好都合であり得る。サブ用量自体を、例えば多数の不連続な間隔をあけた投与に、さらに分割しても良い。
当業者に直ぐに明らかとなるように、投与されるインビボで有用な投与量および投与の特定の形態は、年齢、体重、疾患の重症度、および治療される哺乳類種、用いられる特定の化合物、およびこれらの化合物が用いられる特定の用途によって変わり得る。所望の結果を達成するために必要な投与量レベルである有効な投与量レベルの決定は、当業者が常法、例えば、ヒトでの臨床試験、インビボ研究、およびインビトロ研究を用いることにより、達成され得る。例えば、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の有用な投与量は、動物モデルにおける、それらのインビトロ活性およびインビボ活性を比較することにより決定され得る。このような比較を、アセトアミノフェンなどの公知の鎮痛薬に対して行い得る。
投与量および間隔は、効果または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するために十分な活性部分の血漿中濃度を与えるようにそれぞれ調整され得る。ＭＥＣは、それぞれの化合物で変わり得るが、インビボおよび／またはインビトロのデータから推定できる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、それぞれの特性および投与形態に依り得る。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿中濃度を決定できる。また、ＭＥＣ値を使用して投与間隔を決定できる。組成物を、期間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％で、血漿中濃度をＭＥＣより高く維持するレジメンを使用して投与するべきである。局所投与または選択的取り込みの場合において、薬剤の有効な局所濃度は、血漿中濃度に関連しないことがあり得る。
担当医には、毒性または臓器不全に基づいて、投与を終了、中断、または調整する方法および時期が分かり得ることに、留意されたい。逆に、担当医は、臨床反応が十分でない（毒性を抑制する）場合に、より高いレベルへ治療を調整しなければならないことも分かるであろう。対象となっている障害の管理における投与される用量の程度は、治療される状態の重症度および投与経路で変わり得る。状態の重症度は、例えば、標準的な予後評価法により部分的に評価され得る。さらに、用量と、おそらく投薬回数も、年齢、体重、および個々の患者の反応に依り変わり得る。上記で議論したプログラムに匹敵するプログラムを、獣医学において使用しても良い。
本明細書で開示される化合物を、公知の方法を使用して、効能および毒性について評価し得る。例えば、特定の化合物、またはある化学的部分を共有する化合物のサブセットの毒性を、哺乳類、好ましくはヒトの細胞株などの細胞株に対するインビトロの毒性を測定することにより、確証し得る。このような研究の結果は、動物、例えば哺乳類、より具体的にはヒトにおける毒性の予測であることがよくある。或いは、動物モデル、例えばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、またはサルにおける特定の化合物の毒性を、公知の方法を使用して測定し得る。特定の化合物の効能を、いくつかの認められている方法、例えばインビトロでの方法、動物モデル、またはヒト臨床試験を用いて確証し得る。効能を測定するためにモデルを選択する場合、当業者は、技術水準に従って、適当なモデル、用量、投与経路、および／または治療方式を選択し得る。
配合剤
１つ以上の式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、単独で、またはその他の薬剤と組み合わせて与えられ得る。いくつかの実施形態において、その他の薬剤は、オピオイド鎮痛薬であり得る。公知のオピオイド鎮痛薬のいずれかを、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩と配合し得る。このようなオピオイド鎮痛薬の非限定的な例は、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル、ペチジン、メタドン、ペンタゾシン、スフェンタニル、レボルファノール、ジヒドロコデイン、ナルブフィン、ブトルファノール、トラマドール、メプタジノール、ブプレノルフィン、ジピパノン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、オキシモルホン、タペンタドール、プロポキシフェン、およびヒドロモルホンを含む。
いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、ある投与形態（例えば、経口投与形態、静脈内投与形態、および／または腹腔内投与形態）で、以下の例示的なオピオイド：１〜２０ｍｇのヒドロコドン（重酒石酸ヒドロコドンなど）、好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、または１０ｍｇのヒドロコドンもしくはその塩；または１〜２０ｍｇのオキシコドン、好ましくは２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、または１０ｍｇのヒドロコドンもしくはその塩（塩酸塩など）のうちの１つと組み合わせて与えられ得る。いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、約２０〜約２
０００ｍｇの範囲内にあり得る。
他の配合剤は、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩とブタルビタール、コデイン、ジヒドロコデイン、イブプロフェン、アスピリン、および／またはナプロキセンとの配合剤を含む。その他の薬剤は、当業者に知られている、および／または本明細書に記載されている経路を使用して与えられ得る。いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩ならびにその他の薬剤は、同じ投与形態で与えられ得る。その他の実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩ならびにその他の薬剤は、別々の投与形態で与えられ得る。いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩ならびにその他の薬剤は、同じ経路（例えば、両方とも静脈内）または異なる経路（例えば、一方は経口で、他方は腹腔内）により得る。いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、他の薬剤（オピエートなど）の前に与えられ得る。その他の実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、他の薬剤（オピエートなど）と同時に与えられ得る。さらなる他の実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩は、他の薬剤（オピエートなど）の後に与えられ得る。
いくつかの実施形態において、式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩とオピオイド鎮痛薬との配合剤は、相乗的に疼痛を鎮め得る。いくつかの実施形態において、疼痛の相乗的軽減は、オピオイドの使用を低減し得る。本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、有効量の式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩とオピオイド鎮痛薬との配合剤を対象に投与することを含み得る、疼痛を管理、治療、および／または軽減する方法に関する。本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、ある量の式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、ある量の鎮痛薬と組み合わせて投与することを含み得る、疼痛管理においてオピオイドの使用を低減するための方法に関し、ここで、配合剤中のオピオイド鎮痛薬の量は、オピオイド鎮痛薬を単独で投与したときにほぼ同じ疼痛管理のレベルを達成するために必要なオピオイド鎮痛薬の量より少ない。疼痛管理を評価するための公知の方法は、当業者に知られており、例えば、疼痛アセスメントツールである。本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、ある量の式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、ある量の鎮痛薬と組み合わせて投与することを含み得る、オピオイド依存症リスクを低減するための方法に関し、ここで、配合剤中のオピオイド鎮痛薬の量は、オピオイド鎮痛薬を単独で投与したときにほぼ同じ疼痛管理のレベルを達成するために必要なオピオイド鎮痛薬の量より少ない。本明細書で開示されるいくつかの実施形態は、ある量の式（I）および／もしくは（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、ある量の鎮痛薬と組み合わせて投与することを含み得る、オピオイド依存症を治療すると共に疼痛および／または発熱を治療するための方法に関する。
以下の実施例において、他の実施形態をより詳細に開示するが、これらは、特許請求の範囲を限定することを決して意図するものではない。
実施例１：
化合物１
Figure 2017530964
 −５０℃に冷却したプロペランの溶液（Ｅｔ２Ｏ／ペンタン中で０．３１１Ｍ，０．４００ｇ，６．０５ｍｍｏｌ，１９．５ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（Ｅｔ２Ｏ中で２．０Ｍ，０．７１０ｇ，６．０５ｍｍｏｌ，３．０３ｍＬ）を滴下した。溶液を室温に温まらせ、４日間攪拌した。４日後、溶液を０℃に冷却し、１０分間溶液にＣＯ２を高速でバブリングした。溶液を室温に温まらせ、次に混合物をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。まとめた水層をＨＣｌで酸性にした（ｐＨ試験紙で酸性）。ブライン（１５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、１ａ（０．７４８ｇ，７４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.22 (s, COOH, 1 H), 1.72 (s, 6 H), 0.81 (s, 9 H).
Figure 2017530964
 １，２−ＤＣＥ（２５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０８ｍＬ）中の１ａ（０．８ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．９ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。ガス発生が観察され、反応物は、透明な淡黄色溶液になった。ガス発生は、１０分後に沈静し、反応物を室温で攪拌した。３時間後、反応物を０℃に冷却し、水酸化アンモニウム溶液（Ｈ２Ｏ中で２８％ＮＨ３，１６．０ｍＬ，２３７．８ｍｍｏｌ）をシリンジを通して溶液に素早く加えた。反応物を室温で一夜攪拌した。１６時間後、反応物をろ過し、収集した固体をＤＣＭで洗浄した。水層をＤＣＭ（２×）で洗浄した。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、１ｂ（０．７７２ｇ，９１％）を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.83 (s, 3H), 0.85 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 168.1 [C10H17NO+H]+.
Figure 2017530964
 ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の１ｂ（０．７７２ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で２Ｍ，５．１ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。ガス発生が５分間観察された。添加後、反応物を室温に温めた。１７時間後、反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３８６μＬ）で処理し、次に１５％ｗ／ｖのＮａＯＨ水溶液（３８６μＬ）およびＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）で処理した。反応物を室温で４５分間攪拌した。反応物をろ過し、収集したアルミニウム塩をＥｔＯＡｃで洗浄した。まとめたろ液をＮ
ａ２ＳＯ４で処理し、続いてろ過した。ろ液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ，５．８ｍＬ，２３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で３０分間攪拌し、次に真空中で濃縮して、白色固体を得た。白色固体をＥｔ２Ｏで粉末化して、１ｃ（６５５ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.01 (s, 2H), 1.62 (s, 6H), 0.88 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 154.1 [C10H19N+H]+.
Figure 2017530964
 ０℃で、ＤＣＭ（３．７ｍＬ）中の１ｃ（０．１４０ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１１．１ｍＬ）の溶液を、無水酢酸（０．３５０ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で混合物を攪拌した。２．５時間後、反応は完了し、これはＬＣＭＳにより示された。混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＳｉＯ２クロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でさらに精製して、１（７６．７ｍｇ，５３％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (br s, 1H), 3.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.38 (s, 6H), 0.80 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 196.1 [C12H21NO+H]+.
実施例２：
化合物２
Figure 2017530964
 ヨウ化トリフルオロメチル （１．９６ｇ，９．９８ｍｍｏｌ，０．７６８ｍＬ）を、−７８℃で圧力容器に入れ凝縮させた。−７８℃でプロペランの溶液（Ｅｔ２Ｏ中で０．２１１Ｍ，０．３００ｇ，４．５４ｍｍｏｌ，２１．５ｍＬ）をカニューレ処置（cannulated over）し、容器を密閉し、室温に温まらせた。溶液を３日間室温で保持し、光から保護した。揮発性物質を０℃で減圧下で除去して、粗生成物をオフホワイト色固体として得た。ヘキサン（１５ｍＬ）を加え、溶液を−７８℃へ冷却し、この時点で、生成物を白色固体として析出させた。次に、固体を低温（−７８℃）のヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄し、生成物を軽度の真空下で乾燥して、２ａ（１．０２２ｇ．８６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (s, 6 H).
Figure 2017530964
 １−（トリフルオロメチル）−３−ヨードビシクロ［１．１．１］ペンタン（１．０２ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（１３．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｔＢｕＬｉの溶液（ペンタン中で１．７Ｍ，０．５４９ｇ，８．５６ｍｍｏｌ，５．０４ｍＬ）をゆっくりと加え、溶液を−７８℃で攪拌した。３０分後、１０分間溶液にＣＯ２をバブリングし、反応物を室温に温まらせた。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた水層を２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、次にＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、２ｂ（０．６０３ｇ，８６％）を白色固体として得、これをさらなる精製をしないで次の段階へと進めさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (br s, COOH, 1 H), 2.20 (s, 6 H).
Figure 2017530964
 １，２−ＤＣＥ（１７ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０４０ｍＬ）中の２ｂ（０．９ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．９３ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。ガス発生が観察され、反応物は、透明な淡黄色溶液になった。ガス発生は、５分後に沈静し、反応物を室温で攪拌した。２時間後、反応物を０℃に冷却し、水酸化アンモニウム溶液（Ｈ２Ｏ中で２８％ＮＨ３，１６．９ｍＬ，２４９．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより溶液に素早く加えた。反応物を室温で一夜攪拌した。１６時間後、反応物をろ過し、収集した固体を水（４０ｍＬ）および９５：５のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を９５：５のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（２×）で洗浄した。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、２ｃ（０．６９０ｇ，７７％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44(s, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.12 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 180.0 [C7H8F3NO+H]+.
Figure 2017530964
 ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の２ｃ（０．５９７ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で２Ｍ，４．２ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。ガス発生が５分間観察された。反応物を室温に温めた。１７時間後、反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３００μＬ）で処理し、次に１５％ｗ／ｖのＮａＯＨ水溶液（３００μＬ）およびＨ２Ｏ（９００ｍＬ）で処理した。反応物を室温で４５分間攪拌した。混合物をろ過し、収集したアルミニウム塩をＥｔＯＡｃで洗浄した。まとめたろ液をＮａ２ＳＯ４で処理し、続いてろ過した。ろ液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ，４．２ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ，）を滴下した。反応物を室温で３０分間攪拌し、次に真空中
で濃縮して、白色固体を得た。白色固体をＥｔ２Ｏで粉末化して、２ｄ（５２８．５ｍｇ，７９％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.13 (s, 2H), 2.06 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 166.1 [C7H10F3N+H]+.
Figure 2017530964
 ０℃で、ＤＣＭ（８．１１ｍＬ）中の２ｄ（０．３２７ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１６．２ｍＬ）の溶液を、無水酢酸（０．８２８ｇ，８．１１ｍｍｏｌ，０．７６７ｍＬ）で処理し、０℃で攪拌した。ＬＣＭＳにより完了後（〜４時間）、溶液をＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイト色固体として得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、２（０．３０４ｇ，９１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.47 (br s, NH, 1 H), 3.39 (d, J = 6.06 Hz, 2 H), 2.00 (s, 3 H), 1.89 (s, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 208.10 [C9H12F3NO+H]+.
実施例３：
化合物３
Figure 2017530964
 無水ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１６．１ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ビシクロ[１．１．１]ペンタン−１−カルボン酸（０．５８０ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．６５２ｇ，６．４４ｍｍｏｌ，０．８９８ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．０６ｇ，３．８６ｍｍｏｌ，０．８３３ｍＬ）で処理した。得られた溶液を３０℃でＮ２下で４時間攪拌し、次に９０℃に温め、一夜攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、３−１（０．７０３ｇ，８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (br s, NH,
1 H), 2.22 (s, 6 H), 1.45 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 152.1 [C11H16F3NO2 -C5H9O2+H]+.
ＥｔＯＡｃ（７．０ｍＬ）中の３−１（０．７０３ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中で４．０Ｍ，２８．０ｍｍｏｌ，７．０ｍＬ）で処理し、混合物を室温で一夜攪拌した。一夜攪拌後、白色沈殿物が生成した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた白色固体をジエチルエーテルで粉末化し、ろ過して３（０．４２１ｇ，８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (br s, NH, 3 H), 2.26 (s,
6 H); LC/MS (APCI) m/z 152.1 [C6H8F3N+H]+.
実施例４：
化合物４
Figure 2017530964
 ０℃で、ＤＣＭ（２６．７ｍＬ）中の３（１．００ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５３．３ｍＬ）の溶液を、無水酢酸（２．７２ｇ，２６．７ｍｍｏｌ，２．５２ｍＬ）で処理し、混合物を０℃で攪拌した。完了後（ＬＣＭＳにより判定，〜３時間）、溶液をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイト色固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、４（０．８６８ｇ，８４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.88 (br s, NH, 1
H), 2.29 (s, 6 H), 1.95 (s, 3 H); LC/MS (APCI) m/z 194.1 [C8H10F3NO+H]+.
実施例５：
化合物５
Figure 2017530964
 −４０℃で、メチルリチウムの溶液（５．３０ｍＬ，８．４８ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏおよびヨウ化メチル（０．５３０ｍＬ，８．４８ｍｍｏｌ）中のトリシクロ［１．１．１．０１，３］ペンタンの０．３１１Ｍ溶液（２８．７ｍＬ，８．９３ｍｍｏｌ）に滴下した。添加が完了後すぐに、溶液を室温に温まらせ、２４時間攪拌させた。次に混合物を−４０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびペンタン（５０ｍＬ）の氷冷混合物に注いだ。層を分離後、有機相をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、０℃で減圧下で〜２ｍＬの体積に濃縮した。最終濃度を１Ｈ ＮＭＲにより測定し、５−１（０．９４２ｇ，５１％）をＥｔ２Ｏ中の無色溶液としてに得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 6 H), 1.21 (s, 3 H).
５−１（０．９４０ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ２Ｏ（１５．１ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（ペンタン中で１．７Ｍ，０．６３７ｇ，９．９４ｍｍｏｌ，５．８５ｍＬ）を滴下し、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。１時間後、１０分間溶液にＣＯ２をバブリングし、反応物を室温に温まらせた。ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、混合物をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性にし、次にＥｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた
有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、５−２（０．５０１ｇ，８８％）を白色固体として得、これをさらなる精製をしないで次の段階へと進めさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br s, COOH, 1 H), 1.82 (s, 6 H), 1.14 (s, 3 H).
５−２（０．５００ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１９．８ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．８０２ｇ，７．９３ｍｍｏｌ，１．１１ｍＬ）および活性化した３Åのモレキュラーシーブを加え、次いでジフェニルホスホリルアジド（１．０２５ｍＬ，４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３０℃で４時間攪拌し、次に一夜加熱還流した。溶液を室温に冷却し、次に減圧下で濃縮した。残留油をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、５−３（０．５１３ｇ，６６％）を半純粋（semi-pure）白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.87 (br s, NH, 1 H), 1.85 (s, 6 H), 1.43 (s, 9 H), 1.21 (s, 3 H); LC/MS (APCI) m/z 98.1 [C11H19NO2-C5H9O2+H]+.
ＥｔＯＡｃ（６．５０ｍＬ）中の５−３（０．５１３ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ，６．５０ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一夜攪拌した。一夜攪拌後、混合物は、生成物の部分的な沈殿で濁るようになった。懸濁液を濃縮し、残留固体をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で粉末化した。沈殿物をろ過により収集し、ろ過ケークをＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。白色固体を真空下で乾燥して、５（０．２１９ｇ，６３％）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (br s, NH, 3 H), 1.84 (s, 6 H), 1.22 (s, 3 H); LC/MS (APCI) m/z 98.1
[C6H11N+H]+.
実施例６：
化合物６
Figure 2017530964
 ０℃で、ＤＣＭ（５．６ｍＬ）中の５（０．１５０ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１１．２ｍＬ）の溶液を、無水酢酸（０．５７３ｇ，５．６１ｍｍｏｌ，０．５３１ｍＬ）で処理し、混合物を０℃で攪拌した。２時間後、溶液をＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出し、まとめた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、６（０．１２７ｇ，８１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 (br s, NH, 1 H), 1.93 (s, 6 H), 1.91 (s, 3 H), 1.21 (s, 3 H); LC/MS (APCI) m/z 140.1 [C8H13NO+H]+.
実施例７：
化合物７
Figure 2017530964
 ＭｅＬｉ（１．６Ｍ， １０．１ｍｍｏｌ，６．２９ｍＬ）の溶液を、−４０℃に冷却したイソプロピルヨージド（１．７１ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，１．００ｍＬ）およびプロペラン（Ｅｔ２Ｏ中で０．３１１Ｍ，０．７００ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，３４．１ｍＬ）の溶液に滴下した。混合物を室温に温まらせ、２４時間攪拌した。次に混合物を−４０℃へ冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびペンタン（５０ｍＬ）の氷冷混合物に注いだ。層の分離後、有機相をＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、０℃で減圧下で濃縮して、７−１（２．６７ｇ，＞９９％）を半純粋（semi-pure）無色油として得、これをさらなる精製をしないで用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 6 H), 1.78 (sep, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
７−１（２．５０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を無水Ｅｔ２Ｏ（３５．３ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中で１．７Ｍ，１．４９ｇ，２３．３ｍｍｏｌ，１３．７ｍＬ）の溶液を滴下し、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。１時間後、１０分間溶液にＣＯ２をバブリングし、反応物を室温に温まらせた。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性にし、次にＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して、７−２（１．４２ｇ，８７％）を油性固体として得、これをさらなる精製をしないで次の段階へと進めさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (br s, COOH, 1 H), 1.73 (s, 6 H), 1.64 (sep, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
無水ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４６．０ｍＬ）中の７−２（１．４２ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、 Ｅｔ３Ｎ（１．８６ｇ，１８．４ｍｍｏｌ，２．５７ｍＬ）およびジフェニルホスホリルアジド（３．０４ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，２．３８ｍＬ）で処理した。得られた溶液を３０℃でＮ２下で攪拌した。４時間後、溶液を９０℃に温め、一夜攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、次にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、７−３（１．４２ｇ，６９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 4.90 (br s, NH, 1 H), 1.77 (s, 6 H), 1.75 (sep, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
ＥｔＯＡｃ（１５．８ｍＬ）中の７−３（１．４２ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中で４．０Ｍ，６３．０ｍｍｏｌ，１５．８ｍＬ）で処理し、混合物を室温で一夜攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイト色固体として得た。固体をＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で粉末化して、７（０．８５８ｇ，８４％）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (br s, NH, 3 H), 1.77 (sep, J =
6.8 Hz, 1 H), 1.75 (s, 6 H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 126.1 [C8H15N+H]+.
実施例８：
化合物８
Figure 2017530964
 ０℃で、ＤＣＭ（９．３ｍＬ）中の７（０．３００ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１８．６ｍＬ）の溶液を、無水酢酸（０．９４７ｇ，９．２８ｍｍｏｌ，０．８７７ｍＬ）で処理し、混合物を０℃で攪拌した。２時間後、溶液をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイト色固体として得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、８（０．２８９ｇ，９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.80 (br s, NH, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 1.85 (s, 6 H), 1.76 (sep, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 168.1 [C10H17NO+H]+.
実施例９：
化合物９
Figure 2017530964
 ＤＣＭ（８．３６ｍＬ）中の９−１（０．３００ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．６３５ｇ，６．２７ｍｍｏｌ，０．８７４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（０．６３２ｇ，３．０１ｍｍｏｌ，０．４２５ｍＬ）で処理した。混合物を室温に温まらせ、一夜攪拌した。混合物をＤＣＭ（４×５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、９（０．２３２ｇ，５２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (br s, NH, 1 H), 2.54 (s, 1 H), 2.17 (s, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 180.1 [C7H8F3NO+H] + .
実施例１０：
化合物１０
Figure 2017530964
 ＤＣＭ（５．６９ｍＬ）中の１０−１（０．３００ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．４３２ｇ，４．２７ｍｍｏｌ，０．５９５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（０．４３０ｇ，２．０５ｍｍｏｌ，０．２８９ｍＬ）で処理した。混合物を室温に温まらせた。３時間後、混合物をＤＣＭ（４×５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、１０（０．３７５ｇ，９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.55 (br s, NH, 1 H), 1.94 (s, 6 H), 0.88 (s, 9
H); LC/MS (APCI) m/z 234.1 [C11H16F3NO-H]+.
実施例１１：
化合物１１
Figure 2017530964
 ０℃で、ＤＣＭ（５．６９ｍＬ）中の１０−１（０．２００ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１１．４ｍＬ）の溶液を、塩化ピバロイル（０．６９０ｇ，５．６９ｍｍｏｌ，０．６３５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌した。次に、混合物をＤＣＭ（４×５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、１１（０．２２４ｇ，８８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.91 (br s, NH, 1 H), 1.85 (s, 6 H), 1.17 (s, 9 H), 0.86 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 224.2 [C14H25NO+H]+.
実施例１２：
化合物１２
Figure 2017530964
 ０℃で、ＤＣＭ（１２．５ｍＬ）中の９−１（０．３００ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５．１ｍＬ）の溶液を、塩化ピバロイル（１．５１ｇ，１２．５ｍｍｏｌ，１．４ｍＬ）で処理し、混合物を室温で攪拌した。２時間後、混合物を
ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、１２（０．２２０ｇ，５２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.95 (br s, NH, 1 H), 2.44 (s, 1 H), 2.08 (s, 6 H), 1.17 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 168.1 [C10H17NO+H]+.
実施例１３：
化合物１３
Figure 2017530964
 ０℃で、無水ＤＭＦ（０．６２ｍＬ）中のＮａＨ（ミネラルオイル中で６０％，０．１３４ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（３．３４ｍＬ）中の１３−１（０．４００ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を５分間攪拌し、次いでＭｅＩ（０．７１０ｇ，５．０１ｍｍｏｌ，０．３１２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温に温まらせた。２時間後、水（１ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりさらに精製して、１３−２（０．３９４ｇ，９３％）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78 (s, 3 H), 1.80 (s, 6 H), 1.46 (s, 9 H), 0.86 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 154.2 [C15H27NO2 - C5H9O2+ H]+ .
ＥｔＯＡｃ（３．８８ｍＬ）中の１３−２（０．３９４ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中で４．０Ｍ，１５．５ｍｍｏｌ，３．９ｍＬ）で処理し、混合物を室温で一夜攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、粗化合物を白色固体として得た。固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄して、１３（０．２９４ｇ，＞９９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (br s, NH, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 1.75 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H).
実施例１４：
化合物１４
Figure 2017530964
 ０℃で、ＤＣＭ（７．７５ｍＬ）中の１３（０．２９４ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５．５ｍＬ）の溶液を、無水酢酸（０．７９１ｇ，７．７５ｍｍｏｌ，０．７３２ｍＬ）で処理し、混合物を０℃で攪拌した。１．５時間後、溶液を
ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイト色固体として得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、１４（０．２７２ｇ，９０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.87 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.91 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 196.2 [C12H21NO+H]+.
実施例１５：
化合物１５
Figure 2017530964
 ０℃で、ＴＨＦ（３３．４ｍＬ）中の１５−１（０．８００ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（ミネラルオイル中で６０％，０．５６２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．６１ｇ，７．３６ｍｍｏｌ，１．７１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温に温まらせ、２４時間攪拌させた。次に溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、半固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、１５−２（０．７０８ｇ，５８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91 (br s, NH, 1 H), 2.39 (s, 1 H), 2.00 (s, 6 H), 1.44 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 84.1 [C10H17NO2 - C5H9O2+H]+.
０℃で、無水ＤＭＦ（０．７１０ｍＬ）中のＮａＨ（ミネラルオイル中で６０％，０．０９２１ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（３．８４ｍＬ）中の１５−２（０．３５２ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を５分間攪拌し、次にＭｅＩ（０．８１７ｇ，５．７６ｍｍｏｌ，０．３５８ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温に温まらせ、２４時間攪拌させた。次に溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、半純粋（semi-pure）油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、１５−３（０．２４８ｇ，６５％）を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.78 (s, 3 H), 2.36 (s, 1 H), 2.02 (s, 6 H), 1.46 (s, 9 H); LC/MS (APCI) m/z 98.1 [C11H19NO2 - C5H9O2+H]+.
ＥｔＯＡｃ（３．１３ｍＬ）中の１５−３（０．２４７ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ジオキサン中で４．０Ｍ，１２．５ｍｍｏｌ，３．１３ｍＬ）で処理し、混合物を室温で一夜攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、粗化合物をオフホワイト色固体として得た。固体をＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で粉末化し、ろ過して、１５（０．１４３ｇ，８６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (br s, NH, 2 H), 2.66 (s, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 1.97 (s, 6 H); LC/MS (APCI) m/z 98.1 [C6H11N+H]+.
実施例１６：
化合物１６
Figure 2017530964
 ＴＨＦ（６．２ｍＬ）中の１６−１（（Eur. J. Org. Chem. 2004, 493-498に従って製造した），０．４００ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＭｇＢｒＣＨ３（Ｅｔ２Ｏ中で４．０Ｍ，２．１ｍＬ，６．２２ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応物を室温に温めた。４時間後、反応物を０℃へ冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。室温へ温めた後、反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離した。水層をＮａＣｌで飽和させ、次にＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によりさらに精製して、１６−２（０．１９０ｇ，６３％）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.93 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.21 (s, 6H).
０℃で、ＴＨＦ（４．１４ｍＬ）中の１６−２（０．２００ｇ，０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（ミネラルオイル中で６０％，０．０４９７ｇ，１．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いでＭｅＩ（０．１２４ｇ，０．８７０ｍｍｏｌ，５４．２μＬ）を添加した。得られた溶液を室温に温まらせ、次いで一夜攪拌した。溶液を０℃へ冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、１６−３（０．１２０ｇ，５７％）を透明無色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.80 (s, 6H),
1.39 (s, 9H), 1.04 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 156.10 [C14H25NO3 - C5H9O2+H]+.
ＤＣＭ（４．７ｍＬ）中の１６−３（１２０ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃へ冷却し、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）で処理した。反応物を室温に温まらせ、３時間攪拌した。次に反応物を真空中で濃縮して、透明無色油を得た。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、再濃縮して（２×）、残留ＴＦＡを除去した。ＤＣＭ（３ｍＬ）を粗生成物に加えた。溶液を０℃へ冷却し、次にＨＣｌ（ジオキサン中で４．０Ｍ，８．０ｍｍｏｌ，２．００ｍＬ）で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、粗化合物をオフホワイト色固体として得た。固体をＥｔ２Ｏで粉末化し、ろ過して、１６（５６．５ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 9.41 (br s, 2H), 4.38 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.79 (s, 6H), 1.06 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z
156.10 [C9H17NO+H]+.
実施例１７：
化合物１７
Figure 2017530964
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１６−２（１９０ｍｇ，０．７８７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃へ冷却し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。混合物を室温に温め、２時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。次に、粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、再濃縮して（２×）、残留ＴＦＡを除去した。次に、粗反応物をＥｔＯＡｃ、次いでＥｔ２Ｏで粉末化した。混合物をろ過して、１７（１８５．７ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 Mhz, CD3OD): δ 1.97 (s, 6H), 1.19 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 142.10 [C8H15NO+H]+.
実施例１８：
化合物１８
Figure 2017530964
 ＤＣＭ（３．７ｍＬ）中の１７（１８５．７ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３５５μＬ，２．５５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１０３μＬ，１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一夜に徐々に温めた。１６時間後、水を加え、反応溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイト色固体として得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、１８（０．１０７ｇ，８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 1.76 (s, 6H), 1.73 (s, 3H), 1.03 (s, 6H); LC/MS (APCI)
m/z 184.10 [C10H17NO2+H]+.
実施例１９：
化合物１９
Figure 2017530964
 ０℃で、ＤＭＦ（１．９９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（０．２００ｇ，０．７９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（０．０３８ｇ，１．５９２ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を５分間攪拌し、次いでヨードメタン（０．１４９ｍＬ，２．３８８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温に温まらせ、次いでＬＣＭＳを行った。完了（２時間）後すぐに、溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、１９−１（１２６ｍｇ，６０％）を粘稠性無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.80 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.47 (s, 9H);
LC/MS (APCI) m/z 166.10 [C12H18F3NO2-C5H9O2+H+].
酢酸エチル（１．１７８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（トリフロオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（０．１２５ｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ）（１．１７８ｍＬ，４．７１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一夜攪拌した。懸濁液を濃縮し、次にＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で粉末化した。沈殿物をろ過により収集し、ろ過ケークをＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。白色固体を真空下で乾燥して、１９（８０．４ｍｇ，８５％）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br s, NH 2H), 2.56 (s, 3H), 2.29
(s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 166.10 [C7H10F3N+H+].
実施例２０：
化合物２０
Figure 2017530964
 ０℃で、ＤＣＭ（５．９９ｍＬ）中のＮ−メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミンハイドロクロライド（０．１６０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２．０ｍＬ）の溶液を、無水酢酸（０．６１０ｇ，５．９９ｍｍｏｌ，０．５６６ｍＬ）で処理した。０℃で溶液を攪拌した。ＬＣＭＳにより完了後（〜４時間）、溶液をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイト色固体として得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、２０（０．１２８ｇ，７６％）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.86 (s, 3H), 2.46 (s, 1H), 2.12 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 140.10 [C8H13NO+H]+.
実施例２１
化合物２１
Figure 2017530964
 ０℃で、ＤＣＭ（８．３３ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（０．３００ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリル（０．２９２ｍＬ，３．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（数滴）で処理した。泡立ちがすぐに始まり、溶液は均一になった。溶液を室温に温め、２．５時間攪拌した。溶媒を高圧下で除去した。残渣を無水アセトニトリル（８．３３ｍＬ）およびＴＨＦ（８．３３ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．５５７ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、〜５分間攪拌後、混合物を０℃に冷却した。エーテル中のＴＭＳ−ジアゾメタンの２Ｍ溶液（３．３３ｍＬ，６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に温め、５．５時間攪拌した。完了後すぐに、反応物を、１０％クエン酸（〜１０ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。有機層の大部分をロータリー・エバポレーターにより除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、２１−１（０．１９０ｇ，５６％）を淡黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (s, 1H), 2.20 (s, 6H).
Figure 2017530964
ＴＨＦ（２７ｍＬ）および水（９．３０ｍＬ）中の２−ジアゾ−１−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エタノン（０．１９０ｇ，０．９３０ｍｍｏｌ）の溶液を、安息香酸銀（Ｉ）（０．０４３ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５１８ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）で処理した。得られた暗色溶液を、光から保護しながら、室温で３０分間超音波処理した。混合物を元の体積の〜３０％に濃縮した。溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１％ＡｃＯＨ）によりある程度精製して、２１−２（０．１２５ｇ，６９％）を淡黄色油として得、さらなる精製をしないで使用した。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 2.63 (s, 2H), 2.02 (s, 6H).
Figure 2017530964
ＤＣＭ（３．２２ｍＬ）中の２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）酢酸（０．１２５ｇ，０．６４４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２滴）を加えた。塩化オキサリル（０．１２４ｍＬ，１．４１６ｍｍｏｌ）を注入した。溶液を室温に温まらせ、２．５時間攪拌させた。次に溶液を０℃に冷却した。水酸化アンモニウム（４．４３ｍＬ，３２．２ｍｍｏｌ）を急速攪拌しながら一度に加え、白色沈殿物が生成した。反応物を一夜攪拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×１５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、２１−３（１０２ｍｇ，８２％）を白色固体として得、これをさらなる精製をしないで用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (br s, NH, 1H), 6.79 (br s, NH, 1H), 2.31 (s, 2H), 1.89 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 194.10 [C8H10F3NO+H]+.
Figure 2017530964
無水ＴＨＦ（１．０６１ｍＬ）中の２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセトアミド（０．０４１ｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）の溶
液を、ＴＨＦ中のボランテトラヒドロフラン錯体（０．４２５ｍＬ，０．４２５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ溶液で処理した。溶液を６７℃に加熱し、ＬＣＭＳにより判定される完了まで攪拌した。完了後すぐに、反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ ＨＣｌを加えることによりクエンチした。溶液を１時間攪拌し、濃縮し、さらなる精製をしないで使用した。
ＤＣＭ（１．７６２ｍＬ）中の粗２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エタンアミン，ハイドロクロライド（０．０３８ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．０７４ｍＬ，０．５２９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（０．０４９ｍＬ，０．２１１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で２時間攪拌し、１０％クエン酸（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×３ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、２１−４（１９．１ｍｇ，３９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.45 (br s, NH,
1H), 3.14 (m, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.70 (t, J = 7.21, 2H), 1.44 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 180.10 [C13H20F3NO2-C5H9O2+H]+.
Figure 2017530964
酢酸エチル（０．６８４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エチル）カルバメート（０．０１９１ｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌの２Ｍ溶液（０．６８４ｍＬ，１．３７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を一夜攪拌した。エーテル中の追加のＨＣｌ（１０当量）を加え、反応物を４８時間攪拌した。完了後すぐに、混合物を濃縮し、得られた白色固体をＥｔ２Ｏ（３×１ｍＬ）で粉末化して、２１（１０．３ｍｇ，７０％）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (br s, NH, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.90 (s, 6H), 1.80 (m, 2H); LC/MS (APCI) m/z 180.10 [C8H12F3N+H]+.
実施例２２
化合物２２
Figure 2017530964
 トルエン（２．６１ｍＬ）中の１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン（０．１３７ｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）の溶液を、アクリロニトリル（０．０６９ｍＬ，１．０４６ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（４．２９ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、およびｎＢｕ３ＳｎＨ（０．２０９ｍＬ，０．７８４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を８０℃に予熱したプレートに置き、４時間攪拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２２−１（８０．９ｍｇ ８２％）を半純粋（semi-pure）黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95 (s, 6H), 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
Figure 2017530964
無水ＭｅＯＨ（１．６２６ｍＬ）中の３−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパンニトリル（０．０４ｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。溶液をＢｏｃ無水物（０．０９８ｍＬ，０．４２３ｍｍｏｌ）で処理し、次にＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（５．０３ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）で処理した。ＮａＢＨ４（０．０５６ｇ，１．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了後すぐに、混合物を室温に温まらせ、攪拌した。完了後すぐに、反応物を濃縮し、逆相ＩＳＣＯ（Ｃ１８，Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ それぞれｗ／０．１％ギ酸）によりさらに精製して、２２−２（１２．３ｍｇ，２０％）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
4.51 (br s, NH, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.54-1.48 (m, 4H), 1.44 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 194.10 [C14H22F3NO2-C5H9O2+H]+.
Figure 2017530964
酢酸エチル（０．６４８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロピル）カルバメート（０．０１９ｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチルエーテル中のＨＣｌの２Ｍ溶液（０．６４８ｍＬ，１．２９５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を一夜攪拌した。完了後すぐに、懸濁液を乾燥するまで濃縮し、得られた白色固体をＥｔ２Ｏでさらに粉末化して、２２（１２．８ｍｇ，８６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (br s, NH, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.53 (m, 4H); LC/MS (APCI) m/z
194.10 [C9H14F3N+H]+.
実施例２３
化合物２３
Figure 2017530964
 ＤＣＭ（１４．６９ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）中の３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（０．５００ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（２滴）で処理し、次いで塩化オキサリル（０．５６６ｍＬ，６．４６ｍｍｏ
ｌ）で処理した。溶液を室温で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗酸塩化物を真空下で乾燥した。粗酸塩化物をベンゼン（５．８８ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）に再溶解し、溶液を光から保護しながら、ジメチルジスルフィド（１．３０６ｍＬ，１４．６９ｍｍｏｌ）を加えた。分離フラスコ（separate flask）内で、ベンゼン（５．８８ｍＬ，２．９４ｍｍｏｌ）中の２−ピリジンチオール−１−オキシドナトリウム塩（０．４８２ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を５０℃に加熱した。ハロゲン作業用ランプで照射しながら、酸塩化物を含有する溶液を２−ピリジンチオール−１−オキシドナトリウム塩（０．４８２ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。添加が完了後すぐに、１．５時間または反応物がＬＣＭＳにより判定される完了となるまで、混合物を照射した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（〜１５ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でさらに希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、暗橙色油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、２３−１（０．２６３ｇ，５２％）を無色油として対称チオヒドロキサム酸（thiohydroxamate）エステル２３−−Ａとともに得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.68 (s, 3H), 2.18 (s, H), 2.08 (s, 3 H).
Figure 2017530964
 ０℃で、ＭｅＯＨ（３．８２ｍＬ）中のメチル３−（メチルチオ）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボキシレート（０．２６３ｇ，１．５２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３．８２ｍＬ）中のＯｘｏｎｅ（登録商標）（２．８２ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に温まらせ、攪拌した。１Ｈ ＮＭＲおよびＴＬＣにより判定される完了（２．５時間）後すぐに、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色固体を得、これをＥｔＯＡｃに再溶解して、０．４５μｍのフィルターでろ過した。高真空の後、溶液の濃縮により、２３−２（０．２８０ｇ，９０％）を白色固体として得、これは、さらなる精製が要らなかった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.48 (s, 6H).
Figure 2017530964
 ＴＨＦ（６．８３ｍＬ）中の３−（メチルスルホニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル（０．２７９ｇ，１．３６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（３．０１ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）の２Ｍ水溶液で処理し、溶液を室温で一夜攪拌した。次に、混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた水層を酸性にし（１Ｎ ＨＣｌ）、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、２３−３（０．２０２ｇ，７８％）を白色粉末として得、これをさらなる精製をしないで用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
12.90 (br s, COOH, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.33 (s, 6H).
Figure 2017530964
 トルエン（５．３１ｍＬ）中の３−（メチルスルホニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（０．２０２ｇ，１．０６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、粉砕した３Åモレキュラーシーブ、Ｅｔ３Ｎ（０．２９６ｍＬ，２．１２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．１２２ｍＬ，１．２７４ｍｍｏｌ）、およびホスホラジジン酸ジフェニルエステル（phosphorazidic acid diphenyl ester）（０．２７５ｍＬ，１．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間攪拌し、次に９０℃に加熱した。溶液を一夜攪拌した。混合物を室温に冷却し、０．４５μｍのフィルターによりろ過した。フィルターをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、２３−４（０．１７３ｇ，６３％）を得、静置して凝固させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 (br s, NH, 1H), 2.87 (s, 3 H), 2.47 (s, 6H), 1.45 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 162.0 [C11H19NO4S-C5H9O2+H]+ .
Figure 2017530964
 酢酸エチル（１．６５５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（メチルスルホニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（０．１７３ｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（０．８２７ｍＬ，３．３１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で一夜攪拌した。完了後すぐに、混合物を濃縮して、所望の生成物を得、これをＥｔ２Ｏでさらに粉末化して、２３（９７．３ｍｇ，７４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br s, NH, 3H), 3.04 (s, 3 H), 2.38 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 162.0 [C11H19NO4S-C5H9O2+H]+ .
実施例２４
化合物２４
Figure 2017530964
 ０℃で、プロペラン（Ｅｔ２Ｏ中で０．３６Ｍ，１０ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ，１．１９０ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却槽を取り外し、反応槽を密閉し、室温で３．５日間攪拌した。次に反応物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）（１．３５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。溶解を促進するために追加のＴＨＦ（５ｍＬ）を混合物に加え、反応物を室温で攪拌した。１時間後、Ｈ２Ｏを加え
、混合物をペンタン（×５）で抽出した。まとめた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘプタン）により精製して、２４−１（１１３．４ｍｇ，２０％）を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.10 (m,5H), 2.35 (d, J = 2.5 Hz, 6H).
Figure 2017530964
 ＤＣＭ（１．１６５ｍＬ）：アセトニトリル（５．８３ｍＬ）中の１−フルオロ−３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン（１１３．４ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（９ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２．２４ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで塩化ルテニウム(III)三水和物（５４．８ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を密閉し、室温で一夜反応させた。溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。まとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を黄色油として得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２４−２（３４．２ｍｇ，３８％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 2.29 (d, J = 2.6 Hz, 6H).
Figure 2017530964
 無水ｔＢｕＯＨ（１．３ｍＬ）中の３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（３４ｍｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（７２．８μＬ，０．５２３ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（６７．６μＬ，０．３１４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を３０℃でＮ２下で攪拌した。４時間後、溶液を９０℃に温め、一夜攪拌した。溶液をロータリー・エバポレーターにより濃縮し、ＤＣＭを用いてシリカ表面に吸着させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２４−３（４０ｍｇ，７６％）を白色固体として得た。ＡＤＰＰＡ副生成物が生成物と共に共溶出し、これを次のステップで分離した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 6H), 1.45 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 102.1 [C10H16FNO2-C5H9O2+H]+ .
Figure 2017530964
 ＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバメート（０．０４ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（ジオキサン中で４．０Ｍ，０．９９４ｍｍｏｌ，０．２５ｍＬ）で処理した。混合物を一夜室温で攪拌した。溶液を減圧下で濃縮して、粗化合物をオフホワイト色固体として得た。固体をＥｔ２Ｏで粉末化して、２４（１３．６ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (br s, NH, 3H), 2.34 (d, 6H); LC/MS (APCI) m/z 102.1 [C5H8FN+H]+.
実施例２５
化合物２５
Figure 2017530964
 ０℃で、Ｅｔ２Ｏ（１６．５ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（７００ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３２．０μＬ，０．４１１ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（７９２μＬ，９．０５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に温めた。７０分後、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をＣＣｌ４（５ｍＬ）に溶解した。攪拌子が入った分離フラスコ（separate flask）に、ナトリウム２−チオキソピリジン−１（２Ｈ）−オラート（７３６ｍｇ，４．９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで四塩化炭素（２１ｍＬ）を加えた。不均一な溶液を加熱還流し、ＣＣｌ４中の粗酸塩化物の溶液を、１５分かけて、ハロゲン作業用ランプを使用した照射下で、滴下した。９０分後、反応物を室温に冷却した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液，５０ｍＬ）に加えた。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。まとめた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮して、粗２５−１を黄色油として得、これをさらなる精製をしないで次の反応に直接用いた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 6H).
Figure 2017530964
 室温で、ＴＨＦ（８．３ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（２．１ｍＬ）中の３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸メチル（５００ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（６５３ｍｇ，１５．５７ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、ＴＨＦを真空中で除去し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏを加えた。有機相を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。水層を３Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で酸性にし、次にＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。（酸性にした後の）まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、２５−２（１０８．８ｍｇ，２４％）をオフホワイト色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 6H).
Figure 2017530964
 ２５−２（０．１０８ｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（３．７ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．１４９ｇ，１．４７ｍｍｏｌ，０．２１ｍＬ）および活性化した３Åのモレキュラーシーブを加え、次いでジフェニルホスホリルアジド（１９１μＬ，０．８８４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０℃で４時間攪拌し、次に一夜加熱還流した。溶液を室温に冷却し、次に減圧下で濃縮した。残留油をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、２５−３（６７．６ｍｇ，４２％）を半純粋（semi-pure）白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
2.36 (s, 6H), 1.44 (s, 9H); LC/MS (APCI) m/z 118.0 [C10H19ClNO2-C5H9O2+H]+.
Figure 2017530964
 ＥｔＯＡｃ（１．５５ｍＬ）中の２５−３（６７．６ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ，０．３８８ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一夜攪拌した。一夜攪拌後、混合物は、生成物の部分的な沈殿で濁るようになった。懸濁液を濃縮し、残留固体をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で粉末化した。沈殿物をろ過により収集し、ろ過ケークをＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。白色固体を真空下で乾燥して、２５（３６．０ｍｇ，７５％）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br s, NH, 3H), 2.38 (s, 6H); LC/MS (APCI) m/z 118.0 [C5H8ClN+H]+.
実施例２６
化合物２６
Figure 2017530964
 プロペラン（Ｅｔ２Ｏ中で０．３０５Ｍ，６２．０ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ｐ−トリルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中で０．５Ｍ，３７．８ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを密閉し、室温で攪拌した。４日後、混合物を０℃に冷却し、乾燥した（ＣａＳＯ４）。１０分間ＣＯ２ガスを混合物にバブリングした。混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性にし、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、２６−１（１．９６ｇ，５１％）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (br s, COOH, 1H), 7.11 (s, 4H), 2.27 (s, 3 H), 2.18 (s, 6H).
Figure 2017530964
 ０℃で、Ｅｔ２Ｏ（３３．０ｍＬ）中の３−（ｐ−トリル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（１．０ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中で１．６Ｍ，６．８０ｍＬ，１０．８８ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、氷浴を取り外し、混合物を室温で攪拌させた。１８時間後、反応物を３Ｍ ＨＣｌ（水溶液１０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。まとめた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、加圧下で濃縮して、２６−２（９００ｍｇ，９１％）を黄色油として得、これを直接次のステップで用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 4H),
2.33 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.19 (s, 3H).
Figure 2017530964
 室温で、ＤＣＭ（１．２５ｍＬ）中の１−（３−（ｐ−トリル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エタノン（５００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−λ４−スルファミン（sulfanamine）（１．６６ｇ，１．３８ｍＬ，７．４９ｍｍｏｌ）の液滴で処理した。室温で２日後、混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）にゆっくりと加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で洗浄した。まとめた有機層を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗２６−３（５５５ｍｇ，１００％）を褐色油として得、これを直接次のステップで用いた。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.12 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.60 (t, J = 18.1 Hz, 3H).
Figure 2017530964
 ＤＣＭ（２．２ｍＬ）：ＣＨ３ＣＮ（１１ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（１１ｍＬ）中の粗１−（１，１−ジフルオロエチル）−３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン（０．２７５ｇ，１．３２１ｍｍｏｌ）の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム（２．８２ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで塩化ルテニウム(III)三水和物（３５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を密閉し、室温で一夜反応させた。溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油として得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２６−４（７０ｍｇ，３０％）を透明無色油として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 6H), 1.56 (t, J = 18.1 Hz, 3H).
Figure 2017530964
 ２６−４（７０．０ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（８０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，０．１１ｍＬ）および活性化した３Åのモレキュラーシーブを加え、次いでジフェニルホスホリルアジド（１０３μＬ，０．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０℃で４時間攪拌し、次に一夜加熱還流した。溶液を室温に冷却し、次に減圧下で濃縮した。残留油をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、２６−５（３３ｍｇ，３４
％）を透明無色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08 (s, 6H), 1.56 (t, J = 18.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3, 非参照) δ -96.89.
Figure 2017530964
 ＥｔＯＡｃ（１．００ｍＬ）中の２６−５（３３．０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中で２Ｍ，０．３８８ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一夜攪拌した。一夜攪拌後、混合物は、生成物の部分的な沈殿で濁るようになった。追加のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中で２Ｍ，０．３８８ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一夜攪拌した。懸濁液を濃縮し、残留固体をＥｔ２Ｏ（２×８ｍＬ）で粉末化した。沈殿物をろ過により収集し、ろ過ケークをＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。白色固体を真空下で乾燥して、２６（２０．０ｍｇ，７５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (br s, NH, 3 H), 2.07 (s, 6 H), 1.61 (t, J = 118.8 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6, 非参照) δ -94.62.
実施例２７
脂肪酸脂肪族末端を有する式（I）の化合物
基本手順
Figure 2017530964
 ＤＣＭ（〜１．１ｍＬ）およびＤＭＦ（〜０．０３〜０．１２ｍＬ）中の脂肪酸の溶液を、０℃に冷却し、塩化オキサリル（〜０．３２８〜１．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間攪拌し、次いでピリジン（〜０．５ｍｍｏｌ）中の化合物Ａの溶液を加えた。混合物を室温に温め、３０分間攪拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、脂肪酸脂肪族末端を有する式（I）の化合物を得た。
以下の化合物を、上記の基本手順ならびにリストに記載した試薬および条件を使用して製造した。
Figure 2017530964
実施例２８
式（I）の化合物
いくつかの化合物について、上記の合成は、例示的であり、式（I）の他の化合物を製造するために出発点として使用され得る。式（I）の他の化合物の例は、以下に示す。これらの化合物を、本明細書で示され記載されているこれらの合成スキームを含む様々な方法で製造できる。当業者は、開示される合成の変更を認めることと、本明細書の開示に基づく経路；全てのこのような変更と代替経路を考案することができるであろう。
Figure 2017530964
実施例Ａ
ホルマリン足テスト
１つの試験化合物または賦形剤を各試験群の各マウス（群当り８匹のマウス）に投与した。体重が２３±３ｇの非絶食オスＩＣＲマウスを用いた。試験化合物を３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、または３００ｍｇ／ｋｇの濃度で投与し、モルヒネを５ｍｇ／ｋｇの濃度で投与し、アセトアミノフェンを２００ｍｇ／ｋｇの濃度で投与した。コントロール群は、賦形剤（５％ＤＭＳＯ／４０％ＰＥＧ４００／２０％ＨＰｂＣＤ／生理食塩水）を受けた。３０または６０分後、２％ホルマリン溶液（０．０２ｍＬ）を各マウスの一方の後足（足底の下）に注射した。ホルマリン注射後３５分間、５分おきに反応を測定した。
例となる結果は、表ＡおよびＢに与えられている。表ＡおよびＢに示されているように、式（I）および（II）の化合物は、初期／急性期（０〜１０分）と後期／強直期（１０〜３５分）の両方において疼痛反応を有意に減少させた。表Ａの結果は、経口投与についてのものであり、表Ｂの結果は、腹腔内投与についてのものである。表ＡおよびＢにおいて、「Ａ」は、＜７０リック／秒を示し、「Ｂ」は≧７０リック／秒かつ＜１６５リック／秒を示し、「Ｃ」は≧１６５リック／秒を示す。
Figure 2017530964
Figure 2017530964
実施例Ｂ
グルタチオンコンジュゲーションアッセイ
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの試験化合物５μＬ（ネガティブコントロールではＤＭＳＯ ５μＬ；ポジティブコントロールではＤＭＳＯ中の１０ｍＭのアセトアミノフェン５μＬ）、水中の０．１Ｍグルタチオン２５ｍＭ ＥＤＴＡ ５μＬ、水中の１００ｍＭのＭｇＣｌ２ ５０μＬ、２０ｍｇ／ｍＬのプールヒト肝臓ミクロソーム５０μＬ（Ｐ−４５０含有量：〜０．５ｎｍｏｌ／タンパク質ｍｇ）、および１００ｍＭのリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）３４０μＬからなるインキュベーション混合物を、３７℃で１０分間プレインキュベートする。反応を５０μＬの１００ｍＭ ＮＡＤＰＨ溶液を加えることによって開始させる。最終インキュベーション体積は、０．５ｍＬである。インキュベーション混合物は、１００μＭの試験化合物またはアセトアミノフェン（ポジティブコントロール）、１ｍＭのグルタチオン、および１μＭのＰ４５０を含有する。６０分間の３７℃でのインキュベーションの後、１ｍＬの冷却したアセトニトリルを加えて反応を止める。アセトニトリルを加えた後、サンプルをボルテックスし、遠心分離する。上清を取集し、Ｔｕｒｂｏ ＶａｐでＮ２（１０ｐｓｉ）下で３０℃で３５分間濃縮し、９６ウェルプレートに移す。プレートに蓋をして、遠心分離する。上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析器に注入する。
本明細書に記載されているように、アセトアミノフェンは、反応性代謝物であるＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を形成し、これは肝臓毒性に関連している。アセトアミノフェンは、シトクロムＰ４５０酵素により代謝的に活性化されて、ＮＡＰＱＩを形成し、ＮＡＰＱＩは内在性グルタチオン（ＧＳＨ）を枯渇させる。内在性グルタチオンの枯渇は、細胞を酸化的損傷に対して脆弱なままにする。ＮＡＰＱＩの形成は、アセトアミノフェンのフェノールまたはアニリン環に起因する。
アセトアミノフェンとは異なり、式（I）および／または(II)の化合物は、フェノールまたはアニリン環を含まず、ビシクロ［１．１．１］ペンタンのどの末端（すなわち１または３位）でも二重結合を介して置換基（カルボニルまたはイミン基など）と結合することができない。結果的に、当業者であれば、式（I）および／または(II)の化合物が反応性代謝物であるＮＡＰＱＩを形成するとは考えないであろう。１２９ニュートラルロススキャンを使用して、反応性代謝物のグルタチオンコンジュゲートの形成を検索または検出できる。
上記では、明確化と理解という目的のために、例示と実例として、少し詳しく記載したが、当業者は、本開示の精神から逸脱することなく、様々な多くの変更をなし得ることを理解するであろう。従って、本明細書に開示された形態は、例示のためだけのものであり、本開示の範囲を限定することを意図されてはおらず、むしろ、本発明の真の範囲と精神に沿った全ての変更と代替も含むことが意図されていることを、明確に理解するべきである。

Claims (158)

  1. 疼痛または発熱を軽減または少なくとも部分的に予防するための薬剤の製造における、式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用であって、式（I）が、構造：
    Figure 2017530964
     を有し、
    式中、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、置換型または非置換型Ｃ１〜６アルキル、および置換型または非置換型Ｃ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、ＨまたはＣ（＝Ｏ）Ｒ２Ａであり、
    Ｒ２Ａは、Ｈ、Ｄ、置換型または非置換型Ｃ１〜３０アルキル、置換型または非置換型Ｃ２〜３０アルケニル、置換型または非置換型Ｃ２〜３０アルキニル、置換型または非置換型Ｃ３〜３０シクロアルキル、置換型または非置換型Ｃ３〜３０シクロアルケニル、置換型または非置換型Ｃ８〜３０シクロアルキニル、置換型または非置換型Ｃ６〜３０アリール、置換型または非置換型ヘテロアリール、置換型または非置換型ヘテロシクリル、置換型または非置換型アリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換型または非置換型ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換型または非置換型ヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）、および置換型または非置換型Ｃ１〜８ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロ、ヒドロキシ、置換型または非置換型Ｃ１〜８アルキル、置換型または非置換型Ｃ２〜８アルケニル、置換型または非置換型Ｃ２〜８アルキニル、置換型または非置換型Ｃ３〜２０シクロアルキル、置換型または非置換型Ｃ３〜２０シクロアルケニル、置換型または非置換型Ｃ８〜２０シクロアルキニル、置換型または非置換型Ｃ６〜２０アリール、置換型または非置換型ヘテロアリール、置換型または非置換型ヘテロシクリル、置換型または非置換型アリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換型または非置換型ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換型または非置換型ヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）、置換型または非置換型Ｃ１〜８ハロアルキル、および置換型または非置換型スルホニルからなる群から選択され、
    Ａ１は、ＣＲ４Ｒ５であり、
    Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈ、Ｄ、非置換型Ｃ１〜８アルキル、および非置換型Ｃ１〜６ハロアルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、合わさって、置換されていても良いＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    ｍが０であり、かつＲ１およびＲ２が、それぞれＨである場合、Ｒ３は、ｔ−ブチルではなく、式（I）の化合物またはその薬用塩は、
    Figure 2017530964
     ではない、前記使用。
  2. Ｒ１がＨである、請求項１に記載の使用。
  3. Ｒ１がＤである、請求項１に記載の使用。
  4. Ｒ１が置換型または非置換型Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の使用。
  5. Ｒ１がメチルである、請求項４に記載の使用。
  6. Ｒ１が置換型または非置換型Ｃ１〜６ハロアルキルである、請求項１に記載の使用。
  7. Ｒ１がＣＦ３である、請求項６に記載の使用。
  8. Ｒ２がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
  9. Ｒ２がＣ（＝Ｏ）Ｒ２Ａである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
  10. Ｒ２ＡがＨである、請求項９に記載の使用。
  11. Ｒ２ＡがＤである、請求項９に記載の使用。
  12. Ｒ２Ａが置換型または非置換型Ｃ１〜３０アルキルである、請求項９に記載の使用。
  13. Ｒ２Ａが非置換型Ｃ１〜３０アルキルである、請求項１２に記載の使用。
  14. Ｒ２Ａが、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＨ２）８ＣＨ３、−（ＣＨ２）１０ＣＨ３、−（ＣＨ２）１２ＣＨ３、−（ＣＨ２）１４ＣＨ３、−（ＣＨ２）１６ＣＨ３、−（ＣＨ２）１８ＣＨ３、−（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−（ＣＨ２）２２ＣＨ３、および−（ＣＨ２）２４ＣＨ３からなる群から選択される、請求項１２に記載の使用。
  15. Ｒ２Ａが置換型または非置換型Ｃ２〜３０アルケニルである、請求項９に記載の使用。
  16. Ｒ２Ａが非置換型Ｃ２〜３０アルケニルである、請求項１５に記載の使用。
  17. Ｒ２Ａが、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）７ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）９ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）１１ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）７ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、および−（ＣＨ２）２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
  18. Ｒ２Ａが置換型または非置換型Ｃ２〜３０アルキニルである、請求項９に記載の使用。
  19. Ｒ２Ａが非置換型Ｃ２〜３０アルキニルである、請求項１８に記載の使用。
  20. Ｒ２Ａが置換型または非置換型Ｃ３〜３０シクロアルキルである、請求項９に記載の使用。
  21. Ｒ２Ａが非置換型Ｃ３〜３０シクロアルキルである、請求項２０に記載の使用。
  22. Ｒ２Ａが置換型または非置換型Ｃ３〜３０シクロアルケニルである、請求項９に記載の使用。
  23. Ｒ２Ａが非置換型Ｃ３〜３０シクロアルケニルである、請求項２２に記載の使用。
  24. Ｒ２Ａが置換型または非置換型Ｃ８〜３０シクロアルキニルである、請求項９に記載の使用。
  25. Ｒ２Ａが置換型または非置換型Ｃ６〜３０アリールである、請求項９に記載の使用。
  26. Ｒ２Ａが置換型または非置換型フェニルである、請求項２５に記載の使用。
  27. Ｒ２Ａが置換型または非置換型ナフチルである、請求項２５に記載の使用。
  28. Ｒ２Ａが置換型または非置換型ヘテロアリールである、請求項９に記載の使用。
  29. Ｒ２Ａが置換型または非置換型の単環式ヘテロアリールである、請求項２８に記載の使用。
  30. Ｒ２Ａが置換型または非置換型の多環式ヘテロアリールである、請求項２８に記載の使用。
  31. Ｒ２Ａが置換型または非置換型ヘテロシクリルである、請求項９に記載の使用。
  32. Ｒ２Ａが置換型または非置換型の単環式ヘテロシクリルである、請求項３１に記載の使用。
  33. Ｒ２Ａが置換型または非置換型の多環式ヘテロシクリルである、請求項３１に記載の使用。
  34. Ｒ２Ａが置換型または非置換型アリール（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項９に記載の使用。
  35. Ｒ２Ａが置換型または非置換型ベンジルである、請求項３４に記載の使用。
  36. Ｒ２Ａが置換型または非置換型ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項９に記載の使用。
  37. Ｒ２Ａが置換型または非置換型の単環式ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項３６に記載の使用。
  38. Ｒ２Ａが置換型または非置換型の多環式ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項３６に記載の使用。
  39. Ｒ２Ａが置換型または非置換型ヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項９に記載の使用。
  40. Ｒ２Ａが置換型または非置換型の単環式ヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項３９に記載の使用。
  41. Ｒ２Ａが置換型または非置換型の多環式ヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項３９に記載の使用。
  42. Ｒ２Ａが置換型または非置換型Ｃ１〜８ハロアルキルである、請求項９に記載の使用。
  43. Ｒ２Ａが非置換型Ｃ１〜８ハロアルキルである、請求項４２に記載の使用。
  44. Ｒ３がＨである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  45. Ｒ３がＤである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  46. Ｒ３がハロである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  47. Ｒ３がＦである、請求項４６に記載の使用。
  48. Ｒ３がＣｌである、請求項４６に記載の使用。
  49. Ｒ３がヒドロキシである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  50. Ｒ３が置換型または非置換型Ｃ１〜８アルキルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  51. Ｒ３が非置換型Ｃ１〜８アルキルである、請求項５０に記載の使用。
  52. Ｒ３が置換型または非置換型Ｃ２〜８アルケニルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  53. Ｒ３が非置換型Ｃ２〜８アルケニルである、請求項５２に記載の使用。
  54. Ｒ３が置換型または非置換型Ｃ２〜８アルキニルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  55. Ｒ３が非置換型Ｃ２〜８アルキニルである、請求項５４に記載の使用。
  56. Ｒ３が置換型または非置換型Ｃ３〜２０シクロアルキルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  57. Ｒ３が非置換型Ｃ３〜８シクロアルキルである、請求項５６に記載の使用。
  58. Ｒ３が置換型または非置換型Ｃ３〜２０シクロアルケニルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  59. Ｒ３が非置換型Ｃ３〜８シクロアルケニルである、請求項５８に記載の使用。
  60. Ｒ３が置換型または非置換型Ｃ８〜２０シクロアルキニルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  61. Ｒ３が置換型または非置換型Ｃ６〜２０アリールである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  62. Ｒ３が置換型または非置換型フェニルである、請求項６１に記載の使用。
  63. Ｒ３が置換型または非置換型ナフチルである、請求項６１に記載の使用。
  64. Ｒ３が置換型または非置換型ヘテロアリールである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  65. Ｒ３が置換型または非置換型の単環式ヘテロアリールである、請求項６４に記載の使用。
  66. Ｒ３が置換型または非置換型の多環式ヘテロアリールである、請求項６４に記載の使用。
  67. Ｒ３が置換型または非置換型ヘテロシクリルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  68. Ｒ３が置換型または非置換型の単環式ヘテロシクリルである、請求項６７に記載の使用。
  69. Ｒ３が置換型または非置換型の多環式ヘテロシクリルである、請求項６７に記載の使用。
  70. Ｒ３が置換型または非置換型アリール（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  71. Ｒ３が置換型または非置換型ベンジルである、請求項７０に記載の使用。
  72. Ｒ３が置換型または非置換型ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  73. Ｒ３が置換型または非置換型の単環式ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項７２に記載の使用。
  74. Ｒ３が置換型または非置換型の多環式ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項７２に記載の使用。
  75. Ｒ３が置換型または非置換型ヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  76. Ｒ３が置換型または非置換型の単環式ヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項７５に記載の使用。
  77. Ｒ３が置換型または非置換型の多環式ヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）である、請求項７５に記載の使用。
  78. Ｒ３が置換型または非置換型Ｃ１〜８ハロアルキルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  79. Ｒ３が非置換型Ｃ１〜４ハロアルキルである、請求項７８に記載の使用。
  80. Ｒ３がＣＦ３である、請求項７９に記載の使用。
  81. Ｒ３が置換型または非置換型スルホニルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
  82. ｍが０である、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の使用。
  83. ｍが１であり、Ａ１がＣＲ４Ｒ５である、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の使用。
  84. ｍが２であり、各Ａ１がＣＲ４Ｒ５である、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の使用。
  85. ｍが３であり、各Ａ１がＣＲ４Ｒ５である、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の使用。
  86. 少なくとも１つのＲ４がＨである、請求項８３〜８５のいずれか一項に記載の使用。
  87. 各Ｒ４がＨである、請求項８３〜８５のいずれか一項に記載の使用。
  88. 少なくとも１つのＲ４がＤである、請求項８３〜８５のいずれか一項に記載の使用。
  89. 少なくとも１つのＲ４が非置換型Ｃ１〜８アルキルである、請求項８３〜８５のいずれか一項に記載の使用。
  90. 少なくとも１つのＲ４が非置換型Ｃ１〜６ハロアルキルである、請求項８３〜８５のいずれか一項に記載の使用。
  91. 少なくとも１つのＲ５がＨである、請求項８３〜９０のいずれか一項に記載の使用。
  92. 各Ｒ５がＨである、請求項８３〜９０のいずれか一項に記載の使用。
  93. 少なくとも１つのＲ５がＤである、請求項８３〜９０のいずれか一項に記載の使用。
  94. 少なくとも１つのＲ５が非置換型Ｃ１〜８アルキルである、請求項８３〜９０のいずれか一項に記載の使用。
  95. 少なくとも１つのＲ５が非置換型Ｃ１〜６ハロアルキルである、請求項８３〜９０のいずれか一項に記載の使用。
  96. Ｒ４およびＲ５が、合わさって、置換されていても良いＣ３〜６シクロアルキルを形成する、請求項８３に記載の使用。
  97. 前記化合物が、
    Figure 2017530964
     、またはこれらの薬剤的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の使用。
  98. 前記化合物が、
    Figure 2017530964
     、またはこれらの薬剤的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の使用。
  99. 前記化合物が、
    Figure 2017530964
     、またはこれらの薬剤的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の使用。
  100. オピオイド鎮痛薬をさらに含んでなる、請求項１〜９９のいずれか一項に記載の使用。
  101. 前記オピオイド鎮痛薬が、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル、ペチジン、メタドン、ペンタゾシン、スフェンタニル、レボルファノール、ジヒドロコデイン、ナルブフィン、ブトルファノール、トラマドール、メプタジノール、ブプレノルフィン、ジピパノン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、オキシモルホン、タペンタドール、プロポキシフェン、およびヒドロモルホンからなる群から選択される、請求項１００に記載の使用。
  102. 前記薬剤が静脈内投与用形態である、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の使用。
  103. 前記薬剤が経口投与用形態である、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の使用。
  104. 前記薬剤が腹腔内投与用形態である、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の使用。
  105. 前記薬剤が皮下投与用形態である、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の使用。
  106. 前記薬剤が筋肉内投与用形態である、請求項１〜１０１のいずれか一項に記載の使用。
  107. 前記疼痛が急性疼痛である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
  108. 前記疼痛が術後疼痛である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
  109. 前記疼痛が慢性疼痛である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
  110. 前記疼痛が侵害受容性疼痛である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
  111. 前記疼痛が変形性関節症である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
  112. 前記疼痛がリウマチ様関節炎である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
  113. 前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
  114. 前記疼痛が片頭痛である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
  115. 前記疼痛が内臓痛である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
  116. 前記疼痛が混合性疼痛である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
  117. 前記疼痛が腰痛である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
  118. 前記疼痛が癌性疼痛である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
  119. 前記疼痛が線維筋痛である、請求項１〜１０６のいずれか一項に記載の使用。
  120. 式（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、
    Figure 2017530964
     式中、
    Ｒ１ｂは、ＨまたはＣＨ３であり、
    Ｒ２ｂは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、または非置換型Ｃ１〜４アルキルであり、
    Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、非置換型Ｃ１〜４アルキル、またはヒドロ置換型Ｃ１〜４アルキルである、前記化合物。
  121. Ｒ１ｂがＨである、請求項１２０に記載の化合物。
  122. Ｒ１ｂがＣＨ３である、請求項１２０に記載の化合物。
  123. Ｒ２ｂがＣＨ２Ｆである、請求項１２０〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
  124. Ｒ２ｂがＣＨＦ２である、請求項１２０〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
  125. Ｒ２ｂがＣＦ３である、請求項１２０〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
  126. Ｒ２ｂが非置換型Ｃ１〜４アルキルである、請求項１２０〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
  127. Ｒ３ｂがＨである、請求項１２０〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  128. Ｒ３ｂがＣＨ２Ｆである、請求項１２０〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  129. Ｒ３ｂがＣＨＦ２である、請求項１２０〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  130. Ｒ３ｂがＣＦ３である、請求項１２０〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  131. Ｒ３ｂが非置換型Ｃ１〜４アルキルである、請求項１２０〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  132. Ｒ３ｂがヒドロ置換型Ｃ１〜４アルキルである、請求項１２０〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  133. Figure 2017530964
     、またはこれらの薬剤的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。
  134. 有効量の式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩をそれらを必要とする対象に投与することを含んでなる、疼痛または発熱を軽減または少なくとも部分的に予防するための方法。
  135. 有効量の式（II）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩をそれらを必要とする対象に投与することを含んでなる、疼痛または発熱を軽減または少なくとも部分的に予防するための方法。
  136. 対象の中枢および／または末梢神経系にある細胞を、有効量の式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩に接触させることを含んでなる、それらを必要とする対象に対する、疼痛または発熱を軽減または少なくとも部分的に予防するための方法。
  137. オピオイド鎮痛薬を与えることをさらに含んでなる、請求項１３４〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
  138. 前記オピオイド鎮痛薬が、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル、ペチジン、メタドン、ペンタゾシン、スフェンタニル、レボルファノール、ジヒドロコデイン、ナルブフィン、ブトルファノール、トラマドール、メプタジノール、ブプレノルフィン、ジピパノン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、オキシモルホン、タペンタドール、プロポキシフェン、およびヒドロモルホンからなる群から選択される、請求項１３７に記載の方法。
  139. 前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩を静脈内に与える、請求項１３４〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
  140. 前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩を経口で与える、請求項１３４〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
  141. 前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩を腹腔内に与える、請求項１３４〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
  142. 前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩を皮下に与える、請求項１３４〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
  143. 前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩を筋肉内に与える、請求項１３４〜１３８
    のいずれか一項に記載の方法。
  144. 前記疼痛が急性疼痛である、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
  145. 前記疼痛が術後疼痛である、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
  146. 前記疼痛が慢性疼痛である、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
  147. 前記疼痛が侵害受容性疼痛である、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
  148. 前記疼痛が変形性関節症である、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
  149. 前記疼痛がリウマチ様関節炎である、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
  150. 前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
  151. 前記疼痛が片頭痛である、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
  152. 前記疼痛が内臓痛である、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
  153. 前記疼痛が混合性疼痛である、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
  154. 前記疼痛が腰痛である、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
  155. 前記疼痛が癌性疼痛である、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
  156. 前記疼痛が線維筋痛である、請求項１３４〜１４３のいずれか一項に記載の方法。
  157. 請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩であって、ｍが０である場合、Ｒ２はＨであり；ｍが０、Ｒ１がＨ、Ｒ２がＨである場合、Ｒ３はＨ、ＣＨ３、Ｆ、Ｉ、ヒドロキシ、非置換型ｔ−ブチル、非置換型フェニル、置換されていても良いビシクロ［１．１．１］ペンタン、およびＣＦ３からなる群から選択されず；かつ、式（I）の化合物が、Ｎ，Ｎ−ジエチル−アルファ−メチル−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−メタンアミン、または
    Figure 2017530964
     にはなり得ない、前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
  158. 有効量の請求項１５７に記載の式（I）の化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および薬剤的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの組み合わせを含んでなる医薬組成物。
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