RU2004104349A - Химические соединения - Google Patents

Claims (22)

1. Соединения формулы (I), включая их стереоизомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли и сольваты

где R является арилом или гетероарилом, каждый из которых может быть замещен 1-4 группами, выбранными из: галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, галоС1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, галоС1-С6алкокси, -C(O)R₅, нитро, -NR₆R₇, циано и группы R₈;

R₁ является водородом, С1-С6алкилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, галоС1-С6алкилом, галоС1-С6алкокси, галогеном, NR₆R₇ или циано;

R₂ является водородом, С3-С7циклоалкилом или группой R₉;

R₃ является С3-С7циклоалкилом или группой R₉; или

R₂ и R₃ вместе с N образуют 5-14-членный гетероцикл, который может быть замещен 1-3 группами R₁₀;

R₄ является водородом, С1-С6алкилом, галогеном или галоС1-С6алкилом;

R₅ является С1-С4алкилом, -OR₆ или –NR₆R₇;

R₆ является водородом или С1-С6алкилом;

R₇ является водородом или С1-С6алкилом;

R₈ является 5-6-членным гетероциклом, который может быть насыщен или может содержать от одной до трех двойных связей, и который может быть замещен 1 или более группами R₁₁;

R₉ является С1-С6алкилом, который может быть замещен одной или более группами, выбранными из: С3-С7циклоалкила, С1-С6алкокси, галоС1-С6алкокси, гидрокси, галоС1-С6алкила;

R₁₀ является группой R₈, С3-С7циклоалкилом, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, галоС1-С6алкилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, галоС1-С6алкокси, гидрокси, галогеном, нитро, циано, C(O)NR₆R₇, фенилом, который может быть замещен 1-4 группами R₁₁;

R₁₁ является С3-С7циклоалкилом, С1-С6алкилом, С1-С6алкокси, галоС1-С6алкилом, С2-С6алкенилом, С2-С6алкинилом, галоС1-С6алкокси, гидрокси, галогеном, нитро, циано или C(O)NR₆R₇;

Х является углеродом или азотом;

n равно 1 или 2.

2. Соединения по п.1, в которых R₂ и R₃ вместе с N образуют 5-14-членную гетероциклическую группу, которая может быть замещена 1-3 группами R₁₀.

3. Соединения по п.1 общей формулы (Ia)

в которой R, R₁, R₂, R₃, R₄ и Х такие, как определено в п.1.

4. Соединения по п.1 общей формулы (IIa)

в которой R, R₁, R₂, R₄ и R₃ такие, как определено в п.1.

5. Соединения по п.1, в которых группа NR₂R₃ является 5-6-членной гетероциклической группой, которая может быть замещена 1-3 R₈ группами.

6. Соединения по п.1 общей формулы (IIIa)

в которой R, R₁, R₄ и R₈ такие, как определено в п.1.

7. Соединения по п.1 общей формулы (Ib)

в которой R, R₁, R₂, R₃, R₄ и Х такие, как определено в п.1.

8. Соединения по п.1 общей формулы (IIIb)

в которой R, R₁, R₂, R₄ и R₃ такие, как определено в п.1.

9. Соединения по любому из пп.1–8, в которых R₁ является С1-С3алкильной группой или галоС1-С3алкильной группой и R₄ является водородом.

10. Соединения по п.1, в которых R является арильной группой, выбранной из 2,4-дихлорфенила,

2-хлор-4-метилфенила, 2-хлор-4-трифторметила,

2-хлор-4-метоксифенила, 2,4,5-триметилфенила, 2,4-диметилфенила,

2-метил-4-метоксифенила, 2-метил-4-хлорфенила,

2-метил-4-трифторметила, 2,4-диметоксифенила,

2-метокси-4-трифторметилфенила, 2-метокси-4-хлорфенила,

3-метокси-4-хлорфенила, 2,5-диметокси-4-хлорфенила,

2-метокси-4-изопропилфенила, 2-метокси-4-трифторметилфенила,

2-метокси-4-изопропилфенила, 2-метокси-4-метилфенила,

2-трифторметил-4-хлорфенила, 2,4-трифторметилфенила,

2-трифторметил-4-метилфенила, 2-трифторметил-4-метоксифенила,

2-бром-4-изопропилфенила, 2-метил-4-цианофенила,

2-хлор-4-цианофенила, 4-метил-6-диметиламинопиридин-3-ила,

3,5-дихлорпиридин-2-ила, 2,6-бисметоксипиридин-3-ила и

3-хлор-5-трихлорметилпиридин-2-ила.

11. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

1-(2,4-бис-трифторметилфенил)-6-метил-4-(3-тиазол-2-илпиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

1-(2,4-бис-трифторметилфенил)-6-метил-4-(3-тиазол-2-илпиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

3-метил-4-[6-метил-4-(3-тиазол-2ил-пиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]бензонитрил;

4-[6-метил-4-(3-тиазол-2-илпиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил]-3-трифторметилбензонитрил;

6-метил-1-(2-метил-4-трифторметоксифенил)-4-(3-тиазол-2-илпиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

1-(2,4-бис-трифторметилфенил)-7-метил-5-(3-тиазол-2-илпиразол-1-ил)-1,2,3,4-тетрагидро[1,8]нафтиридин;

1-(4-метокси-2-метилфенил)-6-метил-4-(3-тиазол-2-илпиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

1-(2,4-бис-трифторметилфенил)-6-метил-4-(3-морфолин-4-илпиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

1-(2,4-бис-трифторметилфенил)-6-метил-4-(3-пиридин-2-илпиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;

4-[1,3’]бипиразолил-1’-ил-1-(2,4-бис-трифторметилфенил)-6-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин.

12. Способ получения соединения формулы (IIA) по п.4, в соответствии со следующей схемой:

в которой:

стадия а включает превращение уходящей группы L, выбранной из группы, включающей: галоген или реакционноспособный остаток сульфоновой кислоты (например, мезилат, тозилат), предпочтительно, хлорид, в аминогруппу соединений (III) взаимодействием с подходящим амином NR₂R₃ в основных условиях;

стадия b включает восстановление сложноэфирной группы подходящим восстанавливающим агентом (таким как DIBAl-H) до гидроксигруппы соединений (IV);

стадия с включает окисление гидроксигруппы подходящим окисляющим агентом (таким как периодинан Десса-Мартина) до альдегидной группы соединений (V);

стадия d включает образование альдегидной группы соединений (VII) по реакции Виттига в обычных условиях через образование енольного эфира с последующим кислотным гидролизом (стадия е);

стадия f включает восстановление альдегидной группы подходящим восстанавливающим агентом (таким как NaBH₄) до гидроксигруппы соединений (VIII);

стадия g включает превращение гидроксигруппы в подходящую защитную группу соединений (IX) (такую как TBS: трет-бутилдиметилсилил);

стадия h включает реакцию Бухвальда посредством сочетания с подходящим амином RNH₂;

стадия i включает реакцию снятия защиты с получением гидроксильной группы соединений (XI);

стадия l включает внутримолекулярнуюциклизацию нагреванием после превращения гидроксигруппы соединений (XI) в подходящую уходящую группу (такую как бромид, взаимодействием с CBr₄ и PPh₃) с получением конечных соединений (IIa).

13. Применение соединения по любому из пп.1–11 для изготовления лекарственного средства для применения при лечении состояний, медиированных CRF (рилизинг-фактором кортикотропина).

14. Применение соединения по п.13 для получения лекарственного средства для применения при лечении депрессии и тревоги.

15. Применение соединения по п.13 для получения лекарственного средства для применения при лечении СРК (синдрома раздраженного кишечника) и ВБК (воспалительной болезни кишечника).

16. Соединение по п.1 для применения при лечении состояний, медиированных CRF (рилизинг-фактором кортикотропина).

17. Соединение по п.16 для применения при лечении депрессии и тревоги.

18. Соединение по п.16 для применения при лечении СРК (синдрома раздраженного кишечника) и ВБК (воспалительной болезни кишечника).

19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1–11 в смеси с одним или более физиологически приемлемым носителем или эксципиентом.

20. Способ лечения млекопитающих, включая человека, в частности, лечения состояний, медиированных CRF (рилизинг-фактором кортикотропина), включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1–11.

21. Способ по п.20, где состояния, медиированные CRF, представляют депрессию и тревогу.

22. Способ по п.20, где состояния, медиированные CRF, представляют СРК (синдром раздраженного кишечника) и ВБК (воспалительная болезнь кишечника).