JP4459616B2 - ヘテロ二環式crfアンタゴニスト - Google Patents
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Description
CRFは、内分泌、神経および免疫系機能を著しく変換させることが見出された。CRFは、副腎皮質刺激ホルモン(「ACTH」)、ベンドルフィン(Bendorphin)および下垂体前葉由来の他のプロピオメラノコルチン(「POMC」)誘導ペプチドの基礎的かつストレス放出の主要な生理学的レギュレーターであると考えられる(Valeら, Science 213: 1394-1397,1981)。
脳にCRFを直接投与することは、ストレスの多い環境に曝された動物について観察されるものと同一の行動性、生理学的および内分泌性応答を導く。したがって、臨床データは、CRF受容体アンタゴニストが、CRFの過分泌を示す神経精神病学的障害の治療に有用でありうる新規な抗鬱剤および/または不安緩解剤を提供し得ることを示唆している。
で示される化合物を記載している。この定義に対応する化合物の具体的な開示はない。
で示される化合物を記載している。この定義に対応する化合物の具体的な開示はない。
で示される化合物を記載している。
Rは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルコキシ、−C(O)R5、ニトロ、−NR6R7、シアノおよびR8基から選択される1〜4個の基により置換されていてもよく;
R1は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルコキシ、ハロゲン、NR6R7またはシアノであり;
R2は、水素、C3−C7シクロアルキルまたはR9基であり;
R3は、C3−C7シクロアルキルまたはR9基であるか;あるいは
R2およびR3は、Nと一緒になって、5〜14員のヘテロサイクルを形成し、これは1〜3個のR10基により置換されていてもよく;
R4は、水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはハロC1−C6アルキルであり;
R5は、C1−C4アルキル、−OR6または−NR6R7であり;
R6は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R8は、5〜6員のヘテロサイクルであり、これは飽和であっても、または1〜3個の二重結合を含有していてもよく、1個以上のR11基により置換されていてもよく;
R9は、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロC1−C6アルキルから選択される1個以上の基により置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;
R10は、R8基、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C(O)NR6R7、フェニルであり、これらは1〜4個のR11基により置換されていてもよく;
R11は、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはC(O)NR6R7であり;
Xは、炭素または窒素;
nは、1または2]
で示される化合物、その立体異性体、プロドラッグおよびその医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
溶媒和物は、例えば、水化物であってもよい。
C3−C7シクロアルキル基なる用語は、3〜7個の炭素原子を含有する非芳香族単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し、一方で不飽和のシクロアルキルは、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等を含む。
ハロC1−C6アルキルまたはハロC1−C2アルキルなる用語は、1個以上の炭素原子を有し、少なくとも1個の水素原子がハロゲンにより置換されているアルキル基、例えばトリフルオロメチル基等を意味する。
ハロC1−C6アルコキシ基なる用語は、少なくとも1つのハロゲン、好ましくはフッ素により置換されている上記と同意義のC1−C6アルコキシ基、例えばOCHF2またはOCF3でありうる。
ヘテロアリールなる用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、少なくとも1個の炭素原子を癌ゆする、5〜10員の芳香族ヘテロサイクル環を意味し、単環および二環式系を含む。
R2およびR3がNと一緒になって、1〜3個の上記と同意義であるR10基により置換されていてもよい、5〜14員のヘテロサイクリック基を形成している、一般式(I)で示される化合物を含む。
で示される化合物を含む。
R4は水素であり;および
Rは、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−メトキシフェニル、2,4,5−トリメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2−メチル−4−メトキシフェニル、2−メチル−4−クロロフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−クロロフェニル、3−メトキシ−4−クロロフェニル、2,5−ジメトキシ−4−クロロ-フェニル、2−メトキシ−4−イソプロピルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−イソプロピルフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニル、2−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル、2,4−トリフルオロメチルフェニル、2−トリフルオロメチル−4−メチルフェニル、2−トリフルオロメチル−4−メトキシフェニル、2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル、2−メチル−4−シアノフェニル、2−クロロ−4−シアノフェニル、4−メチル−6−ジメチル−アミノピリジン−3−イル、3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル、2,6−ビスメトキシ−ピリジン−3−イルおよび3−クロロ−5−トリクロロメチル−ピリジン−2−イルから選択されるアリール基である、式(I)、(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)、(IIIb)で示される化合物を含む。
1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
3−メチル−4−[6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−ベンゾニトリル;
4−[6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル;
6−メチル−1−(2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−7−メチル−5−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン;
1−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−4−(3−モルホリン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−4−(3−ピリジン−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
4−[1,3’]ビピラゾリル−1’−イル−1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン。
工程aは、ハロゲンまたはスルホン酸の活性残基(例えば、メシラート、トシラート)から成る群から選択される脱離基L、好ましくは塩素を、化合物(III)のアミンに、塩基性条件下で適当なアミンNR2R3と反応させることにより変換することを表し;
工程bは、エステル基を適当な還元剤(例えば、DIBAl−H)で、化合物(IV)のヒドロキシに還元することを表し;
工程cは、ヒドロキシを、適当な酸化剤(例えば、デス・マーチンペルヨウダイド)で、化合物(V)のアルデヒド基に酸化することを表し;
工程dは、通常の条件下でWittig反応し、エノールエーテルの形成を介して、ついで、酸加水分解(工程e)により化合物(VII)のアルデヒド基を形成することを表し;
工程fは、アルデヒド基を、適当な還元剤(例えば、NaBH4)で、化合物(VIII)のヒドロキシ基に還元することを表し;
工程gは、ヒドロキシ基を化合物(IX)の適当な保護基(例えば、TBS:tert−ブチルジメチルシリル)に変換することを表し;
工程hは、適当なアミンRNH2とのカップリングによるバックワルド(Buchwald)反応を表し;
工程iは、脱保護反応により化合物(XI)のヒドロキシ基を得ることを表し;
工程lは、化合物(XI)のヒドロキシ基を適当な脱離基(例えば臭素;CBr4およびPPh3との反応による)に変換した後加熱することにより分子内環化して最終化合物(IIa)を得ることを表す]
工程a’は、Lから独立して同様の定義を有する化合物(XII)の適当な脱離基L’(例えばメシラート;Et3N中MsClとの反応による)に変換することを表し;
工程b’は、L’を、化合物(XIII)のシアノ誘導体に、例えば、非プロトン両性溶媒、例えばDMF中のKCNと反応させることにより変換することを表し;
工程c’は、シアノ基を、適当な還元剤(例えば、BH3−THF)で、化合物(XIV)のアミノ基に還元することを表し;
工程d’は、適当な溶媒(例えば、NMP)中、高温で加熱することにより、化合物(XIV)を分子内環化させることを表し;
工程e’は、アルデヒド基を、適当な還元剤(例えば、NaBH4)で、化合物(VIII)のヒドロキシ基に変換すること表し;
工程f’は前記した工程hに対応する]
工程a’’は上記した工程dに対応し;
工程b’’は上記した工程eに対応し;
工程c’’は上記した工程fに対応し;
工程d’’は上記した工程gに対応し;
工程e’’は上記した工程hに対応し;
工程f’’は上記した工程iに対応し;
工程g’’は上記した工程lに対応する]
式(IIIa)および(IIIb)で示される化合物は、一旦、当該分野で公知の方法に従ってヘテロサイクリック反応性残基を調製して、上記したスキーム1、2および3に従って調製することができる。
式(I)で示される化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発により溶媒分子と結合して容易に単離することができ、対応する溶媒和物を与える。
上記の同位体および/または他の原子の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の同位体標識化合物、例えば、3H、14Cのような放射性同位体を組み入れた化合物は、薬剤および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、3Hおよび炭素−14、すなわち、14C同位体は、それらの調製および検出能の容易さのために特に好ましい。11Cおよび8F同位体は、PET(陽電子放出断層撮影)において特に有用であり、125Iは、SPECT(単光子放出電子化断層撮影)において特に有用であり、全てのものは脳画像において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、2Hのような、より重い同位体での置換は、より大きな代謝的安定性によるある種の治療的利点、例えば、インビボで半減期を増加させるか、または投与必要量を減少させることができ、したがって、いくらかの状況において好ましい。本発明の式(I)以下の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いることにより、スキームおよび/または下記の実施例において開示される方法を行うことにより調製することができる。
CRF受容体結合アフィニティーに関して、本発明のCRF受容体アンタゴニストは、10μm未満のKiを有する。
また、本発明の化合物は、睡眠異常症、不眠症、睡眠時無呼吸、ナルコレプシーおよび日周期リズム障害を含む睡眠障害の治療に有用である。
また、本発明の化合物は、認識障害の治療または予防に有用である。認識障害は、痴呆、健忘症および不特定の認識障害を含む。
また、本発明の化合物は、多くの物質に対する耐性および依存の治療において有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン(フェンシクリジン様化合物)に対する依存の治療、またはアヘン剤(例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ)またはベンゾジアゼピンに対する耐性および依存の治療;コカイン、鎮静剤、催眠剤、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤(例えば、デキシトロアンフェタミン、メチルアンフェタミン)中毒の治療またはその組み合わせに有用である。
また、本発明のさらなる態様として、CRFにより介在される症状の治療において用いるための医薬の製造における式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。
式(I)で示される化合物は、そのままの化学物質として投与されてもよいが、好ましくは、活性成分は医薬処方として提供される。
バッカル投与に関しては、組成物は、錠剤の形態であっても、または慣用的な方法で処方されていてもよい。
かくして、非経口投与に関しては、1日の投与量は、典型的には、1日あたり1〜約100mg、好ましくは1〜80mgの範囲であるだろう。経口投与に関しては、1日の投与量は、典型的には、1〜300mg、例えば1〜100mgの範囲内であるだろう。
中間体および実施例において、特記しない限り:
融点(m.p.)は、Gallenkamp融点装置で測定し、補正していない。すべての温度は℃を意味する。赤外線スペクトルは、FT−IR装置で測定した。プロトン磁気共鳴(1H−NMR)スペクトルは、400MHzで記録し、化学シフトは、内部標準として用いたMe4Siからのppmダウンフィールド(d)で記録し、シングレット(s)、ダブレット(d)、ダブレットダブレット(dd)、トリプレット(t)、カルテット(q)またはマルチプレット(m)として割り当てる。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck AG Darmstaadt、Germany)で行った。下記の略語を本文において用いる:EtOAc=酢酸エチル、cHex=シクロヘキサン、CH2Cl2=ジクロロメタン、Et2O=ジエチルエーテル、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DME=エチレングリコールジメチルエーテル、MeOH=メタノール、Et3N=トリエチルアミン、TFA=トリフルオロ酢酸、THF=テトラヒドロフラン、DIBAL−H=水素化ジイソブチルアルミニウム、DMAP=ジメチルアミノピリジン、LHMDS=リチウムヘキサメチルジシラザン;Tlcはシリカプレート上での薄層クロマトグラフィーを意味し、乾燥は無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液を意味し;r.t.(RT)は室温を意味する。
2,4−ジクロロ−6−メチル−ニコチン酸エチルエステル
すでに公開されている方法に従って標題化合物を調製した:Mittelbach, Martin; Synthesis, 1988, 6, p.479-80。
2−クロロ−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ニコチン酸エチルエステル
無水DMF(61mL)中の2−(1H−ピラゾール−3−イル)−1,3−チアゾール(7.71g、1.05等量)の溶液に、N2雰囲気下0℃で、鉱油中60%のNaH(2.03g、1.05等量)を加え、反応混合物を0℃で10分間、ついで、室温で1時間撹拌した。ついで、中間体1(11.34g、48.0mmol)を、無水DMF(35mL)中の溶液として0℃で加え、溶液を110℃で3時間加熱した。ついで、反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、7.02gの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.91 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.50 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.25 (t, 3H)
MS (m/z): 349 [MH]+
[2−クロロ−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−メタノール
無水CH2Cl2(30mL)中の中間体2(1.5g、4.3mmol)の溶液に、N2雰囲気下、−78℃で1.0Mのシクロヘキサン(12.9mL、3.0等量)中のDIBAl−H溶液を加えた。反応混合物を−78℃で1時間、ついで、室温で1時間撹拌した。ついで、反応物を飽和ロッシェル塩でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、1.02gの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.65 (S, 2H), 4.0 (bs, 1H), 2.60 (s, 3H)
MS (m/z): 307 [M]+
2−クロロ−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−カルボアルデヒド
無水CH2Cl2(5mL)中の中間体3(150mg、0.5mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、デス・マーチンペルヨウダイド(237mg、1.12等量)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。ついで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に溶解した0.5gのチオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、124mgの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 10.4 (s, 1H), 8.0-7.9 (2d, 2H), 7.40 (2d, 2H), 7.10 (s, 1H), 2.70 (s, 3H)
MS (m/z): 305 [MH]+
2−クロロ−3−(2−メトキシ−ビニル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン
無水THF(20mL)中の(メトキシメチル)−トリフェニルホスホニウムクロライド(4.24g、3等量)の溶液に、N2雰囲気下0℃で、シクロヘキサン(7.73ml、12.37mmol)中の1.6Mのn−BuLiを加え、反応混合物を室温にし、ついで、15分間撹拌した。ついで、無水THF(15mL)中の中間体4(1.25g、4.1mmol)の溶液を加え、反応物を室温で1.5時間撹拌した。ついで、反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 4:1)により精製して、961mgの標題化合物を白色固体として得た(E:Z=3:2の混合物、次の工程に用いた)。
NMR (1H, CDCl3) 主にE生成物:δ 7.90 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H)
MS (m/z): 333 [MH]+
[2−クロロ−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトアルデヒド
無水THF(15mL)中の中間体5(936mg、2.8mmol)の溶液に、6NのHCl(21ml、45等量)を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌した。ついで、反応物を飽和NaHCO3水溶液でpH=7までクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、893mgの標題化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなしに次の工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3): δ 9.80 (s, 1H), 7.90-7.80 (2d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.70 (s, 3H)
MS (m/z): 319 [MH]+
2−[2−クロロ−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−エタノール
無水MeOH(10mL)中の中間体6(903mg、2.84mmol)の溶液に、CeCl3(700mg、1等量)およびNaBH4(107mg、1等量)を加え、反応混合物を室温で5分間撹拌した。ついで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、848mgの標題化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなしに次の工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.00 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.70 (s, 3H)
MS (m/z): 321 [MH]+
3−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−2−クロロ−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン
無水CH2Cl2(10mL)中の中間体7(840mg、2.6mmol)の溶液に、2,6−ルチジン(0.67ml、2.2等量)およびtert−ブチルジメチルシリルトリフラート(0.89ml、1.5等量)を加え、反応混合物を15時間室温で撹拌した。ついで、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 3:2)により精製して、950mgの標題化合物を無色油として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.20 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), -0.10 (s, 6H)
MS (m/z): 435 [MH]+
(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−[3−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
無水DME(1mL)中の中間体8(240mg、0.553mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(51mg、0.1等量)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル(60mg、0.3等量)、K3PO4(317mg、3等量)および2,4−ビス(トリフルオロメチル)アニリン(0.17ml、2等量)を加え、反応混合物に20分間マイクロ波を照射(150W、100℃、60psi)した。ついで、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 9:1)により精製して、180mgの標題化合物を無色油として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.55 (d, 1H), 8.20 (bs, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)
MS (m/z): 628 [MH]+
2−[2−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−エタノール
無水THF(5mL)中の中間体9(240mg、0.38mmol)の溶液に、Et3N・3HF(0.187ml、3等量)を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌した。ついで、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、180mgの標題化合物を無色油として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.45 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.85 (2d, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.50 (s, 3H)
MS (m/z): 514 [MH]+
メタンスルホン酸2−クロロ−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−イルメチルエステル
無水CH2Cl2(2.5mL)中の中間体3(308mg、1.01mmol)の溶液に、N2雰囲気下−25℃で、Et3N(280μL、2等量)およびCH3SO2Cl(120μL、1.5等量)を加えた。反応混合物を−25℃で2時間、ついで、−5℃でさらに2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 6:4から1:1)により精製して、88mgの標題化合物を無色の油として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (s, 1H ), 7.14 (d, 1H), 5.5 (s, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
MS (m/z): 385 [MH]+, Cl
[2−クロロ−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−アセトニトリル
無水DMF(2.5mL)中の中間体11(88mg、0.229mmol)の溶液に、N2雰囲気下0℃で、KCN(15mg、1等量)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水および1MのNaOHで希釈し、Et2Oで抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。標題化合物を黄色固体(60mg)として得、さらに精製することなしに次の工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.92 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.78 (s, 3H)
MS (m/z): 316 [MH]+, Cl
2−[2−クロロ−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−エチルアミン
無水THF(6mL)中の中間体12(810mg、2.571mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、BH3・THF(10.3mL、4等量)を加えた。反応混合物を還流温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOHで希釈した。Et2O中の1MのHCl(7.7μL、3等量)を室温で加え、溶液を2時間還流温度で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1MのNaOHでpH=12に塩基性化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルCH2Cl2/MeOH 6:4)により精製した。標題化合物を淡黄色固体(690mg)として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.42 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (s, 1H ), 7.07(d, 1H), 2.81 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.0 (bs, 2H)
MS (m/z): 320 [MH]+, Cl
6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
乾燥N−メチルピロリジノン(13mL)中の中間体13(640mg、2.01mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温でEt3N(1.12mL、4等量)を加えた。反応混合物を110℃で7時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2/MeOH 98:2)により精製した。白色固体(187mg)として標題化合物を得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.98 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.65 (bs, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.42 (s, 3H)
MS (m/z): 284 [MH]+
2−クロロ−3−(3−メトキシ−アリル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン
無水THF(4mL)中の(メトキシ−メチル)トリフェニルホスホニウムクロライド(833mg、3等量)の撹拌溶液に、N2雰囲気下0℃で、1.6Mのヘキサン(1.50ml、3等量)中n−BuLiを加えた。反応混合物を15分間室温で撹拌し、ついで、無水THF(3ml)中の中間体6(258mg、1等量)の溶液を加えた。反応混合物を1.5時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 8:2)により精製して、220mgの標題化合物をtransおよびcis(60/40)ビニルエーテル(黄色油、78%)の分離できない混合物として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.88 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.44 (d, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)
MS (m/z): 347 [MH]+, 1 Cl
3−[2−クロロ−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアルデヒド
THF(5mL)中の中間体15(370mg、1.07mmol)の溶液に、6NのHCl(12ml、67.5等量)を加え、反応混合物を室温で13時間撹拌した。NaHCO3の溶液を反応混合物にpH=7になるまで加え、水相をEtOAcで抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗標題化合物(335mg)をさらに精製することなしに次の工程に用いた。
NMR (1H, CDCl3): δ 9.84 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.10-3.30 (m, 4 H), 2.55 (s, 3H)
MS (m/z): 333 [M+1]+, 1Cl
3−[2−クロロ−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−プロパン−1−オール
無水CH3OH(5mL)中の中間体16(335mg、1mmol)の溶液に、CeCl3(247mg、1等量)およびNaBH4(38mg、1等量)を、N2雰囲気下室温で加えた。反応混合物を20分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc/H2O中に溶解し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を精製(シリカゲル、cHex/EtOAc 8:2)して、277.4mgの標題化合物を透明油として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.20 (bt, 1H), 2.04 (m, 2H)
MS (m/z): 335 [M+1]+, 1Cl
3−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−2−クロロ−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン
無水DMF(7mL)中の中間体17(277.4mg、0.83mmol)の溶液に、イミダゾール(621mg、11等量)、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(350mg、2.8等量)および触媒量のDMAPをN2雰囲気下0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。ついで、飽和NH4Cl水溶液を反応混合物に加え、EtOAcで抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、347mgの標題化合物を黄色油として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.89 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.66 (t, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), -0.006 (s, 6H)
MS (m/z): 449 [M]+, 1Cl
(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−[3−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
Pd(dba)3(17mg、0.1等量)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル(20mg、0.3等量)およびK3PO4(103mg、2.7等量)を含むバイアルに、N2雰囲気下室温で、無水DME(0.5mL)中の中間体18(80mg、0.18mmol)の溶液および乾燥DME(0.5mL)中の2,4−ビス(トリフルオロメチル)アニリン(82mg、2等量)の溶液を加えた。反応混合物に以下の観測パラメータでマイクロ波を5回(3×10分+30分+60分)照射した:P=110W;T=100℃、p=18psi。溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合した有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/Et2O 7:3)により精製して、49mgの標題化合物を黄色油として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.58 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (bs, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.67 (t, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 0.8 (s, 9H), -0.02 (s, 6H)
MS (m/z): 642 [M+1]+
3−[2−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−プロパン−1−オール
無水THF(2mL)中の中間体19(60mg、0.094mmol)の溶液に、TEA・3HF(0.046mL、3等量)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。ついで、飽和NH4Cl水溶液を反応混合物に加え、EtOAcで抽出した。合した有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して34.6mgの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.62 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.73 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (m, 2H)
MS (m/z): 528 [M+1]+
2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−[3−(3−ブロモ−プロピル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−2−イル]−アミン
無水CH2Cl2(1mL)中の中間体20(34.6mg、0.066mmol)の溶液に、CBr4(44mg、2等量)およびPPh3(34mg、2等量)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。ついで、飽和NaHCO3溶液を反応混合物に加え、EtOAcで抽出した。合した有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、25.7mgの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.6 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.15 (bs, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.47 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.3 (m, 2H)
MS (m/z): 590 [M]+, 1Br; 510 [M-Br]+
4−[3−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−ベンゾニトリル
無水DME(1mL)中の中間体8(186mg、0.43mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(39mg、0.1等量)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル(47mg、0.3等量)、K3PO4(246mg、2.6等量)および3−メチル−4−アミノベンゾニトリル(113mg、2等量)を加え、反応混合物に20分間マイクロ波を照射(150W、100℃、60psi)した。ついで、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 8:2)により精製して、61mgの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.30 (d, 1H), 8.06 (bs, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)
MS (m/z): 531 [MH]+
4−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−ベンゾニトリル
無水THF(2mL)中の中間体22(61mg、0.115mmol)の溶液に、Et3N・3HF(0.056ml、3等量)を加え、反応混合物を15時間室温で撹拌した。ついで、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、46mgの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.39 (bs, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
MS (m/z): 417 [MH]+
4−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
無水DME(1mL)中の中間体8(106mg、0.244mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(22mg、0.1等量)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル(27mg、0.3等量)、K3PO4(140mg、2.7等量)および3−トリフルオロメチル−4−アミノベンゾニトリル(91mg、2等量)を加え、反応混合物に20分間マイクロ波を照射(150W、100℃、60psi)した。ついで、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 8:2)により精製し、単離したいくらかの副反応物のアニリンをさらに精製することなしに次の工程に用いた。
無水THF(5mL)中の上記で得られた混合物(120mg)の溶液に、Et3N・3HF(0.063ml、3等量)を加え、反応物を室温で15時間撹拌した。ついで、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、40mgの標題化合物を白色固体として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.81 (bs, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.63 (t, 1H)
MS (m/z): 471 [MH]+
[3−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−2−イル]−(2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン
無水DME(1mL)中の中間体8(110mg、0.253mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、Pd2(dba)3(23mg、0.1等量)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル(28mg、0.3等量)、K3PO4(145mg、2.7等量)および2−メチル−4−トリフルオロメチルアニリン(97mg、2等量)を加え、反応混合物に20分間マイクロ波を照射(150W、100℃、60psi)した。ついで、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製して、80mgの標題化合物を黄色油として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 8.05 (d, 1H), 7.83 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.023 (s, 6H)
MS (m/z): 590 [MH]+
2−[6−メチル−2−(2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ)−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−エタノール
無水THF(2mL)中の中間体25(80mg、0.135mmol)の溶液に、Et3N・3HF(66μL、8等量)を加え、反応混合物を室温で15時間撹拌した。ついで、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 1:1)により精製して、48mgの標題化合物を無色油として得た。
NMR (1H, CDCl3): δ 7.91 (bs, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15-6.95 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
無水CH2Cl2(2mL)中の中間体10(40mg、0.078mmol)の溶液に、N2雰囲気下室温で、CBr4(52mg、2等量)およびPPh3(41mg、2等量)を加え、反応混合物を3時間撹拌した。ついで、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 2:1)により精製して、18mgの標題化合物を白色固体として得た。
実施例1−1
1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
クリンプ・キャップマイクロ波容器中のトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(3.2mg、0.1等量)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’−メチルビフェニル(3.8mg、0.3等量)およびK3PO4(20mg、2.8等量)の混合物に、無水DME(1mL)中の中間体14(10mg、0.035mmol)および2,4−ビス(トリフルオロメチル)−ブロモベンゼン(6μL、1等量)の溶液を、N2雰囲気下で加えた。反応混合物に2周期(2×10分)、以下の観測パラメータでマイクロ波を照射した:P=150W;T=100℃、p=60psi。ついで、水(1mL)を加え、生成物をEtOAcで抽出した。合した有機抽出物を飽和NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 7:3)により精製した。標題化合物を無色の油(1mg、0.002mmol)として得た。
3−メチル−4−[6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−ベンゾニトリル
無水CH2Cl2(2mL)中の中間体23(44mg、0.106mmol)の溶液に、CBr4(71mg、2等量)およびPPh3(60mg、2等量)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。ついで、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 4:1)により精製して、18mgの標題化合物を白色固体として得た。
4−[6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
無水CH2Cl2(2mL)中の中間体24(40mg、0.085mmol)の溶液に、CBr4(56mg、2等量)およびPPh3(45mg、2等量)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。ついで、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 2:1)により精製して、13mgの標題化合物を白色固体として得た。
6−メチル−1−(2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
無水CH2Cl2(2mL)中の中間体26(48mg、0.101mmol)の溶液に、CBr4(66mg、2等量)およびPPh3(53mg、2等量)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。ついで、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、cHex/EtOAc 8:2)により精製して、10mgの標題化合物を白色固体として得た。
1−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
乾燥DCM(5ml)中の中間体28(31mg、0.075mmol、1等量)の溶液に、CBr4(53mg、0.16mmol、2.1等量)およびトリフェニルホスフィン(42mg、0.16mmol、2.1等量)を、N2雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。ついで、水(10ml)を加え、水相をEtOAc(20ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出:シクロヘキサン/酢酸エチル 7:3)により精製して、5.2mgの標題化合物を無色油として得た。
1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−4−(3−モルホリン−4−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
中間体2の調製における2−(1H−ピラゾール−3−イル)−チアゾールの代わりに4−(1H−ピラゾール−3−イル)−モルホリン(J.Org.Chem., 1984, 269-276)を用いて実施例1−1と類似の方法で調製した。
1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−4−(3−ピリジン−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
中間体2の調製における2−(1H−ピラゾール−3−イル)−チアゾールの代わりに2−(1H−ピラゾール−3−イル)−ピリジン(市販されている)を用いて実施例1−1と類似の方法で調製した。
4−[1,3’]ビピラゾリル−1’−イル−1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
中間体2の調製における2−(1H−ピラゾール−3−イル)−チアゾールの代わりに、1’H−[1,3’]ビピラゾリル(1H−ピラゾール−3−イルアミン:J.Heterocycl.Chem., 1983, 1629-1639; ついで、 J.Heterocycl.Chem., 1989, 733-738)を用いて実施例1−1と類似の方法で調製した。
1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−7−メチル−5−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン
無水N−メチルピロリジノン(2mL)中の中間体21(24.8mg、0.042mmol)の溶液に、Et3N(12μL、2等量)を、N2雰囲気下で加えた。反応混合物に10分間以下の観測パラメータでマイクロ波を照射した:P=90W;T=99℃、p=6psi。ついで、飽和NH4Cl水溶液を反応混合物に加え、水相をEtOAcで抽出した。合した有機抽出物を飽和NH4Cl水溶液で洗浄(3×)し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をSCXカラム(溶出:CH2Cl2、MeOHおよびMeOH(25%)中の濃NH4OH溶液で所望の生成物を溶出した)により精製して、18.4mgの標題化合物を白色泡沫体
として得た。
CRF結合活性
CRF結合アフィニティーを、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞膜において発現される組み換えヒトCRF受容体から、それぞれCRF1およびCRF2 SPAに関する125I−oCRFおよび125I−Sauvagineを置換する化合物の能力により、インビトロで測定した。膜調製物に関して、密集TフラスコからのCHO細胞を、50mL遠心分離チューブ中のSPA緩衝液(50mMのHEPES/KOH、2mMのEDTA;10mMのMgCl2、pH7.4.)中に回収し、ポリトロン(Polytron)で均質化し、遠心分離(5分間4℃で50’000g:JA20ローターを備えたBeckman遠心分離器)した。ペレットを上記したように再び懸濁し、均質化し、遠心分離した。
SPA実験を、オプティプレート(Optiplate)中で、100μLの試薬混合物を、1ウェルあたり1μLの化合物希釈物(100%DMSO溶液)に添加することにより行った。アッセイ混合物を、SPA緩衝液、WGA SPAビーズ(2.5mg/mL)、BSA(1mg/mL)および膜(それぞれ、CRF1およびCRF2に関して、50および5μgの蛋白質/mL)および50pMの放射性リガンドを混合することにより調製した。
プレートを室温で一晩(>18時間)インキュベートし、WGA−SPA 125I計数プロトコールでPackard Topcountを用いて読み取った。
CRF機能アッセイ
本発明の化合物を、その阻害効果の測定のための機能アッセイで特徴付けた。ヒトCRF−CHO細胞をCRFで刺激し、cAMPの蓄積を測定することにより、受容体活性化を評価した。
密集TフラスコからのCHO細胞を、G418を含まない培養培地で再び懸濁し、96ウェルプレート、25’000c/ウェル、100μL/ウェル中に分配し、一晩インキュベートした。インキュベーション後、培地を37℃に温めた100μLのcAMP IBMX緩衝液(1mg/mLのBSAおよび1mMのIBMXを添加した、5mMのKCl、5mMのNaHCO3、154mMのNaCl、5mMのHEPES、2.3mMのCaCl2、1mMのMgCl2;1g/Lのグルコース、pH7.4)およびニートDMSO中の1μLのアンタゴニスト希釈物で置換した。プレートインキュベーター中CO2無しで、37℃でさらに10分インキュベーションを行った後、ニートDMSO中の1μLのアゴニスト希釈物を加えた。上記したように、プレートを10分間インキュベートし、ついで、cAMP細胞含有量をAmersham RPA538キットを用いることにより測定した。
本発明は、本明細書に上記した特定および好ましい群のすべての組み合わせを範囲内に含むと理解されるべきである。
記載および特許請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれかの後願に関して優先権の基礎として用いることができる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに関しうる。それらは、生成物、組成物、方法または使用クレームの形態をとることができ、実施例により、限定することなしに、特許請求の範囲に含まれうる。
Claims (10)
- 式(I):
Rは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルコキシ、−C(O)R5、ニトロ、−NR6R7、シアノおよびR8基から選択される1〜4個の基により置換されていてもよく;
R1は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルキル、ハロC1−C6アルコキシ、ハロゲン、NR6R7またはシアノであり;
R2およびR3は、Nと一緒になって、
R4は、水素、C1−C6アルキル、ハロゲンまたはハロC1−C6アルキルであり;
R5は、C1−C4アルキル、−OR6または−NR6R7であり;
R6は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R7は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R8は、飽和であっても、または1〜3個の二重結合を含有していてもよく、1個以上のR11基により置換されていてもよい5〜6員のヘテロサイクルであり;
R11は、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノまたはC(O)NR6R7である]
で示される化合物、その立体異性体、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1がC1−C3アルキル基またはハロC1−C3アルキル基であり、R4が水素である請求項1記載の化合物。
- R1がメチルであり、R4が水素である請求項1または2記載の化合物。
- Rが、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−クロロ−4−メトキシフェニル、2,4,5−トリメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2−メチル−4−メトキシフェニル、2−メチル−4−クロロフェニル、2−メチル−4−トリフルオロメチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−クロロフェニル、3−メトキシ−4−クロロフェニル、2,5−ジメトキシ−4−クロロフェニル、2−メトキシ−4−イソプロピルフェニル、2−メトキシ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−イソプロピルフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニル、2−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル、2,4−トリフルオロメチルフェニル、2−トリフルオロメチル−4−メチルフェニル、2−トリフルオロメチル−4−メトキシフェニル、2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル、2−メチル−4−シアノフェニル、2−クロロ−4−シアノフェニル、4−メチル−6−ジメチルアミノピリジン−3−イル、3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イル、2,6−ビスメトキシ−ピリジン−3−イルおよび3−クロロ−5−トリクロロメチル−ピリジン−2−イルから選択されるアリールまたはヘテロアリールである請求項1〜3いずれか1項記載の化合物。
- 1−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。
- 3−メチル−4−[6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−ベンゾニトリルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。
- 4−[6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル]−3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。
- 6−メチル−1−(2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。
- 1−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−6−メチル−4−(3−チアゾール−2−イル−ピラゾール−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンまたはその医薬上許容される塩である請求項1記載の化合物。
- 下記スキーム:
工程aは、ハロゲンまたはスルホン酸の活性残基から成る群から選択される脱離基Lを、化合物(III)のアミノに、塩基性条件下で適当なアミンNR2R3と反応させることにより変換することを表し;
工程bは、エステル基を、適当な還元剤で、化合物(IV)のヒドロキシに還元することを表し;
工程cは、ヒドロキシを、適当な酸化剤で、化合物(V)のアルデヒド基に酸化することを表し;
工程dは、通常の条件下でWittig反応し、エノールエーテルの形成を介して、ついで、酸加水分解(工程e)により化合物(VII)のアルデヒド基を形成することを表し;
工程fは、アルデヒド基を、適当な還元剤で、化合物(VIII)のヒドロキシ基に還元することを表し;
工程gは、ヒドロキシ基を化合物(IX)の適当な保護基に変換することを表し;
工程hは、適当なアミンRNH2とのカップリングによるバックワルド反応を表し;
工程iは、脱保護反応により化合物(XI)のヒドロキシ基を得ることを表し;
工程lは、化合物(XI)のヒドロキシ基を適当な脱離基に変換した後、加熱することにより分子内環化して最終化合物(I)に分子内環化することを表す]
による、請求項1記載の式(I)で示される化合物の製造方法。
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