KR100961287B1 - 헤테로-비시클릭 crf 길항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 전구약물 및 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 부신피질 자극 호르몬 방출 인자 (CRF)에 의해 매개되는 증상의 치료에 있어서 그의 용도를 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C
6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6
알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, -C(O)R5, 니트로, -NR6R7, 시아노 및 R8 기로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있고;
R1은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2
-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 할로겐, NR6R7 또는 시아노이고;
R2는 수소, C3-C7 시클로알킬 또는 R8 기이고;
R3은 C3-C7 시클로알킬 또는 R9 기이거나; 또는
R2 및 R3은 N과 함께 1 내지 3개의 R1O 기에 의해 치환될 수 있는 5 내지 14원 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 할로 C1-C6 알킬이고;
R5는 C1-C4 알킬, -OR6 또는 -NR6R7이고;
R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R8은 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 포화될 수 있거나 1 내지 3개의 이중 결합을 가질 수 있으며, 하나 이상의 R11 기에 의해 치환될 수 있고;
R9는 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1
-C6 알콕시, 히드록시, 할로 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이고;
R10은 R8 기, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C(O)NR6R7, 1 내지 4개의 R11 기에 의해 치환될 수 있는 페닐이고;
R11은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬, C1-C
6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알 케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 C(O)NR6R7이고;
X는 탄소 또는 질소이고;
n은 1 또는 2이다.
부신피질 자극 호르몬 방출 인자, CRF 길항제
Description
본 발명은 비시클릭 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
제1 부신피질 자극 호르몬 방출 인자 (CRF)는 양의 시상하부로부터 단리되었으며, 41개 아미노산 펩티드로 확인되었다 (문헌 [Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981]). CRF가 내분비계, 신경계 및 면역계 작용을 현저하게 변경시키는 것이 밝혀졌다. CRF는 뇌하수체 전엽으로부터 부신피질 호르몬 ("ACTH"), 벤도르핀 및 다른 프로오피오멜라노코르틴 ("POMC")-유래된 펩티드의 기본적인 방출 및 스트레스성 방출의 주요한 생리학적 조절인자인 것으로 믿어진다 (문헌 [Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981]).
CRF는 ACTH 및 POMC의 생성을 자극하는 역할 이외에도 중추 신경계 신경전달인자의 하나인 것으로 여겨지며, 스트레스에 대한 신체의 전반적인 반응을 통합하는 중요한 역할을 한다. CRF를 뇌에 직접 투여하면 스트레스성 환경에 노출된 동물에서 관찰되는 것과 동일한 거동적, 생리학적 및 내분비적 반응이 도출된다. 따라서, 임상 데이타는 CRF 수용체 길항제가 CRF의 과분비를 나타내는 신경정신과 질환의 치료에 유용할 수 있는 신규 항우울증약 및(또는) 항불안증약을 대표할 수 있음을 제시한다.
제1 CRF 수용체 길항제는 펩티드였다 (예를 들어, 리비어 (Rivier) 등의 미국 특허 제4,605,642호; 문헌 [Rivier et al. , Science 224: 889, 1984]을 참조). 이들 펩티드는 CRF 수용체 길항제가 CRF에 대한 약리학적 반응을 약화시킬 수 있음을 확립시켰지만, 펩티드 CRF 수용체 길항제는 안정성의 결여 및 제한된 경구 활성을 비롯한 펩티드 치료제의 일반적인 단점을 갖는다. 보다 더 최근에는, 소분자 CRF 수용체 길항제가 보고되었다.
WO 95/10506호에는 특히 일반적인 CRF 길항 활성을 갖는 하기 화학식 A의 화합물이 기재되어 있다.
<화학식 A>
상기 식에서, Y는 CR29일 수 있고, V는 질소일 수 있고, Z는 탄소일 수 있고, R3은 아민 유도체에 상응할 수 있고, R4는 R29와 함께 5-원 고리를 형성할 수 있으며 R29가 -CH(R30)일 경우에는 CH(R28)이다. 이 정의에 상응하는 화합물이 구체적으로 개시되어 있지는 않다.
또한, WO 95/33750호에는 CRF 길항 활성을 갖는 하기 화학식 B의 화합물이 기재되어 있다.
<화학식 B>
상기 식에서, A 및 Y는 질소 및 탄소일 수 있고, B는 아민 유도체에 상응할 수 있다. 이 정의에 상응하는 화합물이 구체적으로 개시되어 있지는 않다.
WO 98/08846호에는 CRF 길항 활성을 갖는 하기 화학식 C의 화합물이 기재되어 있다.
<화학식 C>
상기 식에서, A는 탄소일 수 있고, G는 질소 또는 탄소일 수 있고, B는 아미노 유도체일 수 있고, 다른 기는 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
CRF의 생리학적 중요성으로 인해, 상당한 CRF 수용체 결합 활성을 가지며 CRF 수용체를 길항시킬 수 있는 생물학적으로 활성인 소분자의 개별이 요망되는 목적으로 남아 있다. 이러한 CRF 수용체 길항제는 일반적으로 스트레스 관련 질환을 비롯한 내분비적, 정신과적 및 신경학적 증상 또는 질병의 치료에 유용할 것이다.
CRF 수용체 길항제의 투여를 통해 CRF 조절을 달성하는 것에 대한 상당한 진보가 있었지만, 이 분야에는 유효한 소분자 CRF 수용체 길항제에 대한 요구가 여전 하다. 또한, 그러한 CRF 수용체 길항제를 함유하는 제약 조성물 뿐만 아니라, 예를 들어 스트레스 관련 질환을 치료하기 위해 그를 사용하는 것과 관련된 방법이 요구된다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키고, 그 밖의 이점을 제공한다.
특히, 본 발명은 부신피질 자극 호르몬 방출 인자 (CRF) 수용체의 강력하고 특이적인 길항제인 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 전구약물 및 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
R은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C
6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6
알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, -C(O)R5, 니트로, -NR6R7, 시아노 및 R8 기로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있고;
R1은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2
-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 할로겐, NR6R7 또는 시아노이고;
R2는 수소, C3-C7 시클로알킬 또는 R8 기이고;
R3은 C3-C7 시클로알킬 또는 R9 기이거나; 또는
R2 및 R3은 N과 함께 1 내지 3개의 R1O 기에 의해 치환될 수 있는 5 내지 14원 헤테로사이클을 형성하고;
R4는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 할로 C1-C6 알킬이고;
R5는 C1-C4 알킬, -OR6 또는 -NR6R7이고;
R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R8은 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 포화될 수 있거나 1 내지 3개의 이중 결합을 가질 수 있으며, 하나 이상의 R11 기에 의해 치환될 수 있고;
R9는 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1
-C6 알콕시, 히드록시, 할로 C1-C6 알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이고;
R10은 R8 기, C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, C(O)NR6R7, 1 내지 4개의 R11 기에 의해 치환될 수 있는 페닐이고;
R11은 C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알킬, C1-C
6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노 또는 C(O)NR6R7이고;
X는 탄소 또는 질소이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 유리 염기 아미노 화합물의 산부가염은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 유기산 및 무기산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기산으로는 말레산, 말산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠술폰산이 포함된다. 적합한 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산이 포함된다. 따라서, 용어 화학식 I의 "제약학적으로 허용가능한 염"은 임의의 모든 허용가능한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
용매화물은 예를 들어 수화물일 수 있다.
이후, 본 발명에 따른 화합물을 언급할 때 이는 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 산부가염 및 제약학적으로 허용가능한 용매화물 모두를 포함하는 것이다.
또한, 전구약물도 본 발명의 범위내에 포함된다. 전구약물은 환자에게 투여 되었을 때 생체내에서 화학식 I의 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체이다. 전구약물은 일반적으로 관례적인 조작에 의해 또는 생체내에서 분할되어 모 화합물을 생성하는 방식으로 관능기를 변형시킴으로써 제조한다. 전구약물로는 예를 들어, 히드록시, 아민 또는 술프히드릴 기가 환자에게 투여되었을 때 분할되어 히드록시, 아민 또는 술프히드릴 기를 형성하는 임의의 기에 결합되어 있는 본 발명의 화합물이 포함된다. 따라서, 전구약물의 대표예로는 화학식 I의 화합물의 알콜, 술프히드릴 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함된다 (그러나 이로 한정되진 않는다). 또한, 카르복실산 (-COOH)의 경우에는, 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등을 이용할 수 있다.
입체이성질체와 관련하여, 화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며, 라세미화물, 라세미 혼합물, 및 개별 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태는 그들의 혼합물과 함께 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부 결정 형태는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이는 본 발명에 포함된다.
기로서 또는 기의 일부분으로서 본원에 사용된 용어 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실이 포함된다.
용어 C3-C7 시클로알킬기는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 비방향족 모노시 클릭 탄화수소 고리, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 의미하며, 불포화 시클로알킬로는 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등이 포함된다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
용어 할로 C1-C6 알킬 또는 할로 C1-C2 알킬은 1개 이상의 탄소 원자를 갖고 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 교체되어 있는 알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기 등을 의미한다.
용어 C2-C6 알케닐은 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 또는 3-헥세닐 등을 의미한다.
용어 C1-C6 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시 또는 메틸프로프-2-옥시 등일 수 있다.
용어 할로 C1-C6 알콕시기는 1개 이상의 할로겐, 바람직하게는 불소로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알콕시기, 예컨대 OCHF2 또는 OCF3
일 수 있다.
용어 C2-C6 알키닐은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 1-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등으로 정의된다.
용어 아릴은 방향족 카르보시클릭 잔기, 예컨대 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 의미한다.
용어 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는, 모노- 및 비시클릭 고리계 둘다를 비롯한 5 내지 10원 방향족 헤테로사이클 고리를 의미한다.
대표적인 헤테로아릴로는 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴나졸리닐이 포함된다 (그러나 이로 한정되지 않는다).
용어 5 내지 14원 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있는, 포화, 불포화 또는 방향족, 5 내지 7원 모노시클릭, 또는 7 내지 14원 폴리시클릭, 헤테로사이클 고리를 의미하며, 상기 헤테로사이클 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 비시클릭 고리 뿐만 아니라, 트리시클릭 (및 보다 더 고급) 헤테로시클릭 고리도 포함한다. 상기 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클로는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴이 포함된다. 따라서, 헤테로 사이클로는 상기 열거된 방향족 헤테로아릴 뿐만 아니라, 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등이 포함된다 (그러나 이로 한정되지 않는다).
상기 정의에 따라 용어 5 내지 6원 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있는, 포화, 불포화 또는 방향족, 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 헤테로사이클로는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴이 포함된다. 상기 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 따라서, 상기 용어에는 모르폴리닐, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸리닐, 옥사졸릴, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등이 포함된다 (그러나 이로 한정되지 않는다).
대표적인 본 발명의 화합물로는 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 포함된다.
상기 식들에서, R, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식 I의 화합물의 정의에 따른 한 바람직한 실시양태에서, n이 1일 때 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 화학식 Ia로 표시되고, n이 2일 때 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 화학식 Ib로 표시된다.
추가의 대표적인 본 발명의 화합물로는 R2 및 R3이 N과 함께 1 내지 3개의 R10 기에 의해 치환될 수 있는 5 내지 14원 헤테로시클릭기를 형성하고, R10이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
X의 선택에 따라, 본 발명의 CRF 수용체 길항제로는 화학식 IIa 및 IIb의 화합물이 포함된다.
상기 식들에서, NR2R3 기는 1 내지 3개의 R8 기에 의해 치환될 수 있는 5 내지 6원 헤테로시클릭기를 나타낸다.
특히, 화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물이 포함된다.
상기 식들에서, R1, R 및 R8은 상기 정의된 의미를 갖는다.
이러한 화합물의 예는 실험 부분에 기록되어 있다.
보다 더 바람직한 본 발명의 실시양태로는
R1이 C1-C3 알킬기 또는 할로 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 트리플루 오로메틸이고;
R4가 수소이고;
R이 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸, 2-클로로-4-메톡시페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-메틸-4-메톡시페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-메틸-4-트리플루오로메틸, 2,4-디메톡시페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-4-클로로페닐, 3-메톡시-4-클로로페닐, 2,5-디메톡시-4-클로로페닐, 2-메톡시-4-이소프로필페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-4-이소프로필페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 2,4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-메톡시페닐, 2-브로모-4-이소프로필페닐, 2-메틸-4-시아노페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-메틸-6-디메틸아미노피리딘-3-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 2,6-비스메톡시-피리딘-3-일 및 3-클로로-5-트리클로로메틸-피리딘-2-일로부터 선택된 아릴기인 화학식 I, Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb의 화합물이 포함되나, 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기와 같다:
1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
3-메틸-4-[6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-벤조니트릴;
4-[6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴;
6-메틸-1-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-7-메틸-5-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘;
1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-모르폴린-4-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-피리딘-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
4-[1,3']비피라졸릴-1'-일-1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 실시예에 설명된 대표적인 방법 뿐만 아니라, 당분야의 숙련가에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 염 및 용매화물은 이후 기재한 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 설명에서, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 n은 달리 언급하지 않는 한 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 IIa의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 편리하게 제조할 수 있다.
상기 반응식에서,
단계 a는 염기성 조건에서 적합한 아민 NR2R3과의 반응에 의해 할로겐 또는 술폰산의 반응성 잔기 (예를 들어, 메실레이트, 토실레이트), 바람직하게는 클로라 이드로부터 선택된 이탈기 L을 화합물 (III)의 아미노기로 전환시키는 것을 나타내고;
단계 b는 적합한 환원제 (예컨대, DIBAl-H)를 이용하여 에스테르기를 화합물 (IV)의 히드록시기로 환원시키는 것을 나타내고;
단계 c는 적합한 산화제 (예컨대, 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난)를 이용하여 히드록시기를 화합물 (V)의 알데히드기로 산화시키는 것을 나타내고;
단계 d는 일반적인 조건에서 위티그 (Wittig) 반응으로 에놀 에테르를 형성한 다음 산 가수분해 (단계 e)하는 것을 통해 화합물 (VII)의 알데히드기를 형성하는 것을 나타내고;
단계 f는 적합한 환원제 (예컨대, NaBH4)를 이용하여 알데히드기를 화합물 (VIII)의 히드록시기로 환원시키는 것을 나타내고;
단계 g는 히드록시기를 화합물 (IX)의 적합한 보호기 (예컨대, TBS: tert-부틸디메틸실릴)로 전환시키는 것을 나타내고;
단계 h는 적합한 아민 RNH2과 커플링시키는 부후발트 (Buchwald) 반응을 나타내고;
단계 i는 탈보호 반응을 통해 화합물 (XI)의 히드록시기를 수득하는 것을 나타내고;
단계 l은 화합물 (XI)의 히드록시기를 적합한 이탈기 (예컨대, 브로마이드, CBr4 및 PPh3와의 반응에 의해)로 전환시킨 후, 분자내 환형화에 의해 최종 화합물 (IIa)를 수득하는 것을 나타낸다.
별법으로, 화학식 IIa의 화합물을 하기 반응식 2에 따라 편리하게 제조할 수 있다.
상기 반응식에서,
단계 a'는 히드록시기를 화합물 (XII)의 적합한 이탈기 L' (상기와 동일한 정의를 갖는 L로부터 독립적으로 선택됨) (예를 들어, 메실레이트, Et3N 중 MsCl와의 반응에 의해)로 전환시키는 것을 나타내고;
단계 b'는 DMF와 같은 비양성자성 양극성 용매 중에서 L'를 예를 들어 KCN과 반응시킴으로써 화합물 (XIII)의 시아노 유도체로 전환시키는 것을 나타내고;
단계 c'는 적합한 환원제 (예컨대, BH3-THF)를 이용하여 시아노기를 화합물 (XIV)의 아미노기로 환원시키는 것을 나타내고;
단계 d'는 적합한 용매 (예컨대 NMP) 중에서 고온에서 가열함으로써 화합물 (XIV)를 분자내 환형화시키는 것을 나타내고;
단계 e'는 적합한 환원제 (예컨대 NaBH4)를 이용하여 알데히드기를 화합물 (VIII)의 히드록시기로 환원시키는 것을 나타내고;
단계 f'는 상기 단계 h에 상응한다.
화학식 IIb의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 편리하게 제조할 수 있다.
상기 반응식에서,
단계 a"는 상기 단계 d에 상응하고;
단계 b"는 상기 단계 e에 상응하고;
단계 c"는 상기 단계 f에 상응하고;
단계 d"는 상기 단계 g에 상응하고;
단계 e"는 상기 단계 h에 상응하고;
단계 f"는 상기 단계 i에 상응하고;
단계 g"는 상기 단계 l에 상응한다.
화학식 II의 화합물은 공지된 화합물이거나, 문헌에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 IIIa 및 IIIb의 화합물은 상기 반응식 1, 2 및 3에 따라 제조할 수 있고, 헤테로시클릭 반응성 잔기는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
적합한 히드록시 보호기의 예에는 트리히드로카르빌 실릴 에테르, 예를 들어 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르가 있다. 히드록실 보호기는 널리 공지된 표준 절차 (문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, pages 46-119, Edited by J F W McOmie (Plenum Press, 1973)]에 기재된 바와 같은 절차)에 의해 제거될 수 있다. 예를 들어, Pg가 t-부틸디메틸실릴기일 경우, 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드로 처리하여 제거될 수 있다.
제약학적으로 허용가능한 염은 또한 다른 제약학적으로 허용가능한 염을 비롯한 화학식 I의 화합물의 다른 염으로부터 통상적인 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 적절한 용매의 결정화 또는 증발에 의해 용매 분자와 회합되어 용이하게 단리되어 상응하는 용매화물이 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 구체적인 거울상 이성질체가 필요한 경우, 이는 예를 들어 전형적인 방법을 이용하여 화학식 I의 화합물의 상응하는 거울상 이성질체의 혼합물을 분할함으로써 수득할 수 있다. 즉, 필요한 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 절차를 이용하여 화학식 I의 화합물의 라세미 화합물로부터 수득할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I로 표시된 화합물과 동일하나 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있는, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 3H, 11C, 14C, 18F,
123I 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소가 포함된다. 상기 언급한 동위원소 및(또는) 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위내에 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 포함되어 있는 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 특히 제조 및 검출이 용이하다는 점에서 바람직하다. 11C 및 8F 동위원소는 PET (양전자 방사 단층 촬영)에 특히 유용하고, 125
I 동위원소는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영)에 특히 유용하고, 이들 모두는 뇌 영상화에 유용하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 대사 안정성이 증가하여, 예를 들어 생체내 반감기가 증가하거나 필요한 투여량이 감소하여 일부 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 어떤 상황에서는 더 바람직할 수도 있다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물 및 본 발명의 화합물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 교체함으로써 하기 반응식 및(또는) 실시예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
본 발명의 CRF 수용체 길항제는 CRF 1 및 CRF 2 수용체를 비롯한 CRF 수용체 위치에서 활성을 나타내며, CRF 또는 CRF 수용체에 의해 매개되는 증상의 치료에 사용될 수 있다.
CRF 수용체 길항제로서 화합물의 유효성은 다양한 분석 방법으로 측정할 수 있다. 본 발명의 적합한 CRF 길항제는 CRF가 그의 수용체에 특이적으로 결합하는 것을 억제하여 CRF와 연관된 활성을 길항시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물은 문헌 [DeSouza et al. (J. Neuroscience 7: 88, 1987)] 및 [Battaglia et al. (Synapse 1: 572, 1987)]에 개시된 분석법을 비롯하여 (그러나 이로 한정되지는 않음) 상기 목적을 위해 일반적으로 허용되는 하나 이상의 분석법에 의해 CRF 길항제로서의 활성에 대해 평가될 수 있다.
CRF 수용체 결합 분석은 섬광 근접 분석 (SPA)의 균질 기술을 이용하여 수행하였다. 리간드는 CRF 수용체를 발현하는 재조합 막 제조물에 결합되어 맥아 응집소로 코팅된 SPA 비드에 결합한다. 실험 부분에서 이 실험에 대해 구체적으로 개시될 것이다.
CRF 수용체 결합 친화성과 관련하여, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 10 μM 미만의 Ki를 갖는다.
본 발명의 화합물은 CRF 수용체와 관련된 중추 신경계 질환의 치료, 특히 정신병적, 긴장성, 기우성, 비전형성 또는 산후 발병성이거나 그렇지 않은, 양극성 우울증, 단극성 우울증, 일회성 또는 재발성 주요 우울 에피소드를 비롯한 주요 우울 질환의 치료 또는 예방, 불안증의 치료, 및 공황 장애의 치료에 유용하다. 용어 주요 우울 질환에 포함되는 다른 기분 장애로는 비전형성이거나 그렇지 않은 조기 또는 후기 발병성인 기분저하 장애, 신경 우울증, 외상후 스트레스 질환 및 사회 공포증; 조기 또는 후기 발별성이고 우울 기분을 나타내는 알쯔하이머 유형의 치매; 우울 기분을 나타내는 혈관성 치매; 알콜, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편양 제제, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 항불안제 및 다른 물질에 의해 유도되는 기분 장애; 우울증 유형의 정신분열 정동성 장애; 및 우울 기분을 나타내는 적응 장애가 포함된다. 주요 우울 질환은 또한 심근 경색, 당뇨병, 낙태 또는 유산 등을 비롯하여 이로 한정되지 않는 일반적인 의학적 증상으로부터 기인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 편집성 정신분열증, 붕괴성 정신분열증, 긴장성 정신분열증, 미분류성 정신분열증, 잔류성 정신분열증을 비롯한 정신분열 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 진통제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 수술후 통증과 같은 외상 통증; 상완 신경총과 같은 적출 외상 통증; 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선 관절염에서 발생하는 관절염 통증과 같은 만성 통증; 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 분절 또는 늑간 신경통, 섬유근통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병 신경병증, 화학요법 유도된 신경병증, AIDS 관련 신경병증, 후두 신경통, 무릎 신경통, 설인두 신경통, 반사 교감신경 위축증, 환지통과 같은 신경 병증 통증; 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 악관절 통증, 상악동 통증, 군발성 두통과 같은 다양한 형태의 두통; 치통; 암 통증; 내장 기원 통증; 위장관 통증; 신경 압박 통증; 스포츠 상해 통증; 월경통; 생리통; 수막염; 거미막염; 근골격통; 척추 협착과 같은 하요통; 디스크 돌출증; 좌골신경통; 인후통; 강직성 척추염; 통풍; 화상; 상처 통증; 가려움; 및 졸중후 시상 통증과 같은 시상 통증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 식욕 및 음식물 섭취 기능장애, 및 식욕부진, 신경성 식욕부진 및 대식증과 같은 상황의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 수면 장애, 예를 들어 수면이상, 불면증, 수면성 무호흡증, 기면증 및 일주기 리듬 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 인식 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 인식 장에에는 치매, 건망증 장애 및 달리 상술되지 않은 인식성 장애가 있다.
또한 본 발명의 화합물은 인식 및(또는) 기억 결함이 없는 건강한 인간에서 기억 및(또는) 인식 강화제로도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 다양한 물질에 대한 내성 및 의존성의 치료에도 유용하다. 예를 들어, 이들은 니코틴, 알콜, 카페인, 펜시클리딘 (펜시클리딘 유사 화합물)에 대한 의존성의 치료, 또는 아편 (예를 들어, 대마, 헤로인, 모르핀) 또는 벤조디아제핀에 대한 내성 및 의존성의 치료; 코카인, 진정 수면제, 암페타민 또는 암페타민-관련 약물 (예를 들어, 덱스트로암페타민, 메틸암페타민) 중독의 치료; 또는 이들의 조합의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 항염증제로도 유용하다. 특히, 이들은 천식, 독감, 만성 기관지염 및 류마티스성 관절염에서의 염증의 치료; 위장관의 염증성 질환, 예를 들어 크론병, 괴양성 대장염, 염증성 장 질환 (IBD) 및 비스테로이드성 항염증약 유도된 손상의 치료; 피부의 염증성 질환, 예를 들어 포진 및 습진의 치료; 방광의 염증성 질환, 예를 들어 방광염 및 급박성 요실금의 치료; 및 눈 및 이의 염증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 알레르기성 장애, 특히 두드러기와 같은 피부의 알레르기성 장애, 및 비염과 같은 기도의 알레르기성 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 구토, 즉 오심, 구역질 및 구토의 치료에 유용하다. 구토에는 급성 구토, 지연성 구토 및 예상성 구토가 있다. 본 발명의 화합물은 구토의 치료에 유용하지만 이를 유발하기도 한다. 예를 들어, 구토는 암 화학요법제, 예를 들어 알킬화제, 예를 들어 시클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴 및 클로람부실; 세포독성 항생제, 예를 들어 닥티노마이신, 독소루비신, 마이토마이신-C 및 블레오마이신; 항대사물질, 예를 들어 시타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 에토포사이드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 그 밖의 것들, 예를 들어 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진 및 히드록시우레아; 및 이들의 조합물과 같은 약물; 방사선 숙취; 방사선 요법, 예를 들어 암의 치료에서 흉곽 또는 복부의 조사; 독극물; 독소, 예를 들어 대사 장애 또는 감염에 의한 독소, 예를 들어 위염 또는 세균성 또는 바이러스성 위장관 감염 도중 분비된 독소; 임신; 전정 장애, 예를 들어 동요병, 현기증, 어지러움 및 메니에르 병; 수술후 질병; 위장관 폐색; 위장관 운동성 감소; 내장 통증, 예를 들어 심근경색 또는 복막염; 편두통; 두개내압 증가; 두개내압 감소 (예를 들어, 고산병); 아편양 진통제, 예를 들어 모르핀; 및 위식도 역류성 질환, 위산 과다, 과식 또는 과음, 산성 위, 쓰린 위, 워터브래쉬 (waterbrash)/위액 역류, 가슴쓰림, 예를 들어 일시적인 가슴쓰림, 야간 가슴쓰림 및 식사-유발 가슴쓰림 및 소화불량에 의해 유발될 수 있다.
본 발명의 화합물은 위장관 장애, 예를 들어 과민성 장 증후군 (IBS); 피부 장애, 예를 들어 건선, 소양증 및 일광화상; 혈관 경련 질환, 예를 들어 협심증, 혈관성 두통 및 레이노병; 대뇌 허혈증, 예를 들어 대뇌 혈관경련에 이은 거미막하 출혈; 섬유화성 및 콜라겐 질환, 예를 들어 경피증 및 호산성 간질증; 면역 증대 또는 저하와 관련된 장애, 예를 들어 전신성 홍반성 루푸스 및 류마티스성 질환, 예를 들어 섬유조직염; 및 기침의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 뇌졸중, 혈전색전성 졸중, 출혈 졸중, 대뇌 허혈증, 대뇌 혈관경련, 저혈당증, 저산소증, 무산소증, 출생전후 질식 심박동 정지를 야기하는 신경독성 상해의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 치료법, 특히 인간용 약제에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 또다른 면으로서 CRF에 의해 매개되는 증상의 치료에 사용되는 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
다른 또는 또다른 면에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물의, 특히 CRF에 의해 매개되는 증상의 치료 방법이 제공된다.
치료라고 언급하는 것은 확립된 증후의 완화뿐 아니라 예방을 의도하는 것임을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물은 가공되지 않은 화학물질로 투여될 수 있지만, 활성 성분은 바람직하게는 제약 제제로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 임의의 통상적인 경로에 의해 투여하기 위해 제제화된 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약제, 특히 인간용 약제의 형태일 수 있으며, 편의상 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제제화될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 경구, 협측, 비경구, 국소 (눈 및 코를 포함), 데포 또는 직장 투여용으로, 또는 (입 또는 코를 통한) 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 예를 들어 결합제 (예를 들어, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제 (예를 들어, 락토오스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산수소칼륨); 윤활제 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕괴제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 제약학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있으며, 이들은 물 또는 다른 적합한 비히클로 사용전에 구성되는 건조 제품으로 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 경화 식용 지방); 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별증류된 식물성 오일); 및 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 제약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 상기 제제는 또한 필요에 따라 완충 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 포함할 수도 있다.
경구 투여용 제제는 적합하게는 제제화되어 활성 화합물의 조절된 방출을 제공할 수 있다.
협측 투여를 위해, 조성물은 정제의 형태를 취할 수 있거나 통상적인 방법에 의해 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 방부제가 첨가된 단위 투여형 (예를 들어, 앰플) 또는 다회-투여용 용기 중 존재할 수 있다. 상기 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클 중 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제화제를 포함할 수 있다. 별법으로는, 활성 성분 은 사용전 멸균 발열원-무함유 물과 같은 적합한 비히클로 구성되는 분말형일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림, 젤, 로션, 페서리, 에어로졸 또는 점적약 (예를 들어, 눈, 귀 또는 코용 점적약) 형태의 국소 투여용으로 제제화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및(또는) 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기재를 사용하여 제제화될 수 있다. 눈에 투여하기 위한 연고는 멸균된 성분을 사용하여 멸균 방법으로 제조될 수 있다.
로션은 수성 또는 유성 기재로 제제화될 수 있으며, 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 포함할 수도 있다. 점적약은 수성 또는 비수성 기재로 제제화될 수 있으며, 1종 이상의 분산제, 안정화제, 가용화제 또는 현탁제를 포함할 수도 있다. 이들은 또한 방부제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 통상적인 좌약 기재 (예를 들어, 코코아 버터 또는 그 밖의 글리세리드)를 포함하는 좌약 또는 보유 관장제와 같은 직장용 조성물로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 데포 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염을 이용하여 제제화될 수 있다.
비강내 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 투여용 용액, 적합한 정량식 또는 단일 투여 장치, 또는 다르게는 적합한 전달 장치를 이용한 투여에 적합한 담체와의 분말 믹스로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제안된 투여량은 하루당 1 내지 약 1000 mg이다. 환자의 연령 및 증상에 따라 투여량을 통상적으로 변화시키는 것이 필요할 수 있으며, 정확한 투여량은 최종적으로는 주치의 또는 담당 수의사의 재량에 따를 것임을 이해하여야 한다. 투여량은 또한 선택된 투여 경로 및 특정 화합물에 따를 것이다.
따라서, 비경구 투여를 위한 1일 투여량은 통상적으로 하루 1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 1 내지 80 mg의 범위일 것이다. 경구 투여를 위한 1일 투여량은 1 내지 300 mg, 예를 들어 1 내지 100 mg의 범위내일 것이다.
달리 언급되지 않는 한 중간체 및 실시예에서:
융점 (m.p.)은 갈렌캄프 (Gallenkamp) m.p. 장치에서 측정되었으며 보정되지 않았다. 모든 온도는 ℃를 나타낸다. 적외선 스펙트럼은 FT-IR 장치에서 측정되었다. 양성자 자기 공명 (1H-NMR) 스펙트럼을 400 MHz에서 기록하였고, 화학적 이동은 내부 표준으로 사용한 Me4Si로부터 하류 장 (ppm)으로 기록되었으며, 단일선 (s), 이중선 (d), 이중선의 이중선 (dd), 삼중선 (t), 사중선 (q) 또는 다중선 (m)으로 지정된다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 (머크 아게 (Merck AG), 독일 다름슈탓트 소재) 상에서 수행하였다. 하기 약어가 본문에 사용된다: EtOAc = 에 틸 아세테이트, cHex = 시클로헥산, CH2Cl2 = 디클로로메탄, Et20 = 디에틸 에테르, DMF = N,N'-디메틸포름아미드, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, DME = 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, MeOH = 메탄올, Et3N = 트리에틸아민, TFA = 트리플루오로아세트산, THF = 테트라히드로푸란, DIBAL-H = 디이소부틸알루미늄 수소화물, DMAP = 디메틸아미노피리딘, LHMDS = 리튬 헥사메틸디실라잔; Tlc는 실리카 플레이트 상에서의 박막 크로마토그래피를 의미하며, 건조된이라는 것은 무수 황산나트륨상에서 건조된 용액을 의미하고; r.t. (RT)는 실온을 의미한다.
중간체 1
2,4-디클로로-6-메틸-니코틴산 에틸 에스테르
표제 화합물은 이미 공개된 절차 (문헌 [Mittelbach, Martin; Synthesis, 1988, 6, p. 479-80])에 따라 제조하였다.
중간체 2
2-클로로-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-니코틴산 에틸 에스테르
0℃에서 N2하에 무수 DMF (61 mL) 중 2-(1H-피라졸-3-일)-1,3-티아졸 (7.71 g, 1.05 eq)의 용액에 광물유 중 60% NaH (2.03 g, 1.05 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안에 이어 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음, 0℃에서 중간체 1 (11.34 g, 48.0 mmol)을 무수 DMF (35 mL) 중 용액으로서 첨가하고, 생성된 용액을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 다음, 물로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진 공하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 7:3)에 의해 정제하여, 표제 화합물 7.02 g을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 3
[2-클로로-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-메탄올
-78℃에서 N2하에 무수 CH2Cl2 (30 mL) 중 중간체 2 (1.5 g, 4.3 mmol)의 용액에 시클로헥산 (12.9 mL, 3.0 eq) 중 1.0 M DIBAl-H을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안에 이어 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음, 로쉘 (Rocelle) 염의 포화 용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.02 g을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 4
2-클로로-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-3-카르브알데히드
실온에서 N2하에 무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 중간체 3 (150 mg, 0.5 mmol)의 용액에 데스 마틴 퍼요오디난 (237 mg, 1.12 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 용액에 용해된 티오황산나트륨 0.5 g의 용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 124 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 5
2-클로로-3-(2-메톡시-비닐)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘
0℃에서 N2하에 무수 THF (20 mL) 중 (메톡시메틸)-트리페닐포스포늄 클로라이드 (4.24 g, 3 eq)의 용액에 시클로헥산 (7.73 ml, 12.37 mmol) 중 1.6 M n-BuLi을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 15분 동안 교반하였다. 다음, 무수 THF (15 mL) 중 중간체 4 (1.25 g, 4.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 다음, 물로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 961 mg을 백색 고체로서 수득하였다 (E:Z = 3:2 혼합물, 그대로 다음 단계에 사용하였음).
중간체 6
[2-클로로-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-아세트알데히드
무수 THF (15 mL) 중 중간체 5 (936 mg, 2.8 mmol)의 용액에 6N HCl (21 ml, 45 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHC03로 pH=7이 될 때까지 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 893 mg을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
중간체 7
2-[2-클로로-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-에탄올
무수 MeOH (10 mL) 중 중간체 6 (903 mg, 2.84 mmol)의 용액에 CeCl3 (700 mg, 1 eq) 및 NaBH4 (107 mg, 1 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 다음, 물로 반응을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 848 mg을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
중간체 8
3-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2-클로로-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘
무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 중간체 7 (840 mg, 2.6 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (0.67 ml, 2.2 eq) 및 tert-부틸디메틸실릴 트리플레이트 (0.89 ml, 1.5 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 다음, NH4Cl의 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 3:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 950 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 9
(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-[3-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-6-메틸-4-(3-티아졸-2-피라졸-1-일)-피리딘-2-일]-아민
무수 DME (1 mL) 중 중간체 8 (240 mg, 0. 553 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3
(51 mg, 0.1 eq), 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸비페닐 (60 mg, 0.3 eq), K3PO4 (317 mg, 3 eq) 및 2,4-비스(트리플루오로메틸)아닐린 (0.17 ml, 2 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 마이크로파 (150W, 100℃, 60 psi) 조사하였다. 다음, NH4Cl의 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 180 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 10
2-[2-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐아미노)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-에탄올
무수 THF (5 mL) 중 중간체 9 (240 mg, 0.38 mmol)의 용액에 Et3Nㆍ3HF (0.187 ml, 3 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 다음, NH4Cl의 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 180 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 11
메탄술폰산 2-클로로-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-3-일메틸 에스테르
-25℃에서 N2하에 무수 CH2Cl2 (2.5 mL) 중 중간체 3 (308 mg, 1.01 mmol)의 용액에 Et3N (280 ㎕, 2 eq) 및 CH3SO2Cl (120 ㎕, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -25℃에서 2시간 동안 교반하고 -5℃에서 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO
4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 6:4에서 1:1로)에 의해 정제하여 표제 화합물 88 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 12
[2-클로로-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-아세토니트릴
0℃에서 N2하에 무수 DMF (2.5 mL) 중 중간체 11 (88 mg, 0.229 mmol)의 용 액에 KCN (15 mg, 1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 1M NaOH로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물을 황색 고체 (60 mg)로서 수득하였고, 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 이용하였다.
중간체 13
2-[2-클로로-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-에틸아민
실온에서 N2하에 무수 THF (6 mL) 중 중간체 12 (810 mg, 2.571 mmol)의 용액에 BH3ㆍTHF (10.3 mL, 4 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, MeOH로 희석하였다. Et20 (7.7 ㎕, 3 eq) 중 1M HCl을 실온에서 첨가하고, 용액을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1M NaOH를 이용하여 pH=12로 염기성화시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 CH2Cl2/MeOH 6:4)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 담황색 고체 (690 mg)로서 수득하였다.
중간체 14
6-메틸-4-(3-티아졸-1-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
실온에서 N2하에 건조 N-메틸피롤리디논 (13 mL) 중 중간체 13 (640 mg, 2.01 mmol)의 용액에 Et3N (1.12 mL, 4 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 98:2)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체 (187 mg)로서 수득하였다.
중간체 15
2-클로로-3-(3-메톡시-알릴)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘
0℃에서 N2하에 무수 THF (4 mL) 중 (메톡시-메틸) 트리페닐포스포늄 클로라이드 (833 mg, 3 eq.)의 교반된 현탁액에 헥산 (1.50 ml, 3 eq) 중 1.6 M n-BuLi (1.50 ml, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 무수 THF (3 ml) 중 중간체 6 (258 mg, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축 건조시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)에 의해 정제 하여 표제 화합물 220 mg을 트랜스 및 시스 (60/40) 비닐 에테르의 분리불가능한 혼합물로서 수득하였다 (황색 오일, 78%).
중간체 16
3-[2-클로로-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-프로피온알데히드
THF (5 mL) 중 중간체 15 (370 mg, 1.07 mmol)의 용액에 6 N HCl (12 ml, 67.5 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 13시간 동안 실온에서 교반하였다. NaHC03의 용액을 pH=7에 도달할 때까지 반응 혼합물에 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축 건조시켰다. 조 표제 화합물 (335 mg)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
중간체 17
3-[2-클로로-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-프로판-1-올
실온에서 N2하에 무수 CH30H (5 mL) 중 중간체 16 (335 mg, 1 mmol)의 용액 에 CeCl3 (247 mg, 1 eq) 및 NaBH4 (38 mg, 1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc/H2O에 용해시키고, 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 정제하여 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2) 표제 화합물 277.4 mg을 투명한 오일로서 수득하였다.
중간체 18
3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-2-클로로-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘
0℃에서 N2하에 무수 DMF (7 mL) 중 중간체 17 (277.4 mg, 0.83 mmol)의 용액에 이미다졸 (621 mg, 11 eq), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (350 mg, 2.8 eq) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 다음, NH4Cl의 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 7:3)에 의해 정제 하여 표제 화합물 347 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 19
(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-[3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)피리딘-2-일]-아민
실온에서 N2하에 Pd(dba)3 (17 mg, 0.1 eq), 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸비페닐 (20 mg, 0.3 eq) 및 K3PO4 (103 mg, 2.7 eq)을 함유하는 바이알에 무수 DME (0.5 mL) 중 중간체 18 (80 mg, 0.18 mmol)의 용액 및 건조 DME (0.5 mL) 중 2,4-비스(트리플루오로메틸)아닐린 (82 mg, 2 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 (3 ×10분 + 30분 + 60분, 관찰된 파라미터: P=110 W; T=100℃, p=18 psi) 조사하였다. 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축 건조시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/Et20 7:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 49 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 20
3-[2-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐아미노)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-프로판-1-올
무수 THF (2 mL) 중 중간체 19 (60 mg, 0.094 mmol)의 용액에 TEAㆍ3HF (0.046 mL, 3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 다음, NH4Cl의 포화 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 34.6 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 21
(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-[3-(3-브로모-프로필)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-2-일]-아민
무수 CH2Cl2 (1 mL) 중 중간체 20 (34.6 mg, 0.066 mmol)의 용액에 CBr4 (44 mg, 2 eq) 및 PPh3 (34 mg, 2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음, NaHC03의 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 7:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 25.7 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 22
4-3-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-벤조니트릴
무수 DME (1 mL) 중 중간체 8 (186 mg, 0.43 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (39 mg, 0.1 eq), 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸비페닐 (47 mg, 0.3 eq), K3PO4 (246 mg, 2.6 eq) 및 3-메틸-4-아미노 벤조니트릴 (113 mg, 2 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 마이크로파 (150W, 100℃, 60 psi) 조사하였다. 다음, NH4Cl의 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOA로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 61 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 23
4-[3-(2-히드록시-에틸)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-벤조니트릴
무수 THF (2 mL) 중 중간체 22 (61 mg, 0.115 mmol)의 용액에 Et3Nㆍ3HF (0.056 ml, 3 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 다음, NH4Cl의 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 46 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 24
4-[3-(2-히드록시-에틸)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-2-일아미노]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴
무수 DME (1 mL) 중 중간체 8 (106 mg, 0.244 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (22 mg, 0.1 eq), 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸비페닐 (27 mg, 0.3 eq), K3PO4 (140 mg, 2.7 eq) 및 3-트리플루오로메틸-4-아미노 벤조니트릴 (91 mg, 2 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 마이크로파 (150W, 100℃, 60 psi) 조사하였다. 다음, NH4Cl의 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)에 의해 정제하고, 일부 미반 응 아닐린을 함유하는 단리된 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 무수 THF (5 mL) 중 상기에서 수득한 혼합물 (120 mg)의 용액에 Et3Nㆍ3HF (0.063 ml, 3 eq)를 첨가하고, 반응을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 다음, NH4Cl의 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 40 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 25
[3-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-2-일]-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-아민
실온에서 N2하에 무수 DME (1 mL) 중 중간체 8 (110 mg, 0.253 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (23 mg, 0.1 eq), 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸비페닐 (28 mg, 0.3 eq), K3PO4 (145 mg, 2.7 eq) 및 2-메틸-4-트리플루오로메틸 아닐린 (97 mg, 2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 마이크로파 (150W, 100℃, 60 psi) 조사하였다. 다음, NH4Cl의 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염 수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 7:3)에 의해 정제하여 표제 화합물 80 mg을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 26
2-[6-메틸-2-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-피리딘-3-일]-에탄올
무수 THF (2 mL) 중 중간체 25 (80 mg, 0.135 mmol)의 용액에 Et3Nㆍ3HF (66 ㎕, 8 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 다음, NH4Cl의 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 48 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 1
대표적인 화학식 IIIa의 화합물의 합성
<화학식 IIIa>
실시예 1-1
1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
실온에서 N2하에 무수 CH2Cl2 (2 mL) 중 중간체 10 (40 mg, 0.078 mmol)의 용액에 CBr4 (52 mg, 2 eq) 및 PPh3 (41 mg, 2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 다음, NaHC03의 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 18 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
별법으로는:
실시예 1-1
1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
N2하에 크림프 캡 마이크로파 바이알에서 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0) (3.2 mg, 0.1 eq), 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-메틸비페닐 (3.8 mg, 0.3 eq) 및 K3PO4 (20 mg, 2.8 eq)의 혼합물에 무수 DME (1 mL) 중 중간체 14 (10 mg, 0.035 mmol) 및 2,4-비스 (트리플루오로메틸)-브로모벤젠 (6 ㎕, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 (관찰된 파라미터: P=150 W; T=100℃, p=60 psi)로 2회 (2 ×10분) 조사하였다. 다음, 물 (1 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시켜 조생성물을 수득하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 7:3)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일 (1 mg, 0.002 mmol)로서 수득하였다.
실시예 1-2
3-메틸-4-[6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-벤조니트릴
무수 CH2Cl2 (2 mL) 중 중간체 23 (44 mg, 0.106 mmol)의 용액에 CBr4 (71 mg, 2 eq) 및 PPh3 (60 mg, 2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 다음, NaHC03의 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 18 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1-3
4-[6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴
무수 CH2Cl2 (2 mL) 중 중간체 24 (40 mg, 0.085 mmol)의 용액에 CBr4 (56 mg, 2 eq) 및 PPh3 (45 mg, 2 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 다음, NaHCO3의 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 13 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 14
6-메틸-1-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
무수 CH2Cl2 (2 mL) 중 중간체 26 (48 mg, 0.101 mmol)의 용액에 CBr4 (66 mg, 2 eq) 및 PPh3 (53 mg, 2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 다음, NaHC03의 포화 수용액으로 반응을 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, cHex/EtOAc 8:2)에 의해 정제하여 표제 화합물 10 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1-5
1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
N2하에 건조 DCM (5 ml) 중 중간체 28 (31 mg, 0.075 mmol, 1 eq.)의 용액에 CBr4 (53 mg, 0.16 mmol, 2.1 eq.) 및 트리페닐포스핀 (42 mg, 0.16 mmol, 2.1 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 다음, 물 (10 ml)을 첨가하고, 수성상을 EtOAc (20 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7:3)에 의해 정제하여 VSAF/6274/4/1 5.2 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 1-6
1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-모르폴린-4-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
중간체 2의 제조에서 2-(1H-피라졸-3-일)-티아졸 대신에 4-(1H-피라졸-3-일)-모르폴린 (J. Org. Chem., 1984, 269-276)을 사용하여 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예 1-7
1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-피리딘-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
중간체 2의 제조에서 2-(1H-피라졸-3-일)-티아졸 대신에 2-(1H-피라졸-3-일)-피리딘 (시판되는 것임)을 사용하여 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
실시예 1-8
4-[1,3']비피라졸릴-1'-일-1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
중간체 2의 제조에서 2-(1H-피라졸-3-일)-티아졸 대신에 1'H-[1,3']비피라졸릴 (1H-피라졸-3-일아민으로부터: J. Heterocycl. Chem., 1983, 1629-1639; J. Heterocycl. Chem., 1989, 733-738)을 사용하여 실시예 1-1에 따라 제조하였다.
모든 분석 데이타는 하기 표 1-1에 기재되어 있다.
<화학식 IIIa>
실시예 2
대표적인 화학식 IIIb의 화합물의 합성
<화학식 IIIb>
모든 분석 데이타는 하기 표 2-1에 기재되어 있다.
실시예 2-1
1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-7-메틸-5-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프티리딘
N2하에 무수 N-메틸피롤리디논 (2 mL) 중 중간체 21 (24.8 mg, 0.042 mmol)의 용액에 Et3N (12 ㎕, 2 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 마이크로파 조사하였다 (관찰된 파라미터: P=90 W; T=99℃, p=6 psi). 다음, NH4Cl의 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 NH4Cl의 포화 용액으로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 SCX 컬럼 (용리액: CH2Cl2, MeOH 및 MeOH (25%) 중 진한 NH40H의 용액으로 목적하는 생성물을 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 18.4 mg을 백색 발포체로서 수득하였다.
실시예 3
CRF 결합 활성
CRF 결합 친화성은 121I-oCRF 및 125I-소바진을 각각 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포막에서 발현된 재조합 인간 CRF 수용체로부터의 CRF1 및 CRF2 SPA로 교체하는 화합물의 능력에 의해 시험관내에서 측정하였다. 막 제조물의 경우, 전면배양된 T-플라스크로부터의 CHO 세포를 50 mL 원심분리 튜브 중 SPA 완충액 (HEPES/KOH 50 mM, EDTA 2 mM; MgCl2 10 mM, pH 7.4.)에서 수집하고, 폴리트론을 이용하여 균질화시키고, 원심분리 (4℃에서 5분 동안 50'000 g: JA20 로터를 구비한 베크만 (Beckman) 원심분리기)하였다. 펠릿은 사전에 재현탁시키고 균질화시키고 원심분리하였다. SPA 실험은 옵티플레이트 (Optiplate)에서 웰 당 화합물 희석액 (100% DMSO 용액) 1 ㎕에 시약 혼합물 100 ㎕을 첨가하여 수행하였다. 분석 혼합물은 SPA 완충액, WGA SPA 비드 (2.5 mg/mL), BSA (1 mg/mL) 및 막 (CRF1 및 CRF2의 경우 각각 50 및 5 ㎍ 단백질/mL) 및 방사선 리간드 50 pM를 혼합하여 제조하였다. 플레이트를 밤새 (18 시간 넘게) 실온에서 인큐베이션하고, WGA-SPA 125I 카운팅 프로토콜에 따라 팩카드 탑카운트 (Packard Topcount)로 판독하였다.
실시예 4
CRF 기능 분석
본 발명의 화합물은 그의 억제 효과 측정을 위한 기능 분석법으로 특성 분석하였다. 인간 CRF-CHO 세포를 CRF로 자극하고, 수용체 활성화를 cAMP의 축적을 측정함으로써 평가하였다. 전면배양된 T-플라스크로부터의 CHO 세포를 G418 무함유 배양 배지에 재현탁시키고, 96-웰 플레이트 (25'000c/웰, 100 ㎕/웰)에 분산시키고, 밤새 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 배지를 37℃로 가온된 cAMP IBMX 완충액 (5 mM KCl, 5 mM NaHC03, 154 mM NaCl, 5 mM HEPES, 2.3 mM CaCl2, 1 mM MgCl2; 1 g/L 글루코스, pH 7.4, 1 mg/mL BSA 및 1 mM IBMX 첨가) 100 ㎕ 및 무수 DMSO 중 길항제 희석액 1 ㎕로 교체하였다. CO2 부재의 플레이트 인큐베이터에서 37℃에서 10분 더 인큐베이션한 후, 무수 DMSO 중 작용제 희석액 1 ㎕를 첨가하였다. 사전에, 플레이트를 10분 동안 인큐베이션한 다음, cAMP 세포 농도를 아머샴 (Amersham) RPA 538 키트를 이용하여 측정하였다.
본 발명에 인용된 특허 및 특허 출원을 비롯한 이로 제한되지 않는 모든 문헌은, 각각의 개별 문헌이 충분히 설명된 바와 같이 본원에 구체적이고 개별적으로 참고로 포함된 것 처럼 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 본원에서 상기 기재된 특별한 및 바람직한 군의 모든 조합을 포함 하는 것으로 이해해야 한다.
상기 상세한 설명 및 청구항을 일부분으로 하여 구성된 본 출원은 임의의 후속 출원에서 우선권을 위한 기초로 이용될 수 있다. 그러한 후속 출원의 청구항은 본원에 기재된 임의의 특징 또는 특징들의 조합에 관한 것일 수 있다. 이는 생성물, 조합물, 방법 또는 용도 청구항의 형태를 취할 수 있으며, 비제한적인 예로서 하기 청구항을 포함할 수 있다.
Claims (22)
- 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 또는 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.<화학식 IIa>상기 식에서,R은 각각 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, -C(O)R5, 니트로, -NR6R7, 시아노 및 R8 기로부터 선택된 1 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 피리디닐이고;R1은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 할로겐, NR6R7 또는 시아노이고;R4는 수소, C1-C6 알킬, 할로겐 또는 할로 C1-C6 알킬이고;R5는 C1-C4 알킬, -OR6 또는 -NR6R7이고;R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;R7은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;R8은 1 내지 3개의 이중 결합을 가질 수 있는 5 내지 6원 헤테로사이클이다.
- 제1항에 있어서, R1이 C1-C3 알킬 또는 할로 C1-C3 알킬이고, R4가 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 메틸이고, R4가 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, R이 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-메틸-4-메톡시페닐, 2-메틸-4-클로로페닐, 2-메틸-4-트리플루오로메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-4-클로로페닐, 3-메톡시-4-클로로페닐, 2,5-디메톡시-4-클로로페닐, 2-메톡시-4-이소프로필페닐, 2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-4-이소프로필페닐, 2-메톡시-4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 2,4-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸-4-메톡시페닐, 2-브로모-4-이소프로필페닐, 2-메틸-4-시아노페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-메틸-6-디메틸아미노피리딘-3-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 2,6-비스메톡시-피리딘-3-일 및 3-클로로-5-트리클로로메틸-피리딘-2-일로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 1-(2,4-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 3-메틸-4-[6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-벤조니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 4-[6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일]-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 6-메틸-1-(2-메틸-4-트리플루오로메톡시-페닐)-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 1-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-6-메틸-4-(3-티아졸-2-일-피라졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 하기 반응식에 따른, NR2R3이 제1항에 정의된 바와 같은 제1항에 청구된 화학식 IIa의 화합물의 제조 방법.상기 반응식에서,단계 a는 염기성 조건에서 아민 NR2R3과의 반응에 의해 할로겐 또는 메실레이트 및 토실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 술폰산의 반응성 잔기로부터 선택된 이탈기 L을 화합물 (III)의 아미노기로 전환시키는 것을 나타내고;단계 b는 DIBAl-H인 환원제를 이용하여 에스테르기를 화합물 (IV)의 히드록시기로 환원시키는 것을 나타내고;단계 c는 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난인 산화제를 이용하여 히드록시기를 화합물 (V)의 알데히드기로 산화시키는 것을 나타내고;단계 d는 일반적인 조건에서 위티그 (Wittig) 반응으로 에놀 에테르를 형성한 다음 산 가수분해 (단계 e)하는 것을 통해 화합물 (VII)의 알데히드기를 형성하는 것을 나타내고;단계 f는 NaBH4인 환원제를 이용하여 알데히드기를 화합물 (VIII)의 히드록시기로 환원시키는 것을 나타내고;단계 g는 히드록시기를 TBS: tert-부틸디메틸실릴인 화합물 (IX)의 보호기로 전환시키는 것을 나타내고;단계 h는 아민 RNH2과 커플링시키는 부후발트 (Buchwald) 반응을 나타내고;단계 i는 탈보호 반응을 통해 화합물 (XI)의 히드록시기를 수득하는 것을 나타내고;단계 l은 화합물 (XI)의 히드록시기를 CBr4 및 PPh3와의 반응에 의해 브로마이드인 이탈기로 전환시킨 후 가열에 의해 분자내 환형화시켜 최종 화합물 (IIa)를 수득하는 것을 나타낸다.
- 하기 반응식에 따른, NR2R3이 제1항에 정의된 바와 같은 제1항에 청구된 화학식 IIa의 화합물의 제조 방법.상기 반응식에서,단계 a'는 히드록시기를 화합물 (XII)의 이탈기 L' (제10항에 기재된 L과 동일한 정의를 갖지만 L과는 독립적으로 선택됨)로 전환시키는 것을 나타내고;단계 b'는 비양성자성 양극성 용매 중에서 L'를 KCN과 반응시킴으로써 화합물 (XIII)의 시아노 유도체로 전환시키는 것을 나타내고;단계 c'는 BH3-THF인 환원제를 이용하여 시아노기를 화합물 (XIV)의 아미노기로 환원시키는 것을 나타내고;단계 d'는 용매 중에서 고온에서 가열함으로써 화합물 (XIV)를 분자내 환형화시키는 것을 나타내고;단계 e'는 제10항의 단계 h에 상응한다.
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