PT89290B - Processo para a preparacao de derivados de 9-oxa(ou tia)-3,4-diaza-fenantreno(ou fluoreno), agonistas dos receptores colinergicos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 89 290

REQUERENTE: SANOFI, francesa, com sede em 40, avenue Geor ge V, 75008 Paris, França.

EPÍGRAFE:^- PROCESSO PARA a preparação de derivados de 9-0XA(0U TIA)-3,4-DIAZA-FENANTRENO ( OU FLUORENO), AGONISTAS DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS ,

INVENTORES:

Camille Georges Wermuth, Paul Worms Jean-Jacques Bourguignon e Roger Brodin.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. França, em 24 de Dezembro de 1987, sob o n- . 87 18187.

INPI. MOD 113 R F W732

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O invento diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados triciclicos agoD;i.sta.s-4es receptores col inérgicos.

Estes derivados correspondem à fórmu 1 a :

(I)

SANOFI

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE 9-OXA (OU TIA)-3,4-DIAZA-FENANTRENO (OU FLUORENO), AGONISTAS DOS RECEP TORES COLINERGICOS na qual X é 0, S, -OCHg- ou -SCHg-; é H ou halogénio; Rg é Alk-NRgR^, em que Alk é um grupo alquileno; Rg e R^ idênticos ou diferentes, são hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou Rg e R^ formam com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados um grupo amino ciclico de 5 ou 6 membros de anel comportando eventua1 mente um segundo heteroátomo;

ou Rg é um grupo de fórmula:

em''que é alquilo C^.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se tratar um composto de formula

com glioxilato de etilo, se aquecer o produto resultante com

-3hidrato de hidrazina, se tratar, ao refluxo, o composto obt.i do com oxicloreto de fósforo em excesso, se substituir o derivado halogenado produzido por aquecimento com o composto HgN-Rg, e eventualmente se salificar o composto (I) obtido.

-4As demências senis e em partic£ lar demências do tipo Alzheimer sao afecções graves cuja frequência tende a aumentar em função do aumento da longevidade da população.

Os estudos feitos por diferentes autores, puseram em evidência na doença de Alzheimer a existência de um déficit especifico dos marcadores colinér gicos corticais provocando os problemas graves das funçOes superiores.

Os resultados obtidos pela uti lização de agonistas muscarinicos para o tratamento das demências senis mostraram-se encorajadoras. Contudo, os agonistas muscarinicos não existem senão em pequeno numero e verificaram-se ser de manuseamento dificil no homem.

Em seguida à pesquisa de agonis^ tas muscarinicos post-sinápticos como tratamento da doença de Alzheimer verifica-se hoje contudo ser desejável.

interesse de dispor de agonistas muscarinicos centrais selectivos para remediar o déficit colinergico na doença de Alzheimer foi mencionada especialmente no ISI Atlas of Science: Pharmacology (1987), p.

a 100.

E por este problema que o presente invento tenta trazer uma solução propondo um processo de preparação de novos produtos activos se 1ectivamente nos receptores muscarinicos centrais M₁ .

-50 presente invento tem então por objectivo um processo de preparação dos compostos triciclicos novos respondendo à formula geral:

(I) na qual:

- X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou ainda X representa um grupo -0CH₂- ou um grupo -SCH₂-,

- R₁ representa o hidrogénio ou um átomo de halogénio de pTè f'e fèrTc! a o cloro.

- R₂ representa um grupo

no qual:

. Alk representa um grupo alquileno linear ou ramificado tendo de 2 a 5 átomos de carbono, . R₃ e R₄ representam cada um independentemente o hidro génio, um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou ainda R₃ e R^ constituem com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados um grupo amino ciclico de 5 ou 6 membros no anel comportando eventualmente um segundo hetero átomo e especialmente os .grupos 1-pirro1idini1 o , piperidi-6ηο , morfolino, ou 1-ρiperiζiηi1 ο;

um grupo ^_CH2“ S

I onde Rg representa um grupo alquilo inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono; assim como os sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.

processo de preparação segundo o invento dos compostos de formula (I) podem ser representados pelo seguinte esquema:

^Η2^Ν ' ^R2 (6)

-------> (D

Por acção do glicoxilato de etj_ lo ou do ácido glioxilico (2) sobre um cetoheterocicl o (1) â temperatura compreendida entre 60 e 150°C, forma-se o hidroxiester ou o hidroxíácido (3). Este contém com frequêr^ cia um pouco do produto da desidratação corresponde.nte (ester acrílico). Pode-se purificá-lo por cromatografia ou ainda utilizar directamente o produto bruto para a etapa segjj' inte-r-— produto (3) por aquecimento com o hidrato de hidrazina fornece a piridazona (4). Opera-se quer com um grande excesso de hidrato de hidrazina, quer no seio de um solvente escolhido entre os solventes hidroxilados e especialmente o n-butanol ou o etanol.

A piridazona (4) tratada ao refluxo por um excesso de oxicloreto ou de oxibrometo de fosfo ro conduz ao derivado halogenado (5).

Enfim por aquecimento do derivado halogenado (5) com o derivado (6) no seio de um solvente conveniente obtém-se o composto (I).

solvente pode ser quer um so^ vente hidroxilado tal como o n-butanol , quer a dimetilformamida ou ainda ser constituído por um excesso de derivado (6).

-9Logo que a reacção de substitui, ção do derivado clorado se verifica ser lenta, ela pode ser facilitada por adição de um activador da reacção, por exemplo por adição de cloreto de amonio.

Eventualmente, os compostos (I) assim obtidos podem ser salificados por um processo conhecido

Os produtos de partida da formu la (1) são conhecidos ou podem ser preparados por processos conheci_dos .

Os Exemplos seguintes são forne eidos para ilustrar o invento.

-10Exemplo 1

Dic1orohidrato de 2-(2-morfo 1ino-eti1amino)-9,10-dihidro-9-oxa-3,4-diaza fenantreno (SR 96094 A) (I) x = -o-ch₂R_x = H

-ích₂)₂

a) (4-oxo-3-cromani1 )glicolato de etilo.

Aquece-se durante 9 horas a 135° C/^a mistura de 14 g de 4-cromanona e 14,5 g de glioxilato de etilo.

Cromatografa-se sobre coluna de silica e eluindo com a mistura hexano-acetato de etilo (80-20 vol/vol) isola-se o produto esperado (3,6 g) sob a forma de cristais amarelos, F: 50°C.

b) 2-0xo-2,3,9,10-tetrahidro-9-oxa-3,4-diaza-fenantreno.

A solução de 13 g de ester preparado em a) em 150 ml de n-butanol , adiciona-se 2,78 ml de hidrato de hidrazina e agita-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente depois aquece-se ao refluxo durante 24 horas. Por arrefecimento, forma-se cristais que sesecam à secura (3,45 g) F: 250°C.

1Ao filtrado, adiciona-se 1,4 ml de hidrato de hidrazina e aquece-se ao refluxo durante 24 horas. Por arrefecimento, obtem-se 2,45 g do mesmo produto.

c) 2-Cloro-9,10-dihidro-9-oxa-3,4-diaza-fenantreno.

Aquece-se a 80°C durante 1 hora 5 g do produto preparado aqui em cima e 75 ml de oxicloreto de fosforo.

Deita-se gota a gota a mistura reaccional sobre uma mistura gelo-água depois alcaliniza-se com soda (solução a 33%). Seca-se à secura o precipitado, lava-se abundantemente com água depois seca-se sob vazio, recristal iza-se em etanol absoluto. Obtem-se 4,75 g do produto esperado, F: 208°C.

d) SR 96094 A.

Aquece-se a 120°C durante 2 horas a mistura de 4,37 g do derivado clorado preparado aqui em cima 13,1 ml de 2-morfolino etilamina e 2,13 g de cloreto de amónio.

Deita-se a mistura reaccional em água e extrai-se com acetato de etilo. Extrai-se a fase organica com uma solução diluida com ácido clorídrico e separa-se a fase aquosa. Alcaliniza-se com carbonato de potássio e extrai-se com o acetato de etilo. Lava-se a solução com água, seca-se sobre sulfato de sodio e evapõra-se à secura. Purifica-se por cromatografia sobre coluna de silica. Eluindo com a mistura acetato de eti1 o-metanol-amo niaco (80-10-10 vol/vol) obtem-se 2 g do produto esperado F: 149°C.

Di c1 oroh i drato

Dissolve-se 1 g de base obtida aqui em cima em isopropanol, e adiciona-se 0,55 ml de solução de acido clorídrico concentrado. Evapoar-se à secura e crsitaliza-se o residuo em etanol absoluto. Obtem-se um solido amarelo (0,9 g) F: 216°C.

diclorohidrato cristaliza com 2 moléculas de água.

Exemplo 2

Dic1orohidrato de 2-(2-dieti1amino-etilamino)-9,10-dihidro-9-tia-3,4-diaza-fenantreno (SR 96056 A) .

(I)

Opera-se como no Exemplo 1 , utj_ lizando como produto de partida a 4-tiocromanona em lugar da

4-cromanona.

Do mesmo modo, obtem-se sucessi vamente:

a) o (4-oxo-3-tiocromani1)glicolato de etilo sob a forma de um óleo. Rendimento: 62%

b) o (2-oxo-2,3,9,10-tetrahidro-tia-3 ,4-diaza fenantreno F : 250°C Rendimento 32%

c) o 2-cloro-9,10-dihidro-9-1ia-3,4-diaza fenantreno

F : 190°C rendimento 92%

d) SR 96056 A ί’*.’’ · ’’ --Base: F : 146°C após recristalização em isopropanol

Diclorohidrato: F : 162°C (isopropanol) Rendimento 70% diclorohidrato cristaliza com 3 moléculas de água.

-14Exemplo 3

Dic1orohidrato de 2-(2-morfolino eti1amino )-9-oxa-3,4-diaza-fluoreno (SR 44288 A).

(I) x = o R = H R = \) w

a) 2-Oxo-2,3-dihidro-9-oxa-3,4-diaza-f1uoreno .

'*·’ Aquece-se durante 4 horas a 80°

C a mistura de 4 g de 3-oxo-2,3-dihidro-benzofurano e 6,18 g de acido glioxilico. Retoma-se a mistura reaccional em 60 ml de etanol absoluto, adiciona-se 4,48 g de hidrato de hidrazina e aquece-se ao refluxo durante 65 horas. Evapoara-se em banho-maria à secura sob vacuo.

Dissolve-se o residuo em acetato de etilo depois filtra-se a solução sobre coluna de silica eluindo com o mesmo solvente. Cromatografa-se em 2 retomas sobre coluna de silica gel eluindo a primeira vez com a mistura c1oroformiD-metanol 95-5 vol/vol depois com a mistura cloroformio-metanol 90-10 vol/vol. Obtem-se finalmente V g do produto esperado F: 260oC.

b) 2-c1oro-9-oxa-3 ,4-diaza fluoreno

Aquece-se a 90°C, durante 5 horas, a mistura de 1,2 g do produto preparado em a) e 30ml de oxicloreto de fosforo.

Evapora-se em banho de maria sob vacuo o excesso de oxicloreto de fosforo e retoma-se o resíduo em água gelada. Extrai-se com o acetato de etilo. Lava-se a solução organica com água, seca-se sobre sulfato de sodio e evapora-se o solvente sob vacuo.

Cromatografa-se o resíduo sobre coluna de silica gel. Eluindo com o acetato de etilo, obtem -se o produto esperado (0,8 g) F: 122°C.

c) SR 44288 A

Aquece-se ao refluxo durante 140 horas, a mistura de 0,7 do derivado clorado obtido aqui em cima e 1,34 g de 2-morfolino etilamina em 50 ml de n-buta. no 1 .

Trata-se com indicado no Exemplo 1d) e após cromatografia sobre silica (eluindo cloroformio -metanol 90-10), obtem-se 0,4 g do produto esperado.

Di c1 oroh idrato

Dissolve-se 0,4 g de base com 5 ml de etanol absoluto depois adiciona-se 0,34 ml de acido clorídrico concentrado e deixa-se cristàlizar.

Seca-se à secura os cristais, lava-se com um pouco de etanol e seca-se sob vazio.

Peso 0,3 g F:>260°C.

diclorohidrato cristaliza com uma molécula de água.

Exemplo 4 a 6

Operando como no Exemplo 3c) a partir do derivado clorado obtido no Exemplo 3b) mas fazendo variar a amina utilizada, obtem-se do mesmo modo os produtos (I) reunidos no quadro 1.

-17::»ι

QUADRO I

Exemplo ¹¹ o n

N° de ^R2 '· 'Γ codigo

SR

SR

45040

45041

SR 45042 A

Sal isolado

C Pt de fusão PC(solventá27 /^C2^H5

-(^ch ₂)₂ \ ^C2^H5 /2*5 ^C2«5

Difumarat o

F : 142-144 (etanol)

Difumarat o

F : 153-155 (etanol)

Diclorohidrato (1 molécula de água)

F : 204-206 (etanol)

Exemplo 7

Dic1orohidrato de 2-(2-morfol ino-4- et i 1 ami no )-9-t i a-3,4-d i a^ za-fluoreno (SR 44289 A) (I)

Opera-se como no exemplo 3, utilizando como produto de partida o 3-oxo-2,3-dihidro benzot i ofeno.

Do mesmo modo, obtem-se suess i vamente:

a) o 2-oxo-2,3-dihidro-9-tia-diaza fluoreno F: 260°C.

b) o 2-cloro-9-tia-3,4-diaza-fluoreno F : 180°C

c) O SR 44289 A

Base F : 138-140°C

Dic1orohidrato F: 236-238°C.

dic1orohidrato cristaliza com 0,5 molécula de água.

-19Exemplo 8

Fumarato de 5-c1oro-2-(2-dieti1amino - eti1amino)-9-oxa-3 ,4di aza-f1uoreno (I)

Opera-se como no exemplo 3, uti liza.ndo como produto de partida o 4-c I oro-3-oxo-2,3-dihidrobenzofurano. Do mesmo modo prepara-se sucessivamente:

a) o 5-c1oro-2-oxo-2,3-dihidro-9-oxa-3,4-diaza fluoreno F : 260°C.

b) o 2,5-dicloro-9-oxa-3,4-diaza fluoreno F : 174-176°C

c) SR 45148A isolado sob a forma de fumarato F: 232-243°C (etanol)

Os produtos preparados segundo o invento foram estudados no que diz respeito à sua acção terapêutica. Especialmente a interacção dos produtos segundo o invento em face dos receptores muscarinicos colinergicos foram determinados.

-20Nos mamíferos, existem duas sub classes de receptores colinérgicos muscarinicos: os receptores M₁ e M₂.

Os receptores do tipo M^ estão concentrados em certas zonas do cérebro tais como o hipocampo o córtex cerebral, o estriado assim como nos gânglios simpáticos. Os sitios de ligação podem ser se 1ectívamente mar-

3 cados pela / H J pirenzepina (/ H7 PZ). Os dois tipos de M₂ predominam no coração e no ileon e podem estar marcados pela /” ³H7 N-metilescopolamina (/' ³H7NMS). A fim de determinar a selectividade dos produtos do invento, em face dos sitios M^ e M₂, estudou-se a sua interacção com as fixações de alta afinidade da / ³H 7PZ e da / H_7 NMS sobre as membranas do hipocampo do rato e do músculo liso do ileon de cobaia, respectivamente.

Metodolog i as

A) Pesquisa de uma afinidade para o receptor colinérgico muscarinico do tipo M₁ .

A interacção das moléculas com os receptores muscarinicos do tipo foi estudado medindo in vitro num homogeneizado de hipocampo de rato, o deslocaO mento da pirenzepina titriada (/ Η 7PZ) dos seus sitios de fixação de específicos. Das aliquotas (10 pl) de um homogeneizado de hipocampo de rato a 5% (P/V) num tampão

Na₂HP0₄ (50 mM, pH 7,40), são incubados 2h a 4°C em presença de Γ ³H 7 PZ (76 Ci/nmole); 1 nM final) e de concentra^ ções crescentes no produto a estudar. 0 volume final é de

-212 ml . A reacção é parada por centrifugação 10 min a 50.000 X g. Após decantação e lavagem dos sobrenadantes , a radioactividade fixada é contada por cintilação liquida. A fixação não especifica é determinada em presença de 10 pM de sulfato de atropina. A concentração inibitória minima 50 (ΟΙ^θ) é determinada gráficamente.

(Ref: Watson J.D., Roeskee W.R. e Yamamura H.I. Life Sei, 31 , 2019-2029 , 1982) .

B) Pesquisa de uma afinidade para o receptor colinergico muscarinico do tipo M₂.

A interaeção com os receptores muscarinicos do tipo M₂ foi estudada medindo in vitro sobre um homogeneisado de musculo liso de ileon de cobaia, o deslo

O camento da N-meti1-escopolamina tritiada (/ H 7NMS) dos seus. siitjLas. de fixação específicos. As aliquotas (50 1 ) de um homogeneizado de musculo liso de ileon de cobaia a 0,625% (P/V) num tampão MEPES (20 mM) contendo NaCl (100 mM) e Mg Cl₂ (10 mM) (pH final: 7,5), são incubados 20 min a 30° C em presença de Γ ³H 7NMS (85 Ci/nmole; 0,3nN final) e de concentrações crescentes em produtos a testar. 0 volume final é de 1 ml . A reacção é parada por centrifugação 5 miί a 15.000 x g. A fixação não especifica é determinada em presença de 10 ^iM de sulfato de atropina.

(Ref: Hammer, R., Berrie C.P. .Birdsall N.I.M., Burgen A.S.

V: e Hulme E.C., Nature, 283, 90-92 1980)

Hulme E.C., Birdsall, N.I.M., Burgen A.S.V. e Mettha P., Mol. Pharmacol. 14, 737-750 1978).

-22Resu1tados quadro 2 indica as afinidades dos produtos do invento para os receptores e M2. Os resultados são expressos em concentrações inibitórias 50 por cento (CI_5Q) , quer a concentração (em uM) que induz um deslocamento de 50% do ligando tritiado fixado aos receptores membranarios . A CI_5Q de deslocamento da ^{* 3}H-pj_ renzepina representa a afinidade para o receptor M. : a '

CI_5Q de deslocamento da H-NMS representa a afinidade para o receptor M₂Além disso na 3^â. coluna indicou-se a relação entre as CI50 M₁ e M₂ que exprime a selectividade dos produtos em face de um dos tipos de receptores .

-23QLIADRO 2

Produto N° :	3 H-Pirenzepina (Mp CI 50,μ M	: 3H-NHS : : (»2) : : CI 50,μ M:	r =
SR 44288 A :	3	: >100 :	>33
SR 44289 A :	3,5	: 100 :	28
SR 45040 A :	0,7	: 45 :	64
SR 45041 A :	0,1	10 :	100
SR 45042 A :	0,1	: 50 :	500
SR 96056 A :	0,15	: 3,6 :	24
SR 96094 A :	3,6	: >100 :	>27

Estes resultados mostram que os compostos segundo o invento apresentam uma forte afinidade para os receptores colinérgicos muscarinicos com uma especificidade para os receptores centrais do tipo M₁

Além disso os compostos segundo o invento foram submetidos a um estudo farmacológico in vivo.

-24Estudo FarmacoIogico in vivo

A pirenzepina (PZ) é um antagonista especifico dos receptores colinergicos muscarinicos centrais M₁ . A injecção intraestriação de PZ no rato induz um comportamento rotatório. Estudou-se o antagonismo deste comportamento para os produtos segundo o invento.

Os produtos segundo o invento são injectados por via intraperitonea1 (i.p.) após terem sido so1ubi1izados em água destilada ou posto em suspensão numa solução de goma arábica e a 5%. Os controles são realizados por injecção do solvente puro e nas mesmas cond i ções.

__ Os animais utilizados são ratos fêmeas (Swiss, CD 1, Charles River, France) de peso corporal compreendido entre 25 e 30 gramas. A pirenzepina é posta em solução num tampão fosfato, o pH da solução é 6.

Os produtos a estudar ou os seus solventes são injectados por via i.p., sob um volume de 0,4 ml para 20 g de peso corporal, 15 minutos antes uma injecção directa de pirenzepina na dose de 1 pl de solvente no stratium direito do rato, segundo o método descrito por P. WORMS e col . , em Eur. J.Pharmacol. 1986, 121, 395-40 1 .

numero de rotações contralate rais (sentido oposto ao lado da injecção) foi contado durante tres períodos de 2 minutos após injecção de pirenzepina: minutos 2 a 4, 8 a 10 e 13 a 15. Cada tratamento comporta 1 a 3 doses e 10 animais por dose. Para cada tratamento, calcu la-se o numero total de rotações e a percentagem de antagonismo em face do lote de controle. Os resultados são relatados no Quadro 3.

-25Produtos Antagonismo Pirenzepina

	: 3 mg/kg, I.P ; 10 mg/kg,	• P ’ 30 mg/kg I . P
SR 44288	A	: -32*	: -52**	: -100**
SR 44289	A	: -4 2*	: -85**
SR 45040	A	-4 7··*
SR 45041	A	: -72**		•
SR 45042	A	: -52**		• _
SR 96056	A	: -14	: -55**	: -79**
... .SR,^6094	A	: - 8	: -20*	: -85**

P <0,05 ** p <0,01 vs testemunhas

Por fim os compostos segundo o invento não manifestaram nenhum sinal de toxicidade aparente nas doses em que eles são activos.

Em consequência os compostos (I) podem ser utilizados como medicamentos e especialmente nos casos em que se manifesta em déficit colinérgico cortical e em particular nos casos das demências do tipo Alzheimer.

Em consequência, segundo um outro dos seus aspectos, o presente pedido diz respeito à preparação de composições farmacêuticas contendo pelo menos um dos compostos de fórmula (I) ou um dos seus sais como ingredientes activos.

Nas composições farmacêuticas preparadas segundo o presente invento, para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdermica ou rectal , ou os ingredientes activos de form£ la I aqui em cima podem ser administrados sob formas unitárias de administração, em mistura com os suportes farmacêuticos clássicos, por seres humanos especialmente para o tratamento das demências senis.

As formas unitárias de administração âjprõpr i adas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as gélulas, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administra, ção sublingual e bucal, as formas de administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa e as formas de administração rectal.

Para obter o efeito desejado a dose do principio activo pode variar entre 50 e 200 mg por dia.

Cada dose unitária pode conter de 10 a 500 mg de ingrediente activo em combinação com um s suporte farmacêutico. Estadose unitária pode ser administrada 1 a 4 vezes por dia.

-27Logo que se prepara uma composição solida sob forma de comprimidos, mistura-se o principio activo principal com um veículo farmacêuticamente tal como a gelatina, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, o talco, a goma arábica ou análogos. Pode-se envolver os comprimidos de sacarose ou de outras matérias apropriadas ou ainda podem-se tratar de tal maneira que eles tenham uma actividade prolongada ou retardada e que eles libertem de um modo contínuo uma quantidade predeterminada de principio activo.

Obtem-se uma preparação em gélu las misturando o ingrediente activo com um diluente e deitando a mistura obtida em gélulas moles ou duras.

Os pós ou os granulados dispersivêis” étiTágua podem conter o ingrediente activo misturando os agentes de dispersão ou os agentes para humedecer, ou os agentes para pôr em suspensão, como a poliviniIpirrolidona, assim como os edulcorantes ou os correspondentes correctores de gosto.

Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes que fundem à temperatura rectal, por exemplo manteiga de cacau ou os polietilenoglicóis.

Para uma administração parenteral , utiliza-se suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções estereis e injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou os humedeficantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo o propilenoglicol ou o butilenoglicol .

-280 principio activo pode ser formuladp igualmente sob forma de microcápsulas , eventualmeji te com um ou 7arios suportes ou aditivos.

-se preparar gélulas à base pios 1 a 8 tendo a seguinte

Assim a titulo de exemplo, pode de um dos compostos dos exemcompos i ção:

Principio Activo mg

Lactose

110 mg

Estearato de magnésio mg misturando intimamente os ingredientes aqui em cima e deitan do a. mistura nas gélulas de gelatina dura.

processo de preparação de tais composições farmacêuticas constitue um outro objectivo do presente invento.

Ele consiste em misturar um veiculo farmacêuticamente aceitável uma dose eficaz de pelo menos um composto de formula (I).

Claims (3)

1. REIVINDICAÇOES

   1³.- Processo para a preparação de novos compostos triciclicos de fórmula geral:

   (I) na qual

   - X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou X representa ainda um grupo -0CH₂- ou um grupo -SCH₂-,

   - R₁ representa hidrogénio ou um átomo de halogénio, de preferência cloro,

   - R₂ representa:

   * um grupo

   -Alk-N no qual:

   -30. Alk representa um grupo alquileno linear ou ramificado tendo de 2 a 5 átomos de carbono, . R₃ e R₄ representam cada um independentemente hidrogénio, um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono ou, ainda, . R₃ e R₄ constituem com o átomo de azoto ao qual estão eles ligados um grupo amino ciclico de 5 ou 6 membros do anel comportando eventualmente um segundo heteroáto mo, ou * um grupo -CH^onde

   Rg representa um grupo alquilo inferior tendo de 1 a 4 átomos de carbono;

   assim, como os seus sais com ácidos minerais ou orgânicos farmacêuticamente aceitáveis, caracterizado por:

   - se tratar a quente entre 60 e 150°C um ceto-heterocic1 o com glioxilato de etilo ou com ácido glioxilico para formar o hidroxiester ou o hidroxiacido :

   - se aquecer este hidroxiester ou hidroxiacido com hidrato de hidrazina, quer com um grande excesso do referido hidrato de hidrazina, quer no seio de um solvente convenien te para formar a piridazona

   - se tratar ao refluxo a piridazona com um excesso de oxicloreto ou de oxibrometo de fósforo para formar o derivado halogenado correspondente

   Hal

   Hal - Cl, Br (c)

   - se substituir o referido derivado halogenado por aquecimen to com um derivado de formula H₂N-R₂, quer em presença de um excesso do referido derivado de formula H₂N-R₂, quer no seio de um solvente conveniente, eventualmente em presença de um activador da reacção, para formar o composto (I) correspondente:

   - e^ehtirrtmente, se salificar o composto (I) segundo um processo conhecido.
2. 2^a.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido derivado halogenado (c) ser substituído por aquecimento com um derivado de fórmula H₂N-R₂ na qual R₂ representa o grupo: no qual representa um grupo 1-pirrol idini lo ,„ piper idino , morfolino, 1-piperazi_ η i I o .

   -333^â.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o hidrato de hidrazina ser aquecido com o hidroxiester ou com o hidroxiacido (a) no seio de um solvente hidroxilado, tal como o n-butanol ou o etanol.

   45,- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a reacção do derivado halogenado (c) com 0 derivado H₂N-R₂ se efectuar no seio da um solvente hidroxilado tal como n-butanol ou no seio de dimetilformamida.
3. 5^â.- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a reacção do derivado halogenado (c) com 0 derivado H₂N-R₂ se efectuar em presença de cloreto de amónio.

   65,- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se misturar com um veículo farmacêuticamente aceitável, uma dose eficaz de pelo menos um composto de formula (I) pre-