PT86952B - Processo para a preparacao de derivados de tiazole activos sobre o sistema colinergico - Google Patents
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Description
R^ e R2 representam cada um independentemente hidrogénio; um grupo alquilo em C^C^; um grupo fenilo; um grupo fenilo subs tituído uma ou mais vezes por um átomo de halogeneo, um grupo alquilo em C^C^, um grupo alcoxi em C^-C^, um grupo ni tro, ou um grupo hidroxi; ou um dos grupos R1 e R2 designa hidrogénio e o outro representa: um grupo naftilo; um grupo benzilo; um grupo (X ,<*-d imet i 1-benz i lo ; um grupo ciclo-hexilo; um grupo bifenilo; um grupo tienilo; um grupo adamantilo, ou ainda R1 e R2 considerados conjuntamente representam um grupo:
no qual o grupo fenilo está ligado em posição 4 do tiazole e o grupo (CH2^m em POSiÇão 5 e no qual m representa um numero inteiro igual a 2 ou 3 e Rg designa hidrogénio ou um grupo nitro que ocupa uma das posições livres do ciclo;
-Rg representa hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C4
-R4 representa, em particular, um alquilo substituído por um grupo amino, pirrolidino ou piridino.
processo consiste, por exemplo, em se aquecer, em meio ácido, uma tioureia de formula
I
em que R' pode ser, por exemplo, o mesmo que R., 4 posto de formula com um com-
Br o
Estes compostos são activos sobre o sistema colinérgico.
A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados de tiazole activos sobre o sistema colinérgico.
Os novos derivados de tiazole cor respondem à fórmula geral:
n - R4
(I) na qual:
- Rj e R2 representam cada um independentemente hidrogénio;
um grupo alquilo em C^C^; um grupo fenilo; um grupo fenilo substituído uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, preferivelmente cloro ou flúor, ou por um grupo alquilo em C^-C^, preferivelmente o grupo metilo, ou por um grupo alcoxi em C^C^, um grupo nitro, ou um grupo hidroxi; ou um dos grupos R1 e R2 designa hidrogénio e o outro representa: um grupo naftilo; um grupo benzilo; um grupo i/<x-dimetil-benzilo; um grupo ciclo-hexilo; um grupo bifenilo; um grupo tienilo; um grupo adamantilo, ou ainda R1 e R2 considerados conjuntamente representam um grupo:
no qual o grupo fenilo estâ ligado na posição 4 do tiazole e o grupo (CH2)m na posição 5 e no qual m representa um número inteiro igual a 2 ou 3 e Rg designa o hidrogénio ou um grupo nitro que ocupa uma das posições livres do ciclo; com a condição de se um dos grupos R1 ou R2 designar hidrogénio, o outro ser diferente de R ou metilo,
| - R3 | representa | hidrogénio ou | um grupo | alquilo em C1-C4 |
| - R4 | representa: | |||
| um | grupo - A1 | -<6 Xr7 | no qual: | |
| A1 | designa um | grupo alquilo | linear ou | ramificado em C2-Cg |
Rg e Ry considerados independentemente representam hidrogénio, um grupo alquilo em C1-C4, um grupo cicloalquilo em Cg-Cg, ou ainda Rg e R? considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um heterociclo com 5 ou 6 membros que contém eventualmente um se gundo heteroátomo e em particular os ciclos pirrolidina, piperidina, morfolina e N-alquilpiperazina;
um grupo
no qual A2 designa um grupo (CH2)m com m = 0, 1, 2, 3 que substitui o ciclo piridina na posi_ ção2, 3 ou 4;
um grupo
ch3 no qual A2 tem a significação acima um grupo
no qual Rg designa um grupo alquilo em C1-C^ ou ainda o substituinte
representa um grupo
no qual Rg tem a significação anterior, assim como os seus sais de adição com os ácidos minerais or orgânicos.
Quando o substituinte R4 compreende um átomo de carbono assimétrico, os compostos (I) existem na forma de dois isómeros ópticos. Estes isómeros ópticos fazem parte integrante da invenção.
processo de acordo com a presente invenção, para a preparação dos derivados de tiazole definidos acima, consiste em aquecer em meio ácido com pH 1 a 6 uma tioreia substituída que tem a fórmula:
H2N θ N “ r>4 na qual R3 tem a significação indicada
S acima, e R'4 tem as mesmas significações que R4, salvo nos casos em que R4 contém uma amina primária ou secundária em que designa então o grupo correspondente a R4> no qual um hidrogénio da referida função amina foi substituído por um grupo protector que resiste à hidrólise em meio alcalino, com um derivado carbonilado alfabromado que tem a fórmula:
R1 - CH - C - Ro ou com o derivado bromado correspondente no ’ I II £
Br 0 qual o grupo carbonilo está protegido na forma de acetal, para obter os compostos (I) e eventualmente em salificar o composto I por meio de um processo conhecido.
A tioureia substituída utilizada no processo de acordo com a invenção pode ser obtida por meio de processos clássicos, por exemplo por acção sobre uma amina primária _£ de isotiocianato de benzóilo ou de pivaloilisoti oc i anato.
Quando R3 é hidrogénio, o processo de acordo com a invenção pode ser representado pelo esquema de reacção seguinte:
Por accão sobre a amina primária 1 de um isotiocianato de benzóilo, obtem-se benzoi1 ti oureia substituída 2.
Na prática, o isotiocianato de ben zóilo é formado in situ por meio da acção de cloreto de benzóilo sobre o tiocianato de potássio num solvente como acetona anidra.
A solução de isotiocianato de benzóilo assim obtida, adiciona-se uma solução do derivado aminado 1_ num dissolvente conveniente, em particular o cloreto de metileno, e aquece-se a uma temperatura compreendida entre
-9Ή
50sC e 1OOSC durante 1/2 a 3 horas.
Depois de eliminação dos dissolver^ tes, a mistura de reacção é retomada em água e o produto 2^ é isolado de maneira habitual, quer por extracção num dissolver^ te e purificação, quer por cromatografia, quer por cristalização directa.
A partir de benzoiltioureia, obtém -se o produto (I) em duas fases.
Primeiramente, por meio de aquecimento do composto 2 com uma solução diluída de hidróxido de sódio, elimina-se o grupo benzóilo. Acidifica-se a mistura de reacção por meio da adição de um ácido, por exemplo ácido clorídrico concentrado, até um pH compreendido entre 1 e 6, e em seguida, junta-se a solução do derivado bromado 2 num solvente miscível em água e preferivelmente um álcool.
Aquece-se durante algumas horas a uma temperatura compreendida entre 70 e 100sC.
Depois de evaporação dos dissolven tes, retoma-se a mistura de reacção numa solução de bicarbonato ou carbonato de sódio e isola-se o produto (I) por meio de extracção com um dissolvente, por exemplo cloreto de metileno.
Depois de purificação pelos métodos habituais, o composto (I) é eventualmente transformado em sal por meio da acção de um ácido de acordo com um processo conhecido.
Neste processo, quando o derivado bromado 3_ é pouco estável ou de acesso difícil, pode ser subs tituído pelo dimetilacetal correspondente.
Finalmente, se R^ compreender um grupo amina primário ou secundário, é necessário bloqueá-lo para evitar uma reacção parasita com cloreto de benzóilo. Pode utilizar-se um grupo protector qualquer que resista à hidrólise em meio alcalino, por exemplo o grupo tertiobutoxicar bonilo (Boc).
A partir da amina R4NH2 assim protegida, obtém-se a benzoiltioreia 2 correspondente.
Por meio de acção de hidróxido de sódio diluído, elimina-se o grupo benzóilo, e, directamente por acção do derivado bromado 2 em PH Acido, provoca-se a for mação do ciclo e a eliminação do grupo Boc, que conduz aos compostos (I) em que R4 compreende um grupo amina promária ou secundária.
Os produtos de partida £ e 2 são compostos conhecidos ou podem ser preparados por meio de processos conhecidos. Para os produtos bromados 2» pode consultar-se em particular o livro de HOUBEN WEYL Methoden der Organischem Chemie, 4S ed. vol. 5/4 p. 171-188 - Georg Thieme Verlag.
No caso particular em que repre^ senta um grupo x'6
- A1 - N< no qual pelo menos um dos substituintes Xr7
Rg e Ry é hidrogénio, os derivados aminados protegidos podem ser preparados a partir do aminonitrilo RyNH-A^-CN (4).
Este, tratado com anidro (Boc)20, conduz ao aminonitrilo
Boc-N-Aj-CH2NH2 que, por redução, conduz à amina primária
-11i
I correspondente Boc-N-A^-CH2NH2
na qual representa privado de um grupo metileno.
Em todos os casos, e particularmen te quando o substituinte é diferente de hidrogénio, podem preparar-se os compostos (I) a partir de pivaloi1isotiocianato de acordo com o esquema
| Ro | S R„ | |
| I3 | II / 3 | |
| (CH)C-CON=C=S + HN-R, J 3 4 | ---> (CH ) C-CO-NH-C-N □ J \ | |
| *4 | ||
| 4 | 5 | |
| H4- | S R3 | |
| II 1 | ||
| -> H2N-C-N-R4 — | —* (I) | |
| 6 |
Por meio da acção de pivaloilisotiocianato sobre a amina 4, obtém-se pivaloi ltioureia
Na prática, o pivaloilosotiocianato é formado in situ por acção do cloreto de pivalôilo sobre um tiocianato alcalino no interior de um dissolvente anidro como acetona e a temperatura moderada (0 a 10aC). Adiciona-se a seguir a amina £ e deixa-se reagir durante algumas horas à mesma temperatura.
Por meio de hidrólise a quente em meio ácido forte, o composto 5 é desacilado e conduzido à tiou
-12I
reia 6.
Esta é transformada em composto (I) por acção de um derivado bromado 3^ conforme indicado anteriormente .
Os exemplos não limitativos que se seguem permitirão compreender melhor a invenção.
EXEMPLO 1
2-f(2-Dietilamino-eti1) aminoJ-5-feni1-tiazole, dicloridrato (SR 44318 A).
A) N-benzoi1-N'-(dieti1aminoeti1) tioureia.
A uma suspensão de 51 g de tiocianato de potássio em 300 ml de acetona anidra, adiciona-se gota a gota à temperatura ambiente a solução de 70 ml de cloreto de benzoilo em 100 ml de acetona anidra. Terminada a adição, aquece-se a mistura de reacção em refluxo durante 5 minutos. Ά solução quente assim obtida, adiciona-se lentamente, com agitação forte, a solução de 85 ml de 2-dietilamino etilamina em 100 ml de cloreto de metileno de maneira a manter a mistura em refluxo. Depois de terminada a adição, agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente, e, em seguida, evapora-se os dissolventes e retoma-se o resíduo em água gelada. Extrai-se duas vezes com 200 ml de cloreto de metileno e seca-se a solução sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente até secagem e purifica-se o produto oleoso obtido por meio de cromatografia em coluna de sílica. Eluindo com a mistura cloreto de metileno-acetato de etilo 80-20 (vol/vol),
-13I
eliminam-se impurezas pouco polares. Eluindo em seguida com a mistura cloreto de metileno-metanol 95-5 (vol/vol), obtém-se o produto esperado.
Peso: 78 g; P.E: 54-569C.
B) SR 44 318 A.
Aquece-se em refluxo sob atmosfera de azoto durante 30 minutos uma porção de 3,5 g do composto preparaacima, em 18 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2,5 N. Depois de arrefecimento, adiciona-se ácido clorídrico concentrado até um pH de 6 aproximadamente. Adiciona-se a solução de 2,48 g de alfa bromo-feni1-acetaldeído em 25 ml de etanol a 959 e aquece-se em refluxo durante 1 hora sob atmosfera de azoto.
Evapora-se sob vácuo e adiciona-se uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio. Extrai-se duas vezes com cloreto de metileno e seca-se a solução sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente e cromatografa-se o resíduo numa coluna de sílica, eluindo com a mis tura cloreto de metileno-metanol 95/5 (vol/vol). Obtem-se um óleo (1,46 g ).
Dissolve-se este óleo em éter anidro e adiciona-se uma solução de gás clorídrico em éter anidro e deixa-se cristalizar. Enxugam-se os cristais que são lavados com éter anidro e seca-se sob vácuo.
P.E: 178«C.
EXEMPLOS 2 A 108
A) Operando como no exemplo 1-A, mas fazendo variar os compostos aminados utilizados, obtêm-se as tioureias substituídas reunidas no quadro 1 que se segue.
-(¾
-(¾
-(¾
-(¾
-(¾
Constante física
Pr =
119 - 120°C
Óleo ( CCM .
Rf = 0,51
CH2Cl2-MeOH 90/10 vol/vol PF =
- 69°C óleo
PF =
- 99°C
P F 70 - 71°C
I
-(¾
-(¾ (CH9) CH /233 N ^Η2)3ϋΗ3 (?h(ch3)2
N \
CH(CH ) pf =
48-49°C
PF =
- 94°C
Óleo
P F =
- 67°C
P F =
- 57°C
CH(CH )
-(CH2)3 - Z
CH(CH )
ÇHCH
I 3/
-ch -c-ch.n;
2 I 2 \
CHCH
Óleo pf =
- 58°C
P F =
- 75°C
óleo
P F =
- 74°C
:P F = : 74 - 75°C
P F =
- 35°C
Óleo
PF =
- 48°C
PF =
152 - 153°C
| : PF = | ||
| 98 - | 100°C | |
| :P | F = 158 - | 159°C |
| :P | F = 146 - | 147°C |
| :P | F = 118 - | 119°C |
| : P | F = 142 - | 143°C |
B) Operando como no exemplo 1-B, a partir destas diversas tioureias e fazendo variar o derivado oxo-halogenado que lhe estã oposto, obtêm-se os produtos com a fórmula (I) reunidos no quadro 2 que se segue.
Εχ . No. de Código n° : SR
44244 A : H
44284 A
44285 A
44286 A
44345 A
Sal
PF°C (solven) te
Dicloridrato
220-221 (iPrOH-Et20)
Dicloridrato
216-217 (iPrOH)
Dicloridrato
264-265 (iPrOH-EtOH95)
Succinato
110-111 (íPrOH-iPr 0)
Dicloridrato
181-182 (Et20)
Dicloridrato
0,5 H20 143144 (acetona)
-204 : 44347 A : Η
CH3
Dicloridrato
199-200 (ciclohexano, Et^O) : 44372 A
: 44373 A : 44374 A : 44421 A
44422 A : 44424 A : 44434 A
44435 A
•CH3
-C,,3
Cl
-(ch2)3n
tf /3
-(ch2)3 -N( CH3
Dicloridrato
H20 147-148 (acetona Et O)
Dicloridrato
0,5 H2C 154-5 (acetona , Et 0)
Dimaleato
109-111 (iPrOH, Eto0)
Dicloridrato
224-226 (iPrOH, Et2O) : Dicloridrato : 162-163 : (iPrOH, E^O) : Dicloridrato : 216-217 : (iPrOH, Et 0) ' Dicloridrato ' : 0,5 H20 148-149 : (iPrOH, Et2O) : Dicloridrato : 0,5 H20 167-168 : (iPrOH, iPr20)
44436 Α
44437 Α
44438 Α
-°η3
44451 Α : Η
44465 Α : Η
44468 Α : Η
44469 Α
-Ch3
-CH3
ΓΊ
-(CH,)_-N 22 VJ (CH2)3 CH 3
-(ch2)2-n (ch2)3ch3 /CH3 -(CH3>3-\ ch3
CH3
Dicloridrato
0,5 Η20 154-155 (Et2O) Dicloridrato
193-194 (Et20)
Dicloridrato
0,5 H90
190-195 (dec) (Et2O)
Dicloridrato 141-142 (Et2O, PrOH)
Dicloridrato
184- 186 (dec) (iPrOH, Et 0)
Dicloridrato
204-207 (dec) (iPrOH)
Dicloridrato 235-236 (dec) (iPrOH, iPr20)
Dicloridrato
196-199 (iPrOH, iPr20)
Dicloridrato
185- 190 (dec) (iPrOH, Et2O)
44488 A
44489 A
44490 A
44491 A
44492 A
44493 A : 44494 A : 44515 A tf
II tl
II
CH3 li
-(ch2)2
ΛΊ -N d
CH(CH„) / 32
-(ch 2)2-\
-(CH
-(CH 2)2
-(ch 2)3
CH(CH3)2 (0Η2)Λ -N (CH2)3CH3
-Z3 \h3
-Z3 \h3 z C2H5 -(°Η2)3-Νχ c2h5
-(CH2)3
Dicloridrato 178-180 (Et2O)
Dicloridrato 1Η£0 130-135 (iPrOH, iPr20)
Dicloridrato
250 (dec) (Et2O)
Dicloridrato
HO 93 (Et2O)
Dicloridrato
147 (acetona
Et2O)
Dicloridrato
H20 141 (iPrOH, iPr20, h2o)
Dicloridrato
H20 114 (iPrOH, Et2O'
Dicloridrato
H2O 88-89 (Et2O)
Dicloridrato
Η£0 91-93 (Et2O)
44516 A
H
-2335 : 44573 Α : Η
44574 Α
44575 Α
44576 Α : 44749 Α
/CH3
-(°η2)3-ν
CH3
-ích2)2
CH -(CH2)3V
CH
Dicloridrato
96°C (Et 0)
Dicloridrato
155°C (Et O-iPrOH)
Dicloridrato
182°C (EtOH95-iPrOH)
Dicloridrato
150-155 (Et 0)
Dicloridrato
194-196°C (Et2O)
Fumarato
121-3°C (Et20)
44750 A
H
-2441 : 44768 A : 44769 A : 44770 A
44786 A : 44791 A
: Fumarato : 182-4°C (Et2O)
Dicloridrato
191°C (Et 0)
Dicloridrato (1H2O) 168°C (Et2O)
Difumarato 138-140°C (Et2O)
Dicloridrato (O,5H2O) 175-6°C (Et2O)
Difumarato
140-4°C (Et2O) : 44814 A
44832
44862
44887
44907
44908
44914
44915
CH3
CH3
-(ch2)3-n
CH
CH
Dicloridrato (0,5H20) 165°C (Et2O)
ch(ch3)2
-(ch2)3/ ch(ch3)2
Tricloridrato (1H2C)
249 -25]°C (Et20)
Dicloridrato (1,5H2O)
78-82°C (Et,0)
| CH, CH, : | 3 /3 | Difumarato |
| -CH-C-CH-N : 2I 2 \ | (0,5H20) |
| CH3 CH3 : | 173-4°C (Et20) |
| /CH(CH3)2: | Dicloridrato |
| -(ch2)2\ | 114-6°C (Et 0) |
| CH(CH3)2: | |
| CH- CH, ; | Dicloridrato |
| 1 3 / 3 | |
| -CH,C-CH,N\ : 2I 2 \ | 180-5°C (Et20) |
| CH, CH, : |
| r\ | Tricloridrato |
| -(CH.)--N N-CH | 145-150°C |
| 23 \J 3 | (Et2O-iPrOH) |
-2655
44916 A : Η
44963 A
44964 A : 44965 A : 44967 A : 45001 A
^CH(CHq)o:
-(CH2)3N '
CH(CH3)2:
3'2' Dicloridrato 165-7°C (iPrOH-Et2O)
It tl
Dicloridrato (1H2O) 155-6°C
Di fumarato
147-8°C (Et 0)
Fumarato (1H2O) 226-8°C (Et20)
Dicloridrato
82°C (Et20)
Fumarato
123°C (Et2O)
Dicloridrato (0,5H20) 210°C :
(Et20)
: 45015 A
: 45018 A : 45023 A : 45030 A : 45035 A
OCH
11
-(CH2)3NHCH3
II
Dicloridrato (O,5H2O)
207-8°C (Et2O)
Dicloridrato (0,5H20)
165-7°C (Et 0)
Dicloridrato
238-240°C (Et2O)
Difumarato
138-140°C
Dicloridrato (O,5H2O) 222-5°C (Et20)
Tri-hemifumarato
129-130°C (Et2O)
45038 A
Η
II : 45080 Α
: 45088 Α : 45107 Α
45108 Α : 45125 Α
Tri-hemifuma- j rato |
102-3°C (Et.O) i 2 |
II II
Η II /Η3 '(CH2>2\ CH3 CH3
-(ch 2)2\ CH3
ZCH3
-<CW\ CH3
Dicloridrato (1HOO) 130-2°C :
(Et2O)
Dicloridrato (0,5H20) 228°C : (Et20) :
Tri-hemifumara- ’
S^5-6°C (Et 0) :
Fumarat0 :
114°C (Et20)
Moncdoridrato :
(1H 0) 202°C :
(Et20)
Difumarato :
132-3°C (Et20) :
-2974 : 45137 Α : 45154 Α : 45190 Α : 44813 Α : 44833 Α
Monocloridrato
183°C (Et,O)
Difumarato 126-7°C (Et 0)
Difumarato (0,5H2G) 116-8°C (Et90)
Dicloridrato
246-8°C (Et 0)
Dicloridrato
125-6°C (Et2O)
Dicloridrato (0,5H20) 245°C (Et2O)
44839 Α
-3080
44840 Α : 44856 Α : 44863 Α
44864 Α : 44902 Α : 44903 Α
Dicloridrato (1»20) 219-220°C (Et20)
Dicloridrato 225-6°C (Et 0)
Dicloridrato (2Ho0) 111-2°C (Et2O)
Dicloridrato (2H2O) 237-9°C (Et2O)
Dicloridrato (0,5H20) 183°C (Et2O)
Dicloridrato
200-2°C (Et 0)
Dicloridrato (1H2O) 133-5°C (Et2O)
: 44905 Α : 44906 Α : 44913 Α
44911 Α : 44912 Α : 44966 Α : 44968 Α : 44998 Α
Dicloridrato (1,5Η2Ο) 122°C (Et2O) ;ch2>2d
Dicloridrato : (1H2O) 173°C : (Et2O) : MoncG-loridrato : 171°C (Et2O) : Monoeloridrato : 221°C (Et2O) : Monoeloridrato : 150°C (Et20) : Fumarato : 148°C (Et2O) : Fumarato : 147-8°C (Et 0) : Dicloridrato : (1H2O) 211°C : (Et2O)
-3295 : 45002 A
45106 A
45122 A : 45123 A
100: 45169 A
101: 45185 A
Dicloridrato (2H20) 94°C (Et2O)
Dicloridrato
137°C (Et2O)
Dicloridrato'
213-6°C (Et 0)
Monoaloridrato > 250°C (Et2O)
Monoeloridrato
184°C (Et2O)
Dicloridrato
201-4°C (iPrOH-EtOH)
Base (1H2O)
163°C (Et2O)
Dicloridrato
207-9°C (iPrOH)
Monoeloridrato
160°C (Et„O)
104: 45240 A
105: 45239 A
106: 45255 A
107: 45264 A
108 45258 A
-(CH2’3~0 (ch2)3-nh<J
Dicloridrato
191-2°C (Et2O)
Dicloridrato
227-9°C (Et 0)
Monoeloridrato (0,5H2O)
200-1°C (Et2O)
Dicloridrato
221-3°C (iPrOH-Et2O)
Oxalato
170-172°C (acetona) iPrOH = Isopropanol ; PrOH = Propanol ; EtOH 95 = Etanol 95 Et2O =Eter etílico anidro ; jPr^Q = Éter isopropílico
| EXEMPLO 109 |
2- /(3-Amino propil) amino7-5-meti 1 -4-feni 1 -tiazole, dicloridrato (SR 44 514 A).
A) 3-N-Boc-amino-propionitrilo.
A solução de 26 g de fumarato de
3- amino propionitrilo em 100 ml de água, adicionam-se 56 ml de trietilamina, em seguida aquece-se a 502C. Adicionam-se então com agitação forte 46 g de éster bis (terciobutí1ico) do ácido dicarbónico (Boc20) em solução em 100 ml dioxano.
Depois de evaporação do dissolvente retoma-se com diclorometano. Lava-se a solução orgânica com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 5%, em seguida com tampão sulfato pH 2. Seca-se a solução sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente. 0 resíduo (38,8 g) cristaliza.
B) 3-N-Boc-amino-propilamina.
Dissolvem-se 20 g do produto precedente na mistura de 400 ml de água, 40 ml de amónia e 50 ml de etanol. Adiciona-se Níquel de Raney e hidrogena-se à temperatura e pressão ordinárias.
Depois de filtração do catalizador evaporam-se os dissolventes sob vácuo. Retoma-se o resíduo em água salgada e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a solução sobre sulfato de magnésio e evapora-se o dissolvente. Obtêm-se 12,6 g do produto esperado.
C) N-benzoiIN 1 -(3-N-Boc amino-propi 1) tíoureia.
A suspensão de 7,05 de tiocianato de potássio em 50 ml de acetona anidra, adiciona-se gota a gota a solução de 6,38 ml de cloreto de benzoílo em 20 ml de acetona anidra, e, em seguida, aquece-se em refluxo durante 5 minutos.
A solução quente, adiciona-se lentamente, com agitação rápida, a solução de 12,6 g de 3-N-Boc amino propilamina em 20 ml de cloreto de metileno.
Depois de terminada a adição, deixa-se durante 1 hora com agitação, e, em seguida, evaporam-se os dissolventes e retoma-se o resíduo em água gelada. Extrai-se com acetato de etilo e seca-se a solução sobre sulfato de magnésio. Evapora-se o dissolvente e retoma-se o resíduo em 100 ml de éter anidro frio.
Formam-se cristais que são enxutos e lavados com éter frio e secos em estufa a 70aC.
Peso: 8,3 g; P.F: 104-105aC.
D) SR 44 514 A.
Aquece-se em refluxo, durante 15 minutos, uma porção de 3,37 g do produto obtido acima em 14 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2,5 N.
Depois de arrefecimento, adicionase ácido clorídrico concentrado até pH = 1. Adicionam-se 2,13 g de 2-bromo propiofenona dissolvidos em 20 ml de etanol e aquece-se em refluxo durante 1 hora sob atmosfera de azoto.
Trata-se a mistura conforme foi indicado no exemplo 1-B e obtém-se um óleo.
Forma-se o dicloridrato em solução em metanol por meio da adição de éter clorídrico.
P.F: 100-110*0.
| EXEMPLOS 110 E 111 A partir da tioureia substituída | |
| preparada no exemplo mas fazendo variar o mesma maneira: | 109 C, e operando como no exemplo 109 D, derivado bromado utilizado, obtêm-se da |
EXEMPLO 110
2-f( 3-Amino-propi1) aminoJ-4-(4-f 1 uoro fenil) tiazole (SR 44886 A) isolado na forma de fumarato (0,5Hg0).
F: 162-4*0
EXEMPLO 111
2-/·(3-Αηιΐηο-ρΓορϊ1) amino_7-4 - (2,4,6-t rime ti 1 -f en i 1) - t i azole (SR 44949 A) isolado na forma de fumarato. F: 163-4SC.
EXEMPLO 112
2-ZN-metil-N-(3-piridil-meti 1) amino_7-4(2,4,6-trimetilfeni 1) tiazole, oxalato (SR 45206 A) (I)
A) N-meti1-N-(3-piridi 1 metil) tioureia
A uma suspensão de 16,2 g de tiocianato de sódio em 90 ml de acetona anidra, arrefecida a +42C adicionam-se gota a gota, com agitação forte, 24,6 ml de cloreto de pivaloilo. Deixa-se em agitação durante 3 horas a 44SC, em seguida adicionam-se gota a gota 25 g de metilaminometi1-3 piridina de maneira a manter a temperatura entre 0 e +49C. Deixa-se a temperatura subir de novo até 20sC e agita-se durante 15 horas a esta temperatura. Evapora-se a mistura sob
vácuo e retoma-se o resíduo em 100 ml de ácido clorídrico coji centrado. Aquece-se durante 1 hora a 95SC. Depois de arrefecimento, extrai-se duas vezes com cloreto de metileno, em seguida alcaliniza-se a fase aquosa por meio de uma solução de hidróxido de soda concentrada. Extraí-se quatro vezes com 200 ml de cloreto de metileno. Reunem-se os extractos orgânicos e secam-se sobre sulfato de magnésio. Trituram-se os cristais com 100 ml de éter e enxuga-se. Depois de secagem, obtêm-se 26,7 g do composto esperado. P.F: 119-120sC.
B) SR 45206 A
Aquece-se em refluxo durante 4 horas a mistura de 3,6 g da tioureia atrás preparada, 6 g de brometo de 2,4,6-trimeti1-fenacílo, 20 ml de água, 50 ml de etanol e 2 ml de ácido clorídrico concentrado.
Depois de evaporação sob vácuo, retoma-se o resíduo em 150 ml de cloreto de metileno e extraise com 150 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N. Extrai-se de novo a fase orgânica três vezes com 100 ml de ácido clorídrico 1 N e reunem-se os extractos ácidos. Alcaliniza-se com hidroxido de sódio e extrai-se quatro vezes com 150 ml de cloreto de metileno. Reunem-se os extractos orgânicos, secam-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o disso]_ vente. 0 resíduo oleoso é cromatografado numa coluna de sílica (100 g). Aluindo com uma mistura cloreto de metileno-metanol 97-3 vol/vol.» obtêm-se 4,5 g de produto oleoso.
QXALATO
Dissolvem-se os 4,5 g de produto acima em 30 ml de acetona e adiciona-se a solução de 1,4 g de ácido oxálico em 40 ml de acetona.
Formam-se cristais amarelo claro que se enxugam, se lavam com um pouco de acetona e se secam.
Obtêm-se 4,3 g do produto esperado.
P.F: 160-1«C.
EXEMPLOS 113 A 117
Operando como no exemplo 112 A, obtêm-se da mesma maneira as tioureias substituídas reunidas no quadro 3.
| s h2n - c | Λ - N \ R4 |
| Λ < R4 | Ponto de fusão |
| -7 \-CH, w | P F : 174-5eC |
| ,C2H5 -< /H3 (ch2)3n/ CH3 | PF : 40-4°C |
| /CH3 -N \Q-ch, | P F : 141-3°C |
Β) Α partir destas diversas tioureias, operando como no exemplo 112 b, obtêm-se os compostos I do quadro 4.
-421 17
45257 A
Π ff
Dicloridrato
224-6°C (iPrOH-iPr20)
EXEMPLO 118
2-(2-Morfolino-etilamino)-4,5-di-hidro-nafto /1,2-d_7 tiazole, dicloridoato (SR 44 273 A).
Aquecem-se em refluxo sob atmosfera de azoto, durante 15 minutos, 3,66 g de N-benzoi1-N1 -(morfolinoetil) tioureia em 17,5 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2,5 N. Depois de arrefecimento, adiciona-se ácido clorídrico concentrado até pH 7. Adiciona-se a solução de 3g de 2-bromo-1 ,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-ona em 20 ml de et a. noi e aquece-se em refluxo durante 1 hora. Depois de evaporação do dissolvente, neutraliza-se por meio da adição de bicar bonato de sódio e extrai-se duas vezes com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e cromatografa-se sobre coluna de sílica. Elui-se com uma mistura diclorometano-metanol (95-5; vol/vol).
Depois da evaporação dos dissolven tes, retoma-se o resíduo oleoso em éter e precipita-se o cloridrato em éter. Enxuga-se e recrista1iza-se numa mistura iso propanol-etanol a 95.
P:F: 255-2572C.
EXEMPLOS 119 A 124
Operando como no exemplo 118, mas fazendo variar os derivados bromados e/ou as benzoil tioureias obtêm-se os produtos com a fórmula (I) reunidos no quadro 5.
| Ex N° | N de Código SR | m | n | /Ró R7 | Sal : : P F°C (sol\ente) |
| Dicloridrato | |||||
| ΖΆ | |||||
| 1 19 | 44317 A | 3 | 2 | -N 0 | : 217 |
| w | : (iPrOH-EtOH 95) | ||||
| C„Hc | : Dicloridrato | ||||
| 120 | 44323 A | 3 | 2 | χ 2 5 Nx | : 170 |
| C2»5 | : (iPr0H-Et20) | ||||
| Dicloridrato | |||||
| 121 | 44326 A | 3 | 3 | II | : 0,5 H20 192 |
| : (iPrOH-iPr2O) | |||||
| CH. | : Dicloridrato | ||||
| 1 22 | 44327 A | 3 | 3 | z 3 -< | : 1 H20 198 |
| CH3 | : (Et2O) | ||||
| ./Λ | : Dicloridrato | ||||
| 123 | 44392 A | 3 | 3 | : 0,5 HO | |
| w | 2 : 245 dec (Et2O) | ||||
| zC2H5 | ' Dicloridrato | ||||
| 124 | 44393 A | 2 | 2 | -NZ | : 0,5 H20 181 |
| C0Hc | : (Et.O-PrOH) |
2-/(2-Dietilamino-etil) amino_7-9-n itro-5,6-di-h idro-4H-benzo /6,77 ciclo-hepta /1,2-dJ tiazole, dicloridrato (SR 44 41 1 A).
Opera-se como no exemplo 118 a pa£ tir de N-benzoi1-N1-(3-dietilamino-propi 1) tioureia, por um lado, e de 2-bromo-8-nitro-benzociclo-heptan-1-ona, por outro lado.
Da mesma maneira, obtém-se o produto esperado na forma de dicloridrato.
P.F: 192-195eC (isopropanol-etanol a 95).
Os produtos de acordo com a invenção foram estudados no que diz respeito às suas propriedades farmacológicas, e, em particular, no que diz respeito à sua afinidade para os receptores colinérgicos muscarínicos.
estudo foi efectuado por meio de experiências bioquímicas in vitro e também por meio de experiências farmacológicas efectuadas no animal.
ESTUDO BIOQUÍMICO IN VITRO
Nos mamíferos, há duas subclasses de receptores colinérgicos muscarínicos: os receptores e
Os receptores de centrados em certas zonas do cérebro como o tipo M1 estão con hipocampo, o cor-46-
tex cerebral, o striatum, assim como nos gânglios simpáticos. Estes locais de ligação podem ser marcados seiectivamente pela pirenzepina titulada (3H-PZ). Os tipos M2 predominam no coração e no íleo e podem ser marcados por N-metilescopolamiq na titulada ( H-NMS). A fim de determinar a selectividade dos produtos de acordo com a invenção, em relação aos locais M^ e M2> estudou-se a sua interacção in vitro com as fixações de grande afinidade da 3H-PZ e da 3H-NMS sobre membranas de hipocampo de rato e de músculo liso de íleo de cobaia, respectivamente.
METODOLOGIAS
A) Estudo de uma afinidade para o receptor colinérgico muscarínico de tipo M1.
A interacção das moléculas com os receptores muscarínicos de tipo M1 foi estudada medindo in vitro sobre um homogenado de hipocampo de rato, a deslocação da pirenzepina titulada dos seus locais de fixação específicos. Partes alíquotas (10 ul) de um homogenado de hipocampo de rato a 5% (P/v) num tampão Na2HPO4 (50 mM, pH 7,40), são incubadas durante 2 horas a 4^0 em presença de 3H-PZ (76 Ci/ mmole; 1 nM final) e de concentrações crescentes de produto a estudar. 0 volume final é de 2 ml. A reacção é detida por meio de centrifugação durante 10 minutos a 50.000 χ g. Depois de decantação e lavagem dos sarros, a radioactividade fixada é contada por meio de cintilação líquida. A fixação não específica é determinada em presença de 10 pM de sulfato de atropina. A concentração inibitória 50 (ΟΙ^θ) é determinada graficamente .
(Ref. : Watson J.D., Roeskoe W.R. e Yamamura H.I., Life Sei.,
1982, 31, 2019-2029).
b) Estudos de uma afinidade para o receptor colinérgico muscarínico de tipo M2.
A interaeção com os receptores mu_s carínicos de tipo M2 foi estudada medindo in vitro, sobre o homogenado de músculo liso de íleo de cobaia, a deslocação da N-meti1-escopolamina titulada dos seus locais de fixação específicos. Partes alíquotas (50 pl) de um homogenado de músculo liso de íleo de cobaia a 0,625% (P/v) em 20 mM de tampão HEPES: ácido 2-(2-hidroxi-4-eti1) piperazina-1-i1)-etanosulfónico, que contém NaCL (100 mM) e Mg Cl2 (10 mM) (pH final: 7,5), são incubados durante 20 minutos a 30sC em presença de 3
H-NMS (85 Ci/mmole; 0,3 nM final) e de concentrações crescen tes de produtos a esperimentar. 0 volume final é de 1 ml. A reacção é detida por meio de centrifugação durante 5 minutos a 15.000 x g. A fixação não específica é determinada em presença de 10 mM de sulfato de atropina.
(Ref. : Hammer R. et a 1., Nature, 1980, 283, 90-92; Hulme E.C. et al., Mol. Pharmacol., 1978, 14, 737-750 ).
RESULTADOS quadro 6 indica as afinidades dos produtos da invenção para os receptores M1 e M2. Os resuj_ tados estão expressos em concentrações inibitórias 50 por cen to (ΟΙ^θ), ou seja a concentração (em ^iM) que induz uma deslocação de 50% do ligando titulado fixado nos recipientes mem
q branares. A CI5Q de deslocação da H-PZ representa a afinidade para o receptor M2>
Além disso, na coluna seguinte do quadro está indicada a proporção R entre as CI^q para os receptores M1 e M2 que exprime a selectividade dos produtos em relação a um dos tipos de receptores.
Para comparação, indicaram-se no quadro 6 os resultados obtidos com três produtos de referência.
QUADRO 6
N° de : 3H-PZ(M ) :
| Produto | CI50 |
| SR 44284 Λ : | 8 |
| SR 44256 Λ : | 6 |
| SR 44318 A : | 3,4 |
| SR 44323 A : | 1,7 |
| SR 44326 A : | 2,2 |
| SR 44327 A : | 1,9 |
| SR 44345 A : | 1 |
| SR 44346 A : | 2 |
| SR 44347 A : | 0,35 |
| SR 44372 A : | 0,12 |
| SR 44373 A : | 0,70 |
| SR 44374 A : | 0,40 |
| SR 44393 A : | 2,7 |
| SR 44411 A : | 0,9 |
| SR 44421 A : | 3,6 |
| SR 44422 A : | 8,1 |
| SR 44423 A : | 6,4 |
| SR 44434 A : | 1,5 |
| SR 44435 A : | 0,36 |
| SR 44436 A : | 1,7 |
| SR 44437 A : | 0,43 |
| SR 44438 A : | 1 |
| SR 44451 A : | 6 |
| SR 44465 A : | 2,6 |
| SR 44467 A : | 1,5 |
| 3H-NMS(M2) : | CI50(H2^ |
| CI50 μΜ : | |
| K — -------- CWM1> | |
| 40 : | 5 |
| 100 : | 16 |
| 38 | 11 |
| 8,5 : | 5 |
| > 100 : | > 45 |
| 38 : | 20 |
| / V t | 70 |
| 25 : | 12,5 |
| 13 | 37 |
| 5 : | 41 |
| 15 : | 21 |
| 8 : | 20 |
| 42 : | 15 |
| 6,7 : | 7 |
| > 100 : | > 27 |
| 100 : | 12 |
| 100 : | 15 |
| 70 | 46 |
| 3 | 8 |
| 50 : | 29 |
| 3 : | 7 |
| 60 : | 60 |
| 80 : | 13 |
| 40 : | 15 |
| 38 : | 25 |
| SR | 44468 | A : | 1.2 | 22 | : 18 |
| SR | 44469 | A : | 2.6 | : 60 | : 23 |
| SR | 44488 | Λ : | 1,7 | : 34 | : 20 |
| SR | 44489 | A : | 0.3 | : 2 | : 6 |
| SR | 44490 | A : | 1.5 | : 25 | : 16 |
| SR | 44491 | A : | 0,8 | : 8,5 | : 10 |
| SR | 44492 | A : | 3,6 | : 28 | : 8 |
| SR | 4it49 3 | A : | 1.6 | 45 | : 28 |
| SR | 44494 | A : | 0,8 | : 80 | : 100 |
| SR | 44514 | A : | 0.5 | : > 100 | : > 200 |
| SR | 44515 | A : | 0.2 | : 3,4 | : 17 |
| SR | 44516 | A : | 3,4 | : 75 | : 22 |
| SR | 44573 | A : | 1.8 | : 13 | : 7 |
| SR | 44574 | A : | 0.2 | : 24 | : 120 |
| SR | 44575 | A : | 7 | : > 100 | : > 14 |
| SR | 44749 | A : | 1.8 | : 26 | : 14 |
| SR | 44769 | A : | 2 | : 30 | : 15 |
| SR | 44770 | A : | 0,6 | : 26 | : 43 |
| SR | 44786 | A : | 0,6 | : 40 | : 67 |
| SR | 44791 | A : | 5 | : 40 | : 8 |
| SR | 44792 | A : | 1.8 | : 30 | : 17 |
| SR | 44813 | A : | 6 | : > 100 | : > 17 |
| SR | 44814 | A : | 1.4 | : 10 | : 7 |
| SR | 44832 | A : | 2.4 | : > 100 | : > 42 |
| SR | 44839 | A : | 0.4 | : 100 | : 250 |
| SR | 44840 | A : | 0,6 | : > 100 | : > 167 |
| SR | 44856 | A : | 0.3 | : > 100 | : > 300 |
| SR | 44862 | A : | 3 | : 34 | : 11 |
| SR | 44864 | A : | 0,28 | : > 100 | : > 360 |
| SR | 44886 | A : | 6,3 | : 70 | : 11 |
| SR | 44904 | A : | 6 | : > 100 | : > 17 |
| SR | 44905 | A : | 2.4 | : 60 | : 25 |
| SR | 44906 | A : | 2,4 | : > 100 | : > 42 |
| : SR | 44908 | A : | 0,13 | 4 | 31 | |
| : SR | 44915 | A : | 0,4 | : 40 | 100 | |
| : SR | 44916 | A : | 0,13 | : 5 | 38 | |
| : SR | 44963 | A : | 0,12 | : 6 | 50 | |
| : SR | 44964 | A : | 0,9 | : 28 | 31 | |
| : SR | 44965 | A : | 1,2 | : 60 | 50 | |
| : SR | 44966 | A : | A,5 | : 100 | 22 | |
| : SR | 44967 | A : | 1,8 | : 40 | 22 | |
| : SR | 45001 | A : | 2,60 | : 30 | 11 | |
| : SR | 45015 | A : | 0,3 | : 4 | 13 | |
| : SR | 45016 | A : | 0,10 | : 5,5 | 55 | |
| : SR | 45030 | A : | 1,60 | : 80 | 50 | |
| : SR | 45106 | A : | 3 | : > 1U0 | > 33 | |
| . Oxotremorina . | 0,24 | : 0,2 | 1 | |||
| : Arecolina | 17 | : 4,5 | 0,3 | |||
| : Pilocarpina | 2,5 | 7 | 3 |
Os resultados mostram que os compostos de acordo com a invenção têm grande afinidade para os receptores colinérgicos muscarínicos com uma especifidade acentuada para os receptores centrais de tipo Mp
A pipezepina (PZ) é um antagonista específico dos receptores colinérgicos muscarínicos centrais M1. A injecção intrastriatal de PZ no ratinho induz um comportamento rotatório. Estudou-se o antagonismo deste comportamento pelos produtos de acordo com a invenção.
Os produtos de acordo com a preseii te invenção são administrados quer por via intraperitoneal (i.p.) quer por via oral (p.o.) depois de terem sido solubilizados em água destilada ou postos em suspensão numa solução de goma arábica a 5%. Os controlos efectuam-se por meio de administração do dissolvente puro nas mesmas condições.
Os animais utilizados são ratinhos fêmeas (Swiss, CD 1), Charles River, França) com peso corporal compreendido entre 25 a 30 gramas.
A pirenzepina é posta em solução num tampão fosfato, o pH de solução é 6.
Os produtos a estudar ou os seus dissolventes são administrados quer por injecção por via i. p., quer por via oral por meio de uma sonda esofagiana, sob um volume de 0,4 ml para 20 g de peso corporal. A administração efectua-se quer 15 minutos (via i.p.) quer 30 minutos (p. o.) antes de uma injecção directa de pirenzepina com a dose de 1 pg em 1 pl de dissolvente no estriado direito do ratinho, de acordo com o método descrito por P. WORMS et a 1. em Eur. J. Pharmacol., 1986, 121, 395-401.
número de rotações contralaterais (sentido oposto ao lado da injecção) foi contado durante três períodos de 2 minutos depois da injecção de pirenzepina: minutos 2 a 4, 8 a 10 e 13 a 15. Cada tratamento compreende 3 a
-534 doses e 10 animais por dose. Para tratamento, calcula-se o número total de rotações e a percentagem de antagonismo em relação ao lote de controlo.
Para cada produto, determina-se graficamente a dose eficaz 50 (DE^q): dose que diminui em 50% o número de rotações induzidas pela pirenzepina. Os resulta- > dos estão indicados no quadro 7.
quadro 7 indica para cada produto experimentado, a dose eficaz 50 (DE5Q) em mg/kg no ratinho para o antagonismo das rotações induzidas pelas pirenzepina, quer por via i.p. quer por via oral.
Para comparação, indicaram-se os resultados obtidos com três produtos de referência.
QUADRO 7
Produtos
| n° | ||
| SR | 44244 | A |
| SR | 4.,284 | A |
| SR | 44285 | A |
| SR | 44286 | A |
| SR | 44318 | A |
| SR | 44323 | A |
| SR | 44326 | A |
| SR | 44327 | A |
| SR | 44345 | A |
| SR | 44346 | A |
| SK | 44347 | A |
| SR | 44372 | A |
| SR | 44373 | A |
| SR | 44374 | A |
| SR | 44392 | A |
| SR | 44393 | A |
| SR | 44411 | A |
| SR | 44421 | A |
| SR | 44435 | A |
| SR | 6 7 | A |
| SR | 44493 | A |
| SR | 44494 | A |
| SR | 44514 | A |
| SR | 44573 | A |
| SR | 44749 | A |
Antagonismo pirenzepina
DE5q mg/kg i.p.
1,5
0,5
0,03
0,3
Antagonismo pirenzepina
DE5o mg/kg p.o.
0,20
0,2
0,3
2,50
: SR 44770 A : SR 44792 A : SR 44814 A : SR 44839 A : SR 44856 A : SR 44862 A : SR 44887 A : SR 44915 A : SR 44949 A
Sk 4--,964 A : Sl; 449o5 A : SR 45001 A : SR 45015 A : SR 45016 A : SR 45030 Λ . Oxotremorina * . Arecolina * : Pilocarpina *
0,005
0,2
0,2
0,3
0,70 : 10 * Forte indução de efeitos secundários (tremores, salivação, lacrimação, defecação, piloerecção, hipotermia, sedação) com doses próximas das doses activas nestas experiências.
Os resultados do quadro 7 mostram que os compostos de acordo com a invenção têm actividade estimulante da transmissão colinérgica, e, portanto, podem ser utilizados como agonistas dos receptores muscarínicos.
Por outro lado, alguns dos produtos de acordo com a invenção manifestaram uma actividade antagonista do efeito dos ácidos aminados excitadores no cérebro. Esta actividade foi medida na experiência de libertação da acetilcolina provocada pelo ácido N-meti1-D-aspártico (NMDA) sobre cortes de estriado de rato (Lehmann J. e Scatton B., Brain Research 1982, 252, 77-89).
Finalmente, a toxicidade aguda foi determinada para vários produtos de acordo com a invenção. Os produtos foram administrados por via i.p. com doses crescentes a lotes de 10 ratinhos fêmeas (Swiss, CD 1, Charles River, França) com peso corporal de 20 g.
1. A mortalidade provocada pelos produtos estudados foi registada durante as 24 horas que se seguiram à administração do produto. Determinou-se para cada um dos produtos a dose letal 50 (Dl_50), isto é, a dose que provoca a morte de 50% dos animais.
Os resultados obtidos estão reunidos no quadro 8 a seguir.
QUADRO 8
Produtos
DL50 (mg/kg) i.p.
O n
| SR 44244 | A : | 250 |
| SR 44273 | A : | > 100 |
| SR 44284 | A : | 450 |
| SR 44286 | A : | 200 |
| SR 44345 | A : | 200 |
| SR 44347 | A : | 60 |
| SR 44372 | A : | 75 |
| SR 44373 | A : | 75 |
| : SR 44374 | A : | 150 |
Os produtos de acordo com a invenção, portanto, são pouco tóxicos e não manifestam nenhum indício de toxicidade nas doses em que são activos.
Por conseguinte, os compostos (I) podem ser utilizados como medicamentos.
Os resultados indicados acima permitem considerar a utilização dos produtos de acordo com a invenção para o tratamento das síndromas degenerativas ligadas com a senilidade, e, em particular, das perturbações da
memória e das demências senis.
Segundo outro dos seus aspectos, a presente invenção diz respeito, portanto, às composições farmacêuticas que contêm pelo menos um dos compostos que têm a fórmula (I) ou um dos seus sais como ingrediente activo.
Nas composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção para a administração oral, sublingual, transdérmica ou rectal, os ingredientes activos com a fórmula I acima podem ser administrados em formas unitárias de administração, misturados com os suportes farmacêuticos clássicos, aos seres humanos em particular para o tratamento das demências senis. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, por exemplo comprimidos, cápsulas, granulados e soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bucal, as formas de administração subcutânea, intramuscular ou intra venosa e as formas de administração rectal.
A fim de obter o efeito desejado, a dose de princípio activo pode variar entre 20 e 500 mg por dia.
Cada dose unitária pode conter 5a
200 mg de ingrediente activo em combinação com um suporte fa£ macêutico. Esta dose unitária pode ser administrada 1 a 4 vezes por dia.
Quando se prepara uma composição sólida na forma de comprimidos, mistura-se o ingrediente activo principal com um veículo farmacêutico como gelatina, amido, lactose, estearato de magnésio, talco, goma arábica ou análogos. Os comprimidos podem ser revestidos com sacarose ou outras matérias apropriadas, ou podem ainda ser tratados de maneira que tenham uma actividade prolongada ou atrasada e libertem de maneira contínua uma quantidade previamen-59-
te determinada de princípio activo.
Obtém-se uma preparação em capsulas misturando o ingrediente activo com um diluente e despejando a mistura obtida em cápsulas moles ou duras.
Os pós ou granulados dispersíveis em água podem conter o ingrediente activo misturado com agentes de dispersão ou agentes molhantes, ou agentes de suspensão como polivinilpirrolidona , assim como com edulcorantes ou correctores do gosto.
Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que são preparados com ligantes que fundem à temperatura rectal, por exemplo manteiga de cacau ou polietilenoglicóis .
Para uma administração parentérica, utilizam-se suspensões aquosas, soluções isotónicas ou soluções esterilizadas e injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou molhantes farmacologicamente compatíveis, por exemplo propilenoglicol ou buti lenoglicol.
princípio activo também pode ser preparado na forma de microcápsulas, eventualmente com um ou mais suportes ou aditivos.
Como exemplo de preparação galénica, podem preparar-se cápsulas que contêm:
SR 44421 A 0,010g
Lactose 0,050g
Estearato de magnésio 0,005g misturando intimamente os ingredientes acima e despejando a mistura em cápsulas de gelatina dura.
Claims (6)
1á. - P ocesso para a preparação de derivados de tiazole activos sobre o sistema colinérgico que correspondem à fórmula geral na qual:
-R1 e R2 representam cada um grupo independentemente hidrogénio;
um grupo alquilo em C^C^; um grupo fenilo; um grupo fenilo substituído uma ou mais vezes por um átomo de halogeneo, preferivelmente cloro ou flúor, ou por um grupo alquilo em C^ -C4, preferivelmente o grupo metilo, ou por um grupo alcóxi em C^-C^, nitro, hidroxi; ou um dos grupos R^ e R2 designa hidrogénio e o outro representa: um grupo naftilo; um grupo benzilo; um grupo c< , ot -dimeti 1-benzi lo ; um grupo ciclo-hexilo; um grupo bifenilo; um grupo tienilo; um grupo adamantilo, ou ainda R^ e R2 considerados conjuntamente representam um grupo:
R.
em que o grupo fenilo está ligado na posição 4 do tiazole e o grupo na P°síÇão 5 e no qual m representa um número inteiro igual a 2 ou 3 e Rg designa hidrogénio ou um grupo nitro que ocupa uma das posições livres do ciclo; com a condição de que se um dos grupos R1 ou R2 designar hidrogénio, o outro seja diferente de H ou metilo; Rg representa hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^, R^ representa:
- um grupo -A^ - N no qual
A1 designa um grupo alquilo linear ou ramificado em C2 -C5
Rg e Ry considerados independentemente representam hidrogénio, um grupo alquilo em C1-C4, um grupo cicloalquilo em Cg-Cg ou ainda Rg e R? considerados com o átomo de azoto ao qual estão ligados constituem um heterociclo com 5 ou 6 membros que contem eventualmente um segundo heteroátomo e em particular os ciclos pirrolidina, piperidina, morfolina e N-alquilpiperazina;
- um grupo - A2 no qual Α2 designa um grupo (CH2)m com m = 0, 1, 2, 3 que substitui o ciclo piridina na posição 2, 3 ou 4;
- um grupo - A2 ch3 no qual A2 é conforme indicado anteriormente,
- um çrupo no qual Rg designa um grupo alquilo em ,
Rq i 3 ou ainda o substituinte -N - R^ representa um grupo
R8 no qual Rg é conforme indicado anteriormente assim como dos seus sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de compreender o aquecimento em meio ácido com pH 1 a 6 de uma tioureia substituída que tem a fórmula , em que
Rg tem o significado indicado anteriormente e R4 1 tem o mesmo significado que R^, excepto que, quando R^ contem uma amina primaria ou secundaria, R'4 designa então o grupo correspondente a R^ no qual um hidrogénio da referida função amina substituído por um grupo terciobutoxicarbonilo, com um derivado carbonilado alfabromado que tem a fórmula
R1 - CH
II
Br ou com um derivado bromado, correspondente no qual o grupo carbonilo é protegido na forma de acetal, para obter os compostos (I) e pelo facto de eventualmente se salificar o composto I de acordo com um processo conhecido.
2S. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado pelo facto de R'4 representar o grupo
A1 - N no qual
A1 designa um grupo alquilo linear ou ramificado em C2-Cg, Rg e Ry considerados independentemente representam um grupo protector, hidrogénio, um grupo alquilo em C^C^, um grupo cicloalquilo em Cg-Cg ou ainda Rg e R? considerados em conjuii
I
-64to com átomo de azoto ao qual estão ligados constituem um heterocíclo com 5 ou 6 membros que contem eventualmente um segundo heteroátomo e em particular os ciclos pirrolidina, piperidina, morfolina, e N-alquilpiperazina. j
I
I í
3a. - Processo de acordo com a re£ j vindicação 1, caracterizado pelo facto de R'4 representar um grupo no qual
A2 designa um grupo (CH2)m com m=0, 1, 2, 3 que substitui o ciclo piridina na posição 2, 3 ou 4.
4a. - Processo de acordo com a re£ vindicação 1, caracterizado pelo facto de R'4 representar um grupo ch3 no qual A2 é conforme definido na reivindicação 1.
5a. - Processo de acordo com a qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de R1 e R2 designarem cada um independentemente hidrogénio;
um grupo alquilo em C^-C^; um grupo fenilo; um grupo fenilo substituído uma ou mais vezes por um átomo de halogéneo, um
-65grupo alquilo em C^-C^, um grupo nitro ou um grupo hidroxi ou um dos grupos R1 e R2 designa hidrogénio e o outro representa um grupo naftilo; um grupo benzilo; um grupo om-dimetil-benzilo, um grupo ciclo-hexilo; um grupo bifenilo ou um grupo adamantilo com a condição de que se um dos grupos R1 ou R2 designar hidrogénio, o outro seja diferente de H ou metilo.
6a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de R1 e R2 cosiderados conjuntamente representarem um grupo
R5 no qual o grupo fenilo substitui o tiazole na posição 4 e o grupo na P°siÇão 5 e no qual m representa um número inteiro igual a 2 ou 3 e R$ designa hidrogénio ou um grupo nitro.
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