SU1604157A3

SU1604157A3 - Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами

Info

Publication number: SU1604157A3
Application number: SU884355377A
Authority: SU
Inventors: Бизьер Катлин; Олльеро Доминик; Вормс Поль
Original assignee: Санофи (Фирма)
Priority date: 1987-03-12
Filing date: 1988-03-11
Publication date: 1990-10-30
Also published as: DE3878708T2; DK128688A; EP0283390B1; FR2612187A1; ZA881764B; AU612350B2; TNSN88020A1; DE3878708D1; EP0283390A2; FI881152A0; IE60173B1; KR880011135A; IL85704A0; NO170081B; DD274028A5; NO170081C; DK170162B1; ES2053778T3; PL151889B1; PH25389A

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности способа получени производных тиазола общей ф-лы S-CR₁=CR₂-N=C-NR₃R₄, где R₁=H

C₁-C₄-алкил, фенил или бензил

R₂-Н, С₁-С₄-алкил, фенил (он может быть моно- или дизамещен галогеном, лучше CL или F, моно-, или ди- или тризамещен C₁-C₄-алкилом, монозамещен C₁-C₄-алкокси, NO₂ или OH), или R₁-H и R₂-нафтил, бензил, α, α-диметилбензил, циклогексил, бифенилил, тиенил или адамантил, или R₁ и R₂ вместе обозначают группу R₅ @ -(CH₂)_M-, св занную с положением 4 тиазольного кольца через пр мую св зь фенила и с положением 5 тиазольного кольца через алкилен -(CH₂)_M-, где M=2 или 3 и R₅-H или NO₂ при условии, что, когда одна из R₁ и R₂-H, то друга ≠H или CH₃

R₃-H или C₁-C₄-алкил

R₄=-A₁-NR₆R₇, где A₁=H- или изо-C₂-C₅-алкилен

R₆ и R₇ (независимо)-H или C₁-C₄-алкил, или один из R₆ и R₇=H, а другой - циклопропил, или NR₆R₇ означает пирролидиновый, пиперидиновый, морфолиновый или N-метилпиперазиновый цикл, или R₄=-A₂ @ N при A₂-пр ма св зь или н-C₁-C₃-алкилен, причем A₂ св зана с пиридиновым циклом в положении 2, 3, или 4, или R₄=-(CH₂)₂-CH-(CH₂)₃-N или @ N-R₈ при R₈-C₁-C₄-алкил

или NR₃R₄-N @ N-R₈ при условии, что в этом случае, если R₁-H или C₁-C₄-алкил, то R₂≠C₁-C₄-алкилу или циклогексилу, R₈ - указано выше, или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, обладающих активностью в отношении холинэргической системы, что может быть использовано в медицине дл лечени дегенеративных синдромов, св занных со старением. Цель - создание веществ с активностью, не характерной дл данного класса. Синтез ведут реакцией замещенной тиомочевины ф-лы H₂N-C(S)-NR₃R₄, где R₃-указано выше

R₄=R₄ при условии, что когда R₄ имеет свободную перв. или втор.аминогруппу, то она защищена карбонилсадержащей группой, с соединением ф-лы R₁-CHBR-C(O)-R₂, где R₁ и R₂ указаны выше, или с соответствующим ему соединением, где карбонил защищен в форме ацетал при нагревании и рН=1-6 с последующим, при необходимости, удалением карбонилсодержащей группы и выделением целевого продукта в виде основани или аддитивной соли с кислотой. Новые соединени при токсичности ЛД₅₀=60-450 мг/кг вл ютс антагонистами холинэргических мускариновых рецепторов типа М₁ и некоторые из них имеют антигонистическую активность к действию возбудителей аминокислот в головном мозгу. 8 табл.

Description

акцией замещенной тиомочевины ф-лы HjN-C(S)-NR5R4l где Rj указано выше; R Р условии, что когда . имеет свободную перв, или втор, аминогруппу , то она защищена карбонилсо- держащей группой с соединением ф-лы R,-CHBr-C(0)-R2,, где R, и R указаны выше, или соответствующим ему соединением , где карбонил защищен в фор- не ацетал при нагревании и рН 1-6 с последующим при необходимости удалением карбонилсодержащей группы и выделением целевого продукта в виде основани или аддитивной соли с кислотой . -Новые соединени при токсичности ЛД5о 60-450 мг/кг вл ютс антагонистами холинэргических муска- риновых рецепторов типа М/ и некоторые из них имеют антагонистическую активность к действию возбудителей аминокислот в головном мозгу. 8табл,

Изобретение относитс к способу получени новых химических соединений , а именно производных тиазола или их аддитивных солей с неорганиескими или органическими кислотами, оторые обладают активностью в отношении холинэргическ.ой системы и могут найти применение в медицине дл лечени дегенеративных синдромов, св занных со старением.

Целью изобретени вл етс полуение новых соединений р да тиазола, обладающих новым видом биологического , действи дл этого класса соединений .

Пример 1 . Получение 2-(2- -диэтиламиноэтил)амино -5-фенш1тиа- зола дигидрохлорида (соединение SR 44318А).

А) Получение К-бензоил- -(диэтил- аминоэтил)-тиомочевины.

К суспензии 51 г тиоцианата кали в 300 мл безводного ацетона при комнатной .температуре прикапывают раст- вор 70мл бензоилхлорида в 100мл безводного ацетона. По окончании добавлени реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 5 мин. К полученному гор чему раствору медленно добавл ют при интенсивном перемешивании раствор 85 мл 2-ди- этиламиноэтиламина в 100 мл метилен- хлорида так, чтобы смесь поддерживать при кипении с обратным холодильником .. По окончании добавлени в течение 1 ч при комнатной температуре перемешивают, затем растворители выпаривают и остаток обрабатьшают лед ной водой. Экстрагируют 2 раза 200 мл метиленхлорида и раствор су- щат над сульфатом магни . Растворитель выпаривают досуха и полученный

масл нистый продукт очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремни , Элюиру смесью метиленхлорида с этилацетатом 80:20 (по объе- му) удал ют малопол рные принеси.

Затем Элюиру смесью метиленхлорида с метанолом 95:5 (по объему), получают продукт. Вес 78 г; Т. пл. 54 - 56°С..

Б) Получение соединени SR 44 318 А.

В атмосфере азота в течение

30 мин кип т т с обратным холодильником 3,5 г полученного в А) соёдине7 ни в 18 мл 2,5 н раствора гидрок- сида натри . После охлаждени добавл ют концентрированную сол ную кислоту вплоть до рН примерно 6 Добавл ют раствор 2,48 г о -бромфенилаце- тальдегида в 25 мл 95 -ного этанола и кип т т с обратным холодильником

в течение 1 ч в атмосфере азота.

Вьшаривают под вакуумом и добавл ют воднь1й 10%-ный раствор карбоната натри . Экстрагируют 2 раза 4eти- ленхлоридом и раствор сушат над сульфатом магни . Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремни , элюиру смесью метиленхпорида с метанолом 95:5 (по объему). Получают масло (1,46 г).

Это масло раствор ют в безводном эфире и добавл ют раствор газооб заз- ного. хлорводорода в безводном эфире и оставл ют кристаллизоватьс ,Крис- таллы отсасывают,, промьшают безводным эфиром и высушивают под вакуумом . Т. пл, ,

П р им ер ы 2-108, А) Работа как в примере 1-А, но мен используемые аминосоединени ,

15

20

25

30

получают соответствующие замещенные тиомочевины, представленные в табл. 1 . Б) Работа как в примере , ис- пользу тиомочевины из табл. 1 и ме- н оксогалогенированное производ- ное, получают тиазолы, представленные в табл. 2, ..

Пример 109. Получение -аминопропил)-амино -5-метил-4-фенил тиазолдигидрохлорида (соединение

SR 44 514 А).

А) Получение N-Boc-3-аминопропи- онитрила (Вое - бензилоксикарбонил).

К раствору 25 г 3-аминопропионит- рил фумарата в 100 мл воды добавл ют 56 мл триэтиламина, затем нагревают до 50°С. После этого добавл ют при интенсивном перемешивании 46 г бис- -трет.-бутилового эфира () ди- карбоновой кислоты в виде раствора в 100 мл диоксана.

После вьтаривани растворител обрабатывают дихлорметаном. Органический раствор промьшают водным 5%-ным

.раствором карбоната натри , затем

сульфатным буфером с рН 2. Раствор сушат над сульфатом магни и раство- ритель выпаривают. Остаток (38,8 г) кристаллизуют.

Б) Получение К-Вос-З-аминопропиламина .

20 г вьшеполученного продукта раствор ют в смеси 400 мл воды, 40 мл аммиака и 50 мл этанола. Добавл ют35

никель Рене и водород при обьгчных температуре и давлении.

После отфильтровьшани катализатора растворители выпаривают под вакуумом . Остаток обрабатьтают соленой40 водой и экстрагируют этилацетатом. Раствор сушат над сульфатом магни и растворитель выпаривают. Получают 12,6 г продукта.

В) Получение К-бензоил-К - (N-Boc- 45 -3-аминопропил)-тиомочевины.

К суспензии 70,6 г тиоцианата кали и 50 мл безводного ацетона при- капьшают раствор 6,38 мл бензоилхло- рида в 20 мл безводного ацетона, за- 50 тем в течение 5 мин кип т т с обратным холодильником.

К гор чему раствору медленно при интенсивном перемешивании добавл ют раствор 12,6 г N-Boc-3-аминопропил- 55 амина в 20 мл метиленхлорида.

По окончании добавлени оставл ют на 1 ч при перемешивании, затем растворители выпаривают и остаток обра .

15

20

25

30

35

40

батьшают 100 мл холодного безводного

эфира.

Выдел ютс кристаллы, которые от- сасьшают и промьшают холодным эфиром и высушивают с сушильном шкафу при 70°С. Вес 8,3 г; Т. пл. 104-105 С. Г) Получение соединени SR 44 514 А. В течение 15 мин кип т т с обратным холодильником 3,37 г вышеполученного продукта в 14 мл 2,5 н. раствора гидроксида натри . После охлаждени добавл ют концентрированную сол ную кислоту д6 рН1. Добавл ют 2,13 г 2-бромпропиофенона, растворенного в 20 мл этанола, кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. Смесь обрабатывают как указано в примере I-Б и получают масло. Путем добавлени сол нокислого эфира получают дихлоргидрат в виде раствора в метаноле. Т. пл. ЮО-ПО С.

Примеры 110и111.Из за- . меп1енной тиомочевины, полученной в примере 109, и работа как в примере 109-Г, но измен используе-мое бромпроизводное, получают 2-рЗ-ами- нопропил)аминоЗ-4-(4-фторфенил)-тиа- зол (SR 44886 А), вьщеленный в виде фумарата (0,5 ), Т. пл. 162- (пример ПО), и 2-(3-аминопропил ) -аминоЗ-4-(2,4,6-триметилфенил)- тиазол (соединение SR 44949), выделенный в виде фумарата, Т. пл. 163- (пример 11).

Пример 112. Получение -метил-К-(3-пиридилметил)-амино -4(2, 4,6-триметилфенил -тиазол оксалат (соединение SR 45206 А).

Н;

СНз

/

снсн

R

А) Получение К-метил-К(3-пиридил- метил)-тиомочевины.

К суспензии 16,2 г тиоцианата натри в 90 мл безводного ацетона, охлажденной до , при хорошем перемешивании прикапывают 24,6 мл пивалоилхлорида . Оставл ют перемешиватьс в течение 3 ч при , затем прика- пьшают 25 г 3-метиламинометилпириди- на так, чтобы температура поддерживалась 0-4 С. Оставл ют температуру повьшатьс до и перемешивают в течение 15 ч при этой температуре. Смесь выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают до 100 мл концентрированной сол ной кислоты. Нагревают 1 ч при 95°С. После охлаждени экстрагируют 2 раза метиленхлоридом, затем водную фазу подщелачивают концентрированным раствором гидроксида натри . Органические экстракты объедин ют и сушат над сульфатом магни . Растворитель выпаривают и остаток кристаллизуют. Растирают кристаллы со 100 мл эфира и отсасьшают. После высушивани получают 26,7 г продукта;

Т. пл. 119-120 С.

Б) Получение соединени SR 45206 А

В течение 4 ч кип т т с обратным холодильником смесь 3,6 г вышеполученной тиомочевины, 6 г фенацил-2,4, 6-триметилбромида, 20 мл воды, 50 мл этанола и 2 мл концентрированной сол ной кислоты.

После выпаривани под вакуумом остаток обрабатьюают 150 мл метилен- хлорида и экстрагируют 150 мл водного 1н. раствора сол ной кислоты. Органическую фазу снова экстрагируют 3 раза с помощью 100 мл 1н. сол ной кислоты и кислые экстракты объедин ют . Подщелачивают раствором гид- рокеида натри и экстрагируют 4 раза с помогщью 150 мл метиленхлорида. Органические экстракты объедин ют, сушат над сульфатом магни и растворитель выпаривают. Масл нистый остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремни (100 г). Элюиру смесью метиленхлорида/с метанолом 97:3 по объему, получают 4,5 г масл нистого продукта.

Оксалат.

4,5 г вьшеполученного продукта раствор ют в 30 мл ацетона и добавл ют раствор 1,4 г щавелевой кислоты в 40 мл ацетона. Образуютс кристаллы светло-желтого цвета, которые от- сасьшают, промьшают небольшим количеством ацетона и высушивают. Получают 4,3 г продукта. Т. пл. 160-161°С.

Примеры 113-117. Работа Как в примере 112-А), получают таким

0

5

0

5

0

5

40

45

50

5

же образом замещенные тиомочевины, объединенные Et табл. 3.

Б) Из этих различных тиомочевин, работа , как в примере 1 1 2-Б) , получают тиазолы, представленные в табл. 4.

Пример 118. Получение 2- -(2-морфолиноэтиламино)-4,5-дигид- ронафто(1,2-d)тиaзoлa дихлоргидрата (соединение SR 44 273 А).

В течение 15 мин в атмосфере азота кип т т с обратным холодильником 3,66 г М-бензоил-К -(морфолиноэтил)- тиомочевины в 17,5 мл 2,5 и раствора гидроксида натри . После охлаждени добавл ют концентрированную сол ную кислоту до рН 7. Добавл ют раствор 3 г 2-бром-1,2,3,4-тeтpaгид- poнaфтaлин-l-oнa в 20 Mji этанола ив течение 1 ч кип т т с обратньм холодильником . После выпаривани растворител нейтрализуют добавлением бикарбоната натри и экстрагируют 2 раза дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магни и хроматографируют на колонке с диоксидом кремни . Элюируют смесью ди- хлорметана с метанолом (95:5 по объему ).После выпаривани растворителей масл нистый остаток обрабатьюают эфиром и хлоргидрат осаждают эфиром. 0т- сас.шают и перекристаллизуют из смеси изопропанола с этанолом 95. Т. пл. 255-257°С.

Примеры 119-124. Работа как в примере 118, но измен бром- производные и/или бензоилтиойочеви- ны, получают тиазолы, приведенные в . табл. 5.

Пример 125v Получение 2 (2-диэтиламиноэтил.)-амино1-9-нитро- -5,6-дигидро-4Н-бенз:о (6,7)-циклогеп- та (1 ,2-d)тиaзoлa дихлоргидрата (соединение SR 44 411 А).

Работа как в примере 118, исход из К-бензоилтК -(3-диэтиламинопро- пид)-тиомочевины, с одной стороны, и 2-бром-8-нитробензоциклогептан-1 -она, с другой стороны, получают ожидаемьй продукт в форме дихлоргидрата . Т. пл. 192-195 С (изопропанол - этанол 95).

Дл продуктов, получаемых согласно предлагаемому способу, изучали их фармакологические свойства, в частности их сродство к холинэргичес- ким мускариновым рецепторам.

Изучение осуществл ли биохимическими тестами ин витро, а также фармакологическими тестами, реализуемыми на животных.

Биохимическое изучение ин витро. У млекопитающих существуют два класса холинэргических мускариновых рецепторов: рецепторы H и Mj.

Рецепторы типа М сконцентрированы в некоторых зонах головного мозга, таких как гиппокамп, кора головного мозга, полосатое тело, так же как в симпатических гангли х. Эти места св зьгоани могут быть селективно маркированы содержащим тритий пирен- зепином (Hl-PZ) . Р ецепторы типа М2. преобладают.в сердце и в подвздошной кишке и могут быть маркированы содер- жащим тритий N-метилскополамином ( H-NMS). Дл того, чтобы определить селективность продуктов по пред- лагаемому способу по отношению к местам М и М, исследовали их взаимодействие ин витро с фиксаци ми высо- кого сродства H-PZ к мембранам гиппокампа крысы и гладкой мьшщы подвздошной кишки морской свинки соответственно о Метрологи .

А) Исследование сродства дл холинэргического мускаринового рецептора типа М,.

Взаимодействие молекул с мускари- новыми рецепторами типа Mj изучали путем измере ни ин витро на гомоге- нате гиппокампа крысы сдвига, содержащего тритий пирензепина, с его специфических фиксированных положений. Аликвоты (10 мкл) 5%-ного гомогената гипокампа крысы (вес/объем) в буфере Ка,НР04 (50тМ, рН 7,40) инкубировали 2 ч при 4°С в присутствии H-PZ (76 Ci) ммоль; конечный 1 нМ) и при возрастающих концентраци х изучаемого продукта. Конечный объем 2 мл. Реакцию прекращали путем центрифугировани в течение 10 мин при 50 000 xg. После декантации и промьш- ки осадков фиксированную радиоактивность рассчйтьшали путем сцинТилл - ции жидкости. Неспецифическую фиксацию определ ли в присутствии 10(UM сульфата атропина. Ингибирующую концентрацию 50 (CIj(j) определ ли графически .

Б) Исследование сродства дл холинэргического мускаринового рецептора типа MI.

0

5

0

5

0

5

0

5

Взаимодействие,с мускариновыми рецепторами типа N2 изучали путем измерени ин витро на гомогенате гладкой мьш1цы подвздошной кишки морской свинки сдвига, содержащего тритий N-метилскополамина, его специфических фиксированных положений. Аликвоты (50 мкл) гомогената гладкой мьшщы подвздошной кишки морской свинки в концентрации 0,625% (вес/объем) в 20 мМ буфера HEPES: 2-(2-окси-4- -этил-1-пиперазинил)-этансу ьфокис- лоты, содержащей NaCl (100 тМ) и MgCl (10 шМ) (рН конечное 7,5), ишсубировали в течение 20 мин при 30°С в присутствии H-NMS (85 Ci) ммоль; 0,3 НМ конечный) и при возрастающих концентраци х исследуемого продукта. Конечный объем составл ет 1 мл. Реакцию прекращали путем центрифугировани в течение 5 мин при 15 000 xg. Неспецифическую фиксацию определ ли в присутствии 1 О тпМ сульфата атропина. Результаты:

Табл. 6 показьшает сродство про- дуктов, полученных по предлагаемому способу, дл рецепторов -М и М. Результаты выражены в ингибирующих концентраци х 50 (С1, либо в концентрации (мМ), котора приводит к сдвигу на 50% содержащего тритий лиганда, фиксированного на мембранных рецепторах. сдвига H-PZ представл ет собой сродство дл рецептора Mj ; Clgo сдвига H-NMS - сродство дл рецептора М.

Кроме того, в следующей колонке табл. 6 указано соотношение R между Cljo ДЛЯ рецепторов М и М, которое выражает селективность продуктов по отношению к одному из типов рецепторов .

В качестве сравнени в табл. 6 указаны результаты, полученные с трем стандартными продуктами.

Результаты показьшают, что соединени , полученные согласно предлагаемому способу, обладают сильным сродством дл холинэргических мускариновых рецепторов с маркированной специфичностью дл центральных рецепторов типа MI..

Фармакологическое изучение ин ви-во . Пирензепин (PZ) вл етс специфи- ческим антагонистом холинэргических мускариновых центров М. Внутристриа та ль на инъекци PZ мьппи приводит к вращательному поведению. Изучали антагонизм к этому поведению за счет продуктов, полученных согласно изоб- ретению.

Продукты проводили либо интрапе- ритонеально (i.p.), либо орально (P.O.) после растворени в дистиллированной воде или суспендировани в 5%-ном растворе гуммиарабика. Контролирование реализовали за счет введени чистого растворител в тех же услови х.

Использовали самок мьшей (Swiss CD 1, Chearles River, Франци ) весом 25-30 г.

Пирензепин раствор ли в фосфатном буфере, рН раствора 6. .

Изучаемые продукты или их раство- рители вводили либо путем инъекции, либо интраперитонеально, либо орально с помощью пищеводного зонда, в объеме 0,4 мл на 20 г веса тела. Введение осуществл ли либо за 15 мин (кнтраперитонеально), либо за 30 мин (перорально) до пр мой инъекции пи рензепина в дозе 1 мкг в мкл растворител в пр мое полосатое тело мыши Число контралатеральных ротаций (в направлении, противоположном стороне инъекции) подсчитьшали в течение трех периодов по 2 мин после инъекции пирензепина: минуты 2-4, 8-10 и 13-15. Кажда обработка включала 3-4 дозы и 10 животных на дозу. Дл каждой обработки рассчитьгоали общее число ротаций и процент антагонизма по отношению к контрольной партии.

Дл каждого продукта графически определ ли эффективную дозу 50 (ЭДд г доза, котора снижает на 50% число ротаций, вызванных пирензепи- ном.

Результаты представлены в табло 7«

Табл. 7 Показьшает дл каждого испытуемого продукта эффективную дозу 50 (ЭД,.) в мг/кг у мыши дл антаго U

.низма ротаций, вызываемых пиренэепи- ном, либо интраперитонеально, либо перорально.

В качестве сравнени полученные результаты соотносили с трем стандартными продуктами. .

По снени к табл. 7„

Сильна индукци вторичных эффектов (дрожани , слюнотечение, лак

е

Q

5

0 5 О

o

5,

римаци , дефекаци , пилоэрекци , гипотерми , седатаци ) в дозах, близких к активным дозам в этих тестах.

Результаты табл. 7 показьшают, что соединени согласно изобретению обладают активностью, стимулирующе холинэргическую центральную передачу , и, следовательно, могут быть использованы в качестве агонистов мускариновых рецепторов.

Кроме того, некоторые из продуктов обнаруживают антагонистическзто активность к действию возбудителей аминокислот в головном мозге. Эту активность измер ли в тесте высвобождени ацетилхолина, вызванного Ы-метил-В-аспарагиновой кислотой (NMDA) на разрезах полосатого .тела крысы.

Острую токсичность определ ли дл различных продуктов согласно способа по изобретению. Продукты вводили интраперитонеально в возрас- тагацих дозах парти ми по 10 самок мышей (Swiss CD 1, Charles River, Франци ) весом по 20 г.

1) Гибель, вызьшаема изз чаемьми продуктами, отмечали в течение 24ч сообразно введению продукта. Дл каждого из продуктов определ ли летальную дозу 50 (Щ, т.е. дозу, вызьшающую смерть 50% животных.

Полученные результаты объединены в табл. 8..

Продукты согласно способа по изобретению малотоксичны и не про вл ют никакого признака токсичности в дозах, в которых они активны. Поэтому они могут быть использованы в качестве медикаментов дл лечени дегенеративных синдромов, св занных со старением, и особенно расстройств пам ти и старческих слабоумий.

В фармацевтические композиции дл орального, подъ зычного, чрескожного 1ЙЛИ ректального введени новые активные ингредиенты могут быть введены в смеси с фармацевтическими основами люд м дл лечени старческих слабоумий .

Дл то.го, чтобы достичь желательного эффекта, доза действующего начала может измен тьс от 20 до 500 мг в день.

Кажда доза может содержать 5-200 мг активного ингредиента в комбинации с фармацевтической основой.

Эта доза может быть введена 1-4 раза в день.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных тиа- зола общей формулы-

Г

N «2

Rде R - водород, С,-С4-алкил, фенил или бензил; водород. С,-С4-алкил, фенил, моно- или дизамещенный галогеном , предпочтительно хлором или фтором, фенил, моно- ди- или тр изамещенньй С,-С4-алкилом фенил или мо- нозамещеиный С j-С -алкокси- группой, нитро- или гидрок- сильной группой фенил или водород; нафтил, бензил, oi ,0 -Димети бензил , циклогексил, бифенилил, тиенил или ада-- тил, ли R t и R2 вместе означают группу

Ь- R св занную с положением 4 тиазольног кольца через пр мую св зь фенила и с положением 5 тиазольного кольца чрез алкиленовую цепочку - (СН,,,-, в которой m - целое число, равное 2 или 3,

RC - водород или нитрогруппа,

занимающа одно из свободных положений бензольного к ОЛЬ ца,

при условии, когда одна из групп R, и R - водород, то друга не может означать водород или метил;

RI - водород или С -С -алкил; R4. - группа

/Re -А.-

где AJ - пр мой или разветвленный

С -С -алкилен;

RgHR-7 независимо друг от друга - водород или С4-С4-алкил,

или один из R и Ry - водород, а другой - циклопропил или группа

.R

-N

6

означает пирролидиновый, пиперидино- вый, морфолиновый или N-метилпипе- разиновый цикл, или R4 группа

-А

«

где А 2 - пр ма св зь или пр мой С -С -алкилен, причем А св зана с пиридиновым циклом в положении 2,3 или 4, или R4 группа

-(CH2)2-lf

сн,

или

O-RI

где Rg - С,-С4-алкил, или группа

. -

4

о - означает группу

где Re имеет указанное значение, при услов 1И, что в этом случае, если R - водород или 0 -64-алкил, то вл етс С,-С4-алкш1ом или циклогексилом,

или их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийс тем, что в кислой среде с рН 1-6 замещенную тиомочевину общей формулы

-N

R3 R

где Ra имеет указанное значение;

R имеет приведенные дл R значени при условии, когда заместитель R4 имеет свободную первичную или вторичную аминогруппу , то она защио1ена кар- бонилсодержащей защитной группой ,

при нагревании подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

RI-CH-C-R.

I

7 Вг о

где R и RJ имеют указанные значени , де свободного основани или в виде или с соответствующим ему соедине- аддитивной соли с неорганическими нием в котором карбонильна группа или органическими кислотами..

Т а б. л и ц а 1 Структурна характеристика исходных тиомочевин формулы

S V-CO-OT-d-NH-R

-(CH2)

(CHab-N

X

X

,с,н

2 5

,

-(СН2)

сн

{СН2)

(сн 2)2-0

l zlz-l Z

т. пл Т. пл Т. пд

(CH2)2-N

(СНг)

(СН2)зСН

(СН2)зСНз СН(СНз)2

СН(СНз)2

,

(,.

гНд -(CHa)z-I

СНз

защищена в форме ацетал , с последующим в случае наличи удалением карбонйлсодержащей защитной группы и вьделением целевого продукта в нит . пл. 119 - 120 С

Масло, тонкослойна матографи (ТСХ) Rf 0,51 С%С12. - МеОН 90/10 (по объему)

Т. пл. 67-69 с

т. пл. 98 - Т. пл. 70 - 71 °С Т. пд. 48-49 0

Т. пл. 93 -

Масло

Т. пл. 65 - 67 с

17

СН2)

.V /СН(СНз)2

lCH7l N Масло

сн(сн,)г

СНз

Т. пл

CHj-C-CH-N

/

2

СНз т. пл

СН:

-(СН2)з-К

-о

If

-{CH,)3-N

-(

-(CHj)-N

З т. пл. 74 - 75 С

СНз

т. пл. 31 -

СНз СНз

-(СНг)з-к

-(СН,) ) -СН,

-fcT

N

- ОН . пл. 158-159°С

-(

(СН2 2-/ЛТ. йл. 118 - 119 С

.

160415718

Продолжение табл. 1

Т. пл. 55-57 С

СНз т. пл. 57 - 58 с

СН:

т. пл. 73 - 75 С

Масло

Т. пл. 72 -

Бос

З т. пл. 74 - 75 С

СНз СНз

Масло

пл. 45 - 48°С

Т. пл. 152 - 153 С

Т. пл. 98 - 100 С

Т. пл. 146-147 с

-(СНг)

N

(снОз

N

(сн,),-1Г)

Таблица 2 Структура и характеристики .производных тиазола формулы/

.

или их аддитивных солей

44244 А

44234 А

44285 А

44286 А

44345 А

44346 А

сн.

844347 А

сн,

СНз

Продолжение табл.1

Т. пл. 142 -

Т; пл. 81 - 82 С

Т. пл. 118 -

/гЧ та ftДихлоргидрат

)2 v 220-221

(iPrOH-EtjO)

- (СН,-j-N ОДихлоргидрат

ZJJ j216-217

(iPrOH)

-(СН2)

Дихлоргидрат 264 - 265 (lPrOH-EtOH95)

-(CH2)4-N:

-(СН2)з-к:

.СгНд

CiHs .СНз

СНСукцинат

110-111

(iPrOH-iPrjO)

Дихлоргидрат

181-182

()

CjHs 1СНг)з

гЩ

®2)з

Дихлоргидрат

0,5 Н20; I43-444,

ацетон

Дихпоргидрат 199-200, к циклогек- сан EtjO

28 44490

- -

-( Дкхлоргипрат 2JZ / 250 (разложен

вне) (BtjO)

Продолжение табл. 2

29

1604157

30 « Продолжение табп , 2

.Продолжение табл. 2

,lU C (Et,0)

СНз

814A8S6 А

Продолжение табл.2

сн.

Чонг,)а-С

фослоргндрат 225-22б с ()

Продблжение табл. 2

39

1604157

106 45255 А

J07 45264 А

НзС СНз

сн.

108 45258 А

Примечание. iPrOH - изопропанол; РгОН - пропанол; EtOH 95° - этанол 95°;

- безводный диэтиловьо эфир; - диизопропилоиый эфир.

Табли

Структура и характеристики формулы

, хВз

HjN-C-

R4

.-I и-СНз 174-175 с

N

-С

(СН2)з-К

сн,

, 40-44 0

V

-к

Продолжение табл.2

Монохлоргндрат (0,5HzO)

200-201 с (EtjO)

Дихлоргидрат

221-223 С

(iPrOH-Et,,0)

-(CH,3-NH- C1Оксалат

V 170 - UZ C

(ацетон).

сн,

3

V

141-143°С

Структура и характеристики производных тиазола формулы

,, J-

в виде аддитивных солей

117 45257 АН

Таблица 4

-N

/

ДихлоргидрАт

224-22б с

(iPrOH-iPr O)

Структура и характеристики конденсированных тиазолов формулы

С Ш-(СН,)

и

в виде их аддитивных солей

119

44317 А

3 2

12044323 А

32-К

121 .44326 А

3 3

122

44327 А

3 3

12344392 А

3 3

124

44393 А

2 2 --N

Таблица 5

-N О

Дихлоргидрат 217°С (iPrOH-EtOH 95)

Дихлоргидрат

70°С

(iPr.OH-Et20)

Дихлоргидрат 0,5 192°С (iPrOH-iPrgO)

N

.

3- 3

Дихлррг идра т 1 198°С

()

(

f

O

Дихлоргидрат

0,5 HgO

245 С (разложение)

(ЕЦО)

СгНз

С

Дихлоргидрат 0,5 HjO (Etj O-PrOH)

45

Сродство производных тиазола по отношению к рецепторам М( и Mg

16041.5746

Таблицаб

49

Таблица 7

Изучение вли ни тиазолов на вызванные пирензепином ротации у.ьшшей

SR 44244 А SR 44284 А SR 44285 А SR 44286 А SR 44318 А SR 44323 А SR 44326 А SR 44327 А SR 44345 А SR 44346 А SR 44347 А SR 44372 А SR 44373 А SR 44374 А SR 44392 А SR 44393 А SR 44411 А SR 44421 А SR 44435 А

160415750

X «

Продолжение табл.6

20

10 3

0,20

3 1

0,2