KR20160030296A - 단백질 티로신 키나제 조절자 및 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

돌연변이-선택적 표피성장인자수용체(mutant-selective epidermal growth factor receptor, EGFR) 및 ALK 키나제 활성을 조절하는 헤테로사이클릭 피리미딘 화합물을 개시한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 키나제 수용체를 억제, 제어 및/또는 조절하는 피리미딘을 제공하며, 특히 선택적으로 다양한 EGFR 돌연변이 활성 및 ALK 키나제 활성을 조절함에 대해 기재되어 있다. 피리미딘 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 피리미딘 유도체를 투여하는 것을 포함해 단백질 키나제 효소 활성, 특히 비-소세포 폐암을 포함하는 EGFR 또는 ALK 키나제 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법에 대해 개시한다.

Description

단백질 티로신 키나제 조절자 및 사용 방법{PROTEIN TYROSINE KINASE MODULATORS AND METHODS OF USE}
본 발명은 증식, 분화, 예정세포사, 이주 및 케모인베이젼(chemoinvasion)과 같은 세포 활동을 조절하기 위한 돌연변이-선택적 표피성장인자수용체(mutant-selective epidermal growth factor receptor, EGFR) 키나제(kinase) 활성을 조절하는 헤테로사이클릭 피리미딘 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 특히 상술한 세포 활동에서의 변화와 관련된 다양한 EGFR 돌연변이 활성 조절 면에서, 선택적으로 키나제 수용체를 억제, 규제 및/또는 조절하는 피리미딘, 피리미딘 유도체를 포함하는 약학적 조성물, 및 피리미딘 유도체를 투여하는 단계를 포함하여 단백질 키나제 효소 활성, 특히 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer)을 포함하는 EGFR 활성과 관련된 질병 치료 방법을 제공한다.
표피성장인자수용체(EGFR, Erb-Bl)는 정상 및 악성 세포의 증식과 관련된, 단백질 패밀리에 속한다(Artega, C. L., J. Clin Oncol 19, 2001, 32-40). 표피성장인자수용체(EGFR)의 과발현은 비-소세포 폐암(NSCLC), 유방암, 신경교종, 머리 및 목의 편평세포암종, 및 전립선암(Raymond et al., Drugs 60 Suppl 1, 2000, discussion 41-2; Salomon et al., Crit Rev Oncol Hematol 19, 1995, 183-232; Voldborg et al., Ann Oncol 8, 1997, 1197-1206)과 같은 인간 암의 70% 이상에서 존재한다(Seymour, L. K., Curr Drug Targets 2, 2001, 117- 133). EGFR-TK는 그러므로 특이적으로 결합하여 티로신 키나제 활성 및 이의 암 세포 내의 신호 전달 경로(signal transduction pathway)를 억제할 수 있는 화합물의 디자인 및 개발을 위한 매력적인 타겟으로 광범위하게 인식되어 왔으며, 따라서 진단제 또는 치료제로써 이용될 수 있다. 예를 들어, EGFR 티로신 키나제(EGFR-TK) 가역적 억제제인, TARCEVARTM 는 NSCLC 및 진행 중인 췌장암(advanced pancreatic cancer) 치료용으로 FDA의 승인을 받았다. 다른 항- EGFR 타겟 모듈 또한 LAPATINIB RTM, 및 IRESSA RTM 을 포함해 승인되었다.
엘로티닙(erlotinib)과 게피티닙(gefitinib)의 효과는 모든 폐암 환자들에게 투여시 제한적이다. 엘로티닙(erlotinib)과 게피티닙(gefitinib)을 모든 폐암 환자의 치료에 사용한다면 (활성화된 (돌연변이) EGFR의 존재/부존재에 대해 선택적인 것이 아니라), 종양 위축(shrinkage)의 가능성 (반응율)은 8-10%이며, 종양 진단의 평균 시간은 대략 2달이다 {Shepherd et al NEJM 2004, Thatcher et al. Lancet 2005}. 2004년에 EGFR에 체세포 돌연변이된 폐암이 엘로티닙(erlotinib)과 게피티닙(gefitinib)으로 치료한 다음의 급진적 임상 반응과 관련되어 있었음이 발견되었다{Paez et al. Science 2004; Lynch et al. NEJM 2004; Pao et al PNAS 2004}. 현재까지 발견된 체세포돌연변이에는 Exonl9에의 프레임 결실, Exon20에의 삽입에서의 소 돌연변이(small mutation) 뿐만 아니라, 단일의 아미노산 잔기가 발현 단백질에서 변형된 점 돌연변이(예를 들어, L858R, G719S, G719C, G719A, L861Q)가 포함된다. EGFR에서의 체세포 돌연변이는 아시아 NSCLC 환자의 30-40% 그리고 백인(Caucasian) 환자의 10-15%에서 발견된다. EGFR 돌연변이는 비흡연자, 여자, 선암(adenocarcinoma) 환자, 그리고 동아시아 민족의 환자에게서 보다 자주 일어난다{Shigematsu et al JNCI 2005}. 이전에 임상적으로 엘로티닙(erlotinib)과 게피티닙(gefitinib)으로부터 이득을 얻을 가능성이 가장 높은 것으로 확인된 바 있는 동일한 환자군이 있다{Fukuoka et al. JCO 2003; Kris et al JAMA 2003 and Shepherd et al NEJM 2004}. EGFR 돌연변이된 네이브(na[iota]ve) 환자를 엘로티닙(erlotinib)과 게피티닙(gefitinib)으로 화학치료하는 6가지 유망한 임상 시험들이 현재까지 보고된 바 있다 {Inoue et al JCO 2006, Tamura et al Br. J Cancer 2008; Asahina et al., Br. J. Cancer 2006; Sequist et al., JCO 2008}. 점증적으로, 이들 연구는 EGFR 돌연변이의 200명을 넘는 환자들에게서 유망한 것으로 입증되었고 치료되었다. 이와 함께, 그들은 게피티닙과 엘로티닙으로 치료된 환자들에게서 60-82% 범위의 방사선 반응율 및 9.4 내지 13.3 개월의 평균 진행 시간을 입증했다. 이들 결과는 후기(advanced) NSCLC에 대해 플라틴-기초 화학요법으로 관찰되었던 것(20-30% 및 3-4 months, 각각) 에 비해 3 내지 4배 더 높은 결과이다 {Schiller, et al JCO 2002}. 최근 완료된 임상 3상 시험에서, EGFR 돌연변이의 화학치료 요법 네이브 NSCLC 환자들은 통상의 화학치료요법과 비교해 게피티닙으로 치료했을 때, 상당히 연장된 무진행 생존율(progression free survival, PFS) (hazard ratio = 0.48 (95% CI; 0.36-0.64); p < 0.0001) 및 종양 반응율(71.3 vs. 47.2%; p=0.0001)을 나타냈다{Mok et al. ESMO meeting 2008}. 반대로, EGFR 야생형 NSCLC 환자들은 후기(advanced) NSCLC의 최초 치료로서 화학치료요법으로 처치한 것에 비해 게피티닙으로 치료받았을 때 더 악화된 결과를 낳았다{Mok et al ESMO meeting 2008}. 그러므로 EGFR 돌연변이는 통상의 전신 화학치료요법 보다 효과적인 치료 (EGFR TKIs)를 위해 NSCLC 환자들을 위한 중요한 선택 방법을 제공한다. EGFR 돌연변이는 많은 임상 센터에서 NSCLC 환자들에게서 일상적으로 평가되어 왔다.
EGFR 돌연변이된 NSCLC 환자들에서의 게피티닙/엘로티닙의 최초 임상 이점에도 불구하고, 이들 성분들로 치료를 받는 동안 모든 환자는 아니지만 대부분이 종국에는 진전성 암(progressive cancer)이 발병하였다. 재발된 표본들에 관한 최초 연구는 2차 EGFR 돌연변이, T790M 가 게피티닙/엘로티닙이 EGFR 키나제 활성에 대해 효과가 없는 억제자가 되게 함을 입증했다{Kobayashi et al NEJM 2005 and Pao et al PLOS Medicien 2005}. 일련의 연구들은 게피티닙과 엘로티닙에 대해 획득 저항을 갖게 된 환자들 중 대략 50%의 종양에서(24/48) EGFR T790M 돌연변이가 발견되었음을 입증했다{Kosaka et al CCR 2006; Balak et al CCR 2006 and Engelman et al Science 2007}. 이러한 2차 유전적 변형(alteration)은 키나제 억제자로 치료된 질병에서 '게이트키퍼(gatekeeper)' 잔기 및 다른 2차 저항성 대립형질(alleles)의 유사 위치에서 일어난다(예를 들어 이마티닙 저항성 CML의 ABL 내 T315I).
EGFR T790M의 최초 확인은 또한 비가역적 EGFR 억제자, CL-387,785가 T790M 돌연변이를 가질 때조차도 EGFR을 여전히 억제할 수 있음을 알아냈다. 일련의 연구들은 다른 비가역적 EGFR 억제자인, EKB-569 및 HKI- 272가 또한 EGFR T790M 인산화 및 T790M 돌연변이된 EGFR 돌연변이 NSCLC 세포주의 성장을 억제할 수 있음을 또한 알아냈다{Kwak et al PNAS 2005; Kobayashi et al NEJM 2005}. 이들 비가역적 EGFR 억제자들은 구조적으로 가역적 억제자 게피티닙 및 엘로티닙과 유사하지만, 그들은 Cys 797에서 EGFR와 공유 결합이 가능하도록 마이클-억셉터(Michael-acceptor)를 가지고 있다는 점에서 차이가 있다. T790M 돌연변이는 비가역적 억제자들의 결합을 막지는 않는다; 대신에, ATP에 대한 효소 친화도를 증가시킴으로써 부분적으로, 적어도 L858R/T790M 돌연변이 EGFR 내에, 가역적 억제자에게 저항성을 부여한다{Yun et al., PNAS 2008}. 비가역적 억제자들은 그들이 공유결합한 이상, 더 이상 ATP와 경쟁하지 않기 때문에, 이러한 저항 매커니즘을 극복해 낸다. 이러한 관찰은 게피티닙 또는 엘로티닙에 대한 획득 저항이 발생하는 환자들을 위한 비가역적 EGFR 억제자들의 임상 발달을 이끌어냈다. 3가지 그러한 제제(HKI-272, BIBW2992 및 PF00299804)가 현재 임상 개발 중에 있다. 그러나, 현재까지의 전임상 연구들은 이들 제제가 T790M 돌연변이가 잠재된 EGFR 변이체를 억제할 최선은 아니라고 한다.
EGFR L858R/T790M 매개 폐암의 마우스 모델에서의 최근 연구들은 이들 마우스에서의 일부 암(기관지 종양, bronchial tumors)이 HKI-272 단독으로는 반응이 없음을 밝혀냈다{Li et al Cancer Cell 2007}. 그러므로 이러한 단독 EGFR-유도 모델에서조차, HKI-272 만으로는 종양 퇴행을 이끌어낼 수 없다. 이것은 오직 EGFR 활성 돌연변이를 포함하는 마우스 폐암 모델에서의 엘로티닙 단독의 드라마틱한 효과와는 완벽히 반대{Ji et al Cancer Cell 2006}이고 HKI-272는 또한 EGFR T790M인 몇몇 NSCLC 환자들에게서 효과가 없을 수도 있음이 보고된 바 있다. 유사한 발견은 BIBW 2992에 대해서도 보고된 바 있다(Li et al. Oncogene 2008). 더욱이, EGFR T790M와 함께 다른 Exon19 결실 돌연변이를 갖는 Ba/F3 세포 성장을 억제하기 위해 필요한 HKI-272의 IC50은 200-800 nM 이고 임상 1상에서의 평균 Cmax 는 약 200 nM에 불과하다{Yuza et al Cancer Biol Ther 2007; Wong et al CCR 2009 in press}. 그러므로 EGFR T790M을 억제할 수 있는 보다 효과적인 EGFR 타겟 제제의 개발이 계속적으로 필요하다.
모든 현재 EGFR 억제자들의 주요 제한은 정상 조직에 대한 독성의 발생에 있다. EGFR T790M의 ATP 친화도가 야생형 EGFR와 비슷하기 때문에, EGFR T790M를 억제하기 위해 필요한 비가역적 EGFR 억제자의 농도는 또한 야생형 EGFR도 유효하게 억제할 것이다. 현재 EGFR 키나제 억제자들의 클래스-특이적 독성, 피부 발진 및 설사는, 비-암 조직 내 야생형 EGFR를 억제한 결과이다. 야생형 EGFR를 억제한 결과인, 이들 독성, 은 EGFR T790M를 효과적으로 억제하도록 혈청 수준으로 현재 제제의 상승을 이끌어내지는 못한다. 주요 진전은 야생형 EGFR에 대해 덜 효과적인 돌연변이 특이적 EGFR 억제자의 발견에 있을 것에 있다. 그러한 제제는 암 환자들에게 치료 제제로서 임상적으로 보다 효과적일 것이고 잠재적으로 보다 용인할 만할 것이다.
역형성 림프종 키나제(Anaplastic lymphoma kinase (ALK))는 단백질 키나제의 수용체 티로신 키나제(receptor tyrosine kinase (RTK)) 상과(superfamily)에 속한다. 정상 성인 인간 조직에서의 ALK 발현은 내피세포, 주피세포, 및 드물게 신경세포에 제한적이다. 발암성의, 본질적으로 활성인 ALK 융합 단백질은 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma (ALCL)) 및 염증성 근섬유아세포종(inflammatory myofibroblastic tumors (IMT))에서 발현된다. ALK는 또한 최근에 비-소-세포 폐암 및 신경아세포종(neuroblastomas)의 작은 분열에서 암유전자(oncogene)로 암시되었다(Choi et al, Cancer Res 2008; 68: (13); Webb et al, Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3), 331-356, 2009).
역형성 대세포 림프종은 구별되는 형태학, 면역표현형(immunophenotype) 및 예후(prognosis)를 갖는 림프종의 고등급 비-호지킨 패밀리의 하위그룹이다. ALCLs는 T 세포에서 발생하는 것으로 가정되며, 드물게, B 세포 표현형에서도 나타난다. 또한, 기원 세포의 40% 경우가 알려지지 않은 채로 남아있고 "null"로 분류된다. Stein et al.에 의해 CD30 (Ki-1)의 발현에 기초해 조직적 개체로 처음 기술되고, ALCL는 림프절과 관련되거나 혹은 관련 없이, 피부, 뼈, 연조직 및 기타 기관을 괴롭히는 전신 질병으로 나타난다. ALCL는 역혁성 림프종 키나제(ALK) 유전자 로커스(locus)와 뉴클레오스포민(nucleophosmin (NPM))과 같은 다양한 융합 파트너 사이에서 크로모좀 재배열의 존재 또는 부존재에 특징이 있는, 2가지 이상의 하위타입으로 나눠질 수 있다. ALCL의 대략 50-60% 경우가 t(2;5)(p23;q35) 크로모좀 이전과 관련되어 있고, 이는 NPM과 병치된 ALK 티로신 키나제 수용체의 세포 내 도메인으로 이루어진 하이브리드 유전자를 만들어낸다. 귀결되는 융합 단백질, NPM- ALK는 구성 티로신 키나제 활성을 가지며 인 비보 상에서 종양 형성을 지지하며 인 비트로에서 다양한 조혈 세포 타입을 형성하는 것으로 나타냈다.
NPM-ALK, 역형성 림프종 키나제의 발암 융합 단백질 변이체는, 크로모좀 이동으로 인한 것으로 인간 역형성 대세포 림프종의 발병에 연루되어 있다(Pulford K, Morris SW, Turturro F. Anaplastic lymphoma kinase proteins in growth control and cancer. J Cell Physiol 2004; 199: 330-58). ALCL 의 발병 면에서 본질적으로 활성인 ALK 키메릭 단백질의 비정상적 발현의 역할은 잘 정의되어 왔다. (Weihua Wan, et.al. Anaplastic lymphoma kinase activity is essential for the proliferation and survival of anaplastic large cell lymphoma cells. Blood First Edition Paper, prepublished online October 27, 2005; DOI 10.1182/blood-2005-08- 3254). NPM-ALK 은 세포 증식의 조절 장애 및 ALCL 림프종 세포의 자멸사와 관련되어 있다 (Pulford et al, 2004).
다른 저 빈도의 ALK 융합 파트너, 예를 들어, 트로포마이신-3 및 클래트린 중쇄(clathrin heavy chain)는, 또한 CD30-음성 분산 대세포 림프종 뿐만 아니라 ALCL에서도 발견되어 왔다. 신호 및 몇몇 생물학적 기능 면에서의 미묘한 차이점에도 불구하고, 모든 융합은 섬유아세포 및 조혈 세포로 변형되는 것처럼 보인다. 동물 모델에서의 NPM-ALK의 백혈병 잠재력에 관한 광범위한 분석은 추가로 ALK-양성 ALCL 및 다른 질병의 발병에 있어서의 NPM-ALK 및 다른 ALK의 재배열의 중요성을 입증했다.
ALK 융합 단백질은 또한 염증성 근섬유 아세포종(IMT), 신경외배엽 종양(neuroectodermal tumors), 교모세포종(glioblastomas), 흑색종(melanoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma tumors), 편평 상피세포 식도암(esophageal squamous cell carcinomas)을 포함한 다양한 다른 종양을 나타내는 세포주 및/또는 초기 표본에서 검출되어 왔다(see review by Webb TR, Slavish J, et al. Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2009; 9(3): 331-356). 최근에, ALK는 또한 유방 결장 및 비-소 세포 폐암에 적은 비율로 관련되어 있다(Lin E, Li L, et al. Exon Array Profiling Detects EML4-ALK Fusion in Breast, Colorectal, and Non-Small Cell Lung Cancers. Mol Cancer Res 2009; 7(9): 1466-76).
대략 폐 종양의 3-7%에서 ALK 융합이 있고, 다수의 상이한 ALK 재배열이 NSCLC 에서 보고되어 왔다. 이들 ALK 융합 변이체 다수는 ALK 유전자와 극피동물 마이크로튜블-결합 단백질-유사 4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4)) 유전자의 일부로 이루어져 있다. 9개 이상의 상이한 EML4-ALK 융합 변이체가 NSCLC 내에서 확인되었다(Takeuchi et al. Multiplex reverse transcription-PCR screening for EML4-ALK fusion transcripts.Clin Cancer Res.2008,15(9):3143-9). 추가로, 비- EML4 융합 파트너는 또한 KIF5B-ALK (Takeuchi et al. KIF5B-ALK, a novel fusion oncokinase identified by an immunohistochemistry-based diagnostic system for ALK-positive lung cancer. 2009,15(9):3143-9) 및 TFG-ALK (Rikova et al. Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell 2007,131(6):1190-203) 를 포함하는 것으로 확인되었다.
다양한 N-말단 융합 파트너들은 이합체화 및 종국에는 구성 키나제 활성을 촉진한다. ALK 융합의 신호 전달(Signaling downstream)은 세포 성장 및 세포 증식과 관련된 것으로 알려진 세포 경로의 활성화로 귀결된다(Mosse et al. Inhibition of ALK signaling for cancer therapy. Clin Cancer Res. 2009, 15(18):5609-14).
본 발명은 돌연변이-선택적 표피성장인자수용체(mutant-selective epidermal growth factor receptor, EGFR) 및 ALK 키나제 활성을 조절하는 헤테로사이클릭 피리미딘 화합물을 개시한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 키나제 수용체를 억제, 제어 및/또는 조절하는 피리미딘을 제공하며, 특히 선택적으로 다양한 EGFR 돌연변이 활성 및 ALK 키나제 활성을 조절함에 대해 기재되어 있다. 피리미딘 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 피리미딘 유도체를 투여하는 것을 포함해 단백질 키나제 효소 활성, 특히 비-소세포 폐암을 포함하는 EGFR 또는 ALK 키나제 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법에 대해 개시한다.
본 발명은 EGFR 또는 ALK에 의해 매개된 질병의 치료 및 EGFR 또는 ALK 억제자로서 유용한 헤테로사이클릭 피리미딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 일반 구조 또는 약학적으로 허용가능한 염을 가지며:
Figure pct00001
화학식 I
그리고
X 는 없음, O, S, 또는 NR16; R16 는 H 또는 C1-6 알킬;
Y 는 할로겐, OH, NH2, CN, N3, NO2, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알킬;
Z 는 O, S, NR20, 또는 CR20R21; 및 R20 또는 R21 각각은 독립적으로 H, 할로겐, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알킬, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알콕시;
R1는 히드록시, N(R8)(R9), N(R8)(CH2)N(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R9), N(R8)CO(R9), C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NH2, C(O)NH(R8), C(O)N(R8)(R9), 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 또는 카르보사이클릭, 이들 각각은 선택적으로 치환됨;
R2 는 H, F, 또는 C1-4 알킬; 또는
R2 및 R1 는 그들이 부탁된 원자들과 함께 P, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7각형 헤테로사이클릭 링, 치환되지 않은 또는 치환된 헤테로사이클릭 링을 형성함;
R3 은 H, 할로겐, 또는 1 또는 2개 N 원자를 포함하는 5 또는 6 각형 헤테로사이클릭 링, 치환되지 않은 또는 치환된 헤테로사이클릭 링; 또는
R2 및 R3 는 함께 N, 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로 원자를 포함하는 5- 내지 12-각형 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭 링을 형성함;
R4 는 H, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐록시, C3- 6사이클로알킬록시, 할로겐, -O-헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 또는 -NR24(CH2)PNR24R25, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 및 P 는 0, 1, 2, 또는 3, 그리고 R24 또는 R25 각각은 독립적으로 H, 할로겐, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알킬, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알콕시;
R5 는 H, F, C1- 6알킬, 할로알킬, C1- 6알콕시, 사이클로알킬록시, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CR18R19, -NR15C(O)(CH2)nOCHR17R18, -NR15C(O)(CH2)nCR17(CH2)mCHR18R19, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CH(CH2)mNR18R19, -NR15C(O)CR17(CH2)mNR18(CH2)nNR18R19, -NR15C(O)(CH2)nCHR17R18, -NR15C(O)(CH2)nCR17(CH2)mCHR18R19, 또는
Figure pct00002
, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 또는 N 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 각형 헤테로사이클릭 링, 치환되지 않은 또는 치환된 헤테로사이클릭 링; 그리고 R15, R17, R18 또는 R19 각각은 독립적으로 존재하지 않거나, -H, -OH, -NH2, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 본드, 또는 헤테로아릴, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 그리고 m 또는 n 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3;
R7 은 H, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐록시, C3- 6사이클로알킬록시, -OC(O)N(R10)(R11), -NR10C(O)OR11, -NR22C(O)CR23=CR10R11, -NR22C(O)CR23(CH2)sCHR10R11,
Figure pct00003
, -NR22C(O)CR23=CR10(CH2)sR11, -NR22C(O)CR23(CH2)sNR10(CH2)tNR10R11, 또는 -NR22C(O)(CH2)sCR23=CH(CH2)tNR10R11, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 또는 N 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6 각형 헤테로사이클릭 링, 치환되지 않은 또는 치환된 헤테로사이클릭 링; 그리고 R10, R11, R22 또는 R23 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 사이클로알킬록시, 헤테로알킬 또는 본드, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 또는 R10 및 R11, 는 이들이 부착하는 원자와 함께, 치환된 또는 치환되지 않은 3-, 4-, 5- 또는 6-각형 헤테로사이클릭 링을 형성하기 위해 조합함; 그리고 s 또는 t 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3;
R6 는 R7와 조합해 6각형 헤테로사이클릭 링을 형성하거나, 또는 H, 할로겐, -CN, -NO2, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭-CO-알킬, 헤테로사이클릭-CO-알케닐, 헤테로아릴 , -R12, -OR13, -O-NR12R13, -NR12R13, -NR12-NR12R13, -NR12-OR13, -C(O)GR13, -OC(O)GR13, -NR12C(O)GR13, -SC(O)GR13, -NR12C(=S)GR13, -OC(=S)GR13, -C(=S)GR13, -YC(=NR12)GR13, -GC(=N-OR12)GR13, -GC(=N-NR12R13)GR13, -GP(=O)(GR12)(GR13), -NR12SO2R13, -S(O)rR13, -SO2NR12R13, -NR1SO2NR12R13, -O(CH2)rR13, -O(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rR13, -(CH2)rNR12R13, 또는 -CH2O(CH2)rNR12R13, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 또는
Figure pct00004
;
각 G 는, 독립적으로, 본드, -O-, -S-, 또는 -NR15; 그리고 R12, R13, 또는 R15 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴, 이들 각각은 선택적으로 치환됨;
r 은 0, 1, 2, 또는 3;
A1 또는 A2 각각은, 독립적으로, CH 또는 N; 및 R14 는 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아리, 이들 각각은 선택적으로 치환됨.
본 발명은 추가로 화학식 (I)의 화합물과 관련된 몇몇 바람직한 기술적 해결책을 제공한다.
화학식 (I)의 일 구체예에서, Y 는 할로겐, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알킬.
화학식 (I)의 일 구체예에서, Y 는 할로겐, 메틸, 또는 할로겐으로 치환된 메틸.
화학식 (I)의 일 구체예에서, Y 는 Cl, 또는 CF3.
화학식 (I)의 일 구체예에서, Y 는 CH3.
화학식 (I)의 일 구체예에서, X 는 NR16.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R16 은 H.
화학식 (I)의 일 구체예에서, Z 는 O, 또는 CH2.
화학식 (I)의 일 구체예에서, Z 는 O.
화학식 (I)의 일 구체예에서, r 은 0, 1, 또는 2.
화학식 (I)의 일 구체예에서, r 은 3.
화학식 (I)의 일 구체예에서, 각 R6 는 독립적으로 H, 할로, -R12, -OR13, 또는 -NR12R13, 이들 각각은 선택적으로 치환됨.
화학식 (I)의 일 구체예에서, 각 R6 는 R7 과 조합해 선택적으로 H, 히드록시, 알킬, 알케닐, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, -OR13, -C(O)R12, -NR12R13, 또는 카르보사이클릭으로 치환된 6각형 헤테로사이클릭을 형성함; 또는 R6 는 -O(CH2)rR13, -O(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rR13, -(CH2)rNR12R13, 또는 -CH2O(CH2)rNR12R13, 이들 각각은 선택적으로 치환된 또는 치환되지 않은 C1- 6알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2- 6알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2- 6알키닐, 할로알킬, 할로겐, 치환된 또는 치환되지 않은 알콕시, -NH2, -NCH3CH3, 또는 -NHCH3으로 치환됨.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R12, R13, 또는 R15 각각은 독립적으로 H, (C1- 6)알킬, (C2- 6)알케닐, (C3- 6)사이클로알킬, 또는 (C3- 6)헤테로사이클릭, 이들 각각은 선택적으로 치환됨.
화학식 (I)의 일 구체예에서, 각 R6 는 독립적으로 -OH, -OEt, -NH2, -NHCH3, ,-NCH3CH3,
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
화학식 (I)의 일 구체예에서, 각 R6 는 독립적으로 -H, -F,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
, 또는
Figure pct00030
.
화학식 (I)의 일 구체예에서, 각각 R2 및 R3 는 독립적으로 하이드로겐, 또는 할로겐.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R2 및 R3 는 모두 하이드로겐.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R1 는 히드록시, N(R8)(R9), 알킬, 알콕시, 또는 할로알킬, 이들 각각은 선택적으로 치환됨.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, 히드록시, C1- 6알킬, C2-6알케닐.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R8 및 R9 각각은 독립적으로 메틸, 또는 비닐.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R8 및 R9 각각은 독립적으로 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 또는 카르보사이클릭, 이들 각각은 선택적으로 치환됨.
화학식 (I)의 일 구체예에서, 각 R1 는 독립적으로 -OH, -OEt, -NHOH, -NH2, -NHCH3, -NCH3CH3, -NHCH2CH2NCH3CH3, -NHCH2CH2OH,
Figure pct00031
화학식 (I)의 일 구체예에서, 각 R1 는 독립적으로 -CH2CH3,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
, 또는
Figure pct00037
.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R2, R3, 및 R5 는 모두 H.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R4 는 C1- 6알콕시, C3-6 알케닐록시, 또는 C3-6 사이클로알킬록시.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R4 는 하이드로겐, -OCH3, -OEt,
Figure pct00038
, 또는
Figure pct00039
.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R4 는 할로겐, -O-헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 또는 -NR24(CH2)PNR24R25, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 및 P 는 1, 또는 2, R24 또는 R25 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C1- 6알콕시, -NHOH, -NH2, NHCH3, NCH3CH3, 또는 할로겐.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R4 는 하이드로겐, F, -OCH3,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
, 또는
Figure pct00043
.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R5 는 H, 할로알킬, C1- 6알콕시, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CR18R19, -NR15C(O)(CH2)nOCHR17R18,
Figure pct00044
-NR15C(O)(CH2)nCR17=CH(CH2)mNR18R19, -NR15C(O)CR17(CH2)mNR18(CH2)nNR18R19, 또는 -NR15C(O)(CH2)nCHR17R18, 이들 각각은 선택적으로 C1- 6알콕시, -NH2, -NHCH3, -NCH3CH3, -NHOH, C1- 6알킬, 할로겐, 또는 본드로 치환됨; 및 R15, R17, R18 또는 R19 각각은 독립적으로 없거나, -H, C1- 6알킬, 알케닐, C1- 6알콕시, -NHOH, -NH2, -NHCH3, -NCH3CH3, 본드, 또는 C3-6헤테로사이클릭; 그리고 m 또는 n 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R5 는 H, 메틸, 할로겐으로 치환된 메틸, 메톡시,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
, 또는
Figure pct00053
.
화학식 (I)의 일 구체예에서, R7 은 H, C1- 6알킬, -NR22C(O)CR23=CR10R11, -NR22C(O)CR23(CH2)sCHR10R11, -NR22C(O)CR23=CR10(CH2)sR11, -NR22C(O)CR23(CH2)sNR10(CH2)tNR10R11, 또는 -NR22C(O)(CH2)sCR23=CH(CH2)tNR10R11, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 및 R10, R11, R22 또는 R23 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 사이클로알킬록시, 헤테로알킬 또는 본드, 이들 각각은 선택적으로 C1- 6알킬, 알콕시, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 사이클로알킬록시, 헤테로알킬 또는 본드로 치환됨; 그리고 s 또는 t 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2.
화학식 (I)의 일 구체예에서, 여기서 R7 는 H, C1- 6알킬,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
, 또는
Figure pct00066
.
화학식 (I)의 일 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 II로 나타냄:
Figure pct00067
화학식 II
본 발명은 추가로 화학식 (II)의 화합물과 관련해 몇몇 바람직한 기술적 해결책을 제공한다.
화학식 (II)의 일 구체예에서, X 는 NH.
화학식 (II)의 일 구체예에서, Y 는 할로겐, 또는 할로알킬.
화학식 (II)의 일 구체예에서, Y 는 Cl, 또는 CF3.
화학식 (II)의 일 구체예에서, Y 는 C1- 6알킬.
화학식 (II)의 일 구체예에서, Y 는 CH3.
화학식 (II)의 일 구체예에서, R1 는 -OH, -OEt, -NHOH, -NH2, -NHCH3, -NCH3CH3, -NHCH2CH2NCH3CH3, -NHCH2CH2OH,
Figure pct00068
화학식 (II)의 일 구체예에서, 각 R1 는 독립적으로 -CH2CH3,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
, 또는
Figure pct00074
.
화학식 (II)의 일 구체예에서, R2, R3, R5, 및 R7 는 모두 H.
화학식 (II)의 일 구체예에서, R2, R3, 및 R5 는 모두 H.
화학식 (II)의 일 구체예에서, R5 는 H, 할로겐으로 치환된 메틸, 메톡시,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
, 또는
Figure pct00083
.
화학식 (II)의 일 구체예에서, R4 는 하이드로겐, F, -OCH3,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
, 또는
Figure pct00087
.
화학식 (II)의 일 구체예에서, 각 R6 는 독립적으로 -OH, -OEt, -NHOH, -NH2, -NHCH3, 또는 -NCH3CH3,
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
화학식 (II)의 일 구체예에서, 각 R6 는 독립적으로 -H, -F,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
, 또는
Figure pct00113
.
본 발명은 추가로 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물과 관련한 몇몇 바람직한 기술적 해결책을 제공하며, 화합물은
1） 에틸 2-(2-(5-클로로-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-옥소아세테이트;
2） 2-(2-(5-클로로-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-옥소 아세트산;
3） 2-(2-(5-클로로-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-히드록시-2-옥소아세트아미드;
4） 2-(2-(5-클로로-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
5） 에틸 2-(2-(5-클로로-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴레이트;
6） 2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
7） 2-(2-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
8） 2-(2-((5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
9） 2-(2-((5-클로로-2-((4-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
10） 2-(2-((2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
11） 2-(2-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
12） 2-(2-((2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
13） 2-(2-((2-((4-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
14） 2-(2-((2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
15） 2-(2-((2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소 아세트산;
16） 2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸-2-옥소아세트아미드;
17） 2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
18） 1-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-모르폴리노에탄-1,2-디온;
19） 2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소아세트아미드;
20） 2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-(2-히드록시에틸)-2-옥소아세트아미드;
21） 1-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-3-메틸부탄-1,2-디온;
22） 1-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)프로판-1,2-디온;
23） 1-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-3-(디메틸아미노)프로판-1,2-디온;
24） N-(아제티딘-3-일)-2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
25） 2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-사이클로프로필-2-옥소아세트아미드;
26） 2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
27） 2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
28） 2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
29） 2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴 산;
30） 2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
31） 2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴 산;
32） 2-(2-((5-클로로-2-((4-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
33） 2-(2-((5-클로로-2-((4-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴 산;
34） 2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
35） 2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴 산;
36） 2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
37） 2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴 산;
38） 2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
39） 2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
40） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드;
41） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-2-(모르폴리노메틸)아크릴아미드;
42） 1-(2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-모르폴리노에탄-1,2-디온;
43） 1-(2-(2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-모르폴리노에탄-1,2-디온;
44） 1-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-모르폴리노에탄-1,2-디온;
45） 1-(2-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-모르폴리노에탄-1,2-디온;
46） 2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
47） 2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸-2-옥소아세트아미드;
48） 2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
49） 2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-사이클로프로필-2-옥소아세트아미드;
50） 2-(2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-사이클로프로필-2-옥소아세트아미드;
51） 2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-사이클로프로필-2-옥소아세트아미드;
52） 2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
53） 2-(2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
54） 2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸-2-옥소아세트아미드;
55） N-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
56） N-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
57） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드;
58） N-(3-(4-(2-(2-아미노-2-옥소아세틸)페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드;
59） N-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(2-(5-클로로-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
60） 2-(2-(5-클로로-2-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸-2-옥소아세트아미드;
61） 2-(2-(5-클로로-2-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
62） 2-(2-(5-클로로-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
63） 2-(2-(5-클로로-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸-2-옥소아세트아미드;
64） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
65） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
66） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
67） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
68） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-플루오로-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
69） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-플루오로-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
70） (E)-N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)부트-2-에나마이드;
71） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-3-메틸부트-2-에나마이드;
72） (E)-N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-에나마이드;
73） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)아크릴아미드;
74） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드;
75） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드;
76） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드;
77） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
78） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)아크릴아미드;
79） (E)-N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-4-모르폴리노부트-2-에나마이드;
80） (E)-N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-에나마이드;
81） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
82） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
83） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)아크릴아미드;
84） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)아크릴아미드;
85） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-모르폴리노-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
86） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
87） 2-(2-(2-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
88） 2-(2-(2-(4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
89） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
90） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-모르폴리노-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드;
91） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드;
92） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-모르폴리노-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
93） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
94） 2-(2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
95） 2-(아지리딘-1-일메틸)-N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
96） 2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
97） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)아크릴아미드;
98） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐)아크릴아미드;
99） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아미드;
100） N-(3-(4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)아크릴아미드;
101） N-(5-(4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
102） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
103） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-3-메톡시프로판아미드;
104） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-사이클로프로폭시페닐)아크릴아미드;
105） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(사이클로펜틸록시)페닐)아크릴아미드;
106） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(1-메틸피롤리딘-3-일록시)페닐)아크릴아미드;
107） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실록시)페닐)아크릴아미드;
108） N-(2-(아제티딘-3-일록시)-5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드;
109） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(1-메틸아제티딘-3-일록시)페닐)아크릴아미드;
110） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드;
111） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드;
112） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(모르폴리노메틸)아크릴아미드;
113） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)아크릴아미드;
114） (E)-N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-에나마이드;
115） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)아크릴아미드;
116） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(디플루오로메톡시)페닐)아크릴아미드;
117） 2-(2-(5-클로로-2-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
118） 2-(2-(5-클로로-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
119） 2-(2-(5-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
120） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)프로피온아미드;
121） (E)-N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3-(디메틸아미노)아크릴아미드;
122） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-프로폭시페닐)아크릴아미드;
123） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)-3-모르폴리노프로판아미드;
124） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일록시)페닐)아크릴아미드;
125） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)메틸)아크릴아미드;
126） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-2-(((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)메틸)아크릴아미드;
127） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
128） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)아크릴아미드;
129） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-모르폴리노페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)아크릴아미드;
130） 2-(2-(5-클로로-2-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디에틸-2-옥소아세트아미드;
131） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디에틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
132） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디에틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
133） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드;
134） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아미드;
135） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드;
136） N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-(테트라하이드로퓨란-3-일록시)페닐)아크릴아미드;
137） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)페닐)아크릴아미드;
138） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
139） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((디메틸아미노)메틸)페닐)아크릴아미드;
140） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
141） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴아미드;
142） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴아미드;
143） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아크릴아미드;
144） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아크릴아미드;
145） 2-(2-(5-클로로-2-(3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
146） 2-(2-(2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
147） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)아크릴아미드;
148） N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(3-(디메틸아미노)프로필)페닐)아크릴아미드;
149） 2-(2-(5-클로로-2-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
150） 2-(2-(5-클로로-2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드.
본 발명은 또한 청구항 1-48 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물에서, 상기 첨가제에 대한 상기 화합물의 중량 비는 약 0.0001 내지 약 10 범위 내에 있다.
본 발명은 추가로 대상의 질병 치료용 약제 제조를 위한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 약학적 조성물 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 언급된 용도와 관련해 몇몇 바람직한 기술적 해결책을 제공한다.
일 구체예에서, 그러므로 제조된 약제는 암, 암 전이, 심혈관 질환, 면역 장애 또는 시각 장애(ocular disorder) 발병의 지연 또는 억제, 또는 진전, 또는 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 그러므로 제조된 약제는 키나제 억제를 위해 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 키나제는 EGFR, ALK, ALK 융합 단백질, Flt3, Jak3, Blk, Bmx, Btk, HER2 (ErbB2), HER4 (ErbB4), Itk, Tec, 또는 Txk을 포함한다.
일 구체예에서, EGFR는 돌연변이 EGFR이고, 암은 EGFR-유발 암이며, 그리고 EGFR-유발 암은 다음으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 돌연변이 존재에 특징이 있다: (i) L858R, (ii) T790M, (iii) L858R 및 T790M 모두, (iv) delE746_A750, 또는 (v) delE746_A750 및 T790M 모두.
일 구체예에서, EGFR- 유발 암은 소-세포 폐암 (NSCLS), 교모세포종(glioblastomas), 췌장암, 두경부암 (예를 들어, 편평상피암(squamous cell carcinoma)), 유방암, 대장암, 상피암, 난소암, 전립선암, 또는 선암(adenocarcinoma)이다.
일 구체예에서, ALK 융합 단백질은 MEL4-ALK 또는 NPM-ALK 키나제이다.
일 구체예에서, 대상은 인간이다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 상기 언급된 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 대상 내 키나제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 언급된 방법과 관련해 몇몇 바람직한 기술적 해결책을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 키나제는 EGFR, ALK, ALK 융합 단백질, Flt3, Jak3, Blk, Bmx, Btk, HER2 (ErbB2), HER4 (ErbB4), Itk, Tec, 또는 Txk를 포함한다.
일 구체예에서, EGFR 는 돌연변이 EGFR이고, ALK 융합 단백질은 MEL4-ALK 또는 NPM-ALK 키나제이다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 상기 언급한 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여 대상 내 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 언급된 방법과 관련된 몇몇 바람직한 기술적 해결책을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 질병은 키나제 조절 장애로 인해 유발되며, 상기 키나제는EGFR, ALK, ALK 융합 단백질, Flt3, Jak3, Blk, Bmx, Btk, HER2 (ErbB2), HER4 (ErbB4), Itk, Tec, 또는 Txk를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 질병은 EGFR-유발 암이고, 그리고 EGFR-유발 암은 다음으로부터 선택된 하나 또는 하나 이상의 돌연변이의 존재에 특징이 있다: (i) L858R, (ii) T790M, (iii) L858R 및 T790M 모두, (iv) delE746_A750, 또는 (v) delE746_A750 및 T790M 모두.
일 구체예에서, EGFR-유발 암은 비-소 세포 폐암(non-small cell lung cancer (NSCLS)), 교모세포종(glioblastoma), 췌장암, 두경부암 (예를 들어, 편평상피암), 유방암, 대장암, 상피암, 난소암, 전립선암, 또는 선암(adenocarcinoma)이다.
일 구체예에서, ALK 융합 단백질은 MEL4-ALK 또는 NPM-ALK 키나제.
일 구체예에서, 대상은 인간이다.
"EGFR-유발 암(EGFR-driven cancer)" 은 여기에서 언급된 특정 돌연변이를 포함해, EGFR 핵산 분자 또는 폴리펩티드의 생물학적 활성을 바꾸는 EGFR 유전자에의 돌연변이에 특징이 있는 암을 의미한다. EGFR-유발 암은 뇌, 혈액, 연결 조직, 간, 입, 근육, 비장, 위, 정소 및 기도를 포함해, 임의의 조직에서 일어날 수 있다. EGFR-유발 암은 하나 또는 그 이상의 편평상피암(squamous cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 선암(adenocarcinoma), 기관지폐포암(bronchioloalveolar carcinoma (BAC)), 부분적으로 침범된 BAC, BAC 특징을 갖는 선암(adenocarcinoma), 및 대세포 암(large cell carcinoma); 교모세포종과 같은 신경 종양(neural tumors); 췌장암; 두경부암 (예를 들어, 편평상피암); 유방암; 대장암; 편평상피암을 포함하는 상피암; 난소암;　전립선암; 선암(adenocarcinomas); 및 EGFR 매개 암을 포함하는, 비-소 세포 폐암(NSCLS)을 포함한다.
"EGFR 돌연변이" 또는 "돌연변이" 는 EGFR 단백질의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 또는 EGFR 코딩 서열에의 하나 또는 그 이상의 결실, 치환, 또는 추가를 포함한다. EGFR 돌연변이는 또한 야생형 EGFR과 비교해, 티로신 키나제 활성을 증가시키거나 또는 돌연변이가 존재하는 한, 하나 또는 그 이상의 결실, 치환 또는 추가, 또는 그들의 단편을 포함한다. 구체적 EGFR 돌연변이에서, 키나제 또는 인산화 활성은, 야생형 EGFR과 비교해, 증가될 수 있다(예를 들어, 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 심지어 100%). 구체적 EGFR 돌연변이는 여기에서 기술되는바, 이의 돌연변이는 NCBI GenBank Reference Sequence: NP_005219.2.에서 제공되는 서열에 기술된 바에 따라, 인간 EGFR 내 아미노산의 위치와 비교해 제공된다.
여기에서 사용된, 용어 "EGFR 돌연변이를 나타내는 세포의 증식 억제(inhibiting the proliferation of a cell expressing an EGFR mutant)"는 인 비트로 또는 인 비보상에서 EGFR-발현 세포의 성장율을 측정가능할 정도로 지연, 중단 또는 역행시키는 것을 말한다. 바람직하게, 성장율은 지연은 세포 성장율의 결정을 위해 적절한 분석법(예를 들어, 여기서 기술된 세포 성장 분석법)을 사용해 확인된 바와 같이, 적어도 10%, 20%, 30%, 50%, 또는 70%이다. EGFR 돌연변이는 여기서 기술된 임의의 EGFR 돌연변이이다.
추가로, 본 발명은 암의 치료, 암 전이의 예방 또는 심혈관 질환, 면역 장애 또는 시각 장애의 예방에 사용되기 위한 하나 이상의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 단백질 키나제 활성이 매개된 질환을 갖는 환자들을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 여기서 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 단백질 키나제의 예시는 돌연변이 EGFR, KDR, Tie-2, Flt3, FGFR3, AbI, Aurora A, c-Src, IGF-IR, ALK, c-MET, RON, PAKl, PAK2, 및 TAKl를 포함한다.
일 구체예에서, 상기 단백질 키나제 활성 매개 질환은 암이다. 암의 예에는 고형암(solid tumor), 육종, 섬유육종(fibrosarcoma), 골종, 흑색종, 망막 아종, 횡문근 육종, 교모세포종, 신경아 세포종, 기형 암종, 조혈 악성 종양과 악성 복수(malignant ascites)를 포함한다.
또한 제공하는 것은 여기서 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약제로서의 용도이다.
또한 제공하는 것은 여기서 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 암 치료에 관한 용도이다.
추가적으로 제공하는 것은 여기서 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 포유돌물에게 투여하는 단계를 포함하여 포유동물의 암을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 암은 폐암, 유방암, 대장암, 신장암, 췌장암, 두암, 경부암, 유전적 유두 신장 세포암, 유아동기 간세포암종, 및 위암으로 이루어진 군에서 선택된다.
상기 용어 "할로겐"은, 여기서 사용된 바와 같이, 만약 별도의 지침이 없으면, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 바람직한 할로겐 그룹에는 F, Cl 및 Br를 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이, 만약 별도의 지침이 없으면, 알킬은 직선형, 분지형 또는 환형 분자를 갖는 포화된 1가 하이드로카본 래디칼을 포함한다. 예를 들어, 알킬 래디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, t-부틸, 사이클로부틸, n-펜틸, 3- (2-메틸) 부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 사이클로펜틸, n- 헥실, 2-헥실, 2-메틸펜틸 그리고 사이클로헥실을 포함한다. 유사하게, C1- 8알킬에서처럼, C1-8, 는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 탄소 원자를 직선 또는 분지 배열로 갖는 기(group)를 확인하기 위한 것으로 정의한다.
알케닐 및 알키닐 기(groups)은 직쇄, 분지쇄 또는 사이클로 알켄 및 알킨을 포함한다. 마찬가지로, "C2-8 알케닐" 및 "C2-8 알키닐"은 직선 또는 분지된 배열로 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 탄소 원자를 갖는 알케닐 또는 알키닐 래디칼을 포함한다.
알콕시 래디칼은 상술한 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 알킬기로부터 형성된 산소 에테르이다.
용어 "아릴"은, 여기서 사용된 바와 같이, 별도의 지침이 없으면, 탄소 링 원자를 함유하는 치환되지 않은 또는 치환된 모노- 또는 폴리사이클릭 링 시스템을 나타낸다. 바람직한 아릴은 모노 사이클릭 또는 바이사이클릭 6-10 각형 아로마틱 링 시스템이다. 페닐 및 나프틸은 바람직한 아릴이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 여기서 사용된 바와 같이, 별도의 지침이 없으면, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자 및 탄소 원자로 이루어진 치환되지 않은 또는 치환된 안정한 3 내지 8각형 모노사이클릭 포화 링 시스템을 나타내고, 여기서 N 또는 S 헤테로원자는 선택적으로 산화되며, 상기 N 헤테로원자는 선택적으로 치환된다. 헤테로사이클릴 기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 만들어 낸다. 그러한 헤테로사이클릴 기의 예들에는, 이에 제한되지 않지만, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥소피페라지닐, 옥소피페리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 테트라하이드로퓨라닐, 디옥소라닐, 테트라하이드로이미다졸릴, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 모르포리닐, 티오모르포닐, 티아모르포닐 설폭사이드, 티아모르포닐 설폰 및 옥사디아졸릴을 포함한다.
상기 용어 "헤테로아릴", 여기서 사용된 바와 같이, N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어진 바이사이클릭 헤테로아로마 링 시스템, 치환되지 않은 또는 치환된 안정한 5 또는 6각형 모노사이클릭 아로마 링 시스템 또는 치환되지 않은 또는 치환된 9 또는 10각형 변조-축합 헤테로아로마 링 시스템을 나타내며, 여기서 상기 N 또는 S 헤테로원자는 선택적으로 산화되며, 상기 N 헤테로원자는 선택적으로 4기화(quaternized)된다. 상기 헤테로아릴 기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 부착될 수 있으며 안정한 구조를 만들어 낸다. 헤테로아릴 기의 예에는, 이에 제한되지 않지만, 씨에닐(thienyl), 푸라닐(furanyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 인돌릴(indolyl), 아자인돌릴(azaindolyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조푸라닐, 벤조씨에닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴 아데니닐, 퀴노리닐 또는 이소퀴놀리닐을 포함한다.
상기 용어 "카르보닐"은 C(O)기를 말한다.
상기 용어 "알콕시카르보닐"은 특정 탄소 개수(예를 들어, C1-6 알콕시카르보닐) 또는 이러한 범위 내 임의의 갯수(예를 들어, 메틸옥시카르보닐 (MeOCO-), 에틸옥시카르보닐, 또는 부틸옥시카르보닐)의 본원발명의 카르복실 산 유도체의 직쇄 또는 분지쇄 에스테르에 관한 것이다.
상기 용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들 중 어느 것의 접두사 어근(prefix roots) 이 치환기 명(name)에서 나타날 때마다(예를 들어, 아랄키 또는 디알킬아미노), "알킬" 및 "아릴"에 대해 상기 기술한 제한을 포함하는 것으로 해석해야 한다. 탄소 원자의 지정된 숫자 (예를 들어, Cl- 6)는 독립적으로 알킬 모이어티 또는 더 큰 치환기(substituent)의 접두사 어근(prefix root)으로서 나타나는 알킬 부분의 탄소 원자 수를 나타낸다.
용어 "알킬설피닐"은 특정 탄소 원자 수(예를 들어, C1-6 알킬설피닐) 또는 이 범위 내의 임의의 수[예를 들어, 메틸설피닐 (MeSO-), 에틸설피닐, 이소프로필설피닐]의 직쇄 또는 분지쇄인 알킬설폭사이드를 나타낸다.
용어 "알킬설포닐"은 특정 탄소 원자 수(예를 들어, C1-6 알킬설포닐) 또는 이 범위 내의 임의의 수[예를 들어, 메틸설포닐 (MeSO2-), 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 등]의 직쇄 또는 분지쇄 알킬설폰을 나타낸다.
용어 "알킬티오"는 특정 탄소 원자 수(예를 들어, C1-6 알킬씨오) 또는 이 범위 내의 임의의 수[예를 들어, 메틸씨오 (MeS-), 에틸씨오, 이소프로필씨오, 등]의 직쇄 또는 분지쇄 알킬설파이드를 나타낸다.
용어 "알크닐옥시"는 -O-알크닐(alknyl)기를 나타내며, 알크닐(alknyl)은 상기에서 정의된 것과 같다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 양으로 특정 성분을 포함하는 제품, 뿐만 아니라 특정 성분의 조성물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생산되는 제품을 포함하고자 한다. 따라서, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물 뿐만 아니라 본 화합물의 제조 방법이 또한 본 발명의 일부이다. 더욱이, 본 화합물에 대한 결정형 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며 그대로 본 발명에 포함시키고자 한다. 또한, 본 화합물 중 일부가 물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며 그러한 용매화물을 또한 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물은 또한 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 약제로 사용되기 위해, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성 "약학적으로 허용가능한 염"을 나타낸다. 상기 약학적으로 허용가능한 염 형태는 약학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함한다. 상기 약학적으로 허용가능한 산성/음이온성 염은 일반적으로 염기성 질소가 무기 또는 유기산에 의해 양성자화되어 있는 형태를 갖는다. 대표적인 유기 또는 무기산으로는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기성/양이온성 염으로는, 이에 제한되지 않지만, 알루미늄, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연이 포함된다.
본 발명은 그 범위 내에서 본 발명의 화합물의 전구 약물(prodrugs)을 포함한다. 일반적으로, 이와 같은 전구 약물(prodrugs)은 쉽게(readily) 생체 내에서(in vivo) 필요한 화합물로 전환되는(converted) 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 명확하게 밝혀진 화합물 또는 명확하게 밝혀지지 않은 화합물(단, 이는 생체 내에서 개체에 투여된 이후 특정 화합물로 전환된다)로써 개시된 다양한 질환의 치료를 동반해야 한다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조에 관한 통상적인(conventional) 절차는 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 에 개시되어 있다.
분자 내 특정 위치에서의 임의의 치환기(substituent) 또는 변이체(variable)의 정의는 해당 분자 내 그 밖의 부분에 대한 정의와는 독립된 것이다. 본 발명 화합물 상에서의 치환기(substituent) 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 당해 분야에 공지되어 있는 기술에 의해서 뿐만 아니라 본원에 기재되어 있는 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당업계의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고 따라서 부분 입체 이성질체 및 광학 이성질체를 생기게 할 수 있는 화합물을 포함한다. 본 발명은 그러한 가능한 부분 입체 이성질체 뿐만 아니라 이의 라세믹 혼합물, 이들의 실질적으로 순수한 분해된 거울상 이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 화학식 1은 특정 위치에서의 한정적인 입체화학(streochemistry) 없이 나타낸다. 본 발명은 화학식 1의 모든 입체 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 또한, 입체 이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 분리된 특정 입체 이성질체가 또한 포함된다. 그러한 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 공정 중에, 또는 당업계의 통상의 기술자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화 공법을 사용할 때, 그러한 공법의 생성물은 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 토토머(tautomer)가 존재할 경우, 본 발명은 달리 명확하게 기재된 경우를 제외하고, 가능한 토토머(tautomer) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 혼합물을 포함한다.
화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 용매화물 또는 다형성(polymorphic) 형태로 존재할 때, 본 발명은 가능한 용매화물 및 다형성(polymorphic) 형태를 포함한다. 용매화물을 형성하는 용매의 유형은 약물학적으로(pharmacologically) 허용가능한 용매라면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로판올, 아세톤 또는 이와 유사한 것이 사용될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능한 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 본 발명의 화합물이 산성일 경우, 이의 대응하는 염은 약학적으로 허용가능한 비-독성 염기로부터 적절히 제조될 수 있으며, 이에는 무기(inorganic) 염기 및 유기 염기를 포함한다. 이러한 무기(inorganic) 염기로부터 유래한 염은, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(3가 및 2가), 3가 철(ferric), 2가 철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간 (3가 및 2가), 포타슘, 소듐, 아연 및 이와 유사한 염이 포함된다. 특히 바람직하게는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘 및 소듐 염이다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유래한 염은 1, 2, 3차 아민 뿐만 아니라 사이클릭 아민 및 치환된 아민(이는 자연 발생 및 합성된 치환된 아민임)의 염이 포함된다. 염이 형성될 수 있는 다른 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기에는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N',N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸라민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올라민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지(resins), 프로카인, 퓨린, 쎄오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 이온 교환 수지(ion exchange resins)를 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성일 때, 이의 해당하는 염은 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기산을 포함하는 비-독성 산으로부터 적절히 제조될 수 있다. 이러한 산으로는, 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세씨온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 바람직하게는 시트르산, 브롬화수소산, 포름산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 포함된다. 특히 바람직하게는 포름산 및 염산이 포함된다. 화학식 1의 화합물은 약학적 용도를 위한 것이기 때문에, 그들은 실질적으로 순수한 형태로, 예를 들어 적어도 60% 순수한, 더 적합하게는 적어도 75% 순수한, 특히 적어도 98% 순수한 형태로 제공하는 것이 바람직하다(% 는 중량 대비 중량이다).
본 발명의 약학적 조성물은 활성성분으로 화학식 1로 표시되는 화합물(또는 이의 약학적으로 허용가능한 염), 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분 또는 애주번트(adjuvants)를 포함한다. 상기 조성물은 경구, 직장, 국소, 및 비경구(피하(subcutaneous), 근육 내(intramuscular), 및 정맥 내(intravenous)를 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하나, 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 활성 성분이 투여되고 있는 질병의 특성 및 중증도(severity)에 달려있다. 상기 약학적 조성물은 적절히 단위 투여량 형태로 제공되고 약학 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
실제로, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 전구 약물(prodrug), 또는 대사물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 활성성분으로서 통상의 약제 배합 기술에 따라서 약학 담체와 친밀한 혼합물로 배합될 수 있다. 상기 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥 내 포함) 투여에 바람직한 제제 형태에 따라서 다양한 형태를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 각각 설정된 양의 활성성분을 함유하는 캡슐제, 카쉐(cachets) 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 별개의 단위로 제공될 수 있다. 또한, 분말로서, 과립으로서, 용액제로서, 수성 액체 중의 현탁제로서, 비-수성 액체로서, 수중유 에멀젼으로서, 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 상기 기재된 통상의 투여 형태 외에, 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 또한 조절식 방출 수단 및/또는 운반 장치에 의해 투여될 수 있다. 본 조성물은 약제 방법 중 어떤 것에 의해서든 제조될 수 있다. 일반적으로, 그러한 방법은 활성성분을 1종 이상의 필수 성분을 구성하는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 조성물은 활성성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 둘다를 균일하고 친밀하게 혼합시켜 제조한다. 이어서 생성물을 목적하는 제제로 적절히 성형할 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 하나 이상의 다른 치료적 활성 화합물과 조합하여 약학적 조성물 내 포함될 수 있다.
사용되는 약학적 담체는 예를 들어, 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토오스, 테라 알바(terra alba), 수크로오스(sucrose), 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산이 포함된다. 액체 담체의 예로는 슈가 시럽(sugar syrup), 땅콩유, 올리브유, 및 물이 포함된다. 기체 담체의 예로는 이산화탄소 및 질소가 포함된다. 경구 투여형 조성물을 제조하는 경우, 적절한 약학적 매질(media)을 사용할 수 있다. 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향료(flavoring agents), 보존료(preservatives), 착색제 등을 사용하여 현탁제, 엘릭서(elixirs) 및 용액제(solutions)와 같은 경구용 액체 제제를 형성할 수 있는 한편; 전분, 슈가, 미세결정 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활유(lubricants), 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 사용하여 분말제, 캡슐제, 및 정제와 같은 경구용 고체 제제를 형성할 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캡슐제가 경구용 투여 단위이고, 이에 의해 고체 약학적 담체가 사용된다. 임의로, 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 정제가 코팅될 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 선택적으로 하나 또는 그 이상의 부속 성분 또는 애주번트(adjuvants)와 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합하여, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태로 활성성분을 압축시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을, 적합한 기계로 성형시켜 제조될 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 활성성분을 약 0.05mg 내지 약 5g 함유하며, 각각의 카쉐(cachet) 또는 캡슐제는 바람직하게는 활성성분을 약 0.05mg 내지 약 5g 함유한다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위한 제형은 조성물 전체의 약 5 내지 약 95% 범위 내에서 변화될 수 있는 적절하고 알맞은 양의 담체 물질과 배합하여, 약 0.5mg 내지 약 5g의 활성성분을 함유할 수 있다. 단위 투여형은 일반적으로 활성성분을 약 2g, 통상적으로는 25mg, 50mg, l00mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg, 또는 l000mg 함유한다.
비경구 투여용으로 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 물에서 활성 화합물의 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스와 같은 적합한 계면 활성제가 포함될 수 있다. 분산액 또한 오일에서 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이의 혼합물로 제조될 수 있다. 또한, 방부제(preservative)는 미생물의 유해한 성장을 방지하기 위하여 포함될 수 있다.
주사용으로 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 더욱이, 상기 조성물은 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말의 형태일 수 있다. 모든 경우에서, 최종 주사 형태는 멸균 되어야만 하고 쉽게 주사를 놓을 수 있도록 효과적인 유체(fluid)여야만 한다. 약학적 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야만 한다; 따라서, 바람직하게는 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염에 대항해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산매(dispersion medium)일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포제(dusting powder)등과 같이 국소용(topical use)으로 적합한 형태일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 경피(transdermal) 장치에 사용되기에 적합한 형태일 수도 있다. 이들 제형은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여, 기존의 처리 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 크림 또는 연고는 원하는 농도를 갖는 크림 또는 연고를 제조하기 위해, 친수성 재료 및 물을 화합물의 약 5 중량% 내지 약 10 중량%로 함께 혼합(admixing)하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있으며, 이때 담체는 고체이다. 혼합물은 단위 복용량 좌약(unit dose suppositories)을 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 코코아 버터 및 본 기술에서 통상적으로 사용되는 다른 재료를 포함한다. 좌약은 적절히 먼저 연화되거나 용융된 담체(들)과 함께 혼합한 다음 냉각 및 주형에서 성형하여 형성될 수 있다.
또한, 앞서 기재된 약학적 제형이 포함할 수 있는, 앞서 언급한 담체 성분은, 적절하게, 희석제, 완충제(buffers), 착향료(flavoring agents), 결합제, 표면-활성제(surface-active agents), 시크너(thickeners), 윤활유(lubricants), 보존료(preservatives) (항산화제 포함) 등과 같은 하나 또는 그 이상의 추가의 담체 성분을 포함할 수 있다. 더욱이, 다른 애주번트(adjuvants)는 의도된 대상의 혈액과 제형이 등장성이 되도록 하기 위해 포함될 수 있다. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물은 또한 분말 또는 액체 농축 형태로 제조될 수 있다.
일반적으로, 1일에 체중 대비 약 0.01mg/kg 내지 약 150mg/kg 에 달하는 지시(order)에 따른 투여량 값이 상술한 질병의 치료에 유용하며, 또는 대체하여 1일에 환자당 약 0.5mg 내지 약 7g일 수도 있다. 예를 들어, 염증, 암, 건선(psoriasis), 알러지/천식, 면역 시스템의 질환 및 질병, 중추 신경 시스템(CNS)의 질환 및 질병은 화합물을 1일에 체중 대비 약 0.01 내지 50mg/kg, 또는 그 대체하여 1일에 환자당 약 0.5mg 내지 3.5g 투여함으로써 효과적으로 치료될 수 있다.
그러나, 특정 환자에 따라 구체적 투여량 값은 나이, 체중, 일반적인 건강(general health), 성별, 식단, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도(rate of excretion), 약물 조합 및 특정 질환 치료 진행의 중증도(severity)를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해된다.
이들 및 다른 측면은 본 발명의 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 돌연변이-선택적 표피성장인자수용체(mutant-selective epidermal growth factor receptor, EGFR) 및 ALK 키나제 활성을 조절하는 헤테로사이클릭 피리미딘 화합물을 개시한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 키나제 수용체를 억제, 제어 및/또는 조절하는 피리미딘을 제공하며, 특히 선택적으로 다양한 EGFR 돌연변이 활성 및 ALK 키나제 활성을 조절함에 대해 기재되어 있다. 피리미딘 유도체를 포함하는 약학적 조성물 및 피리미딘 유도체를 투여하는 것을 포함해 단백질 키나제 효소 활성, 특히 비-소세포 폐암을 포함하는 EGFR 또는 ALK 키나제 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법에 대해 개시한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 더 잘 설명하기 위해 제공된다. 명시적으로 달리 기재되지 않는 한 모든 부(parts) 및 백분율은 중량 기준이고 모든 온도는 섭씨이다. 하기 약어가 실시예에서 사용되었다:
ATP: 아데노신 트리포스페이트;
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMA: N ,N -디메틸아세타미드;
DMAP: 4-N,N -디메틸아미노피리딘;
DMSO: 디메틸설폭시드;
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트;
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민;
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드;
TBAB: 테트라부틸 암모늄 브로미드;
TEA: 트리에틸아민;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
GSR: 글루타씨온-S-트랜스퍼레이스;
Crk: CT10 (닭 종양 레트로바이러스 10);
min: 분;
h 또는 hr: 시간;
rt 또는 RT: 실온(room temperature);
SDS, 소듐 도데실 설페이트;
SDS-PAGE, 소듐 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 전기영동 젤;
TLC, 박막 크로마토그래피.
실시예 1 화합물 1의 합성
Figure pct00114
Figure pct00115
화합물 1a (25g, 0.11mol), 화합물 1b (20g, 0.11mol) 및 K2CO3 (37.5g, 0.22mol) 의 혼합물을 DMF (200ml) 내에서 70℃ 에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 H2O (300ml) 을 혼합물에 첨가하였고 EA(200 mlX3)로 추출하였고, 수성층을 pH 3-4까지 HCl (1mol/L) 로 산성화하였다. 침전물을 여과를 통해 회수하고 메탄올(5ml)로 세척하였다. 5시간 동안 공기 중에 건조시킨 후, 23g 의 화합물 1c 을 수득하였다.
N2 조건 하 얼음 탕에서, (COCl)2 (10ml DCM 내 7.2ml) 을 DCM 내 DMF 2방울과 화합물 1c (5.0 g)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 잔여물은 DCM에서 용해되었고 그리고 나서 10ml의 EtOH가 추가되었다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 냉각시켰다. 유기층을 분리하고 건조시키고, 그리고 농축했다. 잔여물은 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 4.7g 의 화합물1d을 수득하였다.
화합물 1d (200 mg) 및 화합물 1e의 혼합물을 1시간 동안 130℃에서 봉인된 튜브에서 교반했다. 용매를 제거한 후에, 잔여물을 정제하여 화합물 1을 수득하였다. MS: 552.2(M+H)+.
실시예 2 화합물 2의 합성
Figure pct00116
화합물 1 및 NaOH(0.5ml, 2mol/L)의 혼합물을 MeOH 내에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 용액을 HCl로 약 pH 5가 되도록 산성화였다. 여과 후, 고체를 건조하여 화합물 2 (37mg)를 수득하였다. MS: 524.2(M+H)+.
실시예 3 화합물 3의 합성
Figure pct00117
10 mL 의 DMF 내에서 화합물 2(140 mg) 와 NH2OH (72 mg), PyBOP(180 mg) 의 혼합물을 3시간 동안 45℃ 에서 교반하였다. 그리고 나서, 반응 용액을 pre-HPLC 로 정제하여 고체의 30 mg 의 화합물 3을 수득하였다. MS: 539.2(M+H)+.
실시예 4 화합물 4의 합성
Figure pct00118
N2 조건 하 얼음 탕에서, (COCl)2 (10ml DCM 내 7.2ml) 을 50 Ml 의 DCM 내 DMF 2방울과 화합물 1c (5.0 g)의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 3.5 시간 후, 용매를 제거하였다. 잔여물은 DCM 내에서 용해되었고 NH3 (aqs.)를 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 여과를 통해 침전물을 회수하였고 백색 고체로 6.0g 의 화합물 1f을 수득하였다.
화합물 1e로 화합물 1d 대신에 화합물 1f을 이용해 실시예 1과 동일한 절차를 따르면 화합물 4를 수득할 수 있다. MS: 523.2(M+H)+.
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
실시예 40. 화합물 40의 합성
Figure pct00125
Figure pct00126
기계식 교반기, 깔때기 및 온도계가 장착된 3구 환저 플라스크에 화합물 40a (10.0g), TEA (12.0ml) 및 DCM (30.0ml)를 채웠다. 그리고 나서 반응 혼합물을 -10℃까지 냉각시킨 후 DCM (20.0ml) 내에 아크릴로일 클로라이드 (5.9g) 용액을 드롭방식으로(dropwise) (추가 깔때기를 통해) 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 교반하여 반응물이 완전히 TLC로 검출될 수 있도록 하였다 (PE:EA=3:1). 그리고 나서, 반응물을 물 (30.0ml)로 냉각하고 여과하여 바로 다음 반응에서 사용되는 화합물 40b(8.5g) 의 조(crude) 생성물을 수득하였다.
기계식 교반기, 추가 깔때기 및 온도계가 장착된 3구 환저 플라스크를 화합물40b (2.0g), SnCl2 (14.1g) 및 MeOH (60.0ml)로 채웠다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 80℃에서 교반하여 반응물이 TLC로 완벽히 검출될 수 있도록 하였다(DCM:MeOH= 10:1). 그리고 나서, 반응 혼합물을 감압 상태에서 농축하고 에틸 아세테이트 (50.0ml) 및 K2CO3 수용액으로 분획하고 여과하였다. 여과물을 분리하고 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 건조하여 건조되도록 증발시켜 황색 고체의 화합물 40c(1.5g)을 수득하였다.
DCM(20ml) 내에서 화합물 1c (1.03 g), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.54 g), HATU(1.51 g), 및 TEA(1.00 g) 을 6시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 감압 상태에서 농축하고 잔여물을 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체의 0.64 g 화합물 40d 을 수득하였다.
화합물 40d (200mg), 화합물 40c (96mg), con-HCl (3d) 및 n-BuOH(60ml) 을 봉인된 튜브 내에서 130℃ 의 온도에서 교반하여 반응물이 TLC에 의해 완벽히 검출될 수 있도록 하였다 (DCM:MeOH=10:1). 그리고 나서, 반응 혼합물을 물로 세척하였고 감압 하에서 농축하였다. 그리고 나서, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 500mg 화합물 40을 황색 고체로 수득하였다. MS: 464.1(M+H)+. H-NMR (DMSO-d6,400MHz): 10.25 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.54-6.51 (m, 2H), 6.49-6.47 (m, 1H)，6.54-6.47 (m, 1H)，6.25-6.21 (dd, 1H), 5.74-5.71 (dd, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).
실시예 41. 화합물 41의 합성
방법 1
Figure pct00127
4-메톡시-3-니트로아닐린 (1.52g, 9.04mmol), 트리 에틸아민 (1.37g, 13.54mmol) 및 DCM (60ml) 의 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, DCM (20mL)내에 아크릴로일 클로라이드 (0.90g, 9.94mmol) 용액을 드롭 방식으로 첨가하여, 결과 혼합물을 0~5℃ 에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 진행은 TLC로 확인하였다. 반응물을 물 (50ml)로 냉각하였고, 수용액은 DCM (30ml X 2)로 추출되었다. 조합된 유기상을 무수 Na2SO4 로 건조하고, 감압 상태에서 농축하여 황색 고체의 1.52g 화합물 41b 을 수득하였다.
화합물 41b (1.50g, 6.75mmol), 1,4-디아자바이사이클로 [2.2.2]옥탄(2.27g, 20.25mmol), 파라포름알데하이드 (1.01g, 33.75mmol), 1,4-디옥산 (100ml) 및 물 (60 ml)의 혼합물을 80℃ 까지 15h 동안 가열하였다. 물 (100 ml)을 첨가하고, 결과 혼합물을 EA (100ml X 2)로 추출하였다. 조합 유기 상을 염수(brine) (100ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하여 감압 상태에서 농축하였고, 잔여물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 1.25g 화합물 41c 을 수득하였다.
화합물 41c (1.20g, 4.76mmol) 및 DCM (130ml) 의 혼합물을 0℃까지 냉각하고, DCM (20ml) 내에 포스포러스 트리브로마이드 (1.54g, 5.71mmol) 용액을 드롭 방식으로 첨가하고 15분 후에 물 (50 ml)로 냉각하였으며, 수용액을 DCM (30ml X 2)로 추출하였다. 조합 유기 상을 염수 (50 ml X 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하였고, 감압 상태에서 농축하였으며 잔여물 (화합물 41d) 은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
DCM (100ml) 내 화합물 41d (1.35g)의 용액에 모르폴린 (1.86g, 21.40mmol)을 첨가하였다. 결과 화합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 물 (50ml)을 첨가하였고, 유기 용액을 염수 (30ml)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조하였으며, 감압 상태에서 농축하여 갈색 고체의 1.28g 화합물 41e 을 수득하였다.
화합물 41e (1.25g, 3.89mmol), 아이런 분말(iron power) (4.34g, 77.80mmol), EtOH (50ml), 암모늄 클로라이드 포화 수용액 (20ml)의 혼합물을 30분 동안 65℃ 까지 가열하였다. 냉각 후 혼합물을 여과하였고, 염수 (20ml)를 첨가하고 생성물을 EA (50ml X 3)로 추출하였다. 조합 유기상을 염수 (50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압 상태에서 농축하여 갈색 고체의 0.94g 화합물 41f 을 수득하였다.
화합물 41f (508mg, 1.74mmol), 화합물 40d (705mg, 2.09mmol), p-톨루엔설폰산 (449mg, 2.61mmol) 및 n-부틸 알코올 (100ml)의 혼합물을 100℃ 까지 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 감압 상태에서 농축하였으며, 잔여물을 소듐 카르보네이트(50ml) 수용액으로 염기성화하였으며, EA (50ml, 30ml?2)로 추출하고, 조합 유기 상을 염수(50ml X 2)로 세척한 후, 무수 Na2SO4 로 건조하였고 감압 하에서 증발하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 198mg 화합물 41을 수득하였다. MS: 593.2(M+H)+. HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 11.36 (s,1H), 11.05 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (s, 4H), 3.24 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.35 (s, 4H).
방법 2
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
DCM (25ml) 내 화합물 41a (2.0g)의 용액에 DCM(5ml) 내 모르폴린(0.6g)을 드롭방식으로 0℃ 에서 교반하면서 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 3 시간 동안 추가로 0-5℃ 에서 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 감압 상태에서 농축하였고 백색 고체의 1.5g 화합물 41b 을 수득하였고 이는 바로 다음 반응에서 사용하였다.
화합물 41b(1.45g), LiOH(0.46g), MeOH(10ml) 및 물(5ml)로 플라스크를 채웠다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 상태에서 제거한 후에 반응 혼합물을 con-HCl 을 이용해PH=1-2 가 되도록 하였다. 그리고 나서, 나타난 고체를 여과하고 여과 케익을 건조해 1.5g 화합물 41c을 수득하였다.
기계식 교반기, 추가 깔때기 및 온도계를 장착한 3구 환저 플라스크를 화합물 41c(1.2g ) 및 DCM(25ml)로 채웠다. 그리고 나서 내부 온도를 0-5℃ 사이로 유지하면서, DCM (15ml) 내 옥살일 클로라이드 (1.1g) 용액을 드롭 방식으로 (추가 깔때기를 통해) 0℃ 에서 첨가하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 15℃ 까지 가온하고 그리고 나서 반응물이 TLC에 의해 완전히 검출될 때까지(DCM:MeOH=10:1) 교반하되, 15℃를 유지했다. 반응 용매를 감압 하에서 제거하여 1.3g 화합물 41d을 수득하였고 이를 바로 다음 단계에서 사용하였다.
기계식 교반기, 추가 깔때기 및 온도계를 장착한 3구 환저 깔때기를 4-메톡시-3-니트로아닐린 (0.8g ) 및 DCM(25ml) 로 채우고 0℃까지 냉각하였다. 내부 온도를 0-5℃ 사이로 유지하면서, DCM (15ml) 내 화합물 41d (1.3g)의 용액을 드롭방식으로 첨가하였다 (추가 깔때기를 통해). 그리고 나서, 반응 혼합물을 자연적으로 가온하면서 교반하여 반응물이 TLC로 완전히 검출될 수 있도록 하였다(DCM:MeOH=10:1). 반응 혼합물을 물로 세척하였고 유기 상을 감압 상태에서 농축하여 잔여물을 제조하고, 그리고 나서 상기 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.8g 화합물 41e을 수득하였다.
기계식 교반기 및 온도계가 장착된 3구 환저 플라스크를 화합물 41e(98mg), Fe(347mg), 및 NH4Cl 포화 수용액 (15ml)으로 채웠다. 그리고 나서 반응 혼합물을 80℃ 까지 가열하고 반응물이 완전히 TLC(DCM:MeOH=10:1)에 의해 검출될 수 있도록 하였다. 그 다음, 대부분 반응 용매를 감압 상태에서 제거하여 잔여물을 만들어 내었다. 그리고 나서, 상기 잔여물을 에틸아세테이트 (20ml) 및 물 (10ml) 사이에서 3번 분획하였고 조합된 유기 상을 염수로 세척하였으며 Na2SO4 로 건조해 62mg 화합물 41f을 수득하였다.
화합물 40d (74mg), 화합물 41f (60mg), TsOH (36mg) 및 n-BuOH(15ml)을 90℃의 온도에서 봉인된 튜브 내에서 교반하여 반응물이 TLC 로 완전히 검출될 수 있도록 하였다(DCM:MeOH=10:1). 그리고 나서, 반응 혼합물을 물로 세척하였고 유기 상을 감압 상태에서 농축하였다. 그 다음, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하
Figure pct00131
고 황색 고체의 8mg 화합물 41을 수득하였다. MS: 593.2(M+H)+.
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
실시예 72. 화합물 72의 합성
Figure pct00137
Figure pct00138
DCM(80mL) 내 DMF 몇 방울 및 크론산(5.05g, 58.65mmol)의 용액에, 옥살일 디클로라이드 (11.12g, 87.98mmol)를 드롭방식으로 첨가하였고 혼합물을 30분 동안 15℃에서 교반하였으며, 그리고 나서 용매를 감압 상태에서 제거하였다. 잔여물 A (화합물 72a) 는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
DCM(100mL) 내 화합물 72b (4.92g, 29.33mmol) 및 DIPEA(3.80g, 29.33mmol) 용액은 0℃에서, DCM (30mL) 내 드롭방식으로 A 용액이 되었고, 결과 혼합물은 30분 동안 0~5℃에서 교반하였다. 반응물을 물 (50mL)로 냉각하였고, 유기 상은 감압 상태에서 농축되었고 잔여물은 크로마토그래피로 정제되어 황색 고체의 4.21g 화합물 72c을 수득하였다.
화합물 72c (402mg, 1.72mmol), NBS(334mg,1.88mmol), AIBN(40mg, 0.26mmol) 및 벤젠 (70mL) 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하였고, 화합물 72d의 잔여물을 추가 정제 단계 없이 다음 단계에서 사용하였다.
DCM(30mL) 내 화합물 72d를 피페리딘 (1mL)에 첨가하고, 결과 혼합물을 2분 동안 실온에서 교반하였으며, 감압 상태에서 증발시켰고, 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체의 380mg 화합물 72e를 수득하였다.
화합물 72e (205mg, 0.64mmol), EtOH (20mL) 내 아이런 분말(715mg, 12.80mmol) 및 암모늄 클로라이드의 포화 수용액 (5mL) 의 혼합물을 30분 동안 65℃에서 가열하였다. 냉각 후, 물을 여과기에 첨가하였고 생성물을 EA(50mL, 30mL)로 추출하였고, 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하여 갈색 고체의 108mg 화합물 72f를 수득하였다.
n-부틸 알코올 (20mL) 내 p-톨루엔설폰산 (93mg, 0.54mmol), 화합물 72f (105mg, 0.36mmol), 및 화합물 40d (145mg, 0.43mmol)의 혼합물을 100℃에서 13 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 감압 하에서 농축하였으며, 잔여물을 소듐 카보네이트(20ml)의 수용액으로 염기성화하였고, EA (50mL,30mL)로 추출하였으며, 조합된 유기 추출물을 염수 (30mL)로 세척하였고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에서 증발시켰으며, 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 황색의 38mg 화합물 72을 수득하였다. MS: 591.2(M+H)+.
Figure pct00139
실시예 74 화합물 74의 합성
Figure pct00140
H2 하에서, MeOH (100ml) 내에서 화합물 74a (50g) 및 Pd/C (10g) 의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 여과 후, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 41g 화합물 74b를 수득하였다.
con.H2SO4 (40ml)에 용해된 화합물 74b (8.05g)의 용액에, 얼음탕에서 2시간 동안 교반하면서 KNO3 (5.77g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 NaOH 용액에 쏟아붓고, 나타난 고체를 여과하여 황색 고체인 8.5g 화합물 74c을 수득하였다.
DMF 내 화합물 74c (19.7 g), 1-메틸피페라진(15.9 g), 및 K2CO3(21.94g)의 혼합물을 8시간 동안 80℃에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며 EA로 추출하였고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였으며, 감압 하에서 농축하여 황색 고체의 10.2g 화합물 74d를 수득하였다.
DCM (20ml) 내 화합물 74d (1.02g) 및 TEA(0.5g)의 용액 내에 아크릴로일 클로라이드 (0.38g)를 얼음탕에서 1시간 동안 교반하면서 드롭 방식으로 첨가하였다. 혼합물을 물로 냉각시키고 유기층을 분리하고, 건조 후에, 감압 하에서 농축하여 고체인 0.98g 화합물 74e 를 수득하였다.
화합물 74e (0.98g), 아이런 분말 (0.85g) 및 NH4Cl(0.82g) 을 에탄올 및 물에 용해시키고, 그리고나서 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 여과 후에, 여과물을 EA로 추출하고, Na2SO4로 건조하고 그리고 감압 하에서 농축하여 고체인 0.58g 화합물 74f을 수득하였다.
BuOH (250ml) 내 화합물 74f (16.5 g), 화합물 40d (23.2 g) 및 TsOH (11.75 g)의 혼합물을 70℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 잔여물을 크로마토그래피를 이용해 정제하여 밝은 황색 고체의 11.3g 화합물 74를 수득하였다. MS: 592.2(M+H)+. HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.84-8.82 (d, J=7.76Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09-8.07 (d, J= 6Hz, 1H), 7.637.61 (d, J=8Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.16-7.12(t, J=7.6Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.63-6.56(dd, J=10Hz, J=17.2Hz, 1H), 6.18-6.13 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.71-5.68 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.89 (s, 6H),2.55-2.50 (m, 5H),2.25-2.25(m, 3H).
Figure pct00141
Figure pct00142
실시예 79. 화합물 79의 합성
Figure pct00143
화합물 72d (0.5g) 및 DCM(50ml)의 혼합물을 모르폴린 (1ml)에 첨가하였으며, 결과 혼합물을 주변 온도에서 5분 동안 교반하였고, 건조되도록 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 밝은 황색 고체인 350mg 화합물 79b 를 수득하였다.
화합물 79b (152mg, 0.47mmol), 아이런 분말 (525mg, 9.40mmol), EtOH (20ml) 및 암모늄 클로라이드 포화 수용액 (10ml)의 혼합물을 15분 동안 65℃ 까지 가열하였다. 냉각 후에 혼합물을 여과하고, 염수 (30ml)를 첨가하였으며 생성물을 EA (50ml, 30ml)로 추출하였다. 조합 유기 상을 염수 (30ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 갈색 고체인 102mg 화합물 79c를 수득하였다.
화합물 79c (102mg, 0.34mmol), 화합물 40d (138mg, 0.41mmol), p-톨루엔설폰산 (87mg, 0.51mmol) 및 n-부틸 알코올 (15ml)의 혼합물을 7시간 동안 105℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 진공 상태에서 농축하였으며, 잔여물을 소듐 카보네이트 수용액(20ml)으로 염기성화하였으며, EA (50ml, 30ml)로 추출하였고, 조합 유기 상을 염수(30ml)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고 건조되도록 증발시켰으며, 잔여물을 크로마토그래피로 건조시켜 황색 고체인 92mg 화합물 79를 수득하였다. MS: 594.9(M+H)+. HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 11.35 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.65-6.68 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.38 (s, 4H).
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
실시예 115 화합물 115의 합성
Figure pct00149
0℃에서 DMF (80 ml) 내 N, N-디메틸에탄올라민 (8.58g, 96mmol)의 교반된 용액에 NaH (1.54 g, 64mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0-5℃ 에서 교반한 후에, DMF 내 화합물 115a (5.01 g, 32mmol) 을 드롭방식으로 첨가하였다. 그리고 나서 반응 혼합물을 실온까지 자연스럽게 가온하면서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물은 TLC (PE:EA=1:1)로 완벽히 검출되었다. 그리고 나서 과량의 NaH 을 냉각시키기 위해 물 (80ml)을 용액에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (80ml×2)로 추출하였다. 조합 유기 상을 염수(80ml)로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에서 농축하여 6.49g 화합물 115b를 수득하였다.
0℃에서 DCM (55ml) 내 화합물 115b (6.49g, 28.81mmol) 및 트리 에틸라민 (4.8ml, 34.58mmol)의 교반된 용액에, DCM (10 ml) 내 아크릴로일 클로라이드 (2.3ml, 31.68mmol) 용액을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였고 그리고 나서 반응 용액을 물 (60ml)로 세척하였으며 유기 상을 감압 하에서 농축하여 7.32g 화합물 115c를 수득하였다.
에탄올(15ml) 내 화합물 115c (7.32g, 25.93mmol), 아이런 분말 (8.84g, 155.57mmol) 및 물 (70 ml) 내 암모늄 클로라이드 (2.77g, 51.86mmol)의 혼합물을 30분 동안 90℃까지 가열하였다. 그리고나서 반응 용액을 여과하였고 여과물을 에틸 아세테이트 (80ml×2)로 추출하였으며 조합된 유기 상을 염수(80ml)로 세척하였고 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 2.31g 화합물 115d을 수득하였다.
n-부탄올 (30ml) 내 화합물 115d (2.30g, 9.23mmol), 화합물 40d (3.13g, 9.23mmol) 그리고 염산 (0.3ml)의 혼합물을 110℃ 까지 6 시간 동안 가열하였다. 진행상태를 TLC (DCM:MeOH=10:1)로 확인하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 감압 하에서 농축하여 조 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 황색 고체인 1.71g 화합물 115를 수득하였다. MS: 551.2(M+H)+. H-NMR (DMSO-d6,400MHz): 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32-7.15 (m, 4H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.25-6.21 (m, 1H), 5.70-5.67(m, 1H), 4.33-4.32 (t, 3H)，3.60-3.55 (t, 3H)， 3.00 (s, 6H), 2.90 (s, 6H).
Figure pct00150
Figure pct00151
실시예 124. 화합물 124의 합성
Figure pct00152
Figure pct00153
0℃에서 DMF (10ml) 내 3-히드록시 테트라하이드로퓨란 (203mg) 의 교반된 용액 내에, NaH (92mg) 을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 0-5℃에서 교반한 이후에, DMF 내 화합물 124a (300mg)을 드롭방식으로 첨가하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 자연스럽게 가온하여 실온에 이르도록 교반하였다. 반응은 4시간 동안 TLC (PE:EA=1:1)으로 완벽히 검출되었다. 그리고 나서 15ml H2O 을 용액에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 EA (15ml X 2)로 추출하였다. 조합 유기 상을 조합하고 NaCl 수용액으로 세척하고 Na2SO4 로 건조하고 감압 하에서 농축시켜 조 화합물 124b을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 226mg 화합물 124b을 수득하였다.
0℃에서 DCM (15ml) 내 화합물 124b (220mg) 및 TEA (0.2ml) 의 교반된 용액 내에, DCM (2.0ml) 내에 아크릴로일 클로라이드 (0.1ml) 용액을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 30분 동안 교반하였다. 그리고나서 반응물을 TLC (PE:EA=1:1)에 의해 완벽히 검출하였다. 반응 용액을 물(20ml)로 세척하였고 유기 상을 감압 하에서 농축하여 220mg 화합물 124c을 수득하였다.
에탄올 (5ml) 내 화합물 124c (220mg)의 교반된 용액에, Fe 분말 (500mg) 및 NH4Cl 의 포화 수용액(15ml)을 첨가하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 90℃ 까지 가열하고 반응물이 TLC (DCM:MeOH=10:1)에 의해 완벽히 검출될 때까지 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 에틸아세테이트 (20ml) 및 물 (10ml)로 2번 분획하였다. 그리고나서 조합된 유기 상을 NaCl 수용액으로 세척하고 Na2SO4 로 건조하고 감압 하에서 농축하여 160mg 화합물 124d을 수득하였다.
n-부탄올 내 화합물 124d (150mg), 화합물 40d (205mg) 및 con-HCl(0.05ml)의 혼합 용액을 3시간 동안 교반하면서 85℃ 까지 가열하였다. 반응물을 TLC (DCM:MeOH=10:1)에 의해 완벽히 검출되었다. 그리고나서, 반응 혼합물을 20℃까지 냉각하였고, 여과하였고 여과 케이크(filter cake)을 건조하여 115mg 화합물 124를 수득하였다. MS: 550.2(M+H)+. H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 11.38 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.23-7.27 (t, 1H)，7.00 (d, 1H)， 6.64-6.71 (dd, 1H), 6.18-6.22 (dd, 1H), 5.71-5.74 (dd, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.87-3.94 (m, 2H)， 3.73-3.78 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H).
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
실시예 143. 화합물 143의 합성
Figure pct00157
Figure pct00158
DMF (200ml) 내 화합물 143a (5.12g, 23.59mmol, 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-5,6-디하이드로피리딘 -1(2H)-카르-복실레이트 (7.30g, 23.59mmol), 테트라키스 (트리페닐포스파인) 팔라듐 (0) (1.36g, 1.18mmol) 및 K2CO3 (8.15g, 58.98mmol) 의 혼합물은 5번의 진공/질소 순환으로 탈가스화하였다. 혼합물을 교반하면서 질소 하에서 16.5 시간 동안 80℃ 까지 가열하였다. 10℃까지 냉각한 후에, 물 (300ml)을 첨가하였고, 결과 혼합물을 에틸 아세테이트 (300ml, 150 ml?2)로 추출하였다. 조합 유기 추출물을 염수 (200ml X 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고 그리고나서 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체인 4.82g 화합물 143b 을 수득하였다.
DCM (300ml) 내 화합물 143b (4.81g, 15.08mmol), 아세트산 무수물 (5ml, 52.89mmol)의 혼합물을 25℃ 에서 20 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 농축시킨 다음, 잔여물을 소듐 바이카보네이트(200ml)의 포화 수용액 내에서 12시간 동안 주변온도에서 교반하면서 용해시켰다. 침천된 고체를 여과를 통해 회수하였고 5.28g 화합물 143c을 수득하였다.
DCM 내 화합물 143c (5.27g, 14.58mmol) 및 트리 플루오로아세트산 (13ml, 175mmol)의 혼합 용액을 40℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 진전은 TLC에 의해 확인하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔여물 (화합물 143d) 을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 143d (3.80g, 14.54mmol), 포름알데히드 용액 (5ml, 178.90mmol), 아세트산 (1ml, 17.48mmol), 소듐 트리아세트옥시보로하이라이드 (9.25g, 43.65mmol) 및 DCM (150ml) 의 혼합물을 주변온도에서 20분 동안 교반하였다. K2CO3 (100ml)의 포화 수용액을 첨가하였고, 결과 혼합물을 DCM (100ml X 2)로 추출하였다. 조합 유기층을 염수 (100ml)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4로 건조하고 그리고 나서 감압 하에서 농축하였으며 잔여물 (화합물 143e) 을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
EA(100ml) 내 화합물 143e (3.81g,13.84mmol) 및 EtOH(100ml) 의 용액에 탄소 위 팔라듐 10% (1.05g)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 2시간 동안 수소 대기 하에서 주변 온도에서 교반하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 3.21g 화합물 143f을 수득하였다.
화합물 143f (3.21g, 12.99mmol), 화합물 40d (4.40g,12.99mmol), p-톨루엔 설폰산 (2.68g,15.59mmol) 및 n-부틸 알코올 (150ml) 의 혼합물을 7시간 동안 교반하면서 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 감압 하에서 농축하였으며, 잔여물을 크로마토그래피를 이용해 정제하여 밝은 황색 고체인 5.02g 화합물 143g 을 수득하였다.
THF (50ml) 내 화합물 143g (1.98g, 3.60mmol) 의 교반된 용액 내에 THF (50ml) 내 화합물 143g (1.98g, 3.60mmol) 의 교반된 용액 내에 con.염산 (15ml)을 첨가하였고, 결과 혼합물을 65℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 통해 확인하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 0-5℃ 까지 냉각하고 K2CO3 의 포화 수용액을 첨가하여 pH 값이 9-10가 되도록 조절하였으며, 그리고나서 DCM (100ml X 2)로 추출하였고, 조합 유기 추출물을 염수(100ml)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피를 이용해 정제하여 황색 고체인 0.28g 화합물 143h을 수득하였다.
DCM(100ml) 내 화합물 143h (255mg,0.5mmol), 및 트리에틸라민 (100mg, 1.0mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드 (69mg, 0.75mmol)를 드롭방식으로 첨가하였으며 혼합물을 0-5℃에서 교반하였다. 반응물을 포타슘 카보네이트 포화 수용액(200ml)으로 냉각하고, DCM (100ml X 3)로 추출하고, 조합 유기 추출물을 염수 (100ml X 2)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4 로 건조하고 감압 하에서 증발시켰으며, 잔여물을 Pre-TLC 로 정제하여 황색 고체인 138mg 화합물 143을 수득하였다. MS: 561.2(M+H)+. HNMR (DMSO-d6, 400MHz): 11.32 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.63-7.80 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 6.46-6.53 (m, 1H), 6.19-6.23 (dd, 1H), 5.72-5.75 (dd, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.61-2.67 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, 4H).
Figure pct00159
Figure pct00160
약리 시험(PHARMACOLOGICAL TESTING)
실시예 A. 키나제 분석 (단일 복용량 억제(single dose inhibition))
분석은 EGFR WT, L858R, T790M, L858R/T790M 및 ALK을 갖는 인 비트로 키나제 패널(panel)로 수행하였다. 분석 조건에는 10μM ATP 및 100 nM 시험 화합물이 포함된다.
분석 프로토콜(Assay Protocol):
모든 반응은 MgATP 믹스의 첨가에 의해 개시된다. 실온에서 40분 동안 배양 후, 반응은 3% 인산을 첨가하여 중단시켰다. 그리고 나서 반응물 10μL로 P30 필러매트 위에 자국을 내고 75mM 인산 내에서 5분 동안 3회 세척하였으며 메탄올 내에서 1회 세척한 다음 건조하고 깜빡임(scintillation)을 세었다. 금번 분석은 Millipore에 의해 수행되었다. 실험은 2중(duplicate)으로 실시했다. 대조 샘플 (DMSO) 에 대한 값은 100%으로 셋팅하였고, 화합물-처리 샘플에 대한 값은 대조 샘플 대비 활성으로 나타냈다.
키나제 -특이적 분석 조건( Kinase -Specific Assay Conditions)
Alk (h) 는 8mM MOPS pH7.0, 0.2mM EDTA, 250μM KKKSPGEYVNIEFG, 10mM MgAcetate, [γ-33P-ATP] (specific activity approx. 500cpm/pmol, 필요 농도) 및 0.1μM 시험 화합물과 함께 배양되었다.
EGFR (h) 및 EGFR (L858R) (h) 는 8mM MOPS pH7.0, 0.2mM EDTA, 10mM MnCl2, 0.1mg/mL poly(Glu, Tyr)4:1, 10 mM MgAcetate, [γ-33P-ATP] (specific activity approx. 500 cpm/pmol, 필요농도) 및 0.1μM 시험 화합물과 함꼐 배양하였다.
EGFR (T790M) (h) 및 EGFR (T790M, L858R) (h)는 8mM MOPS pH7.0, 0.2mM EDTA, 250μM GGMEDIYFEFMGGKKK, 10 mM Mg 아세테이트, [γ-33P-ATP] (specific activity approx. 500 cpm/pmol, 필요농도) 및 0.1μM 시험 화합물과 함께 배양되었다.
실시예 활성 (control) %
ALK(h) EGFR(h) EGFR
(L858R)(h)		 EGFR
(T790M)(h)		 EGFR
(T790M,L858R)(h)
CO-1686 @0.1μM 49 92 97 21 7
4 @0.1μM 8 65 8 4 2
40 @0.1μM 28 106 103 79 24
53 @0.1μM 5 109 60 21 4
61 @0.1μM 5 101 70 54 13
64 @0.1μM 47 106 100 79 39
65 @0.1μM 19 118 102 80 25
66 @0.1μM 35 107 104 66 24
67 @0.1μM 13 105 85 50 9
41 @0.1μM 21 76 39 2 3
72 @0.1μM 14 102 28 54 9
73 @0.1μM 17 67 37 3 3
74 @0.1μM 9 110 73 62 12
78 @0.1μM 36 68 37 2 3
79 @0.1μM 7 92 25 16 2
80 @0.1μM 10 101 43 42 7
102 @0.1μM 5 98 57 40 5
87 @0.1μM 5 88 44 8 1
89 @0.1μM 8 67 10 5 1
94 @0.1μM 6 100 84 45 9
97 @0.1μM 23 74 46 2 6
101 @0.1μM 35 110 94 83 41
123 @0.1μM 17 115 94 84 31
111 @0.1μM 8 109 76 59 11
112 @0.1μM 21 85 66 14 1
113 @0.1μM 19 88 78 16 3
114 @0.1μM 10 91 52 47 8
115 @0.1μM 6 73 45 12 3
117 @0.1μM 8 113 88 65 14
118 @0.1μM 3 82 29 18 2
120 @0.1μM 8 115 76 62 14
124 @0.1μM 16 109 100 78 20
125 @0.1μM 20 106 54 18 2
126 @0.1μM 19 93 47 5 2
129 @0.1μM 8 104 75 24 3
130 @0.1μM 13 113 98 84 22
131 @0.1μM 9 104 104 82 27
132 @0.1μM 16 103 114 77 30
135 @0.1μM 80 106 103 96 95
136 @0.1μM 29 99 104 92 54
실시예 B. 키나제 분석 (IC 50 ).
분석은 EGFR WT, L858R, T790M, L858R/T790M 및 ALK을 갖는 인 비트로 키나제 패널(panel)에 대해 수행하였다. 분석 조건에는 1μM(EGFR L858R, T790M, L858R/T790M 및 ALK) 또는 10μM(EGFR WT) 탑 농도 (duplicates) 및 Km ATP를 갖는 10pt curves를 포함한다.
키나제 분석 프로토콜( Kinase Assay Protocol):
바-코딩 코닝(Bar-coded Corning), 저 용량(low volume) NBS, 블랙 384-웰 플레이트(black 384-well plate) (Corning Cat. #4514)
1. 2.5 μL - 4X 시험 화합물 또는100 nL 100X plus 2.4 μL 키나제 버퍼；
2. 5 μL - 2X 펩티드 /키나제 혼합물；
3. 2.5 μL - 4X ATP 용액；
4. 30-초 플레이트 쉐이크；
5. 60-분 실온에서의 키나제 반응물 배양；
6. 5 μL - 디벨롭먼트 시약 용액(Development Reagent Solution)；
7. 30-초 플레이트 쉐이크 ；
8. 60-분 실온에서의 디벨롭먼트 시약 배양；
9. 형광 플레이트 리더 읽고 데이터 분석.
키나제 -특이적 분석 조건( Kinase -Specific Assay Conditions):
ALK
2X ALK / Tyr 01 혼합물을 50mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10mM MgCl2, 1mM EGTA 내에서 준비하였다. 최종 10μL 키나제 반응물은 4.25 - 96ng ALK 및 50 mM HEPES pH 7.5 내 2μM Tyr 01, 0.01% BRIJ-35, 10mM MgCl2, 1 mM EGTA, 1 mM EGTA으로 이루어져있다. 1시간 키나제 반응 배양 후에, 5μL 의 1:256 희석 디벨롭먼트 시약 B (Development Reagent B)가 첨가되었다.
EGFR ( ErbB1 )
2X EGFR (ErbB1) / Tyr 04 혼합물을 50mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10mM MgCl2, 4mM MnCl2, 1mM EGTA, 2mM DTT 내에서 준비하였다. 최종 10μL 키나제 반응물은 1.1 - 8ng EGFR (ErbB1) 및 50mM HEPES pH 7.5 내 2μM Tyr 04, 0.01% BRIJ-35, 10mM MgCl2, 2mM MnCl2, 1mM EGTA, 1mM DTT로 이루어져 있다. 1시간 동안의 카나베 반응물 배양 후에, 5μL 의 1:64 희석 디벨롭먼트 시약 B 가 추가되었다.
EGFR ( ErbB1 ) L858R
2X EGFR (ErbB1) L858R / Tyr 04 혼합물을 50mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10mM MgCl2, 4mM MnCl2, 1mM EGTA, 2mM DTT 내에서 준비하였다. 최종 10μL 키나제 반응물은 0.2-3.36ng EGFR (ErbB1) L858R 및 50mM HEPES pH 7.5 내 2μM Tyr 04, 0.01% BRIJ-35, 10mM MgCl2, 2mM MnCl2, 1mM EGTA, 1mM DTT로 이루어져 있다. 1시간의 키나제 반응물 배양 후에, 5μL 의 1:64 희석디벨롭먼트 시약 B 가 추가되었다.
EGFR ( ErbB1 ) T790M
2X EGFR (ErbB1) T790M / Tyr 04 혼합물을 50mM HEPES pH 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% NaN3 내에서 준비하였다. 최종 10μL 키나제 반응물은 3.9-34.8ng EGFR (ErbB1) T790M 및 50mM HEPES pH 7.0 내 2μM Tyr 04, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01% NaN3로 이루어져 있다. 1시간의 키나제 반응물 배양 후에, 5μL 의 1:64 희석 디벨롭먼트 시약 B 가 추가되었다.
EGFR ( ErbB1 ) T790M L858R
2X EGFR (ErbB1) T790M L858R / Tyr 04 혼합물은 50mM HEPES pH 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.02% NaN3 내에서 준비하였다. 최종 10μL 키나제 반응물은 0.36-2.96ng EGFR (ErbB1) T790M L858R 및 50mM HEPES pH 7.0 내 2μM Tyr 04 , 0.01% BRIJ-35, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.01% NaN3 로 이루어져 있다. 1시간의 키나제 반응물 배양 후에, 5μL 의 1:64 희석 디벨롭먼트 시약 B 가 추가되었다.
화학식 (I)의 화합물은 키나제 분석에서 EGFR 돌연변이의 잠재적 억제자로 포함됐다. 예를 들어, 저항성 돌연변이 EGFR L858R/T790M에 대한, 이전에 공지된 억제자인 게피티닙, 이코티닙 및 CO-1686는 16.6nM 내지 >1μM 사이의 IC50 값을 갖는 반면, 화학식 (I)의 많은 화합물은 4.08 내지 22.8 nM 범위의 IC50 값을 나타냈다. 그러므로, 화학식 (I)의 화합물은 EGFR-유발 암에 대해 필요한 억제자를 제공할 수 있다.
실시예 IC50/nm
ALK EGFR (ErbB1) L858R EGFR (ErbB1) T790M L858R EGFR (ErbB1) T790M EGFR (ErbB1)
이코티닙 2.02 >1000 >1000 1.23
메피티닙 0.458 412 179 <0.508
CO-1686 145 108 16.6 13.7 101
4 27.9 44.3 4.08 7.52 45.1
61 12.2 >1000 22.8 38.2 756
67 17.3 500 15.4 18.9 273
74 9.33 422 15.5 15.8 513
87 15.1 225 14.7 21.3 354
115 8.62 547 11.7 18.7 397
118 10.8 158 5.13 4.92 77.6
실시예 C. 세포 증식 분석(Cell Proliferation Assay)
NSCLC 세포 주는 EGFR의 3가지 일반적인 형태에 대한 화학식 (I)의 화합물의 활성을 시험하기 위해 사용되었다: 야생형EGFR (자연 발생 형태, WT), 활성 돌연변이를 갖는 EGFR (delE746_A750 [Del]; 이러한 형태는 최초 세대 EGFR 억제자들에 대해 민감성이다), 그리고 활성 돌연변이 및 T790M 저항성 돌연변이 모두를 갖는 EGFR (L858R/T790M; T790M 돌연변이의 추가는 최초 세대 EGFR 억제자들에 대해 저항성인 형태를 만들어 낸다.)
인 비트로 상에서 증식에 대한 시험 화합물의 효과는 MTS 세포 생존력 및 분석을 통해 측정되었다.
세포 배양(Cell culture)
H1975 (EGFR L858R/T790M), HCC827 (EGFR Del), A549 (EGFR WT) 및 A431(EGFR WT) NSCLC 세포는 ATCC에서 수득하였다.
H1975 및 HCC827 세포를 10% FBS, 100units/mL 페니실린(penicillin), 100 units/mL 스트렙토마이신(streptomycin), 및 2mM 글루타민을 첨가한 RPMI 1640 (Gibco) 내에 두었다.
A549 세포를 10% FBS, 100units/mL 페니실린, 100units/mL 스트렙토마이신, 및 2mM 글루타민을 첨가한 Ham's F12K 배지 (Gibco) 내에 두었다.
A431 세포를 10% FBS, 100 units/mL 페니실린, 100units/mL 스트렙토마이신, 및 2mM 글루타민을 첨가한 DMEM (Gibco) 내에 두었다.
MTS 세포 생존력 분석(viability assay):
1. 96-웰 플레이트에서 웰당 2×103 세포 밀도로 세포를 심고, 24시간 동안 배양；
2. 200㎕의 최종 배지 양으로 각 웰 내에 시험 화합물을 준비；
3. 3일간의 노출 동안 배양;
4. 세포 증식 분석 키트(Cell Proliferation Assay kit) (Promega)의 지침서를 따라 시약을 준비；
5. 최종 부피 100㎕/well의 무 혈청 배지로 변경. 배경분리(background subtraction)만을 위한 배지로 웰 한 세트 준비.
6. PMS을 함유하는 20㎕ MTS 용액을 각 웰에 첨가 (MTS 의 최종 농도가 0.33 mg/ml가 될 것임)；
7. 습식의 5% CO2 대기 조건하 37℃ 에서 1 내지 4시간 동안 배양.
8. VICTORTMX5 플레이트 리더 (PerkinElmer)를 사용해 490nm에서 흡광 기록.
모든 실험 포인트는 3개 웰에서 세팅되었고 모든 실험은 적어도 3회 이상 반복되었다.
실시예 40, 65, 66, 67, 74, 112 및 118 의 화합물은 인 비트 세포 분석에서 활성화 및 저항성 EGFR의 T790M 형태 모두에 대해 잠재 활성을 갖는 것으로 입증되었다. 예를 들어, 하나의 연구 세트에서, EGFR Del를 나타내는 HCC827 세포 증식은 실시예 67 및 118에 의해 20nM 의 GI50s 으로 억제되며; 그리고 EGFR-L858R/T790M 을 나타내는 H1975 세포 증식은 HCC827와 유사하게 GI50s (20nM 및 10nM) 으로 억제되었다.
이에 반해, 실시예 67 및 118은 세포 분석에서 EGFR WT 에 대해 불활성이였는바, 즉 A549 세포 (EGFR WT) 에서 GI50s >1500 nM 으로 증식을 억제하였으며, 이로써 EGFR WT 와 돌연변이 간의 상당한 선택성을 보였다. 그러나2 세대 EGFR TKI 아파티닙(afatinib)은 HCC827 세포 (EGFR Del) 및 A431 세포 (EGFR WT)의 증식에 대해 유사한 억제를 유도했다.
실시예 IC50（H1975）/μM IC50（HCC827）/μM IC50（A549）/μM IC50（A431）/μM
CO-1686 0.08 0.09 2.00 0.45
WZ4002 0.15 0.03 >3 NA
24 >3 >3 NA NA
18 2.86 >3 NA NA
3 0.84 0.94 >3 NA
17 0.86 1.23 >3 0.26
16 1.13 0.90 >3 NA
1 >3 >3 NA NA
2 >3 >3 NA NA
4 >3 2.63 >3 NA
15 >3 >3 NA NA
10 >3 >3 NA NA
42 >3 >3 >3 NA
43 >3 >3 >3 NA
44 1.23 2.36 >3 NA
45 >3 >3 >3 NA
46 0.81 1.63 >3 NA
47 >3 >3 >3 NA
48 1.95 1.94 NA NA
25 >3 >3 NA NA
49 >3 >3 NA NA
53 0.21 0.54 >3 0.05
40 0.01 0.07 0.64 NA
54 >3 >3 NA NA
55 >3 >3 NA NA
56 >3 >3 NA NA
57 0.10 0.27 >3 NA
58 0.98 0.53 0.37 NA
59 0.19 >3 >3 NA
60 0.15 0.87 2.08 NA
61 0.01 0.17 0.74 0.01
62 >3 2.33 >3 NA
63 0.64 >3 >3 NA
64 0.09 0.45 >3 NA
65 0.02 0.12 >3 NA
66 0.05 0.12 >3 NA
67 0.02 0.02 1.58 0.11
68 0.65 1.20 >3 NA
69 0.31 1.20 >3 NA
70 0.31 1.05 1.37 NA
71 0.99 0.78 1.19 NA
74 0.05 0.03 0.62 0.05
87 0.01 0.02 0.05 0.06
118 0.01 0.02 1.89 0.01
112 0.01 0.03 0.04 0.10
126 0.01 0.02 NA 0.21
131 0.01 0.05 NA 0.75
본원발명의 화합물은 바람직하게 다양한 루트로 투여되는 약학 조성물로서 제형화될 수 있다. 가장 바람직하게, 그러한 조성물은 경구 투여된다. 그러한 약학 조성물 및 이를 제조하기 위한 공정은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)를 참조하라. 화학식 I 의 화합물은 다양한 투여량에 대해서 통상적으로 효과적이다.
예를 들어, 1일 복용량은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 200 mg의 범위 내의 1일 총 복용량, 바람직하게 1 mg 내지 150 mg 의 1일 총 복용량, 더욱 바람직하게 1 mg 내지 50 mg의 1일 총 복용량이다. 몇몇의 예에서 상기 범위의 하한 미만의 복용량이 더 적절할 수도 있고, 이에 반해 다른 경우에는 훨씬 많은 복용량이 적용될 수도 있다. 상기 복용량 범위는 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 의도로 작성된 것이 아니다. 화합물의 실제 투여량은 의사에 의하여, 치료될 질병, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물 또는 화합물들, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 중증도(severity)를 포함하는 관련 상황에 비추어 결정될 것이다.

Claims (67)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00161

    I
    여기서,
    X 는 존재하지 않거나, O, S, 또는 NR16; R16 는 H 또는 C1-6 알킬;
    Y 는 할로겐, OH, NH2, CN, N3, NO2, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알킬;
    Z 는 O, S, NR20, 또는 CR20R21; 및 R20 또는 R21 각각은 독립적으로 H, 할로겐, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알킬, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알콕시;
    R1 는 히드록시, N(R8)(R9), N(R8)(CH2)N(R8)(R9), N(R8)(R9)CO(R9), N(R8)CO(R9), C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NH2, C(O)NH(R8), C(O)N(R8)(R9), 알킬, 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 카르보사이클릭, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 알케닐, 비닐, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 또는 카르보사이클릭, 이들 각각은 선택적으로 치환됨;
    R2 는 H, F, 또는 C1-4 알킬; 또는 R2 및 R1 는 그들이 부착되는 원자와 함께 P, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 7각형의 헤테로사이클릭 링, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭 링을 형성함;
    R3 는 H, 할로겐, 또는 1 또는 2개의 N 원자를 포함하는 5 또는 6각형 헤테로사이클릭 링, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭 링; 또는
    R2 및 R3 는 함께 N, 또는 O 에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12각형의 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭 링을 형성함;
    R4 는 H, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐록시, C3- 6사이클로알킬록시, 할로겐, -O-헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 또는 -NR24(CH2)PNR24R25, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 그리고 P 는 0, 1, 2, 또는 3, 그리고 R24 또는 R25 각각은 독립적으로 H, 할로겐, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알킬, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알콕시;
    R5 는 H, F, C1- 6알킬, 할로알킬, C1- 6알콕시, 사이클로알킬록시, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CR18R19, -NR15C(O)(CH2)nOCHR17R18, -NR15C(O)(CH2)nCR17(CH2)mCHR18R19, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CH(CH2)mNR18R19, -NR15C(O)CR17(CH2)mNR18(CH2)nNR18R19, -NR15C(O)(CH2)nCHR17R18, -NR15C(O)(CH2)nCR17(CH2)mCHR18R19, 또는 , 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 또는 N 또는 O 에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6각형의 헤테로사이클릭 링, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로사이클릭 링; 그리고 R15, R17, R18 또는 R19 각각은 독립적으로 존재하지 않거나, -H, -OH, -NH2, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 본드, 또는 헤테로아릴, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 그리고 m 또는 n 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3;
    R7 은 H, 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐록시, C3- 6사이클로알킬록시, -OC(O)N(R10)(R11), -NR10C(O)OR11, -NR22C(O)CR23=CR10R11, -NR22C(O)CR23(CH2)sCHR10R11,
    Figure pct00163
    , -NR22C(O)CR23=CR10(CH2)sR11, -NR22C(O)CR23(CH2)sNR10(CH2)tNR10R11, 또는 -NR22C(O)(CH2)sCR23=CH(CH2)tNR10R11, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 또는 N 또는 O 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6각형 헤테로사이클릭 링, 치환되지 않은 또는 치환된 헤테로사이클릭 링; 그리고 R10, R11, R22 또는 R23 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 사이클로알킬록시, 헤테로알킬 또는 본드, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 또는 R10 및 R11는, 그들이 부착되는 원자와 함께, 치환되지 않은 또는 치환된 3, 4, 5 또는 6각형 헤테로사이클릭 링을 형성하도록 조합됨; 그리고 s 또는 t 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3;
    R6 는 R7 과 조합하여 6각형 헤테로사이클릭 링을 형성하거나, 또는 H, 할로겐, -CN, -NO2, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭-CO-알킬, 헤테로사이클릭-CO-알케닐, 헤테로아릴 ，-R12, -OR13, -O-NR12R13, -NR12R13, -NR12-NR12R13, -NR12-OR13, -C(O)GR13, -OC(O)GR13, -NR12C(O)GR13, -SC(O)GR13, -NR12C(=S)GR13, -OC(=S)GR13, -C(=S)GR13, -YC(=NR12)GR13, -GC(=N-OR12)GR13, -GC(=N-NR12R13)GR13, -GP(=O)(GR12)(GR13), -NR12SO2R13, -S(O)rR13, -SO2NR12R13, -NR1SO2NR12R13, -O(CH2)rR13, -O(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rR13, -(CH2)rNR12R13, 또는 -CH2O(CH2)rNR12R13임, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 또는
    Figure pct00164
    ;
    각 G 는, 독립적으로, 본드, -O-, -S-, 또는 -NR15; 그리고 R12, R13, 또는 R15 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴, 이들 각각은 선택적으로 치환됨;
    r 은 0, 1, 2, 또는 3;
    A1 또는 A2 각각은, 독립적으로, CH 또는 N; 그리고 R14 는 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로사이클릭 또는 헤테로아리, 이들 각각은 선택적으로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서, Y 는 할로겐 또는 치환된 또는 치환되지 않은 C1-6 알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y 는 할로겐, 메틸, 또는 할로겐으로 치환된 메틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y 는 Cl, 또는 CF3 인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y 는 CH3인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X 는 NR16인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R16 은 H인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Z 는 O 또는 CH2인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Z 는 O인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, r 은 0, 1, 또는 2인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, r 은 3인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R6 은 독립적으로 H, 할로, -R12, -OR13, 또는 -NR12R13, 이들 각각은 선택적으로 치환된 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R6 은 R7 와 조합하여, 선택적으로 H, 히드록시, 알킬, 알케닐, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, -OR13, -C(O)R12, -NR12R13, 또는 카르보사이클릭으로 치환된 6각형의 헤테로사이클릭 링을 형성; 또는 R6 은 -O(CH2)rR13, -O(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rNR12R13, -NR12(CH2)rR13, -(CH2)rNR12R13, 또는 -CH2O(CH2)rNR12R13, 이들 각각은 선택적으로 치환된 또는 치환되지 않은 C1- 6알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2- 6알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2- 6알키닐, 할로알킬, 할로겐, 치환된 또는 치환되지 않은 알콕시, -NH2, -NCH3CH3, 또는 -NHCH3으로 치환된 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각 R12, R13, 또는 R15 는 독립적으로 H, (C1- 6)알킬, (C2- 6)알케닐, (C3- 6)사이클로알킬, 또는 (C3- 6)헤테로사이클릭, 이들 각각은 선택적으로 치환된 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R6 는 독립적으로 -OH, -OEt, -NH2, -NHCH3, -NCH3CH3,
    Figure pct00165
    Figure pct00166

    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170
    인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R6 은 독립적으로 -H, -F,
    Figure pct00171
    ,
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    ,
    Figure pct00175
    ,
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    ,
    Figure pct00187
    ,
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    , 또는 인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 각각은 독립적으로 하이드로겐, 또는 할로겐인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 는 모두 하이드로겐인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1 는 히드록시, N(R8)(R9), 알킬, 알콕시, 또는 할로알킬, 이들 각각은 선택적으로 치환된 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9 각각은 독립적으로 H, 히드록시, C1- 6알킬, C2- 6알케닐인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R8 또는 R9 각각은 독립적으로 메틸, 또는 비닐인 화합물.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9 각각은 독립적으로 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 또는 카르보사이클릭, 이들 각각은 선택적으로 치환된 것인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R1 는 독립적으로 -OH, -OEt, -NHOH, -NH2, -NHCH3, -NCH3CH3, -NHCH2CH2NCH3CH3, -NHCH2CH2OH,
    Figure pct00191
    인 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R1 는 독립적으로 -CH2CH3,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    , 또는
    Figure pct00197
    인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, 및 R5 는 모두 H인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4 는 C1- 6알콕시, C3-6 알케닐록시, 또는 C3-6 사이클로알킬록시인 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R4 는 하이드로겐, -OCH3, -OEt,
    Figure pct00198
    , 또는
    Figure pct00199
    인 화합물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R4 는 할로겐, -O-헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭, 또는 -NR24(CH2)PNR24R25, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 그리고 P 는 1, 또는 2, R24 또는 R25 각각은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6알콕시, -NHOH, -NH2, NHCH3, NCH3CH3, 또는 할로겐인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4 는 하이드로겐, F, -OCH3,
    Figure pct00200
    ,
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    , 또는
    Figure pct00203
    인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R5 는 H, 할로알킬, C1- 6알콕시, -NR15C(O)(CH2)nCR17=CR18R19, -NR15C(O)(CH2)nOCHR17R18,
    Figure pct00204
    -NR15C(O)(CH2)nCR17=CH(CH2)mNR18R19, -NR15C(O)CR17(CH2)mNR18(CH2)nNR18R19, 또는 -NR15C(O)(CH2)nCHR17R18, 이들 각각은 선택적으로 C1- 6알콕시, -NH2, -NHCH3, -NCH3CH3, -NHOH, C1- 6알킬, 할로겐, 또는 본드로 치환됨; 그리고 R15, R17, R18 또는 R19 각각은 독립적으로 존재하지 않거나, -H, C1- 6알킬, 알케닐, C1- 6알콕시, -NHOH, -NH2, -NHCH3, -NCH3CH3, 본드, 또는 C3- 6헤테로사이클릭; 그리고 m 또는 n 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R5 는 H, 메틸, 할로겐으로 치환된 메틸, 메톡시,
    Figure pct00205
    ,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    ,
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    , 또는
    Figure pct00213
    인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R7 은 H, C1- 6알킬, -NR22C(O)CR23=CR10R11, -NR22C(O)CR23(CH2)sCHR10R11, -NR22C(O)CR23=CR10(CH2)sR11, -NR22C(O)CR23(CH2)sNR10(CH2)tNR10R11, 또는 -NR22C(O)(CH2)sCR23=CH(CH2)tNR10R11, 이들 각각은 선택적으로 치환됨; 그리고 R10, R11, R22 또는 R23 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 사이클로알킬록시, 헤테로알킬 또는 본드, 이들 각각은 선택적으로 C1- 6알킬, 알콕시, 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 사이클로알킬록시, 헤테로알킬 또는 본드로 치환됨; 그리고 s 또는 t 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R7 은 H, C1- 6알킬,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    ,
    Figure pct00221
    ,
    Figure pct00222
    ,
    Figure pct00223
    ,
    Figure pct00224
    ,
    Figure pct00225
    , 또는
    Figure pct00226
    인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 II의 화합물인 화합물:
    Figure pct00227

    화학식 II
  35. 제34항에 있어서, X 는 NH인 화합물.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, Y 는 할로겐, 또는 할로알킬인 화합물.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, Y 는 Cl, 또는 CF3인 화합물.
  38. 제34항 또는 제35항에 있어서, Y 는 C1- 6알킬인 화합물.
  39. 제34항, 제35항, 또는 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Y 는 CH3인 화합물.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R1 는 -OH, -OEt, -NHOH, -NH2, -NHCH3, -NCH3CH3, -NHCH2CH2NCH3CH3, -NHCH2CH2OH,
    Figure pct00228
    인 화합물.
  41. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R1 은 독립적으로 -CH2CH3,
    Figure pct00229
    ,
    Figure pct00230
    ,
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    , 또는
    Figure pct00234
    인 화합물.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R5, 및 R7 은 모두 H인 화합물.
  43. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, 및 R5 는 모두 H인 화합물.
  44. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R5 는 H, 할로겐으로 치환된 메틸, 메톡시,
    Figure pct00235
    ,
    Figure pct00236
    ,
    Figure pct00237
    ,
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    ,
    Figure pct00240
    ,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    , 또는
    Figure pct00243
    인 화합물.
  45. 제34항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R4 는 하이드로겐, F, -OCH3,
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    , 또는
    Figure pct00247
    인 화합물.
  46. 제34항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R6 은 독립적으로 -OH, -OEt, -NHOH, -NH2, -NHCH3, 또는 -NCH3CH3,
    Figure pct00248
    Figure pct00249

    Figure pct00250

    Figure pct00251

    Figure pct00252

    Figure pct00253
    인 화합물.
  47. 제34항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R6 는 독립적으로 -H, -F,
    Figure pct00254
    ,
    Figure pct00255
    ,
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    ,
    Figure pct00258
    ,
    Figure pct00259
    ,
    Figure pct00260
    ,
    Figure pct00261
    ,
    Figure pct00262
    ,
    Figure pct00263
    ,
    Figure pct00264
    ,
    Figure pct00265
    ,
    Figure pct00266
    ,
    Figure pct00267
    ,
    Figure pct00268
    ,
    Figure pct00269
    ,
    Figure pct00270
    ,
    Figure pct00271
    ,
    Figure pct00272
    , 또는
    Figure pct00273
    인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, 화합물은 다음과 같은 화합물:
    에틸 2-(2-(5-클로로-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-옥소아세테이트;
    2-(2-(5-클로로-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-옥소 아세트산;
    2-(2-(5-클로로-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-히드록시-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    에틸 2-(2-(5-클로로-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐아미노) 피리미딘-4-일아미노)페닐)아크릴레이트;
    2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-((5-클로로-2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-((5-클로로-2-((4-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-((2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-((2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-((2-((2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-((2-((4-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-((2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-((2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소 아세트산;
    2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    1-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-모르폴리노에탄-1,2-디온;
    2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-(2-히드록시에틸)-2-옥소아세트아미드;
    1-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-3-메틸부탄-1,2-디온;
    1-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)프로판-1,2-디온;
    1-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-3-(디메틸아미노)프로판-1,2-디온;
    N-(아제티딘-3-일)-2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-사이클로프로필-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소-N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-2-옥소-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
    2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴 산;
    2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
    2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴 산;
    2-(2-((5-클로로-2-((4-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
    2-(2-((5-클로로-2-((4-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)아미노)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴 산;
    2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
    2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴 산;
    2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
    2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴 산;
    2-(2-((5-클로로-2-((4-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
    2-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-2-(모르폴리노메틸)아크릴아미드;
    1-(2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-모르폴리노에탄-1,2-디온;
    1-(2-(2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-모르폴리노에탄-1,2-디온;
    1-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-모르폴리노에탄-1,2-디온;
    1-(2-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-모르폴리노에탄-1,2-디온;
    2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-사이클로프로필-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-사이클로프로필-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-사이클로프로필-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-프로피오닐피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸-2-옥소아세트아미드;
    N-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    N-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(2-(5-클로로-2-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(4-(2-(2-아미노-2-옥소아세틸)페닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드;
    N-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(2-(5-클로로-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(4-플루오로-3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N-메틸-2-옥소아세트아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-플루오로-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-플루오로-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
    (E)-N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)부트-2-에나마이드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-3-메틸부트-2-에나마이드;
    (E)-N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-에나마이드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)아크릴아미드;
    (E)-N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-4-모르폴리노부트-2-에나마이드;
    (E)-N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-에나마이드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(3-모르폴리노프로폭시)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-모르폴리노-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
    2-(2-(2-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(2-(4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-2-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-모르폴리노-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-모르폴리노-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
    2-(2-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(아지리딘-1-일메틸)-N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    2-(아제티딘-1-일메틸)-N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-2-(피롤리딘-1-일메틸)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)아크릴아미드;
    N-(5-(4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)-5-메틸피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-3-메톡시프로판아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-사이클로프로폭시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(사이클로펜틸록시)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(1-메틸피롤리딘-3-일록시)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(4-(디메틸아미노)사이클로헥실록시)페닐)아크릴아미드;
    N-(2-(아제티딘-3-일록시)-5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(1-메틸아제티딘-3-일록시)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-모르폴리노페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(모르폴리노메틸)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)아크릴아미드;
    (E)-N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-에나마이드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(디플루오로메톡시)페닐)아크릴아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)프로피온아미드;
    (E)-N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3-(디메틸아미노)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-프로폭시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-플루오로페닐)-3-모르폴리노프로판아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(테트라하이드로퓨란-3-일록시)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-(((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)메틸)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)-2-(((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)메틸)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-모르폴리노페닐)-2-(피페리딘-1-일메틸)아크릴아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디에틸-2-옥소아세트아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디에틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디에틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드;
    N-(3-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-(테트라하이드로퓨란-3-일록시)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((2-(디메틸아미노)에톡시)메틸)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((디메틸아미노)메틸)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((디메틸아미노)메틸)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-4-메톡시-2-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아크릴아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(2-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-메톡시페닐아미노)-5-클로로피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)아크릴아미드;
    N-(5-(5-클로로-4-(2-(2-(디메틸아미노)-2-옥소아세틸)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-2-(3-(디메틸아미노)프로필)페닐)아크릴아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(4-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드;
    2-(2-(5-클로로-2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)페닐)-N,N-디메틸-2-옥소아세트아미드.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학적 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 상기 첨가제 대비 상기 화합물의 중량비는 약 0.0001 내지 약 10의 범위 내인 약학적 조성물.
  51. 제49항 또는 제50항의 약학적 조성물 또는 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물의 대상 내 질병을 치료하기 위한 약제 제조를 위한 용도.
  52. 제51항에 있어서, 상기 약제는 암, 암 전이, 심혈관 질환, 면역 장애 또는 시각 장애(ocular disorder) 발병의 지연 또는 억제, 또는 진전, 또는 예방 또는 치료하기 위해 사용되는 것인 용도.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 약제는 키나제 억제를 위해 사용되는 것인 용도.
  54. 제53항에 있어서, 키나제는 EGFR, ALK, ALK 융합 단백질, Flt3, Jak3, Blk, Bmx, Btk, HER2 (ErbB2), HER4 (ErbB4), Itk, Tec, 또는 Txk를 포함하는 것인 용도.
  55. 제54항에 있어서, EGFR 는 돌연변이 EGFR; 암은 EGFR-유발 암, 그리고 EGFR-유발 암은 다음에서 선택된 하나 또는 그 이상의 돌연변이의 존재에 특징이 있는 것: (i) L858R, (ii) T790M, (iii) L858R 및 T790M 모두, (iv) delE746_A750, 또는 (v) delE746_A750 및 T790M 모두, 인 용도.
  56. 제55항에 있어서, EGFR-유발 암은 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer (NSCLS)), 교모세포종(glioblastoma), 췌장암(pancreatic cancer), 두경부암(head and neck cancer) (예를 들어, 편평상피암), 유방암, 대장암, 상피암, 난소암, 전립선암, 또는 선암(adenocarcinoma)인 용도.
  57. 제54항에 있어서, ALK 융합 단백질은 MEL4-ALK 또는 NPM-ALK 키나제인 용도.
  58. 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 인간인 용도.
  59. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제49항 또는 제50항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 대상의 키나제를 억제하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 키나제는 EGFR, ALK, ALK 융합 단백질, Flt3, Jak3, Blk, Bmx, Btk, HER2 (ErbB2), HER4 (ErbB4), Itk, Tec, 또는 Txk를 포함하는 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, EGFR 는 돌연변이 EGFR, ALK 융합 단백질은 MEL4-ALK 또는 NPM-ALK 키나제인 방법.
  62. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제49항 또는 제50항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여 대상의 질환을 치료하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 질환은 키나제 조절 장애이고, 상기 키나제는 EGFR, ALK, ALK 융합 단백질, Flt3, Jak3, Blk, Bmx, Btk, HER2 (ErbB2), HER4 (ErbB4), Itk, Tec, 또는 Txk를 포함하는 것인 방법.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 질환은 EGFR-유발 암, 그리고 EGFR-유발 암은 다음 중 선택된 하나 또는 그 이상의 돌연변이의 존재에 특징이 있는 것: (i) L858R, (ii) T790M, (iii) L858R 및 T790M 모두, (iv) delE746_A750, 또는 (v) delE746_A750 및 T790M 모두, 인 방법.
  65. 제64항에 있어서, EGFR-유발 암은 비-소세포 폐암(NSCLS), 교모세포종, 췌장암, 두경부암 (예를 들어, 편평상피암), 유방암, 대장암, 상피암, 난소암, 전립선암, 또는 선암(adenocarcinoma)인 방법.
  66. 제63항에 있어서, ALK 융합 단백질은 MEL4-ALK 또는 NPM-ALK 키나제인 방법.
  67. 제59항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 인간인 방법.


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