CN101389609B - 基于乙内酰脲的激酶抑制剂 - Google Patents
基于乙内酰脲的激酶抑制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物，含有所述化合物的药物组合物，其制备方法，和它们的应用方法。所述化合物有效用于治疗特征在于MEK活性过高的疾病。因此，所述化合物有效用于治疗诸如癌症、认知和CNS障碍的疾病和炎性/自身免疫疾病。
Description
本发明涉及用于治疗人类疾病如癌症的乙内酰脲衍生物和它们作为通常称作MEK1和MEK2的两种蛋白激酶的抑制剂的应用。MEK是MAP激酶/ERK激酶的通用简写，所述的MAP激酶/ERK激酶又是促分裂原活化蛋白/胞外信号调节激酶激酶的简写。有时也将MEK称作MAPK激酶或MAP激酶。
癌症是以具有非限制性生长、局部膨胀和全身转移潜力的恶性细胞和肿瘤增殖为特征的疾病。这种不受控制的生长来源于与正常细胞中发现的那些不同的信号转导途径和对各种生长因子响应的异常。异常包括在信号级联放大中的一种或多种信号蛋白的内在活性或细胞浓度的改变。这些改变经常是由可以导致细胞内假的促细胞分裂信号的胞内信号蛋白的遗传突变或过度表达所导致。
促分裂原活化蛋白(MAP)激酶途径表示参与人类癌症的发展和进程的被最佳表征的信号转导途径之一。该途径，通过Ras/Raf/MEK/ERK信号级联放大，负责将促细胞分裂信号从细胞表面传送并且放大到细胞核，在此活化的转录因子调节基因表达并且确定细胞命运。该途径的组成型活化对于诱导细胞转化是足够的。由于异常受体酪氨酸激酶活化、Ras突变或Raf突变导致的MAP激酶途径的异常调节活化已经经常在人类癌症中发现，并且代表确定异常生长控制的主要因子。在人类癌中，Ras突变是常见的，已在约30％的癌症中被鉴定出。Ras族的GTP酶蛋白(将鸟苷三磷酸转化为鸟苷二磷酸的蛋白)将信号从活化生长因子受体转播到下游的胞内伙伴。由活性膜结合的Ras募集的靶点中占优势的是Raf族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。Raf族由起Ras下游效应物作用的三种相关激酶(A-、B-和C-Raf)构成。Ras-介导的Raf活化又引发MEK1和MEK2(MAP/ERK激酶1和2)的活化，其又将同时在酪氨酸-185和苏氨酸-183上将ERK1和ERK2(胞外信号调节激酶1和2)磷酸化。活化的ERK1和ERK2在细胞核中移位和累积，在此它们可以磷酸化各种底物，包括控制细胞生长和存活的转录因子。考虑到Ras/Raf/MEK/ERK途径在人类癌症发展中的重要性，此信号级联放大中的激酶组分是作为用于调节癌症和其它增殖性疾病中的疾病进展的潜在重要靶点而出现的。
MEK1和MEK2是磷酸化各种MAP激酶的苏氨酸和酪氨酸残基的更大家族的双特异性激酶(MEK1-7)的成员。MEK1和MEK2由不同的基因编码，但它们共享在C-末端催化激酶结构域和大部分N-末端调节域两者内的高同源性(80％)。在人类癌症中还没有发现致癌形式的MEK1和MEK2，但是已经表明MEK的组成型活化导致细胞转化。除了Raf之外，MEK也可以被其它致癌基因活化。迄今为止，MEK1和MEK2唯一已知的底物是ERK1和ERK2。除了同时磷酸化酪氨酸和苏氨酸残基的独特能力外，这不常见的底物特异性将MEK1和MEK2置于信号转导级联系统中的关键点处，这使它们将许多胞外信号整合入MAPK途径中。
用也称作CI-1040(PCT公布号WO 99/01426)的MEK抑制剂2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺的在先报道的研究提供了以下进一步的证据，即，对于以MEK的活性过高为特征的癌症或其它人类疾病和由MAPK途径调节的疾病中的药理干涉，MEK1和MEK2代表有吸引力的靶点。
取代的乙内酰脲早先已经报道为葡萄糖激酶活化剂(PCT公布号WO01/83478)。
发明概述
本发明涉及式I的化合物：
或其药用盐，
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，和R8如本申请中所描述。这些化合物抑制酶MEK1和MEK2，所述的MEK1和MEK2是蛋白激酶，是MAP激酶信号转导途径的组分，并且因此所述的化合物具有抗-过度增殖细胞活性。
发明详述
本发明涉及式I的化合物：
其中：
R1选自下列组成的组：溴，碘，乙炔基，环烷基，烷氧基，氮杂环丁烷基，乙酰基，杂环基，氰基，直链烷基和支链烷基；
R2选自下列组成的组：氢，氯，氟，和烷基；
R3选自下列组成的组：氢，氯，和氟；
R4选自下列组成的组：氢，任选取代的芳基，烷基，和环烷基；
R5选自下列组成的组：氢和
其中R6选自下列组成的组：羟基，烷氧基，环烷基，任选取代的烷基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；
R7和R8独立地选自以下组成的组：氢和任选取代的烷基；或
R6和R7可以形成环烷基基团并且R8是氢；
及其药用盐或酯。
在一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1是碘，乙炔基，或环丙基。
在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R2是氢，氯，或氟。
在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R3是氢。
在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R8是氢或甲基。
在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R4是取代的芳基。
在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1是碘，乙炔基，或环丙基，R2是氢，氟，氯，或甲基，R3是氢，R4是任选取代的芳基，R5是
R6是烷氧基，环烷基，或任选取代的芳基，R7是氢，并且R8是氢或甲基。
在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1是碘，乙炔基，或环丙基，
R2是氢，氟，或氯，R3是氢，R4是任选取代的苯基，R5是
R6是任选取代的苯基，R7是氢，并且R8是甲基。
在另一方面，本发明涉及式1的化合物，其中R1是碘，R2是氟或氯，R3是氢，R4是被烷氧基取代的苯基，
R5是
R6是苯基，R7是氢，并且R8是甲基。
在另一方面，本发明涉及式1的化合物，其中R1是碘，R2是氟或氯，R3是氢，R4是被2，3-二羟基-丙氧基或2-羟基乙氧基取代的苯基，R5是
R6是苯基，R7是氢，并且R8是甲基。
在根据本发明的一个优选实施方案中，提供式I的化合物，其中
R4是苯基，该苯基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2次：
-卤素，
-P(O)(O-CH3)2，
-P(O)(OH)2，
-S(O)2-(C1-C6烷基)，
-(O-CH2-CH2)2-O-CH3，和
-O-(C1-C6烷基)，其中所述烷基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2次：
-OH，
-氧代，
-C3-C6环烷基，
-O-(C1-C6烷基)，-NH-(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2，其中所述烷基是未取代的或被-OH取代，或
-4至6-元杂环，其中所述杂原子选自N，S和O；并且所有的其它取代基具有以上给出的含义。
在根据本发明的还有的另一个优选实施方案中，提供式I的化合物，其中
R4是苯基，该苯基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2次：
-卤素，
-P(O)(O-CH3)2，
-P(O)(OH)2，
-S(O)2-(C1-C6烷基)，
-(O-CH2-CH2)2-O-CH3，和
-O-(C1-C6烷基)，其中所述烷基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2次：
-OH，
-氧代，
-C3-C6环烷基，
-O-(C1-C6烷基)，-NH-(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2，
其中所述烷基是未取代的或被-OH取代，或
-4至6-元杂环，其中所述杂原子选自N，S和O；
R5是1-苯基-乙基；
并且所有的其它取代基具有以上给出的含义。
在根据本发明的还有的另一个优选实施方案中，提供式I的化合物，其中
R1是碘；
R2是氢或氟；
R3是氢或氟；
R4是苯基，其是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2次：
-卤素，
-P(O)(O-CH3)2，
-P(O)(OH)2，
-S(O)2-(C1-C6烷基)，
-(O-CH2-CH2)2-O-CH3，和
-O-(C1-C6烷基)，其中所述烷基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2次：
-OH，
-氧代，
-C3-C6环烷基，
-O-(C1-C6烷基)，-NH-(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2，其中所述烷基是未取代的或被-OH取代，或
-4至6-元杂环，其中所述杂原子选自N，S和O；并且R5是1-苯基-乙基。
在根据本发明的还有的另一个优选实施方案中，提供式I的化合物，其中
R4是苯基，其是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2次：
-卤素，
-P(O)(O-CH3)2，
-P(O)(OH)2，
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-(O-CH2-CH2)2-O-CH3，和
-O-(C1-C6烷基)，其中所述烷基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2次：
-OH，
-氧代，
-C3-C6环烷基，
-O-(C1-C6烷基)，-NH-(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2，其中所述烷基是未取代的或被-OH取代，或
-4至6-元杂环，其中所述杂原子选自N，S和O；
R5是苄基，该苄基是未取代的或被以下取代1次：
-(C1-C6)烷基，
-氟或氯，
-CN，
-O-(C1-C6)烷基，和
-CF3；
并且所有的其它取代基具有以下给出的含义。
在根据本发明的还有的另一个优选实施方案中，提供式I的化合物，其中
R4是苯基，其是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2次：
-卤素，
-P(O)(O-CH3)2，
-P(O)(OH)2，
-S(O)2-(C1-C6烷基)，
-(O-CH2-CH2)2-O-CH3，和
-O-(C1-C6烷基)，其中所述烷基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2次：
-OH，
-氧代，
-C3-C6环烷基，
-O-(C1-C6烷基)，-NH-(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2，其中所述烷基是未取代的或被-OH取代，或
-4至6-元杂环，其中所述杂原子选自N，S和O；
R5是(C1-C6)烷基，其是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2次：
-萘基，吡啶基，噻唑基，任选被溴取代的噻吩基，任选被甲基取代的咪唑基；或
-(C3-C6)环烷基；
-CF3；
-O-(C1-C6)烷基；
-O-CH2-苯基；
-S(O)2-甲基；
-氧代；或
-NH2；
并且所有的其它取代基具有以上给出的含义。
本发明的优选化合物有：
(2S，3S)-N-(4-溴-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-N-(4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
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(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(4-碘-2-甲基-苯基)-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
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(2S，3S)-2-{(R)-2，5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-2-((R)-2，5-二氧代-4-噻吩-3-基-咪唑烷-1-基)-N-(4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺；
(S)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺；
(S)-2-[(R)-4-(4-乙酰基氨基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺；
(4-{(R)-1-[(1S，2S)-1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-苯氧基甲基)-膦酸二甲酯；
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-异丙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺；
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺；
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-邻-甲苯基-丙酰胺；
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-间-甲苯基-丙酰胺；
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-对-甲苯基-丙酰胺；和
(S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丙酰胺。
″烷基”表示直链、支链或环状饱和脂族烃。优选地，烷基表示低级烷基，即，C1-C6烷基，并且包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。更优选地，低级烷基优选为C1-C4烷基，并且更优选为C1-C3烷基。本文所用的“环烷基”基团的实例是含有3至10个，优选3至7个碳原子的部分，包括环丙基，环戊基和环己基。
“卤素”是指氟，氯，溴和碘。
“三卤代烷基”是指其中末端碳原子之一的三个氢被被卤素、优选被氟替换的烷基。该基团的实例是三氟甲基，三氯甲基，1，1，1-三氟乙基，1，1，1-三氯丙基等。“三卤代低级烷基”表示具有1至6个碳原子、优选1至3个碳原子的三卤代烷基。
“芳基”是指一价的、单环或双环的芳族碳环或杂环基团，优选6-10元芳族环系统。含有1个或几个杂原子(优选选自N，S和O)的“芳基”也可以称为“杂芳基”基团。优选的芳基和杂芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基，二甲苯基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，羟吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxoly1)，喹啉基，嘧啶基，咪唑基和四唑基。芳基可以任选地被例如以下单-、二-或三-取代：低级烷基，环烷基，例如环丙基，三卤代-低级烷基，例如，三氟甲基，羟基，烷氧基，特别是低级烷氧基，一或二羟基-取代的烷氧基，乙酰氨基，甲氧基乙酰氨基，二甲基氨基乙酰氨基，卤素，例如氟，氯，或溴，苯胺衍生物，苯胺衍生物的酰胺衍生物和甲磺酰基。当两个或多个取代基存在于芳环或杂芳环上时，它们也可以以稠环形式存在。该稠环包括但不限于3，4-亚甲二氧基苯基和3，4-亚乙二氧基苯基。
“杂原子”是指选自N，O和S的原子。
“杂环基”是指具有4至6个碳原子和至少1个、优选1或2个杂原子的单环、非芳族烃基。该杂环基的实例有氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，吗啉代等。
“烷氧基或低级烷氧基”是指与氧原子连接的上述低级烷级中的任何一种。典型的低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基，环丙基甲氧基等。还包括在烷氧基的含义中的有：多烷氧基侧链，如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基，甲基氧杂环丁烷基甲氧基等。还包括取代的烷氧基侧链，例如羟基乙氧基，二羟基丙氧基，二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，磷酰基甲氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基，氨基甲酰基甲氧基，甲基和二甲基氨基甲酰基甲氧基，氨基甲酰基乙氧基，甲基和二甲基氨基甲酰基乙氧基，氮杂环丁烷基氨基甲酰基乙氧基，氧代吡咯烷基乙氧基，二羟基乙基氨基甲酰基甲氧基，吗啉基甲氧基，吗啉基乙氧基，哌嗪基甲氧基，哌嗪基乙氧基，低级-烷基哌嗪乙氧基，氧代-吡咯烷基乙氧基等。
“药用酯”是指常规酯化的含有羧基的式I的化合物，该酯保留式I化合物的生物学功效和性质，并且在活体内(在有机体内)裂解为相应的活性羧酸。
关于酯和酯用于递送药物化合物的应用的信息在Design of Prodrugs.(前药设计)Bundgaard H编辑(Elsevier，1985)中提供。还参见H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(药物剂型和药物递送系统)(第6版，1995)第108-109页；Krogsgaard-Larsen，等，Textbook ofDrug Design and Development(药物设计和开发教科书)(第2版，1996)第152-191页。
“药用盐”指保留了本发明化合物的生物学效力和性质，并由合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐，和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等衍生的那些盐。碱加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵氢氧化物，例如氢氧化四甲铵，衍生的那些盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，药物化合物(即，药)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(药物剂型和药物递送系统)(第6版，1995)第196和1456-1457页。
“药用的”，如药用载体、赋形剂等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的受试者基本上是无毒性的。
“取代的”，如在取代的芳基或杂芳基中，是指取代可以发生在一个或多个位置，并且除非另有说明，在每个取代位置的取代基独立地选自具体的选项。
“治疗有效量或有效量”是指明显抑制人肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的增殖和/或防止人类肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的分化的至少一种指定化合物的量。
通式I的化合物在本文中也可以称为式1的化合物。
本发明的化合物可以用于治疗或控制细胞增殖性疾病，如炎性/自身免疫疾病，例如再狭窄，认知障碍如痴呆和阿尔茨海默氏病，CNS病症如神经性疼痛，特别是肿瘤病症。这些化合物和含有所述化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，如乳腺、直肠、肺和前列腺肿瘤。
因此，本发明还提供上文定义的式I的化合物，其用作药物。
本发明的另一个目的是上文定义的式I的化合物，其用作治疗癌症、特别是实体瘤，更具体地肺、乳腺、直肠和前列腺肿瘤的药物。
本发明还有的另一个目的是如上定义的式I的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗癌症、特别是实体瘤，更具体地肺、乳腺、直肠和前列腺肿瘤
式I的化合物以及它们的盐具有至少2个不对称碳原子，因此，可以是不同立体异构体的混合物形式存在。可以由已知的分离方法如色谱法分离各种异构体。
按照本发明的化合物的治疗有效量指有效预防、减缓或改善被治疗受试者的疾病症状或延长被治疗受试者的生存时间的化合物的量。本领域普通技术人员可以确定治疗有效量。
按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的范围内变化，并可以根据本领域已知的方法确定。根据各具体病例的个体需要调节该剂量，所述个体需要包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，治疗的疾病状况，以及治疗的患者。一般说来，在对体重约70Kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg将是合适的，但是当指示时上限可以被超过。日剂量可以作为单剂量或以分剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以作为一次或多次推注或作为连续输注提供。
本发明要求保护的化合物(通式I的化合物)可以使用反应路线1中阐述的一般反应序列制备，其中除非另外明确指出，所有取代基具有上文定义的含义。
反应路线1
步骤1：通式2的含有α-氨基酸官能团的化合物被转化为通式3的反应性酰化物质，通式3的反应性酰化物质适于用于合成序列的步骤2。步骤1最便利地在α-氨基酸上进行，该α-氨基酸在α-胺的氮上携带保护基(PG1)。对于保护基PG1的一个适当选择是以下保护基：它使得所述α-胺的氮对于合成序列的步骤1和2期间采用的反应条件是惰性的，但是可以在合成序列的步骤3期间被去除，而当暴露于去除该保护基所需的条件时不对化合物的其余部分导致不希望有的改变。通过参考有机化学教科书(例如Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，TheodoraW.Greene等)、原始化学文献可以进行保护基PG1的优选选择或将是了解有机合成领域的人所公知的。在具体的基于氨基甲酸酯的保护基中，例如优选叔丁氧羰基和9H-芴-9-基甲氧基羰基，但是其它胺保护基也是有效的。
选择形成哪个通式3的反应性酰化剂取决于以下两者：与存在于通式3化合物其它地方的潜在反应性官能团的相容性和通式3的酰化剂对于酰化通式4的苯胺衍生物的选择性。该反应产生存在于通式5的化合物中的所需的酰胺键。可以用于步骤2的典型的反应性酰化剂是酰基卤(3，X＝卤素)和酸酐(3，X＝O-C(O)R)。对于通式3的酰化剂的优选选择是酰基卤，特别是酰基氟(3，X＝氟)，酰基氯(3，X＝氯)和酰基溴(3，X＝溴)。对于通式3的酰化剂的另外的选择也可以适合于用于步骤2中，并且对于了解有机合成领域的人而言是明显的。
在通式2的化合物在α-碳上含有手性中心的情况下，优选的立体化学是S型。
步骤2：将通式4的苯胺衍生物与预先形成的通式3的酰化剂合并，形成通式5的酰胺衍生物。
对于有机合成领域的技术人员而言明显的是，通过使用已知的肽偶联反应技术，可能可以从通式2和通式4的化合物直接制备通式5的化合物，而不必预先形成通式3的反应性酰化剂。可以用于将通式2和通式4的化合物直接转化为通式5的化合物的典型的肽偶联剂包括基于二酰亚胺的试剂，例如二环己基碳二亚胺，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐；或脲鎓基试剂，例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基鎓六氟磷酸盐或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐。备选的肽偶联剂也可以有效进行该转化。备选的肽偶联剂的选择可以参照原始化学文献进行或者对于了解有机合成领域的人员是公知的。
步骤3：在合成序列中的该步骤需要从通式5的化合物上去除保护基PG1，以形成通式6的含胺化合物以备随后的加工。如上所述，保护基PG1的选择和在去除PG1的步骤3期间所用的条件受以下影响：通式5的化合物中存在哪些其它的潜在反应性官能团和要求避免在原材料或反应产物(即分别地通式5和6的化合物)中其它地方不希望有的反应。如果存在于通式5的化合物中的胺保护基PG1是叔丁氧羰基，那么保护基可以在酸性条件下去除，所述酸性条件如在二氯甲烷中的三氟乙酸或在对-二噁烷中的盐酸。在酸性条件下去除叔丁氧羰基最初释放通式6的化合物的相应盐，在用碱处理后从中可以释放通式6的游离胺。在存在于通式5的化合物中的胺保护基PG1是9H-芴-9-基甲氧羰基的情况下，保护基可以在碱性条件下去除，所述碱性条件如在二氯甲烷中的哌啶。
步骤4：通过将通式6的胺与含有α-氨基酸官能团的化合物合并，获得通式8的化合物。步骤4最便利地在通式7的化合物上进行，通式7的化合物含有α-氨基酸，该α-氨基酸在α-胺氮上携带保护基(PG2)。保护基PG2的选择标准与关于步骤1中保护基PG1的选择所述的相同。具体地，优选基于氨基甲酸酯的保护基，例如叔丁氧羰基，但是其它胺-保护基也可以是有效的。
在通式7的化合物在α-碳上含有手性中心的情况下，优选的立体化学是R型。
步骤5：在合成序列中的该步骤需要从通式8的化合物上去除保护基PG2，以形成通式9的含胺化合物，之后完成合成序列。对于从通式8的化合物上有效去除保护基PG2的条件选择是基于以下两者：保护基PG2的化学反应性，和存在于步骤5中进行的反应的原材料和产物(即分别地通式8和9的化合物)的其它官能团的性质和反应性。如果存在于通式8的化合物中的胺-保护基PG2是叔丁氧羰基，那么该保护基可以在酸性条件下去除，所述酸性条件如在二氯甲烷中的三氟乙酸，在对-二噁烷中的盐酸或在纯甲酸中。在酸性条件下去除叔丁氧羰基最初释放通式9的化合物的相应盐，在用碱处理后从中可以释放通式9的游离胺。
步骤6：本发明要求保护的通式I的化合物可以从通式9的化合物通过在光气或等价试剂(即直接与两个可替换的基团连接的羰基)的存在下环化而获得。用于进行通式9的化合物环化为通式I的化合物的优选试剂是氯甲酸三氯甲酯，其在反应混合物中作为两当量的光气起作用。用氯甲酸三氯甲酯将通式9的化合物环化通常是迅速的，并且典型地在低温下(＜0℃)和在小心控制量的碱的存在下进行，所述碱中和在环化过程中形成的酸，但是避免在新形成的乙内酰脲环上潜在不稳定中心的不需要的异构化。
对于了解有机合成领域的人而言，明显的是当在反应路线1中所示的化合物中标为R1至R5的取代基或包括在它们定义中的取代基中的一个或多个在化学反应性基团中或它们本身是化学反应性基团，或含有化学反应性基团时，那么含有那些反应性基团的通式I至9的化合物的另外修饰是可能的。可以选择化学反应性基团发生修饰的合成序列中的点，使得新加工的基团对于在合成序列的其它步骤期间使用的试剂是化学惰性的并且不干扰反应路线1所示的合成序列中其余的步骤。备选地，如果新加工的基团不是化学惰性的或者可以干扰合成序列的其余步骤，可能需要用适当的保护基暂时掩蔽反应性官能团，或者将该官能团衍生化为对于合成序列中的其余转化稳定、并且存在于反应序列的终产物中的部分。如果引入在最终的通式1的化合物中不需要的保护基，那么可以将它在反应路线1所示的合成序列中其余的条件下去除或者通过在合成序列中引入另外的去保护步骤来去除，这取决于所采用的保护基的性质。
关于上述反应的反应条件可以在一定程度上改变。
基于本公开内容，进行上述反应和加工的方法对于本领域普通技术人员而言是明显的，或者可以类似于实施例推导。原材料是可商购的或者可以通过类似于实施例所述的那些的方法来制备。
下列实施例将举例说明本发明的优选实施方案，而并非意欲限制本发明的范围。
实施例1
(2S，3S)-N-(4-溴-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺
步骤1：在干燥氩气气氛下向(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸(838mg，3.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的-35℃溶液加入无水吡啶(255μL，3.15mmol)和氰尿酰氟(375μL，4.5mmol)。将混合物搅拌1.5小时，同时保持温度在-35和-25℃之间。将少量冰加入反应混合物并剧烈搅拌混合物15分钟。将有机层从水溶液中滗析出来并将水层用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并的有机层用冰冷的水(15mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得(1-氟羰基-2-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，其在不进一步纯化下用于随后步骤中。
步骤2：向4-溴苯胺(97％纯度)(177mg，1.0mmol)和N-甲基吗啉(220μL，2.0mmol)在无水四氢呋喃(3mL)中的溶液加入(1-氟羰基-2-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(≈1.5mmol)在无水四氢呋喃(2mL+1mL以漂洗添加漏斗至反应混合物)中的溶液和催化量的二甲基-吡啶-4-基-胺。将混合物在干燥氩气气氛下加热至回流3小时，然后冷却至环境温度。将反应混合物真空浓缩，将残余物置于乙酸乙酯中。将有机溶液顺序用水(一次)，1.5M硫酸氢钾水溶液(一次)，水(三次)，盐水(一次)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，以获得(1S，2S)-1-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，其在不进一步纯化下用于随后步骤中(530mg)。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，433/435；计算出的质量，433/435C21H26BrN2O+.
步骤3：向(1S，2S)-1-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(530mg，≈1mmol)在二氯甲烷(12mL)中的0℃溶液在干燥氩气气氛下加入三氟乙酸(8mL，108mmol)，将混合物在0℃搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩和将残余物悬浮在冰冷的水中。将水性悬浮液用饱和碳酸氢钠水溶液(12mL)中和，然后用二氯甲烷(三次)萃取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得(2S，3S)-2-氨基-N-(4-溴-苯基)-3-苯基-丁酰胺，其在不进一步纯化下用于随后步骤中(334mg)。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)＝333/335；计算出的质量，333/335C16H18BrN2O+.
步骤4：向(2S，3S)-2-氨基-N-(4-溴-苯基)-3-苯基-丁酰胺(167mg，≈0.5mol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的0℃溶液加入(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸(155mg，0.55mmol)(按照以下方法制备：Hyun，M.H.，等，J.Liq.Chrom.& Rel.Technol.2002，25，573-588)，N，N-二异丙基乙基胺(350μL，2.0mmol)，N-羟基苯并三唑(82mg，0.6mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(227mg，0.6mmol)和催化量的二甲基-吡啶-4-基-胺，将混合物在干燥氩气气氛下搅拌，并使得缓慢升温至环境温度过夜。将反应混合物倒入冰/水(20mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，将合并的有机萃取物用水(3×10mL)，盐水(10mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将粗产物通过色谱法在硅胶上纯化，用2∶1v/v己烷/乙酸乙酯洗脱，以获得[[(1S，2S)-1-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基氨基甲酰基]-((R)-4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯，为无色固体(154mg，52％)。
LC-MS：观察到的质量(M-H-)，594/596；计算出的质量，594/596C30H33BrN3O5 -.
步骤5：向[[(1S，2S)-1-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基氨基甲酰基]-((R)-4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.25mmol)在二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液在干燥氩气气氛下加入三氟乙酸(6mL，81mmol)，将混合物在0℃搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩和将残余物悬浮在冰冷的水中。将水性悬浮液用饱和碳酸氢钠水溶液(12mL)中和，然后用二氯甲烷(三次)萃取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得(2S，3S)-2-[(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-N-(4-溴-苯基)-3-苯基-丁酰胺，其在不进一步纯化下用于随后步骤中(124mg)。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，496/498；计算出的质量，496/498C25H26BrN3O3 +.
步骤6：向双光气(20μL，0.17mmol)在1∶1v/v甲苯/四氢呋喃(总共16mL)中的-35℃溶液在干燥氩气气氛下在搅拌下在10分钟内滴加(2S，3S)-2-[(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-N-(4-溴-苯基)-3-苯基-丁酰胺(120mg，0.24mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(210μL，1.2mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液。在另外45分钟后，加入冰，将反应混合物剧烈搅拌并升温至环境温度。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(两次)萃取，将合并的有机层顺序用水(两次)，0.1M盐酸水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用2∶1v/v己烷/乙酸乙酯洗脱。将分离的产物溶解在小体积的二氯甲烷中，然后通过滴加到剧烈搅拌的大体积的石油醚中来沉淀。通过过滤分离沉淀的固体并真空干燥，以获得(2S，3S)-N-(4-溴-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺，为无色固体(87mg，69％)。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，522.1021.计算出的质量，522.102326H25BrN3O4 +.
实施例2
(2S，3S)-N-(4-溴-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-溴-2-氟苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备和使用如实施例114所述。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，600.1137.计算出的质量，600.1140C28H28BrFN3O6 +.
实施例3
(2S，3S)-N-(4-溴-2-氯-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
步骤1：将在吡啶(5mL)中的4-溴-2-氯-苯胺(325mg，1.58mmol)和(S，S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸(440mg，1.58mmol)冷却至-30℃。加入磷酰氯(0.158mL，1.7mmol)并在-20℃搅拌2小时。将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和真空浓缩。将残余物溶解在0℃二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(3mol)。在0℃持续搅拌2小时。蒸发混合物，将残余物溶解在乙醚中。将乙醚溶液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙醚萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发，以获得(2S，3S)-2-氨基-N-(4-溴-2-氯-苯基)-3-苯基-丁酰胺(325mg，55％)。
步骤2：
向(2S，3S)-2-氨基-N-(4-溴-2-氯-苯基)-3-苯基-丁酰胺(320mg，0.87mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的0℃溶液加入(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(320mg，0.87mmol)(如在实施例48中关于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸所述进行制备，不同之处在于2-(2-溴-乙氧基)-2-甲基-丙烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃)，N，N-二异丙基乙基胺(0.71mL，2.0mmol)，N-羟基苯并三唑(82mg，0.6mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(227mg，0.6mmol)。在30分钟后，将反应混合物倒入冰/水(20mL)，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，将合并的有机萃取物用水(3×10mL)，盐水(10mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得[[(1S，2S)-1-(4-溴-2-氯-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丁基氨基甲酰基]-((R)-4-(叔丁氧基-乙氧基)-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(560mg)。将该酯悬浮在冰浴中的乙腈(5mL)中。加入在对-二噁烷(2mL)中的4M盐酸，将混合物搅拌1.5小时。蒸发混合物，用乙醚/己烷研制。将固体过滤，在饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷分配。分离有机层，用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，获得[[(1S，2S)-1-(4-溴-2-氯-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丁基氨基甲酰基]-((R)-4-(叔丁氧基-乙氧基)-苯基)-甲基]-氨基甲酸，为白色固体(346mg，72％)。
步骤3：将[[(1S，2S)-1-(4-溴-2-氯-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丁基氨基甲酰基]-((R)-4-(叔丁氧基-乙氧基(-苯基)-甲基]-氨基甲酸(344mg，0.56mmol)和二异丙基乙基胺(0.40mL，2.25mmol)在-78℃下加入四氢呋喃(5mL)和甲苯(5mL)中的双光气(47μL，0.39mmol)。将混合物搅拌和在1.5小时内从-78℃缓慢升温至-30℃，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用己烷研制，获得N-(4-溴-2-氯-苯基)-2-{4-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(300mg，84％)。
步骤4：将N-(4-溴-2-氯-苯基)-2-{4-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(300mg)溶解在冰浴中的二氯甲烷(2mL)和乙腈(2mL)中。加入三甲代甲硅烷基氯(0.36mL，2.8mmol)，接着加入碘化钠(352mg，2.35mmol)。将混合物在0℃搅拌1.5小时，然后用乙酸乙酯稀释。将混合物用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和真空浓缩。用己烷研制残余物，获得N-(4-溴-2-氯-苯基)-2-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(210mg，76％)。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，586.0739.计算出的质量，586.0739for C27H26BrClN3O5 +.
实施例4
(S)-N-(4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，(ii)4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(iii)在步骤3中分离(S)-2-氨基-N-(4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺的三氟乙酸盐，并直接用于步骤4中，用1.0当量三乙胺和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为偶联剂替代O-苯并三唑-1-基-N，N N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，556.0726.计算出的质量，556.0728C25H23IN3O4 +.
实施例5
(2S，3S)-N-(4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，570.0883.计算出的质量，570.0884C26H25IN3O4 +.
实施例6
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-碘苯胺被用于替代步骤2中的2-氟-4-碘苯胺，和(ii)(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，600.0987计算出的质量，600.0990C27H27IN3O5 +.
实施例7
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-乙氧基-乙氧基]-苯基}-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-乙氧基-乙氧基]-苯基}-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于1-溴-2-乙氧基-乙烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，628.1305.计算出的质量，628.1303C29H31IN3O5 +.
实施例8
(2S，3S)-N-(4-碘-苯基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺
通过实施例7所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-乙氧基-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于1-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基-乙烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，658.1410.计算出的质量，658.1409C30H33IN3O6 +.
实施例9
(2S，3S)-N-(4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例5所述相同的方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸的制备方法类似于在实施例1中用于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的方法，不同之处在于2-氯-N-甲基-乙酰胺被用于替代碘甲烷。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，627.1096.计算出的质量，627.1099C28H28IN4O5 +.
实施例10
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺和(ii)(R)-[4-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。(R)-[4-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸的制备方法类似于在实施例1中用于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的方法，不同之处在于1-氮杂环丁烷-1-基-2-氯-乙酮被用于替代碘甲烷。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，653.1258.计算出的质量，658.1256C30H30IN4O5 +.
实施例11
(2S，3S)-N-(4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。(R)-叔丁氧羰基氨基[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备方法类似于在实施例1中用于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的方法，不同之处在于2-氯-1-吗啉-4-基-乙酮被用于替代碘甲烷。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，683.1363.计算出的质量，683.1361C31H32IN4O6 +.
实施例12
(2S，3S)-2-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺，异构体1
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，(ii)叔丁氧羰基氨基-[3-氟-4-甲氧基-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸，和(iii)在步骤5之后通过色谱法分离非对映体，其中使用0.2和1.5％v/v在二氯甲烷中的甲醇进行硅胶梯度洗脱。收集含有第二洗脱组分的级分，并用于步骤6。叔丁氧羰基氨基-[3-氟-4-甲氧基-苯基]-乙酸的制备如WO2006/029862所述。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，588.0790.计算出的质量，588.0790C26H24FIN3O4 +.
实施例13
(2S，3S)-2-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺，异构体2
通过与实施例12所述的相同方法制备，不同之处在于在步骤5之后色谱分离非对映体的过程中，收集第一洗脱的组分并用于步骤6.
HRMS：观察到的质量(M+H+)，588.0785.计算出的质量，588.0790C26H24FIN3O4 +.
实施例14
(2S，3S)-2-((R)-2，5-二氧代-4-噻吩-3-基-咪唑烷-1-基)-N-(4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例5所述相同的方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-噻吩-3-基-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，546.0339.计算出的质量，546.0343C23H21IN3O3S+.
实施例15
(S)-2-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-对-甲苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-对-甲苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(iii)叔丁氧羰基氨基-甘氨酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，482.0372.计算出的质量，482.0372C19H18FIN3O3 +.
实施例16
(S)-2-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(iii)叔丁氧羰基氨基-甘氨酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，486.0116.计算出的质量，486.0121C18H15F2IN3O3 +.
实施例17
(S)-2-(2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-邻-甲苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-邻-甲苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(iii)叔丁氧羰基氨基-甘氨酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，504.0190.计算出的质量，504.0191C19H17FIN3NaO3 +.
实施例18
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例4所述相同的方法制备，不同之处在于2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-碘苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，574.0629.计算出的质量，574.0634C25H22FIN3O4 +.
实施例19
(S)-2-[(R)-4-(4-乙氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(iii)(R)-叔丁氧羰基氨基-4-乙氧基苯基甘氨酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-4-乙氧基苯基甘氨酸的制备如实施例48所述，不同之处在于乙基碘被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，610.0605.计算出的质量，610.0609C26H23FIN3NaO4 +.
实施例20
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例18所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，604.0738.计算出的质量，604.0739C26H24FIN3O5 +.
实施例21
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺
以类似于实施例1所述的方式制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(iii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-甲氧基-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，618.0896.计算出的质量，618.0896C27H26FIN3O5 +.
实施例22
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例18所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，654.0874.计算出的质量，654.0871C28H27FIN3NaO5 +.
实施例23
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例18所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，670.0819.计算出的质量，670.0821C28H27FIN3NaO6 +.
实施例24
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(iii)(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(甲氧基-乙氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-甲氧基-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(甲氧基-乙氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于1-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基-乙烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，662.13.计算出的质量，662.12C29H30FIN3O6 +.
实施例25
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例2所述相同的方法制备，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于替代4-溴-2-氟-苯胺，和(ii)((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，634.0839.计算出的质量，634.0845C27H26FIN3O6 +.
实施例26
(S)-2-[(R)-4-(4-乙酰基氨基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例29所述相同的方法制备，不同之处在于(2R)-(4-乙酰基氨基-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸被用于替代(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。(2R)-(4-乙酰基氨基-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸如下制备：
(1)向(2R)-氨基-苯基-乙酸(10.0g，66.2mmol)在水(300mL)中的悬浮液加入氢氧化钠(2.65g，66.3mmol)。在搅拌2分钟后，加入乙酸酐(12.5mL，132.2mmol)，在环境温度下搅拌混合物15分钟。将反应混合物用1M盐酸水溶液酸化至pH＝1，通过过滤收集(2R)-乙酰基氨基-苯基-乙酸无色沉淀，并干燥(10.24g，80％)。
LC-MS：观察到的质量，194.计算出的质量，194 C10H12NO3 +.
(2)将(2R)-乙酰基氨基-苯基-乙酸(9.7g，50.5mmol)溶解在-10℃浓硫酸(25mL)中，并在搅拌下滴加浓硝酸(4.2mL，100mmol)，同时保持温度低于0℃。在-10℃搅拌30分钟后，将反应混合物倒在冰(150g)上，在解冻、过滤和干燥后，获得(2R)-乙酰基氨基-(4-硝基-苯基)-乙酸，为无色固体(8.75g，73％)。
LC-MS：观察到的质量，239.计算出的质量，194C10H11N2O5 +.
(3)将(2R)-乙酰基氨基-(4-硝基-苯基)-乙酸(acetic)(500mg，2.10mmol)在回流下在2M盐酸水溶液中加热至100℃达3.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，通过冻干干燥一半反应混合物。将来自冻于的残余物悬浮在水(2mL)中，用饱和碳酸钠水溶液处理，获得pH＝10的溶液。将对-二噁烷(6mL)加入该水溶液，接着加入二碳酸二叔丁酯(368μL，1.6mmol)，将混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物用20％w/v柠檬酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯(三次)萃取，将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0至10％v/v在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱，获得(2R)-叔丁氧羰基氨基-(4-硝基-苯基)-乙酸，为无色油(372mg，＞100％)。
LC-MS：观察到的质量，297.计算出的质量，297 C13H17N2O6 +.
向(2R)-叔丁氧羰基氨基-(4-硝基-苯基)-乙酸(350mg，＜1.18mmol)在无水乙醇(15mL)中的溶液加入少量10％披钯碳，将混合物在氢气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫，将硅藻土用无水乙醇洗涤。将滤液真空浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化，用0和7％v/v在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱。获得作为黄色油的(2R)-(4-氨基-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸(146mg，46％)。
LC-MS：观察到的质量，267.计算出的质量，267 C13H19N2O4 +.
(4)向(2R)-(4-氨基-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸(100mg，0.376mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入吡啶(36μL，0.45mmol)和乙酐(42μL，0.44mmol)，将混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用1M柠檬酸水溶液、盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0至10％v/v的在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱，获得(2R)-(4-乙酰基氨基-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸，为黄色固体(59mg，51％)。
LC-MS：观察到的质量，307.计算出的质量，307 C15H19N2O5 -.
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，601.计算出的质量，601C26H23FIN4O4 +.
实施例27
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，(ii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，和(iii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基-甘氨酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙酰基氨基)-苯基]-乙酸的制备方法与实施例26中关于制备(R)-(4-乙酰基氨基-苯基)-叔丁氧羰基-氨基-乙酸所述的方法相同，不同之处在于甲氧基-乙酰氯被用于替代步骤5中的乙酐。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，631.计算出的质量，631C27H25FIN4O5 +
实施例28
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，(ii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，和(iii)和(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基-甘氨酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-乙酸的制备方法与实施例26中关于制备(R)-(4-乙酰基氨基-苯基)-叔丁氧羰基-氨基-乙酸所述的方法相同，不同之处在于2-二甲基氨基-乙酰氯被用于替代步骤5中的乙酐。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，644.计算出的质量，644C28H28FIN5O4 +.
实施例29
(S)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例18所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸(按照以下方法制备：Bohme，E.H.W.等，J.Med.Chem.1980，23，405-412)被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，602.0587.计算出的质量，602.0583C26H22FIN3O5 +.
实施例30
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-对-甲苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-对-甲苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，610.0613.计算出的质量，610.0609C26H23FIN3NaO4 +.
实施例31
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-丙酰胺
通过与实施例4所述相同的方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-碘苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，592.0539.计算出的质量，592.0540C25H21F2IN3O4 +.
实施例32
(S)-3-(4-氯-苯基)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-p-氯-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，608.0241.计算出的质量，608.0244C25H21ClFIN3O4 +.
实施例33
(S)-3-(4-氰基-苯基)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氰基-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，599.0575.计算出的质量，599.0586C26H21FIN4O4 +.
实施例34
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，604.0739.计算出的质量，604.0739C26H24FIN3O5 +.
实施例35
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，642.0507.计算出的质量，642.0508C26H21F4IN3O4 +.
实施例36
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-(3-氟-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3-氟-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，614.0350.计算出的质量，614.0359C25H20F2IN3NaO4 +.
实施例37
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-间-甲苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-间-甲苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，610.0607.计算出的质量，610.0609C26H23FIN3NaO4 +.
实施例38
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-邻-甲苯基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-邻-甲苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，588.0791.计算出的质量，588.0790C26H24FIN3O4 +.
实施例39
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-丙酰胺
通过与实施例4所述相同的方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸，和(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-碘苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，604.0745计算出的质量，604.0739C26H24FIN3O5 +.
实施例40
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰胺
通过与实施例39所述相同的方法制备，不同之处在于(i)(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸(如实施例48所述制备)被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸，和(ii)步骤6如实施例48所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，634.0842计算出的质量，634.0845C27H26FIN3O6 +.
实施例41
N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，异构体1
通过与实施例4所述相同的方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸，(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-碘苯胺，(iii)在步骤3中分离(S)-2-氨基-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺的三氟乙酸盐，并直接用于步骤4，使用1.0当量三乙胺和(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐作为偶联剂替代O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，和(iv)在进行步骤5之后，通过硅胶色谱法分离2-[(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺的非对映体(由步骤2中的外消旋化获得)，用己烷中的40和60％v/v之间的乙酸乙酯梯度洗脱。收集较慢移动的组分，在真空浓缩后进行步骤6。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，642.0502计算出的质量，642.0508C26H21F4IN3O4 +.
实施例42
N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，异构体2
制备方法与实施例41所述相同，不同之处在于在2-[(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺的外消旋物的色谱分离中收集较快移动的组分，在真空浓缩后进行步骤6。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，664.0327计算出的质量，664.0327C26H20F4IN3NaO4 +.
实施例43
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-萘-2-基-丙酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)进行下述步骤1-2替代实施例48所述的步骤1-3，和(ii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
步骤1：向(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸(1.0g，2.30mmol)和2-氟-4-碘苯胺(434mg，1.84mmol)，三苯膦(0.94g，3.45mmol)和吡啶(0.39mL，4.60mmol)在二氯甲烷(10mL)中的0℃溶液在干燥氮气气氛下以两份加入N-溴琥珀酰亚胺(0.61mg，3.45mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时。将反应混合物通过硅胶色谱法纯化，在30分钟内从100％二氯甲烷到10％甲醇/90％二氯甲烷梯度洗脱。浓缩含有产物的级分，获得[(S)-1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，为黄色固体泡沫(1.05g，70％)。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，657.计算出的质量，657C34H27FIN2O3 +.
步骤2：向[(S)-1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-萘-2-基-乙基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(1.05g，1.60mmol)在二氯甲烷(24mL)中的溶液加入哌啶(6mL)，将混合物室温搅拌1小时。在去除溶剂后，将残余物通过硅胶色谱法纯化，在30分钟内从100％己烷至40％乙酸乙酯/60％己烷梯度洗脱。浓缩含有产物的级分，获得(S)-2-氨基-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-萘-2-基-丙酰胺，为黄色固体(390mg，56％)。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，435.计算出的质量，435C19H17FIN2O+.
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，654.计算出的质量，654C30H26FIN3O5 +.
实施例44
(2S，3S)-2-((R)-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基苯基-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基[4-甲氧基-苯基]-乙酸。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，580.0492.计算出的质量，580.0504C25H21FIN3NaO3 +.
实施例45
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺)
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，588.0791.计算出的质量，588.0790C26H24FIN3O4 +.
实施例46
(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-乙氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例44所述的方法相同，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-乙氧基-苯基)-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-苯基-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-乙氧基-苯基)-乙酸的制备如实施例1中步骤4关于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸所述，不同之处在于乙基碘被用于替代甲基碘。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，602.0944.计算出的质量，602.0947C27H26FIN3O4 +.
实施例47
(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-环丙基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例46所述相同，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-乙氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸的制备如实施例46所述，不同之处在于溴甲基环丙烷被用于替代乙基碘。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，628.1094.计算出的质量，628.1103C29H28FIN3O4 +.
实施例48
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸(如下所述制备)被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸，和(iii)步骤6如下所述进行。
制备(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸：将(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(2.67g，10mmol)(Salituro，G.M.；Townsend，C.A.J.Am.Chem.Soc.1990，112，760-770)溶解在冰浴中的N,N-二甲基甲酰胺(70mL)。以小份加入氢化钠(0.88g，60％在矿物油中，22mmol)。将混合物升温至10℃1小时。滴加在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃(1.7mol，11mmol)。搅拌反应混合物24小时，然后用冰/水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层在冰浴中冷却，使用1.5M硫酸氢钠水溶液酸化至pH＝2-3。将获得的混合物用乙酸乙酯(5×)萃取，用水(5×)、盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。过滤和蒸发溶剂，获得(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸，为固体白色泡沫(3.2g，82％)。
步骤6：在5分钟内向双光气(21.1μL，0.173mmol)在1∶1v/v甲苯/四氢呋喃(总共20mL)中的-40℃溶液加入(2S，3S)-2-{(R)-2-氨基-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺(180mg，0.289mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(154μL，0.867mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的混合物，将剩余的残余物用少量无水二氯甲烷洗涤到反应混合物中。在-40℃下20分钟后，将温度升温至-20℃另外15分钟，以完成反应。将无色溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，顺序用1.5M硫酸氢钾水溶液(两次)、5％w/v碳酸氢钠水溶液(一次)和盐水(一次)洗涤。将水层用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用等体积的二氯甲烷稀释，通过在4”快速硅胶柱顶部的硫酸钠柱。将洗脱液浓缩以获得浅黄色残余物(177mg)。将残余物用二氯甲烷(5×2mL)研制，将合并的有机溶液通过硅胶(在使用前用甲醇去活化)色谱法纯化，从100％二氯甲烷至3％甲醇/97％二氯甲烷以1％阶梯梯度洗脱。浓缩含有产物的级分，获得玻璃状残余物(98mg)。将残余物溶解在少量二氯甲烷中，用二乙醚(1mL)稀释，通过加入己烷(10mL)沉淀产物。通过过滤分离产物，用己烷洗涤，真空干燥，获得(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，为无色固体(81mg)。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，640.0713.计算出的质量，640.0715C27H25FIN3NaO5 +.
LC-MS(反相HPLC，C18柱，水/乙腈梯度)：Rt＝2.29分钟，观察到的质量(M+Na+)，640.计算出的质量，640 C27H25FIN3NaO5 +.
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δH 10.11(s，1H)，8.53(s，1H)，5.02(d，J＝11.8Hz，1H)ppm(特征共振)。
实施例49
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(S)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
将(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(如实施例48所述制备)(50mg，0.081mmol)的溶液溶解在甲醇(3mL)中并且在环境温度下搅拌4天。将获得的异构体混合物真空浓缩，然后通过超临界流体色谱法纯化，其中使用Chiracel OJ柱，用二氧化碳在100巴和30℃下洗脱，用在乙腈中的35％v/v乙醇改性，在2mL/分钟下洗脱。收集首先洗脱的化合物，真空浓缩，获得(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(S)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(9.1mg，18％)。第二个洗脱的化合物鉴定为(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(19.9mg，40％)。
LC-MS(反相HPLC，C18柱，水/乙腈梯度)：Rt＝2.34分钟，观察到的质量(M+Na+)，640.计算出的质量，640C27H25FIN3NaO5 +.
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δH 10.18(s，1H)，8.57(s，1H)，4.84(s，1H)ppm(特征共振)。
实施例50
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例1所述相同，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-甲氧基-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，632.1053.计算出的质量，632.1052C28H28FIN3O5 +.
实施例51
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例1所述类似，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-甲氧基-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于1-溴-2-乙氧基乙烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，646.1192.计算出的质量，646.1209C29H30FIN3O5 +.
实施例52
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于2-(3-溴-丙氧基)-四氢吡喃被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，632.1055.计算出的质量，632.1052C28H28FIN3O5 +.
实施例53
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(4-羟基-丁氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-苯基}-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丁氧基]-苯基}-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于2-(4-溴-丁氧基)-四氢吡喃被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，646.1208.计算出的质量，646.1209C29H30FIN3O5 +.
实施例54
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于2-[2-(2-氯-乙氧基)-乙氧基]-四氢-吡喃被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，662.1158.计算出的质量，662.1158C29H30FIN3O6 +.
实施例55
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例1所述相同，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-{2-甲氧基-乙氧基}-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-甲氧基-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-{2-甲氧基-乙氧基}-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于1-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基-乙烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，676.1306.计算出的质量，676.1315C30H32FIN3O6 +.
实施例56
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的2-氯-4-碘苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，648.0995.计算出的质量，648.1002C28H28FIN3O6 +.
LC-MS(反相HPLC，C18柱，水/乙腈梯度)：Rt＝3.55分钟，观察到的质量(M+H+)，648.计算出的质量，648C28H28FIN3O6 +.
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δH 10.11(s，1H)，8.52(s，1H)，5.02(d，J＝11.5Hz，1H)ppm(特征共振)。
实施例57
(2S，3S)-2-{(S)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
将(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺(如实施例56所述制备)(160mg，0.25mmol)溶解在甲醇(10ml)中，使得在环境温度下搅拌48小时，接着升温至50℃另外6小时。真空去除溶剂，将残余物然后通过超临界流体色谱法纯化，其中使用二氧化碳在100巴和30℃下洗脱，其中含有在乙腈中的35％甲醇，在2mL/分钟洗脱。收集第二洗脱的化合物并真空浓缩，获得(2S，3S)-2-{(S)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺，为无色固体(35mg，44％)。第一洗脱的化合物鉴定为(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，648.0995.计算出的质量，648.1002C28H28FIN3O6 +.
LC-MS(反相HPLC，C18柱，水/乙腈梯度)：Rt＝3.13分钟，观察到的质量(M+H+)，648.计算出的质量，648C28H28FIN3O6 +.
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δH 10.18(s，1H)，8.57(s，1H)，4.84(s，1H)ppm(特征共振)。
实施例58
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如实施例160所述进行制备)被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸，(iii)在进行步骤6之前，在(2S，3S)-2-{(R)-2-氨基-2-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺中含有的二醇官能团被暂时作为双-三甲代甲硅烷基醚保护(如实施例114所述进行)，和(iv)在步骤6中在纯化和分离(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺之前，如实施例114所述进行(2S，3S)-2-{(R)-2，5-二氧代-4-[4-(2-三甲基硅烷基氧基-1-三甲基硅烷基氧基甲基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺的酸催化水解。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，648.0991计算出的质量，648.1002C28H28FIN3O6 +.
实施例59
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于3-溴甲基-3-甲基-氧杂环丁烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，658.1202.计算出的质量，658.1209C30H30FIN3O5 +.
实施例60
(2R，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于2-氯-N-甲基-乙酰胺被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，667.0820.计算出的质量，667.0824C28H26FIN4NaO5 +.
实施例61
(2S，3S)-2-{(R)-2，5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备方法类似于在实施例1中用于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的方法，不同之处在于2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮被用于替代碘甲烷。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，685/687.计算出的质量，685/687C31H31FIN4O5 +.
实施例62
(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-[4-(2-{双-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-[4-(2-{双-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于N，N-双-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-氯-乙酰胺被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，741.1194.计算出的质量，741.1192C31H32FIN4NaO7 +.
实施例63
(4-{(R)-1-[(1S，2S)-1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-苯氧基甲基)-膦酸二甲酯
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(二甲氧基-磷酰基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(二甲氧基-磷酰基甲氧基)-苯基]-乙酸制备如下：
(1)将亚磷酸二甲酯(2.0g，18.2mmol)，低聚甲醛(574mg，19.1mmol)和三乙胺(0.25mL，1.8mmol)合并并且加热至70℃以获得澄清溶液。在1小时后，冷却反应并真空浓缩过夜，获得粗制羟基甲基-膦酸二甲酯(2.5g)。
(2)向羟基甲基-膦酸二甲酯(2.0g，14.5mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的-20℃溶液加入吡啶(1.4mL，16.7mmol)，接着加入三氟甲磺酸酐(2.7mL，15.9mmol)。在0℃搅拌0.5小时后，将混合物过滤通过具有博层硅胶的硅藻土。将滤液用冷1.0N盐酸水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并且通过硫酸钠干燥。去除溶剂，获得三氟甲磺酸二甲氧基-磷酰基甲酯，为一种油(2.1g，53％)。
(3)将氢化钠(18.9mg，0.79mmol)在冰浴中的在无水二甲基甲酰胺(2.5mL)中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(100mg，0.37mmol)。使得混合物升温至室温，接着加入三氟甲磺酸二甲氧基-磷酰基甲酯(122mg，0.45mmol)。室温持续搅拌过夜。将反应物倒入0.2M盐酸水溶液(10mL)，将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，获得叔丁氧羰基氨基-[(R)-4-(二甲氧基-磷酰基甲氧基)-苯基]-乙酸(120mg，83％产率)。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，696.0766.计算出的质量，696.0767C28H29FIN3O7P+.
实施例64
(4-{(R)-1-[(1S，2S)-1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-苯氧基甲基)-膦酸
向(4-{(R)-1-[(1S，2S)-1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-苯氧基甲基)-膦酸二甲酯(如实施例63所述制备)(79mg，0.11mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液在室温下加入溴三甲基硅烷(0.12mL，0.88mmol)。在4小时后，将反应物真空浓缩，用水(5mL)稀释。过滤沉淀的固体，并干燥，获得(4-{(R)-1-[(1S，2S)-1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-苯氧基甲基)-膦酸(51mg，68％)。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，668.0453.计算出的质量，668.0454C26H25FIN3O7P+.
实施例65
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-异丙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，524.0840.计算出的质量，524.0841C22H24FIN3O3 +.
实施例66
(2S，3S)-2-[4-(4-环丙基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺，异构体1
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于叔丁氧基羰基氨基-(4-环丙基-苯基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。叔丁氧基羰基氨基-(4-环丙基-苯基)-乙酸制备如下：
(i)将对-环丙基苯甲醛(840mg，5.68mmol)溶解在无水二氯甲烷(2.5mL)中，用氰化三甲代甲硅烷(756mg，7.394mmol)和5个碘化锌晶体处理，并加热至40℃达15分钟。然后将反应混合物真空浓缩。
(ii)将来自(i)的浓缩橙色溶液用在甲醇(7.1mL，14.22mmol)中的7N氨处理，并在密封管中在氩气下在40℃下加热20小时。浓缩溶液为黄色残余物(1.08g)。
(iii)将来自(ii)的黄色残余物溶解在6N HCl(aq)(4.18mL，25.08mmol)中并在100℃加热5小时。将溶液浓缩至约3mL的体积，并用浓NaOH(aq)滴定至pH 8.0以获得胶状残余物(0.41g)。
(iv)将来自(iii)的残余物溶解在1N氢氧化钠水溶液(2.1mL，2.1mmol)、水(2.14mL)和对-二噁烷(7.1mL)中，并在冰浴中冷却。向该混合物中加入二碳酸二叔丁酯(661mg，3.002mmol)并将混合物搅拌，使得升温至环境温度达2小时。浓缩溶液以去除对-二噁烷，用水(25mL)稀释，用二乙醚(3×25mL)洗涤，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)反萃取。合并的水层用1.5N硫酸氢钾水溶液酸化至pH 2-3并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得叔丁氧基羰基氨基-(4-环丙基-苯基)-乙酸(70mg，11％产率)
通过硅胶色谱法分离(2S，3S)-2-[4-(4-环丙基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺的非对映体，用从5至20％v/v在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱。收集含有较快移动组分的级分并真空浓缩。从乙醚/己烷沉淀残余物，获得(2S，3S)-2-[4-(4-环丙基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺，异构体1。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，598.0998.计算出的质量，598.0998C28H26FIN3O3 +.
实施例67
(2S，3S)-2-[(S)-4-(4-环丙基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺，异构体2
制备方法与实施例66所述相同。
将(2S，3S)-2-[4-(4-环丙基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺的非对映体通过硅胶色谱法分离，用从5至20％v/v在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱。收集含有较慢移动组分的级分并真空浓缩，获得(2S，3S)-2-[4-(4-环丙基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺，异构体2。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，598.0994.计算出的质量，598.0998C28H26FIN3O3 +.
实施例68
(2S，3S)-2-((R)-4-环己基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-环己基-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，564.1156.计算出的质量，564.1154C25H28FIN3O3 +.
实施例69
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，非对映体1
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，(ii)叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-乙酸(制备如下所述)被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸，和(iii)在进行步骤6之后使用超临界流体色谱法来分离(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺的非对映体。使用Chiracel OJ柱进行超临界流体色谱分离，用二氧化碳在100巴和30℃下洗脱，用在乙腈中的25％乙醇改性，在2mL/分钟下洗脱。收集首先洗脱的化合物并真空浓缩以获得(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，非对映体1。
制备叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-乙酸：
(1)向氨基-(4-溴-苯基)-乙酸(543mg，2.4mmol)，三乙胺(822μL，5.9mmol)，4-(二甲基氨基)吡啶(29mg，0.24mmol)在二噁烷/水(2∶1，12mL)中的混合物加入二碳酸二叔丁酯(1.1g，5.0mmol)，使得获得的溶液搅拌3小时。将反应物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用0.2N盐酸水溶液(10mL)，水(20mL)，盐水洗涤，将有机层通过硫酸钠干燥和过滤。将溶剂真空去除，以获得(4-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸(780mg，100％)
(2)将(4-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸(780mg，2.4mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，向其中加入碳酸氢钾(260mg，2.6mmol)，接着加入苄基溴(281μL，2.4mmol)，在环境温度下持续搅拌6小时。将反应物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×60mL)萃取。将有机萃取物用水(2×20mL)，盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤通过硅胶层。将滤液真空浓缩，从100％己烷中结晶残余物，获得(4-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸苄酯(500mg，50％)。
(3)将(4-溴-苯基)-叔丁氧羰基氨基-乙酸苄酯(1.5g，3.6mmol)，甲基乙烯基砜(406μL，4.6mmol)，乙酸钯(II)(80mg，10mol％)，三邻-甲苯基膦(217mg，20mol％)和三乙胺(2.0ml，14.3mmol)合并在乙腈(18mL)中，脱气并回流8小时。加入另外的乙酸钯(II)(80mg，10mol％)和三邻-甲苯基膦(217mg，20mol％)，并且持续回流过夜。冷却反应物，真空去除溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化，用20至90％v/v在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得叔丁氧羰基氨基-[4-((E)-2-甲磺酰基-乙烯基)-苯基]-乙酸苄酯(1.2g，75％)。
4)将在甲醇/乙酸乙酯(3∶1，50ml)中含有叔丁氧羰基氨基-[4-((E)-2-甲磺酰基-乙烯基)-苯基]-乙酸苄酯(1.1g，2.5mmol)的氢化器皿用氮气吹洗并加入10％披钯碳(200mg)。将有机溶液之上的气氛用氢交换并将反应混合物在环境温度下剧烈搅拌3小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫并真空浓缩，获得叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-乙酸(800mg，94％)。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，664.0778.计算出的质量，664.0773C28H28FIN3O5S+.
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δH 10.11(s，1H)，8.56(s，1H)，5.02(d，J＝11.7Hz，1H)，4.41(s，1H)。ppm(特征共振)。
实施例70
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，非对映体2
如实施例69所述制备，不同之处在于收集第二洗脱的化合物和真空浓缩以获得(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，非对映体2。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，664.0763.计算出的质量，664.0773C28H28FIN3O5S+.
LC-MS：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δH 10.18(s，1H)，8.61(s，1H)，4.93(s，1H)，4.87(d，J＝11.4Hz，1H)ppm(特征共振)。
实施例71
(2S，3S)-N-(2，6-二氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)2，6-二氟-4-碘苯胺被用于替代2-氟-4-碘苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于1-溴-2-甲氧基乙烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，650.0952.计算出的质量，650.0958C28H27F2IN3O5 +.
实施例72
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-噻吩-2-基-丙酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)步骤1如下所述进行和(ii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
步骤1：在无水氮气气氛下向(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸(1.1g，4.06mmol)和2-氟-4-碘苯胺(800mg，3.38mmol)在吡啶(15mL)中的-10℃溶液缓慢加入磷酰氯(0.35mL，3.72mmol)。将混合物在-10℃搅拌2小时。在通过旋转蒸发仪去除溶剂和过量试剂后，加入冰水。将混合物用二氯甲烷萃取，将有机层用1M柠檬酸水溶液、盐水、饱和碳酸钠溶液、盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。去除溶剂，获得[(S)-1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-噻吩-2-基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，为黄色粘性油，其用于下一步骤(1.52g，92％)。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，491.计算出的质量，491C18H20FIN2O3S+.
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，610；计算出的质量，610C24H22FIN3O5S+.
实施例73
(S)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丙酰胺
通过实施例72所述的相同方法制备，不同之处在于(S)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，688；计算出的质量，688C24H21BrFIN3O5S+.
实施例74
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-噻吩-2-基-丙酰胺
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于(i)步骤1如实施例72所述进行和(ii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，640；计算出的质量，640C25H24FIN3O6S+.
实施例75
(S)-3-(5-溴-噻吩-2-基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-丙酰胺
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于(i)步骤1如实施例73所述进行和(ii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，718；计算出的质量，718C25H23BrFIN3O6S+.
实施例76
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-吡啶-2-基-丙酰胺
制备方法与实施例43所述相同，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-吡啶-2-基-丙酸被用于替代步骤1中的(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸和(ii)步骤3如下所述进行。
步骤3：向(S)-[1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-吡啶-2-基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.47mmol)在二氯甲烷(5mL)中的0℃溶液加入三氟乙酸(5mL)，将混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩和将残余物悬浮在冰冷的水中。将水性悬浮液用饱和碳酸钠水溶液中和至碱性，然后用二氯甲烷(三次)萃取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，在40分钟内用100％己烷至100％乙酸乙酯梯度洗脱。浓缩含有产物的级分，获得(S)-2-氨基-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-吡啶-2-基-丙酰胺，为黄色固体(806mg，85％)。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，386；计算出的质量，386C14H13FIN3O+.
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，605；计算出的质量，605C25H23FIN4O5 +.
实施例77
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-(1-氧基-吡啶-2-基)-丙酰胺
向(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-吡啶-2-基-丙酰胺(如实施例76所述制备)(50mg，0.083mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液加入3-氯过苯甲酸(77％，28mg，0.12mmol)，将混合物搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化，在30分钟内用100％二氯甲烷至10％甲醇/90％二氯甲烷的梯度洗脱。浓缩含有产物的级分，获得(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-(1-氧基-吡啶-2-基)-丙酰胺，为白色固体(40mg，78％)。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，621；计算出的质量，621C25H23FIN4O6+.
实施例78
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-吡啶-2-基-丙酰胺
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于(i)步骤1-3如实施例76所述进行和(ii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，635.计算出的质量，635C26H25FIN4O6 +.
实施例79
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-噻唑-4-基-丙酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于2-氟-4-碘苯胺被用于替代4-溴苯胺和(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酸被用于替代步骤2中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸和(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基[4-甲氧基-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸如实施例48所述制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，611.0253.计算出的质量，611.0256C23H21FIN4O5S+.
实施例80
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-噻唑-4-基-丙酰胺
通过实施例79所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于1-溴-2-甲氧基乙烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，625.0403.计算出的质量，625.0413C24H23FIN4O5S+.
实施例81
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-丙酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氟-4-碘苯胺被用于替代2-氯-4-溴苯胺，和(ii)(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-丙酸被用于步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，608.0798.计算出的质量，608.0801C24H24FIN5O5 +.
实施例82
N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于叔丁氧基羰基氨基-乙酸被用于替代(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，536.0088.计算出的质量536.0089C19H17FIN3NaO5 +.
实施例83
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
制备方法与实施例48所述相同，不同之处在于(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
LC-MS：观察到的质量，556.计算出的质量，556 C22H24FIN3O5 +.
实施例84
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
制备方法与实施例21所述相同，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸，和(ii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，570.计算出的质量，570C23H26FIN3O5 +.
实施例85
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-甲基-丁酰胺
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于(i)步骤1如实施例83所述进行，和(ii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，586.计算出的质量，586C23H26FIN3O6 +.
实施例86
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-甲基-2-{4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丁酰胺；与乙酸的化合物
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(iii)(R，S)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。(R，S)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸制备如下：
(1)向(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸(1.0g，3.21mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入催化量的浓硫酸。将反应混合物在回流下加热3小时。蒸发溶剂，将粗制(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯(0.836g，80％产率)用于下一步骤而不进一步纯化。
(2)向(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯(80mg，0.25mmol)在吡啶(1.5mL)中的搅拌溶液滴加甲磺酰氯(0.023mL，0.30mmol)。将反应混合物室温搅拌3小时。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用3∶1v/v己烷/乙酸乙酯洗脱，获得(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲磺酰基氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯(50mg，50％产率)，为无色油。
(3)向(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲磺酰基氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯(50mg，0.12mmol)在乙醇(1mL)中的搅拌的溶液中在室温下加入吗啉(0.043mL，0.49mmol)。将反应混合物回流1小时。蒸发溶剂，将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用1∶1v/v己烷/乙酸乙酯洗脱，以获得(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯(45mg，92％产率)，为无色油。
(4)向(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯(45mg，0.11mmol)在甲醇(0.6mL)和水(0.2mL)中的搅拌的溶液中在室温下加入氢氧化锂一水合物(14.3mg，0.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，蒸发溶剂，将粗产物(R，S)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸(43mg，99％产率)在不进一步纯化下用于下一步骤。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，625.1318.计算出的质量，625.1318C26H31FIN4O5 +.
实施例87
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-甲基-2-(4-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-丁酰胺；与乙酸的化合物
制备方法与实施例86所述相同，不同之处在于(i)(R，S)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-乙酸被用于替代步骤4中的(R，S)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸。使用与在实施例86中关于(R，S)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸所述相同的方法制备(R，S)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-乙酸，不同之处在于1-甲基-哌嗪被用于替代步骤3中的吗啉。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，638.1633.计算出的质量，638.1637C27H34FIN5O4 +.
实施例88
(S)-2-(2，5-二氧代-4-吡啶-3-基-咪唑烷-1-基)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-甲基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(iii)(R，S)-叔丁氧羰基氨基-吡啶-3-基-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，497.0476.计算出的质量，497.0481C19H19FIN4O3+.
实施例89
4，4，4-三氟-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
通过实施例72所述的相同方法制备，不同之处在于(±)-2-叔丁氧羰基氨基-4，4，4-三氟-3-甲基-丁酸(butyric)被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，610.计算出的质量，610C22H21F4IN3O5 +.
实施例90
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺
通过实施例74所述的相同方法制备，不同之处在于(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丙酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，600.计算出的质量，600C24H28FIN3O6 +.
实施例91
4，4，4-三氟-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-三氟甲基-丁酰胺
通过实施例72所述的相同方法制备，不同之处在于(±)-2-叔丁氧羰基-氨基-4，4，4-三氟-3-三氟甲基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸。2-叔丁氧羰基-氨基-4，4，4-三氟-3-三氟甲基-丁酸的制备如下所述.
制备2-叔丁氧羰基-氨基-4，4，4-三氟-3-三氟甲基-丁酸：
向4，4，4，4′，4′，4′-六氟-DL-缬氨酸(1.0g，4.4mmol)和碳酸钠(933mg，8.8mmol)在二噁烷(10mL)和水(10mL)中的0℃溶液缓慢加入二碳酸二叔丁酯。在加入后，室温搅拌混合物12小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，丢弃有机层。用1M柠檬酸水溶液将有机层调节至pH＞4，用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥和浓缩，获得2-叔丁氧羰基-氨基-4，4，4-三氟-3-三氟甲基-丁酸，为黄色固体(1.34g，96％)。
LC-MS：观察到的质量(M-H+)＝324；计算出的质量，324C10H12F6NO4 -.
LC-MS：观察到的质量(M+H+)＝664；计算出的质量，664C22H18F7IN3O5 +.
实施例92
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3，3-二甲基-丁酰胺
制备方法与实施例43所述相同，不同之处在于(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3，3-二甲基-2-基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，570.计算出的质量，570C23H26FIN3O5 +.
实施例93
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-4，4-二甲基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺
制备方法与实施例43所述相同，不同之处在于(i)(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4，4-二甲基-2-基-戊酸被用于替代步骤1中的(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸，和(ii)步骤4至7如下所述进行：
步骤4：向2-氨基-4，4-二甲基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺(364mg，1mmol)，(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(1M在DMF，1.1mL，1.1mmol)，1-羟基苯并三唑(168mg，1.1mmol)和二异丙基乙基胺(0.53mL，3.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液滴加O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(474mg，1.1mmol)的溶液。室温搅拌反应混合物1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，将混合物用水和盐水洗涤。将有机层顺序用1M柠檬酸水溶液，盐水，饱和碳酸钠水溶液，盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，和浓缩，获得{(R)-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-[(S)-1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(652mg，91％)，为白色固体。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)＝714；计算出的质量，714C32H45FIN3O6 +.
步骤5：向{(R)-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-[(S)-1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-3，3-二甲基-丁基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(652mg，0.91mmol)在乙腈(6mL)中的溶液加入在二噁烷中的4N盐酸(1mL，4mmol)，在40℃下搅拌混合物30分钟。将反应混合物真空浓缩和将残余物悬浮在冰冷的水中。将水性悬浮液用饱和碳酸钠水溶液中和至碱性pH，然后用二氯甲烷(三次)萃取。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化，在30分钟内用100％二氯甲烷至10％甲醇/90％二氯甲烷的梯度洗脱。浓缩含有产物的级分，获得(S)-2-{(R)-2-氨基-2-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-4，4-二甲基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺(490mg，87％)。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)＝614；计算出的质量，614C27H38FIN3O4 +.
步骤6：在干燥氩气气氛下在10分钟内在搅拌下向双光气(41μL，0.34mmol)在1∶1v/v甲苯/四氢呋喃(总共18mL)中的-35℃溶液中滴加(S)-2-{(R)-2-氨基-2-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-4，4-二甲基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺(300mg，0.49mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(260μL，1.47mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液。在另外45分钟后，加入冰，将反应混合物剧烈搅拌并升温至环境温度。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(两次)萃取，合并的有机层顺序用水(两次)，0.1M盐酸水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得(S)-2-{(R)-4-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-4，4-二甲基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺，为黄色粘性固体(295mg，95％)，其在不进一步纯化下用于随后步骤中。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，640；计算出的质量，640C28H36FIN3O5 +.
步骤7：在干燥氩气气氛下向(S)-2-{(R)-4-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-4，4-二甲基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺(295mg，0.46mmol)在二氯甲烷(3mL)中的0℃溶液缓慢加入碘化三甲基硅烷(183uL，1.3mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。加入甲醇(0.5mL)以猝灭反应。将反应混合物用二氯甲烷萃取，将有机层顺序用饱和碳酸钠水溶液，5％硫代硫酸钠水溶液，盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，在30分钟内用100％己烷至50％乙酸乙酯/50％己烷的梯度洗脱。浓缩含有产物的级分，获得(S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-4，4-二甲基-戊酸(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺，为白色固体(126mg，47％)。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，584；计算出的质量，584C24H28FIN3O5 +.
实施例94
(S)-2-环丙基-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-乙酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-叔丁氧羰基氨基-环丙基-乙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，554；计算出的质量，554C22H22FIN3O5 +.
实施例95
(S)-3-环丙基-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丙酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-环丙基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，568；计算出的质量，568C23H24FIN3O5 +.
实施例96
(S)-3-环己基-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丙酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-环己基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，610；计算出的质量，610C26H30FIN3O5 +.
实施例97
(2S，3R)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-羟基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-甲氧基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(2S，3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丁酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，(iii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，和(iv)(R)-叔丁氧羰基氨基-4-羟基苯基甘氨酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，528；计算出的质量，528C20H20FIN3O5 +.
实施例98
(2S，3R)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲氧基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(2S，3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丁酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(ii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，572；计算出的质量，572C22H24FIN3O6 +.
实施例99
(2S，3R)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-甲氧基-丁酰胺
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(2S，3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丁酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，(ii)2-氟-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的2-氯-4-碘苯胺，和(iii)O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，602；计算出的质量，602C23H26FIN3O7 +.
实施例100
(2S，3R)-3-苄氧基-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-丁酰胺
制备方法与实施例43所述相同，不同之处在于(i)(2S，3R)-3-苄氧基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸，和(ii)步骤3之后的步骤如实施例114所述进行。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，678；计算出的质量，678C29H30FIN3O7 +.
实施例101
(2S，3R)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-羟基-丁酰胺
制备方法与实施例43所述相同，不同之处在于(i)(2S，3R)-3-叔丁氧基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸，和(ii)步骤4之后的步骤如实施例114所述进行。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，588；计算出的质量，588C22H24FIN3O7 +.
实施例102
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-4-苯基-丁酰胺
通过实施例72所述的相同方法制备，不同之处在于(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-苯基-2-基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，618；计算出的质量，618C27H26FIN3O5 +.
实施例103
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-4-甲磺酰基-丁酰胺
制备方法与实施例43所述，不同之处在于(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-甲磺酰基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，620；计算出的质量，620C22H24FIN3O7S+.
实施例104
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-戊二酸5-酰胺1-[(2-氟-4-碘-苯基)-酰胺]
通过实施例72所述的相同方法制备，不同之处在于(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-氨基甲酰基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，585；计算出的质量，585C22H23FIN4O6 +.
实施例105
(S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘-苯胺被用于替代步骤1中的4-溴-2-氯-苯胺，和(ii)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(S，S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，620.0442.计算出的质量，620.0444C26H24ClIN3O5 +.
实施例106
(S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘-苯胺被用于替代步骤1中的4-溴-2-氯-苯胺，(ii)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代步骤1中的(S，S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(iii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤2中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，634.0602.计算出的质量，634.0600C27H26ClIN3O5 +.
实施例107
(S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘-苯胺被用于替代步骤1的4-溴-2-氯-苯胺，(ii)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代步骤1的(S，S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(iii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤2的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备和使用如实施例114所述。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，650.0541.计算出的质量，650.0550C27H26ClIN3O6 +.
实施例108
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺
制备方法如实施例1所述，不同之处在于(i)2-氯-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(ii)(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，604.0496.计算出的质量，604.0495C26H24ClIN3O4 +.
实施例109
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-环丙基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于2-氯-4-碘苯胺被用于替代步骤1中的2-氯-4-溴苯胺和(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸被用于替代步骤2中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备类似于在实施例48中关于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸所述的方法，不同之处在于环丙基甲基溴被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，644.0799.计算出的质量，644.0808C29H28ClIN3O4 +.
实施例110
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于2-氯-4-碘苯胺被用于替代步骤2中的2-氟-4-碘苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，634.0597.计算出的质量，634.0600C27H26ClIN3O5 +.
LC-MS(反相HPLC，C18柱，水/乙腈梯度)：Rt＝2.36分钟，观察到的质量(M+Na+)，656.计算出的质量，640 C27H25ClIN3NaO5 +.
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δH 9.85(s，1H)，8.56(s，1H)，4.95(d，J＝11.5Hz，1H)ppm(特征共振)。
实施例111
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(S)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
将(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(如实施例110所述制备)(50mg，0.079mmol)的溶液溶解在甲醇(3mL)中，在环境温度下搅拌4天。将获得的异构体的混合物真空浓缩，然后通过超临界流体色谱法纯化，使用Chiracel OJ柱，用二氧化碳在100巴和30℃下洗脱，其中用在乙腈中的35％v/v乙醇改性，在2mL/分钟下洗脱。收集首先洗脱的化合物和真空浓缩，获得(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(S)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(14.6mg，29％)。第二洗脱的化合物鉴定为(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(18.1mg，36％)。
LC-MS(反相HPLC，C18柱，水/乙腈梯度)：Rt＝2.40分钟，观察到的质量(M+Na+)，656.计算出的质量，640 C27H25ClIN3NaO5 +.
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δH 9.98(s，1H)，8.61(s，1H)，4.81(d，J＝11.8Hz，1H)ppm(特征共振)。
实施例112
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2-羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘-苯胺被用于替代步骤1中的4-溴-2-氯-苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2-羟基-丙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤2中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2-羟基-丙氧基)-苯基]-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于(R)-2-甲基-环氧乙烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，648.0755.计算出的质量，648.0757C28H28ClIN3O5 +.
实施例113
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘-苯胺被用于替代步骤1中的4-溴-2-氯-苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤2中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，648.0746.计算出的质量，648.0757C28H28ClIN3O5 +.
实施例114
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例110所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(制备如下所述)被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸，(ii)(2S，3S)-2-{(R)-2-氨基-2-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-N-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺在进行步骤6之前被暂时保护为(2S，3S)-2-{(R)-2-氨基-2-[4-((S)-2，3-双-三甲基硅烷基氧基-丙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-N-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺(如下所述进行)，和(iii)在步骤6中在纯化和分离(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺之前进行(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2，3-双-三甲基硅烷基氧基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺(如下所述进行)的酸催化水解。
制备(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸：
(1)在干燥氩气气氛下向(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇(5.22g，39.5mmol)在二氯甲烷(60mL)中的0℃溶液加入三乙胺(11mL，79mmol)和2，5-二氯磺酰氯(10.18g，41.5mmol)，使得混合物搅拌和缓慢升温至环境温度过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。分离水层，并用二氯甲烷洗涤一次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(一次)，盐水(一次)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以留下油性残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0至40％v/v在己烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱，以获得2，5-二氯-苯磺酸(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯，为无色固体(11.06g，82％)。
(2)在干燥氩气气氛下向(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(1.4g，5.24mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的搅拌的0℃溶液中加入氢化钠(在矿物油中60％悬浮液)(290mg，0.12mmol)，将混合物在0℃搅拌15分钟。将2，5-二氯-苯磺酸(R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯(2.14mmol，6.29mmol)加入反应混合物以形成黄色溶液，其在环境温度下搅拌5分钟，之后升温至100℃达10分钟。将至此含有重沉淀物的反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，冷却至0℃并用等体积的水处理。将搅拌的混合物用1M盐酸水溶液酸化至pH≈4。将有机层分离，将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水(三次)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤通过薄硅胶垫，并真空浓缩，获得(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸，为淡黄色固体泡沫，其在不进一步纯化下具有足够的纯度用于随后的步骤4(1.96g，96％)。
制备(2S，3S)-2-{(R)-2-氨基-2-[4-((S)-2，3-双-三甲基硅烷基氧基-丙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-N-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺：
向(2S，3S)-2-{(R)-2-氨基-2-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-N-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺(330mg，0.44mmol)在无水，脱气的四氢呋喃(5mL)中的溶液加入三乙胺(277μL，1.98mmol)和氯化三甲基硅烷(230μL，1.76mmol)，将混合物在环境温度下搅拌30分钟。将获得的悬浮液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水(2×50mL)洗涤。将合并的盐水层用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取，合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得粗制(2S，3S)-2-{(R)-2-氨基-2-[4-((S)-2，3-双-三甲基硅烷基氧基-丙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-N-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺，其纯度在不另外纯化下足以用于随后的步骤6(330mg，96％)。
水解(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2，3-双-三甲基硅烷基氧基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺：
在使用类似于实施例6所述的方法结晶(2S，3S)-2-{(R)-2-氨基-2-[4-((S)-2，3-双-三甲基硅烷基氧基-丙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-N-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺之后，将粗制(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2，3-双-三甲基硅烷基氧基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并与1∶1v/v 1M盐酸水溶液/盐水在环境温度下剧烈混合15分钟，以有效去除三甲代甲硅烷基保护基。分离各层，将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，之后通过硅胶色谱法最终纯化，其中在100％二氯甲烷和在二氯甲烷中的3％甲醇之间以1％v/v的阶梯进行梯度洗脱。在真空浓缩含有级分的产物后，将玻璃状的残余物溶解在二氯甲烷(0.5mL)中，用二乙醚(2mL)稀释，加入己烷(15mL)以沉淀(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，其在过滤和真空干燥后作为无色固体获得(72mg，25％)。
HRMS：观察到的质量，664.0703.计算出的质量，664.0706C28H28ClIN3O6 +.
实施例115
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(S)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
来自在制备(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(如实施例114所述制备)中的最终纯化步骤的滤液富含(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺。通过超临界色谱法分离该非对映体，其中使用Daicel OD柱，用在二氧化碳中的45％v/v 1∶1乙腈/乙醇洗脱。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，664.0706.计算出的质量，664.0706C28H28ClIN3O6 +.
实施例116
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备方法与实施例114中关于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸所述的方法相同，不同之处在于(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇被用于替代(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，664.0710.计算出的质量，664.0706C28H28ClIN3O6 +.
实施例117
(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例109所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-[4-(2-{双-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-[4-(2-{双-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于N，N-双-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-氯-乙酰胺被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，757.0898.计算出的质量，757.0896C31H32ClIN4NaO7 +.
实施例118
(S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-噻唑-4-基-丙酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘-苯胺被用于替代步骤1中的4-溴-2-氯-苯胺，和(ii)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，626.9964.计算出的质量，626.9961C23H21ClIN4O5S+.
实施例119
(S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-环丙基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-甲基-丁酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘-苯胺被用于替代步骤1中的4-溴-2-氯-苯胺，(ii)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸被用于替代步骤1中的(S，S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(iii)(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸(如实施例109所述制备)被用于替代步骤2中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，582.0655.计算出的质量，582.0651C24H26ClIN3O4 +.
实施例120
(S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
通过与实施例119所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸如实施例48所述制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，572.0433.计算出的质量，572.0444C22H24ClIN3O5 +.
实施例121
(S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
通过与实施例119所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，586.0586.计算出的质量，586.0600C23H26ClIN3O5 +.
实施例122
(S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘苯胺被用于替代步骤1中的4-溴-2-氯苯胺，(ii)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(iii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤2中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备和使用如实施例114所述。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，624.0367.计算出的质量，624.0369C23H25ClIN3NaO6 +.
实施例123
(S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘苯胺被用于替代步骤1中的4-溴-2-氯苯胺，(ii)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(iii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤2中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备和使用如实施例116所述。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，602.0541.计算出的质量，602.0550C23H26ClIN3O6 +.
实施例124
(S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-甲基-丁酰胺
通过与实施例119所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸如实施例29所述制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，570.0277.计算出的质量，570.0287C22H22ClIN3O5 +.
实施例125
(S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-甲基-丁酰胺
通过与实施例119所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸通过与在实施例1中用于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的方法相同的方法制备，不同之处在于2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺被用于替代碘甲烷。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，613.0703.计算出的质量，613.0709C24H27ClIN4O5 +.
实施例126
(S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-2，5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
通过与实施例119所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备方法与实施例1中用于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的方法相同，不同之处在于2-氯-1-吡咯烷-1-基-乙酮被用于替代碘甲烷。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，639.0864.计算出的质量，639.0866C26H29ClIN4O5 +.
实施例127
(S)-2-[(R)-4-(4-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氯-4-碘-苯基)-3-甲基-丁酰胺
通过与实施例119所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-[4-(2-{双-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-环丙基甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-[4-(2-{双-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氨基}-乙酰氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸如实施例62所述制备。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，695.0739.计算出的质量，695.0740C26H30ClIN4NaO7 +.
实施例128
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-戊酸(2-氯-4-碘-苯基)-酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于2-氯-4-碘苯胺被用于替代4-溴-2-氯苯胺和(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，586.0603.计算出的质量，586.0600C23H26ClIN3O5 +.
实施例129
(2S，3S)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-甲基-戊酸(2-氯-4-碘-苯基)-酰胺
通过与实施例128所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸如实施例29所述制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，584.0438.计算出的质量，584.0444C23H24ClIN3O5 +.
实施例130
(2S，3R)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲氧基-丁酰胺
通过实施例72所述的相同方法制备，不同之处在于2-氟-4-碘苯胺被用于替代2-氯-4-碘苯胺和(2S，3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-噻吩-2-基-丙酸。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，588；计算出的质量，588C22H24ClIN3O6 +.
实施例131
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-戊酸(2-氯-4-碘-苯基)-酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)2-氯-4-碘苯胺被用于替代步骤1中的4-溴-2-氯苯胺，(ii)(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，和(iii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤2中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，600.0758.计算出的质量，600.0757C24H28ClIN3O5 +.
实施例132
(2S，3R)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲氧基-丁酰胺
通过与实施例114所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(2S，3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丁酸被用于替代(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，618；计算出的质量，618C23H26ClIN3O7 +.
实施例133
(2S，3S)-N-(4-碘-2-甲基-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于4-碘-2-甲基-苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，584.1042.计算出的质量，584.1041C27H27IN3O4 +.
实施例134
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(4-碘-2-甲基-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于4-碘-2-甲基苯胺被用于替代步骤2中的2-氟-4-碘苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，614.1135.计算出的质量，614.1147C28H29IN3O5 +.
实施例135
(2S，3S)-N-(4-碘-2-甲基-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-碘-2-甲基苯胺被用于替代步骤2中的2-氟-4-碘苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，628.1293.计算出的质量，628.1303C29H31IN3O5 +.
实施例136
(2S，3S)-N-(4-碘-2-甲基-苯基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-碘-2-甲基苯胺被用于替代步骤2中的2-氟-4-碘苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-{2-甲氧基-乙氧基}-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-{2-甲氧基-乙氧基}-乙氧基)-苯基]-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于1-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基-乙烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，672.1556.计算出的质量，672.1565C31H35IN3O6 +.
实施例137
(2S，3S)-N-(4-乙炔基-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-乙炔基苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，(ii)(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，和(iii)如下所述，在步骤3和5中用甲酸来裂解叔丁氧羰基保护基。
制备(2S，3S)-2-氨基-N-(4-乙炔基-苯基)-3-苯基-丁酰胺：
将[(1S，2S)-1-(4-乙炔基-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.79mmol)在甲酸(5mL)中的悬浮液加热至50℃达1小时。将反应物真空浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以获得作为泡沫的(2S，3S)-2-氨基-N-(4-乙炔基-苯基)-3-苯基-丁酰胺(214mg，92％)。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，490.1731.计算出的质量，490.1737C28H25N3NaO4 +.
实施例138
(S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例140所述的相同方法制备，不同之处在于(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸和(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，516.1932.计算出的质量，516.1929C29H27FN3O5 +.
实施例139
(2S，3S)-2-((R)-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例140所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-苯基-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，478.1529.计算出的质量，478.1537C27H22FN3NaO3 +.
实施例140
(3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体1
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)在步骤3之后和在步骤4之前，在下述条件下将(2S，3S)-2-氨基-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺转化为(2S，3S)-2-氨基-N-(2-氟-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-3-苯基-丁酰胺，和(ii)在步骤6中最初纯化后将产物进行下述手性HPLC分离。将在步骤3中引入的三甲代甲硅烷基随后在合成的步骤5中去除，同时去除叔丁氧羰基保护基。
制备(2S，3S)-2-氨基-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-3-苯基-丁酰胺：
将(2S，3S)-2-氨基-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺(1.00g，2.51mmol)在三乙胺(1.5mL，10.8mmol)中的溶液用氩气彻底脱气，加入双-二氯三苯膦钯(II)(20.3mg，0.05mmol)，接着加入碘化铜(9.8mg，0.05mmol)和三甲代甲硅烷基乙炔(277mg，2.77mmol)，将混合物在氩气下在环境温度下搅拌3小时。加入另外的三乙胺(1.5mL，10.8mmol)以形成可搅拌的反应混合物，持续搅拌另外20小时。将反应混合物用二乙醚稀释，加入少量硅藻土，之后通过硅藻土过滤。将硅藻土用二乙醚(4×20mL)洗脱，将合并的有机滤液真空浓缩。将获得的绿色油溶解在少量二乙醚中，用己烷(10mL)稀释以引发结晶。通过过滤分离产物，用己烷洗涤，真空干燥，获得(2S，3S)-2-氨基-N-(2-氟-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-3-苯基-丁酰胺，为灰色固体(610mg，66％)。通过再处理来自初始结晶的母液获得第二批次的产物(168mg，18％)。
HRMS：观察到的质量，369.1793.计算出的质量，369.1793C21H26FN2OSi+.
手性HPLC分离：
将(3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(22mg，0.43mmol)样品通过手性HPLC纯化，其中使用2.0cm×25cm Daicel OD柱，用在无水乙醇中的1∶1v/v己烷洗脱，每分钟5mL，使用UV在260nm下检测以监视洗脱液中产物的存在。将首先洗脱的产物收集并真空浓缩，以获得(3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体1，为白色固体(6.1mg，28％)。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，516.1926.计算出的质量，516.1929C29H27FN3O5 +.
实施例141
(3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体2
通过与实施例140所述的相同方法制备，不同之处在于收集来自手性HPLC纯化的第二洗脱产物并真空浓缩，获得(3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体2，为无色固体(7mg，32％)。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，516.1931.计算出的质量，516.1929C29H27FN3O5 +.
实施例142
(3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体1
通过与实施例140所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。终产物的纯化是通过硅胶色谱法进行的，用0至30％v/v的在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱。收集首先洗脱的产物并真空浓缩，然后从含有少量二氯甲烷的乙醚(1mL)中用己烷(10mL)沉淀。通过过滤收集沉淀的固体并干燥，获得(3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体1，为无色固体(19％)。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，552.1905.计算出的质量，552.1905C30H28FN3NaO5 +.
实施例143
(3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体2
通过与实施例142所述的相同方法制备，不同之处在于收集来自最终反应产物的色谱纯化的第二洗脱产物。收集并真空浓缩第二洗脱产物，然后从含有少量二氯甲烷的乙醚(1mL)中用己烷(10mL)沉淀。通过过滤收集沉淀的固体并干燥，获得(3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，异构体2，为无色固体(10％)。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，552.1906.计算出的质量，552.1905C30H28FN3NaO5 +.
实施例144
(S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例140所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于1-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基-乙烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，596.2168.计算出的质量，596.2167C32H32FN3NaO6 +.
实施例145
(2S，3S)-2-{(R)-2，5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例140所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例126所述制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，583.2352.计算出的质量，583.2351C33H32FN4O5 +.
实施例146
(S)-N-(2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺，异构体1
制备如下所述，从(S)-2-氨基-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺开始。通过与实施例3的步骤1所述相同的方法制备(S)-2-氨基-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺，不同之处在于2-氯-4-碘-苯胺被用于替代4-溴-2-氯-苯胺和(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸被用于替代(S，S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
步骤2：向无水烧瓶中加入(S)-2-氨基-(2-氯-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺(980mg，2.44mmol)，双-二氯三苯膦钯(19.8mg，0.0489mmol)，和碘化铜(9.5mg，0.049mmol)。向该混合物中加入在无水三乙胺(1.46mL)中的三甲代甲硅烷基乙炔(269.7mg，2.69mmol)。在30分钟后加入无水二氯甲烷(1mL)。在3小时后，加入另外的双-二氯三苯膦钯(40mg，0.099mmol)和碘化铜(20mg，0.099mmol)。在1小时后，将反应混合物用二乙醚/二氯甲烷的1∶1v/v混合物稀释，并通过硅胶层，将硅胶然后用二乙醚/二氯甲烷的2∶3v/v混合物洗脱。真空浓缩洗脱液，将粗制残余物通过硅胶色谱法纯化，用在己烷中的5至30％v/v二乙醚梯度洗脱。浓缩合并的含有产物的级分，获得(S)-2-氨基-N-(2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-3-苯基-丙酰胺，为白色固体(820mg 90％产率)。
步骤3：使用与实施例1步骤4所述相同的方法，将(S)-2-氨基-N-(2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-3-苯基-丙酰胺与(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸(如实施例48所述制备)偶联，获得((S)-[(S)-1-(2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯。
步骤4：将((S)-[(S)-1-(2-氯-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(491mg，0.656mmol)溶解在甲酸(7.1mL)中并在40℃加热30分钟。然后将温度升高至50和55℃之间3小时。然后将反应混合物真空浓缩，将残余物置入二氯甲烷中，小心用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后萃取到二氯甲烷中。合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，真空浓缩，粗产物通过硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中的0.5和5％v/v之间的甲醇梯度洗脱。浓缩含有产物的级分，获得白色残余物，其在1∶1乙醚/己烷(20mL)中研制，过滤和干燥，获得(S)-2-{(S)-2-氨基-2-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-N-[2-氯-4-(3-氧代-丙-1-炔基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺(240mg，70％)。
步骤5：使用与实施例1步骤6所述相同的方法进行与双光气的环化，不同之处在于在后处理后，将粗制物(250mg)溶解在甲醇(11.3mL)中，在冰浴中冷却，用硼氢化钠(123mg，3.28mmol)处理。在15分钟后，将反应物用1.5N硫酸氢钾水溶液处理并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用1.5N硫酸氢钾水溶液(2×50mL)和水(2×50mL)洗涤。将有机溶液通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩，获得非对映体的粗制混合物。
步骤6：通过色谱法纯化粗制非对映体混合物，其中使用Daicel OD柱，用在10mmol乙酸铵水溶液中的50％v/v甲醇洗脱。将较快流动组分真空浓缩，溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用5％w/v碳酸氢钠水溶液(3×50mL)洗涤有机溶液，然后合并水层，并用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取。将合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥和浓缩，获得(S)-N-(2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺，异构体1(64mg，25.5％产率)。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，518.1477.计算出的质量，518.1477C28H25ClN3O5 +.
实施例147
(S)-N-(2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺，异构体2
制备方法与实施例146所述的方法相同，不同之处在于在步骤6中，收集较慢流动的组分，在洗涤和干燥后获得(S)-N-(2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺，异构体2(42mg，18.5％产率)。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，518.1472.计算出的质量，518.1477C28H25ClN3O5 +.
实施例148
(S)-N-(2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丙酰胺
通过与实施例146所述的相同方法制备，不同之处在于：(i)在步骤3中(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述制备，(ii)在步骤5中用双光气处理后不存在甲酰基基团，因此不需要用硼氢化钠处理，和(iii)在步骤5后没有观察到非对映体，因此不需要通过超临界流体色谱法分离非对映体(在实施例146中的步骤6)。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，532.1634.计算出的质量，532.1634C29H27ClN3O5 +.
实施例149
(2S，3S)-N-(2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺)
通过与实施例146所述的相同方法制备，不同之处在于(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸被用于替代(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，532.1637.计算出的质量，532.1634C29H27ClN3O5 +.
实施例150
(2S，3S)-N-(2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例149所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，546.1785.计算出的质量，546.1790C30H29ClN3O5 +.
实施例151
(2S，3S)-N-(2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例150所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸的制备如实施例48所述，不同之处在于1-(2-溴-乙氧基)-2-甲氧基-乙烷被用于替代2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，590.2053.计算出的质量，590.2053C32H33ClN3O6 +.
实施例152
(S)-N-(2-氯-4-乙炔基-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
通过与实施例150所述的相同方法制备，不同之处在于(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸被用于替代(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，506.1455.计算出的质量，506.1453C25H26ClN3NaO5 +.
实施例153
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-戊酸(2-氯-4-乙炔基-苯基)-酰胺
通过与实施例150所述的相同方法制备，不同之处在于(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸被用于替代(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，520.1612.计算出的质量，520.1609C26H28ClN3NaO5 +.
实施例154
(2S，3S)-N-(4-乙炔基-2-甲基-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例150所述的相同方法制备，不同之处在于4-碘-2-甲基苯胺被用于替代2-氯-4-碘甲基苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，548.2154.计算出的质量，548.2156C31H31N3NaO5 +.
实施例155
(2S，3S)-N-(4-乙炔基-2-甲基-苯基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例151所述的相同方法制备，不同之处在于4-碘-2-甲基苯胺被用于替代2-氯-4-碘甲基苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，592.2411.计算出的质量，592.2418C33H35N3NaO6 +.
实施例156
(2S，3S)-N-(4-环丙基-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于4-环丙基-苯胺被用于替代2-氟-4-碘苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，514.2333.计算出的质量，514.2337C30H32N3O5 +.
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，536.2153.计算出的质量，536.2156C30H31N3NaO5 +.
实施例157
(S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丙酰胺
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸(acetic)被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸如实施例48所述制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，536.1986.计算出的质量，536.1992C29H28F2N3O5 +.
实施例158
(S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备和使用如实施例114所述。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，566.2099.计算出的质量，566.2097C30H30F2N3O6 +.
实施例159
(S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备和使用如实施例116所述。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，588.1912.计算出的质量，588.1916C30H29F2N3NaO6 +.
实施例160
(S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丙酰胺
制备方法与实施例3所述相同，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，(ii)在步骤2之后和在步骤3之前，将(S)-[1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯转化为(S)-[1-(4-环丙基-2-氟-苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(使用下述条件)，(iii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸(制备如下所述)被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸，和(iv)在步骤6期间，通过与实施例114所述相同的方法，将(S)-2-{2-氨基-2-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺中含有的二醇官能团暂时保护为双-三甲基甲硅烷基醚。
制备(S)-[1-(4-环丙基-2-氟-苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
向(S)-[1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(4.5g，9.0mmol)和环丙基硼酸(1.0g，11.7mmol)在甲苯(40mL)和水(2mL)的混合物中加入磷酸三钾(6.68g，31.5mmol)，三环己基膦(0.50g，1.8mmol)和乙酸钯(0.20g，0.89mmol)。将混合物加热至100℃3小时，然后加入另外的三环己基膦(0.25g，0.89mmol)和乙酸钯(0.10g，0.45mmol)。
在100℃持续加热另外3小时，之后加入环丙基硼酸(0.2g，2.33mmol)并在100℃加热最后3小时时间。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(两次)、盐水(一次)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用9∶1v/v在己烷中的二氯甲烷洗脱，获得(S)-[1-(4-环丙基-2-氟-苯基氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，为无色固体(2.0g，53％)。
LC-MS：观察到的质量，417.计算出的质量，417 C23H27F2N2O3 +.制备(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸：
(1)根据Shimizu，M.等(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1986，867)的方法，从1，3-双-苄氧基-丙-2-醇获得2，5-二氯-苯磺酸2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙酯。
(2)向(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(acetic)(1.0g，3.74mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液加入氢化钠(在矿物油中60％悬浮液)(328mg，8.2mmol)，将混合物在干燥氩气气氛下在环境温度下搅拌15分钟。加入溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的2，5-二氯-苯磺酸2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙酯(2.2g，4.57mmol)，将搅拌的混合物置入110℃油浴中10分钟。将反应混合物冷却至环境温度和加入0.5M盐酸水溶液(16.5mL，8.3mmol)。将反应混合物用乙酸乙酯(2×250mL)萃取，将合并的有机层用水(2×250mL)，盐水(250mL)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用49∶1v/v二氯甲烷/甲醇(含有0.2％v/v乙酸)洗脱，获得(R)-[4-(2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸，为无色固体(1.2g，80％)。
HRMS：观察到的质量，544.2307.计算出的质量，544.2306C30H35NNaO7 +.
(3)将含有在甲醇(50mL)中的(R)-[4-(2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸(1.86g，3.57mmol)溶液的氢化器皿用氮气吹洗，加入10％披钯碳(100mg)。将甲醇溶液之上的气氛用氢更换，在环境温度下剧烈搅拌反应混合物30分钟。将反应混合物过滤通过硅藻土垫并真空浓缩，获得(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸，其纯度在不另外纯化下足以用于随后使用(0.88g，73％)。
HRMS：观察到的质量，364.1368.计算出的质量，364.1367C16H23NNaO7 +.
HRMS：观察到的质量，566.2100.计算出的质量，566.2097C30H30F2N3O6 +.
实施例161
(S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸被用于替代(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸(acetic)被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸如实施例48所述制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，548.2180.计算出的质量，548.2192C30H31FN3O6 +.
实施例162
(S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸被用于替代(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸(如实施例116所述制备)被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，600.2112.计算出的质量，600.2116C31H32FN3NaO7 +.
实施例163
(2S，3S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过实施例48所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-环丙基-2-氟苯胺(制备如下所述)被用于替代2-氟-4-碘苯胺，和(ii)以下所示的修改的方法被用于进行步骤6。
制备4-环丙基-2-氟苯胺：
(根据D.Wallace和C.Chen，四面体通信(Tetrahedron Lett.)，43，6987(2002)的方法)将4-溴-2-氟苯胺(19.0g，100mmol)与环丙基硼酸(11.3g，131mmol)，乙酸钯(II)(1.12g，4.79mmol)，三环己基膦(2.80g，13.2mmol)，和磷酸钾(74.2g，265mmol)在甲苯(400mL)和水(30mL)中反应。将混合物在油浴中100℃加热2天，冷却，将液体过滤通过硅藻土垫。将在反应器皿中的残余固体用水(200mL)研制，将悬浮液过滤通过硅藻土。将水性滤液用己烷(100mL)萃取一次，将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥。将干燥的有机层过滤通过硅胶垫，将该垫用80％v/v在己烷中的二氯甲烷(250mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得红色油，其进行分馏(Vigreux柱，6板)。收集在6-7毫巴下65-73℃之间蒸馏的馏分，获得6.8g(45mmol，45％)的4-环丙基-2-氟苯胺，为淡黄色液体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.69(m，3H)，3.57(br.s.，2H)，1.79(m，1H)，0.87(m，2H)，0.57(m，2H)。
步骤6：在-78℃下将2-{2-氨基-2-[4-(2-三甲基硅烷基氧基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-N-(4-环丙基-2-氟苯基)-3-苯基-丁酰胺(680mg，1.2mmol)和吡啶(3mL)溶解在二氯甲烷(60mL)中。向该混合物中滴加三光气(296mg，1mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。使得混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却和缓慢加入3M HCl(60mL)，在0℃持续搅拌30分钟。分离有机层，通过无水硫酸钠干燥。浓缩，获得150mg油性固体，其通过硅胶色谱分离(65％v/v在己烷中的乙酸乙酯)，获得N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-{4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，为黄色固体(70mg，0.13mmol，13％)。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，532.2244.计算出的质量，532.2242C30H31FN3O5 +.
实施例164
(S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸，和(ii)(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，578.2295计算出的质量，578.2297C31H33FN3O7 +.
实施例165
(2S，3S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备和使用如实施例114所述。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，562.2349.计算出的质量，562.2348C31H33FN3O6 +.
实施例166
(2S，3S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例165所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-{2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-乙氧基}-苯基}-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，576.2504.计算出的质量，576.2505C32H35FN3O6 +.
实施例167
(2S，3S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例165所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，590.2656.计算出的质量，590.2661C33H37FN3O6 +.
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，612.2475.计算出的质量，612.2480C33H36FN3NaO6 +.
实施例168
(2S，3S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例165所述的相同方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸被用于替代(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸如实施例9所述制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，559.2354.计算出的质量，559.2351C31H32FN4O5 +.
实施例169
(S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-4-甲基-戊酸(4-环丙基-2-氟-苯基)-酰胺
通过与实施例165所述的相同方法制备，不同之处在于(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊酸被用于替代(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，514.2349.计算出的质量，514.2348C27H33FN3O6 +.
实施例170
(S)-2-{(R)-4-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-4-甲基-戊酸(4-环丙基-2-氟-苯基)-酰胺
使用与实施例169所述相同的方法制备，不同之处在于(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸的制备与在实施例114中关于制备(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯基]-乙酸所述的方法相同，不同之处在于(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇被用于替代(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，536.2164.计算出的质量，536.2167C27H32FN3NaO6 +.
实施例171
(S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-4-甲基-戊酸(4-环丙基-2-氟-苯基)-酰胺
通过与实施例160所述的相同方法制备，不同之处在于(i)(S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基-戊酸被用于替代步骤1中的(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丙酸，和(ii)(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐被用作偶联剂替代步骤4中的O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，514.2347计算出的质量，514.2348C27H33FN3O6 +.
实施例172
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-对-甲苯基-丁酰胺
通过与实施例1所述的相同方法制备，不同之处在于(i)4-甲基-苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，502.2332.计算出的质量，502.2337C29H32N3O5 +.
实施例173
(2S，3S)-N-(4-乙基-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
制备使用的方法与实施例1所述相同，不同之处在于(i)4-乙基-苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，516.2489.计算出的质量，516.2493C30H34N3O5 +.
实施例174
(2S，3S)-N-(4-异丙基-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
制备使用的方法与实施例1所述相同，不同之处在于(i)4-异丙基-苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，530.2646.计算出的质量，530.2650C31H36N3O5 +.
实施例175
(2S，3S)-N-(2-氟-4-甲基-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
制备使用的方法与实施例1所述相同，不同之处在于(i)2-氟-4-甲基-苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+Na+)，542.2056.计算出的质量，542.2061C29H30FN3NaO5 +.
实施例176
(S)-N-(4-叔丁基-2-氯-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
制备方法与实施例43所述相同，不同之处在于(i)(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸被用于替代步骤1中的(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸，(ii)4-叔丁基-2-氯-苯基胺被用于替代步骤1中的2-氟-4-碘苯胺，和(iii)在步骤3之后的步骤如实施例114所述进行。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，532；计算出的质量，532C27H35ClN3O6 +.
实施例177
(2S，3S)-N-(4-乙氧基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
制备使用的方法与实施例1所述相同，不同之处在于(i)4-乙氧基-2-氟-苯胺被用于替代步骤2中的4-溴苯胺，和(ii)(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸被用于替代步骤4中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸如实施例80所述进行制备。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，550.2352.计算出的质量，550.2348C30H33FN3O6 +.
实施例178
(2S，3S)-N-(2-氟-4-异丙氧基-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例50所述相同，不同之处在于2-氟-4-异丙基氧基苯胺盐酸盐被用于替代2-氟-4-碘苯胺。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，564.2498.计算出的质量，564.2505C31H35FN3O6 +.
实施例179
(2S，3S)-N-(4-氮杂环丁烷-1-基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
制备方法与实施例50所述相同，不同之处在于4-氮杂环丁烷-1-基-2-氟-苯基胺被用于替代2-氟-4-碘苯胺。4-氮杂环丁烷-1-基-2-氟-苯基胺以下列方式制备：
向在高压烧瓶中的2-氟-4-碘苯胺(1g，4.14mmol)，碘化铜(304mg，0.21mmol)和磷酸钾(1.75g，8.27mmol)在乙二醇(465μl，8.27mmol)和异丙醇(4mL)中的混合物加入氮杂环丁烷(304mg，5.17mmol)。将烧瓶密封并在80℃加热24小时。将反应混合物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用水(3×50mL)，盐水(50mL)洗涤，用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取盐水层。将合并的有机萃取物通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩为棕色油。将该油通过硅胶色谱法纯化，用40％v/v在己烷中的乙酸乙酯洗脱。将含有产物的级分合并和浓缩，获得4-氮杂环丁烷-1-基-2-氟-苯基胺，为橙色油(555mg，81％产率)。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，561.2501.计算出的质量，561.2508C31H34FN4O5 +.
实施例180
(2S，3S)-N-(4-氰基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例50所述的方法制备，不同之处在于在进行反应序列的步骤4之前，进行下述转化(步骤3a)。
步骤3a：向氩气脱气和干燥的烧瓶中加入(2S，3S)-2-氨基-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺(796mg，1.99mmol)，氰化锌(352mg，2.99mmol)，四-三苯膦钯(0)(116mg，0.1mmol)和无水四氢呋喃(4mL)。在80℃加热8小时后，没有反应。向冷却的混合物中加入2-二环己基膦-2’-6’-二甲氧基联苯基(42mg，0.1mmol)(42mg，0.1mmol)，将反应混合物再次加热至80℃达90分钟，再次没有发生反应。向冷却的混合物中加入三乙胺(840μl，5.99mmol)，将反应混合物在80℃加热2小时，再次没有发生反应。向冷却的混合物中加入2-二环己基膦-2’-6’-二甲氧基联苯基(84mg，0.2mmol)，在85℃2小时后仍然没有反应发生。向该冷却的混合物中加入外消旋-2-2’-双(二苯基膦)-1-1’联萘基(125.6mg，0.2mmol)和无水甲苯(2mL)。在85℃加热40小时后，将反应混合物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用1.5N硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将水层用乙酸乙酯(2×50mL)反萃取。将合并的有机层通过硫酸钠干燥和浓缩。粗制残余物通过硅胶色谱法纯化，使用5至15％v/v在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，获得(2S，3S)-2-氨基-N-(4-氰基-2-氟-苯基)-3-苯基-丁酰胺，在浓缩含有产物的级分后为黄色残余物(120mg，20.2％产率)。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，531.2035.计算出的质量，531.2038C29H28FN4O5 +.
实施例181
(S)-N-(4-氰基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺
制备方法与实施例43所述相同，不同之处在于步骤1如下所述进行。
步骤1：向(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(2.5g，7.37mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺在二氯甲烷(20mL)中的溶液在0℃在无水氮气气氛下缓慢加入草酰氯(1.3mL，14.74mmol)。在0℃搅拌混合物15分钟，在室温下搅拌2小时。在去除溶剂后，将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，向获得的溶液在0℃下加入4-氨基-3-氟-苄腈(840mg，6.14mmol)，4-二甲基氨基吡啶(150mg，1.2mmol)和吡啶(0.78mL，9.21mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，在室温下搅拌过夜。将反应用1M柠檬酸水溶液猝灭，然后用二氯甲烷(三次)萃取。将合并的有机萃取物用1M柠檬酸水溶液，盐水，饱和碳酸钠水溶液，盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，30分钟内用100％二氯甲烷至10％甲醇/90％二氯甲烷梯度洗脱。浓缩含有产物的级分，获得[(S)-1-(4-氰基-2-氟-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，为白色固体(2.15mg，77％)。
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，458；计算出的质量，548C27H25FN3O3 +.
LC-MS：观察到的质量(M+H+)，455；计算出的质量，455C23H24FN4O5 +.
实施例182
(2S，3S)-N-(4-乙酰基-2-氟-苯基)-2-{(R)-2，5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺
通过与实施例145所述的相同方法制备，作为步骤6中的纯化期间的副产物获得该化合物。
HRMS：观察到的质量(M+H+)，601.2454.计算出的质量，601.2457C33H34FN4O6 +.
实施例183
在MEK级联分析中化合物IC
50
的测定
在使用MEK级联组分的称为IMAP分析的基于珠粒的FP分析中，进行化合物作为MEK抑制剂的评估。简言之，在含有10mM HEPES，pH 7.0，10mMMgCl2，50mM NaCl，0.1mM NaVO4和1m M DTT的反应溶液中，在50uMATP，0.45nM c-RAF，11.25nM MEK，90.5nM ERK和0.5μM FITC-标记的ERK(FITC-Aca-Ala-Ala-Ala-Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2)的存在下，进行分析。将C-RAF，MEK，ERK和ERK肽底物相继加入到反应缓冲液中。活化的c-Raf磷酸化MEK，活化的MEK磷酸化ERK，并且随后，活化的ERK磷酸化其肽底物。FITC-标记的肽底物，在由激酶磷酸化时，通过金属-磷配体相互作用结合到衍生有三价金属阳离子的纳米粒子上。此结合荧光的磷酸化产物的结果是由结合产物分子迁移性降低而引起的偏振信号的增强。将10点(ten-point)系列稀释的化合物在与ERK和ERK肽底物混合之前加入到MEK级联分析中。将反应于37℃温育，MEK活化20分钟，ERK活化20分钟，ERK肽底物磷酸化30分钟，然后于室温温育过夜，以结合IMAP珠粒。在384-孔板格式中进行IMAP分析。由LJL仪器，于485nm激发并且530发射，测量荧光偏振的改变。偏振值(MP)计算如下：
(MP)＝1000×(强度垂直-强度水平)/(强度垂直+强度水平)。
使用Excel XLfit3向导得到IC50值。通过将它们的MP值与没有化合物的那些值(作为100％活性)进行比较，计算在化合物存在下反应的百分比活性和百分比抑制。
在上述分析中，式I化合物显示出IC50值低于10微摩尔，如可以从以下具体数据中看出。
实施例No. IC50/μM
化学名称
Claims (10)
1.式I的化合物：
其中：
R1选自下列组成的组：碘，乙炔基，和环丙基；
R2选自下列组成的组：氢，氯，氟，和C1-6-烷基；
R3选自下列组成的组：氢和氟；
R4是-4至6-元杂环，其中所述杂原子选自N，S和O，或
苯基，该苯基是未取代的或被取代基取代1或2次，所述取代基独立地选自：
-卤素，
-P(O)(O-CH3)2，
-P(O)(OH)2，
-S(O)2-C1-6-烷基，
-(O-CH2-CH2)2-O-CH3，和
-O-C1-6-烷基，其中所述烷基是未取代的或被独立地选自以下的取代基取代1或2次：
-OH，
-氧代，
-C3-6-环烷基，
-O-C1-6-烷基，-NH-C1-6-烷基或-N(C1-6-烷基)2，其中所述烷基是未取代的或被-OH取代；
R5是
-1-苯基-乙基；或
-C1-6-烷基，其是未取代的或被取代基取代1或2次，所述取代基独立地选自：
-萘基，吡啶基，噻唑基，任选地被溴取代的噻吩基，任选地被甲基取代的咪唑基；或
-C3-6-环烷基；
-CF3；
-O-C1-6-烷基；
-O-CH2-苯基；
-S(O)2-甲基；
-氧代；和
-NH2；或
-苄基，所述苄基是未取代的或被以下取代一次：
-C1-6-烷基，
-氟或氯，
-CN，
-O-C1-6-烷基，和
-CF3；
及其药用盐。
2.化合物，其选自以下组成的组：
(2S，3S)-N-(4-溴-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-N-(4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-N-(4-乙炔基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(4-碘-2-甲基-苯基)-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-2-{(R)-2，5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺；
(S)-2-[(R)-4-(4-乙酰基氨基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丙酰胺；
(4-{(R)-1-[(1S，2S)-1-(2-氟-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-苯氧基甲基)-膦酸二甲酯；
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-((R)-4-异丙基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺；
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-丁酰胺；
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-邻-甲苯基-丙酰胺；
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-间-甲苯基-丙酰胺；
(S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-对-甲苯基-丙酰胺；和
(S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丙酰胺。
3.化合物，其选自以下组成的组：
(2S，3S)-N-(2-氟-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(2-氟-4-碘-苯基)-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；
(2S，3S)-N-(2-氯-4-碘-苯基)-2-{(R)-4-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；和
(2S，3S)-N-(4-环丙基-2-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺。
4.药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的化合物和药用稀释剂。
5.药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的化合物和药用赋形剂。
6.药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的化合物和药用辅剂。
7.权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗癌症。
8.权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗实体瘤。
9.权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗肺、乳腺、结肠和前列腺肿瘤。
10.用于合成权利要求1所述的式I化合物的方法，该方法包括：
使式9的化合物在光气或氯甲酸三氯甲酯的存在下，在低于0℃的温度下和在碱的存在下反应，
获得相应的式I的化合物，其中所有取代基R1至R5具有在权利要求1中给出的含义。
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