MX2007001696A - Analogos de biaril piperazinil-piridina substituidos. - Google Patents

Analogos de biaril piperazinil-piridina substituidos.

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Bertrand L Chenard
Charles A Blum
Harry Brielmann
Xiaozhang Xheng
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Abstract

Se proveen analogos de biaril piperazinil-piridina substituidos de la Formula (ver Formula I) en donde las variables son como ya se ha descripto en la presente. Tales compuestos son ligantes que pue4den utilizarse para modular la actividad de un receptor especifico in vivo o in vitro, y que son particularmente utiles en el tratamiento de cuadros asociados con la activacion patologica de los receptores en seres humanos, animales domesticos y ganado. Tambien se proporcionan las composiciones farmaceuticas y los metodos para usar dichos compuestos en el tratamiento de esos desordenes, asi como metodos para usar dichos ligantes para estudios de localizacion de receptores.

Description

ANÁLOGOS DE BIARIL PIPERAZINIL-PIRIDINA SUBSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general a análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos que poseen propiedades farmacológicas útiles. La invención además se refiere al uso de tales compuestos para el tratamiento de cuadros relacionados con la activación del receptor de capsaicina, para identificar otros agentes que se vinculan con el receptor de capsaicina y como sondas para la detección y localización de los receptores de capsaicina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La percepción del dolor, o nocicepción, se genera en los terminales periféricos de un grupo de neuronas sensoriales especializadas llamadas "nociceptores" . Una gran variedad de estímulos físicos y químicos inducen la activación de tales neuronas en mamíferos, lo que lleva al reconocimiento de un estímulo potencialmente dañino. La activación inapropiada o excesiva de los nociceptores, sin embargo, puede dar como resultado dolor agudo o crónico debilitante. El dolor neuropático consiste en la transmisión de señales de dolor en ausencia de estímulos, y generalmente se produce a partir de un daño en el sistema nervioso. En la mayoría de los casos, se cree que ese dolor ocurre a causa de Ref: 179472 la sensibilización de los sistemas nerviosos periférico y central, luego de un primer daño en el sistema periférico (por ejemplo, debido a un daño directo o una enfermedad sistémica) . El dolor neuropático se caracteriza por ser irritante, punzante y constante en su intensidad y a veces puede resultar más debilitante que el daño o proceso de la enfermedad inicial que lo indujo. Los tratamientos en vigencia para el dolor neuropático son en gran medida ineficaces. Los opiatos, tales como la morfina, son analgésicos potentes, pero de utilidad muy limitada a causa de los efectos colaterales adversos, tales como adicción física y problemas de abstinencia, así como depresión respiratoria, cambios de humor, y motilidad intestinal disminuida en concomitancia con constipación, náusea, vómitos y alteraciones de los sistemas nerviosos endocrino y autónomo. Además, con frecuencia, el dolor neuropático no responde o responde sólo parcialmente, a los regímenes analgésicos convencionales basados en los opioides. Los tratamientos que emplean la ketamina antagonista N-metil-D-aspartato o la clonidina agonista alfa (2) -adrenérgica, pueden reducir el dolor agudo o crónico y permitir una disminución en el consumo de opioides pero estos agentes son muy pobremente tolerados debido a los efectos colaterales. El tratamiento tópico con capsaicina se ha usado para tratar el dolor crónico y agudo, incluso el dolor neuropático. La capsaicina es una sustancia picante derivada de las plantas de la familia de las solanáceas (que incluye los ajíes picantes) y al parecer actúa selectivamente en las fibras (fibras A-delta y C) de diámetro pequeño del nervio aferente, que se cree generan el dolor. La respuesta a la capsaicina se caracteriza por la activación persistente de los nociceptores en los tejidos periféricos, seguido de la eventual desensibilización de los nociceptores periféricos a uno o más estímulos. De los estudios realizados en animales, la capsaicina parece disparar la despolarización de la membrana de la fibra C mediante la apertura de canales selectivos de cationes para el calcio y el sodio. También producen respuestas similares algunos análogos estructurales de la capsaicina que comparten una porción vaniloide en común. Uno de esos análogos es la resinferatoxina (RTX) , un producto natural de las plantas de la familia de las euforbias. El término receptor vaniloide (VR) fue acuñado para describir el sitio de reconocimiento en la membrana neuronal para la capsaicina y tales compuestos irritantes relacionados. La respuesta de la capsaicina es inhibida competentemente (y por lo tanto antagonizada) por otro análogo de la capsaicina, la capsazepina, y también es inhibida por el rojo rutenio bloqueador del canal de cationes no selectivo, que se vincula con el VR con apenas afinidad moderada (típicamente con un valor Ki no inferior a 140 µM) .
Se han clonado receptores vaniloides de células de ganglios de la espina dorsal en ratas y seres humanos. El primer tipo de receptor vaniloide que se identificó es conocido como receptor vaniloide tipo 1 (VR1), y los términos "VR1" y "receptor de capsaicina" se usan indistintamente en la presente para referirse a los receptores en ratas y/o seres humanos de este tipo, así como homólogos en mamíferos. La importancia que tiene el VR1 en la sensación del dolor ha sido comprobada usando ratones que carecían de este receptor, que no exhibían comportamiento originado por vaniloide frente al dolor y que presentaban respuestas imprecisas frente al calor y la inflamación. El VR1 es un canal de cationes no selectivo con un umbral para la apertura que disminuye en respuesta a temperaturas elevadas, a un bajo pH, y a los agonistas del receptor de capsaicina. La apertura del canal del receptor de capsaicina se sigue con la liberación de péptidos inflamatorios de neuronas que expresan el receptor y otras neuronas cercanas, aumentando la respuesta al dolor. Después de la activación inicial producida por la capsaicina, el receptor de capsaicina sufre una rápida desensibilización mediante la fosforilación a cargo de la proteína quinasa dependiente de cAMP. Debido a su capacidad para desensibilizar los nociceptores en tejidos periféricos, los compuestos vaniloides del agonista VR1 han sido utilizados como anestésicos tópicos. Sin embargo, la aplicación del agonista también puede causar dolor irritante, lo cual limita su uso terapéutico. Recientemente se ha descubierto que los antagonistas VR1, incluyendo ciertos compuestos no vaniloides, también son útiles para el tratamiento del dolor (véase, por ejemplo, los números de publicación de Solicitudes Internacionales PCT WO 02/08221, WO 03/062209, WO 04/054582, WO 04/055003, WO 04/055004, WO 04/056774, WO 05/007646, WO 05/007648, WO 05/007652, WO 05/009977, WO 05/009980 y WO 05/009982). En consecuencia, los compuestos que interactúan con VR1, pero que no causan la sensación inicial de dolor que producen los compuestos vaniloides del agonista VR1, son los ideales para el tratamiento del dolor crónico y agudo, incluyendo dolor neuropático, así como otros cuadros que responden a la modulación del receptor de capsaicina. La presente invención logra ese objetivo además de otras ventajas adicionales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I : Ar2 Y Z R4 R, Fórmula I Ar, así como las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. En dicha Fórmula I: Ari es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con R?0 y con desde 0 a 4 substituyentes adicionales (por ejemplo, independientemente elegidos de Ri) ; Ar2 es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido (por ejemplo, con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R2) ; X, Y y Z son carbono substituido opcionalmente e independientemente uno del otro (por ejemplo, CR2) o N, de tal modo que por lo menos uno de X, Y y Z es N; Rx es elegido independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquiloC?-C4, amino, ciano y mono- y di-(alquil C?~C4) amino; Cada Ri es elegido independientemente entre: (a) halógeno, ciano y nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con Ri0 para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 a 7 miembros fusionados que está opcionalmente substituido (por ejemplo, con desde 0 a 4 substituyentes elegidos independientemente entre halógeno, ciano, nitro y grupos de la fórmula -Q-M-Ry) ; Rio representa un sustituyente elegido entre: (a) nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con un sustituyente representado por Ri para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituidos, fusionados; de tal modo que, en ciertos aspectos, Rio no es hidroxi, amino ni un grupo no substituido elegido entre alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcanonaC3-C6, haloalquiloCi- e , haloalcoxiC?-C6, mono- o di- (alquilC?-C6) amino, alquilCi- Cß-sulfonilo, mono- o di- (alquilCi-Cß) aminosulfonilo o mono- o di- (alquilCi-Cß) aminocarbonilo; Cada Q es elegido independientemente de alquilenoC0-C4; Cada M está independientemente ausente o seleccionado entre O, C (=0) (p. ej . O O O II II II -C-), 0C(=0) (p.ej. -O-C-)/ C(=0)0 (p. ej. -C"0-), 0-C(=0)0 (p. ej . -0-C-0-), S(0)m (p. ej. -S-, -S- o -S-), N(R2) (p. ej .
Rz O R2 i \ \ i -N- ), C(=0)N(R2) (p. ej. -C-N- ), C(=NH)N(RZ) (p. ej .
HN Rz Rz O W I \ II -C-N- ), N(R2)C(=0) (p. ej. -N-C-), N(RZ)C(=NH) (p. ej .
Rz NH RzO O \ I I \ \\ // -N-C-), N(Rz)S(0)m (p. ej. -N-S- ), S(0)mN(Rz) (p. ej . ); en donde m es independientemente seleccionado en cada caso entre 0, 1 y 2; y Rz es independientemente seleccionado en cada caso entre hidrógeno, alquiloCi-Cß y grupos que se toman junto con Ry para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido; Cada Ry es independientemente hidrógeno, haloalquiloCi-C8, alquiloCi-Cg opcionalmente substituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente substituido, (carbocicloC3-C8) alquiloC0-C4 opcionalmente substituido, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4 opcionalmente substituido, o se toma en forma conjunta con Rz para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido (por ejemplo, en ciertas realizaciones cada alquilo, carbociclo y heterociclo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloCi-C?, cicloalquiloC3-C7, alquiloC2-Ce éter, alcanoiloC?-C6, alquilCi-C6-sulfonilo, alcoxiC?-C8, hidroxialquilo C?~C8, alquiltioCi-C8, mono- y di- (alquilC?-C6) aminocarbonilo, alcanoilamino C?~ C6, mono- y di- (alquilCi-Ce) aminosulfonilo, mono- y di-(alquilCi-Cd) amino y fenilo); de tal modo que Ry no es hidrógeno si Q es un enlace covalente simple (por ejemplo, alquiloCo) y si M está ausente; Cada R2 es: (a) independientemente elegido entre (i) hidroxi, amino, ciano, halógeno, -COOH, aminosulfonilo, nitro y aminocarbonilo; y (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-Cß) alquiloC0-C4, haloalquiloC?-C6, alcoxiCi-Ce, alquiltioCi-Cd, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcoxiC?-C6carbonilo, alcanoiloxiC2-C6, alcanonaC3-C6, mono- y di- (alquilCi-C8) aminoalquilC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, alquilC?-C6-sulfonilo, mono- y di- (alquilCj.-C6) aminosulfonilo, y mono- y di- (alquilCi-Cß) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido, (por ejemplo con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH y oxo) ; o (b) tomado junto con un R2 adyacente para formar un grupo heterocíclico o carbocíclico de 5 a 13 miembros fusionados que está opcionalmente substituido (por ejemplo, con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, oxo y alquiloC?-C6) ; R3 está seleccionado entre: (i) hidrógeno y halógeno; (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloCo~C2, haloalquiloCi-Ce y fenilalquiloC0-C2; y (iii) grupos de la fórmula: En donde: L es alquilenoC0-C6 o alquilenoCi-Cß que está tomado junto con R5, Re o R7 para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; W es O, CO, S, SO o S02; R5 y Re están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoilo C2-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, fenilalquiloC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C6 y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 a 12 miembros; y R7 es hidrógeno, alquiloC?~C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C6, fenilalquiloCo-Ce , (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-Ce o un grupo que está unido a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; en donde cada uno de (ii) y (iii) está opcionalmente substituido (por ejemplo con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (1) halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, aminosulfonilo, aminocarbonilo y oxo; y (2) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloCo-C2, haloalquiloCi-Cd, alcoxiCi-Cß, alcanoiloCi-Cß, alcoxiCi-C6carbonilo, alcanoilC2-C6-amino, mono- y di- (alquilCi- e ) aminoalquiloC0-C4, alquilCi-CdSulfonilo, mono- y di-(alquilCi-Cß) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilCi-C6) aminocarbonilalquiloC0-C4, fenilalquiloC0-C4 y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo~C4, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, oxo, imino, alquiloC?~C4, alcoxiC?-C4 y haloalquiloC?-C4) ; y R4 representa desde 0 a 2 substituyentes (por ejemplo, substituyentes que son elegidos independientemente entre alquiloC?~C3, haloalquiloC?-C3 y oxo) . En ciertos aspectos, los análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos proporcionados en la presente son moduladores de VR1 y exhiben un Ki no mayor a 1 micromolar, 500 nanomolar, 100 nanomolar, 50 nanomolar, 10 nanomolar o 1 nanomolar en un ensayo de vinculación del receptor de capsaicina y/o tienen un valor de EC50 o IC50 no mayor a 1 micromolar, 500 nanomolar, 100 nanomolar, 50 nanomolar, 10 nanomolar o 1 nanomolar en un ensayo in vitro para determinar la actividad antagonista o agonista del receptor de capsaicina. En ciertas realizaciones, tales moduladores de VR1 son antagonistas de VR1 y no muestran actividad agonista en un ensayo in vitro de la activación del receptor de capsaicina a concentraciones iguales a IC50, 10 veces IC50 o 100 veces IC50. En ciertos aspectos, los compuestos descritos en la presente están marcados con un marcador detectable (por ejemplo, radiactivamente marcados o conjugados con fluorescencia) . La presente invención también proporciona, en otros aspectos, composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un análogo de biaril piperazinil-piridina substituido de los descriptos en la presente, en combinación con un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. En otros aspectos, se proveen métodos para reducir la conductancia de calcio de un receptor de capsaicina celular, que comprenden contactar un célula (por ejemplo, neuronal) que expresa un receptor de capsaicina con por lo menos un modulador de VR1 de los descriptos en la presente. Tal contacto puede producirse in vivo o in vitro. También se proporcionan métodos para inhibir la vinculación del ligante vaniloide con un receptor de capsaicina. En algunos de tales aspectos, la inhibición se produce in vitro. Tales métodos comprenden contactar un receptor de capsaicina con por lo menos un modulador de VR1 de los descriptos aquí, en condiciones y en una cantidad o concentración suficiente para inhibir concretamente la vinculación del ligante vaniloide con el receptor de capsaicina. En otros de tales aspectos, el receptor de capsaicina se encuentra en un paciente . Tales métodos comprenden contactar células que expresan un receptor de capsaicina en un paciente con por lo menos un modulador de VR1 de los descriptos en la presente en una cantidad o concentración que sea suficiente para inhibir concretamente la vinculación del ligante vaniloide con células que expresan un receptor de capsaicina clonado in vitro, y que, por lo tanto, inhibe la vinculación del ligante vaniloide con el receptor de capsaicina en el paciente. La presente invención además proporciona métodos para el tratamiento de un cuadro que responde a la modulación del receptor de capsaicina en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un modulador de VR1 de los descriptos en la presente. En otros aspectos, se proporcionan métodos para tratar el dolor en un paciente, que comprende administrar a un paciente que sufre de dolor una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de biaril piperazinil-piridina substituido. También se proporcionan métodos para tratar la picazón, incontinencia urinaria, vesícula hiperactiva, tos y/o hipo en un paciente, que comprenden administar a un paciente que sufre de uno o más de los cuadros antedichos, una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de biaril piperazinil-piridina substituido. La presente invención además proporciona métodos para promover la pérdida de peso en un paciente obeso, que comprenden administrar a un paciente obeso una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de biaril piperazinil-piridina substituido. También se proveen métodos para identificar un agente que se vincula con el receptor de capsaicina, que comprenden: (a) contactar el receptor de capsaicina con un compuesto marcado tal como se describió aquí en cuadros que permiten la vinculación del compuesto con el receptor de capsaicina, generando así un compuesto marcado, vinculado; (b) detectar una señal que corresponde a la cantidad del compuesto marcado, vinculado, en ausencia del agente de prueba; (c) contactar el compuesto marcado, vinculado, con un agente de prueba; (d) detectar una señal que corresponde a la cantidad de compuesto marcado, vinculado, en presencia del agente de prueba; y (e) detectar una disminución en la señal detectada en el paso (d) , en comparación con la señal detectada en el paso (b) . En otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para determinar la presencia o ausencia del receptor de capsaicina en una muestra, que comprenden: (a) contactar una muestra con un compuesto tal como se describió aquí en condiciones que permitan la vinculación del compuesto con el receptor de capsaicina: y (b) detectar una señal indicativa de un nivel del compuesto vinculado con el receptor de capsaicina. La presente invención también proporciona preparaciones farmacéuticas envasadas, que comprenden: (a) una composición farmacéutica tal como se describió en la presente, en un envase: y (b) instrucciones para el uso de la composición en el tratamiento de uno o más cuadros que responden a la modulación del receptor de capsaicina, tales como dolor, picazón, incontinencia urinaria, vesícula hiperactiva, tos, hipo y/u obesidad. En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona métodos para preparar los compuestos presentados aquí, incluyendo los intermediarios. Estos y otros aspectos de la invención resultarán claros y evidentes a partir de la siguiente descripción minuciosa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se ha indicado más arriba, la presente invención proporciona análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos. Tales compuestos pueden usarse in vitro o in vivo, para modular la actividad del receptor de capsaicina en una variedad de contextos.
Terminologia En la presente se ha usado en general nomenclatura estándar para describir los compuestos. En el caso de los compuestos que tienen centros asimétricos, debe entenderse que (a menos que se especifique lo contrario) todos los isómeros ópticos y mezclas de los mismos están comprendidos. Además, los compuestos con enlaces dobles carbono-carbono pueden aparecer en formas Z- y E-, estando todas las formas isoméricas de los compuestos, incluidas en la presente invención a menos que se especifique lo contrario. Cuando un compuesto aparece en varias formas tautoméricas, la mención de un compuesto no lo limita a ningún tautómero específico, sino que pretende abarcar todas las formas tautoméricas. En la presente se describen ciertos compuestos que tienen una fórmula general que incluye variables (por ejemplo, R3, Ari, Z) . A menos que se especifique lo contrario, cada variable dentro de tal fórmula está definida independientemente de cualquier otra variable, y cualquier variable que aparezca más de una vez en una fórmula está definida de manera independiente en cada caso. El término "análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos" tal como se utiliza en la presente, abarca a todos los compuestos de Fórmula I (incluyendo compuestos de otras Fórmulas proporcionados aquí, así como todos los enantiómeros, racematos y estereoisómeros) y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Los compuestos en los que el anillo central Ar2 Y Z R3 es piridilo, pirimidilo o triazinilo (por ejemplo, ) están específicamente incluidos dentro de la definición de análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos. La "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto que se mencione aquí es una sal acida o básica considerada en general dentro de la técnica adecuada para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales sin toxicidad excesiva o carcinogénesis y, de preferencia, no irritantes, sin respuesta alérgica ni otros problemas o complicaciones. Tales sales incluyen sales acidas orgánicas y minerales de residuos básicos tales como aminas, así como sales orgánicas o álcalis de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticas específicas incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, málico, glicólico, fumárico, sulfúrico, sulfámico, sulfanílico, fórmico, toluensulfónico, metansulfónico, benzensulfónico, etandisulfónico, 2-hidroxietilsulfónico, nítrico, benzoico, 2-acetoxibenzoico, cítrico, tartárico, láctico, esteárico, salicílico, glutámico, ascórbico, pamoico, succínico, fumárico, maleico, propiónico, hidroximaleico, hidroyódico, fenilacético, alcanoico tal como acético, HOOC- (CH2) n-COOH en donde n es 0-4, y otros. De manera similar, los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no se limitan a, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio. Quienes tengan conocimientos en el arte enseguida reconocerán otras sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que aparecen en la presente, incluyendo aquéllas enumeradas por Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmacéuticas de Remington), 17a Edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985) . En general, una sal acida o básica farmacéuticamente aceptable puede sintetizarse a partir de un compuesto padre que contenga una porción básica o acida, mediante cualquier método químico convencional. En pocas palabras, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas acidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados, en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de ambos; en general, se prefiere el uso de medios no acuosos, tales como éter, etilacetato, etanol, isopropanol o acetonitrilo.
Resultará evidente que cada compuesto de Fórmula I puede, aunque no necesariamente, estar formulado como un hidrato, solvato o complejo no covalente. Además, las diversas formas cristalinas y polimorfas están comprendidas dentro del alcance de la presente invención, tal como son las prodrogas de los compuestos de Fórmula I. Una "prodroga" es un compuesto que puede no satisfacer plenamente los requerimientos estructurales de los compuestos provistos en la presente, pero que es modificado in vivo, luego de ser administrado a un paciente, para producir un compuesto de Fórmula I u otras fórmulas que aparecen en la presente. Por ejemplo, una prodroga puede ser un derivado acilado de un compuesto de lo que aparecen aquí. Las prodrogas incluyen compuestos en los que los grupos hidroxi, amina o sulfhidrilo están ligados a cualquier grupo que, cuando se lo suministra a un mamífero, se disocia para formar un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de prodrogas incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato, fosfato y benzoato derivados de alcohol y de grupos funcionales amina dentro de los compuestos que aparecen en la presente. Las prodrogas de los compuestos proporcionados en la presente pueden prepararse mediante la modificación de grupos funcionales presentes en los compuestos de tal modo que las modificaciones se disocian in vivo para proporcionar los compuestos madre.
Tal como se lo utiliza aquí (excepto en los términos "alquilamino" y "alquilaminoalquilo", según se verá más adelante) , el término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada. Los grupos alquilo incluyen grupos que tienen desde 1 a 8 átomos de carbono (alquiloC?-C8) , desde 1 a 6 átomos de carbono (alquiloCi-Cß) y desde 1 a 4 átomos de carbono (alquiloC?-C ) , tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo . "AlquiloC0-Cn" se refiere a un enlace covalente simple (CO) o a un grupo alquilo que tiene desde 1 a n átomos de carbono; por ejemplo "alquiloC0-C4" se refiere a un enlace covalente simple o a un grupo alquiloC?~C4; "alquiloC0-C8" se refiere a un enlace covalente simple o a un grupo alquiloC?-C8. En algunos casos, se indica específicamente un sustituyente de un grupo alquilo. Por ejemplo, "hidroxialquiloC?-C4" se refiere a un grupo alquiloC?-C4 que tiene por lo menos un sustituyente hidroxi. "Alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente, como se definió anteriormente. AlquilenoC0-C4 es un enlace covalente simple o un grupo alquileno que tiene desde 1 a 4 átomos de carbono y alquileno Co-Cß es un enlace covalente simple o un grupo alquileno que tiene desde 1 a 6 átomos de carbono.
"Alquenilo" se refiere a grupos alqueno de cadena recta o ramificada, que comprenden por lo menos un enlace doble carbono-carbono no saturado. Los grupos alquenilo incluyen grupos alqueniloC2-C8, alquenilo C2-C6 y alqueniloC2-C , que tienen desde 2 a 8, 2 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente, tales como etenilo, alilo o isopropenilo. "Alquinilo" se refiere a grupos alquino de cadena recta o ramificada, que tienen uno o más enlaces carbono-carbono no saturados, por lo menos uno de ellos es un enlace triple. Los grupos alquinilo incluyen grupos alquiniloC2-C8, alquiniloC2-Cs y alquiniloC2-C4, que tienen desde 2 a 8, 2 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Un "cicloalquilo" es un grupo que comprende uno o más anillos saturados y/o parcialmente saturados, en los que todos los miembros anulares son carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, adamantilo, decahidro-naftalenilo, octahidro-indenilo, y variantes parcialmente saturadas de los anteriores, tales como ciciohexenilo. Los grupos cicloalquilo no comprenden un anillo aromático ni un anillo heterocíclico. Ciertos grupos cicloalquilo son cicloalquiloC3-C8, en los que el grupo contiene un único anillo con desde 3 a 8 miembros anulares. Un " (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4" es un grupo cicloalquilo C3-C8 vinculado a través de un enlace covalente simple o de un grupo alquilenoC?~C4.
Por "alcoxi", tal como se lo utiliza aquí, se entiende un grupo alquilo tal como se describió anteriormente ligado a través de un puente de oxígeno. Los grupos alcoxi incluyen grupos alcoxiC?-C6 y alcoxiC?~C4, que tienen desde 1 a 6 o desde 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Grupos alcoxi representativos son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentoxi, 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi- 3-hexoxi, y 3-metilpentoxi . De manera similar, "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo tal como se describió anteriormente ligado a través de un puente de azufre. El término "oxo", tal como se lo usa en la presente, se refiere a un grupo ceto (C=0) . Un grupo oxo que es sustituyente de un átomo de carbono no aromático es el resultado de la conversión de -CH2- en -C(=0)-. De manera similar, un "imino" es un grupo de la fórmula C=N. El término "iminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como se describió anteriormente substituido con una imina (por ejemplo, un grupo de la fórmula El término "alcanoilo" se refiere a un grupo acilo (por ejemplo, - (C=0) -alquilo) , en el que los átomos de carbono están dispuestos en un arreglo alquilo lineal o ramificado y en donde la ligadura se produce a través del carbono del grupo ceto. Los grupos alcanoilo tienen el número indicado de átomos de carbono, estando el carbono del grupo ceto incluido en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo, un grupo alcanoiloC2 es un grupo acetilo que tiene la fórmula (C=0)CH3. Los grupos alcanoilo incluyen, por ejemplo, grupos alcanoiloC2-C8, alcanoiloC2-C6 y alcanoiloC2-C4, que tienen desde 2 a 8, desde 2 a 6 o desde 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. "AlcanoiloCí" se refiere a -(C=0)H, que (junto con alcanoiloC2-C8) está comprendido en el término "alcanoiloC?-C8". Una "alcanona" es un grupo cetona en el que los átomos de carbono están en disposición alquilo lineal o ramificada. "AlcanonaC3-C8", "alcanonaC3-C6" y "alcanonaC3-C4" se refieren a una alcanona que tiene desde 3 a 8, 6 o 4 átomos de carbono, respectivamente. Una alcanona C3 tiene la estructura -CH2-(C=0)-CH3. De manera similar, "alquiléter" se refiere a un sustituyente éter lineal o ramificado (por ejemplo, un grupo alquilo que está substituido con un grupo alcoxi) . Grupos alquiléter incluyen grupos alquilC2-C8 éter, alquilC2-C6 éter y alquilC2-C éter, que tienen 2 a 8, 6 o 4 átomos de carbono, respectivamente. Un alquilC2 éter tiene la estructura -CH2-0-CH3. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alcoxi ligado a través de un puente ceto (-(C=0)-) (o sea, un grupo que tiene la estructura general -C (=0) -O-alquilo) . Grupos alcoxicarbonilo incluyen grupos alcoxiC?-C8, Ci-Cß y C?~ C- carbonilo que tienen desde 1 a 8, 6 o 4 átomos de carbono, respectivamente, en la porción alquilo del grupo (es decir, el carbono del puente ceto no está incluido en el número indicado de átomos de carbono) . "AlcoxiCi-carbonilo" se refiere a -C (=0) -0-CH3; alcoxiC3-carbonilo indica -C (=0) -0-(CH2)2CH3 o -C(=0)-0-(CH) (CH3)2. "Alcanoiloxi", tal como se lo usa aquí, se refiere a un grupo alcanoilo ligado a través de un puente de oxígeno (es decir, un grupo que tiene la estructura general -0-C(=0)-alquilo) . Grupos alcanoiloxi incluyen grupo alcanoiloxiC2-C8, C2-C6 y C2-C4, que tienen desde 2 a 8, 6 o 4 átomos de carbono. "AlcanoiloxiC2" se refiere a -O-C (=0) -CH3. "Alcanoilamino", tal como se lo usa aquí, se refiere a un grupo alcanoilo ligado a través de un conector amino (es decir, un grupo que tiene la estructura general -N(R)-C(=0)-alquilo) , en donde R es hidrógeno o alquiloCi-Ce. Grupos alcanoilamino incluyen grupos alcanoilC2-C8-amino, C2-C6 y C2-C4, que tienen desde 2 a 8, 6 o 4 átomos de carbono, respectivamente . "Alquilsulfonilo" se refiere a grupos de la fórmula -(S02) -alquilo, en el que el átomo de azufre es el punto de ligadura. Grupos alquilsulfonilo incluyen grupos alquilCi-Cß-sulfonilo y alquilC?-C4-sulfonilo, que tienen desde 1 a 6 o desde 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Metiisulfonilo es un grupo alquilsulfonilo representativo. "HaloalquilC?-C4-sulfonilo" es un grupo alquilsulfonilo con desde 1 a 4 átomos de carbono que está substituido con por lo menos un halógeno (por ejemplo, trifluormetilsulfonilo) . "Alquilsulfonilamino" se refiere a grupos de la fórmula - (R) - (S02) -alquilo, en donde R es hidrógeno o alquiloCi-Cß y el átomo de nitrógeno es el punto de ligadura. Grupos alquilsulfonilamino incluyen grupos alquilsulfonilaminoC?-C6 y alquilsulfonilaminoC?-C4, que tienen desde 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Metiisulfonilamino es un grupo alquilsulfonilamino representativo. "Aminosulfonilo" se refiere a grupos de la fórmula - (S02)-NH2, en donde el átomo de azufre es el punto de ligadura. El término "mono- o di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo" se refiere a grupos que satisfacen la fórmula -(S02)-NR2, en donde el átomo de azufre es el punto de ligadura, y en donde un R es alquiloC?-C8 y el otro R es hidrógeno o un alquiloCi-Ce elegido independientemente. "Alquilamino" se refiere a una amina secundaria o terciaria de la fórmula -NH-alquilo o -N (alquil) (alquil), en donde cada alquilo puede ser el mismo o diferente. En este contexto, cada alquilo puede ser lineal, ramificado o cíclico (incluyendo (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4) . Tales grupos incluyen, por ejemplo, grupos mono- y di- (alquilC?-C8) amino, en el que cada alquiloC?-C8 puede ser el mismo o diferente, así como grupos mono- y di- (alquilC?-C6) amino y grupos mono- y di- (alquilC?-C4) amino. "Alquilaminoalquilo" se refiere a un grupo alquilamino ligado a través de un grupo alquileno (es decir, un grupo que tiene la estructura general -alquilen-NH-alquilo o -alquilen- N (alquil) (alquil)) en donde cada alquilo está seleccionado independientemente entre grupos alquilo, cicloalquilo y (cicloalquil) alquilo. Grupos alquilaminoalquilo incluyen, por ejemplo, mono- y di- (alquilC?-C8) amino-alquiloC?-C8, mono- y di- (alquilCi-Ce) amino-alquiloC?-C6 y mono- y di- (alquilCi-C6) amino-alquiloC?-C4. "Mono- o di- (alquilC?-C6) amino-alquiloC0-C8" se refiere a un grupo mono- o di- (alquilCi- ?) amino ligado a través de un enlace covalente simple o un grupo alquilenoC?-C8. Los siguientes son grupos alquilaminoalquilo representativos : Resultará evidente que la definición de "alquilo" tal como se usa en los términos "alquilamino" y "alquilaminoalquilo" se distingue de la definición de "alquilo" usada para todos los otros grupos que contienen alquilo, en la inclusión de grupos cicloalquilo y (cicloalquil) alquilo (por ejemplo, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4) . De manera similar, "alquilaminoalcoxi" se refiere a un grupo alquilamino ligado a través de un grupo alcoxi (es decir, un grupo que tiene la estructura general -O-alquil-NH-alquilo o -O-alquil-N (alquil) (alquil)) en donde cada alquilo está seleccionado independientemente. Tales grupos incluyen, por ejemplo, grupos mono- y di- (alquilCi-Ce) amino-alcoxiC?~C4, tales como j O ^^ ^. El término "aminocarbonilo" se refiere a un grupo amida (es decir, -(C=0)NH2). "Mono- o di- (alquilCi-Ce) aminocarbonil-alquiloCo-C4" es un grupo aminocarbonilo en el que uno o ambos átomos de hidrógeno están reemplazados con alquiloC?-C6, y que está ligado a través de un enlace covalente simple (es decir, mono- o di- (alquilCi-Ce) aminocarbonilo) o de un grupo alquilenoC?-C4 (es decir, - (alquilC0-C4) - (C=0) N (alquilC?-C8) 2) . Si ambos átomos de hidrógeno están reemplazados de tal modo, los grupos alquiloC?-C6 pueden ser iguales o diferentes. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Un "haloalquilo" es un grupo alquilo que está substituido con uno o más halógenos independientemente elegidos (por ejemplo, los grupos "haloalquiloC?-C8" tienen desde 1 a 8 átomos de carbono; los grupos "haloalquiloC?-C6" tienen desde 1 a 6 átomos de carbono) . Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, mono-, di- o tri-fluormetilo; mono-, di- o tri-clorometilo; mono-, di-, tri, tetra- o pentafluoretilo; mono-, di- tri-, tetra- o pentacloroetilo; y 1, 2, 2, 2-tetrafluor-1-trifluormetil-etilo . Grupos haloalquilo típicos son trifluormetilo y difluormetilo. El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo haloalquilo tal como se definió anteriormente ligado a través de un puente de oxígeno. Los grupos "haloalcoxiC?-C8" tienen 1 a 8 átomos de carbono. Cuando un guión ("-") no se encuentre entre dos letras o símbolos indica un punto de ligadura para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está ligado a través del átomo de carbono . Un "carbociclo" o "grupo carbocíclico" comprende por lo menos un anillo formado enteramente por enlaces carbono-carbono (denominados en la presente como anillo carbocíclico), y no contiene un heterociclo. A menos que se especifique lo contrario, cada anillo dentro de un carbociclo puede estar independientemente saturado, parcialmente saturado o ser aromático, y está opcionalmente substituido como se ha indicado. Un carbociclo generalmente tiene desde 1 a 3 anillos fusionados, pendientes o espiralados; los carbociclos dentro de ciertas realizaciones tiene un anillo o dos anillos fusionados. Típicamente, cada anillo contiene desde 3 a 8 miembros anulares (o sea, C3-C8) ; en algunas realizaciones se mencionan anillos Cs-C . Los carbociclos que comprenden anillos fusionados, pendientes o espiralados típicamente contienen desde 9 a 14 miembros anulares. Ciertos carbociclos representativos son cicloalquilo tal como se describió anteriormente. Otros carbociclos son arilo (o sea, contienen por lo menos un anillo carbocíclico aromático, con o sin uno o más anillos aromáticos y/o cicloalquilo adicionales). Tales aril carbociclos incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo (por ejemplo, 1-naftilo y 2-naftilo) , fluorenilo, indanilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftilo. Algunos carbociclos nombrados aquí son grupos arilCß-C?0alquiloCo-C8 (es decir, grupos en los que un grupo carbocíclico de 6 a 10 miembros que comprende por lo menos un anillo aromático está ligado a través de un enlace covalente simple o de un grupo alquilenoC?-C8) . Tales grupos incluyen, por ejemplo, fenilo e indanilo, así como grupos en los que alguno de los anteriores está ligado a través de un alquilenoC?-C8, preferiblemente a través de un alquilenoC?-C . Los grupos fenilo ligados a través de un enlace covalente simple o de un grupo alquileno Ci-Ce son designados fenilalquiloCo-C6 (por ejemplo, benzilo, 1-feniletilo, 1-fenilpropilo y 2-feniletilo) .
Un "heterociclo" o "grupo heterocíclico" tiene desde 1 a 3 anillos fusionados, pendientes o espiralados, por lo menos uno de los cuales es un anillo heterocíclico (es decir, uno o más átomos anulares es un heteroátomo elegido independientemente entre O, S y N, siendo el resto de los átomos anulares carbono) . En el caso de haber anillos adicionales, éstos pueden ser heterocíclicos o carbocíclicos. En general, un anillo heterocíclico comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos; dentro de ciertas realizaciones cada anillo heterocíclico tiene 1 o 2 heteroátomos por anillo. Cada anillo heterocíclico contiene normalmente desde 3 a 8 miembros anulares (en algunas realizaciones se mencionan anillos que tienen desde 4 o 5 hasta 7 miembros anulares) y los heterociclos que comprenden anillos fusionados, pendientes o espiralados contienen en general desde 9 a 14 miembros anulares. Algunos heterociclos comprenden un átomo de azufre como miembro anular; en determinadas realizaciones, el átomo de azufre está oxidado para dar SO o S02. Los heterociclos pueden estar opcionalmente substituidos con una variedad de substituyentes, según se indicó. A menos que se especifique lo contrario, un heterociclo puede ser un grupo heterocicloalquilo (o sea, cada anillo está saturado o parcialmente saturado) o un grupo heteroarilo (o sea, por lo menos un anillo dentro del grupo es aromático) , tal como un heteroarilo de 5 a 10 miembros (que puede ser monocíclico o bicíclico) o un heteroarilo de 6 miembros (o sea, piridilo o pirimidilo) . Los grupos heterocíclicos ligados por N, se enlazan a través de un átomo de nitrógeno componente. Ejemplos de grupos heterocíclicos son: azepanilo, azocinilo, benzimidazolilo, benzimidazolinilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benztetrazolilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrotetrahidrofuranilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro [4 , 5] decilo, ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, imidazolilo, indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilo, piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoimidazolilo, piridooxazolilo, piridotiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tienilo, tiofenilo, tiomorfolinilo y variantes de los mismos en los que el átomo de azufre está oxidado, triazinilo, y cualquiera de los mencionados que estén substituidos con desde 1 a 4 substituyentes tal como se decribió anteriormente. Un "heterocicloalquiloCo-C8" es un grupo heterocíclico ligado a través de un enlace covalente simple o un grupo alquilenoC?-C8. Un (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C8 es un grupo heterocíclico (por ejemplo, monocíclico o bicíclico) que tiene desde 4 a 7 miembros anulares ligados a través de un enlace covalente simple o un grupo alquileno que tiene desde 1 a 8 átomos de carbono. Un "(heteroarilo de 6 miembros) alquiloCo-Ce" se refiere a un grupo heteroarilo ligado a través de un enlace directo o de un grupo alquiloCí-C6. Algunos heterociclos son grupos de 4 a 12 miembros, 5 a 10 miembros, 3 a 7 miembros, 4 a 7 miembros o 5 a 7 miembros, que contienen un anillo heterocíclico o 2 anillos fusionados, pendientes o espiralados, opcionalmente substituidos. Grupos heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros incluyen, por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, azepanilo, 1,4-dioxa-8-aza-espiro [4 , 5] dec-8-ilo, morfolino, tiomorfolino y 1, l-dioxo-tiomorfolin-4-ilo. Dichos grupos pueden estar substituidos como ya se indicó. Heterociclos aromáticos representativos son azocinilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, tetrazolilo y 3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ilo .
Un "sustituyente", tal como se lo usa en la presente, se refiere a una porción molecular que está covalentemente ligada con un átomo dentro de una molécula en particular. Por ejemplo, un sustituyente anular puede ser una porción tal como un halógeno, grupo alquilo, grupo haloalquilo u otro grupo que estén covalentemente ligados con un átomo (preferiblemente un átomo de carbono o nitrógeno) que es un miembro anular. Los substituyentes de grupos aromáticos están en general ligados covalentemente con un átomo de carbono anular. El término "sustitución" se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno en una estructura molecular por un sustituyente, de tal manera que la valencia en el átomo designado no esté excedida, y que de dicha sustitución se obtenga un compuesto químicamente estable (es decir, un compuesto que pueda ser aislado, caracterizado y analizado en cuanto a su actividad biológica) . Los grupos "opcionalmente substituidos" están no substituidos o substituidos por un elemento que no sea hidrógeno en una o más posiciones disponibles, generalmente posiciones 1, 2, 3, 4 ó 5, por uno o más grupos adecuados (que pueden ser iguales o diferentes) . La sustitución opcional también está indicada por la frase "substituido con desde 0 a X substituyentes", en donde X es el número máximo de posibles substituyentes. Algunos grupos opcionalmente substituidos están substituidos con desde 0 a 2, 3 o 4 substituyentes seleccionados independientemente (es decir, están no substituidos o substituidos con hasta el número máximo de substituyentes mencionados). Los términos "VR1" y "receptor de capsaicina" se usan indistintamente en la presente para referirse a un receptor vaniloide tipo 1. A menos que se especifique lo contrario, estos términos se refieren tanto a receptores VR1 de ratas como de seres humanos (por ejemplo, GenBank Accession Numbers (Números de Acceso al Banco de Genes) AF327067, AJ277028 y NM018727; secuencias de ciertas cadenas de ADN (cADN) de VR1 y secuencias de aminoácidos codificados se dan a conocer en la Patente Estadounidense No. 6.482.611), así como los homólogos de los mismos que se encuentran en otras especies.
Un "modulador de VR1", también designado "modulador", es un compuesto que modula la activación de VR1 y/o la transducción de la señal originada por VR1. Los moduladores de VR1 específicamente proporcionados en la presente son compuestos de Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Ciertos moduladores de VR1 preferidos no son vaniloides. Un modulador de VR1 puede ser un agonista o antagonista de VR1. Un modulador se vincula con gran afinidad si el Ki en el VR1 es menor a 1 micromolar, preferentemente menor a 500 nanomolar, 100 nanomolar, 10 nanomolar o 1 nanomolar. En el Ejemplo 5 de la presente se proporciona un ensayo representativo para determinar Ki en VR1. Se considera que un modulador es un "antagonista" si inhibe concretamente la vinculación del ligante vaniloide con un VR1 y/o la transducción de la señal originada por el VR1 (usando, por ejemplo, la prueba representativa proporcionada en el Ejemplo 6) ; en general, un antagonista de esas condiciones inhibe la activación de VR1 con un valor IC50 de menos de 1 micromolar, preferentemente menos de 500 nanomolar, y más preferiblemente menos de 100 nanomolar, 10 nanomolar o 1 nanomolar dentro del ensayo ilustrado en el Ejemplo 6. Los antagonistas de VR1 incluyen antagonistas neutrales y agonistas inversos. Un "antagonista neutral" de VR1 es un compuesto que inhibe la actividad del ligante vaniloide en el VR1, pero que no cambia significativamente la actividad basal del receptor (o sea, en un ensayo de movilización de calcio tal como el descripto en el Ejemplo 6 llevado a cabo en ausencia del ligante vaniloide, la actividad de VR1 se reduce en no más de 10%, más preferiblemente en no más de 5% y todavía más preferiblemente en no más de 2%; más preferiblemente no se registra reducción en la actividad) . Los antagonistas neutrales de VR1 pueden también inhibir la vinculación del ligante vaniloide con el VR1.
Un "agonista inverso" de VRl es un compuesto que reduce la actividad del VRl por debajo de su nivel de actividad basal en ausencia del ligante vaniloide agregado. Los agonistas inversos de VRl pueden también inhibir la actividad del ligante vaniloide en el VRl y/o la vinculación del ligante vaniloide con el VRl. La actividad basal del VRl, así como la reducción de la actividad del VRl debido a la presencia del antagonista del VRl, puede determinarse a partir de un ensayo de movilización de calcio, como se describe en el Ejemplo 6. Tal como se lo utiliza en la presente un "agonista del receptor de capsaicina" o "agonista del VRl" es un compuesto que aumenta la actividad del receptor por encima del nivel de actividad basal (es decir, potencia la activación del VRl y/o la transducción de la señal originada por el VRl) . La actividad agonista del receptor de capsaicina puede identificarse mediante el ensayo representativo proporcionado en el Ejemplo 6. En general, tal agonista tiene un valor EC5o de menos de 1 micromolar, preferiblemente menos de 500 nanomolar, y más preferentemente menos de 100 nanomolar o 10 nanomolar dentro del ensayo proporcionado en el Ejemplo 6. Un "vaniloide" es capsaicina o cualquier análogo de capsaicina que comprenda un anillo fenilo con dos átomos de oxígeno ligados a átomos de carbono anulares adyacentes (estando uno de dichos átomos de carbono localizado en posición "para" en el punto de ligadura de una tercera porción que está ligada al anillo fenilo) . Un vaniloide es un "ligante vaniloide" si se vincula con VRl con un Ki (determinado de la manera explicada aquí) que no sea mayor a 10 µM. Agonistas de ligante vaniloide incluyen capsaicina, olvanil, N-araquidonoil-dopamina y resinferatoxina (RTX) . Antagonistas de ligante vaniloide incluyen capsazepina y yodo-resinferatoxina . Una "cantidad terapéuticamente efectiva" (o dosis) es una cantidad tal que, al ser administrada a un paciente, produce un evidente beneficio en el paciente (por ejemplo, produce un alivio concreto del cuadro a ser tratado) . Tal alivio puede detectarse usando cualquier criterio apropiado, incluyendo el alivio de uno o más síntomas tales como dolor. Una cantidad terapéuticamente efectiva o dosis generalmente da como resultado una concentración de compuesto en un fluido corporal (tal como sangre, plasma, suero, CSF, líquido sinovial, linfa, fluido intercelular, lágrimas u orina) que es suficiente para alterar la vinculación del ligante vaniloide con el VRl in vitro (usando el ensayo proporcionado en el Ejemplo 5) y/o la transducción de la señal originada por el VRl (usando un ensayo proporcionado en el Ejemplo 6) . Resultará evidente que la mejoría concreta del paciente se comprobará luego de la administración de una única dosis o bien luego de la administración repetida de la dosis terapéuticamente efectiva de acuerdo con un régimen predeterminado, dependiendo de la indicación para la cual se administra el compuesto. Un "paciente" es cualquier individuo tratado con un compuesto proporcionado por la presente. Los pacientes pueden ser humanos, así como otros animales tales como animales domésticos (por ejemplo perros y gatos) y ganado. Los pacientes pueden padecer uno o más síntomas de un cuadro que responde a la modulación del receptor de capsaicina (por ejemplo, dolor, exposición al ligante vaniloide, picazón, incontinencia urinaria, vesícula hiperactiva, desórdenes respiratorios, tos y/o hipo) o pueden no evidenciar tal (es) síntoma (s) (o sea, el tratamiento podría ser profiláctico en un paciente considerado de riesgo para el desarrollo de dichos síntomas) .
Análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos Como ya se indicó, la presente invención proporciona análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos que pueden utilizarse en una variedad de contextos, inclusive en el tratamiento del dolor (por ejemplo, dolor neuropático o generado por el nervio periférico) ; la exposición a la capsaicina; la exposición al ácido, calor, luz, gas lacrimógeno, contaminantes del aire (tales como, por ejemplo, humo de tabaco) , agentes infecciosos (incluyendo virus, bacterias y levaduras), gas pimienta o agentes relacionados; cuadros respiratorios tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica; picazón; incontinencia urinaria o vesícula hiperactiva; tos o hipo; y/u obesidad. Tales compuestos pueden también utilizarse en ensayos in vitro (por ejemplo, ensayos para la actividad del receptor) , como sondas para la detección y localización de VRl y como estándares en ensayos sobre vinculación del ligante y transducción de señales generadas por VRl. Ciertos compuestos proporcionados en la presente modulan concretamente la vinculación de la capsaicina con el VRl a concentraciones de valor nanomolar (o sea, submicromolar) , a concentraciones de valor subnanomolar o a concentraciones por debajo de 100 picomolar, 20 picomolar, 10 picomolar o 5 picomolar. Tales moduladores son preferentemente no vaniloides. Ciertos moduladores son antagonistas de VRl y no presentan actividad agonista detectable en el ensayo descripto en el Ejemplo 6. Los moduladores de VRl preferidos además se vinculan con gran afinidad con el VRl. En ciertas realizaciones, los análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos además satisfacen la Fórmula II: Fórmula II En donde : D, K, J y F son independientemente N, CH o carbono substituido con un sustituyente representado por Ri o Rio; Ri representa desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre: (a) halógeno, ciano y nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman junto con Rio para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 a 7 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, ciano, nitro y grupos de la fórmula -Q-M-Ry; Rio representa un sustituyente elegido entre: (a) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (b) grupos que se toman junto con un Ri para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido, fusionado; de tal modo que Rio no es hidroxi, amino o un grupo no substituido elegido entre alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiCi-Cß, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcanonaC3-C6, haloalquiloC?-C6, haloalcoxiCi-Cd, mono- o di-(alquilC?-C6) amino, alquilC?-C6-sulfonilo, mono- o di-(alquilCi-Cß) aminosulfonilo o mono- o di- (alquilCi- ?) aminocarbonilo; y el resto de las variables son como ya se describió para la Fórmula I . En ciertas realizaciones, los análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos de Fórmula I satisfacen una o más de las Fórmulas lia - Ilf, en las que las variables son como se indicó en la Fórmula II, excepto por lo que se define a continuación: Fórmula lia Fórmula llb Fórmula lio Fórmula lid Fórmula lie Fórmula llf En la Fórmula lie y Fórmula Ilf: Ría y Rib son independientemente hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquiloC?-C6, haloalquiloCi-Ce, alcoxiCi-Cß, alquilCi-Cß-sulfonilo, mono- o di- (alquilCi-Ce) aminosulfonilo, (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: en donde N "d-J representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros: y Rio es; (a) -COOH, aminocarbonilo, imino, alcoxiC?-C6-carbonilo o alcanoiloC2-C6; (b) alquiloCi-Cd, alquilC2-C6 éter, alcoxiC?-C6, alquilCi-C6-amino o mono- o di- (alquilC?~C ) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (i) halógeno, hidroxi, -COOH, ciano, amino y aminocarbonilo; y (ii) alcoxiC?-C6, cicloalquiloC3-C8, alquilCi-Cß- sulfonilo, alcoxiC?-C6~carbonilo, alcanoiloC2-C4, mono- y di- (alquilC?-C8) amino, fenilo y heterociclos de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquiloC?~C y alcoxiCi-Cß: o (c) (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: en donde representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre hidroxi, -COOH, ciano, amino, aminocarbonilo, alquiloCi-Cß, alquilC2-C6 éter, cicloalquilC3-C8, alcoxiCi-Ce, alquilCi-Ce-sulfonilo, alcoxiCi-Cß-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- (alquilC?-C4) amino. En ciertas realizaciones de Fórmulas Ila-IIf, Ar2 es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre amino, ciano, halógeno, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C4, aminoalquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, haloalcoxiCi-C4, alquiltioC?-C4, y mono- y di- (alquilC?-C4) aminoalquiloC0-C4; y R4 representa 0 substituyentes o un sustituyente metilo.
En otras realizaciones, análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos de Fórmula I también satisfacen la Fórmula III: Fórmula lll En donde Ri, K, J y F son como se ha descripto en la Fórmula II y las restantes variables son como se describió anteriormente en la Fórmula I . En ciertas realizaciones, los análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos de Fórmula III también satisfacen una o más de las Fórmulas Illa - Illd, en donde las variables son como se indicó en la Fórmula III: Fórmula Illa Fórmula lllb Fórmula 11 lo Fórmula 11 Id Ciertos análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos de Fórmula III además satisfacen las Fórmulas Ule o Illf: ,. Fórmula lile Fórmula lllf en donde: A, B, E y T son independientemente nitrógeno o CR2a; R?a y Ri son independientemente hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquiloC?-C6, haloalquiloC?-C6, alcoxiCi-Ce, alquilC?-C6-sulfonilo, • mono- o di- (alquiloCi-C? ) aminosulfonilo, (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros; Cada R2a es elegido independientemente entre hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, halógeno, aminosulfonilo, aminocarbonilo, -COOH, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C4, hidroxialquiloC?-C4, alcoxiC?-C , alquiltioC?-C4, haloalcoxiCi-C4, mono- y di- (alquilC?-C8) amino-alquiloC0-C4, alcanoilo C2-C4, alcoxiC?-C4-carbonilo, alquilC?-C4-sulfonilo, haloalquilCi-C4-sulfonilo y mono- o di- (alquilC?~C4) aminosulfonilo, de tal modo que por lo menos un Ra no es hidrógeno; R4 es hidrógeno, metilo, etilo u oxo; Rio es: (a) nitro, -COOH, aminocarbonilo, imino, alcoxiCi-Cß-carbonilo o alcanoiloC2-C6,' (b) alquiloC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcoxiC?-C6, alquilCi-Cd-amino o mono- o di- (alquilC?~C4) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (i) halógeno, hidroxi, -COOH, ciano, amino y aminocarbonilo; y (ii) alcoxiC?-C6, cicloalquiloC3-C8, alquilC?-C6- sulfonilo, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoiloC2-C4, mono- y di- (alquilC?-C8) amino, fenilo y heterociclos de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquiloC?-C4 y alcoxiCi-Ce; o (c) (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula : en donde XA representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre hidroxi, -COOH, ciano, amino, aminocarbonilo, alquiloC?-C6, alquilC2-C6 éter, cicloalquiloC3-C8, alcoxiC?-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiCi-Cg-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- (alquilC?~C ) amino; Rx es seleccionado independientemente en cada caso entre hidrógeno, metilo, amino y ciano; y las restantes variables son como se describió en la Fórmula III. Ciertos análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos de Fórmula lile también satisfacen la Fórmula Illg, en donde R es hidrógeno o metilo y las restantes variables son como se describió en la Fórmula Ule: Fórmula lllg En ciertas realizaciones de Fórmulas lile, Illf y Illg: Ría es halógeno, ciano, metilo o trifluormetilo; Rib es hidrógeno, halógeno, amino, alquiloC?-C3, alcoxiCi-C3, mono- o di- (alquilC?~C4) amino, mono- o di- (alquilCi-C ) aminocarbonilo, alquilC?-C3-sulfonilo, o mono- o di-(alquilC?-C4) aminosulfonilo; y cada R2a es independientemente elegido entre hidrógeno, halógeno, ciano, amino, alquiloC?-C4, alcoxiC?-C4 y haloalquiloC?-C4. En ciertas realizaciones de Fórmulas lile y Illg, R5 y Re son elegidos independientemente entre: (i) hidrógeno; y (ii) alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, (cicloalquilC5- C7) alquiloCo-C2 y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 2 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloC?~C4, haloalquiloC?~C4, alcoxiC?-C4, alcoxiC?-C4-carbonilo, alquilC?-C4- sulfonilo y mono- y di- (alquilC?-C6) amino; o R5 y Re, junto con el N al cual están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está substituido con desde 0 a 2 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH, alquiloC?-C4, alcoxiC?~C , hidroxialquiloC?-C4, alquilC2-C4 éter, alcoxiC?-C4-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C-amino, alquilC?~C4-sulfonilo y mono- y di- (alquilC?-C4) aminoalquiloC0-C2. En otras realizaciones, análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos de Fórmula I además satisfacen la Fórmula IV: En donde : Fórmula IV F es carbono substituido con un sustituyente representado por Ri o R?0; Rio es como se describió en la Fórmula III; Y las restantes variables son como se describió en la Fórmula II.
Ciertos análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos de Fórmula IV además satisfacen la Fórmula IVa, en donde las variables son como se describió en la Fórmula IV: Fórmula IVa Ciertos análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos de Fórmula IV también satisfacen la Fórmula IVb o la Fórmula IVe: Fórmula IVb Fórmula IVe En donde : A, B, E y T son independientemente nitrógeno o CR2a; R?a es halógeno, amino, ciano, alquiloC?-C6, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquilC?-C6-sulfonilo o mono- o di- (alquilCi-Cd) aminosulfonilo; Rib es hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquiloC?-C6, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, mono- o di- (alquilCi-Cß) aminosulfonilo, (cicloalquilC3- C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: A- Y -N "\ O en donde N representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros; Cada R2a es elegido independientemente entre hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, halógeno, aminosulfonilo, aminocarbonilo, -COOH, alquiloC?-C4, haloalquiloC?~C , hidroxialquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, alquiltioC?~C4, haloalcoxiCi- C4, mono- y di- (alquilC?-C8) amino-alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C4, alcoxiC?-C -carbonilo, alquilC?-C-sulfonilo, haloalquilC?-C4-sulfonilo y mono- y di- (alquilC?-C4) aminosulfonilo, de tal modo que por lo menos un R2a no es hidrógeno; R4 es hidrógeno, metilo, etilo u oxo; Rio es como se describió en la Fórmula lile y la Fórmula 111f; Rx es seleccionado independientemente en cada caso entre hidrógeno, metilo, amino y ciano; y las restantes variables son como se describió en la Fórmula IV. En ciertas realizaciones de Fórmula IVa y Fórmula IVb: Ría es halógeno, ciano, metilo o trifluormetilo; Rib es hidrógeno, halógeno, amino, alquiloC?-C3, alcoxiCi-C3, mono- o di- (alquilC?-C4) amino, mono- o di- (alquilCi-C ) aminocarbonilo, alquilC?~C3-sulfonilo, o mono- o di-(alquilC?-C4) aminosulfonilo; Cada R2a es independientemente elegido entre hidrógeno, halógeno, ciano, amino, alquilC?~C4, alcoxiC?~C4 y haloalquiloC?-C ; y R5 y R? son elegidos independientemente entre: (i) hidrógeno; y (ii) alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, (cicloalquilC5-C7) alquiloC0-C2 y grupos que están ligados a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 2 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, alcoxiC?-C4-carbonilo, alquilC?-C4-sulfonilo y mono- y di-(alquilCi-Ce) amino; o R5 y Rs, junto con el N al cual están vinculados, forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está substituido con desde 0 a 2 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH, alquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, hidroxialquiloC?-C4, alquilC2-C4 éter, alcoxiC?-C4-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C4-amino, alquilC?-C4-sulfonilo, y mono- y di- (alquilC?-C ) amino-alquiloCo-C2.
Otros análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos de Fórmula I satisfacen además una de las Fórmulas V, VI , VI I u VI I I : Fórmula VI Fórmula VIII en donde: D, K, G, J y F son independientemente N, CH o carbono substituidos con un sustituyente representado por Ri o Rio; Ri es como se describió en la Fórmula II; Rio es como se describió en la Fórmula III; y las restantes variables son como se describió en la Fórmula I . En ciertas realizaciones de las anteriores Fórmulas, las variables son las siguientes: A?i , R? r Rla , Rlb, Rlc y R10 Ciertos grupos Ari satisfacen la fórmula: en las que las variables son como ya se describió. En ciertas realizaciones, D es N; en otras realizaciones, J, F, K y/o G son N; en otras realizaciones aún, D y F son ambos N. En otras realizaciones, K es N o K y J son ambos N. En otras realizaciones aún, J, F, K y/o G son carbono opcionalmente substituido (por ejemplo, J, F y K son carbono opcionalmente substituido) . En ciertos compuestos, F es carbono substituido (o sea, un sustituyente representado por Ri o Rio está ubicado en posición orto con respecto al punto de ligadura) y/o un sustituyente representado por Ri o Rio está ubicado en posición meta o para con respecto al punto de ligadura, en donde el punto de ligadura se refiere a la ligadura al anillo piperazinilo. Ciertos substituyentes satisfacen la fórmula Q-M-Ry. Es evidente que si Q es C0 y M es un enlace covalente simple, entonces Ry está directamente ligado (a través de un enlace covalente simple) al anillo central Ari. Rio en las anteriores Fórmulas representa un sustituyente de Ari. En otras palabras, una porción R?0, como se definió antes, está ligada covalentemente a cualquier átomo de carbono anular de Ari, tal como lo está un átomo de carbono en la posición designada D, K, G, J o F en ciertas fórmulas. En ciertos compuestos de Fórmula II y subfórmulas de los mismos, Rio representa: (a) -COOH, aminocarbonilo, imino, alcoxiC?-C6-carbonilo o alcanoiloC2-C6; (b) alquiloC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcoxiC?-C6, alquilCi-Cß-amino o mono- o di- (alquilC?~C4) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (i) halógeno, hidroxi, -COOH, ciano, amino y aminocarbonilo; y (ii) alcoxiC?-C6, cicloalquiloC3-C8, alquilC?-C6- sulfonilo, alcoxiCi-Ce-carbonilo, alcanoiloC2-C4, mono- y di- (alquilC?-C8) amino, heterociclos de 4 a 7 miembros y fenilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquiloC?-C4 y alcoxiC?-C6; o (c) (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre hidroxi, -COOH, ciano, amino, aminocarbonilo, alquiloCi-Cß, alquilC2-C6 éter, cicloalquilC3-C8, alcoxiCi-Cß, alquilCi-Cd-sulfonilo, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- (alquilC?~C4) amino . En ciertos compuestos de las otras Fórmulas, Rio representa : (a) nitro, -COOH, aminocarbonilo, imino, alcoxiCi-Cßcarbonilo o alcanoiloC2-C6; (b) alquiloCi-Ce, alquilC2-C6 éter, alcoxiC?-C6, alquilCi-Cg-amino o mono- o di- (alquilC?-C ) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (i) halógeno, hidroxi, -COOH, ciano, amino y aminocarbonilo; y (ii) alcoxiC?-C6, cicloalquiloC3-C8, alquilCi-Cß- sulfonilo, alcoxiCi-Cd-carbonilo, alcanoiloC2-C4, mono- y di- (alquilC?-C8) amino, heterociclos de 4 a 7 miembros y fenilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquiloC?-C4 y alcoxiC?-C6," o (c) (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: en donde N. representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre hidroxi, -COOH, ciano, amino, aminocarbonilo, alquiloC?-C6, alquilC -C6 éter, cicloalquiloC3-C8, alcoxiCi-Cß, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- (alquilC?-C4) amino. Grupos representativos de Rio incluyen, por ejemplo, nitro, aminocarbonilo, -COOH, alcoxiC?-C4-carbonilo, hidroxialquiloC?~C4 (por ejemplo, hidroximetilo) , aminoalquiloC?-C (por ejemplo, aminometilo), cianoalquiloCi-C4 (por ejemplo, cianometilo) , carboxialquiloC?-C4 (por ejemplo, carboximetilo), mono- y di- (alquilC?-C4) amino-alquiloC?-C4 y mono- y di- (alquilC?~C4) aminoalcoxiC?-C4. Otros grupos representativos de Ri0 incluyen grupos (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo y grupos mono- y di-(alquilC?~C4) aminocarbonilo que están substituidos con alcoxiC?-C4, haloalquiloC?-C4, alquilC2-C6 éter, mono- o di- (alquilC?-C4) amino, grupos heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros substituidos (por ejemplo, tetrahidrofuranilo o tiofenilo) , y/o fenilo opcionalmente substituido. Otros grupos representativos de Rio incluyen grupos de la fórmula: X -J* '\ en donde N representa azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o azepanilo opcionalmente substituidos . Ri en las Fórmulas anteriores representa hasta tres substituyentes opcionales de Ari (además de Rio) . En ciertas realizaciones , Ri representa un sustituyente (o sea , Arx es di-substituido) . Grupos representativos de Ri, por ej emplo, incluyen halógeno, nitro, ciano, metilo, alcoxiC?~C4-carbonilo, trif luormetilo y metiisulfonilo . Las variables R?a y Rib, en las Fórmulas que presentan tales variables, son en general como se describió anteriormente . En ciertos compuestos, R?a y Rib son independientemente hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquiloC?-C6, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, mono- o di- (alquilCi-Cß) aminosulfonilo, (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula : representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros. En otras realizaciones, Ria es nitro, -COOH, halógeno, ciano, metilo o trifluormetilo; en otras realizaciones, R?a es halógeno, ciano, metilo o trifluormetilo.
Ar2, R2 y R2a En ciertos análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos de las anteriores Fórmulas, Ar2 es fenilo, piridilo (o sea, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo) o pirimidilo opcionalmente substituido. En otros compuestos, Ar2 es un grupo heteroarilo o arilo bicíclico de 9 a 12 miembros que está opcionalmente substituido como se describió anteriormente. En algunas realizaciones, Ar2 es fenilo no substituido o piridilo no substituido. En otras realizaciones, Ar2 está substituido con desde 0 a 3 o desde 1 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre R2 como se describió aquí antes. En algunos de tales compuestos, Ar2 tiene por lo menos un sustituyente (R2) y cada R2 es elegido independientemente entre amino, ciano, halógeno, aminosulfonilo, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C4, hidroxialquiloC?-C , aminoalquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, alquiltioCi-C4, haloalcoxiC?-C4, mono- y di- (alquilC?-C4) amino-alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C4, alcoxiC?-C4-carbonilo, alquilC?-C4-sulfonilo, haloalquilC?-C-sulfonilo y mono- y di- (alquilCj-C4) aminosulfonilo. Substituyentes representativos de Ar2 incluyen amino, ciano, halógeno, alquiloC?-C , haloalquiloC?-C4, aminoalquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, haloalcoxiC?~C4, alquiltioC?-C4 y mono- y di- (alquilC?~C4) aminoalquiloC0-C4. En algunos de tales compuestos, Ar2 está substituido en las posiciones meta y/o para con respecto al punto de ligadura, en donde el punto de ligadura se refiere a la ligadura con el anillo central. En otras palabras, si Ar2 es fenilo, el fenilo está mono-substituido en la posición 3, mono-substituido en la posición 4, o disubstituido en las posiciones 3 y 4 en tales compuestos. Grupos representativos de Ar2 incluyen fenilo, piridilo y pirimidilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 3 o desde 1 a 3 substituyentes como ya se describió en la presente. En ciertos grupos Ar2, un R2 se toma junto con un R2 adyacente para formar un carbociclo o heterociclo fusionado. Tales grupos representativos incluyen, por ejemplo, los siguientes grupos bicíclicos, opcionalmente substituidos como se describió en la presente: G -NH, asi . como vari .antes de los anteriores en donde el anillo fusionado contiene uno o más enlaces dobles adicionales, tales como: La variable R2a, cuando está presente, es en general como se describió anteriormente; en ciertas realizaciones, cada R2a es independientemente elegido entre hidrógeno, hidroxilo, amino, ciano, halógeno, aminosulfonilo, aminocarbonilo, COOH, alquiloC?~C4, haloalquiloC?-C4, hidroxialquiloC?-C4, alcoxiC?~C4, alquiltioC?-C4, haloalcoxiC?-C4, mono- y di- (alquilC?-C4) amino-alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C4, alcoxiC?~C4-carbonilo, alquilC?-C4-sulfonilo, haloalquilC?-C4-sulfonilo y mono- y di- (alquilC?-C4) aminosulfonilo. En otros de dichos compuestos, cada R2a es independientemente elegido entre hidrógeno, halógeno, ciano, amino, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C y alcoxiC?~C . En otros de dichos compuestos, A es CH o CR2a, y cada R2a es independientemente elegido entre ciano, halógeno, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C4, alcoxiC?~C4 y mono- y di- (alquilC?~C4) amino-alquiloC0-C2. En otros de dichos compuestos, por lo menos uno de A, B, E y T es N. Ciertos grupos Ar2 tienen la fórmula: en donde B y E y R2 son como se describió anteriormente .
R3 En la definición de R3, la variable "L" está definida como alquilenoCo-Cß o alquilenoCi-Ce que se toma junto con R5, Rs o R7 para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros. En cualquier heterociclo formado de esa manera, por lo menos un átomo de carbono presente en L es también un átomo anular, y está covalentemente ligado a un átomo componente de R5, R6 o R7. El heterociclo resultante puede ser un grupo heterocicloalquilo (por ejemplo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo) o un grupo heteroarilo, tal como piridilo, pirimidilo o tetrahidrofuranilo. Grupos R3 que comprenden tal heterociclo incluyen, por ejemplo: R3, en ciertas realizaciones de varias Fórmulas proporcionadas en la presente, es un grupo de fórmula: R5 K6 en donde : L es alquilenoCo-C3 ; y R5 y R6 son : (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, (cicloalquiloC3-C8) alquiloCo-C4, alcanoiloC2-C4 y grupos que están ligados a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) ligados para formar un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros; en donde cada alquilo, alquenilo, (cicloalquil) alquilo, alcanoilo y heterocicloalquilo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre : (i) halógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo, oxo, - COOH y aminosulfonilo; y (ü) alquiloC?~C4, cicloalquiloC5-C7, alcoxiC?-C4, alcanoiloC2-C4, haloalquiloC?-C4, mono- y di- (alquilCi- C4) amino-alquiloC0-C2, mono- y di- (alquilCi- C4) aminocarbonilalquiloC0-C2, fenilalquiloC0-C4 y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C2, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, alquiloC?-C , alcoxiC?~C4 y haloalquiloC?-C . En algunos de tales compuestos, R5 y Re son elegidos independientemente entre: (i) hidrógeno; y (ii) alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, (cicloalquilC5- C7) alquiloC0-C2 y grupos que están ligados a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 2 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, alcoxiC?-C4-carbonilo, alquilC?~C4- sulfonilo y mono- y di- (alquilCi-Cß) amino; o R5 y R6, junto con el N al cual están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está substituido con desde 0 a 2 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH, alquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, hidroxialquiloC?-C , alquilC2-C4 éter, alcoxiC?-C4-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C4-amino, alquilC?-C4-sulfonilo, y mono- y di- (alquilC?-C ) aminoalquiloCo-C2. Tales grupos R3 incluyen, por ejemplo, grupos mono- y di- (alquilC?-C ) amino que están substituidos con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, amino, oxo aminocarbonilo, -COOH, aminosulfonilo, alquiloC?-C4, alqueniloC2-C4, cicloalquiloC5-C7, haloalquiloCi-C4, alcoxiC?~C4, alquilC2-C4 éter, alcanoiloC2-C4, alquilC?-C -sulfonilo, alcanoilC2-C-amino y mono- y di- (alquilCí-C ) amino. Grupos representativos de los mismos incluyen; En otros grupos de R3, R5 y R6, junto con el N al cual están unidos, forman un anillo pirrolidina, piperazina, piperidina, azetidina o morfolina, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 2 substituyentes independientemente elegidos entre alquiloC?~C4 e hidroxialquiloC?-C4. Otros grupos R3 incluyen fenilo y heterociclos de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre (a) halógeno, hidroxi, amino, oxo, aminocarbonilo, aminosulfonilo y -COOH; y (b) alquiloC?~C4, haloalquiloC?-C4, alqueniloC2-C4, (cicloalquilC5-C7) alquiloC0-C2, alcoxiC?~C4, alquilC2-C4 éter, alcanoiloC2-C4, alquilC?-C4-sulfonilo, alcanoilC2-C4-amino, mono- y di- (alquilC?-C4) amino, mono- y di- (alquilC?- C ) aminocarbonilo, mono- o di- (alquilC?-C ) aminosulfonilo, fenilalquiloC0-C4 y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios elegidos independientemente entre halógeno, hidroxi, ciano, -COOH, alquiloC?-C4 y haloalquiloC?-C4. Algunos de dichos grupos R3 incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridilo y azepanilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (a) halógeno, hidroxi, amino, oxo, aminocarbonilo, aminosulfonilo y -COOH; y (b) alquiloC?-C4, alqueniloC2-C4, cicloalquiloC5-C7, haloalquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, alquilC2-C4 éter, alcanoiloC2-C4, alquilC?-C -sulfonilo, alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- (alquilC?-C ) amino, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre hidroxi y halógeno. Ejemplos representativos de tales grupos R3 incluyen los heterociclos: Y heterociclos substituidos, tales como: incluyendo enantiómeros de los mismos de dichos grupos R3 incluyen fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tienilo, oxazolilo y tetrahidrofuranilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH, alquiloC?~C4, cicloalquiloC5-C7, alquilC2-C4 éter, alcoxiC?-C4, alcanoiloC2-C4, haloalquiloC?-C4 y mono- y di- (alquilC?-C ) amino . En ciertas realizaciones, R3 no es -NH2. En otras palabras, si R3 tiene la fórmula y L es un enlace covalente simple, entonces por lo menos uno de R5 y R6 no es hidrógeno. En otras realizaciones, R3 es A-0 R: En algunos de dichos compuestos, L es alquilenoC0-C3; y R7 es alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, (cicloalquiloC5-C7) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C4, fenilalquiloCo~C6 o (heteroarilo de 6 miembros) alquiloC0-C4, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH, alquiloC?-C4, cicloalquiloC5-C7, alquilC2-C4 éter, alcoxiC?-C4, alcanoiloC2-C4, haloalquiloC?-C4 y mono- y di- (alquilC?-C4) amino. Tales grupos R3 incluyen, por ejemplo, benziloxi y alcoxiC?-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente substituidos con halógeno, metilo, metoxi o trifluormetilo . En otras realizaciones adicionales, R3 es hidrógeno, alquiloC?-C6 o un halógeno. En otras realizaciones de las anteriores Fórmulas, R3 es alquiloC?-C4, cicloalquiloC3-C7 o haloalquiloC?-C4, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, oxo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH, cicloalquiloC3-C7, fenilo y heterociclo de 4 a 7 miembros.
R4 En ciertos análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos proporcionados • en la presente, R4 representa cero substituyentes o un grupo metilo, etilo u oxo; en algunas realizaciones tal sustituyente está ubicado junto al átomo de nitrógeno que está ligado al núcleo, como se ilustra a continuación : El carbono al cual está ligado un grupo metilo o etilo es quiral en ciertas realizaciones (por ejemplo, como se ilustra en la Fórmula V, VI, VII u VIII) , en donde el grupo respectivamente . En otras realizaciones, R representa un sustituyente oxo simple.
X, Y, y Z, como se indicó anteriormente, son independientemente CRX o N, de modo que por lo menos uno de X, Y, y Z es N. En algunas realizaciones, cada Rx es seleccionado independientemente entre hidrógeno, flúor, metilo, amino y ciano; cada Rx es seleccionado independientemente entre hidrógeno, metilo amino y ciano; cada Rx es elegido independientemente entre hidrógeno y metilo; o cada Rx es hidrógeno. En algunos compuestos representativos, Z es N (por ejemplo, X e Y son CH) . En otros compuestos proporcionados en la presente, X es N (por ejemplo, Y, y Z son CH) . En otros compuestos, Z y X son N, X e Y son N o Z e Y son N. En todavía otros compuestos, X, Y y Z son cada uno N. Los análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos representativos proporcionados en la presente incluyen, pero no se limitan a, aquéllos específicamente descriptos en los Ejemplos 1-3. Es evidente que los compuestos específicos citados en la presente son solamente representativos, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. Además, como ya se indicó, todos los compuestos proporcionados aquí pueden estar presentes como base libre, una sal farmacéuticamente aceptable u otra forma, tal como un hidrato . En algunos aspectos de la presente invención, los análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos proporcionados en la presente alteran concretamente (modulan) la actividad del VRl, como se determinó usando un ensayo funcional de VRl in vitro tal como un ensayo de movilización de calcio, un ensayo con ganglio de espina dorsal o un ensayo in vivo de alivio de dolor. Como pantalla inicial de tal actividad, se puede usar un ensayo de vinculación del ligante VRl. En la presente, las referencias a un "ensayo de vinculación del ligante VRl" pretenden referirse a un ensayo in vitro estándar de vinculación de receptor tal como el ilustrado en el Ejemplo 5, y un "ensayo de movilización de calcio" (también llamado "ensayo de transducción de señal") puede llevarse a cabo como se describe en el Ejemplo 6. En resumen, para confirmar la vinculación con el VRl, se puede realizar un ensayo de competencia en donde se incuba un preparado con VRl con compuesto marcado (por ejemplo, 125I o 3H) que se vincula con el VRl (por ejemplo, un agonista de receptor de capsaicina tal como RTX) y compuesto de prueba no marcado. En los ensayos proporcionados en la presente, el VRl usado es preferentemente VRl de mamífero, más preferentemente VRl de humano o de rata. El receptor puede ser expresado recombinantemente o expresado naturalmente. La preparación de VRl puede ser, por ejemplo, una preparación membranal de células HEK293 o CHO que expresan recombinantemente el VRl humano. La incubación con un compuesto que modula concretamente la vinculación del ligante vaniloide con el VRl da como resultado una disminución o aumento de la cantidad de marca ligada a la preparación con VRl, en comparación con la cantidad de marca ligada en ausencia del compuesto. Esta disminución o aumento puede usarse para determinar el Kj. en el VRl tal como se describe en la presente. En general, se prefieren los compuestos que disminuyen la cantidad de marca ligada a la preparación con VRl dentro de tal ensayo. Como ya se indicó, ciertos análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos son antagonistas de VRl.
Los valores IC50 de tales compuestos pueden determinarse usando un ensayo estándar in vitro de movilización de calcio originada por VRl, tal como se proporciona en el Ejemplo 6. En resumen, las células que expresan receptor de capsaicina se contactan con un compuesto de interés y con un indicador de concentración de calcio intracelular (por ejemplo, una tintura sensible al calcio permeable a la membrana tal como Fluo-3 o Fura-2 (ambas disponibles, por ejemplo, en Molecular Probes, Eugene, OR) , cada una de las cuales produce una señal fluorescente cuando se liga a Ca++) . Dicho contacto se lleva a cabo preferiblemente mediante una o más incubaciones de las células en buffer o medio de cultivo con ya sea el compuesto o el indicador en solución o bien ambos juntos. Se mantiene el contacto durante una cantidad de tiempo suficiente para permitir que la tintura entre en las células (por ejemplo, 1-2 horas). Las células se lavan o se filtran para eliminar el exceso de tintura y entonces se ponen en contacto con un agonista del receptor vaniloide (por ejemplo, capsaicina, RTX u olvanil), generalmente con una concentración igual a la concentración EC50, y se mide una respuesta fluorescente. Cuando las células que han hecho contacto con el agonista son puestas en contacto con un compuesto que es antagonista de VRl, la respuesta fluorescente se reduce generalmente en por lo menos un 20 %, preferentemente por lo menos un 50 % y más preferiblemente por lo menos un 80 %, en comparación con las células puestas en contacto con el agonista en ausencia del compuesto de prueba. El IC50 para los antagonistas de VRl proporcionados en la presente es preferiblemente menor a 1 micromolar, menor a 100 nM, menor a 10 nM o menor a 1 nM. En ciertas realizaciones, los antagonistas de VRl proporcionados en la presente no muestran actividad agonista detectable en un ensayo in vitro de agonismo del receptor de capsaicina con una concentración de compuesto igual a la IC50. Algunos de esos antagonistas no muestran actividad agonista detectable en un ensayo in vitro del agonismo del receptor de capsaicina con una concentración de compuesto 100 veces mayor que la IC50. Otros análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos pueden ser agonistas del receptor de capsaicina. La actividad agonista del receptor de capsaicina puede determinarse generalmente como se describe en el Ejemplo 6. Cuando las células son puestas en contacto con 1 micromolar de un compuesto agonista de VRl, la respuesta fluorescente aumenta en general en una proporción que es por lo menos 30 % del incremento observado cuando las células son puestas en contacto con capsaicina 100 nM. La EC50 para los agonistas de VRl proporcionados en la presente es preferentemente menor a 1 micromolar, menor a 100 nM o menor a 10 nM. La actividad moduladora de VRl puede también, o alternativamente, ser comprobada usando un ensayo con cultivo de ganglio de espina dorsal tal como el ilustrado en el Ejemplo 9 y/o un ensayo in vivo de alivio del dolor tal como el del Ejemplo 10. Los moduladores de VRl proporcionados en la presente tienen preferentemente un efecto específico estadísticamente significativo en la actividad de VRl dentro de uno o más de los ensayos funcionales ilustrados en los Ejemplos 6 y 10, en la presente. En algunas realizaciones, los moduladores de VRl ilustrados en la presente no modulan sustancialmente la vinculación de ligante a otros receptores en la superficie celular, tales como el receptor EGF de tirosina cinasa o el receptor de acetilcolina nicotínica. En otras palabras, dichos moduladores no inhiben sustancialmente la actividad de un receptor de la superficie celular tal como el receptor (EGF) de tirosina cinasa o el receptor acetilcolina nicotínico, factores del crecimiento epidérmico humano (por ejemplo, la IC50 o la IC4o en uno de esos receptores es preferiblemente mayor a 1 micromolar, y más preferiblemente mayor a 10 micromolar) . Preferentemente, un modulador no inhibe concretamente la actividad del receptor EGF ni del receptor acetilcolina nicotínico a una concentración 0,5 micromolar, 1 micromolar o más preferiblemente 10 micromolar. Se encuentran disponibles comercialmente ensayos para determinar la actividad del receptor en la superficie celular, incluyendo los kits de ensayo de tirosina kinasa, en Panvera (Madison, Wl) .
En algunas realizaciones, los moduladores de VRl no son sedantes. En otras palabras, una dosis de modulador de VRl que sea dos veces la dosis mínima suficiente para producir analgesia en un modelo animal para determinar el alivio del dolor (tal como uno de los modelos presentados en el Ejemplo 10 de la presente) causa solamente sedación temporal (o sea, que no dura más de la mitad del tiempo que dura el alivio del dolor) o, mejor dicho, ninguna sedación estadísticamente significativa, en un ensayo de sedación con modelo animal (usando el método descripto por Fitzgerald y ot . (1988) "Toxicology" (Toxicología) 49 (2-3) : 433-9) . Preferentemente, una dosis que sea cinco veces la dosis mínima suficiente para producir analgesia, no causa ninguna sedación estadísticamente significativa. Más preferiblemente, un modulador de VRl de los descriptos aquí no produce sedación en dosis endovenosas menores a 25 mg/kg (preferiblemente menores a 10 mg/kg) o en dosis orales menores a 140 mg/kg (preferiblemente menores a 50 mg/kg, más preferentemente menores a 30 mg/kg) . Si se desea, los compuestos expuestos en la presente se pueden evaluar para ciertas propiedades farmacológicas incluyendo, pero no limitadas a, biodisponibilidad oral (los compuestos preferidos son aquéllos oralmente bioadecuados en un grado que permitan lograr concentraciones terapéuticamente efectivas del compuesto para lograr dosis orales menores a 140 mg/kg, preferiblemente menores a 50 mg/kg, más preferiblemente menores a 30 mg/kg, y todavía más preferiblemente menores a 10 mg/kg, todavía mucho más preferiblemente menores a 1 mg/kg y óptimamente preferibles menores a 0,1 mg/kg), toxicidad (un compuesto ideal es no tóxico cuando una cantidad terapéuticamente efectiva se le administra a un paciente) , efectos colaterales (un compuesto ideal produce efectos colaterales comparables a un placebo cuando una cantidad terapéuticamente efectiva se le aplica a un paciente) , vinculación de proteína en suero y vida media in vitro e in vivo (un compuesto ideal exhibe una vida media in vivo que permite la dosificación Q.I.D., preferentemente dosificación T.I.D., más preferiblemente dosificación B.I.D., y más preferiblemente una dosificación de una vez por día) . Además, la penetración diferencial de la barrera cerebral de la sangre puede ser ideal en los moduladores de VRl usados para tratar el dolor por la actividad moduladora del VRl CNS de modo que la dosis oral diaria total tal como se describió más arriba proporciona tal modulación a un grado terapéuticamente efectivo, al tiempo que los bajos niveles cerebrales de los moduladores de VRl usados para tratar el dolor generado por el nervio periférico puede preferirse (o sea, tales dosis no proporcionan niveles en cerebro (por ejemplo, CSF) del compuesto suficientes como para modular significativamente la actividad de VRl) . Se pueden usar ensayos de rutina, conocidos en el arte, para confirmar estas propiedades, e identificar compuestos superiores para usos específicos. Por ejemplo, los ensayos usados para predecir la biodisponibilidad incluyen el transporte a través de las monocapas de las células intestinales humanas, incluyendo monocapas de células Caco-2. La penetración de la barrera cerebral de la sangre que tiene un compuesto en seres humanos puede predecirse a partir de los niveles cerebrales del compuesto en animales de laboratorio según el compuesto (por ejemplo, endovenosamente). La vinculación de la proteína en suero puede predecirse con ensayos de vinculación de albúmina. La vida media de un compuesto es inversamente proporcional a la frecuencia de la dosificación de un compuesto. Las vidas medias de los compuestos in vitro pueden predecirse con los ensayos de vida media microsómica descriptos en el Ejemplo 7, en la presente. Como ya se indicó, los compuestos ideales expuestos en la presente son no tóxicos. En general, el término "no tóxico" se entiende en un sentido relativo y se lo usa para referirse a cualquier sustancia que haya sido aprobada por United States Food and Drug Administration ("FDA") (Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos) para la administración a mamíferos (preferiblemente seres humanos) o, de acuerdo con criterios convencionales, que sea susceptible de aprobación por la FDA para la administración a mamíferos (preferiblemente seres humanos). Además, un compuesto no tóxico altamente preferible generalmente satisface uno o más de los siguientes criterios: (1) no inhibe sustancialmente la producción ATP celular; (2) no prolonga significativamente los intervalos QT cardiacos; (3) no causa agrandamiento sustancial del hígado, o (4) no causa liberación sustancial de enzimas del hígado. Tal como se lo utiliza aquí, un compuesto que no inhibe sustancialmente la producción ATP celular es un compuesto que satisface los criterios establecidos en el Ejemplo 8, en la presente. En otras palabras, las células tratadas de la manera descripta en el Ejemplo 8 con 100 µM de tal compuesto exhiben niveles de ATP que son por lo menos el 50 % de los niveles de ATP detectados en las células no tratadas. En realizaciones altamente preferidas, esas células exhiben niveles de ATP que son por lo menos el 80 % de los niveles de ATP registrados en las células no tratadas. Un compuesto que no prolonga significativamente los intervalos QT cardiacos es un compuesto que no da como resultado una prolongación estadísticamente significativa de los intervalos QT cardiacos (según lo determina la electrocardiografía) en conejillos de Indias, minicerdos o perros al administrárseles una dosis que produce una concentración en suero igual a la EC50 o IC50 para el compuesto. En algunas realizaciones preferidas, una dosis de 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 40 o 50 mg/kg administrada parenteralmente u oralmente no produce una prolongación estadísticamente significativa de los intervalos QT cardiacos. "Estadísticamente significativo/a" describe resultados que varían de los de control en el nivel p<0,l o más preferiblemente en el nivel p<0,05 de significancia medido según un ensayo paramétrico estándar de importancia estadística tal como una prueba T de estudiante. Un compuesto no causa agrandamiento sustancial del hígado si el tratamiento diario de roedores de laboratorio (por ejemplo, ratones o ratas) durante 5-10 días con una dosis que logra una concentración en suero igual a la EC50 o IC50 para el compuesto da como resultado un aumento del hígado con respecto al peso corporal que no sea más del 100 % en comparación con los controles testigo. En realizaciones altamente preferidas, esas dosis no causan agrandamiento del hígado de más del 75 % o 50 % con respecto a los controles testigo. Si se usan mamíferos no roedores (por ejemplo, perros), esas dosis no deberían producir un aumento del hígado con respecto al peso corporal de más del 50 %, preferentemente no mayor al 25 %, y más preferiblemente no mayor al 10 % con respecto a los controles testigo no tratados. Las dosis preferidas en dichos ensayos incluyen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 40 o 50 mg/kg administrados parenteral u oralmente.
Análogamente, un compuesto no produce una liberación sustancial de las enzimas del hígado si la administración de dos veces la dosis mínima que produce una concentración en suero igual a la EC50 o IC50 en el VRl para el compuesto, no eleva los niveles de suero de ALT, LDH o AST en roedores de laboratorio en más del 100% con respecto a los controles testigo tratados con placebo. En realizaciones altamente preferidas, esas dosis no elevan los niveles de suero en más del 75 % o 50 % con respecto a los controles testigo. Por otra parte, un compuesto no produce liberación sustancial de las enzimas del hígado si, en un ensayo de hepatocitos in vitro, las concentraciones (en medios de cultivo u otras soluciones que son contactadas e incubadas con hepatocitos in vitro) , que son iguales a la EC50 o IC50 para el compuesto, no causan liberación concreta de una cualquiera de las enzimas del hígado en el medio de cultivo por encima de los niveles básicos evidenciados en los medios de células control tratados con placebo. En realizaciones todavía mucho más preferidas, no se detecta liberación de ninguna de las enzimas del hígado en el medio de cultivo por encima de los niveles básicos cuando tales concentraciones de compuesto son cinco veces, y preferiblemente diez veces, la EC50 o IC50 para el compuesto. En otras realizaciones, ciertos compuestos preferidos no inhiben ni inducen la actividad de la enzima P450 citocroma microsómica, tal como la actividad CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A4, en una concentración igual a la EC50 o IC50 en el VRl para el compuesto. Algunos compuestos preferidos no son clastogénicos (por ejemplo, como lo determina el uso de un ensayo de micronúcleo de célula precursora de eritrocito en un ratón, un ensayo micronúcleo Ames, un ensayo micronúcleo espiral y otros) a una concentración igual a la EC50 o IC50 para el compuesto. En otras realizaciones, ciertos compuestos preferidos no inducen el intercambio cromátido mellizo (por ejemplo, en células de ovario de hámster chino) a tales concentraciones. A los efectos de la detección, según se analiza en detalle más adelante, los moduladores de VRl proporcionados en la presente pueden estar isotópicamente marcados o radioetiquetados . Por ejemplo, los compuestos pueden tener uno o más átomos reemplazados por un átomo del mismo elemento que tenga una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número de masa habitualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, nC, 13C, 1C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 3 S, 18F y 36C1. Además, la sustitución con isótopos pesados tales como deuterio (o sea, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o una reducción de los requerimientos de dosis y, en consecuencia, pueden resultar preferibles en determinadas circunstancias .
Preparación de análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos Los análogos de biaril piperazinil-piridina substituidos pueden prepararse en general usando métodos sintéticos estándares. Los materiales iniciales están disponibles comercialmente en proveedores tales como Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO) , o pueden sintetizarse a partir de precursores comercialmente disponibles usando protocolos establecidos. A modo de ejemplo, se puede utilizar un método sintético similar al mostrado en cualquiera de los siguientes Esquemas, junto con métodos sintéticos conocidos en el arte de la química orgánica de síntesis. Cada variable en los siguientes esquemas de reacción se refiere a cualquier grupo consistente con la descripción de los compuestos expuestos en la presente. En los siguientes Esquemas de reacción el término "reducción" se refiere al proceso de reducir una funcionalidad nitro a una funcionalidad amino, al proceso de transformar una funcionalidad éster en un alcohol o al proceso de transformar una amida en un grupo amino. La reducción de un grupo nitro puede llevarse a cabo en una serie de maneras bien conocidas por aquéllos expertos en el arte de la síntesis orgánica incluyendo, sin limitarse a, la hidrogenación catalítica, la reducción con SnCl2 y la reducción con tricloruro de titanio. La reducción de un grupo éster es generalmente realizada usando reactivos de hidruro de metal incluyendo, sin limitarse a, hidruro de diisobutil-aluminio (DIBAL), hidruro de litio aluminio (LAH) y borohidruro de sodio. La reducción de una amida puede realizarse convenientemente con reactivos incluyendo, sin limitarse a, diborano así como hidruro de litio aluminio (LAH) . Para una consulta sobre métodos de reducción, véase: Hudlicky, M. "Reductions in Organic Chemistry" (Reducciones en Química Orgánica) , Monografía ACS 188, 1996. En los Esquemas de reacción que siguen, el termino "hidrolizar" se refiere a la reacción de un sustrato o reactivo con agua. Más específicamente, "hidrolizar" se refiere a la conversión de la funcionalidad de un éster o nitrilo en un ácido carboxílico. Este proceso puede ser catalizado mediante una variedad de ácidos o bases bien conocidos por aquéllos expertos en el arte de la síntesis orgánica. En los siguientes Esquemas de reacción, el término "catalizador" se refiere a un catalizador de metal de transición adecuado tal como, pero no limitado a, tetrakis (trifenilfofina) paladio (0) o acetato de paladio (II).
Además, los sistemas catalícos pueden incluir ligantes tales como, pero no limitados a, 2- (diciclohexilfosfin) bifenilo y tri-ter-butilfosfina, y pueden también incluir una base tal como K3P04, Na2C03 o ter-butóxido de sodio o potasio. Las reacciones catalizadas con metales de transición pueden realizarse a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas usando diversos solventes inertes incluyendo, pero sin limitarse a, tolueno, dioxano, DMF, N-metilpirrolidinona, etilenglicol, dimetil éter, diglima y acetonitrilo, Cuando se realizan en conjunción con reactivos metal-arilo adecuados, las reacciones de acoplamiento (hetero) arilo/arilo catalizadas con metales de transición pueden usarse para preparar los compuestos comprendidos en las estructuras generales ID y 1E (Esquema de reacción 1), y 2C (Esquema de reacción 2), 4E (Esquema de reacción 4), 5B (Esquema de reacción 5), 6-F (Esquema de reacción 6), 8B y 8D (Esquema de reacción 8), 9C (Esquema de reacción 9) y 10C (Esquema de reacción 10) . Los pares reactivo/catalizador empleados comúnmente incluyen ácido aril borónico/paladio (0) (reacción Suzuki; Miyaura y Suzuki (1995) "Chemical Revues" (Informes Químicos) 95:2457) y aril trialquilestannano/paladio (0) (reacción Stille; T. N. Mitchell, (1992) "Synthesis" (Síntesis) 9:803-815), arilzinc/paladio (0) y aril Grignard/níquel (II) . Además, las reacciones de acoplamiento (hetero) aril/amina catalizadas con metales (reacción de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig; J. F. Hartwig, "Angew. Chem. In. Ed." 37:2046-2067 (1998)) pueden usarse para preparar los compuestos comprendidos en las estructuras generales 7F (Esquema de reacción 7), 9E (Esquema de reacción 9) y 10E (Esquema de reacción 10) . El término "transmetalación", como se usa en los Esquemas de reacción 2, 8 y 13, se refiere a una o más de las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas con metal mencionadas anteriormente que sirve para el acoplamiento de (hetero) aril haluros con alcoholes o aminas. Ciertas condiciones de reacción de transmetalación incluyen la reacción de Stille y la reacción de Suzuki . En los Esquemas de reacción de reacción 11, 14 y 15, R8 y R9 son en general como se describe en la presente para R5 y R6 de la Fórmula I. R2o, en el Esquema de reacción 11, es cualquier grupo de partida adecuado, tal como Br, Cl, I, OTf, mesilato o tosilato. Ciertas definiciones usadas en los siguientes Esquemas de reacción y en el resto de la memoria incluyen: BINAP (rae) -2,2' -bis (difenilfosfin) -1,1'-binaftilo CDC13 cloroformo deuterado d variación química DCE 1, 2-dicloroetano DCM cloruro de diclorometano o metileno DDQ 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4-benzoquinona DIBAL hidruro de diisobutilaluminio DIEA N,N-diisopropiletilamina DMA N, N-dimetilacetamida DMF dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido DPPF 1, 1' -bis (difenilfosfin) ferroceno Et3N trietilamina EtOAc etilacetato EtOH etanol h hora (s) RMN ? resonancia magnética protonuclear HOAc ácido acético HPLC cromatografía líquida de alta presión Hz hertz KOAc acetato de potasio LCMS cromatografía líquida/espectrometría de masa MS espectrometría de masa (M+l) masa + 1 m-CPBA ácido m-cloroperbenzoico MeOH metanol m minuto (s) MsCl cloruro de metansulfonilo NaNHCN cianamida de sodio n-BuLi n-butil litio t-Bu butilo terciario Tf -S02CF3 Pd2(dba)3 tris (dibenzilidenacetona) dipaladio (0) Pd(PPh3) 4 tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) PhNEt2 dietil-fenil-amina, también llamada N,N-dietilanilina PPh3 trifenilfosfina Selectfluor® l-clorometil-4-fluor-1, 4-diazoniabiciclo[2.2.2] octanobis (tetrafluorborato) t-BuOK ter-butóxido de potasio TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano CCD cromatografía de capa delgada Esquema de Reacción 1 Ar2-B(OH)2 o Ar2-B(OH)2 o Ar2-Sn(Bu)3 Ar2-Sn(Bu)3 1-F 1-G Esquema de Reacción 2 Esquema de Reacción 3 Esquema de Reacción 4 Esquema de Reacción S Esquema de Reacción 6 Esquema de Reacción 7 Esquema de Reacción 9 Esquema de Reacción 10 Esquema de Reacción 11 Esquema de Reacción 12 Esquema de Reacción 13 Arr« ANH 13 DMA f K2C03 13-A 13-C 13-E 13-F Esquema de Reacción 14 Esquema de Reacción 15 1W Esquema de Reacción 16 Esquema de Reacción 18 Esquema de Reacción 20 En ciertas realizaciones, un compuesto propuesto en la presente puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que el compuesto puede existir en diferentes formas estereoisoméricas. Tales formas pueden ser, por ejemplo, racematos o formas ópticamente activas. Como se indicó anteriormente, todos los estereoisómeros están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Sin embargo, puede ser deseable obtener enantiómeros simples (o sea, formas ópticamente activas) . Los métodos estándares para preparar enantiómeros simples incluyen síntesis asimétrica y resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede lograrse, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente reductor, o cromatografia usando, por ejemplo una columna HPLC quiral. Los compuestos pueden ser radioetiquetados llevando a cabo su síntesis con el uso de precursores que contengan por lo menos un átomo que sea un radioisótopo. Cada radioisótopo es preferentemente carbono (por ejemplo, 14C) , hidrógeno (por ejemplo, 3H) , azufre (por ejemplo 35S) o yodo (por ejemplo, 125I). Los compuestos marcados con tritio pueden también prepararse catalíticamente mediante el intercambio catalizado con platino en ácido acético de tritio, intercambio catalizado con ácido en ácido trifluoracético de tritio, o intercambio catalizado heterogéneamente con gas de tritio usando el compuesto como sustrato. Además, ciertos precursores pueden estar sujetos a intercambio tritio-halógeno con gas de tritio, reducción de gas de tritio de enlaces no saturados, o reducción usando borotritiuro de sodio, según corresponda. La preparación de compuestos radioetiquetados puede ser convenientemente realizada mediante un suplidor radioisótopo especializado en síntesis habitual de compuestos sonda radioetiquetados.
Composiciones farmacéuticas La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de los proporcionados en ésta, junto con por lo menos un vehiculo o excipiente fisiológicamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender, por ejemplo, uno o más de los siguientes: agua, buffers (por ejemplo, salina buffer neutral o salina buffer de fosfato) , etanol, aceite mineral, aceite vegetal, dimetiisulfóxido, carbohidratos (por ejemplo, glucosa, mañosa, sucrosa o dextrans) , manitol, proteínas, adyuvantes, polipéptidos o aminoácidos tales como glicina, antioxidantes, agentes de quelación tales como EDTA o glutationa y/o conservantes). Además, pueden incluirse (aunque no necesariamente) otros ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse en cualquier forma de administración apropiada, incluyendo, por ejemplo, administración tópica, oral, nasal, rectal o parenteral. El término parenteral como se usa aqui incluye inyección subcutánea, intradérmica, intravascular (por ejemplo, endovenosa) , intramuscular, espinal, intracraneal, intratecal e intraperitoneal, asi como cualquier otra técnica similar de inyección o infusión. En ciertas realizaciones, se prefieren las composiciones adecuadas para uso oral. Tales composiciones incluyen, por ejemplo, tabletas, pildoras, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos para hidratar, emulsión, cápsulas duras ' o blandas, o jarabes o elixires. En otras realizaciones, las composiciones de la presente invención pueden formularse como un liofilizado. Para determinados cuadros se puede preferir la formulación para administración tópica (por ejemplo, en el tratamiento de cuadros de la piel tales como quemaduras o picazón) . En el tratamiento de la incontinencia urinaria y de vesícula hiperactiva se puede preferir el tipo de formulación para administración directa en la vesícula (administración intravesicular) . Las composiciones para uso oral pueden además comprender uno o más componentes tales como agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y/o agentes conservantes para lograr preparados agradables y sabrosos. Las tabletas contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes aceptables fisiológicamente que son adecuados para la fabricación de tabletas. Tales excipientes incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes (por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio) , agentes granuladores y desintegradores (por ejemplo, almidón de maiz o ácido alginico), agentes de vinculación (por ejemplo, almidón, gelatina o acacia) y agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco) . Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden estar recubiertas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y asi proveer una acción sostenida en un periodo más largo de tiempo. Por ejemplo, se puede utilizar un material para retrasar el tiempo tales como monoestearato de gliceril o diestearato de gliceril. Las formulaciones para uso oral pueden también presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte (por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin) o en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio oleoso (por ejemplo, aceite de mani, parafina liquida o aceite de oliva) . Las suspensiones acuosas contienen el (los) material (es) activo (s) mezclados con excipientes adecuados tales como agentes de suspensión (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, tragacanto gomoso y acacia gomosa) y agentes de dispersión o humectantes (por ejemplo, fosfátidos naturales como lecitina, productos de condensación de un óxido alquileno con ácidos grasos tales como estearato de polioxietileno, productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga tales como heptadecaetilenoxicetanol, productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de polioxietilén sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol tales como monooleato de polietilén sorbitán) . Las suspensiones acuosas pueden también comprender uno o más conservantes, tales como etilo o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y/o uno o más agentes edulcorantes, tales como sucrosa o sacarina. Las suspensiones oleosas pueden formularse mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral tal como parafina liquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol de cetilo. Se pueden agregar agentes edulcorantes, tales como aquéllos enumerados anteriormente, y/o agentes saborizantes para lograr preparaciones orales agradables. Dichas suspensiones pueden preservarse mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos para hidratar adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporciona el ingrediente activo mezclado con un agente para dilución o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Ejemplos de agentes humectantes o para dilución y agentes de suspensión adecuados se encuentran entre los mencionados anteriormente. También puede haber excipientes adicionales, tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden también formularse como emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva o aceite de arachis), un aceite mineral (por ejemplo, parafina liquida) o una mezcla de ambos. Agentes emulsificadores adecuados incluyen gomas naturales (por ejemplo, acacia gomosa o tragacanto gomoso) , fosfátidos naturales (por ejemplo, lecitina de soja y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol) , anhídridos (por ejemplo, monoleato de sorbitán) y productos de condensación de esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol con óxido de etileno (por ejemplo, monoleato de polioxietilén sorbitán) . Una emulsión también puede comprender uno o más agentes edulcorantes y/o saborizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, tales como glicerol, propilén glicol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones pueden también comprender uno o más demulcentes, conservantes, agentes saborizantes y/o agentes colorantes. Las formulaciones para administración tópica generalmente comprenden un vehiculo tópico combinado con agente (s) activo (s), con o sin componentes opcionales adicionales. Son bien conocidos en la técnica los vehículos tópicos y componentes adicionales adecuados, y es evidente que la elección de un vehiculo dependerá de la forma fisica particular y el modo de administración. Los vehículos tópicos incluyen agua; solventes orgánicos tales como alcoholes (por ejemplo, etanol o isopropil alcohol) o glicerina; glicoles (por ejemplo, butileno, isopreno o propilén glicol); alcoholes alifáticos (por ejemplo, lanolina); mezclas de agua y solventes orgánicos y mezclas de solventes orgánicos tales como alcohol y glicerina; materiales de base lipidica tales como ácidos grasos, acilgliceroles (incluyendo aceites, tales como aceite mineral, y grasas de origen natural o sintético) , fosfoglicéridos, esfingolipidos y ceras; materiales a base de proteínas tales como colágeno y gelatina; materiales a base de siliconas (tanto volátiles como no volátiles); y materiales a base de hidrocarburos tales como microesponjas y matrices poliméricas. Una composición puede además incluir uno o más componentes adaptados para mejorar la estabilidad o efectividad de la formulación aplicada, tales como agentes estabilizadores, agentes de suspensión, agentes emulsificadores, ajustadores de viscosidad, agentes gelificantes, conservantes, antioxidantes, potenciadores de penetración en la piel, humectantes y materiales de liberación sostenida. Ejemplos de tales componentes se describen en artindale -The Extra Pharmacopoeia (Farmacopedia Extra) (Pharmaceutical Press, Londres 1993) y Martin (ed. ) , Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmacéuticas de Remington) . Las formulaciones pueden comprender microcápsulas, tales como hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanoparticulas o nanocápsulas . Una formulación tópica puede prepararse en una cualquiera de una variedad de formas físicas incluyendo, por ejemplo, sólidos, pastas, cremas, espumas, lociones, geles, polvos, líquidos acuosos y emulsiones. La apariencia fisica y viscosidad de tales formas farmacéuticamente aceptables pueden regularse por la presencia y cantidad de emulsificador (es) y ajustador (es) de viscosidad presente (s) en la formulación. Los sólidos son generalmente firmes y no fluidos y comúnmente están formulados como barras o bastoncitos o en forma de partículas; los sólidos pueden ser opacos o transparentes, y opcionalmente pueden contener solventes, emulsificadores, humectantes, emolientes, fragancias, tinturas/colorantes, conservantes y otros ingredientes activos que aumentan o potencian la eficacia del producto final. Las cremas y las lociones son a menudo similares entre si, distinguiéndose principalmente por su viscosidad; tanto las lociones como las cremas pueden ser opacas, translúcidas o claras y a menudo contienen emulsificadores, solventes, y agentes ajustadores de viscosidad, asi como humectantes, emolientes, fragancias, tinturas/colorantes, conservantes y otros ingredientes activos que aumentan o potencian la eficacia del producto final. Los geles se pueden preparar en distintos grados de viscosidad, desde una espesa o alta viscosidad hasta una baja o poco densa viscosidad. Estas formulaciones, como las de cremas y lociones, también pueden contener solventes, emulsificadores, humectantes, emolientes, fragancias, tinturas/colorantes, conservantes y otros ingredientes activos que aumentan o potencian la eficacia del producto final. Los líquidos son más fluidos que las cremas, lociones, o geles y a menudo no contienen emulsificadores. Los productos tópicos en forma liquida a menudo contienen solventes, emulsificadores, humectantes, emolientes, fragancias, tinturas/colorantes, conservantes y otros ingredientes activos que aumentan o potencian la eficacia del producto final. Emulsificadores adecuados para uso en formulaciones tópicas incluyen, aunque sin restricciones, emulsificadores iónicos, alcohol de cetearilo, emulsificadores no iónicos como polioxietilén oleil éter, estearato PEG-40, ceteareth-12, ceteareth-20, ceteareth-30, alcohol ceteareth, estearato PEG-100 y gliceril estearato. Agentes de ajuste de viscosidad adecuados incluyen, aunque no se limitan a, coloides protectores o gomas no iónicas tales como hidroxietilcelulosa, goma xanthan, silicato de magnesio aluminio, silice, cera microcristalina, cera de abejas, parafina y palmitato de cetilo. Una composición en gel puede formularse mediante la adición de un agente gelificador tal como chitosan, metil celulosa, etil celulosa, alcohol de polivinilo, poliquaterniums, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero o glicirrizinato amoniacado. Surfactantes adecuados incluyen, aunque sin restricciones, surfactantes no iónicos, anfotéricos, iónicos y aniónicos. Por ejemplo, en las formulaciones tópicas se pueden usar uno o más de los siguientes: dimeticon copoliol, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, lauramida DEA, cocamida DEA y cocamida MEA, oleil betaina, cloruro de cocamidopropil fosfatidil PG-dimonio y sulfato de amonio laureth. Conservantes adecuados incluyen, aunque sin restricciones, antimicrobianos tales como metilparaben, propilparaben, ácido sórbico, ácido benzoico y formaldehido, asi como estabilizadores físicos y antioxidantes tales como vitamina E, ascorbato de sodio/ácido ascórbico y galato de propilo.
Humectantes adecuados incluyen, aunque no se limitan a, ácido láctico y otros ácidos hidroxi y sus sales, glicerina, propilén glicol, y butilén glicol. Emolientes adecuados incluyen alcohol de lanolina, lanolina, derivados de lanolina, colesterol, petrolato, neopentanoato de isoestearilo y aceites minerales. Fragancias y colores adecuados incluyen, aunque no se limitan a, FD&C Rojo No. 40 y FD&C Amarillo No. 5. Otros ingredientes adecuados que pueden incluirse en una formulación tópica incluyen, pero no se limitan a, abrasivos, absorbentes, agentes anti-mancha, agentes anti-espumantes, agentes anti-estáticos, astringentes (por ejemplo, hamamelina, alcohol y extractos de hierbas tales como extracto de camomila) , aglutinantes/excipientes, agentes reguladores, agentes de quelación, agentes formadores de película, agentes acondicionadores, propelentes, agentes opacadores, ajustadores de pH y protectores. Un ejemplo de un vehiculo tópico adecuado para la formulación de un gel es: hidroxipropilcelulosa (2,1 %) ; isopropil alcohol/agua 70/30 (90,9 %); propilén glicol (5,1 %); y Polisorbato 80 (1,9 %) . Un ejemplo de vehiculo tópico adecuado para la formulación en espuma es: cetil alcohol (1,1 %) ; estearil alcohol (0,5 %; Quaternium 52 (1,0 %); propilén glicol (2,0 %); Etanol 95 PGF3 (61,05 %); agua desionizada (30,05 %); propelente de hidrocarburo P75 (4,30 %). Todos son porcentajes en peso.
Los modos típicos de aplicación para las composiciones tópicas incluyen la aplicación usando los dedos; aplicación usando un aplicador fisico como una tela, gasa, esponja, palito o cepillo; pulverización (incluyendo pulverización tipo atomizador, aerosol o espuma) ; aplicación con gotero; salpicadura; inmersión; y enjuague. Se pueden también utilizar vehículos de liberación controlada. Una composición farmacéutica puede prepararse como suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Según el vehiculo y la concentración usados, los compuestos de la presente pueden estar en suspensión o disueltos en el vehiculo. Una composición de este tipo puede formularse de acuerdo con la técnica conocida en el arte usando agentes para dilución, humectantes y/o agentes de suspensión tales como los mencionados anteriormente. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran: agua, 1, 3-butandiol, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, se pueden emplear aceites fijos, estériles, como solvente o medio de suspensión. A este efecto, se puede emplear cualquier aceite fijo liviano, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. También se pueden utilizar ácidos grasos tales como el ácido oléico en la preparación de composiciones inyectables, y se pueden disolver en el vehiculo adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y/o agentes buffer.
Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como supositorios (por ejemplo, para administración rectal) . Dichas composiciones pueden prepararse mezclando la droga con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero liquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derrite en el recto a fin de liberar la droga. Excipientes adecuados pueden ser, por ejemplo, manteca de cacao y polietilén glicoles. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse como formulaciones de liberación sostenida o controlada (o sea, una formulación como una cápsula que realiza una liberación lenta del modulador luego de la administración) . Tales formulaciones pueden generalmente prepararse usando tecnología conocida y administrarse, por ejemplo, por via oral, rectal o implantación subcutánea, o por implantación en el sitio preciso deseado. Los vehículos que se usan en tales formulaciones son biocompatibles y pueden ser además biodegradables; de preferencia la formulación proporciona un nivel relativamente constante de liberación del modulador. La cantidad de modulador contenida en una formulación de liberación sostenida depende de, por ejemplo, el sitio de implantación, el promedio de liberación y la duración esperada y la naturaleza del cuadro a ser tratado o prevenido. Además de los anteriores modos de administración, o al mismo tiempo que ellos, se puede agregar un compuesto de los propuestos en la presente sin inconvenientes a la comida o al agua (por ejemplo, para la administración a animales no humanos incluyendo animales domésticos (tales como perros y gatos) y ganado) . Las composiciones para aplicar en comida y bebida para animales pueden formularse de tal modo que el animal consuma una cantidad apropiada de composición junto con la dieta. También puede resultar conveniente presentar la composición como premezcla para agregar a la comida o al agua para beber. Los compuestos en general se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. Las dosis sistémicas preferidas no son mayores a 50 mg por kilogramo de peso corporal por dia (por ejemplo, en un rango que va desde 0,001 mg a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal por dia) , las dosis orales generalmente son aproximadamente 5 a 20 veces más altas que las dosis endovenosas (por ejemplo, en un rango desde 0,01 a 40 mg por kilogramo de peso corporal por dia) . La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de vehiculo para producir una dosificación unitaria variará dependiendo, por ejemplo del paciente a ser tratado y del modo particular de administración. Las unidades de dosificación generalmente contienen desde aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo.
La dosificación óptima puede establecerse con análisis de rutina y procedimientos que son bien conocidos en el arte. Las composiciones farmacéuticas pueden envasarse para tratar cuadros que responden a la modulación del VRl (por ejemplo, tratamiento de la exposición al ligante vaniloide u otro irritante, dolor, picazón, obesidad o incontinencia urinaria) . Las composiciones farmacéuticas envasadas en general incluyen (i) un envase que contiene una composición farmacéutica que comprende por lo menos un modulador de VRl según se ha descripto aqui y (ii) instrucciones (por ejemplo, etiqueta impresa o prospecto) indicando que la composición en cuestión debe ser usada para tratar un cuadro que responde a la modulación de VRl en el paciente.
MÉTODOS DE USO Los moduladores de VRl expuestos en la presente pueden usarse para alterar la actividad y/o activación de los receptores de capsaicina en una variedad de contextos, tanto in vitro como in vivo. En ciertos aspectos, los antagonistas de VRl pueden usarse para inhibir la vinculación del agonista del ligante vaniloide (tal como capsaicina y/o RTX) con el receptor de capsaicina in vitro o in vivo. En general, tales métodos comprenden la etapa de contactar un receptor de capsaicina con uno o más moduladores de VRl de los expuestos aqui, en presencia del ligante vaniloide en solución acuosa y en condiciones que además sirven para la vinculación del ligante al receptor de capsaicina. El/Los modulador (es) de VRl está(n) generalmente presente (s) en una concentración suficiente para alterar la vinculación del ligante vaniloide con el VRl in vitro (usando el ensayo expuesto en el Ejemplo 5) y/o la transducción de señales originadas por VRl (usando un ensayo expuesto en el Ejemplo 6) . El receptor de capsaicina puede estar presente en solución o suspensión (por ejemplo, en una membrana aislada o en un preparado celular), o en una célula aislada o cultivada. En algunas realizaciones, el receptor de capsaicina es expresado por una célula neuronal presente en un paciente, y la solución acuosa es un fluido corporal. Preferentemente, se administran uno o más moduladores de VRl a un animal en una cantidad tal que el modulador de VRl está presente en por lo menos un fluido corporal del animal en una concentración terapéuticamente efectiva que es 1 micromolar o menos; preferentemente 500 nanomolar o menos; más preferentemente 100 nanomolar o menos, 50 nanomolar o menos, 20 nanomolar o menos, o 10 nanomolar o menos. Por ejemplo, dichos compuestos pueden administrarse en una dosis terapéuticamente efectiva que es menor a 20 mg/kg de peso corporal, preferentemente menor a 5 mg/kg y, en algunos casos, menor a 1 mg/kg. En la presente también se proporcionan métodos para modular, preferentemente reducir, la actividad transductora de señales (o sea, la conductividad de calcio) en un receptor de capsaicina celular. Tal modulación puede lograrse haciendo contactar un receptor de capsaicina (ya sea in vitro o in vivo) con uno o más moduladores de VRl de los expuestos en la presente en condiciones adecuadas para la vinculación del/de los modulador (es) con el receptor. El/Los modulador (es) de VRl están generalmente presentes en una concentración suficiente para alterar la vinculación del ligante vaniloide con el VRl in vitro y/o la transducción de la señal generada por el VRl según se describió en la presente. El receptor puede estar presente en solución o suspensión, en un preparado de células cultivadas o aisladas o en una célula en el cuerpo de un paciente. Por ejemplo, la célula puede ser una célula neuronal con la que se hace contacto in vivo en un animal. Por otra parte, la célula puede ser una célula epitelial, tal como una célula epitelial de la vejiga urinaria (célula urotelial) o una célula epitelial de las vias aéreas con las que se hace contacto in vivo en un animal. La modulación de la actividad transmisora de la señal puede confirmarse mediante la detección de un efecto en la conductividad de iones de calcio (también denominado movilización o flujo de calcio) . La modulación de la actividad transmisora de la señal puede, por otra parte, confirmarse mediante la detección de la alteración de un síntoma (por ejemplo, dolor, sensación irritante, bronco-constricción, inflamación, tos, hipo, picazón, incontinencia urinaria o vesícula hiperactiva) en un paciente a ser tratado con uno o más moduladores de VRl de los expuestos en la presente. El/Los modulador (es) de VRl proporcionado (s) en la presente se administra (n) preferentemente a un paciente (por ejemplo, un ser humano) en forma oral o tópica, y está(n) presente (s) en por lo menos un fluido corporal del animal al tiempo que se modula la actividd transmisora de señal del VRl. Los moduladores de VRl preferidos para su uso en tales métodos modulan la actividad transmisora de señal de VRl in vitro en una concentración de 1 nanomolar o menos, preferentemente 100 picomolar o menos, más preferentemente 20 picomolar o menos, e in vivo en una concentración de 1 micromolar o menos, 500 nanomolar o menos, o 100 nanomolar o menos en un fluido corporal tal como la sangre. La presente invención además proporciona métodos para el tratamiento de cuadros que responden a la modulación de VRl. Dentro del contexto de la presente invención, el término "tratamiento" hace referencia tanto al tratamiento modificador de la enfermedad como al tratamiento del síntoma, cualquiera de los cuales puede ser profiláctico (o sea, antes del inicio de los síntomas, con el fin de prevenir, retrasar o reducir la gravedad de los síntomas) o terapéutico (o sea, después del inicio de los síntomas, con el fin de reducir la gravedad y/o la duración de los síntomas) . Un cuadro "responde a la modulación de VRl" si se caracteriza por la actividad inapropiada de un receptor de capsaicina, independientemente de la cantidad de ligante vaniloide presente localmente, y/o si la modulación de la actividad del receptor de capsaicina da como resultado una mejoría del cuadro o de un síntoma del mismo. Tales cuadros incluyen, por ejemplo, síntomas que resultan de la exposición a estímulos activadores de VRl, dolor, desórdenes respiratorios (tales como tos, asma, enfermedad pulmonar obsructiva crónica, bronquitis crónica, fibrosis cistica y rinitis, incluyendo rinitis alérgica, tal como rinitis estacional o estable, y rinitis no alérgica) , picazón, incontinencia urinaria, vesícula hiperactiva, hipo y obesidad, tal como se describirá en detalle más adelante, Tales cuadros pueden diagnosticarse y monitorearse usando criterios convencionales en el arte. Los pacientes pueden ser seres humanos, animales domésticos y ganado, con dosificaciones tales como las ya descriptas. Los regímenes de tratamiento pueden variar según el compuesto utilizado y el cuadro en particular a ser tratado; sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los desórdenes, la frecuencia de administración puede ser de 4 veces al dia o menos si se prefiere. En general, se prefiere un régimen de dosificación de 2 veces por dia y todavía mucho más preferible es una dosis única diaria. Para el tratamiento del dolor agudo, lo ideal es una dosis única que alcance rápidamente las concentraciones efectivas. Debe entenderse, sin embargo, que el nivel de dosis especifico y el régimen de tratamiento para cada paciente dependerá de una serie de factores, a saber, la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la via de administración, y la tasa de excreción, la combinación de drogas y la gravedad de la enfermedad en particular objeto de la terapia. En general, se prefiere utilizar la dosis minima suficiente para lograr una terapia efectiva. La efectividad terapéutica en los pacientes se puede monitorear usando criterios médicos o veterinarios adecuados para el cuadro a ser tratado o prevenido. Los pacientes que experimentan síntomas que resultan de la exposición a los estímulos activadores del receptor de capsaicina incluyen individuos con quemaduras causadas por calor, luz, gas lacrimógeno o ácido y aquéllos cuyas membranas mucosas están expuestas (por ejemplo, por ingestión, inhalación o contacto ocular) a la capsaicina (por ejemplo, de ajíes picantes o gas pimienta) o un irritante relacionado tal como ácido, gas lacrimógeno, agente (s) infeccioso (s) o contaminante (s) del aire. Los síntomas resultantes (que pueden ser tratados usando moduladores de VRl, especialmente antagonistas, expuestos en la presente) pueden incluir, por ejemplo, dolor, bronco-constricción e inflamación. El dolor que puede ser tratado usando los moduladores de VRl expuestos en la presente puede ser crónico o agudo e incluye, sin limitarse a, el dolor generado por los nervios periféricos (especialmente dolor neuropático) . Los compuestos expuestos en la presente pueden utilizarse, por ejemplo, en el tratamiento del síndrome de dolor postmastectomia, dolor de muñón, dolor del miembro ausente, dolor neuropático oral, dolor de muelas (dolor dental) , dolor por dentadura, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, neuropatía causada por quimioterapia, distrofia simpática refleja, neuralgia del trigémino, osteoartritis, artritis reumatoidea, fibromialgia, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestética, síndrome de boca ardiente y/o dolor asociado con daños a los nervios y a la médula, incluyendo el dolor asociado con desórdenes relacionados con el nervio periférico (por ejemplo, nervio atrapado y avulsiones del plexo braquial, amputación, neuropatías periféricas incluyendo neuropatía periférica bilateral, tic doloroso, dolor facial atipico, daño medular, y aracnoiditis) . Otros cuadros de dolor neuropático incluyen causalgia (distrofia simpática refleja - RSD, consecuencia de daño en un nervio periférico) , neuritis (incluyendo, por ejemplo, neuritis ciática, neuritis periférica, polineuritis, neuritis óptica, neuritis postfebril, neuritis migrante, neuritis segmentaria y neuritis de Gombault) , neuronitis, neuralgias (por ejemplo, aquéllas mencionadas más arriba, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneana, neuralgia genicular, neuralgia glosofaringea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de la articulación de la mandíbula, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital y neuralgia vidiana) , dolor quirúrgico, dolor músculo-esqueletal, síndromes de dolor miofacial, neuropatía relacionada con el SIDA, neuropatía relacionad con MS, dolor del sistema nervioso central (por ejemplo, dolor debido a daño en el tronco cerebral, ciática, y espondilitis anquilosante) , y dolor espinal, incluyendo dolor relacionado con un daño en la espina dorsal. También se puede tratar el dolor de cabeza, incluyendo dolores de cabeza relacionados con la actividad del nervio periférico, tal como se describió más arriba. Este tipo de dolor incluye, por ejemplo, dolores de cabeza en el seno, de racimo (o sea, neuralgia migrañosa) y por tensión, migraña, dolor temporomandibular y dolor del seno maxilar. Por ejemplo, los dolores de cabeza migrañosos pueden prevenirse mediante la administración de un compuesto de los expuestos en la presente en cuanto el paciente experimenta una sensación pre-migrañosa. Otros cuadros que pueden tratarse en la forma en que ya se describió incluyen dolores de Charcot, dolores por gases intestinales, dolor de oidos, dolor cardiaco, dolor muscular, dolor ocular, dolor orofacial (por ejemplo, odontalgia), dolor abdominal, dolor ginecológico (por ejemplo, dolor menstrual, dismenorrea, dolor asociado con cistitis, dolor de parto, dolor pélvico crónico, prostitis crónica y endometriosis), dolor de espalda agudo y crónico (por ejemplo, dolor en la parte inferior de la espalda), gota, dolor de cicatrices, dolor hemorroidal, dolores dispépticos, angina, dolor del nervio raquídeo, neuropatías "no dolorosas", síndrome de dolor regional complejo, dolor homotópico y dolor heterotópico -incluyendo dolor asociado con carcinoma, a menudo denominado dolor de cáncer (por ejemplo, en pacientes con cáncer de huesos), dolor (e inflamación) asociado con la exposición a veneno (por ejemplo, debido a mordedura de vibora, de araña o de insecto) y dolor traumático (por ejemplo, dolor postquirúrgico, dolor por episiotomia, dolor de heridas cortantes, dolor musculoesqueletal, moretones y huesos rotos, y dolor de quemaduras, especialmente hiperalgesia primaria asociada con las mismas) . Otros cuadros que también pueden tratarse en la forma ya descripta incluyen dolor asociado con desórdenes respiratorios como los descriptos más arriba, enfermedades autoinmunes, desórdenes de inmunodeficiencia, sofocones, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de colon irritable y/o enfermedad inflamatoria intestinal. Los moduladores de VRl también pueden usarse para tratar la depresión y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) , incluyendo el dolor asociado con GERD. En ciertos aspectos, los moduladores de VRl expuestos en la presente pueden utilizarse para el tratamiento del dolor mecánico. Tal como se lo utiliza en la presente, el término "dolor mecánico" se refiere al dolor diferente del dolor de cabeza, que no es neuropático o resultado de la exposición al calor, frió o estímulos químicos externos. El dolor mecánico incluye trauma fisico (distinto de quemaduras térmicas o químicas u otras exposiciones irritantes y/o dolorosas a químicos nocivos) tal como dolor post-quirúrgico y dolor de heridas cortantes, moretones y huesos rotos; dolor de muelas, dolor de dentadura, dolor del nervio raquídeo, osteoartritis, artritis reumatoidea, fibromialgia, meralgia parestética, dolor de espalda, dolor por cáncer, angina, síndrome del túnel carpiano y dolor resultante de fractura ósea, parto, hemorroides, gas intestinal, dispepsia y menstruación. Los cuadros de picazón que pueden tratarse incluyen prurito psoriático, picazón debida a hemodiálisis, prurito aguagénico, y picazón asociada con vestibulitis vulvar, dermatitis de contacto, mordeduras de insectos y alergias de la piel. Los cuadros del tracto urinario que pueden tratarse en la forma descripta aqui incluyen incontinencia urinaria (incluyendo incontinencia por desborde, incontinencia por urgencia e incontinencia por estrés) , asi como cuadros de vesícula inestable o hiperactiva (incluyendo hiper-reflexia del detrusor de la vesícula, hiper-reflexia del detrusor de origen espinal e hipersensibilidad de vesícula) . En algunos de los métodos de tratamiento, el modulador de VRl se administra por catéter o dispositivo similar, como inyección directa del modulador de VRl en la vesícula. Los compuestos expuestos en la presente también pueden usarse como agentes antitusivos (para prevenir, aliviar o suprimir la tos) y para el tratamiento del hipo y para promover la pérdida de peso en un paciente obeso. En otros aspectos, los moduladores de VRl expuestos aqui pueden ser usados en una terapia de combinación para el tratamiento de cuadros que involucran dolor y/o componentes inflamatorios. Tales cuadros incluyen, por ejemplo, desórdenes autoinmunes y respuestas autoinmunes patológicas que se sabe tienen un componente inflamatorio comprendiendo, de manera no excluyente, artritis (especialmente artritis reumatoidea), psoriasis, enfermedad de Crohn, lupus eritomatoso, síndrome de colon irritable, rechazo de injerto de tejido y rechazo hiperagudo de órganos transplantados. Otros de esos cuadros incluyen trauma (por ejemplo, herida en la cabeza o médula espinal) , enfermedad cardiaca y cerebro-vascular y ciertas enfermedades infecciosas.
En dicha terapia de combinación, se administra a un paciente un modulador de VRl junto con un agente analgésico y/o antiinflamatorio. El modulador de VRl y el agente analgésico y/o antiinflamatorio pueden estar presentes en la misma composición farmacéutica o pueden ser administrados por separado en cualquier orden. Entre los agentes antiinflamatorios se incluyen, por ejemplo, drogas antiinflamatorias no esteroides (NSAID) , inhibidores de la enzima ciclooxigenasa específicos de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y no específicos, compuestos de oro, corticoesteroides, metotrexato, antagonistas del receptor del factor de necrosis de tumor (TNF) , anticuerpos alfa anti-TNF, anticuerpos anti-C5, y antagonistas del receptor interleucin-1 (IL-1) . Ejemplos de NSAID incluyen, de manera no excluyente, ibuprofeno (por ejemplo, ADVIL™, MOTRIN™) , flurbiprofeno (ANSAID™) , naproxeno o naproxeno sódico (por ejemplo, NAPROSYN, ANAPROX, ALEVE™), diclofenac (por ejemplo, CATAFLAM™, VOLTAREN™) , combinaciones de diclofenac sódico y misoprostol (por ejemplo, ARTHROTEC™) , sulindac (CLINORIL™) , oxaprozin (DAYPRO™) , diflunisal (DOLOBID™), piroxicam (FELDENE™), indometacin (INDOCIN™), etodolac (LODINE™) , fenoprofen calcico (NALFON™) , ketoprofeno (por ejemplo, ORUDIS™, ORUVAIL™) , nabumetona sódica (RELAFEN™) , sulfasalazine (AZULFIDINE™) , tolmetin sódico (TOLECTIN™) , e hidroxicloroquin (PLAQUENIL™) . Una clase de NSAID consiste en compuestos que inhiben las enzimas de ciclooxigenasa (COX) . Otros NSAID incluyen salicilatos tales como ácido acetilsalicilico o aspirina, salicilato sódico, colina y salicilatos de magnesio (TRILISATE™) y salsalato (DISALCID™), asi como corticoesteroides tales como cortisona (acetato CORTONE™) , dexametasona (por ejemplo, DECADRON™) , metilprednisolone (MEDROL™), prednisolone (PRELONE™), fosfato de prednisolone sódico (PEDIAPRED™) , y prednisone (por ejemplo, PREDNICEN-M™, DELTASONE™, STERAPRED™) . Otros agentes antiinflamatorios incluyen meloxicam, rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib y tilicoxib. Las dosificaciones adecuadas para el modulador de VRl en esta terapia de combinación son en general como se describió aqui arriba. Las dosificaciones y los métodos de administración de los agentes antiinflamatorios pueden encontrarse, por ejemplo, en las instrucciones del fabricante en el "Physician' s Desk Reference" (Vademécum del médico). En ciertas realizaciones, la administración combinada de un modulador de VRl con un agente antiinflamatorio da como resultado una reducción de la dosificación del agente antiinflamatorio requerida para producir un efecto terapéutico (o sea, una disminución en la cantidad minima terapéuticamente efectiva) . En consecuencia, la dosificación preferida de un agente antiinflamatorio en una combinación o método de tratamiento de combinación de la invención es menor a la dosis máxima aconsejada por el fabricante para la administración del agente antiinflamatorio sin la administración combinada de un antagonista de VRl. Más preferiblemente, esta dosificación es menor a H, todavía más preferiblemente menor a *í, y altamente más preferible, es menor a H de la dosis máxima, si bien la dosis más preferida es menor al 10% de la dosis máxima que el fabricante aconseja para la administración del/de los agente (s) antiinflamatorio (s) cuando se los administra sin combinación con un antagonista de VRl. Se entiende que la cantidad de dosis del componente antagonista de VRl de la combinación necesaria para lograr el efecto deseado puede de manera similar ser afectada por la cantidad de dosis y potencia del componente agente antiinflamatorio de la combinación. En algunas realizaciones preferidas, la administración combinada de un modulador de VRl con un agente antiinflamatorio se logra envasando uno o más moduladores de VRl y uno o más agentes antiinflamatorios en el mismo envase, ya sea en envases separados dentro del empaque o en el mismo envase con una mezcla de uno o más antagonistas de VRl y uno o más agentes antiinflamatorios. Las mezclas preferidas se formulan para administración oral (por ejemplo, como pildoras, cápsulas, tabletas u otras) . En ciertas realizaciones, el empaque comprende una etiqueta con indicaciones de que uno o más moduladores de VRl y uno o más agentes antiinflamatorios deben ser tomados en forma conjunta para el tratamiento de un cuadro de dolor inflamatorio. En cierto sentido, los moduladores de VRl expuestos en la presente pueden usarse en combinación con uno o más medicamentos adicionales para aliviar el dolor. Algunos de tales medicamentos también son agentes antiinflamatorios, y se han enumerado más arriba. Otros de tales medicamentos son agentes analgésicos, incluyendo agentes narcóticos que actúan en general en uno o más subtipos de receptor opioide (por ejemplo, µ, K y/o d) , preferiblemente como agonistas o agonistas parciales. Tales agentes incluyen opiatos, derivados de opiato y opioides, asi como sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de los mismos. Ejemplos específicos de analgésicos narcóticos son, en las realizaciones preferidas, alfentanil, alfaprodine, anileridine, bezitramide, buprenorfine, butorfanol, codeina, diacetildihidromorfina, diacetilmorfina, dihidrocodeina, difenoxilato, etilmorfina, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, isometadona, levometorfan, levorfan, levorfanol, meperidina, metazocina, metadona, metorfan, metopon, morfina, nalbufina, extractos de opio, extractos de fluido de opio, opio en polvo, opio en granulos, opio sin procesar, tintura de opio, oxicodona, oximorfona, paregóric, pentazocina, petidina, fenazocina, piminodina, propoxifeno, racemetorfan, racemorfan, sulfentanil, tebaina y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los agentes anteriormente mencionados. Otros ejemplos de agentes analgésicos narcóticos incluyen acetorfina, acetildihidrocodeina, acetilmetadol, alilprodina, alfracetilmetadol, alfameprodina, alfametadol, benzetidina, benzilmorfina, betacetilmetadol, betameprodina, betametadol, betaprodina, clonitazen, metilbromuro de codeina, N-óxido de codeina, ciprenorfina, desomorfina, dextromoramida, diampromida, dietiltiambuteno, dihidromorfina, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, drotebanol, etanol, etilmetiltiambuteno, etonitazeno, etorfina, etoxeridina, furetidina, hidromorfinol, hidroxipetidina, cetobemidona, levomoramida, levofenacilmorfan, metildesorfina, metildihidromorfina, morferidina, metilpromida de morfina, metilsulfonato de morfina, N-óxido de morfina, mirofin, naloxona, naltihexona, nicocodeina, nicomorfina, noracimetadol, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, pentazocaina, fenadoxona, fenampromida, fenomorfan, fenoperidina, piritramida, folcodina, proheptazoina, properidina, propirán, racemoramida, tebacon, trimeperidina y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros agentes analgésicos representativos específicos incluyen, por ejemplo acetaminofen (paracetamol), aspirina y otras NSAID descriptas anteriormente, antagonistas de NR2B, antagonistas de bradikinin; agentes antimigraña; anticonvulsivos tales como oxcarbazepina y carbamazepina; antidepresivos (tales como TCA, SSRI, SNRI, antagonistas de la sustancia P, etc.); bloques espinales; gabapentin; tratamientos de asma (tales como agonistas del receptor D2-adrenérgico; antagonistas D4 leukotrien (por ejemplo, montelukast) ; TAL IN Nx y DEMEROL (ambos disponibles en Sanofi inthrop Pharmaceuticals; Nueva York, NY) ; LEVO-DROMORAN; BUPRENEX (Reckitt & Coleman Pharmaceuticals, Inc. Richmond, VA); MSIR (Purdue Pharma L.P.; Norwalk, CT) DILAUDID (Knoll Pharmaceutical Co.; Mount Olive, NJ) SUBLIMAZE; SUFENTA (Janssen Pharmaceutica Inc.; Titusville, NJ) ; PERCOCET, NUBAIN y NUMORPHAN (todos disponibles en Endo Pharmaceuticals Inc., Chadds Ford, PA) ; HYDROSTAT IR, MS/S y MS/L (todos disponibles en Richwood Pharmaceutical Co. Inc; Florence, KY) , ORAMORPH SR y ROXICODONE (ambos disponibles en Roxanne Laboratories; Columbus, OH) y STADOL (Bristol-Myers Squibb, Nueva York, NY) . Otros agentes analgésicos incluyen agonistas del receptor CB2, tales como AM1241, y compuestos que se vinculan a la subunidad a2d, tal como Neurontin (Gabapentin) y pregabalin. Agentes antimigraña representativos para uso en combinación con un modulador de VRl de los expuestos aqui incluyen antagonistas CGRP, ergotaminas y agonistas 5-HT?, tales como sumatripán, naratriptán, zolmatriptán y rizatriptán. En otros aspectos, los moduladores de VRl expuestos en la presente pueden ser usados en combinación con uno o más antagonistas del receptor leukotrien (por ejemplo, agentes que inhiben el receptor leukotrien cisteinil CysLTi. Los antagonistas CysLTi incluyen Montelukast (SINGULAIR; Merck & Co., Inc.). Tales combinaciones son útiles en el tratamiento de los desórdenes pulmonares tales como asma. Para el tratamiento o prevención de la tos, se puede usar un modulador de VRl de los expuestos en la presente en combinación con otros medicamentos diseñados para tratar esta condición, tales como antibióticos, agentes antiinflamatorios, leukotrienes de cistinil, antagonistas de histamina, corticoesteroides, opioides, antagonistas NMDA, inhibidores de la bomba de protones, nociceptina, neurokinin (NK1, NK2 y NK3) y antagonistas del receptor bradikinin (BK1 y BK2), canabinoides, bloqueadores de los canales dependientes de Na+ y activadores del canal de K+ dependiente de Ca+2 de gran conductividad. Agentes específicos incluyen dexbromfeniramina más pseudoefedrina, loratadina, oximetazolina, ipratropio, albuterol, beclometasona, morfina, codeina, folcodeina y dextrometorfán. La presente invención también proporciona una terapia combinada para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
En tales aspectos, un modulador de VRl de los expuestos aqui pueden utilizarse en combinación con otros medicamentos diseñados para tratar esta condición, tal como terapia de reemplazo de estrógeno, congéneres de progesterona, estimulación eléctrica, bloqueadores del canal de calcio, agentes antiespasmódicos, antagonistas colinérgicos, drogas antimuscarinicas, antidepresivos triciclicos, SNRI, agonistas beta adrenoceptores, inhibidores de fosfodiesterasa, abridores del canal de potasio, agonistas nociceptin/orfanin FQ (OP4), antagonistas neurokinin (NK1 y NK2), antagonistas P2X3, drogas musculotróficas y neuromodulación sacral. Agentes específicos incluyen oxibutinina, emepronium, tolterodina, flavoxato, flurbiprofen, tolterodina, diciclomina, propiverina, propantelina, diciclomina, imipramina, doxepin, duloxetina, l-deamino-8-D-arginina vasopresin, antagonistas del receptor muscarinico tal como Tolterodine (DETROL®; Pharmacia Corporation) y agentes anticolinérgicos tales como Oxibutinin (DITROPAN®; Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ) . Las dosificaciones adecuadas para el modulador de VRl en tales terapias de combinación son en general como se describió más arriba. La dosificación y los métodos de administración de otros medicamentos para aliviar el dolor pueden encontrarse, por ejemplo, en las intrucciones del fabricante en "Physician' s Desk Reference" (Vademécum del Médico). En ciertas realizaciones, la administración combinada de un modulador de VRl con uno o más medicamentos adicionales para el dolor da como resultado una reducción de la dosificación de cada agente terapéutico requerido para producir un efecto terapéutico (por ejemplo, la dosificación de uno o ambos agentes puede ser menor a H, menor a ^, menor a o menor a 10% de la dosis máxima enumerada anteriormente o aconsejada por el fabricante) . Para usar en terapia de combinación, las composiciones farmacéuticas tal como las descriptas anteriormente pueden además comprender uno o más medicamentos adicionales tal como se describió anteriormente. En algunas de tales composiciones, el médicamente adicional es un analgésico. En la presente también se proporcionan preparados farmacéuticos envasados que comprenden uno o más moduladores VRl y uno o más medicamentos adicionales (por ejemplo, analgésicos) en el mismo empaque. Tales preparados farmacéuticos envasados generalmente incluyen (i) un envase que contiene una composición farmacéutica que comprende por lo menos un modulador de VRl tal como se describió aqui; (ii) un envase que contiene una composición farmacéutica que comprende por lo menos un medicamento adicional (tal como un medicamento para aliviar el dolor y/o antiinflamatorio) tal como se decribió aqui y (iii) instrucciones (por ejemplo, una etiqueta o un prospecto) indicando que las composiciones deben ser usadas simultáneamente, por separado o en forma secuencial para el tratamiento o prevención de un cuadro que responde a la modulación de VRl en el paciente (tal como un cuadro en el que predomina el dolor y/o la inflamación) . Los compuestos que son agonistas de VRl pueden además utilizarse, por ejemplo, en el control de multitudes (como sustituto de gas lacrimógeno) o para protección personal (por ejemplo, en aerosol) o como agentes farmacéuticos para el tratamiento del dolor, picazón, incontinencia urinaria o vesícula hiperactiva a través de la desensibilización del receptor de capsaicina. En general, los compuestos que se usan en el control de multitudes o para protección personal son formulados y usados de acuerdo con la tecnología convencional del gas lacrimógeno o del gas pimienta. En otros aspectos, la presente invención proporciona una variedad de usos no farmacéuticos in vitro e in vivo de los compuestos expuestos en la presente. Por ejemplo, tales compuestos pueden ser marcados para usarlos como sondas de detección y localización del receptor de capsaicina (en muestras tales como preparados de células o secciones de tejido, preparados o porciones de los mismos). Además, los compuestos proporcionados en la presente que comprenden un grupo reactivo adecuado (tales como un grupo azida, nitro o aril carbonilo) pueden utilizarse en estudios de marcado por fotoafinidad de los sitios de vinculación del receptor. Por otra parte, los compuestos proporcionados en ésta pueden usarse como controles positivos en ensayos de la actividad del receptor, como modelos para determinar la habilidad de un agente candidato para vincularse con un receptor de capsaicina, o como radiorastreadores en imágenes de tomografia por emisión de positrones (PET) o en tomografia computarizada por emisión de un fotón (SPECT) . Estos métodos pueden emplearse para caracterizar los receptores de capsaicina en seres vivos. Por ejemplo, un modulador de VRl puede ser marcado usando una cualquiera de las técnicas bien conocidas (por ejemplo, radioetiquetado con un radionúclido como tritio, tal cual se describió aqui), e incubado con una muestra durante un tiempo de incubación adecuado (por ejemplo, realizando en primer lugar un ensayo para determinar un curso de tiempo de la vinculación) . Luego de la incubación, el compuesto que no se vinculó es eliminado (por ejemplo, mediante lavado) , y el compuesto que si se vinculó es detectado usando cualquier método adecuado para el tipo de marcado utilizado (por ejemplo, autoradiografia o conteo por centelleo de compuestos radioetiquetados; se pueden usar métodos espectroscópicos para detectar grupos luminiscentes y grupos fluorescentes) . A modo de control, se puede procesar de la misma manera una muestra similar que contenga compuesto marcado y una cantidad mayor (por ejemplo, 10 veces mayor) de compuesto no marcado. Si se detecta una mayor cantidad de marca remanente en la muestra de prueba que en la muestra control, esto indica la presencia del receptor de capsaicina en la muestra. Los métodos de detección, incluyendo autoradiografia de receptor (mapeo de receptor) del receptor de capsaicina en células cultivadas o muestras de tejido pueden llevarse a cabo como lo describe Kuhar en las secciones 8.1.1 a 8.1.9 del "Current Protocols in Pharmacology" (Protocolos Actuales en Farmacología) (1998), John Wiley & Sons, Nueva York. Los compuestos expuestos en la presente pueden también utilizarse en una variedad de métodos de separación celular bien conocidos. Por ejemplo, los moduladores pueden ligarse a la superficie interior de una placa de cultivo de tejido u otro soporte, para servir de ligantes de afinidad con el objeto de inmovilizar y, en consecuencia, aislar, receptores de capsaicina (por ejemplo, aislando células que expresan el receptor) in vitro. En una realización preferida, se hace contactar un modulador ligado a un marcador fluorescente, tal como fluoresceina, con las células, que entonces se analizan (o se aislan) mediante selección de células activadas con fluorescencia (FACS) . Los moduladores de VRl expuestos en la presente pueden además usarse en pruebas para la identificación de otros agentes que se vinculan con el receptor de capsaicina. En general, estas pruebas son pruebas de vinculación de uso habitual, en las que el modulador de VRl marcado, vinculado, queda desplazado por un compuesto de prueba. En resumen, estos ensayos se realizan haciendo: (a) contactar el receptor de capsaicina con un modulador de VRl radioetiquetado tal como se describió aqui, en condiciones que permitan la vinculación del modulador de VRl con el receptor de capsaicina, de esa forma generando modulador de VRl marcado, vinculado; (b) detectar una señal que corresponde a la cantidad de modulador de VRl marcado, vinculado en ausencia de agente de prueba; (c) contactar el modulador de VRl marcado, vinculado, con un agente de prueba; (d) detectar una señal que corresponde a la cantidad de modulador de VRl marcado, vinculado, en presencia del agente de prueba; y (e) detectar una disminución en la señal detectada en el paso (d) , por comparación con la señal detectada en el paso (b) . Los siguientes Ejemplos se ofrecen a modo de ilustración sin la intención de limitar otros posibles. A menos que se especifique lo contrario, todos los reactivos y solventes son de grado comercial estándar y se los utiliza sin purificación adicional. Mediante modificaciones de rutina, los materiales iniciales pueden ser variados y se pueden emplear pasos adicionales para producir otros compuestos proporcionados en la presente.
EJEMPLOS Los datos de espectroscopia de masa (MS) en los siguientes Ejemplos es MS por electropulverización, obtenida en modo de ion positivo usando una Micromass Time-of-Flight LCT (Micromass, Beverly MA) , equipada con una bomba Waters 600 (Waters Corp., Milford, MA) , un detector de red de fotodiodo Waters 996, automuestreador Gilson 215 (Gilson, Inc., Middleton, Wl), y un microinyector Gilson 841. Para la recolección y el análisis de los datos se utilizó software MassLynx versión 4.0 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadá) con procesamiento OpenLynx. Las condiciones de MS fueron: voltaje capilar = 3,5 kV; voltaje en el cono = 30 V, temperatura de desolvación y fuente = 350° C y 120° C, respectivamente; rango de masa = 181-750 con tiempo de escaneo de 0,22 segundos y una pausa de 0,05 minutos entre imágenes. Se inyecta un volumen de muestra de 1 microlitro en una columna Chromolith SpeedROD RP-18e 50 x 4,6 mm (Merck KGaA, Darmstadt, Alemania) , y se eluye usando un gradiente lineal de 2 fases a un promedio de flujo de 6 ml/m. La muestra es detectada usando un conteo total de absorbencia en un rango de 220-340nm UV. Las condiciones de elusión son: Fase móvil A 95/5/0,05 Agua/MeOH/TFA; Fase móvil B 5/95/0,025 Agua/MeOH/TFA. Se utilizó el siguiente gradiente (ciclo entre inyecciones 2,2 m) : Gradiente: Tiempo (minutos) B 0 10 0.5 100 1.2 100 1.21 10 EJEMPLO 1 Preparación de Análogos Representativos de Biaril Piperazinil-Priridina Substituidos Este Ejemplo ilustra la preparación de análogos representativos de biaril piperazinil-piridina substituidos.
A_. Acido (5-cloro-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -piridin-3-il) -acético 1 . (5-cloro-6- {4- [ 6- (4-f luoro-fenil) -2- (2-metil - pir rol idin- 1 -il) -pirimidin- 4-il] -piperazin- 1 -il } - piridin-3-il) -acetoni trilo Se agrega por goteo MsCl (33 µL, 0,422 mmol) a una solución enfriada con hielo de (5-cloro-6-{ 4- [6- (4-fluorofenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il}-piridin-3-il) -metanol (136 mg, 0.282 mmol) y Et3N (79 µl, 0.564 mmol) en DCM. Se retira el baño de hielo y se agita por 1 hora a temperatura ambiente. Se diluye con 3 volúmenes de DCM, se lava con salmuera, se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida. Se disuelve el mesilato en bruto en DMSO, se agregan 138 mg de NaCN y se calienta a 60° C hasta que desaparezca totalmente el material inicial indicado por CCD. Se diluye con agua y se extrae la solución acuosa con EtOAc. Se lava el extracto orgánico con agua (2x) seguido de salmuera (lx), se seca (Na2S04) y se concentra a presión reducida para dar el producto en bruto. Se purifica mediante cromatografia instantánea para dar el compuesto del titulo, puro. 2. Acido (5-cloro-6- {4- [6- (4-f luoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1 -il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1 -il } -piridin-3-il) -acético Se calienta una solución de (5-cloro-6- { 4- [ 6- (4-fluorofenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il }-piridin-3-il) -acetonitrilo (50 mg, 0,098 mmol) en HCl 12 M durante 4 horas. Se concentra la mezcla a presión reducida y luego se coloca al vacio para eliminar el HCl restante. Se agrega una pequeña cantidad de agua y se extrae el precipitado blanco resultante con DCM. Se seca el DCM (Na2S04) y se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo resultante con éter para lograr el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo pálido.
B_. Acido 5-cloro-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il} -nicotínico 1 . Éster de tert-butilo del ácido 4- (3-cloro-5-etoxicarbonil-piridin-2-il) -piperazin-1 -carboxílico Se calienta una solución de éster de etilo del ácido , 6-dicloro-nicotinico (TCI América) (4,43 g, 0,02 mol), éster de tert-butilo del ácido piperazin-1-carboxilico (4,13 g, 0,022 mol) y DIEA (5,2 mL, 0,03 mol) en DMA a 110° C durante 5 horas. Se divide la mezcla de reacción entre agua y EtOAc. Se lava la capa de EtOAc con agua (lx) y salmuera (lx), se seca (Na2S04) y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite anaranjado. 2. Éster de etilo del ácido 5-cloro-6-piperazin-l -il-nicotínico Se disuelve una solución de éster de ter-butilo del ácido 4- (3-cloro-5-etoxicarbonil-piridin-2-il) -piperazin-1-carboxilico (7,78 g, 0,021 mol) en dioxano, y luego se agrega una solución de 4M HCl/dioxano (12 mL) . Se agita a 50° C durante 2 horas, y luego se agrega más 4M HCl/dioxano (5mL) y se agita durante una hora más. Se enfria la mezcla en hielo, se recoge el precipitado y se lava con éter. Se prepara la base libre dividiendo entre EtOAc y solución de NaOH al 10 %. Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del titulo. 3. 2 , 4-dicloro-6- (4-f luorf Anil) pirimidina Se disuelve 4-fluorbromobenzeno (8,75 g, 0,05 mol) en éter anhidro (80 mL) en atmósfera de nitrógeno y se enfria a -78° C. Se agrega por goteo n-BuLi 1,6 M (34 mL, 0,055 mol) y se agita a -78° C durante 45 m. Se disuelve 2,4-dicloropirimidina (7,45 g, 0,05 mol) en Et20 (100 mL) y se agrega por goteo a la mezcla de reacción y se calienta la mezcla de reacción a -30° C y se agita a esta temperatura durante 30 m y a continuación a 0° C durante 30 m. Se apaga la mezcla de reacción con HOAc (3,15 mL, 0,055 mol) y agua (0,5 mL, 0,027 mol) disuelto en THF (5,0 mL) . Se agrega por goteo una solución THF (40mL) de DDQ (11,9 g, 0,053 mol) a la mezcla de reacción. Se lleva la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 30 m. Se enfria la mezcla de reacción a 0° C y se agrega NaOH 3,0 N acuoso (35 mL) y se agita durante 30 m. Se decanta la capa orgánica de la mezcla de reacción y se lava el sólido marrón con Et20 (3 x 100 mL) . Se combinan las capas orgánicas, se lavan varias veces con solución de NaCl saturada y se seca con MgS04. Se filtra y se evapora al vacio para lograr un sólido de color marrón. Se purifica el producto en bruto mediante cromatografia de columna instantánea usando 5% EtOAc/hexano para obtener el producto del titulo en forma de sólido blanco. 4. Éster de etilo del ácido 5-cloro-6-{ 4- [2-cloro-6- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il }-nicotinico pirimidina (2,82 g, 0,12 mol) y NaHC03 (1,95 g, 0,023 mol) en EtOH a 0° C, se agrega éster de etilo del ácido 5-cloro-6-piperazin-1-il-nicotinico (3,44 g, 0,013 mol). Se retira el baño de hielo y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra a presión reducida y se divide entre EtOAc y salmuera. Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del titulo. . Éster de etilo del ácido 5-cloro-6- { 4- [6- (4-f luoro-f enil) -2- (2 -metil -pirrolidin -1 -il) -pirimidin-4-il] -pipera zin-l -il ) -nicotínico Se calienta una mezcla de éster de etilo del ácido 5-cloro-6-{ 4-[2-cloro-6- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il}-nicotinico (1,19 g, 0,0025 mol) y 2-metilpirrolidina (2,5 mL, 0,025 mol) en DMA a 120° C durante 14 horas. Se divide la mezcla de reacción entre EtOAc y agua. Se lava la capa orgánica con agua (lx) y salmuera (lx), luego se seca (Na2S0 ) y se concentra a presión reducida. Se filtra el producto en bruto a través de una almohadilla de gel de silice (50,8 mm de profundidad por 76,2 mm de diámetro) eluyendo con 700 mL de 30 % EtOAc/hexanos. Se concentra a presión reducida para dar el compuesto del titulo en forma de una espuma blanquecina. 6. Acido 5-cloro-6- { 4- [ 6- (4-f luoro-fenil) -2- (2-metil-pirrol idin- 1 -il) -pirimidin-4-il] -piper azin-1 -il } -nicotínico A una solución de éster de etilo del ácido 5-cloro-6- { 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il}-nicotinico (427 mg, 0,813 mmol) en THF, se agrega agua por goteo hasta que la turbidez apenas persista. A esta mezcla se agrega LiOH.H20 (350 mg, 8,13 mmol) seguido de una pequeña cantidad de EtOH. Se calienta la mezcla a 55° C durante 2 horas, y luego se concentra a presión reducida. Se agrega un poco de agua al residuo, seguido de 8,13 mmol de HCl (solución 3M) . Se ajusta el pH final a 4 y se recoge el sólido blanquecino mediante filtración. Se lava el sólido con agua y se seca para obtener el compuesto del titulo.
C. (5-cloro-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -piridin-3-ilmetil) -dimetil-amina 1 . (5-cloro-6- {4- [6- (4-f luoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l -il) -pirimidin- 4-il] -pipera zin-1 -i 1 } -piridin- 3-il) -metanol Se disuelve éster de etilo del ácido 5-cloro-6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il}-nicotinico (595 mg, 1,13 mmol, preparado en el Ejemplo l-B, paso 5, más arriba) en DCM y se enfria a -78° C usando un baño seco hielo/acetona. Se agrega hidruro de diisobutilaluminio (4,53 mL, ÍN en hexanos) por goteo y se continúa agitando durante 1 hora a -78° C. Se agrega más Na2S04.10H2O, se agita a -78° C durante 5 m y luego se retira el baño refrigerante y se deja alcanzar la temperatura ambiente. Se filtra la mezcla a través de un lavado con celite con DCM, luego se concentra a presión reducida. El aceite resultante se purifica usando cromatografia instantánea (eluyente 30-50 % EtOAc/hexanos) para lograr el compuesto del titulo en forma de una espuma blanca. 2. éster de 5-cloro-6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -piridin-3-ilmetilo del ácido metansulfónico A una solución enfriada en hielo de (5-cloro-6- { 4- [ 6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il}-piridin-3-il) -metanol (136 mg, 0,282 mmol) y Et3N (79 µL, 0,564 mmol) en DCM, se agrega MsCl (33 µL, 0,422 mmol) por goteo. Se retira el baño de hielo y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se diluye con 3 volúmenes de DCM, se lava con salmuera, se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida para dar el mesilato del titulo. 3. (5-cloro-6- { 4- [6- (4-f luoro-fenil) -2- (2-metil -pirrolidin-l -il) -pirimidin-4-il] -pipera z in- 1 -il } -piridin-3- ilmetil) -dimetil-amina Se calienta una mezcla de éster de 5-cloro-6- { 4- [ 6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il }-piridin-3-ilmetilo del ácido metansulfónico con un exceso de dimetilamina (ÍM en THF) en un tubo sellado a 80° C durante 2 horas. Se concentra a presión reducida, luego se divide entre EtOAc y solución de NaOH al 10 %. Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo resultante usando cromatografia instantánea (eluyente 10 : 90 : 1/MeOH: DCM:NH40H) para dar el compuesto del titulo.
D. Acido 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-5-metil-nicotinico 1 . 4 , 6-dicloro-2- (2-met i lpir rol idin-1 - i 1) pirimidina Se disuelve 2, 4 , 6-tricloropirimidina (23,5 g, 0,13 mol) en MeOH anhidro (220 mL) , y se agrega bicarbonto de sodio sólido (28,3 g, 0,33 mol) . Se enfria a 0° C y se agrega 2-metilpirrolidina (12 g, 0,14 mol) por goteo. Se deja agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se separa por filtración el exceso de bicarbonto de sodio y se evapora a presión reducida. Se purifica mediante cromatografia instantánea Si02, usando 50:1 hexanos : EtOAc, aumentando a 30:1 hexanos : EtOAc, para lograr el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. 2. 4-cloro-6- (3-cloro-4-f luorf enil) -2- (2-metilpirrolidin-l -il)pirimidina Se calienta una mezcla de 4 , 6-dicloro-2- (2-metilpirrolidin-1-il) pirimidina (2,25 g, 9,74 mmol), ácido 4-fluorfenilborónico (10,23 mmol), Pd(PPh3)4 (562 mg, 0,487 mmol), y una solución de fosfato de potasio 2M (9,74 mL) en dioxano (35 mL) bajo nitrógeno a 80° C durante 16 horas. Se evapora la mezcla y se agrega agua (50 mL) . Se extrae con EtOAc (3 x 50 mL) , se seca (Na2S04) , y se evapora. Se purifica mediante cromatografia instantánea Si02, eluyendo con 9:1 hexanos : EtOAc para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite. 3. 1 - (5-bromo-3-metil -piridin-2-il) -3- (R) -metil-piperazina Se calienta una solución de 2, 5-dibromo-3-metil-piridina (Chontech Inc.) (2,0 g, 7,97 mmol), (R) -2-metil-piperazina (3,2 g, 31,9 mmol) en DMA a 130° C durante 16 horas. Se divide la mezcla de reacción entre agua y EtOAc. Se lava la capa de EtOAc con agua (lx) y salmuera (lx), se seca (Na2S0 ) y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido. . 4- [4- (5-bromo-3-metil -piridin-2-il) -2- (R) -met i 1 -pipera zin-1 -il] -6- (4-f luor-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l -il) -pirimidina Se calienta una mezcla de 4-cloro-6- (4-fluor-fenil) -2- (2-metilpirrolidin-l-il) pirimidina (1,30 g, 4,44 mmol), l-(5-bromo-3-metil-piridin-2-il) -3- (R) -metil-piperazina (1,2 g, 4,44 mmol), y NaHC03 (0,71 g, 8,46 mmol) en EtOH a 50° C durante 20 horas. Se concentra a presión reducida y se divide entre EtOAc y salmuera. Se seca la capa orgánica (Na2S0 ) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografia de columna instantánea eluyendo con EtOAc-hexanos (1:4) para lograr el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. . 6- {4- [6- (4-f luoro-fenil) -2- (2-metil -pirrolidin-l -il) pirimidin- 4-il] -3- (R) -metil -pipera zin- 1 -il } -5-metil-nicotinoni trilo A una mezcla de 4- [ 4 - ( 5-bromo-3-metil-piridin-2-il ) -2- (R) -metil-pipera zin- 1-il] -6-(4-fluor-fenil)-2-(2-met il-pirrolidin-1-il ) -pirimidina (700 mg, 1,33 mmol) y Zn(CN)2 (94 mg, 0,799 mmol) en DMF, se agrega Pd(PPh3)4 (77 mg, 0,067 mmol) . Se purga la mezcla de reacción durante 10 m con N2 seco. Se calienta la mezcla de reacción en agitación hasta el dia siguiente a 80° C, se enfria a temperatura ambiente y se divide entre agua y EtOAc. Se seca la solución (Na2S04) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante columna instantánea eluyendo con EtOAc-Hexanos (1:1) para lograr el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. 6. Acido 6- (4- [6- (4-f luoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l -il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1 -il ) -5-metil -nicotinico Se calienta una solución de 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il}-5-metil-nicotinonitrilo (100 mg, 0,212 mmol) en HCl 12 M durante 4 horas a 90° C. Se concentra la mezcla a presión reducida. Se agrega una pequeña cantidad de agua, se ajusta el pH a 6-7 y se recoge el precipitado blanco resultante para lograr el compuesto del titulo en forma de un sólido blanquecino.
EJ 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-ii; pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinamida A una solución de ácido 6- { 4- [ 6- ( 4 -fluoro-fenil ) -2-(2-metil-pirrolidin-l-il ) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil -piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico (70 mg, 0,142 mmol) en DCM, se agrega cloruro de oxalilo (3 equivalentes) y 1 gota de DMF. Se agita la solución durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentra, y se disuelve en DCM. Se enfria la solución en un baño de hielo, se pasa NH3 a través de la solución durante 15 m, y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se lava con agua. Se seca la solución (Na2S0 ) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografia de columna instantánea eluyendo con DCM-MeOH (9:1) para lograr el compuesto del titulo en forma de un sólido blanquecino. RMN XE (400 MHz, CDC13): d 1,32 (m, 3H, CH(CH3)); 1,70 (m, ÍH, CH2CH2); 1,91 (m, ÍH, CH2CH2) ; 2,05 (m, 2h, CH2CH2); 2,39 (S, 3h, Ar- Ctf3); 3,05 (m, ÍH) ; 3,19 (m, ÍH); 3,38 (m, ÍH); 3,68 (m, 4H); 4,35 (m, 2H) ; 4,70 (m, ÍH) ; 5,84 (br, 2H, NH2); 6,24 (s, ÍH, Ar-H); 7,10 (m, 2H); 7,90 (d, lh, J = 2,0 Hz); 8,01 (m, 2H) ; 8, 52 (s, ÍH) .
FJ (6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -meti1-piperazin-1-il } -5-metil-piridin-3-il) -metanol 1 . Éster de metilo del ácido 6- {4- [6- (4-f luoro-fenil) -2- (2-metil -pirrolidin-1 -il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1 -il ] -5-metil-nicotínico Se lleva a reflujo una solución de ácido 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-l-il}-5-metil-nicotinico (120 mg, 0,245 mmol) y 2 gotas de H2S04 concentrado en MeOH durante 4 horas. Se enfria hasta temperatura ambiente, se concentra, y se divide entre NaHC03 saturado y EtOAc. Se seca la solución (Na2S04) , se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografia de columna instantánea eluyendo con EtOAc-Hexanos (1:4) para lograr el éster del titulo en forma de un aceite. 2. (6- {4- [6- (4-f luoro-fenil) -2- (2-metil -pirrolidin-l -il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1 -il } -5-metil-piridin-3-il) -metanol Se disuelve éster de metilo del ácido 6-{4-[6-(4-fluoro-fenil) -2- ( 2-metil-pirrolidin-l-il ) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il} -5-met il-nicot inico ( 78 mg, 0,155 mmol) en DCM y se enfria a -78° C usando un baño seco de hielo/acetona. Se agrega hidruro de diisobutilaluminio (0,619 mL, ÍM en hexanos) por goteo y se continúa agitando durante 1 hora a -78° C. Se agrega Na2SO4.10H2O extra y se agita a -78° C durante 5 m y luego se retira el baño refrigerante y se deja alcanzar la temperatura ambiente. Se filtra la mezcla a través de un lavado de celite con DCM, y entonces se concentra a presión reducida. Se purifica el aceite resultante usando cromatografia instantánea (eluyente 30-50 % EtOAc/hexanos) para lograr el compuesto del titulo en forma de una espuma blanca. RMN 1H (400 MHz, CDC13) : dl,32 (m, 3H, CH3); 1,40 (m, 3H, CH3 ) ; 1,69 (m, ÍH, CH2CH2); 1,90 (m, ÍH, CH2Ctf2); 2,05 (m, 2H, CH2CH2); 2,36 (s, 3H, Ar-CH3) ; 3,00 (m, ÍH); 3,08 (m, ÍH) 3, 37 (m, 2H) ; 3,48 (m, ÍH); 3,68 (m, 2H); 4,34 (m, 2H) 4, 69 (s, 2H, Ctf2OH) ; 4,71 (m, ÍH); 6,24 (s, ÍH, Ar-H) 7, 10 (m, 2H ) ; 7,48 (d, ÍH, J = 2,0 Hz); 8,00 (m, 2 H ) 8, 11 (s, ÍH) .
G^ 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metil-nicotinamidina H Se pasa gas HCl a través de una solución refrigerada de 6-{4- [6- ( 4-fluoro-fenil ) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il ) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il} -5-metil-nicot inonitrilo (100 mg, 0,219 mmol) en EtOH (30 ml ) durante 15 m. Se mantiene la solución a 5° C durante 24 horas y se concentra a presión reducida. Se agregan 30 ml de EtOH, se enfria a 0° C, y se pasa gas NH3 a través de la solución durante 20 m. Se mantiene la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Se concentra a presión reducida y se purifica el residuo mediante un tampón de gel de silice eluyendo con DCM: MeOH : NH4OH (90:10:1) para lograr el compuesto del titulo en forma de un sólido blanquecino. RMN XH (300 MHz, CDC13): dl,19-1,25 (m, 3H, CH(CH3)); 1,58-1,62 (m, ÍH, CH2CH2); 1,75-1,84 (m, ÍH, CH2CH2) ; 1,93-2,01 (m, 2H, CH2CH2); 2,22 (s, 3H, Ar-CH3) ; 3,26 (br, 4H, pip-H) ; 3,58 (br, 5H); 4,24 (br, ÍH) ; 5,70 (m, 2H) ; 6,15 (s, ÍH, Ar-H) ; 7,95 (m, 2H) ; 8,10 (s, ÍH) ; 8,72 (s, ÍH); 8,98 (br, 3H, C(=Ntf)NH2).
EJEMPLO 2 Síntesis de Otros Análogos Representativos de Biaril Piperazinil-Piridina Substituidos A. [2- (6-{4- [6- (3-cloro-4-fluor-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il} -5-metil-?iridin-3-iloxi) -etil] -dimetil-amina 1 . 1 - (3-metil-5-ni tro-piridin-2-il) -piperazina Se prepara 1- ( 3-metil-5-nitro-piridin-2-il ) -piperazina haciendo calentar una solución de 1 g de 2-cloro-3-metil-5-nitro-piridina (Maybridge Chemical Company Ltd.) y piperazina (5 g) en DMA a 110° C durante 16 horas. Se divide entre EtOAc y agua y se lava la capa orgánica con agua (2x) . Se seca la capa orgánica con Na2S04 y se concentra para dar el producto en bruto. Se purifica mediante cromatografia instantánea eluyendo con MeOH: DCM:NH OH (9:90:1) para dar el compuesto del titulo . 2. 4- (3 -cloro- 4-f 'luor-fenil) -6- [ 4- (3-met i 1-5 -nitro-piridin-2-il) -pipera zin- 1-il ] -2- (2 -met i 1-p ir rol idin- 1 -il) -pirimidina Se calienta una mezcla de 4-cloro-6- (4-fluor-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidina (210 mg, 0,718 mmol), l-(5-bromo-3-metil-piridin-2-il) -3- (R) -metil-piperazina (1,2 g, 4,44 mmol) y DIEA (185 mg, 1,44 mmol) en DMA a 120° C durante 16 horas. Se concentra a presión reducida y se divide entre EtOAc y salmuera. Se seca la capa orgánica (Na2S0) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante columna instantánea eluyendo con EtOAc-Hexanos (1:4) para lograr el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo. 3. 6-{4-[6- (3-cloro-4-f luor-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -pipera zin-1 -i 1 } -5-metil-piridin-3-ilamina Se calienta una mezcla de 4- (3-cloro-4-fluor-fenil) -6- [4- (3-metil-5-nitro-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidina (300 mg, 0,59 mmol) y SnCl2-2H20 (529 mg, 2,95 mmol) en EtOAc a 80° C durante 16 horas. Se enfria hasta temperatura ambiente y se divide entre EtOAc y NaOH ÍN. Se lava con agua, se seca la solución (Na2S04) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante columna instantánea eluyendo con EtOAc para lograr el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo claro. RMN XE (400 MHz, CDC13) : dl,30 (t, 3H, J = 6,4 Hz, CH3) ; 1,69 (m, ÍH, CH2CH2); 1,91 (m, ÍH, CH2CH2) ; 2,06 (m, 2H, Cfí2CH2) ; 2,28 (s, 3H, Ar-CH3) ; 3,10 (m, 4H) ; 3,47 (br, 2H, NH2) ; 3,68 (m, 4H) ; 3,77 (m, 4H) ; 4,34 (m, ÍH) ; 6,25 (s, ÍH, Ar-H); 6,88 (d, J = 2,0 Hz, ÍH) ; 7,18 (m, ÍH) ; 7,70 (d, ÍH, J = 3,2 Hz); 7,89 (m, 1H) ; 8,07 (m, ÍH) . 4. 6- {4- [6- (3-cloro-4-f luor-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l -il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1 -il } -5-metíl-piridin-3-ol A una solución refrigerada (0° C) de 6- { 4- [6- ( 3-cloro-4-fluor-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il}-5-metil-piridin-3-ilamina (146 mg, 0,30 mmol) en H2S04 al 10 %, se agrega una solución de NaN02 (22 mg, 0,32 mmol) en 3 mL de H20 y se agita a 0° C durante 30 m. Se templa hasta temperatura ambiente y se calienta a 90° C durante 1 hora. Se enfria hasta temperatura ambiente, se ajusta el pH a 7, y se extrae con EtOAc. Se lava con salmuera, se seca la solución (Na2S04) , y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografia de columna instantánea eluyendo con EtOAc: hexanos (1:1) para lograr el compuesto del titulo. . [2- (6- { 4- [ 6- ( 3 -cloro-4-f luor-fenil) -2- ( 2 -metil -pirrol idin-1 -il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1 -il } -5-metil-piridin-3-iloxi) -etil] -dimetil -amina A una mezcla refrigerada de clorohidrato de (2-cloro-etil) -dimetil-amina (116 mg, 0,81 mmol) en DMF, se agrega Cs2C03 (526 mg, 1,62 mmol) y se agita a 0° C durante 30 m. Se agrega 6-{ 4- [6- (3-cloro-4-fluor-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il} -5-metil-piridin-3-ol (78 mg, 0,16 mmol) y Nal (29 mg, 0,16 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y luego durante 2 horas a 45° C. Se divide entre EtOAc y agua. Se lava con salmuera, se seca la solución (Na2S04) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografia de columna instantánea eluyendo con DCM: MeOH :NH4OH (90:10:1) para obtener el compuesto del titulo. RMN XE (300 MHz, CDC13) : d 1,29 (t, 3H, J = 6,3 Hz, CH3) ; 1,69 (m, ÍH, CH2CH2) ; 1,91 (m, ÍH, CH2CH2) ; 2,05 (m, 2H, CH2CH2) ; 2,32 (s, 3H, Ar-CH3 ) ; 2,33 (s, 6H, N(CH3)2); 2,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H) ; 3,13 (m, 4H) ; 3,64 (m, 4H) ; 3,80 (m, 4H) ; 4,06 (t, J = 5,7 Hz, 2H) ; 4,34 (m, ÍH) ; 6,25 (s, ÍH, Ar-H); 7,10 (d, J = 2,7 Hz, ÍH) ; 7,18 (m, ÍH) ; 7,89 (m, 2H) ; 8,04 (m, ÍH) .
B. Ester de etilo del ácido 5-metil-6-{ 4- [2-metilpirrolidin-1-il) -6-piridin-4-il-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico 1 . 4 , 6-dicloro-2- (2-metilpirrolidin-l -il) pirimidina Se disuelve 2, 4, 6-tricloropirimidina (23,5 g, 0,13 mol) en MeOH anhidro (220 mL) y se agrega bicarbonato de sodio sólido (28,3 g, 0,33 mol). Se enfria a 0° C y se agrega 2-metilpirrolidina (12 g, 0,14 mol) por goteo. Se deja agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se separa por filtración el exceso de bicarbonato de sodio y se evapora a presión reducida. Se purifica mediante cromatografia liquida Si02 usando 50:1 hexanos : EtOAc, aumentando a 30:1 hexanos : EtOAc, para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. 2. éster de tert-butilo del ácido 4- (5-bromo-3-metil-piridin-2-il) -piperazin-1 -carboxílico Se calienta una solución de 2, 5-dibromo-3-metil-piridina (Chontech Inc.) (12,6 g, 50,3 mmol), éster de tert-butilo del ácido piperazin-1-carboxilico (11,7 g, 62,9 mmol) y DIEA (13,3 g, 102, 0 mmol) en DMA a 130 ° C durante 36 horas. Se divide la mezcla de reacción marrón oscuro entre agua y EtOAc. Se lava la capa EtOAc con agua (lx) y salmuera (lx), se seca (Na2S0 ) y se concentra a presión reducida para dar el producto en bruto. Se purifica por cromatografia instantánea, eluyendo con 9:1 hexanos : EtOAc, aumentando a 3:1 hexanos : EtOAc para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido. 3. Éster de tert-butilo del ácido 4- (5-ciano-3-metil-piridin-2-il) -piperazin-1 -carboxilico Se calienta una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- (5-bromo-3-metil-piridin-2-il) -piperazin-1-carboxilico (5,0 g, 14,0 mmol), Zn(CN)2 (989 mg, 8,4 mmol) y Pd(PPh3)4 (970 mg, 0,84 mmol), en DMF seco (50 mL) a 80° C durante 16 horas bajo nitrógeno en un tubo sellado. Se divide la mezcla de reacción entre agua y EtOAc. Se lava la capa EtOAc con agua (lx) y salmuera (lx), se seca (Na2S04) y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del titulo, y se usa inmediatamente en la próxima reacción. 4. Acido 5-metil-6-piperazin-l -il-nicotínico Se trata una mezcla de éster de tert-butilo del ácido 4-(5-ciano-3-metil-piridin-2-il) -piperazin-1-carboxilico (5 g) con HCl concentrado (75 mL) . Se deja agitar a temperatura ambiente durante 5 m o hasta que haya finalizado la desgasificación, luego se calienta en un tubo sellado a 90° C durante 4 horas. Se evapora la mezcla, se tritura con éter, y se recoge el ácido 5-metil-6-piperazin-l-il-nicotinico sólido . . Éster de etilo del ácido 5-metil-6-piperazin-l -il-nicotínico Se coloca el ácido carboxilico (5 g) en EtOH seco (100 mL) y se hace burbujear en HCl (g) durante 10 m, entonces se calienta a 60° C en un tubo sellado durante 16 horas. Se evapora la mezcla , se agrega NaOH ÍM (100 mL) y se extrae con EtOAc (3 x 50 mL) . Se seca (Na2S04) y se evapora para obtener el compuesto del titulo en forma de un aceite de color bronce. 6. Éster de etilo del ácido 6- { 4- [ 6-cloro-2- (2-metilpirrolidin-1 -il ] -pipera zin-1 -i 1 } -5 -met il -n ico tíni co Se calienta una mezcla de éster de etilo del ácido 5-metil-6-piperazin-l-il-nicotinico (2,0 g, 8,0 mmol), 4,6-dicloro-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) pirimidina (1,9 g, 8,2 mmol), y bicarbonato de sodio (1,4 g, 16,0 mmol) en EtOH (50 mL) durante 16 horas. Se evapora la mezcla y se coloca directamente en una columna de gel de silice. Se eluye con 3:1 hexanos : EtOAc para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido espumoso blanco. 7. Éster de etilo del ácido 5-metil -6- { 4- [2-metilpirrolidin-1 -il) - 6-piridin-4-il -pirimidin-4-il] -pipe azin-1 -il ] -nicotínico Se calienta una mezcla de éster de etilo del ácido 6-{4-[6-cloro-2- (2-metilpirrolidin-l-il] -piperazin-1-il }-5-metil-nicotinico (300 mg, 0,7 mmol), 4-tri-n-butilestannilpiridina (526 mg, 1,4 mmol) y Pd(PPh3) (39 mg, 0,03 mol) en tolueno (15 mL) a 110° C durante 16 horas. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se separa por filtración el catalizador, y se agrega agua (10 mL) . Se extrae con EtOAc (3 x 10 mL) , se seca (Na2S04) y se evapora. Se purifica usando cromatografia instantánea (9:1 hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del titulo puro. RMN X (CDC13) : 8,78 (s, ÍH) , 8,70 (d, 2H) , 8,00 (s, ÍH) , 7,92 (d, 2H) , 6,38 (s, ÍH) , 4,40 (cuart, 2H) , 3,81 (mult, 4H) , 3,75 (mult, ÍH) , 3,41 (mult, 4H) , 2,40 (s, 3H) , 2,10 (m, 2H) , 1,62 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) .
C. Éster de etilo del ácido 6-{ 4- [6- (2-isopropil-piridin-4-il) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metil-nicotínico 1 . 2-isopropil -4-trimetilestannanil-piridina ? A una suspensión fría (0° C) de Na (25 % en tolueno, 10 g, 104 mmol) en DME (100 mL) se agrega una solución de cloruro de trimetilestaño (9,4 g, 47,4 mmol) en DME (20 mL) por goteo. Se agita la mezcla a 0° C durante 3 horas y a continuación se agrega una solución de 4-cloro-2-isopropil-piridina fria (0° C) (Comins & Mantlo (1985) J. Org. Chem 50:4410-4411) (4,9 g, 31,6 mmol) en DME (20 mL) . Se agita la mezcla a 0° C durante 2 horas y se templa hasta temperatura ambiente. Se filtra, se concentra el filtrado, y se diluye el residuo con éter. Se filtra y se concentra el filtrado. Se destila el residuo (pe 75-80° C a lmm Hg) para lograr el compuesto del titulo en forma de un aceite claro. 2. Éster de etilo del ácido 6- { 4- [ 6- (2-isopropil-piridin-4-il) -2- (2-metil -pirrolidin-l -il) -pirimidin- 4-il] -piper azin-1 -11 } -5 -metil -nicotínico Usando un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo 2-B paso 7, se hace reaccionar éster de etilo del ácido 6-{4-[6-cloro-2- (2-metilpirrolidin-l-il] -piperazin-1-il }-5-metil-nicotinico con 2-isopropil-4-trimetilestannanil-piridina para dar el compuesto del titulo.
LJ 4- { 6- (3-cloro-4-fluor-fenil) -4- [4- (3-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -piridin-2-il } -morfolina 1 . 2-cloro-6-morfolin-4-il -piridin-4-ilamina Se agita una solución de 4-amino-2, 6-dicloropiridina (3,3 g) en morfolina (15 mL) durante 4 horas a 150° C, se concentra, se divide entre H20 y EtOAc, se seca sobre Na2S04 y se concentra en vacio. Se purifica mediante cromatografia instantánea (2:3 hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del titulo. 2. 2- (3-cloro-4-f luor-fenil) -6-morfolin-4-il-piridin-4-ilamina H A una mezcla desgasificada de ácido 3-cloro-4-fluorfenilborónico (849 mg, 4,87 mmol), 2-cloro-6-morfolin-4-il-piridin-4 -ilamina ( 800 mg, 3 , 74 mmol ) , y K3P0 2M ( 7 , 5 mmol), en dioxano (15 mL) bajo nitrógeno, se agrega Pd(PPh3)4 (0,23 mmol). Se agita la mezcla a 80° C durante 16 horas, se concentra, se extrae con EtOAc. Se seca sobre Na2S04, se concentra en vacio y se purifica mediante cromatografia instantánea (1:1 hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del titulo. 3. 4- { 4-bromo-6- (3-cloro-4-f luor-fenil) -piridin-2-il } -morfolina A una solución refrigerada con hielo de 2- (3-cloro-4-fluor-fenil) -6-morfolin-4-il-piridin-4-ilamina (250 mg, 0,81 mmol) en H2S04 al 75 % (10 mL) , se agrega por goteo una solución de NaN02 (56 mg, 0,81 mmol) en 3 mL de H20. Se agita la mezcla durante 30 m a 0° C. Se agrega CuBr (135 mg, 0,93 mmol) y HBr al 48 % (2 mL) . Se agita la mezcla durante 15 m a 0° C, luego durante 30 m a 60° C. Se enfria hasta temperatura ambiente, se neutraliza a pH 8 , se extrae con EtOAc, se seca sobre Na2S04, y se concentra en vacio. Se purifica por cromatografia instantánea (3:1 hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del titulo. 4. Éster de etilo del ácido 5-cloro-6- {4- [2- (3-cloro-4-f luor-fenil) -6-morfolin-4-il-piridin-4-il] -piperazin-1 -il } -nicotínico A una mezcla desgasificada de 4-{ -bromo-6- (3-cloro-4-fluor-fenil) -piridin-2-il} -morfolina (50 mg, 0,135 mmol), éster de etilo del ácido 5-cloro-6-piperazin-l-il-nicotinico (0,162 mmol), y ÍM (THF) t-BuOK (0,162 mmol), en tolueno (3 mL) bajo nitrógeno, se agrega Pd2(dba)3 (0,0054 mmol) y BINAP (0,0067 mmol) . Se agita la mezcla a 80° C durante 16 horas, se concentra, se extrae con EtOAc. Se seca sobre Na2S04, se concentra en vacio y se purifica mediante CCD preparatoria (3:1 hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del titulo.
EJ 4- {4- (3-cloro-4-fluor-fenil)-6-[4-(3-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-2-il } -morfolina 1 . 2 , 3-dicloro-4- (3-cloro-4-f luor-f enil) -piridina A una mezcla desgasificada de ácido 3-cloro-4-fluorfenilborónico (77 mg, 0,44 mmol), 4-bromo-2 , 6-dicloro-piridina (Talik y Plazek (1959) Rocz. Chem 33:387-392) (100 mg, 0,44 mmol), y Na2C03 2M (0,55 mmol), en DME (4 mL) bajo nitrógeno, se agrega Pd(PPh3)4 (0,026 mmol). Se agita la mezcla a 80° C durante 16 horas, se concentra, se extrae con EtOAc. Se seca sobre Na2S0 , se concentra en vacio y se purifica mediante CCD preparatoria (9:1 hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del titulo. 2. 4- [6-cloro-4- (3-cloro-4-f luor-fenil) -piridin-2-il] -morfolina Se agita una solución de 2, 6-dicloro-4- (3-cloro-4-fluor-fenil) -piridina (100 mg) en morfolina (2 mL) durante 3 horas a 80° C, se concentra, se divide entre H20 y EtOAc, se seca sobre Na2S04 y se concentra en vacio. Se purifica mediante CCD preparatoria (3:1 hexanos/EtOAc) para dar el compuesto del titulo. 3. Éster de etilo del ácido 5-cloro-6- { 4- [4- (3-cloro-4-f luor-fenil) -6-morfolín-4-il-piridin-2-il] -piperazín-1 -íl } -nicotínico A una mezcla desgasificada de 4- [ 6-cloro-4- ( 3-cloro-4-fluor-fenil ) -piridin-2-il ] -morfolina (50 mg, 0,153 mmol), éster de etilo del ácido 5-cloro-6-piperazin-l-il-nicotinico (0,183 mmol), y ÍM (THF) t-BuOK (0,183 mmol), en tolueno (3 mL) bajo nitrógeno, se agrega Pd2(dba)3 (0,006 mmol) y BINAP (0,008 mmol). Se agita la mezcla a 80° C durante 16 horas, se concentra, y se extrae con EtOAc. Se seca sobre Na2S04, se concentra en vacio, y se purifica mediante CCD preparatoria (3:1 hexanos/EtOAc) para dar el éster del titulo.
F. Acido (6-{4-[6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-5-metil-piridin-3-il) -acético 1 . Éster de tert-butilo del ácido 4- [2-cloro-6- (4-f luor-fenil) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazín-1 -carboxílico Se calienta una mezcla de 2, 4-dicloro-6- (4-fluor-fenil) -pirimidina (2,8 g, 11,52 mmol), éster de tert-butilo del ácido 3- (R) -metil-piperazin-1-carboxilico (2,42 g, 12,1 mmol) y K2C03 (3,2 g, 23,0 mmol) en DMA a 60°C durante 16 horas. Se diluye con agua, se extrae con EtOAc, y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante columna instantánea eluyendo con EtOAc-Hexanos (1:4) para obtener el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. 2. Éster de tert-butilo del ácido 4- [6- (4-f luoro-fenil) -2- (2- (R) -metil -pirrolidin-1 -il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil -piperazin-1 -carboxílico Se calienta una mezcla de éster de tert-butilo del ácido 4- [2-cloro-6- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il ] -3- (R) -metil-piperazin-1-carboxilico (5,0 g, 12,3 mmol), bromhidrato de 2- (R) -metil-pirrolidina (Nijhuis y ot. (1989) J. Org. Chem. 54:216-220) (3,0 g, 16,0 mmol) y K2C03 (5,2 g, 37,8 mmol) en DMA a 120° C durante 16 horas. Se diluye con agua, se extrae con EtOAc, y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante columna instantánea eluyendo con EtOAc-Hexanos (1:4) para lograr el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. 3. 4- (4-fluor-fenil) -6- (2- (R) -metil-piperazin-1 -il) -2- (2- (R) metil-pirrolidin-1 -il) -pirimidina Se agita éster de tert-butilo del ácido 4- [6- (4-fluor-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-carboxilico (4,5 g, 9,88 mmol) en 4M HC1-dioxano (50 mL) durante 40 m. Se concentra y se divide entre EtOAc y NaHC03 saturado. Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida para lograr el compuesto del titulo. 4. 4- [4- (5-bromo-3-metil-piridin-2-il) -2- (R) -metil-piperazin-1 -il] -6- (4-fluor-fenil) -2- (2- (R) -metil -pirrolidin-1 -il) -pirimidina Se calienta una mezcla de 4- ( 4-fluor-fenil ) -6- ( 2- ( R) -met il-piperazin-1-il ) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il ) -pirimidina (400 mg , 1,13 mmol), 2 , 5-dibromo-3-met il-piridina (367 mg, 1,46 mmol), y DIEA (218 mg, 1,69 mmol) en DMA a 135° C durante 96 horas. Se diluye con agua, se extrae con EtOAc, y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografia de columna instantánea eluyendo con EtOAc-Hexanos (1:10) para lograr el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. . Éster de tert-butilo del ácido (6- { 4- [ 6- (4-f luoro-fenil) 2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1 -il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1 -il } -5-metil -piridin-3-il) -acético A diciclohexil amida de litio se agrega una solución de éster de tert-butilo del ácido acético (62 µL, 0,46 mmol) en tolueno (2 mL) . Se agita durante 10 m a temperatura ambiente y entonces se agrega 4- [4- (5-bromo-3-met il-piridin-2-il ) -2- ( R) -met il-piperazin-1-il]-6-(4-fluor-fenil)-2-(2-(R) -met il-pirrolidin-1-il ) -pirimidina (200 mg, 0,38 mmol), Pd2(dba)3 (3,5 mg, 1 %) y P(t-bu)3 (0,8 mg, 1 %) . Se desgasifica la suspensión durante 5 m y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluye con EtOAc, se lava con salmuera, se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida. Se purifica usando cromatografia instantánea eluyendo con EtOAc-Hexanos (1:4) para dar el éster del titulo . 6. Acido (6- {4- [6- (4-f 'luoro-fenil) -2- (2- (R) -metil -pirrolidin-1 -il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -met il -piperazin- 1 -il } -5-metil-piridin-3-il) -acético Se agita una solución de éster de tert-butilo del ácido (6-{4-[6- (4 -fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -met il-piperazin-l-il } -5-met il-piridin-3-il ) -acét ico (210 mg, 0,375 mmol) y 1 mL de TFA en DCM (10 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra y se divide entre EtOAc y NaHC03 saturado. Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida. Se purifica usando cromatografia instantánea eluyendo con MeOH-DCM (1:19) para obtener el compuesto del titulo.
G. Acido 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-meti1-piridin-2-carboxilico 1 . Éster de metilo del ácido 6- { 4- [6- (4-f luoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1 -il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil -piperazin-1 -il } -5-met il -piridin-2 -carboxí lico A una solución fria (0°C) de éster de metilo del ácido 6-hidroxi-5-metil-piridin-2-carboxilico (Adamczyk y ot . (2002) Tetrahedron 58:6951-6963) (167 mg, 1,0 mmol) en CHC13 (15 mL) , se agrega anhídrido trifluoracético (423 mg, 1,5 mmol) por goteo y a continuación TEA (202 mg, 2,0 mmol) . Se agita la mezcla durante 1 hora. Se diluye con CHC13, se lava con NaHC03 saturado, se seca la capa orgánica (Na S04) y se concentra a presión reducida. Se mezcla el residuo con 4- ( 4-fluor-fenil ) -6- (2- (R) -metil-piperazin-1-il ) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidina (426 mg, 1,2 mmol) y DIEA (129 mg, 1,0 mmol) en DMA. Se calienta la mezcla a 100° C durante 16 horas. Se diluye con agua, se extrae con EtOAc, y se lava con salmuera. Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante columna instantánea eluyendo con EtOAc-Hexanos (1:5) para obtener el compuesto del titulo. 2. Acido 6- (4- [6- (4-f luoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1 -il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil -piperazin-1 -il } -5-metil-piridin-2 -carboxí lico A una solución de éster de metilo del ácido 6-{4-[6-(4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-piridin-2-carboxilico (300 mg, 0,595 mmol) en THF, se agrega agua por goteo hasta que la turbidez apenas persista. A esta mezcla se le agrega LiOH.H20 (50 mg, 1,2 mmol). Se calienta la mezcla a 50° C durante 2 horas y luego se concentra a presión reducida. Se agrega una pequeña cantidad de agua al residuo. Se ajusta el pH final a 6 y se recoge el sólido blanquecino mediante filtración. Se lava el sólido con agua y se seca para lograr el compuesto del titulo.
H. Amida de ácido 6- { 4- [ 6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-5-metil-piridin-2-carboxilico A una solución de ácido 6- { 4- [ 6- ( 4-fluoro-fenil ) -2-(2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin- 4 -i 1 ] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-piridin-2-carboxilico ( 84 mg, 0,142 mmol) en DCM, se agrega cloruro de oxalilo (3 equivalentes) y 1 gota de DMF. Se agita la solución durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentra y se disuelve en DCM. Se enfria la solución en un baño de hielo, se pasa NH3 a través de la solución durante 15 m, y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se lava con agua. Se seca la solución (Na2S0 ) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografia de columna instantánea eluyendo con DCM-MeOH (9:1) para obtener el compuesto del titulo en forma de un sólido blanquecino.
I. Éster de etilo del ácido 5-cloro-6-{ 4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinico 1 . Éster de etilo del ácido 5-cloro-6- (3- (R) -metil -piperazin-1 -il) -nicotínico Se calienta una solución de (R) -2-metil-piperazina (0,07 mol), éster de etilo del ácido 5, 6-dicloro-nicotinico (TCI América) (10,1 g, 0,046 mol) y carbonato de potasio (31,7 g, 0,23 mol) en DMA a 110° C durante 48 horas. Se enfria la solución y se divide entre EtOAc y salmuera. Se separan las capas y se extrae la parte acuosa con EtOAc (lx) . Se lavan las capas orgánicas combinadas con NaOH al 10 % (4x) , se seca (Na2S04) y se concentra a presión reducida para dar un aceite que se cristaliza. 2. Éster de etilo del ácido 5-cloro-6- [4- (6-cloro-pirimidin-4-il) -3- (R) -metil -piperazin-1 -il] -nicotínico Se calienta una solución de éster de etilo del ácido 5-cloro-6- (3- (R) -metil-piperazin-1-il) -nicotinico (338 mg, 1,2 mmol), 4, 6-dicloropirimidina (179 mg, 1,2 mmol) y carbonato de potasio (328 mg, 2,4 mmol) en DMA a 80° C durante 16 horas. Se divide entre EtOAc y salmuera, luego se separan las capas y se lava la capa orgánica con NaOH al 10 % (3x) y a continuación con salmuera. Se seca (Na2S04) y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del titulo. 3. Éster de etilo del ácido 5-cloro-6- { 4- [ 6- (3-cloro-4-f luor-fenil) -pirimidin- 4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1 -il } -nicotínico Se hace burbujear nitrógeno a través de una mezcla de étil éster de ácido 5-cloro-6- [4- (6-cloro-pirimidin-4-il) -3- (R) -metil-piperazin-1-il] -nicotinico (226 mg, 0,57 mmol), ácido 3-cloro-4-fluorfenilborónico (99 mg, 0,57 mmol), K3P04 (2M acuoso, 570 µL) y Pd(PPh3)4 (33 mg, 0,03 mmol) en dioxano durante 10 m. Se calienta la mezcla a 80° C durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Se enfria la mezcla y se divide entre EtOAc y agua. Se seca (Na2S04) la capa orgánica y se concentra a presión reducida para lograr el producto en bruto. Se purifica el residuo con cromatografia de placa preparatoria (2 x 2 mm de espesor) usando 40 % EtOAc/hexanos como eluyente para lograr el compuesto del titulo en forma de una espuma. RMN XE (400 MHz, CDC13) : d 1,38 (m, 6H, 2 x CH3) , 3,16 (m, ÍH) , 3,31 (dd, ÍH, J = 11Hz) , 3,51 (m, ÍH) , 4,12 (d, ÍH, J = 12,8), 4,21 (d, ÍH, J= 13 Hz), 4,39 (m, 3H) , 4,77 (br s, ÍH) , 6,82 (s, ÍH) , 7,25 (m, ÍH) , 7,89 (m, ÍH) , 8,07 (d, ÍH, J = 7 Hz), 8,18 (s, 1H) , 8,71 (s, ÍH) , 8,79 (s, ÍH) .
J. 1' - [6- (3-cloro-4-fluor-fenil) -2- (4-propil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -3-metil-5-nitro-l' ,2', 3', 4', 5', 6' -hexahidro- [2, 4' ]bipiridinilo 1 . Éster de tert-butilo del ácido 4- [2-cloro-6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il] -piperazin-1 -carboxílico A una mezcla de 2 , 4-dicloro-6- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -pirimidina (0,12 mol) y NaHC03 (1,95 g, 0,023 mol) en EtOH a 0° C, se agrega éster de tert-butilo del ácido piperazin-1-carboxilico (0,013 mol). Se retira el baño de hielo y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra a presión reducida y se divide entre EtOAc y salmuera. Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del titulo . 2. Éster de tert-butilo del ácido 4- [ 6- (3-cloro-4- fluorofenil) -2- (4-propil -piperazin-l -il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1 -carboxílico Se calienta una solución de éster de tert-butilo del ácido 4- [2-cloro-6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-carboxilico (2,5 g, 5,9 mmol), N-propilpiperazina (5,9 mmol) y DIEA (11,7 mmol) en DMA a 100° C durante 16 horas. Se enfria, se divide entre NaOH al 10 % y EtOAc y se lava la capa orgánica con solución de NaOH adicional (3x) . Se seca la capa orgánica (Na2S0 ) y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del titulo. 3. 4- (3-cloro-4- flúor fenil) -6-piperazin-l -il-2- (4-propil -piperazin-1 -il) -pir Se disuelve éster de tert-butilo del ácido 4- [6- (3-cloro-4-fluorfenil) -2- (4-propil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-carboxilico (2,0 g) en dioxano y entonces se agrega una solución 4M de HCl en dioxano (15 mL) . Después de la formación del precipitado, se agita enérgicamente la suspensión durante 2 horas. Se recoge el sólido y se lava con éter y entonces se hace la base libre del material dividiendo entre solución de NaOH al 10 % y DCM. Se separa la capa orgánica, se seca (Na2S04) y se concentra para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanquecino. 4. 1 ' - [6- ( 3 -cloro-4-f luor-fenil) -2- (4-propil -piperazin-l -il) -pirimidin- 4-il] -3-met i 1-5 -ni tro- 1 ' , 2 ' , 3 ' , 4 ' , 5 ' , 6' -hexahidro- [2f 4 ' Jbipiridini Se calienta una mezcla de 4- (3-cloro-4-fluorfenil) -6-piperazin-l-il-2- (4-propil-piperazin-l-il) -pirimidina (300 mg, 0,72 mmol), 2-cloro-3-metil-5-nitro-piridina (149 mg, 0,86 mmol) y DIEA (186 mg, 1,44 mmol) en DMA (4 mL) durante 16 horas a 110° C. Se enfria, se divide entre NaOH al 10 % y EtOAc y se lava la capa orgánica con solución de NaOH adicional (3x) . Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del titulo .
K. Acido 3' -cloro-4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (3- (R) -metil-morfolin-4-il) -pirimidin-4-il] -3-meti1-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipirazinil-5' -carboxilico 1 . 4- [4- (4-f luoro-fenil) -6- (2-metil -piperazin-l -il) -pirimidin-2-il] -3-metil-morfolina Este compuesto se prepara usando (R) -3-metilmorfolina (WO 02/064096) en un procedimiento análogo al utilizado para la preparación de 4- ( 4-fluoro-fenil) -6- (2-metil-piperazin-1-il) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il ) -pirimidina en el Ejemplo 2F paso 3 2. Éster de metilo del ácido 6' ' -amino-3 ' ' -cloro-4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (3- (R) -metil -morfolin-4-il) -pirimidin-4-il] -3-metil-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ]bipirazinil -5 ' -carboxílico Se calienta una mezcla de 4 -[ 4 -( 4 - fluoro-fenil ) -6- (2-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-2-il] -3- (R) -met il-morfolina con 1,1 equivalentes de éster de metilo del ácido 3-amino-5 , 6-dicloro-pira zin-2 -carboxilico (Cragoe y ot., J. Med. Chem., 1967, 10, 66-75) en isopropanol a 85° C durante 12 horas. Se concentra la mezcla a presión reducida y entonces se divide entre NaOH al 10 % y EtOAc. Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del titulo. 3. Ester de metilo del ácido 6' -bromo-3 ' -cloro-4- [6- (4-f luoro-fenil) -2- (3- (R) -metil-morfolin-4-il) -pirimidin-4-il] -3-met il -3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [ 1 , 2 ' ] bipirazinil-5 ''-carboxílico A una mezcla enfriada (5°C) y bien agitada de éster de metilo del ácido 6' -amino-3' -cloro-4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (3- (R) -metil-morfolin-4-il) -pirimidin-4-il] -3-meti1-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinil-5' -carboxilico (10 g) en HBr al 48 % (75 mL) y ácido acético glacial (120 mL) , se agrega una solución (16 mL) de bromo en ácido acético (6:1) durante un periodo de 45 m. A esta mezcla se agrega una solución de NaN02 (8,3 g) en agua (18 mL) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 8° C. Cuando se completa la adición, se agita la mezcla durante 30 m y entonces se elimina el exceso de bromo agregando 100 mL de NaHS03 al 30 %. Se neutraliza la solución en un pH de 8 agregando por goteo NaOH al 20 % y luego se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con NH4OH diluido, se seca (Na2S04) y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del titulo. 4. Éster de metilo del ácido 3 ' -cloro-4- [6- (4-f uoro-fenil) 2- (3-metil-morfolin-4-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil -3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipirazinil-5 ' -carboxilico Se agita una solución de éster de metilo del ácido 6 ' -bromo- 3 ' -cloro-4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (3-( R) -met i 1 -morfolin- 4 -il) -pirimidin-4-il] -3-met il-3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[l,2' ]bipirazinil-5'-carboxilico (3 g) en 100 mL de THF con paladio en carbono al 5 % (300 mg ) en 1 atmósfera de gas hidrógeno durante varios dias. Se filtra la mezcla a través de celite y se concentra a presión reducida. Se divide el residuo entre solución de NaHC03 saturada y EtOAc. Se seca (Na2S04) la capa orgánica y se concentra a presión reducida. Se purifica usando cromatografia de columna instantánea eluyendo con sistema solvente EtOAc/hexanos gradiente para obtener el compuesto del titulo.
. Acido 3 ' -cloro-4- [6- (4-f luoro-fenil) -2- (3-metil-morf 'olin-4-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil -3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-[1 , 2 ' jbipira zinil- 5 ' -carboxilico Se agita una solución de éster de metilo del ácido 3'-cloro-4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (3- (R) -metil-morfolin-4-il ) -pirimidin-4-il] -3-meti1-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H-[ 1 , 2 '] bipirazinil-5' -carboxilico (500 mg) en una mezcla de NaOH al 10 % (6 mL) y EtOH (20 mL) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se lleva la mezcla a pH 4 con HCl 6 N y se extrae la solución con EtOAc. Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del titulo.
L. Amida de ácido 2-{ 4- [ 6- (3-cloro-4-flúorfenil) -2- (2-metilpirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -pirimidin-5-carboxilico 1 . 2- 14- 16- (3-cloro-4-flúorfenil) -2- (2-metilpirrolidin-l -il) pirimidin-4-il] -piperazin-1 -il } -5-bromopirimidina Se calienta una solución de 5-bromo-2-cloropirimidina (Lancaster Chemicals, 565 mg) , 4- (3-cloro-4-flúorfenil) -2- (2-metilpirrolidin-1-il) -6-piperazin-l-il-pirimidina (1000 mg) , DIEA (500 mg) y DMA (5 mL) a 110° C durante 3 horas bajo nitrógeno. Se diluye con EtOAc (15 mL) , se lava con agua (3 x 10 mL) , se seca (Na2S04) y se evapora. Se purifica mediante cromatografia de gel de silice eluyendo con 1:1 hexanos : EtOAc para proporcionar el compuesto del titulo. 2. 2- { 4- [6- (3-cloro-4-flúorfenil) -2- (2-metilpirrolidin-l -il) pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -pirimidina-5-carbonitrilo Se calienta una mezcla de 2-{ - [6- (3-cloro-4-flúorfenil) -2- (2-metilpirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-bromopirimidina (478 mg) y CuCN (270 mg) en DMF a 150° C durante 16 horas en un matraz de cuerpo redondo sin tapar. Se deja enfriar, se diluye con EtOAc (15 mL) , se lava con agua (3 x 10 mL) , se seca (Na2S04) y se evapora. Se purifica mediante cromatografia de gel de silice eluyendo con 3:1 hexanos : EtOAc para proporcionar el compuesto del titulo.
M. Acido 6-{4-[6-(4-fluoro-fenil) -2- (2- (S)-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-5-cloro-nicotinico 1 . 4 , 6-dicloro-2- (2- (S) -metilpirrolidin-l -il)pirimidina Se disuelve 2, 4, 6-tricloropirimidina (23,5 g, 0,13 mol) en MeOH anhidro (220 mL) y se agrega bicarbonato de sodio sólido (28,3 g, 0,33 mol). Se enfria a 0° C y se agrega 2- (S) -metilpirrolidina (12 g, 0,14 mol) por goteo. Se deja agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se separa por filtración el exceso de bicarbonato de sodio, y se evapora a presión reducida. Se purifica mediante cromatografia instantánea Si02 usando 50:1 hexanos : EtOAc, aumentando a 30:1 hexanos : EtOAc, para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. 2. 4-cloro-6- (3-cloro-4-f lúorf enil) -2- (2- (S) -metilpirrolidin- 1 -il) pirimidina Se calienta una mezcla de 4, 6-dicloro-2- (2- (S) -metilpirrolidin-1-il) pirimidina (2,25 g, 9,74 mmol), ácido 4-flúorfenilborónico (10,23 mmol), Pd(PPh3)4) (562 mg, 0,487 mmol) y una solución de fosfato de potasio 2 M (9,74 L) en dioxano (35 mL) bajo nitrógeno a 80° C durante 16 horas. Se evapora la mezcla y se agrega agua (50 mL) . Se extrae con EtOAc (3 x 50 mL) , se seca (Na2S04) y se evapora. Se purifica mediante cromatografia instantánea Si02 eluyendo con 9:1 hexanos : EtOAc para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un aceite. 3. 1 - (5-bromo-3-cloro-piridin-2-il) -3- (R) -metil -piperazina Se calienta una solución de 2, 5-dibromo-3-cloro-piridina (Chontech Inc.) (2,0 g) y (R) -2-metil-piperazina (3,2 g, 31,9 mmol) en DMA a 130° C durante 16 horas. Se divide la mezcla de reacción entre agua y EtOAc. Se lava la capa EtOAc con agua (lx) y salmuera (lx), se seca (Na2S0) y se concentra a presión reducida para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido. 4. 4- [4- (5-bromo-3-cloro-piridin-2-il) -2- (R) -metil -piperazin-1 -il] -6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (S) -metil-pirrolidin-1 -il) -pirimidina Se calienta una mezcla de 4-cloro-6- (4-fluorfenil) -2- (2- (S) -metilpirrolidin-1-il) pirimidina (1,30 g, 4,44 mmol), 1- ( 5-bromo-3-cloro-piridin-2-il ) -3- (R) -metil-piperazina (1,2 g) y NaHC03 (0,71 g, 8,46 mmol) en EtOH a 50° C durante 20 horas. Se concentra a presión reducida y se divide entre EtOAc y salmuera. Se seca la capa orgánica (Na2S04) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante columna instantánea eluyendo con EtOAc-hexanos (1:4) para obtener el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. . 6- { 4- [6- (4- fluoro- fenil) -2- (2- (S) -metil-pirrolidin-1 -il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -met il -piperazin- 1 -il } -5-cloro-nicotinoni trilo A una mezcla de 4- [4- (5-bromo-3-cloro-piridin-2-il) -2- (R) -metil-piperazin-1-il] -6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (S) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidina (700 mg) y Zn(CN)2 (94 mg) en DMF, se agrega Pd(PPh3)4 (77 mg, 0,067 mmol). Se purga la mezcla de reacción durante 10 m con N2 seco. Se calienta la mezcla de reacción en agitación hasta el dia siguiente a 80° C, se enfria a temperatura ambiente y se divide entre agua y EtOAc. Se seca la solución (Na2S04) y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo mediante columna instantánea eluyendo con EtOAc-hexanos (1:1) para obtener el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. 6. Acido 6- { 4- [6- (4-f luoro-fenil) -2- (2- (S) -metil-pirrolidin-1 -il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1 -il } -5-cloro-nicotínico Se calienta una solución de 6- { 4 -[ 6- ( - fluorofenil) -2- (2- (S) -metil-pirrol idin- 1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-l-il}-5-cloro-nicot inoni t r ilo (100 mg) en HCl 12 M durante 4 horas a 90° C. Se concentra la mezcla a presión reducida. Se agrega una pequeña cantidad de agua, se ajusta el pH a 6-7 y se recoge el precipitado blanco resultante para lograr el compuesto del titulo en forma de un sólido blanquecino.
N 2- (5-cloro-6- ( (R) -4- (6- ( 3 -cloro-4- flúor fenil ) 2- ( (R) -2 -met i lpirrolidin- 1-il) pirimidin- 4-il) -3-meti lpiperazin- 1-il) piridin- 3-il) -N, N-dimetiletanamina 1 . 2- (5-cloro-6- ( (R) -4- (6- (3-cloro-4-f lúorf enil) -2- ( (R) -2-metilpir rol idin-1 -il) pirimidin- 4-il) -3-metilpiperazin-l -il) piridin- 3-il) acetoni trilo El compuesto del titulo se prepara a partir de (5-cloro-6- ( (R) -4- (6- (3-cloro-4-flúorfenil) -2- ( (R) -2-metilpirrolidin-1-il) pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il) metanol usando un procedimiento análogo al utilizado en el Ejemplo I-Al. 2. 2- (5-cloro-6- ( (R) -4- (6- (3-cloro-4-f lúorf enil) -2- ( (R) -2-metilpirrolidin-1 -il) pirimidin- 4-il) - 3 -met ilpiperazin- 1 -il)piridin-3-il) acetaldehído Se agrega una solución de hidruro de diisobutilaluminio (ÍM en hexano, 333 µL) a una solución en agitación de 2- (5-cloro-6- ( (R) -A- (6- (3-cloro-4-flúorfenil) -2- ( (R) -2-metilpirrolidin-1-il) pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l-il) piridin-3-il) acetonitrilo (120 mg, 0,22 mmol) en diclorometano a -78° C durante un periodo de 10 m. Cuando el material inicial se termina de consumir, se agrega un exceso de Na2SO4.10H2O y se agita durante 1 hora al tiempo que se lleva la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla a través de un lavado con celite con DCM. Se concentra a presión reducida y se usa sin purificación adicional. 3. 2- (5-cloro-6- ( (R) -4- (6- (3-cloro-4-f lúorf enil) -2- ( (R) -2-metilpir rol idin- 1 -il) pirimidin- 4-il) -3 -met ilpiperazin- 1 -íl)piridin-3-il) -N,N-dimetiletanamina A una solución de 2- (5-cloro-6- ( (R) -4- ( 6- (3-cloro-4-flúorfenil) -2- ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il) pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il) acetaldehido (64 mg, 0,118 mmol) en DCE, se agrega dimetilamina (3,87 M en THF, 40 µL) y a continuación 1 gota de HOAc. Se agita la mezcla hasta el dia siguiente, y entonces se diluye con DCM y se lava (2x) con solución de NaOH al 10 %. Se concentra a presión reducida y se agrega EtOAc, y a continuación una solución de HCl en éter. Se concentra y se tritura la sal de clorohidrato con EtOAc fresco para obtener el compuesto del titulo. RMN XE (400 MHz, CDC13) : d 1,31 (d, 3H, J = 6,23 Hz, CH3 ) , 1,39 (d, 3H, J = 6,6 Hz, Cfí3), 1,68 (m, ÍH) , 1,91 (m, ÍH) , 2,05 (m, 5H), 2,68 (s, 6H, N(CH3)2), 2,9-3,1 (m, 4H) , 3,65 (m, ÍH) , 3,63-3,9 (m, 4H) , 4,34 (m, 2H) , 4,67 (br s, ÍH) , 6,20 (s, ÍH), 7,18 (t, ÍH), 7,55 (s, ÍH) , 7,88 (m, ÍH) , 8,06 (s, 2H) . 4. 2- (5-cloro-6- ( (R) -4- (6- (3-cloro-4-f lúorf enil) -5-fluoro-2- ( (R) -2-metilpirrolidin-l -il)pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-l -il)piridin-3-il) -N,N-dimetiletanamina A una solución de 2- (5-cloro-6- ( (R) -A - (6- (3-cloro-4-flúorfenil) -2- ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il) pirimidin-4-il) -3-metilpiperazin-1-il) piridin-3-il) -N,N-dimetiletanamina (50 mg, 0,087 mmol) en acetonitrilo, se agrega SELECTFLUOR® (93 mg, 0,26 mmol) . Se calienta la mezcla a 150° C durante 10 m en un reactor de microonda, se enfria hasta temperatura ambiente, se concentra, y se divide entre EtOAc y solución de NaHC03 saturada. Se concentra a presión reducida y se purifica mediante cromatografia instantánea para obtener el compuesto del titulo. 0. Ácido 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico 1 . 1 - (5-Bromo-3-metil-piridin-2-il) -3- (R) -metil -piperazina Se calienta una solución de 2, 5-dibromo-3-metil-piridina (Chontech Inc., Waterford, CT) (2.0 g, 7.97 mmol), (R) -2-metil-piperazina (ChemPacific Corp., Baltimore, MD; 3.2 g, 31.9 mmol) en DMA a 130°C durante 16 h. Se divide la mezcla de reacción entre agua y EtOAc. Se lava la capa EtOAc con agua (lx) y salmuera (lx), se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida para dar 1- ( 5-bromo-3-metil-piridin-2-il ) -3- (R) -metil-piperazina como un sólido. 2. 2 , 4-dicloro-6- (4-f luorof enil)pirimidina Se disuelve 4 -fluorobromobenceno (8.75 g, 0.05 moles) en éter anhidro (80 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfria a -78°C. Se agrega gota a gota 1.6 M n-BuLi (34 ml , 0.055 moles) y se agita a -78°C durante 45 min. Se disuelve 2 , 4-dicloropirimidina (7.45 g, 0.05 moles) en Et20 (100 ml) y se agrega gota a gota a la mezcla de reacción. Se calienta la mezcla de reacción a -30°C y se agita a esta temperatura durante 30 minutos seguido por 0°C durante 30 min. Se apaga la mezcla de reacción con AcOH (3.15 ml, 0.055 moles) y agua (0.5 ml, 0.027 moles) se disuelve en THF (5.0 ml ) . Se agrega gota a gota una solución THF (40 ml ) de DDQ (11.9 g, 0.053 moles) a la mezcla de reacción. Se lleva la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se enfria la mezcla de reacción a 0°C, se agrega 3.0 N NaOH acuoso (35 ml ) y se agita durante 30 min. Se decanta la capa orgánica de la mezcla de reacción y se lava el sólido café con Et20 (3 x 100 ml). Se combinan las capas orgánicas, se lavan varias veces con una solución NaCl saturada y se secan con MgS04. Se filtra y evapora bajo vació para proporcionar un sólido color café. Se purifica por cromatografia de columna instantánea usando 5% EtOAc/hexano para proporcionar el producto del titulo como un sólido blanco . 3. 4- [4- (5-Bromo-3-metil-piridin-2-il) -2- (R) -metil-piperazin-1 -il] -2-cloro-6- (4-f luoro-f enil) -pirimidina Se calienta una mezcla de 2 , 4 -dicloro- 6- ( 4 -fluorofenil ) -pirimidina (6.0 g, 24.7 mmol), 1- ( 5-bromo-3-metil-piridin-2-il ) -3- (R) -metil-piperazina (7.0 g, 25.9 mmol) y K2C03 (6.8 g, 49.4 mmol) en DMA a 60°C durante 16 h. Se divide la mezcla entre EtOAc y agua, se seca (Na2S0 ) la capa orgánica y se concentra bajo presión reducida. Se purifica con columna de gel de silice instantánea eluyendo con 15% EtOAc/hexanos. Se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo. 4. 4- [4- (5-Bromo-3-metil-piridin-2-il) -2- (R) -metil-piperazin-l -il] -6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1 -il) -pirimidina Se calienta una mezcla de 4- [4- (5-bromo-3-metil-piridin-2-il) -2- (R) -metil-piperazin-1-il] -2-cloro-6- (4-fluoro-fenil) -pirimidina (7.7 g, 16.2 mmol), bromuro de (R) -2-metilpirrolidina [preparada esencialmente como se describe en Nijhuis et al. (1989) J. Org. Chem. 54(1):209] (3.5 g, 21.1 mmol) y K2C03 (5.1 g, 37.3 mmol) en DMA a 110°C durante 16 h. Se divide la mezcla entre EtOAc y agua, se seca (Na2S04) la capa orgánica y se concentra bajo presión reducida. Se purifica con columna de gel de silice instantánea eluida con 10% EtOAc/hexanos. Se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo. . 6-{4-[6- (4-Fluoro- fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinonitrilo A una mezcla de 4- [ 4- ( 5-bromo-3-metil-piridin-2-il ) - 2- (R) -metil-pipera zin- 1-il] -6-(4-fluoro-fenil)-2- ( 2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidina (700 mg, 1.33 mmol) y Zn(CN)2 (94 mg, 0.799 mmol) en DMF, se agrega Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.067 mmol). Se purga la mezcla de reacción durante 10 minutos con N2 seco. Se calienta la mezcla de reacción agitada durante la noche a 80°C, se enfria a temperatura ambiente y se divide entre agua y EtOAc. Se seca la solución (Na2S0 ), se concentra bajo presión reducida. Se purifica el residuo por columna instantánea eluido con EtOAc-hexanos (1:1) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 6. ácido 6- { 4- [6- (4-f luoro-fenil) -2- (2-metil -pirrolidin-l -il) -pirimidin- 4-il] -3- (R) -metil-pipera zin- 1 -il } -5-metil-nicotínico Se calienta una solución de 6- { 4- [ 6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinonitrilo (100 mg, 0.212 mmol) en 12 M HCl durante 3 horas a 90°C. Se concentra la mezcla bajo presión reducida. Se agrega una cantidad pequeña de agua, se ajusta el pH a 6-7 y se colecta el precipitado blanco resultante para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco. XE RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 1.24 (m, 6H, 2xCH3) ) ; 1.61 (m, ÍH, ) ; 1.84 (m, ÍH) ; 1.98 (m, 2H) ; 2.34 (s, 3H, Ar-CH3) ; 2.91 (m, ÍH) ; 3.08 (m, ÍH) ; 3.26 (m, 2H) ; 3.56 (m, 2H) ; 3.74 (m, ÍH) ; 4.21 (m, ÍH) ; 4.35 (m, ÍH) ; 4.47 (m, ÍH) ; 6.57 (s, ÍH) ; 7.26 (m, 2H) ; 7.91 (d, 1H, J = 3Hz); 8.15 (m, 2H) ; 8.60 (d, ÍH, J=3Hz) .
EJEMPLO 3 Otros Análogos Representativos de Biaril Piperazinil-Piridina Substituidos Utilizando modificaciones de rutina, los materiales iniciales pueden ser variados y se pueden emplear pasos adicionales para producir otros compuestos expuestos en la presente. Los compuestos enumerados en las Tablas I y II se preparan usando dichos métodos. Un "*" en la columna "IC50" en la Tabla I indica que el IC 0 determinado de la forma descripta en el Ejemplo 6 es 1 micromolar o menos. Los datos de espectroscopia de masa (columna marcada "MS") en la Tabla I se obtienen en la forma descripta más arriba y se proporciona como M+l. Los tiempos de retención se presentan en minutos (m) .
Compuesto Nombre IC50 Tiempo MS Ret. (M+l) Ester de etilo del 1.27 527.30 ácido 2-{4-[6-(3- cloro-4-fluoro- fenil) -2-morfolin- 4-il-pirimidin-4- il] -piperazin-1- il } -nicotinico 2-{4-[6-(3-cloro- 1.14 498.29 4-f luoro-fenil) -2- morfolin-4-il- pirimidin-4-il] - piperazin-1-il}- nicotinamida Acido 2-{4-[6-(3- 1.17 499.28 cloro-4-fluoro- fenil) -2-morfolin- 4-il-pirimidin-4- il] -piperazin-1- il } -nicotinico Compuesto Nombre IC50 Tiempo MS Ret. (M+l) 4-{4-(3-cloro-4- 1.26 500.27 fluoro-fenil) -6- [4- (3-nitro- piridin-2-il) - piperazin-1-il] - pirimidin-2-il }- morfolina A- (3-cloro-4- 1.26 512.36 f luoro-fenil) -6- [4-(3-metil-5- nitro-piridin-2- il) -piperazin-1- il]-2- (2-metil- pirrolidin-1-il) - pirimidina [2-(6-{4-[6-(3- 1.14 554.47 cloro-4-fluoro- fenil) -2- (2-metil- pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] - piperazin-1-il }-5- metil-piridin-3- iloxi) -etil] - dimetil-amina Compuesto Nombre IC50 Tiempo MS Ret. (M+l) Acido 5-cloro-6-{4- 1.27 545.17 [6-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-2-(2- metil-pirrolidin-1- il) -pirimidin-4- il]-3-(R)-metil- piperazin-1-il}- nicotinico (5-cloro-6-{4-[6- 1.23 517.1S (3-cloro-4-fluorofenil) -2- (2-metil- pirrolidin-1-il) - 10 pirimidin-4-il] - piperazin-1-il}- piridin-3-il) - metanol (5-cloro-6-{4-[6- 1.16 530.23 ( 3-cloro-4 -fluorofenil) -2- (2-metil- pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] - piperazin-1-il } - piridin-3-ilmetil) - metil-amina Compuesto Nombre IC50 Tiempo MS Ret. (M+i; Acido 5-cloro-6-{4- 1 . 26 531 . 21 [6-(3-cloro-4- fluoro-fenil)-2-(2- 21 metil-pirrolidin-1- il) -pirimidin-4- il] -piperazin-1- il } -nicotinico 4-(3-cloro-4- 1 . 26 528 . 21 fluoro-fenil) -6- [4- (6-metoxi-3-nitro- piridin-2-il) - piperazin-1-il] -2- (2-metil- pirrolidin-1-il) - pirimidina Ester de etilo del 1.32 602.26 ácido 5-cloro-6-{4- [6-(3-cloro-4- fluoro-fenil) -2- (4- propil-piperazin-1- il) -pirimidin-4- il] -piperazin-1- il} -nicotinico Compuesto Nombre IC50 Tiempo MS Ret (M+i; 5-cloro-6-{4-[6-(3- 1.24 544.19 cloro- -fluorofenil) -2- (2-metil- 24 pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] -3- (R) -metil- piperazin-1-il } - nicotinamida Acido 5-cloro-6-{ 4- 1.23 497.22 [6- (4-fluorofenil) -2- (2-metil- pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] - piperazin-1-il } - nicotinico (5-cloro-6-{4-[6- 1.2 483.23 (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil- 26 pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] - piperazin-1-il}- piridin-3-il) - metanol Compuesto Nombre IC 50 Tiempo MS Ret . (M+l ) (5-cloro-6-{ 4- [6- (2- 1.24 522.31 isopropil-piridin-4- il) -2- (2-metil- pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin- 1-il } -piridin-3-il ) - metanol Acido 5-cloro-6-{3- 1.27 507.25 (R) -metil-4- [2- (2- metil-pirrolidin-1- 51 il) -6-m-tolil- pirimidin-4-il] - piperazin-1-il } - nicotinico Acido 5-cloro-6-{4- 1.28 528.20 [6- (5-cloro- piridin-3-il) -2- (2- 52 metil-pirrolidin-1- il) -pirimidin-4- il]-3-(R)-metil- piperazin-1-il}- nicotinico Compuesto Nombre IC50 Tiempo MS Ret. (M+l) Ester de etilo del 1.24 488.31 ácido 5-metil-6- {4-[2-(2-metil- 56 pirrolidin-1-il) - 6-piridin-4-il- pirimidin-4-il] - piperazin-1-il }- nicotinico Ester de etilo del 1.29 530.36 ácido 6-{4-[6-(2- isopropi1-piridin- 4-il) -2- (2-metil- pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] - piperazin-l-il}-5- metil-nicotinico Ester de etilo del 1.27 501.31 ácido 5-metil-6- {3-(R)-metil-4-[2- (2-metil- pirrolidin-1-il) - 6-fenil-pirimidin- 4-il] -piperazin-1- il }-nicotinico Compuesto Nombre IC 50 Tiempo MS Ret . (M+l ) Ester de etilo del 1.29 515.32 ácido 5-metil-6-{ 3- (R) -metil-4- [2- (2- metil-pirrolidin-1- il) -6-m-tolil- pirimidin-4-il] - piperazin-1-il } - nicotinico Ester de etilo del 1 . 26 502 . 32 ácido 5-metil-6-{3- 60 (R) -metil-4- [2- (2- metil-pirrolidin-1- il) -6-piridin-4-il- pirimidin-4-il] - piperazin-1-il } - nicotinico Ester de etilo del 1.3 544.36 ácido 6-{4-[6-(2- isopropil-piridin- 4-il)-2-(2-metil- pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] -3- (R) -metil- piperazin-1-il } -5- metil-nicotinico Compuesto Nombre IC 50 Tiempo MS Ret . (M+l ) Acido 6-{4-[6-(2- 1.24 516.35 Isopropi1-piridin-4- il)-2-(2-metil- 80 pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin- 1-il }-5-metil- nicotinico Acido 6-{4-[2- 1.1! 451.27 dimetilamino-6- (4- fluoro-fenil) - pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperzin-1- il }-5-metil- nicotinico 5-Metil-6-{3-(R)- l.lí 472.30 metil-4- [2- (2-metil- pirrolidin-1-il) -6- 82 fenil-pirimidin-4- il] -piperazin-1-il} - nicotinamida Compuesto Nombre IC50 Tiempo MS Ret. (M+l) 5-cloro-6-{4-[6-(3- 1.22 461.11 cloro-4-fluorofenil) -pirimidin-4- il]-3-(R)-metil- piperazin-1-il }- nicotinamida -metil-6-{4-[2-(2- 1 . 17 458 . 28 metil-pirrolidin-1- il)-6-fenil- 87 pirimidin-4-il] - piperazin-l-il } - nicotinamida -metil-6-{4-[2-(2- 1.19 472.30 me il-pirrolidin-1- il) -6-m-tolil- 88 pirimidin-4-il] - piperazin-1-il} - nicotinamida Compuesto Nombre IC 50 Tiempo MS Ret . (M+l ) (5-cloro-6-{4-[6-(4- 1 . 25 497 . 28 fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin- 98 ! O 1-il) -pirimidin-4- AU A il]-3- (R)-metil- HOAAN piperazin-1-il } - piridin-3-il) -metanol Acido 6-{4-[6-(4- 1 . 24 491 . 31 fluoro-fenil) -2- (2- (S) -metil-pirrolidin- 99 1-il) -pirimidin-4- il]-3- (R) -metil- piperazin-l-il}-5- metil-nicotinico (5-cloro-6-{4-[6-(4- 1.25 506.28 fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin- 1-il) -pirimidin-4- il]-3- (R)-metil- piperazin-1-il } - piridin-3-il) - acetonitrilo Compuesto Nombre IC 50 Tiempo MS Ret . (M+l ) Acido 5-cloro-6-{ 4- 1 . 21 527 . 29 [6- (4-fluoro-fenil) - 2-(3-(R) -metil- morfolin-4-il) - pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin- 1-il } -nicotinico Acido (6-{4-[6-(4- 1.12 505.35 fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin- 105 1-il) -pirimidin-4- il]-3- (R) -metil- piperazin-1-il } -5- metil-piridin-3-il) - acético N-ciclopropil-6-{ 4- 1.17 516.38 [6- (4-fluoro-fenil) - 2- (2-metil- pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] - piperazin-l-il}-5- metil-nicotinamida Compuesto Nombre IC50 Tiempo MS Ret. (M+l) 6-{4-[6-(4- 1.17 534.39 fluorofenil) -2-(2- metilpirrolidin-1- il) pirimidin-4- il] piperazin-1-il }-N- (2-metoxietil) -5- metilnicotinamida 6-{4-[6-(4- l.lí 548.40 fluorofenil) -2- (2- metilpirrolidin-1- il) pirimidin-4- il] piperazin-1-il }-N- (3-metoxipropil) -5- metilnicotinamida 6-{4-[6-(4- l.lí 560.41 fluorofenil)-2-(2- metilpirrolidin-1- 111 il) pirimidin-4- il] piperazin-l-il} -5- metil-N- (tetrahidrofuran-2- ilmetil) nicotinamida Compuesto Nombre IC 50 Tiempo MS Ret. (M+l) 4-[ (6-{4-[6-(4- 1.16 546.40 fluorofenil) -2- (2- sKH metilpirrolidin-1- 124 Al il) pirimidin-4- il] piperazin-1-il } -5- metilpiridin-3- il) carbonil] morfolina A- (4-fluorofenil) -6- 1.23 558.44 (4-{3-metil-5-[ (4- metilpiperidin-1- il) carbonil] piridin- 2-il }piperazin-1-il) - 2- (2-metilpirrolidin- 1-il) pirimidina l-[(6-{4-[6-(4- 1.22 558.44 fluorofenil) -2- (2- metilpirrolidin-1- 126 il) pirimidin-4- il] piperazin-1-il } -5- metilpiridin-3- il) carbonil] azepano Compuesto Nombre IC 50 Tiempo MS Ret. (M+l) 4-(4-{5-[(4,4- 1.2 580.41 difluoropiperidin-1- il) carbonil] -3- 142 metilpiridin-2- il}piperazin-l-il) -6- (4-fluorofenil) -2- (2- metilpirrolidin-1- il) pirimidina 5-cloro-6-{4-[6-(4- 1.17 526.39 fluoro-fenil) -2- (3- (R) - metil-morfolin-4-il) - 143 XXJ A > pirimidin-4-il] -3- (R) - O metil-piperazin-1-il } - nicotinamida Acido 6-{4-[6-(4- l.lí 491.40 fluoro-fenil) -2- (2- (R) - metil-pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] -3- (R) - metil-piperazin-1-il } - 5-metil-piridina-2- carboxilico Compuesto Nombre IC 50 Tiempo MS Ret . (M+l ) 6-{4-[6-(4-fluoro- 1.25 507.28 fenil)-2-(3-(R)- metil-morfolin-4-il) - 150 pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin- l-il}-5-metil- nicotinico Acido 6-{4-[6-(4- 1.23 507.27 fluoro-fenil) -2- (2- (S) -hidroximetil- pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin- 1-il }-5-metil- nicotinico 2-(5-cloro-6-{4-[6- 1.22 510.16 (4-fluoro-fenil) -2- ( 2-metil-pirrolidin- 1-il) -pirimidin-4- il] -piperazin-1-il} - piridin-3-il) - acetamida Compuesto Nombre IC50 Tiempo MS Ret. (M+l) Ácido 6-{4-[6-(3- * 1.28 499.21 cloro-4-fluoro- fenil)-2- ( i sopropil -met ilamino) -pirimidin- 4-il] -piperazin-1- il } -5-metil- nicotinico 4- (4-f luoro- * 1.28 514.27 fenil)-6-[2-(R)- metil-4- (3-metil- 5-oxazol-2-il- piridin-2-il) - piperazin-1-il] -2- (2- (R) -metil- pirrolidin-1-il) - pirimidina Compuesto Nombre IC50 Tiempo MS Ret (M+l) Acido 6-{4-[2-(4- 1.16 490.39 fluoro-fenil) -6- (2-(R)-metil- pirrolidin-1-il) - 172 piridin-4-il] -3- (R) -metil- piperazin-1-il } -5- metil-nicotinico (5-cloro-6-{-4-[6- 1 . 24 531 . 23 (3-cloro-4-fluoro- fenil)-2- piperidin-1-il- pirimidin-4-il] -3- (R) -metil- piperazin-1-il } - piridin-3-il) - metanol Ester de etilo del 1.29 573.22 ácido 5-cloro-6- {4-[6-(3-cloro-4- fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil- 174 pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] -2- (R) -metil- piperazin-1-il } - nicotinico Compuesto Nombre IC 50 Tiempo MS Ret. (M+l) Acido 6-{4-[2-(3- 1.2 506.25 cloro-fenil) -6- (2- (R) -metil- pirrolidin-1-il) - piridin-4-il] -3- (R) -metil- pipera zin- 1-il } -5- metil-nicotinico Acido 6-{4-[2-(4- 1.2 504.32 fluoro-3-metil- fenil)-6-(2-(R)- 176 metil-pirrolidin- 1-il) -piridin-4- il]-3- (R)-metil- piperazin-1-il }-5- metil-nicotinico Acido 6-{4-[6-(4- 1.21 531.21 fluoro-fenil) -2- (2- (R)-metil- 177 pirrolidin-1-il) - piridin-4-il] - piperazin-1-il }-5- trifluorometil- nicotinico Tabla II Análogos de Biaril Piperazinil-Piridina Representativos Adicionales Compuesto Nombre Acido 5-cloro-6-{4- [6- (4- fluoro-fenil) -2- (2- (S) -metil- 194 pirrolidin-1-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il }-nicotinico Acido 5-cloro-6-{4- [6- (3- cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2- 195 (S) -metil-piperidin-1-il) - pirimidin-4-il] -3- (R) -metil- piperazin-1-il} -nicotinico Acido 5-cloro-6-{ 4- [6- (4- fluoro-fenil) -2- (3- (S) -metil- 196 morfolin-4-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il } -nicotinico Acido 5-cloro-6- { 4- [ 6- ( 4- fluoro-fenil ) -2- (2- ( S ) -metil- 197 pirrolidin-1-il ) -pirimidin-4- il ] -3- ( S ) -metil-piperazin-1- il } -nicotinico Compuesto Nombre Acido 5-cloro-6-{4- [6- (4- fluoro-fenil) -2- (3- (R) -metil- 198 morfolin-4-il) -pirimidin-4- il] -3- (S) -metil-piperazin-1- il} -nicotinico Acido 5-cloro-6-{4- [6- (4- fluoro-fenil) -2- (3- (R) -metil- 19 morfolin-4-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il } -nicotinico 5-cloro-6-{4- [6- (4-fluorofenil) -2- (2- (S) -metil- pirrolidin-1-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il } -nicotinamida 5-cloro-6- { 4- [6- (3-cloro-4- fluoro-fenil) -2- (2- (S) -metil- 201 piperidin-1-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il } -nicotinamida Compuesto Nombre 5-cloro-6- { 4- [6- (4-ciano- fenil) -2- (3- (S) -metil- morfolin-4-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il } -nicotinamida 5 -cloro- 6- { 4- [6- (3 -cloro— fenil) -2- (3- (R) -metil- morf olin-4-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il } -nicotinamida 5-cloro-6-{4-[6-(3, 4-difluorofenil) -2- (2- (S) -metil- pirrolidin-1-il) -pirimidin-4- il] -3- (S) -metil-piperazin-1- il } -nicotinamida 5-cloro-6-{4- [6- (4-f luoro- 3- metil-fenil) -2- (3- (R) -metil- morf olin-4-il) -pirimidin-4- il] -3- (S) -metil-piperazin-1- il } -nicotinamida Compuesto Nombre 5-cloro-6-{3-(S) -metil-4- [6- (5-metil-piridin-3-il) -2- (2- (S) -metil-pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] -piperazin-1- il } -nicotinamida 5-cloro-6-{4-[6- (2-isopropil- piridin-4-il) -2- (2- (S) -metil- pirrolidin-1-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il } -nicotinamida (6- {4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (S) -metil-pirrolidin-1-il) - pirimidin-4-il] -3- (R) -metil- piperazin-1-il }-5- trifluorometil-piridin-3-il) - metanol (6-{4- [6- (3-cloro-4-fluorofenil) -2- (2- (S) -metil- piperidin-1-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il } -5-trifluorometil-piridin- 3-il) -metanol Compuesto Nombre A - [6- [4- (5-hidroximetil-3- trifluorometil-piridin-2-il) - 2- (R) -metil-piperazin-1-il] -2- (3- (S) -metil-morfolin-4-il) - pirimidin-4-il] -benzonitrilo (6-{4-[6-(4-cloro-fenil)-2-(3- (R) -metil-morfolin-4-il) - pirimidin-4-il] -3- (R) -metil- piperazin-l-il}-5- trifluorometil-piridin-3-il) - metanol ( 6- {4- [6- (3, 4-difluoro-fenil) - 2- (2- (S) -metil-pirrolidin-1- il) -pirimidin-4-il]-3- (S)- metil-piperazin-1-il }-5- trifluorometil-piridin-3-il) - metanol (6-{4-[6-(4-fluoro-3-metil- fenil) -2- (3- (R) -metil- morfolin-4-il) -pirimidin-4- il] -3- (S) -metil-piperazin-1- il } -5-trifluorornetil-piridin- 3-il) -metanol Compuesto Nombre (6-{ 4- [6- (5-cloro-piridin-3- il) -2- (2- (S) -metil-pirrolidin- 1-il) -pirimidin-4-il] -3- (S) - metil-piperazin-1-il } -5- trifluorometil-piridin-3-il) - metanol ( 6-{ 4- [ 6- (2-isopropil-piridin- 4-il)-2-(2-(S)-metil- pirrolidin-1-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il } -5-trifluorometil-piridin- 3-il) -metanol Acido (6-{4- [6- (4-fluoro- fenil) -2- (2- (S) -metil- pirrolidin-1-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il } -5-trifluorometil-piridin- 3-il) -acético Acido (6-{4-[6-(3-cloro-4- fluoro-fenil) -2- (2- (S) -metil- piperidin-1-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il } -5-trifluorometi1-piridin- 3-il) -acético Compuesto Nombre Acido (6-{4- [6- (4-ciano- fenil) -2- (3- (S) -metil- morfolin-4-il) -pirimidin-4- 218 il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il } -5-trifluorometi1-piridin- 3-il) -acético Acido (5-cloro-6-{4- [6- (4- cloro-fenil) -2- (3- (R) -metil- 219 morfolin-4-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il}-piridin-3-il) -acético Acido (6-{4-[6- (3,4-difluoro- fenil) -2- (2- (S) -metil- pirrolidin-1-il) -pirimidin-4- 220 il] -3- (S) -metil-piperazin-1- il} -5-trifluorometi1-piridin- 3-il) -acético Acido ( 5-cloro-6- { 4- [ 6- ( 4- f luoro-fenil ) -2- ( 3- (R) -metil- 221 morfolin-4-il ) -pirimidin-4- il ] -3- ( S ) -metil-piperazin-1- il } -pirimidin-3-il ) -acético Compuesto Nombre Acido (6-{4- [6- (5-cloro- piridin-3-il) -2- (2- (S) -metil- pirrolidin-1-il) -pirimidin-4- 222 il] -3- (S) -metil-piperazin-1- il } -5-trifluorometil-piridin- 3-il) -acético Acido (5-cloro-6-{4-[6-(2- isopropil-piridin-4-il) -2- (2- (S) -metil-pirrolidin-1-il) - 22 pirimidin-4-il-3- (R) -metil- piperazin-1-il } -piridin-3-il) - acético Acido 5-cloro-6-{4- [6- (4- fluoro-fenil) -2- (azetidin-1- il) -pirimidin-4-il] -3- (R) - metil-piperazin-1-il } - nicotinico Acido 5-cloro-6-{4- [6- (4- cloro-fenil) -2- (2- (S) -metil- azetidin-1-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il }-nicotinico Compuesto Nombre Acido 5-cloro-6-{4-[6-(3,4- difluro-fenil) -2- (2- (R) -metil- 226 azetidin-1-il) -pirimidin-4- il] -3- (R) -metil-piperazin-1- il } -nicotinico 6-{4-[2-azetidin-l-il-6-(4- cloro-fenil) -pirimidin-4-il] - 227 3- (S) -metil-piperazin-1-il } -5- trifluorometil-nicotinamida (6- {4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-azetidin-1-il) - pirimidin-4-il] -3- (S) -metil- 228 piperazin-l-il}-5- trifluorometil-piridin-3-il) - metanol (6-{ 4- [6- (2-isopropil-piridin- 4-il) -2- (2- (S) -metil-azetidin- 1-il) -pirimidin-4-il] -3- (S) - metil-piperazin-1-il } -5- trifluorometil-piridin-3-il) - metanol EJEMPLO 4 Preparados con Membrana y Células transfectadas con VRl Este Ejemplo ilustra la preparación de preparados con células transfectadas con VRl y membrana con contenido de VRl para su uso en pruebas sobre la vinculación de la capsaicina (Ejemplo 5) . Una cadena de ADN (cADN) con el código completo del receptor de capsaicina humano (SEQ ID N0:1, 2 o 3 de la Patente Estadounidense No. 6.482.611) se subclona en el plásmido pBK-CMV (Stratagene, La Jolla, CA) para la expresión recombinante en células de mamíferos. Se transfectan células de riñon de embrión humano (HEK293) con la construcción de la expresión pBK-CMV que contiene el código completo del receptor de capsaicina humano usando métodos estándares. Las células transfectadas se seleccionan durante dos semanas en medios que contienen G418 (400 µg/ml) para obtener un juego de células establemente transfectadas. Los clones independientes se aislan de este juego limitando la dilución para obtener lineas celulares estables clónales para su uso en posteriores experimentos. Para los experimentos de vinculación radioligante, se sembraron las células en matraces de cultivo de células T175 en un medio sin antibiótico y se las cultivó hasta aproximadamente 90 % de confluencia. Luego se lavaron los matraces con PBS y se los cosechó en PBS con contenido de EDTA 5 mM. Las células fueron granuladas mediante centrifugación suave y almacenadas a -80° C hasta el momento de las pruebas. Las células previamente congeladas son deshechas con la ayuda de un homogeneizador de tejido en buffer de homogeneización con HEPES enfriado con hielo (5 mM KCl 5, 5,8 mM NaCl, 0,75 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 320 mM sucrosa, y 10 mM HEPES pH 7,4). Los homogenados de tejido primero son centrifugados durante 10 m a 1000 x g (4° C) para eliminar las porciones nucleares y deshechos, y luego el supernatante del primer centrifugado se vuelve a centrifugar durante 30 m a 35.000 x g (4° C) para obtener una fracción de membrana parcialmente purificada. Se vuelve a suspender las membranas en el buffer de homogeneización HEPES antes de la prueba. Una parte de este homogenado de membrana se usa para determinar la concentración de proteina mediante el método Bradford (BIO-RAD Protein Assay Kit, #500-0001, BIO-RAD, Hércules, CA) .
EJEMPLO 5 Prueba de vinculación del Receptor de Capsaicina Este Ejemplo ilustra una prueba representativa de vinculación del receptor de capsaicina que puede usarse para determinar la afinidad de vinculación de los compuestos con el receptor (VRl) de capsaicina.
Los estudios de vinculación con [3H] Resinferatoxina (RTX) se llevan a cabo esencialmente como lo describen Szallasi y Blumberg (1992) "J. Pharmacol. Exp. Ter." 262:883-888. En este protocolo, la vinculación RTX no especifica es reducido agregando glicoproteina de ácido alpha! bovino (100 µg por tubo) después de que la reacción de vinculación se termina . La [3H] RTX (37 Ci/mmol) está sintetizada y obtenida por Chemical Synthesis and Analysis Laboratory, National Cáncer Institute-Frederick Cáncer Research and Development Center (Laboratorio de Análisis y Síntesis Químicos, Instituto Nacional de Cáncer-Centro de Desarrollo e Investigación de Cáncer de Frederick) , Frederick, MD. La [3H] RTX también puede obtenerse de vendedores privados (por ejemplo, Amersham Pharmacia Biotech, Inc.; Piscataway, NJ) . El homogenado de membrana del Ejemplo 4 es centrifugado como se explicó antes y vuelto a suspender a una concentración de proteina de 333 µg/ml en buffer de homogeneización. Las mezclas de las pruebas de vinculación son colocadas sobre hielo y contienen [3H] RTX (actividad especifica 2200 mCi/ml), 2 µl de compuesto de prueba no radiactivo, 0,25 mg/ml de albúmina de suero bovino (fracción V Cohn) y 5 x 104 - 1 x 105 de células transfectadas con VRl. El volumen final se ajusta a 500 µl (para pruebas de vinculación de competencia) o 1000 µl (para pruebas de vinculación de saturación) con la solución de buffer de homogeneización HEPES enfriado con hielo (pH 7,4) como ya se describió aqui. La vinculación no especifica se define como aquella que ocurre en presencia de RTX lµM no radiactivo (Alexis Corp.; San Diego, CA) . Para vinculación de saturación se agrega [3H] RTX con un rango de concentración de 7-1000 pM, usando diluciones 1 a 2. En general se recogen 11 puntos de concentración por curva de vinculación de saturación. Las pruebas de vinculación de competencia se llevan a cabo en presencia de [3H] RTX 60 pM y de varias concentraciones de compuesto de prueba. Las reacciones de vinculación se inician transfiriendo las mezclas de prueba a un baño de agua a 37° C y se terminan luego de un periodo de incubación de 60 minutos enfriando los tubos en hielo. La RTX vinculada con la membrana se separa de la libre, asi como toda la RTX vinculada con la glicoproteina de ácido alphai por filtración en filtros de fibra de vidrio WALLAC (PERKIN-ELMER, Gaithersburg, MD) que son previamente empapados con PEÍ (polietilenimina) al 1,0 % durante 2 horas antes de su uso. Se deja secar los filtros hasta el dia siguiente, luego se cuenta en un contador WALLAC 1205 BETA PLATE después de añadir fluido de centelleo WALLAC BETA SCINT. Los parámetros de equilibrio de vinculación se determinan adecuando la ecuación alostérica de Hill a los valores medidos con ayuda del programa de computadora FIT P (Biosoft, Ferguson, MO) como lo describe Szallasi y ot . (1993) "J. Pharmacol. Exp. Ther." 266:678-683. Los compuestos expuestos en la presente en general exhiben valores Ki para el receptor de capsaicina menores a 1 µM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM, o 1 nM en este ensayo.
EJEMPLO 6 Prueba de Movilización de Calcio Este Ejemplo ilustra pruebas de movilización de calcio representativas para uso en la evaluación de compuestos de prueba de la actividad agonista y antagonista. Las células transfectadas con plásmidos de expresión (como se describe en el Ejemplo 4) y que por lo tanto expresan al receptor de capsaicina humano se siembran y cultivan hasta 70-90 % de confluencia en placas de 96 celdas de fondo translúcido y paredes oscuras FALCON (#3904, BECTON- DICKINSON, Franklin Lakes, NJ) . El medio de cultivo se retira de las placas de 96 celdas y se agrega tintura sensible al calcio FLUO-3 AM (Molecular Probes, Eugene, OR) a cada celda (solución de tintura: 1 mg FLUO-3 AM, 440 µl DMSO y 440 µl de ácido plurónico al 20 % en DMSO, diluido 1:250 en buffer HEPES (KRH) Krebs-Ringer (25 mM HEPES, 5 mM KCl, 0,96 mM NaH2P04, 1 mM MgS04, 2 mM CaCl2, 5 mM glucosa, 1 mM probenecid, pH 7,4), 50 µl solución diluida por celda). Las placas se cubren con foil de aluminio y se incuban a 37° C durante 1-2 horas en un ambiente con contenido de C02 al 5 %. Luego de la incubación, la tintura se retira de las placas y las celdas se lavan una vez con buffer KRH y se vuelven a suspender en buffer KRH.
Determinación de EC50 de Capsaicina Para medir la capacidad de un compuesto de prueba para agonizar o antagonizar una respuesta de movilización de calcio en las células que expresan receptores de capsaicina hacia un agonista capsaicina u otro agonista vaniloide, primero se determina la EC50 de la capsaicina del agonista. Se agregan 20 µl adicionales de buffer KRH y lµl de DMSO a cada celda de células, preparadas como ya se indicó. Mediante el instrumento FLIPR se transfieren automáticamente 100 µl de capsaicina en buffer KRH a cada celda. La movilización de calcio inducida por capsaicina se monitorea usando ya sea FLUOROSKAN ASCENT (Labsystems; Franklin, MA) o instrumentos FLIPR (sistema de lectura de placa por imágenes fluorométricas; Molecular Devices, Sunnyvale, CA) . Los datos obtenidos entre 30 y 60 segundos luego de la aplicación del agonista se usan para generar una curva de respuesta de concentración de 8 puntos, con concentraciones de capsaicina finales de 1 nM a 3 µM. Se utiliza software KALEIDAGRAPH (Synergy Software, Reading, PA) para ajustar los datos a la ecuación: y = a*(l/(l+(b/x)c) ) para determinar el 50 % de la concentración excitatoria (EC50) de la respuesta. En esta ecuación, "y" es la señal de fluorescencia máxima, "x" es la concentración del agonista o del antagonista (en este caso, capsaicina) , "a" es la Emax, "b" corresponde al valor EC50 y "c" es el coeficiente Hill.
Determinación de la actividad agonista Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO, se diluyen en buffer KRH e inmediatamente se añaden a las células preparadas como se describió anteriormente. También se añaden 100 nM de capsaicina (una concentración aproximada EC90) a las células en la misma placa de 96 celdas a manera de control positivo. La concentración final de los compuestos de prueba en las celdas del ensayo es de entre 0,1 nM y 5 µM. La capacidad de un compuesto de prueba para actuar como agonista del receptor de capsaicina se determina mediante la medición de la respuesta fluorescente de las células que expresan receptores de capsaicina originada por el compuesto en función de la concentración de compuesto. Estos datos son adecuados, tal como se describió, para obtener la EC50, que generalmente es menor a 1 micromolar, preferentemente menor a 100 nM, y más preferiblemente menor a 10 nM. El alcance de la eficacia de cada compuesto de prueba también se puede determinar calculando la respuesta generada por una concentración de compuesto de prueba (en general 1 µM) relativa a la respuesta generada por 100 nM de capsaicina. Este valor, llamado Porcentaje de Señal (POS) , se calcula con la siguiente ecuación: POS = respuesta de 100* de compuesto de prueba/respuesta de 100 nM de capsaicina Este análisis proporciona confirmación cuantitativa de tanto la potencia como la eficacia de los compuestos de prueba como agonistas del receptor de capsaicina humano. Los agonistas del receptor de capsaicina humano generalmente originan respuestas concretas a concentraciones menores a 100 µM, o preferiblemente a concentraciones menores a 1 µM, o más preferiblemente a concentraciones menores a 10 nM. El alcance de la eficacia en el receptor de capsaicina humano es preferiblemente mayor a 30 POS, más preferiblemente mayor a 80 POS en una concentración de lµM. Ciertos agonistas están esencialmente libres de actividad antagonista como lo demuestra la ausencia de actividad antagonista detectable en el ensayo descripto más adelante con concentraciones de compuesto por debajo de 4 nM, más preferiblemente a concentraciones menores a 10 µM y mucho más preferiblemente a concentraciones menores o iguales a 100 µM.
Determinación de la actividad antagonista Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO, se diluyen en 20µl de buffer KRH de manera que la concentración final de los compuestos de prueba en la celda de ensayo sea entre lµM y 5 µM, y se agrega a las células preparadas de la forma anteriormente descripta. Las placas de 96 celdas con su contenido de células preparadas y compuestos de prueba se incuban en la oscuridad, a temperatura ambiente durante 0,5 a 6 horas. Es importante que la incubación no sobrepase las 6 horas. Justo antes de determinar la respuesta fluorescente, se agregan automáticamente 100 µl de capsaicina en buffer KRH a dos veces la concentración EC50 determinada en la forma anteriormente descripta, mediante el instrumento FLIPR a cada celda de la placa de 96 celdas para un volumen de muestra final de 200 µl y una concentración final de capsaicina igual a la EC50. La concentración final de los compuestos de prueba en las celdas de ensayo es entre 1 µM y 5 µM. Los antagonistas del receptor de capsaicina disminuye esta respuesta en por lo menos alrededor de 20 %, preferiblemente en por lo menos alrededor de 50 % y más preferiblemente en por lo menos alrededor de 80 %, por comparación con el control testigo (o sea, células tratadas con capsaicina a dos veces la concentración EC50 en ausencia del compuesto de prueba) , a una concentración de 10 micromolar o menos, preferiblemente 1 micromolar o menos. La concentración de antagonista requerida para proporcionar una disminución de 50 %, relativa a la respuesta observada en presencia de la capsaicina y sin antagonista es la IC50 para el antagonista y está preferiblemente por debajo de 1 micromolar, 100 nanomolar, 10 nanomolar o 1 nanomolar. Ciertos moduladores de VRl preferidos son antagonistas que están esencialmente libres de actividad agonista por la ausencia de actividad agonista concreta en el ensayo descripto anteriormente a concentraciones de compuesto por debajo de 4 nM, más preferiblemente a concentraciones inferiores a 10 µM y mucho más preferiblemente a concentraciones menores o iguales a 100 µM.
EJEMPLO 7 Vida media microsómica in vitro Este Ejemplo ilustra la evaluación de los valores de la vida media de los compuestos (valores t?/2) usando un ensayo representativo de vida media de microsomas de higado. Los microsomas de higado humano se obtienen en XenoTech LLC (Kansas City, KS) . Dichos microsomas de higado pueden también obtenerse en In Vitro Technologies (Baltimore, MD) o Tissue Transformation Technologies (Edison, NJ) . Se prepararon seis reacciones de prueba, cada una con un contenido de 25 µl de microsomas, 5 µl de una solución 100 µM de compuesto de prueba y 399 µl de buffer de fosfato 0,1 M (19 mL NaH2P04 0,1 M, 81 mL Na2HP04 0,1 M, ajustado a pH 7,4 con H3P04) . Se prepara una séptima reacción como control positivo con un contenido de 25 µl de microsomas, 399 µl de buffer de fosfato 0,1 M y 5 µl de una solución 100 µM de un compuesto con propiedades metabólicas conocidas (por ejemplo, DIAZEPAM o CLOZAPINE) . Las reacciones se preincubaron a 39° C durante 10 m. Se prepara una Mezcla CoFactor diluyendo 16,2 mg de NADP y 45,4 mg de glucosa-6-fosfato en 4 mL de MgCl2 100 mM. Se prepara una solución de dehidrogenasa de glucosa-6-fosfato diluyendo 214,3 µl de suspensión glucosa-6-fosfato dehidrogenasa (Roche Molecular Biochemichals, Indianápolis, IN) en 1285,7 µl de agua destilada. Se agregan 71 µl de Mezcla de Reacción Inicial (3 mL de Mezcla CoFactor; 1,2 mL de solución glucosa-6-fosfato dehidrogenasa) a 5 de las 6 reacciones de prueba y al control positivo. Se agregan 71 µl de MgCl2 100 mM a la sexta reacción de prueba, que se usa como control negativo. En cada punto de tiempo (0, 1, 3, 5 y 10 m) , se agregan por pipeta 75 µl de cada mezcla de reacción en una de las 96 celdas que tiene la placa que contiene 75 µl de acetonitrilo helado. Las muestras son centripetadas y centrifugadas 10 m a 3500 rpm (centrifugadora Sorval T 6000D, rotor H1000B) . Se transfieren 75 µl de supernatante de cada reacción a una celda de las 96 de la placa con un contenido de 150 µl de solución 0,5 µM de un compuesto con un perfil conocido de LCMS (estándar interno) por celda. Se lleva a cabo el análisis LCMS de cada muestra y se mide la cantidad de compuesto de prueba no metabolizado como AUC, se diagrama la concentración de compuesto vs tiempo, y se extrapola el valor t?2 del compuesto de prueba. Los compuestos preferidos propuestos en la presente exhiben valores t?/2 in vitro mayores a 10 m y menores a 4 h, preferentemente entre 30 m y 1 h, en microsomas de higado humano .
EJEMPLO 8 Ensayo de Toxicidad MDCK Este Ejemplo ilustra la evaluación de la toxicidad de compuesto usando un ensayo de citotoxicidad celular de riñon canino Madin Darby (MDCK) . Se agrega 1 µL de compuesto de prueba a cada celda de una placa de 96 celdas con fondo translúcido (PACKARD, Meriden, CT) para obtener la concentración final de compuesto en el ensayo de 10 micromolar, 100 micromolar o 200 micromolar. Se agrega solvente sin compuesto de prueba a las celdas de control. Las células MDCK, ATCC no. CCL-34 (American Type Cultura Collection, Manassas, VA) , se mantienen en condiciones estériles siguiendo las instrucciones del folleto informativo de producción ATCC. Las células MDCK confluentes son tripsinizadas, cosechadas y diluidas a una concentración de 0,1 x 106 células/ml con un medio caliente (37° C) (VITACELL Minimum Essential Médium Eagle, catálogo ATCC # 30-2003) . Se agregan 100 µL de células diluidas a cada celda, excepto cinco celdas de control para la curva estándar que contienen 100 µL de medio caliente sin células. Luego se incuba la placa a 37° C bajo 95 % 02, 5 % C02 durante 2 horas con agitación constante. Después de la incubación, se agregan 50 µL de solución con lisis de células de mamífero (del kit de detección ATP ATP-LITE-M Luminiscente de PACKARD (Meriden, CT) ) a cada celda, se cubren las celdas con autoadhesivos PACKARD TOPSEAL y se agitan las placas a aproximadamente 700 rpm en un agitador adecuado durante 2 m. Los compuestos que causan toxicidad hacen decrecer la producción ATP, con respecto a las células no tratadas. El kit de detección ATP ATP-LITE-M Luminiscente se usa generalmente de acuerdo con las instrucciones del fabricante para medir la producción ATP en las células MDCK tratadas y no tratadas. Los reactivos PACKARD ATP LITE-M se dejan equilibrar a temperatura ambiente. Una vez que está equilibrada, la solución de sustrato liofilizado se reconstituye en 5,5 mL de solución de buffer de sustrato (del kit) . La solución estándar ATP liofilizada se reconstituye en agua desionizada para dar un stock 10 mM. A las cinco celdas de control, se agregan 10 µL de estándar PACKARD serialmente diluido a cada una de las celdas de control para la curva estándar para lograr una concentración final en cada celda subsecuente de 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM y 12,5 nM. Se agrega solución de sustrato PACKARD (50 µL) a todas las celdas, que entonces son cubiertas, y se agitan las placas a aproximadamente 700 rpm en un agitador adecuado durante 2 m. Se le coloca un autoadhesivo PACKARD blanco al fondo de cada placa y las muestras son adaptadas a la oscuridad envolviendo las placas en foil y colocándolas en la oscuridad durante 10 m. Entonces se mide la luminiscencia a 22° C usando un contador de luminiscencia (por ejemplo, Contador de Luminiscencia y Centelleo de Microplaca PACKARD TOPCOUNT o TECAN SPECTRAFLUOR PLUS) y se calculan los niveles de ATP a partir de la curva estándar. Los niveles ATP en las células tratadas con compuesto (s) de prueba son comparados con los niveles determinados para las células no tratadas. Las células tratadas con 10 µM de un compuesto de prueba preferido exhiben niveles ATP que son por lo menos 80 %, preferiblemente por lo menos 90 %, de las células no tratadas. Cuando se usa una concentración 100 µM del compuesto de prueba, las células tratadas con compuestos de prueba preferidos exhiben niveles ATP que son por lo menos 50 %, preferiblemente por lo menos 80 %, de los niveles ATP detectados en células no tratadas.
EJEMPLO 9 Ensayo con Células de Ganglio de Espina Dorsal Este ejemplo ilustra un ensayo representativo con células de glanglio de espina dorsal para evaluar la actividad agonista o antagonista de VRl de un compuesto . Se diseccionan DRG (ganglios de espina dorsal) de ratas neonatales, se disocian y se cultivan usando métodos estándares (Aguayo y White (1992) "Brain Research" (Investigación sobre el Cerebro) 570:61-67). Después de 48 horas de incubación, se lavan las células una vez y se incuban durante 30-60 m con la tintura sensitiva al calcio Fluo 4 AM (2,5-10 µg/ml; Teflabs, Austin, TX) . Entonces las células se lavan una vez. El agregado de capsaicina a las células da como resultado un aumento dependiente del VRl en los niveles de calcio intracelular que se monitorean mediante un cambio en la fluorescencia del Fluo-4 con un fluorómetro. Se recogen datos durante 60-180 segundos para determinar la señal máxima de fluorescencia. Para los ensayos de antagonista, se agregan diversas concentraciones de compuesto a las células. La señal fluorescente entonces se diagrama en función de la concentración del compuesto para identificar la concentración requerida para lograr un 50 % de inhibición de la respuesta activada por la capsaicina, o IC5o. Los antagonistas del receptor de capsaicina preferentemente tienen un IC50 por debajo de 1 micromolar, 100 nanomolar, 10 nanomolar o 1 nanomolar. Para los ensayos de agonista, se agregan diversas concentraciones de compuesto a las células sin el agregado de capsaicina. Los compuestos que son agonistas del receptor de capsaicina dan como resultado un aumento dependiente del VRl en los niveles de calcio intracelular que se monitorea mediante un cambio en la fluorescencia Fluo-4 con un fluorómetro. La EC50 o concentración requerida para lograr el 50 % de la señal máxima de la respuesta activada por la capsaicina, está preferiblemente por debajo de 1 micromolar, por debajo de 100 nanomolar o por debajo de 10 nanomolar.
EJEMPLO 10 Modelos Animales para Determinar el Alivio del Dolor Este Ejemplo ilustra métodos representativos para comprobar el grado de alivio de dolor proporcionado por un compuesto.
A. Pruebas de Alivio de Dolor Los siguientes métodos pueden usarse para verificar el alivio del dolor.
Alodinia mecánica La alodinia mecánica (respuesta anormal a un estimulo inocuo) se comprueba básicamente como lo describe Chaplan y ot. (1994) "J. Neurosci. Methods" 53:55-63 y Tal y Eliav (1998) "Pain" (Dolor) 64 (3) : 511-518. Se aplica una serie de filamentos von Frey de variada rigidez (comúnmente 8-14 filamentos en una serie) a la superficie plantar de la pata trasera con la fuerza suficiente como para doblar el filamento. Se mantienen los filamentos en esta posición durante no más de tres segundos o hasta que la rata exprese una respuesta alodinica positiva. Una respuesta alodinica positiva consiste en levantar la pata afectada y a continuación lamerse o sacudir la pata. El orden y frecuencia con los que se aplican los filamentos individuales queda determinado con el uso de un método de altibajo Dixon. El análisis se inicia con el pelo medio de la serie con la aplicación subsecuente de los filamentos en forma consecutiva, ascendiendo o descendiendo, según se obtenga una respuesta negativa o positiva, respectivamente, con respecto al filamento primero. Los compuestos son eficaces para revertir o prevenir los síntomas de tipo alodinico mecánicos si las ratas tratadas con dichos compuestos requieren estimulación de un filamento von Frey de mayor fuerza de rigidez para provocar una respuesta alodinica positiva en comparación con las ratas no tratadas o tratadas con vehiculo. Alternativa o paralelamente, se puede llevar a cabo el análisis de un animal con dolor crónico antes y después de la administración del compuesto. En tal ensayo, una cantidad efectiva da como resultado un aumento en la rigidez del filamento necesario para inducir una respuesta después del tratamiento, en comparación con el filamento que induce una respuesta antes del tratamiento o en un animal que padece también dolor crónico pero al que no se trata o se trata con vehiculo. Los compuestos de prueba son administrados antes o después del inicio del dolor. Cuando un compuesto de prueba se administra después del inicio del dolor, el análisis se realiza desde 10 m hasta 3 h luego de la administración.
Hiperalgesia Mecánica La hiperalgesia mecánica (una respuesta exagerada al estimulo doloroso) es analizada básicamente como lo describe Koch y ot. (1996) "Analgesia" (Analgesia) 2 (3) : 157-164. Las ratas son colocadas en compartimentos individuales de una jaula con un piso de metal perforada, calefaccionado. La duración del retiro de la pata trasera (o sea, la cantidad de tiempo durante el cual el animal mantiene la pata levantada antes de volver a colocarla en el piso) se mide después de un suave pinchazo a la superficie plantar de cada pata trasera.
Los compuestos producen una reducción en la hiperalgesia mecánica si hay un aumento estadísticamente significativo en la duración del retiro de la pata trasera. El compuesto de prueba puede ser administrado antes o después del inicio del dolor. Para los compuestos administrados después del inicio del dolor, el análisis se lleva a cabo desde 10 m hasta 3 h después de la administración.
Hiperalgesia térmica La hiperalgesia térmica (respuesta exagerada a un estimulo térmico nocivo) se mide esencialmente como lo describe Hargreaves y ot . (1988) "Pain" (Dolor) 32(l):77-88. En resumen, se aplica una fuente de calor radiante constante a la superficie plantar del animal de cada pata trasera. El tiempo hasta el retiro (o sea, la cantidad de tiempo durante la que se aplica el calor hasta que el animal mueve la pata) , también descripto como umbral o latencia térmica, determina la sensibilidad de la pata trasera del animal al calor. Los compuestos producen una reducción en la hiperalgesia térmica si hay un aumento estadísticamente significativo en el tiempo de retiro de la pata trasera (o sea, el umbral térmico para la respuesta o latencia aumenta) . El compuesto de prueba puede administrarse antes o después del inicio del dolor. Para los compuestos administrados después del inicio del dolor, el análisis se lleva a cabo desde 10 m hasta 3 h después de la administración.
B. Modelos de Dolor El dolor puede ser inducido usando cualquiera de los siguientes métodos, para permitir el análisis de la eficacia analgésica de un compuesto. En general, los compuestos proporcionados en la presente dan como resultado una reducción estadísticamente significativa del dolor según lo determina por lo menos uno de los métodos de análisis previamente descriptos, usando ratas macho SD y por lo menos uno de los siguientes modelos.
Modelo de Dolor Inflamatorio Agudo El dolor inflamatorio agudo es inducido usando el modelo carrageneano esencialmente como lo describe Field y ot . (1997) "Br. J. Pharmacol." 121 (8 ): 1513-1522. Se inyectan 100-200 µl de solución de carrageno 1-2 % en la pata trasera de las ratas. Tres a cuatro horas después de la inyección, la sensibilidad de los animales a los estímulos térmicos y mecánicos es analizada usando los métodos descriptos anteriormente. Se administra un compuesto de prueba (0,01 a 50 mg/kg) al animal, antes del análisis, o antes de la inyección de carrageno. El compuesto puede administrarse oral o parenteralmente, o tópicamente en la pata. Los compuestos que alivian el dolor en este modelo dan como resultado una reducción estadísticamente significativa en la alodinia mecánica y/o hiperalgesia térmica.
Modelo de Dolor Inflamatorio Crónico El dolor inflamatorio crónico es inducido usando uno de los siguientes protocolos: 1. Esencialmente como lo describen Bertorelli y ot . (1999) "Br. J. Pharmacol. " 128 (6) : 1252-1258, y Stein y ot . (1998) "Pharmacol. Biochem. Behav." (Comportamiento Bioquímico Farmacológico) 31 (2) : 455-51, se inyectan 200 µl de Adyuvante de Freund Completo (0,1 mg de M. Tuberculosis matada con calor y secada) en la pata trasera de las ratas: 100 µl en la superficie dorsal y 100 µl en la superficie plantar. 2. Esencialmente como lo describen Abbadie y ot . (1994) "J Neurosci." 14 ( 10) : 5865-5871, se inyectan las ratas con 150 µl de CFA (1,5 mg) en la articulación tibio-tarsal . Antes de la inyección con CFA en cada protocolo, se obtiene una linea de base de sensibilidad a la estimulación mecánica y térmica de las patas traseras de los animales, para cada animal experimental. Luego de la inyección con CFA, se analizan las ratas con respecto a la hiperalgesia térmica, la alodinia mecánica y la hiperalgesia mecánica, tal como se describió anteriormente.
Para verificar el desarrollo de los síntomas, se estudian las ratas en los dias 5, 6 y 7 luego de la inyección con CFA. El dia 7, los animales son tratados con un compuesto de prueba, morfina o vehiculo. Como control positivo es adecuada una dosis oral de morfina de 1-5 mg/kg. En general, se usa una dosis de 0,01-50 mg/kg de compuesto de prueba. Los compuestos pueden administrarse como un bolo único antes del ensayo o una o dos o tres veces por dia, durante varios dias antes del ensayo. Las drogas se administran oral o parenteralmente o se aplican tópicamente al animal. Los resultados se expresan como Porcentaje de Eficacia Potencial Máxima (MPE) . Un 0 % de MPE se define como efecto analgésico de un vehiculo, 100 % de MPE se define como la respuesta de un animal a la sensibilidad de base de linea antes del CFA. Los compuestos que alivian el dolor en este modelo dan como resultado un MPE de por lo menos 30 %.
Modelo de Dolor Neuropático Crónico El dolor neuropático crónico es inducido usando herida de constricción crónica (CCI) al nervio ciático de la rata esencialmente como lo describen Bennett y Xie (1988) "Pain" (Dolor) 33:87-107. Las ratas son anestesiadas (por ejemplo con una dosis intraperitoneal de 50-65 mg/kg de pentobarbital con la administración de dosis adicionales si es necesario) . Se afeita y desinfecta la cara lateral de cada extremidad trasera. Usando una técnica aséptica, se hace una incisión en la cara lateral de la extremidad trasera en la parte media del muslo. El bíceps femoris se disecciona perpendicularmente y se expone el nervio ciático. En cada extremidad trasera de cada animal, se atan suavemente cuatro ligaduras alrededor del nervio ciático con una separación de aproximadamente 1-2 mm. En el otro lado, el nervio ciático no se ata y no se manipula. El músculo se cierra con patrón continuo y la piel se cierra con clips o suturas. Se confirma la alodinia mecánica, la hiperalgesia mecánica y la hiperalgesia térmica en las ratas como se describió más arriba. Los compuestos que alivian el dolor en este modelo da como resultado una reducción estadísticamente significativa en la alodinia mecánica, la hiperalgesia mecánica y/o la hiperalgesia térmica cuando se administra (0.01-50 mg/kg, oral, parenteral o tópicamente) inmediatamente antes del ensayo como un único bolo o durante varios dias: una o dos o tres veces por dia antes del ensayo. Se hace constar que con esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (131)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Ar2 es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R2; X, Y, y Z son independientemente CRX o N, de tal modo que por lo menos uno de X, Y, y Z es N; D, K, J y F son independientemente N, CH o carbono sustituido con un substituyente representado por Ri o R?0; Rx es elegido independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquiloC?-C4, amino, ciano y mono- o di-(alquil C?~C4) amino; Ri representa desde 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente entre: (a) halógeno, ciano y nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con R?0 para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros fusionados que está sustituido con desde 0 a 4 substituyentes elegidos independientemente entre halógeno, ciano, nitro y grupos de la fórmula -Q-M-Ry; Rio representa un substituyente elegido entre: (a) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (b) grupos que se toman en forma conjunta con un Ri para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituidos, fusionados; de tal modo que Rio no es hidroxi, grupo amino sustituido o no sustituido elegido entre alquiloCi-Cß, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcanonaC3-C6, haloalquiloCi-Cß, haloalcoxiCi-Cß, mono- o di- (alquilCi-Cg) amino, alquilC?-C6-sulfonilo, mono- o di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo o mono- o di- (alquilCi-Ce) aminocarbonilo; Cada Q es independientemente elegido entre alquilenoCo-C4; Cada M está independientemente ausente o seleccionado entre 0, C(=0), OC(=0), C(=0)0, 0-C(=0)0, S(0)m, N(RZ), C(=0)N(R2), C(=NH)N(RZ), N(Rz)C(=0), N(RZ)C(=NH), N(Rz)S(0)m, S(0)mN(Rz) y N [S (0)mRz] S (0)m; en donde m es independientemente seleccionado en cada caso entre 0, 1 y 2; y Rz es independientemente seleccionado en cada caso entre hidrógeno, alquiloCi-Ce y grupos que se toman junto con Ry para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido; y Cada Ry es independientemente hidrógeno, haloalquiloCi-Cß, alquiloCi-Cs, alquenilo C2-Cs, (carbocicloC3-Cs) alquiloC0-C , (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo~C4, o se toma en forma conjunta con Rz para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros en donde cada alquilo, carbociclo y heterociclo está sustituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloCi-Cd, cicloalquiloC3-C7, alquiloC2-C6 éter, alcanoiloC?-C6, alquilCi-Cß-sulfonilo, alcoxiCi-Cs, hidroxialquilo Ci-Cß, alquiltioCi-Cs, mono- y di- (alquilCi-Cg) aminocarbonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) amino, alcanoilamino Ci-Cß, y fenilo; de tal modo que Ry no es hidrógeno si Q es alquiloC0 y si M está ausente; Cada R2 es: (a) independientemente elegido entre (i) hidroxi, amino, ciano, halógeno, -COOH, aminosulfonilo, nitro y aminocarbonilo; y (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C , haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquiltioCi-Cß, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcoxiCi-Cd-carbonilo, alcanoiloxiC2-C6, alcanonaC3-C6, mono- y di- (alquilCi-C8) aminoalquilC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, alquilC?-C6-sulfonilo, mono- y di- (alquilCi-C6) aminosulfonilo, y mono- y di- (alquilC?-C6) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH y oxo ; o (b) tomado junto con un R2 adyacente para formar un grupo heterociclico o carbociclico de 5 a 13 miembros fusionados que está sustituido con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, oxo y alquiloCi-c6; R3 está seleccionado entre: (i) hidrógeno y halógeno; (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6 y fenilalquiloC0-C2; y (iii) grupos de la fórmula: en donde : L es alquilenoCo-Ce o alquilenoC?-C6 que está tomado junto con R5, R6 o R7 para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; W es O, CO, S, SO o S02; Rs y Re están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoilo C2-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, fenilalquiloC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-Ce y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 a 12 miembros; y R7 es hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C6, fenilalquiloCo-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-Cd o un grupo que está unido a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; en donde cada uno de (ii) y (iii) está opcionalmente sustituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (1) halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, aminosulfonilo, aminocarbonilo y oxo; y (2) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alcanoiloCi-Ce, alcoxiCi-Cß-carbonilo, alcanoilC2-C6-amino, mono- y di- (alquilCi- C6) aminoalquiloC0-C4, alquilC?-C6sulfonilo, mono- y di- (alquilCi-Cß) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilCi- Ce ) aminocarbonilalquiloC0-C4, fenilalquiloCo-C y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, cada uno de los cuales está sustituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, oxo, imino, alquiloC?-C4, alcoxiC?~C4 y haloalquiloC?-C4; y R4 representa desde O a 2 substituyentes elegidos independientemente entre alqui loC?-C3 , haloalquiloC?-C3 y oxo .
  2. 2 . El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la fórmula :
  3. 3. El compuesto o sal de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque D es N.
  4. 4. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque F es N.
  5. 5. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque K es N.
  6. 6. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque J es N.
  7. 7. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque J, F y K son CH o carbono substituido con un substituyente representado por Ri o Rio.
  8. 8. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque F es carbono substituido con un substituyente representado por Ri o R10.
  9. 9. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque Riorepresenta: (a) -COOH, aminocarbonilo, imino, alcoxiC?-C6-carbonilo o alcanoiloC2-C6; (b) alquiloC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcoxiC?-C6, alquilC?-C6-amino o mono- o di- (alquilC?-C4) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (i) halógeno, hidroxi, -COOH, ciano, amino y aminocarbonilo; y (ii) alcoxiC?-C6, cicloalquiloC3-C8, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiCi-Ce-carbonilo, alcanoiloC2-C , mono- y di-(alquilCi-Cß) amino, fenilo y heterociclos de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquiloC?~C4 y alcoxiCi-Ce: o (c) (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: en donde representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre hidroxi, -COOH, ciano, amino, aminocarbonilo, alquiloC?-C6, alquilC2-C6 éter, cicloalquilC3-C8, alcoxiCi-Cß, alquilCi-Cß-sulfonilo, alcoxiCi-Cß-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- (alquilC?-C ) amino.
  10. 10. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque un substituyente representado por Ri o Rio está ubicado en posición meta o para con respecto al punto de ligadura.
  11. 11. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Rio está ubicado en posición para con respecto al punto de ligadura.
  12. 12. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Rx representa un substituyente.
  13. 13. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Ri es halógeno, nitro, ciano, metilo, alcoxiC?-C4carbonilo, triflúormetilo o metiisulfonilo.
  14. 14. Un compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R3 es un grupo de la fórmula: caracterizado porque: L es alquilenoCo-Cß; y R5 y Re son: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloCi-Cß, alqueniloC2-C6, (cicloalquiloC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C4 y grupos que están ligados a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) ligados para formar un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros; en donde cada alquilo, alquenilo, (cicloalquil) alquilo, alcanoilo y heterocicloalquilo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre : (i) halógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo, oxo, -COOH y aminosulfonilo; y (ii) alquiloC?-C , cicloalquiloC5-C7, alcoxiC?-C4, alcanoiloC2-C4 , haloalquiloC?-C , mono- y di- ( alquilCi-C ) amino-alquiloC0-C2, mono- y di- ( alquilCi- C ) aminocarbonilalquiloC0-C2, f enilalquiloC0-C4 y (heterociclo de 4 a 7 miembros ) alquiloCo~C2, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, alquiloC?-C4 , alcoxiC?~C4 y haloalquiloC?-C .
  15. 15. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R3 es di (alquilC?-C4) amino substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, aminocarbonilo, -COOH, aminosulfonilo, alquiloC?-C4, alqueniloC2-C4, cicloalquiloC5-C7, haloalquiloC?-C , alcoxiC?-C4, alquilC2-C4 éter, alcanoiloC2-C , alquilC?-C -sulfonilo, alcanoilC2-C4amino y mono- y di- (alquiloC?~C4 ) amino .
  16. 16. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R3 es azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridilo o azepanilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (a) halógeno, hidroxi, amino, oxo, aminocarbonilo, aminosulfonilo y -COOH; y (b) alquiloC?-C , alqueniloC2-C4, cicloalquiloCs-C7, haloalquiloC?~C4, alcoxiC?~C4, alquilC2-C4 éter, alcanoiloC2-C4, alquilC?-C4-sulfonilo, alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- ( alquilC?~C ) amino, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre hidroxi y halógeno.
  17. 17. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R3 es elegido entre :
  18. 18. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R3 es hidrógeno, alquiloCi-Cd o un halógeno.
  19. 19. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque Ar2 es fenilo no substituido o piridilo no substituido.
  20. 20. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque Ar2 tiene por lo menos un substituyente elegido de R2 y cada R2 es elegido independientemente entre amino, ciano, halógeno, aminosulfonilo, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C , hidroxialquiloC?-C4, alcoxiC?~C4, alquiltioC?-C , haloalcoxiCi-C4, mono- y di- (alquilC?-C8) amino-alquiloCo-C , alcanoiloC2-C , alcoxiC?-C4-carbonilo, alquilC?-C4-sulfonilo, haloalquilC?-C-sulfonilo y mono- y di- (alquilC?-C ) aminosulfonilo
  21. 21. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Ar2 es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre amino, ciano, halógeno, alquiloC?~C4, haloalquiloC?~C4, aminoalquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, haloalcoxiCi-C4, alquiltioC?-C4, y mono- y di- (alquilC?-C4) aminoalquiloC0-C .
  22. 22. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Ar2 está substituido en la posición meta o para con respecto al punto de ligadura.
  23. 23. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Ar2 está substituido en la posición meta y para con respecto al punto de ligadura.
  24. 24. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: en donde Ar2 es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre amino, ciano, halógeno, alquiloC?-C4, haloalquiloC?~C4, aminoalquiloC?-C4, alcoxiC?-C , haloalcoxiC?-C4, alquiltioC?-C4, y mono- y di- (alquilCi-C4) aminoalquiloCo-C4. Ría y ib son independientemente hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquiloC?-C6, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquilCi-Ce-sulfonilo, mono- o di- (alquilCi-Cß) aminosulfonilo, (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros; R4 representa 0 substituyentes o un substituyente metilo; y Rio es: (a) -COOH, aminocarbonilo, imino, alcoxiCi-Ce-carbonilo o alcanoiloC2-C6; (b) alquiloCi-Cß, alquilC2-C6 éter, alcoxiC?-C6, alquilC?-Cß-amino o mono- o di- (alquilC?~C ) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (i) halógeno, hidroxi, -COOH, ciano, amino y aminocarbonilo; y (ii) alcoxiC?-C6, cicloalquiloC3-C8, alquilCi-Ce-sulfonilo, alcoxiCi-Cd-carbonilo, alcanoiloC2-C , mono- y di-(alquilCi-Cß) amino, fenilo y heterociclos de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquiloC?~C4 y alcoxiCi-Cd: o (c) (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre hidroxi, -COOH, ciano, amino, aminocarbonilo, alquiloC?-C6, alquilC2-C6 éter, cicloalquiloC3-C8, alcoxiCi-Cß, alquilCi-Cd-sulfonilo, alcoxiCi-Cd-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- (alquilC?-C4) amino .
  25. 25. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: en donde : Ar2 es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre amino, ciano, halógeno, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C4, aminoalquiloC?-C4, alcoxiC?~C4, haloalcoxiC?~C4, alquiltioC?-C4, y mono- y di- (alquilCj.-C4) aminoalquiloC0-C . ía y i son independientemente hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquiloC?-C6, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquilCi-Cß-sulfonilo, mono- o di- (alquilCi-Cß) aminosulfonilo, (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros (a) -COOH, aminocarbonilo, imino, alcoxiCi-Ce-carbonilo o alcanoiloC2-C6; (b) alquiloC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcoxiCi-Cß, alquilCi-C6-amino o mono- o di- (alquilC?-C4) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (i) halógeno, hidroxi, -COOH, ciano, amino y aminocarbonilo; y (ii) alcoxiC?-C6, cicloalquiloC3-C8, alquilCi-Cß-sulfonilo, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoiloC2-C4, mono- y di- (alquilCi-Cß) amino, fenilo y heterociclos de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquiloC?~C4 y alcoxiC?-C6: o (c) (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre hidroxi, -COOH, ciano, amino, aminocarbonilo, alquiloC?-C6, alquilC2-C6 éter, cicloalquilC3-C8, alcoxiCi-Ce, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- (alquilC?~C4) amino.
  26. 26. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque el grupo : -J
  27. 27. Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Ar2 es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R2; X, Y, y Z son independientemente CRX o N, de tal modo que por lo menos uno de X, Y, y Z es N; K, J y F son independientemente N, CH o carbono substituido con un substituyente representado por Ri o Rio; Rx es elegido independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquiloC?-C , amino, ciano y mono- o di-(alquil C?-C4) amino; Ri representa desde 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente entre: (a) halógeno, ciano y nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con Rio para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 4 substituyentes elegidos independientemente entre halógeno, ciano, nitro y grupos de la fórmula -Q-M-Ry; Rio representa un substituyente elegido entre: (a) nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con un Ri para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituidos, fusionados; de tal modo que Rio no es hidroxi, amino ni un grupo no substituido elegido entre alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcanonaC3-C6, haloalquiloCi- ?, haloalcoxiCi-Cß, mono- o di- (alquilCi-Ce) amino, alquilCi-Cß-sulfonilo, mono- o di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo o mono- o di- (alquilC?-C6) aminocarbonilo; Cada Q es elegido independientemente de alquilenoCo~C4; Cada M está independientemente ausente o seleccionado entre 0, C(=0), 0C(=0), C(=0)0, 0-C(=0)0, S(0)m, N(RZ), C(=0)N(Rz), C(=NH)N(RZ), N(Rz)C(=0), N(RZ)C(=NH), N(Rz)S(0)m, S(0)mN(Rz) y N [S (0)mR2] S (0)m en donde m es independientemente seleccionado en cada caso entre 0, 1 y 2; y Rz es independientemente seleccionado en cada caso entre hidrógeno, alquiloC?-C8 y grupos que se toman junto con Ry para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido; Cada Ry es independientemente hidrógeno, haloalquiloC?-C8, alquiloC?-C8, (carbocicloC3-C8) alquiloC0-C4, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, o se toma en forma conjunta con Rz para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros en donde cada alquilo, carbociclo y heterociclo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, aminocarbonilo, alquiloCi-Ce, cicloalquiloC3-C7, alquiloC2-C6 éter, alcanoiloC?-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, aminosulfonilo, alcoxiC?-C8, alquiltioCi-Cß, mono- y di- (alquilCi-Ce) aminocarbonilo, mono- y di- (alquilCi-Cß) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) amino y fenilo; de tal modo que Ry no es hidrógeno si Q es alquiloC0 y si M está ausente; Cada R2 es: (a) independientemente elegido entre (i) hidroxi, amino, ciano, halógeno, -COOH, aminosulfonilo, nitro y aminocarbonilo; y (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, haloalquiloC?-C6, alcoxiCi-Cd, alquiltioC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcoxiC?-C6carbonilo, alcanoiloxiC2-C6, alcanonaC3-C6, mono- y di- (alquilCi-C8) aminoalquiloCo-Ce, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C , alquilCi-Cß-sulfonilo, mono- y di- (alquilCi-Cß) aminosulfonilo, y mono- y di- (alquilCi- C?) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH y oxo; o (b) tomado junto con un R2 adyacente para formar un grupo heterociclico o carbociclico de 5 a 13 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, oxo y alquiloCi-Cß; R3 está seleccionado entre: (i) hidrógeno y halógeno; ( ii ) alquiloC?-C6, ( cicloalquilC3-C8 ) alquiloC0-C2 , haloalquiloC?-C6 y f enilalquiloC0-C2 ; y (iii) grupos de la fórmula: en donde: L es alquilenoC0-C6 o alquilenoCi-Cd que está tomado junto con R5, R6 o R7 para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; W es O, CO, S, SO o S02; R5 y R6 están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoilo C2-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, fenilalquiloCo-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C6 y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 a 12 miembros; y R7 es hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C6, fenilalquiloCo-Ce, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-Cß o un grupo que está unido a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; en donde cada uno de (ii) y (iii) está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (1) halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, aminosulfonilo, aminocarbonilo y oxo; y (2) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloCo-C2, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alcanoiloC?-C6, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoilC2-C6-amino, mono- y di- (alquilCi-C ) aminoalquiloCo-C4, alquilC?-C6sulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilCi-C6) aminocarbonilalquiloC0-C4, fenilalquiloC0-C4 y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C , cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, oxo, imino, alquiloC?-C4, alcoxiC?-C y haloalquiloC?~C4; y R4 representa desde 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente entre alquiloC?-C3, haloalquiloC?-C3 y oxo . 28. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque tiene la fórmula:
  28. R
  29. 29. El compuesto o sal de conformidad con las reivindicaciones 27 o 28, caracterizado porque J, F y K son CH o carbono substituido con un substituyente representado por Ri o Rio-
  30. 30. El compuesto o sal de conformidad con las reivindicaciones 27 o 28, caracterizado porque F es N.
  31. 31. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 27 a 29, caracterizado porque K es N.
  32. 32. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque J es N.
  33. 33. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 27 a 29, caracterizado porque F es carbono substituido con un substituyente representado por Ri o Rio.
  34. 34. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 27 a 33, caracterizado porque Rio representa: (a) nitro, -COOH, aminocarbonilo, imino, alcoxiCi-Cß-carbonilo o alcanoiloC2-C6; (b) alquiloCi-Ce, alquilC2-C6 éter, alcoxiC?-C6, alquilCí- Cß-amino o mono- o di- (alquilC?~C ) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (i) halógeno, hidroxi, -COOH, ciano, amino y 5 aminocarbonilo; y (ii) alcoxiC?-C6, cicloalquiloC3-C8, alquilC?-C6- sulfonilo, alcoxiCi-Cß-carbonilo, alcanoiloC2-C4, mono- y di- (alquilC?-C8) amino, heterociclos de 4 a 7 miembros y fenilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 10 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquiloC?~C4 y alcoxiC?-C6; o (c) (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula : representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre hidroxi, -COOH, ciano, amino, aminocarbonilo, 20 alquiloC?-C6, alquilC2-C6 éter, cicloalquiloC3-C8, alcoxiCi-Ce, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiCi-Cd-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- (alquilC?-C ) amino.
  35. 35. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 27 a 34, caracterizado porque un 25 substituyente representado por Ri o Rio está ubicado en posición meta o para con respecto al punto de ligadura.
  36. 36. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque Rio está ubicado en posición para con respecto al punto de ligadura.
  37. 37. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque Ri representa un substituyente.
  38. 38. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque Ri es halógeno, nitro, ciano, metilo, alcoxiC?-C4carbonilo, triflúormetilo o metiisulfonilo .
  39. 39. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 27 a 38, caracterizado porque R3 es un grupo de la fórmula: R5 en donde: L es alquilenoC0-C6; y R5 y R6 están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C4 y grupos que están ligados a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) ligados para formar un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros; en donde cada alquilo, alquenilo, (cicloalquil) alquilo, alcanoilo y heterocicloalquilo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre : (i) halógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo, oxo, -COOH y aminosulfonilo; y (ii) alquiloC?-C4, cicloalquiloC5-C7, alcoxiC?-C4, alcanoiloC2-C4, haloalquiloC?-C4, mono- y di- (alquilCi-C ) amino-alquiloCo-C2, mono- y di- (alquilCi-C4) aminocarbonilalquiloC0-C2, fenilalquiloC0-C4 y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C2, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, alquiloC?-C4, alcoxiC?-C4 y haloalquiloC?~C4.
  40. 40. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R3 es di (alquilCi- C4) amino substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, aminocarbonilo, -COOH, aminosulfonilo, alquiloC?-C4, alqueniloC2-C4, cicloalquiloC5-C7, haloalquiloC?-C4, alcoxiCi-C4, alquilC2-C4 éter, alcanoiloC2-C , alquilC?-C4-sulfonilo, alcanoilC2-C4amino y mono- y di- (alquilC?-C4) amino .
  41. 41. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 39 caracterizado porque R3 es azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridilo o azepanilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (a) halógeno, hidroxi, amino, oxo, aminocarbonilo, aminosulfonilo y -COOH; y (b) alquiloC?~C4, alqueniloC2-C4, cicloalquiloC5-C7, haloalquiloC?-C4, alcoxiC?~C4, alquilC2-C4 éter, alcanoiloC2-C4, alquilC?-C4-sulfonilo, alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- (alquilC?-C4) amino, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre hidroxi y halógeno.
  42. 42. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R3 se elige de
  43. 43. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado poque R3 es hidrógeno, alquiloCi-Cß o un halógeno.
  44. 44. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 27 a 43, caracterizado porque Ar2 es fenilo no substituido o piridilo no substituido.
  45. 45. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 27 a 43, caracterizado porque Ar2 tiene por lo menos un substituyente elegido de R2 y en donde cada R2 es elegido independientemente entre amino, ciano, halógeno, aminosulfonilo, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C4, hidroxialquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, alquiltioC?~C4, haloalcoxiCi-C4, mono- y di- (alquilC?-C8) amino-alquiloCo-C4, alcanoiloC2-C4, alcoxiC?-C4-carbonilo, alquilC?-C4-sulfonilo, haloalquilC?~C4-sulfonilo y mono- y di- (alquilC?-C4) aminosulfonilo.
  46. 46. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Ar2 es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre amino, ciano, halógeno, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C4, aminoalquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, haloalcoxiCi-C4, alquiltioC?-C4, y mono- y di- (alquilC?-C4) aminoalquiloCo-C4.
  47. 47. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque Ar2 está substituido en la posición meta o para con respecto al punto de ligadura.
  48. 48. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque Ar2 está substituido en la posición meta y para con respecto al punto de ligadura. 49. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque tiene la fórmula: en donde : A, B, E y T son independientemente nitrógeno o CR2a; Cada R2a es elegido independientemente entre hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, halógeno, aminosulfonilo, aminocarbonilo, -COOH, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C4, hidroxialquiloC?-C4, alcoxiC?~C4, alquiltioC?-C4, haloalcoxiCi-C4, mono- y di- (alquilC?-C8) amino-alquiloCo-C4, alcanoilo C2-C4, alcoxiC?-C4-carbonilo, alquilC?-C4-sulfonilo, haloalquilCi-C4-sulfonilo y mono- y di- (alquilC?-C4) aminosulfonilo, de tal modo que por lo menos un R2a no es hidrógeno; Ría y Rib son independientemente hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquiloC?-C6, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, mono- o di- (alquilCi- Ce ) aminosulfonilo, (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: en donde ™?j representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros; R4 es hidrógeno, metilo, etilo u oxo; L es alquilenoC0-C6 o alquilenoC?-C6 que está tomado junto con R5 o R? para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; y R5 y R6 son: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C6, alqueniloC-C6, (cicloalquiloC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C4 y grupos que están ligados a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) ligados para formar un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros; en donde cada alquilo, alquenilo, (cicloalquil) alquilo, alcanoilo y heterocicloalquilo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre : (i) halógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo, oxo, -COOH y aminosulfonilo; y (ii) alquiloC?-C4, cicloalquiloC5-C7, alcoxiC?-C4, alcanoiloC2-C4, haloalquiloC?-C4, mono- y di- (alquilCi- C4) amino-alquiloC0-C2, mono- y di- (alquilCi- C ) aminocarbonilalquiloCo-C2, fenilalquiloCo~C4 y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C2, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, alquiloC?-C4, alcoxiC?~C4 y haloalquiloC?-C . Rio es; (a) nitro, -COOH, aminocarbonilo, imino, alcoxiC?-C6-carbonilo o alcanoiloC2-C6; (b) alquiloCi-Ce, alquilC2-C6 éter, alcoxiC?-C6, alquilCi-C6-amino o mono- o di- (alquilC?-C4) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (i) halógeno, hidroxi, -COOH, ciano, amino y aminocarbonilo; y (ii) alcoxiC?-C6, cicloalquiloC3-C8, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiCi-Ce-carbonilo, alcanoiloC2-C4, mono- y di-(alquilCi-Cß) amino, fenilo y heterociclos de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquiloC?-C4 y alcoxiCi-Cß: o (c) (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula:
  49. N. Ó en donde representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre hidroxi, -COOH, ciano, amino, aminocarbonilo, alquiloC?-C6, alquilC2-C6 éter, cicloalquilC3-C8, alcoxiC?-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiCi-Cß-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- (alquilC?~C4) amino; y Rx es seleccionado independientemente en cada caso entre hidrógeno, metilo, amino y ciano.
  50. 50. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque: Ría es halógeno, ciano, metilo o trifluormetilo; Ri es hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquiloC?-C3, alcoxiC?-C3, alquilC?-C3-sulfonilo, mono- o di- (alquilCi-C6) aminosulfonilo, (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo, mono- o di- (alquilC?-C4) amino, mono- o di- (alquilC?-C4) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros; Cada R2a es independientemente elegido entre hidrógeno, halógeno, ciano, amino, alquiloC?-C4, alcoxiC?~C y haloalquiloC?-C4; y Rs y Re son elegidos independientemente entre: (i) hidrógeno; y (ii) alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, (cicloalquilC5-C7) alquiloC0-C2 y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 2 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, alcoxiC?-C4-carbonilo, alquilC?-C4-sulfonilo y mono- y di-(alquilCi-Cß) amino; o R¡ y ß, junto con el N al cual están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está substituido con desde 0 a 2 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH, alquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, hidroxialquiloC?-C , alquilC2-C4 éter, alcoxiC?-C4-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C4-amino, alquilC?-C4-sulfonilo y mono- y di- (alquilC?~C4) aminoalquiloC0-C2.
  51. 51. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 27 a 50, caracterizado porque el grupo : R«w "> JL ^ Ad ?A> ?A> X es »X , ?X , ^ Y 0 ,
  52. 52. El compuesto o sal de conformidad con las reivindicaciones 49 o 50, caracterizado porque tiene la fórmula : en donde R4 es hidrógeno o metilo.
  53. 53. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque: Ría es halógeno, ciano, metilo o trifluormetilo; y Rib es hidrógeno, halógeno, amino, alquiloC?-C3, alcoxiCi- C3, mono- o di- (alquilC?-C4) amino, mono- o di- (alquilCí- C4) aminocarbonilo, alquilC?-C3-sulfonilo, o mono- o di- (alquilC?-C ) aminosulfonilo; y cada R2a es independientemente elegido entre hidrógeno, halógeno, ciano, amino, -COOH, alquiloC?~C , alcoxiC?~C4 y haloalquiloC?-C .
  54. 54. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R5 y R6, junto con el N al cual están ligados, forman un anillo de pirrolidina, piperazina, piperidina, azetidina o morfolina, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 2 substituyentes independientemente elegidos entre alquiloC?-C4 e hidroxialquiloC?-C4.
  55. 55. Un compuesto de la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Ar2 es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R2; X, Y, y Z son independientemente CRX o N, de tal modo que por lo menos uno de X, Y, y Z es N; D, K y J son independientemente N, CH o carbono substituido con un substituyente representado por Ri o R?0; F es carbono substituido con un substituyente representado por Ri o R?0; Rx es elegido independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquiloC?-C4, amino, ciano y mono- o di-(alquil C?~C4) amino; Ri representa desde 0 a 3 substituyentes elegidos independientemente entre: (a) halógeno, ciano y nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con R?0 para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 4 substituyentes elegidos independientemente entre halógeno, ciano, nitro y grupos de la fórmula -Q-M-Ry; Rio representa un substituyente elegido entre: (a) nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con un Ri para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituidos, fusionados; de tal modo que Rio no es hidroxi, amino ni un grupo no substituido elegido entre alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcanonaC3-C6, haloalquiloCi-C6, haloalcoxiC?-C6, mono- o di- (alquilC?-C6) amino, alquilCi- C6-sulfonilo, mono- o di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo o mono- o di- (alquilCi-Cd) aminocarbonilo; Cada Q es elegido independientemente de alquilenoC0-C4; Cada M está independientemente ausente o seleccionado entre 0, C(=0), OC(=0), C(=0)0, 0-C(=0)0, S(0)m, N(RZ), C(=0)N(Rz), C(=NH)N(RZ), N(Rz)C(=0), N(RZ)C(=NH), N(Rz)S(0)m, S(0)mN(Rz) y N [S (0)mRz] S (0)m; en donde m es independientemente seleccionado en cada caso entre 0, 1 y 2; y Rz es independientemente seleccionado en cada caso entre hidrógeno, alquiloCi-Cs y grupos que se toman junto con Ry para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido; Cada Ry es independientemente hidrógeno, haloalquiloCi-C8, alquiloC?-C8, (carbocicloC3-C8) alquiloC0-C4, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, o se toma en forma conjunta con Rz para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros en donde cada alquilo, carbociclo y heterociclo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloCi-Ce, cicloalquiloC3-C7, alquiloC2-C6 éter, alcanoiloC?-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiC?-C8, alquiltioC?-C8, mono- y di- (alquilCi-Cß) aminocarbonilo, mono- y di- (alquilCi-Cß) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilCi-Cß) amino y fenilo; de tal modo que Ry no es hidrógeno si Q es alquiloCo y si M está ausente; Cada R2 es: (a) independientemente elegido entre (i) hidroxi, amino, ciano, halógeno, -COOH, aminosulfonilo, nitro y aminocarbonilo; y (ii) alquiloCi-Cß, (cicloalquilC3-C8) alquiloCo-C4, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquiltioCi-Cß, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoiloxiC2-C6, alcanonaC3-C6, mono- y di- (alquilCi- C8) aminoalquiloC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo_C4, alquilCi-Cd-sulfonilo, mono- y di- (alquilCi-Ce) aminosulfonilo, y mono- y di- (alquilCi-Ce) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH y oxo; o (b) tomado junto con un R2 adyacente para formar un grupo heterociclico o carbociclico de 5 a 13 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, oxo y alquiloC?-C6; R3 está seleccionado entre: (i) hidrógeno y halógeno; (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6 y fenilalquiloC0-C2; y (iii) grupos de la fórmula: En donde : L es alquilenoCo-Ce o alquilenoCi-Ce que está tomado junto con R5, R6 o R7 para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; W es O, CO, S, SO o S02; Rs y Rs están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoilo C2-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, fenilalquiloC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C6 y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 a 12 miembros; y R7 es hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C6, fenilalquiloC0- C? , (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-Ce o un grupo que está unido a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; En donde cada uno de (ii) y (iii) está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (1) halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, aminosulfonilo, aminocarbonilo y oxo; y (2) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alcanoiloC?-C6, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoilC2-C6-amino, mono- y di- (alquilCi-Ce) aminoalquiloCo-C4, alquilCi-Cesulfonilo, mono- y di-(alquilC?-C6) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilCi-C6) aminocarbonilalquiloC0-C4, fenilalquiloCo_C4 y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, oxo, imino, alquiloC?-C4, alcoxiC?-C4 y haloalquiloC?-C4) ; y R4 representa desde 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente entre alquiloC?-C3, haloalquiloC?-C3 y oxo) .
  56. 56. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque tiene la fórmula :
  57. 57. El compuesto o sal de conformidad con las reivindicaciones 55 o 56, caracterizado porque Rio representa: (a) -COOH, aminocarbonilo, imino, alcoxiC?-C6-carbonilo o alcanoiloC2-C6; (b) alquiloCi-Cß, alquilC2-C6 éter, alcoxiC?-C6, alquilCi-Cd-amino o mono- o di- (alquilC?~C ) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (i) halógeno, hidroxi, -COOH, ciano, amino y aminocarbonilo; y (ii) alcoxiC?-C6, cicloalquiloC3-C8, alquilCi-Ce-sulfonilo, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoiloC2-C4, mono- y di-(alquilCi-Cß) amino, heterociclos de 4 a 7 miembros y fenilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquiloC?-C4 y alcoxiC?-C6; o (c) (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula :
  58. Y en donde representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre hidroxi, -COOH, ciano, amino, aminocarbonilo, alquiloCi-Ce, alquilC2-C6 éter, cicloalquiloC3-C8, alcoxiCi-Cß, alquilCi-Cß-sulfonilo, alcoxiCi-Ce-carbonilo, alcanoiloC2-C , alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- (alquilC?~C4) amino . 58. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 55 a 57, caracterizado porque un substituyente representado por Ri o Rio está ubicado en posición meta o para con respecto al punto de ligadura.
  59. 59. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 55 a 57, caracterizado porque Ri representa un substituyente.
  60. 60. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque Ri es halógeno, nitro, ciano, metilo, alcoxiC?-C4carbonilo, triflúormetilo o metiisulfonilo.
  61. 61. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 55 a 60, caracterizado porque R3 es un grupo de la fórmula: en donde: L es alquilenoC0-C6 o alquilenoC?-C6 que está tomado junto con R5 o Re para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; y R5 y R6 están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C4 y grupos que están ligados a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) ligados para formar un heterocicloalquilo de 4 a 12 miembros; en donde cada alquilo, alquenilo, (cicloalquil) alquilo, alcanoilo y heterocicloalquilo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre : (i) halógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo, oxo, -COOH y aminosulfonilo; y (ii) alquiloC?-C4, cicloalquiloC5-C7, alcoxiC?~C4, alcanoiloC2-C4, haloalquiloC?-C4, mono- y di- (alquilCi- C4) amino-alquiloC0-C2, mono- y di- (alquilC?- C ) aminocarbonilalquiloCo-C2, fenilalquiloCo-C y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C2, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, alquiloC?-C4, alcoxiC?~C4 y haloalquiloC?-C4.
  62. 62. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque R3 es di(alquilC?-C4) amino substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, aminocarbonilo, -COOH, aminosulfonilo, alquiloC?-C4, alqueniloC2-C , cicloalquiloC5-C7, haloalquiloC?-C4, alcoxiCi-C4, alquilC2-C4 éter, alcanoiloC2-C4, alquilC?-C4-sulfonilo, alcanoilC2-C4amino y mono- y di- (alquilC?~C4) amino .
  63. 63. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque R3 es azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridilo o azepanilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (a) halógeno, hidroxi, amino, oxo, aminocarbonilo, aminosulfonilo y -COOH; y (b) alquiloC?-C4, alqueniloC2-C4, cicloalquiloC5-C7, haloalquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, alquilC2-C4 éter, alcanoiloC2-C4, alquilC?-C -sulfonilo, alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- (alquilC?~C4) amino, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre hidroxi y halógeno.
  64. 64. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque R3 es elegido entre:
  65. 65. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque R3 es hidrógeno, alquiloC?-C6 o un halógeno.
  66. 66. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 55 a 65, caracterizado porque Ar2 es fenilo no substituido o piridilo no substituido.
  67. 67. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 55 a 65, caracterizado porque Ar2 tiene por lo menos un substituyente R2 y en donde cada R2 es elegido independientemente entre amino, ciano, halógeno, aminosulfonilo, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C4, hidroxialquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, alquiltioC?-C4, haloalcoxiCi-C4, mono- y di- (alquilC?-C8) amino-alquiloCo_C4, alcanoiloC2-C4, alcoxiC?-C4-carbonilo, alquilC?-C4-sulfonilo, haloalquilC?-C4-sulfonilo y mono- y di- (alquilC?-C4) aminosulfonilo.
  68. 68. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque Ar2 es fenilo, piridilo o pirimidilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre amino, ciano, halógeno, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C4, aminoalquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, haloalcoxiCi-C4, alquiltioC?-C4, y mono- y di- (alquilC?-C4) aminoalquiloC0-C .
  69. 69. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque Ar2 está substituido en la posición meta o para con respecto al punto de ligadura.
  70. 70. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque Ar2 está substituido en la posición meta y para con respecto al punto de ligadura.
  71. 71. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque tiene la fórmula: En donde : A, B, E y T son independientemente nitrógeno o CR2a; cada R2a es elegido independientemente entre hidrógeno, hidroxi, amino, ciano, halógeno, aminosulfonilo, aminocarbonilo, -COOH, alquiloC?-C4, haloalquiloC?-C4, hidroxialquiloC?-C4, alcoxiC?~C4, alquiltioC?-C4, haloalcoxiCi-C4, mono- y di- (alquilC?-C8) amino-alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C4, alcoxiC?-C4-carbonilo, alquilC?-C4-sulfonilo, haloalquilC?-C4-sulfonilo y mono- y di- (alquilC?-C ) aminosulfonilo, de tal modo que por lo menos un R2a no es hidrógeno; R?a es halógeno, amino, ciano, alquiloCi-Cd, haloalquiloCi-Ce, alcoxiC?-C6, alquilCi-Ce-sulfonilo o mono- o di- (alquilCi-Ce) aminosulfonilo; R?b es hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquiloCi-Ce, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquilCi-Cß-sulfonilo, mono- o di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, (cicloalquilC3- C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros; R4 es hidrógeno, metilo, etilo u oxo; Rio es: (a) nitro, -COOH, aminocarbonilo, imino, alcoxiC?-C6-carbonilo o alcanoiloC2-C6; (b) alquiloC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcoxiCi-Cd, alquilCi-Cß-amino o mono- o di- (alquilC?-C4) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 1 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (i) halógeno, hidroxi, -COOH, ciano, amino y aminocarbonilo; y (ii) alcoxiC?-C6, cicloalquiloC3-C8, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiCi-Ce-carbonilo, alcanoiloC2-C4, mono- y di-(alquilCi-Cß) amino, fenilo y heterociclos de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, alquiloC?-C4 y alcoxiC?-C6; o (c) (cicloalquilC3-C8) aminocarbonilo o un grupo de la fórmula: representa un heterocicloalquilo ligado a N de 4 a 7 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre hidroxi, -COOH, ciano, amino, aminocarbonilo, alquiloC?-C6, alquilC2-C6 éter, cicloalquiloC3-C8, alcoxiC?-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C4-amino y mono- y di- (alquilC?-C4) amino; y Rx es seleccionado independientemente en cada caso entre hidrógeno, metilo, amino y ciano.
  72. 72. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque: R?a es halógeno, ciano, metilo o trifluormetilo; Rib es hidrógeno, halógeno, amino, alquiloC?~C3, alcoxiCi-C3, mono- o di- (alquilC?-C4) amino, mono- o di- (alquilCi-C4) aminocarbonilo, alquilC?-C3-sulfonilo, o mono- o di-(alquilC?-C4) aminosulfonilo; cada R2a es independientemente elegido entre hidrógeno, halógeno, ciano, amino, -COOH, alquiloC?-C4, alcoxiC?~C y haloalquiloC?-C4; y R5 y R6 son elegidos independientemente entre: (i) hidrógeno; y (ii) alquiloCi-Cß, alqueniloC2-C6, (cicloalquilC5-C ) alquiloC0-C2 y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 2 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloC?~C4, haloalquiloC?-C4, alcoxiC?-C4, alcoxiC?-C-carbonilo, alquilC?-C4-sulfonilo y mono- y di-(alquilC?-C6) amino; o R5 y R6, junto con el N al cual están unidos, forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que está substituido con desde 0 a 2 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, amino, oxo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH, alquiloC?~C4, alcoxiC?-C4, hidroxialquiloC?-C4, alquilC2-C4 éter, alcoxiC?-C4-carbonilo, alcanoiloC2-C4, alcanoilC2-C4-amino, alquilC?-C-sulfonilo y mono- y di- (alquilC?-C4) aminoalquiloC0-C2.
  73. 73. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 55 a 72, caracterizado porque el grupo :
  74. 74. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 27 o 55, caracterizado porque el compuesto no exhibe actividad agonista detectable en un ensayo in vitro del agonismo del receptor de capsaicina a una concentración de compuesto igual a la IC5o.
  75. 75. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque no exhibe actividad agonista detectable en un ensayo in vitro del agonismo del receptor de capsaicina a una concentración de compuesto 10 veces mayor que la IC5o.
  76. 76. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque no exhibe actividad agonista detectable en un ensayo in vitro del agonismo del receptor de capsaicina a una concentración de compuesto 100 veces mayor que la IC50.
  77. 77. El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 76, caracterizado porque tiene un valor IC50 de 1 micromolar o menos en un ensayo de movilización de calcio en el receptor de capsaicina.
  78. 78. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos el compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 76 en combinación con un vehiculo o excipiente fisiológicamente aceptable.
  79. 79. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque está formulada como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una pildora, una cápsula, un jarabe o un parche transdérmico .
  80. 80. Un método para reducir la conductancia de calcio de un receptor de capsaicina celular, caracterizado porque comprende hacer contactar una célula que expresa un receptor de capsaicina con por lo menos un compuesto que tiene la fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ari es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con Rio y con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de Rj.; Ar2 es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R2; X, Y, y Z son independientemente CRX o N de tal modo que por lo menos uno de X, Y, y Z es N; Rx es elegido independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquiloC?-C4, amino, ciano y mono- y di-(alquil Cx-C4) amino; Cada Ri es elegido independientemente entre: (a) halógeno, ciano y nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con Rio para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 4 substituyentes elegidos independientemente entre halógeno, ciano, nitro y grupos de la fórmula -Q-M-Ry; Rio representa un substituyente elegido entre: (a) nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con un substituyente representado por Ri para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituidos, fusionados; de tal modo que, en ciertos aspectos, Rio no es hidroxi, amino ni un grupo no substituido elegido entre alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcanonaC3-C6, haloalquiloCi-Ce, haloalcoxiCi-Cß, mono- o di- (alquilC?-C6) amino, alquilCi- Cß-sulfonilo, mono- o di- (alquilCi-Cß) aminosulfonilo o mono- o di- (alquilCi-Cß) aminocarbonilo; Cada Q es elegido independientemente de alquilenoCo-C4; Cada M está independientemente ausente o seleccionado entre 0, C(=0), 0C(=0), C(=0)0, 0-C(=0)0, S(0)m, N(RZ), C(=0)N(R2), C(=NH)N(RZ), N(Rz)C(=0), N(RZ)C(=NH), N(Rz)S(0)m, S(0)mN(Rz) y N [S (0)mRz] S (0)m; en donde m es independientemente seleccionado en cada caso entre 0, 1 y 2; y Rz es independientemente seleccionado en cada caso entre hidrógeno, alquiloC?-C8 y grupos que se toman junto con Ry para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido; Cada Ry es independientemente hidrógeno, haloalquiloCi-C8, alquiloC?-C8, (carbocicloC3-C8) alquiloC0-C , (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo~C4, o se toma en forma conjunta con Rz para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros en donde cada alquilo, carbociclo y heterociclo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, aminocarbonilo, alquiloC?-C6, cicloalquiloC3-C7, alquiloC2-C6 éter, alcanoiloC?-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, aminosulfonilo, alcoxiC?-C8, alquiltioCi-Cß, mono- y di- (alquilCi-C6) aminocarbonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) amino y fenilo; de tal modo que Ry no es hidrógeno si Q es alquiloCo y si M está ausente; Cada R2 es: (a) independientemente elegido entre (i) hidroxi, amino, ciano, halógeno, -COOH, aminosulfonilo, nitro y aminocarbonilo; y (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloCo-C4, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquiltioC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoiloxiC2-C6, alcanonaC3-C6, mono- y di- (alquilCi- C8) aminoalquiloCo-Cd, (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C4, alquilCi-Ce-sulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, y mono- y di- (alquilCi-Ce ) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH y oxo; o (b) tomado junto con un R2 adyacente para formar un grupo heterociclico o carbociclico de 5 a 13 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, oxo y alquiloCi-Cß; R3 está seleccionado entre: (i) hidrógeno y halógeno; (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6 y fenilalquiloCo-C2; y (iii) grupos de la fórmula: En donde: L es alquilenoC0-C6 o alquilenoC?-C6 que está tomado junto con R5, R6 o R para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; W es O, CO, S, SO o S02; R5 y R6 están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloCo~C4, alcanoilo C2-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, fenilalquiloCo-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C6 y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 a 12 miembros; y R7 es hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C6, fenilalquiloC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C6 o un grupo que está unido a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; En donde cada uno de (ii) y (iii) está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (1) halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, aminosulfonilo, aminocarbonilo y oxo; y (2) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloCo-C2, haloalquiloC?-C6, alcoxiCi-Cß, alcanoiloC?-C6, alcoxiCi-Cß-carbonilo, alcanoilC2-C6-amino, mono- y di- (alquilCi-C6) aminoalquiloC0-C4, alquilC?-C6sulfonilo, mono- y di-(alquilCi-Cß) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilCi-Ce ) aminocarbonilalquiloC0-C4, fenilalquiloCo-C4 y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C4, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, oxo, imino, alquiloC?-C4, alcoxiC?~C y haloalquiloC?-C4; y R4 representa desde 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente entre alquiloC?-C3, haloalquiloC?-C3 y oxo; y, por lo tanto, reduce la conductancia de calcio del receptor de capsaicina.
  81. 81. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  82. 82. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 27.
  83. 83. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 55.
  84. 84. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la célula es puesta en contacto in vivo en un animal.
  85. 85. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la célula es una célula neuronal.
  86. 86. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la célula es una célula urotelial.
  87. 87. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque durante el contacto el compuesto o sal está presente en un fluido corporal del animal.
  88. 88. El método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el compuesto o sal está presente en la sangre del animal a una concentración de 1 micromolar o menos .
  89. 89. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque el animal es un ser humano.
  90. 90. El método de conformidad con la reivindicación 84, caracterizado porque el compuesto o sal es administrado oralmente .
  91. 91. Un método para inhibir la vinculación del ligante vaniloide con un receptor de capsaicina in vitro, caracterizado porque comprende poner en contacto un receptor de capsaicina con por lo menos un compuesto que tiene la fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ari es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con Rio y con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de Ri; Ar2 es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R2; X, Y, y Z son CRX o N, de tal modo que por lo menos uno de X, Y, y Z es N; Rx es elegido independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquiloC?-C4, amino, ciano y mono- y di-(alquil C?~C4) amino; Cada Ri es elegido independientemente entre: (a) halógeno, ciano y nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con Rio para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 4 substituyentes elegidos independientemente entre halógeno, ciano, nitro y grupos de la fórmula -Q-M-Ry; Rio representa un substituyente elegido entre: (a) nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con un substituyente representado por Ri para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituidos, fusionados; de tal modo que Rio no es hidroxi, amino ni un grupo no substituido elegido entre alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiCi-Ce, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcanonaC3-C6, haloalquiloCi-C6, haloalcoxiC?-C6, mono- o di- (alquilC?-C6) amino, alquilCi-C6-sulfonilo, mono- o di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo o mono- o di- (alquilCi-Ce) aminocarbonilo; Cada Q es elegido independientemente de alquilenoCo~C4; Cada M está independientemente ausente o seleccionado entre 0, C(=0), OC(=0), C(=0)0, 0-C(=0)0, S(0)m, N(RZ), C(=0)N(Rz), C(=NH)N(RZ), N(Rz)C(=0), N(RZ)C(=NH), N(Rz)S(0)m, S(0)mN(Rz) y N [S (0)mRz] S (0)m; en donde m es independientemente seleccionado en cada caso entre 0, 1 y 2; y Rz es independientemente seleccionado en cada caso entre hidrógeno, alquiloC?-C8 y grupos que se toman junto con Ry para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido; y Cada Ry es independientemente hidrógeno, haloalquiloCi-C8, alquiloC?-C8, (carbocicloC3-C8) alquiloC0-C4, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C4, o se toma en forma conjunta con R2 para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros en donde cada alquilo, carbociclo y heterociclo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloCi-Ce, cicloalquiloC3-C7, alquiloC2-C6 éter, alcanoiloCi-Ce, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiC?-C8, alquiltioCi-Cg, mono- y di- (alquilCi-C6) aminocarbonilo, mono- y di- (alquilCi-Cß) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) amino y fenilo; de tal modo que Ry no es hidrógeno si Q es alquiloC0 y si M está ausente; Cada R2 es: (a) independientemente elegido entre (i) hidroxi, amino, ciano, halógeno, -COOH, aminosulfonilo, nitro y aminocarbonilo; y (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquiltioCi-Ce, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcoxiCi-Ce-carbonilo, alcanoiloxiC2-C6, alcanonaC3-C6, mono- y di- (alquilCi-C8) aminoalquiloC0-C6, (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C4, alquilCi-Cß-sulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, y mono- y di- (alquilCi-C6) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH y oxo; o (b) tomado junto con un R2 adyacente para formar un grupo heterociclico o carbociclico de 5 a 13 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, oxo y alquiloC?-C6; R3 está seleccionado entre: (i) hidrógeno y halógeno; (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6 y fenilalquiloC0-C2; y (iii) grupos de la fórmula: En donde : L es alquilenoC0-C6 o alquilenoCi-Cß que está tomado junto con R5, R6 o R7 para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; W es O, CO, S, SO o S02; R5 y Re están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoilo C2-C6, alquilCi-Cß-sulfonilo, fenilalquiloCo-Cß, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C6 y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 a 12 miembros; y R7 es hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C , alcanoiloC2-C6, fenilalquiloC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C6 o un grupo que está unido a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; En donde cada uno de (ii) y (iii) está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (1) halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, aminosulfonilo, aminocarbonilo y oxo; y (2) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alcanoiloC?-C6, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoilC2-C6-amino, mono- y di- (alquilC?-C ) aminoalquiloCo-C4, alquilCi-CßSulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilCi-C6) aminocarbonilalquiloC0-C4, fenilalquiloC0-C4 y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, oxo, imino, alquiloC?-C4, alcoxiC?-C4 y haloalquiloC?-C4; y R4 representa desde 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente entre alquiloC?-C3, haloalquiloC?-C3 y oxo; bajo condiciones y en una cantidad suficiente para inhibir concretamente la vinculación del ligante vaniloide con el receptor de capsaicina.
  92. 92. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  93. 93. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 27.
  94. 94. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 55.
  95. 95. Un método para inhibir la vinculación del ligante vaniloide con un receptor de capsaicina en un paciente, caracterizado porque comprende poner en contacto células que expresan un receptor de capsaicina con por lo menos un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ari es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con Rio y con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de Ri; Ar2 es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R2; X, Y, y Z son independientemente CRX o N, de tal modo que por lo menos uno de X, Y, y Z es N; Rx es elegido independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquiloC?-C4, amino, ciano y mono- y di-(alquil C?~C4) amino; Cada Ri es elegido independientemente entre: (a) halógeno, ciano y nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con Rio para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 4 substituyentes elegidos independientemente entre halógeno, ciano, nitro y grupos de la fórmula -Q-M-Ry; Rio representa un substituyente elegido entre: (a) nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con un substituyente representado por Ri para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituidos, fusionados; de tal modo que Rio no es hidroxi, amino ni un grupo no substituido elegido entre alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcanonaC3-C6, haloalquiloCi-C6, haloalcoxiC?-C6, mono- o di- (alquilC?-C6) amino, alquilCí-Cd-sulfonilo, mono- o di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo o mono- o di- (alquilCi-Cß) aminocarbonilo; Cada Q es elegido independientemente de alquilenoCo-C4; Cada M está independientemente ausente o seleccionado entre 0, C(=0), OC(=0), C(=0)0, 0-C(=0)0, S(0)m, N(RZ), C(=0)N(Rz), C(=NH)N(RZ), N(Rz)C(=0), N(RZ)C(=NH), N(Rz)S(0)m, S(0)mN(Rz) y N [S (0)mRz] S (0)m; en donde m es independientemente seleccionado en cada caso entre 0, 1 y 2; y Rz es independientemente seleccionado en cada caso entre hidrógeno, alquiloCi-Cs y grupos que se toman junto con Ry para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido; Cada Ry es independientemente hidrógeno, haloalquiloCi-C8, alquiloC?-C8, (carbocicloC3-C8) alquiloC0-C4, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C4, o se toma en forma conjunta con Rz para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros en donde cada alquilo, carbociclo y heterociclo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloC?-C6, cicloalquiloC3-C7, alquiloC2-C6 éter, alcanoiloCi-Ce, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiC?-C8, alquiltioC?-C8, mono- y di- (alquilCi-Ce) aminocarbonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) amino y fenilo; de tal modo que Ry no es hidrógeno si Q es alquiloC0 y si M está ausente; Cada R2 es: (a) independientemente elegido entre (i) hidroxi, amino, ciano, halógeno, -COOH, aminosulfonilo, nitro y aminocarbonilo; y (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquiltioCi-Ce, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcoxiCi-Cß-carbonilo, alcanoiloxiC2-C6, alcanonaC3-C6, mono- y di- (alquilCi-C8) aminoalquiloCo-Cd, (heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C4, alquilCi-Cß-sulfonilo, mono- y di-(alquilCi-Cß) aminosulfonilo, y mono- y di- (alquilCi-Ce ) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH y oxo; o (b) tomado junto con un R2 adyacente para formar un grupo heterociclico o carbociclico de 5 a 13 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, oxo y alquiloC?-C6; R3 está seleccionado entre: (i) hidrógeno y halógeno; (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6 y fenilalquiloCo-C2; y (iii) grupos de la fórmula: En donde: L es alquilenoCo-Cß o alquilenoC?-C6 que está tomado junto con R5, R6 o R7 para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; W es O, CO, S, SO o S02; Rs y Re están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoilo C2-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, fenilalquiloCo-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-Cß y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 a 12 miembros; y R7 es hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C6, fenilalquiloCo- e, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-Cß o un grupo que está unido a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; En donde cada uno de (ii) y (iii) está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (1) halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, aminosulfonilo, aminocarbonilo y oxo; y (2) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alcanoiloC?-C6, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoilC2-C6-amino, mono- y di- (alquilCí-Ce) aminoalquiloCo-C4, alquilCi-CdSulfonilo, mono- y di-(alquilCi-Ce) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilCi-Ce) aminocarbonilalquiloCo-C4, fenilalquiloCo_C y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C4, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, oxo, imino, alquiloC?-C4, alcoxiC?-C4 y haloalquiloC?-C4; y R4 representa desde 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente entre alquiloC?~C3, haloalquiloC?-C3 y oxeen una cantidad suficiente para inhibir concretamente la vinculación del ligante vaniloide con las células que expresan un receptor de capsaicina clonado in vitro, y que, por lo tanto, inhibe la vinculación del ligante vaniloide con el receptor de capsaicina en el paciente.
  96. 96. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de acuerdo con la reinvidicación 1.
  97. 97. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de acuerdo con la reinvidicación 27.
  98. 98. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de acuerdo con la reinvidicación 55.
  99. 99. El método de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque el compuesto está presente en la sangre del paciente a una concentración de 1 micromolar o menos. 100. Un método para tratar un cuadro que responde a la modulación del receptor de capsaicina en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ari es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con R10 y con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de Ri; Ar2 es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R2; X, Y, y Z son independientemente CRX o N, de tal modo que por lo menos uno de X, Y, y Z es N; Rx es elegido independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquiloC?-C4, amino, ciano y mono- y di- (alquil C?~C4) amino;
  100. Cada Ri es elegido independientemente entre: (a) halógeno, ciano y nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con R10 para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 4 substituyentes elegidos independientemente entre halógeno, ciano, nitro y grupos de la fórmula -Q-M-Ry; Rio representa un substituyente elegido entre: (a) nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con un substituyente representado por Ri para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituidos, fusionados; de tal modo que Rio no es hidroxi, amino ni un grupo no substituido elegido entre alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiCi-Cd, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcanonaC3-C6, haloalquiloCi-Ce , haloalcoxiC?-C6, mono- o di- (alquilCi-Ce) amino, alquilCi- C6-sulfonilo, mono- o di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo o mono- o di- (alquilCi-Cd) aminocarbonilo; Cada Q es elegido independientemente de alquilenoCo-C4; Cada M está independientemente ausente o seleccionado entre 0, C(=0), OC(=0), C(=0)0, 0-C(=0)0, S(0)m, N(RZ), C(=0)N(Rz), C(=NH)N(RZ), N(Rz)C(=0), N(RZ)C(=NH), N(Rz)S(0)m, S(0)mN(Rz) y N [S (0)mRz] S (0)m; en donde m es independientemente seleccionado en cada caso entre 0, 1 y 2; y Rz es independientemente seleccionado en cada caso entre hidrógeno, alquiloC?-C8 y grupos que se toman junto con Ry para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido; Cada Ry es independientemente hidrógeno, haloalquiloCi-C8, alquiloC?-C8, (carbocicloC3-C8) alquiloC0-C4, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C4, o se toma en forma conjunta con Rz para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros en donde cada alquilo, carbociclo y heterociclo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloC?-C6, cicloalquiloC3-C7, alquiloC2-C6 éter, alcanoiloC?-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiC?-C8, alquiltioCi-Cs, mono- y di- (alquilCi-C6) aminocarbonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) amino y fenilo; de tal modo que Ry no es hidrógeno si Q es alquiloCo y si M está ausente; Cada R2 es: (a) independientemente elegido entre (i) hidroxi, amino, ciano, halógeno, -COOH, aminosulfonilo, nitro y aminocarbonilo; y (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquiltioC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoiloxiC2-C6, alcanonaC3-C6, mono- y di- (alquilC?-C8) aminoalquiloC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, alquilC?-C6-sulfonilo, mono- y di-(alquilC?-C6) aminosulfonilo, y mono- y di- (alquilCi-C6) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH y oxo; o (b) tomado junto con un R2 adyacente para formar un grupo heterociclico o carbociclico de 5 a 13 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, oxo y alquiloCi-Ce; R3 está seleccionado entre: (i) hidrógeno y halógeno; (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6 y fenilalquiloCo-C2; y (iii) grupos de la fórmula:
  101. En donde: L es alquilenoC0-C6 o alquilenoCi-Cß que está tomado junto con R5, R6 o R7 para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros;
  102. W es O, CO, S, SO o S02; R5 y R6 están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloCo-C , alcanoilo C2-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, fenilalquiloC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-Cd y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 a 12 miembros; y R7 es hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C6, fenilalquiloCo-C , (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C6 o un grupo que está unido a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros;
  103. En donde cada uno de (ii) y (iii) está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (1) halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, aminosulfonilo, aminocarbonilo y oxo; y (2) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alcanoiloC?-C6, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoilC2-C6-amino, mono- y di- (alquilCj.- C? ) aminoalquiloCo-C4, alquilCi-CgSulfonilo, mono- y di- (alquilCi-Cß) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilCi- C6) aminocarbonilalquiloC0-C4, fenilalquiloC0-C4 y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, oxo, imino, alquiloC?-C , alcoxiC?-C4 y haloalquiloC?-C4; y R4 representa desde 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente entre alquiloC?~C3, haloalquiloC?-C3 y oxo; y, por lo tanto, alivia la condición del paciente. 101. El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 102. El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 27. 103. El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 55.
  104. 104. El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque el paciente sufre de (i) exposición a la capsaicina, (ii) quemadura o irritación debidas a la exposición al calor, (iii) quemaduras o irritación debidas a la exposición a la luz, (iv) quemadura, broncoconstricción o irritación debidas a la exposición a gas lacrimógeno, contaminantes del aire o gas pimienta, o (v) quemadura o irritación debidas a la exposición a ácidos.
  105. 105. El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado porque el cuadro es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
  106. 106. Un método para tratar el dolor en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que está sufriendo de dolor, una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ari es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con Rio y con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de Ri; Ar2 es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R2) ; X, Y, y Z son independientemente CRX o N, de tal modo que por lo menos uno de X, Y, y Z es N; Rx es elegido independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquiloC?-C4, amino, ciano y mono- y di-(alquil C?~C4) amino; Cada Ri es elegido independientemente entre: (a) halógeno, ciano y nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con R10 para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 4 substituyentes elegidos independientemente entre halógeno, ciano, nitro y grupos de la fórmula -Q-M-Ry; Rio representa un substituyente elegido entre: (a) nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con un substituyente representado por Ri para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituidos, fusionados; de tal modo que Rio no es hidroxi, amino ni un grupo no substituido elegido entre alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiC?~C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcanonaC3-C6, haloalquiloCi-C , haloalcoxiCi-Cd, mono- o di- (alquilC?-C6) amino, alquilCi-Cß-sulfonilo, mono- o di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo o mono- o di- (alquilC?-C6) aminocarbonilo; Cada Q es elegido independientemente de alquilenoCo-C4; Cada M está independientemente ausente o seleccionado entre 0, C(=0), OC(=0), C(=0)0, 0-C(=0)0, S(0)m, N(RZ), C(=0)N(Rz), C(=NH)N(RZ), N(Rz)C(=0), N(RZ)C(=NH), N(Rz)S(0)m, S(0)mN(Rz) y N [S (0)mRz] S (0)m; en donde m es independientemente seleccionado en cada caso entre 0, 1 y 2; y Rz es independientemente seleccionado en cada caso entre hidrógeno, alquiloCi-Cs y grupos que se toman junto con Ry para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido; Cada Ry es independientemente hidrógeno, haloalquiloCi-C8, alquiloC?-C8, (carbocicloC3-C8) alquiloC0-C4, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C , o se toma en forma conjunta con Rz para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros en donde cada alquilo, carbociclo y heterociclo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloCi-Cd, cicloalquiloC3-C7, alquiloC2-C6 éter, alcanoiloCi-Cß, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiC?-C8, alquiltioCi-Cs, mono- y di- (alquilCi-Ce) aminocarbonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilCi-Cß) amino y fenilo; de tal modo que Ry no es hidrógeno si Q es alquiloCo y si M está ausente; Cada R2 es: (a) independientemente elegido entre (i) hidroxi, amino, ciano, halógeno, -COOH, aminosulfonilo, nitro y aminocarbonilo; y (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloCo-C4, haloalquiloC?-C6, alcoxiCi-Ce, alquiltioCi-Ce, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoiloxiC2-C6, alcanonaC3-C6, mono- y di- (alquilCi-C8) aminoalquiloCo-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, alquilCi-Ce-sulfonilo, mono- y di-(alquilC?-C6) aminosulfonilo, y mono- y di- (alquilCí- ß) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH y oxo; o (b) tomado junto con un R2 adyacente para formar un grupo heterociclico o carbociclico de 5 a 13 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, oxo y alquiloC?-C6; R3 está seleccionado entre: (i) hidrógeno y halógeno; ( ii ) alquiloC?-C6, ( cicloalquilC3-C8 ) alquiloC0-C2 , haloalquiloC?-C6 y f enilalquiloCo-C2 ; y (iii) grupos de la fórmula:
  107. Rc X^ l" N Rf Y w R7 En donde : L es alquilenoCo-Cß o alquilenoCi-Cß que está tomado junto con R5, R6 o R7 para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; W es O, CO, S, SO o S02; R5 y R6 están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloCo~C4, alcanoilo C2-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, fenilalquiloC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C6 y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 a 12 miembros; y R7 es hidrógeno, alquiloC?-C12, alqueniloC2-C12, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C6, fenilalquiloC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C6 o un grupo que está unido a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; En donde cada uno de (ii) y (iii) está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (1) halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, aminosulfonilo, aminocarbonilo y oxo; y (2) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloCx-Ce, alcoxiC?-C6, alcanoiloC?-C6, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoilC2-C6-amino, mono- y di- (alquilC?-CQ ) aminoalquiloCo-C , alquilCx-CeSulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilCi-C6) aminocarbonilalquiloC0-C4, fenilalquiloC0-C y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, oxo, imino, alquiloC?-C4, alcoxiC?-C4 y haloalquiloC?-C4; y R4 representa desde 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente entre alquiloC?-C3, haloalquiloC?~C3 y oxo; y, por lo tanto, alivia el dolor del paciente. 107. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  108. 108. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 27.
  109. 109. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de conformidad con la reivindicación 55.
  110. 110. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el compuesto está presente en la sangre del paciente a una concentración de 1 micromolar o menos.
  111. 111. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el paciente sufre de dolor neuropático.
  112. 112. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el paciente sufre de uno de los siguientes cuadros: síndrome de dolor postmastectomia, dolor de muñón, dolor del miembro ausente, dolor neuropático oral, dolor de muelas, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, distrofia simpática refleja, neuralgia al trigémino, osteoartritis, artritis reumetoidea, fibromialgia, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestética, síndrome de boca irritada, neuropatía periférica bilateral, causalgia, neuritis, neuronitis, neuralgia, neuropatía relacionada con SIDA, neuropatía relacionada con MS, dolor relacionado con daño en la espina dorsal, dolor quirúrgico, dolor músculo-esqueletal, dolor de espalda, dolor de cabeza, migraña, angina, parto, hemorroides, dispepsia, dolores de Charcot, gas intestinal, menstrución, cáncer, exposición a veneno, síndrome de colon irritable, enfermedad intestinal inflamatoria y trauma.
  113. 113. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el paciente es un ser humano.
  114. 114. Un método para tratar la picazón en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ari es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con R10 y con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R?,- Ar2 es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R2; X, Y, y Z son independientemente CRX o N, de tal modo que por lo menos uno de X, Y, y Z es N; Rx es elegido independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquiloC?-C4, amino, ciano y mono- y di-(alquil C?-C4) amino; Cada Rx es elegido independientemente entre: (a) halógeno, ciano y nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con Rlo para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 4 substituyentes elegidos independientemente entre halógeno, ciano, nitro y grupos de la fórmula -Q-M-Ry; R10 representa un substituyente elegido entre: (a) nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con un substituyente representado por Ri para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituidos, fusionados; de tal modo que Rio no es hidroxi, amino ni un grupo no substituido elegido entre alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcanonaC -C6, haloalquiloC?- C6, haloalcoxiC?-C6, mono- o di- (alquilC?-C6) amino, alquilC?-C6-sulfonilo, mono- o di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo o mono- o di- (alquilCx-Cß) aminocarbonilo; Cada Q es elegido independientemente de alquilenoCo-C4; Cada M está independientemente ausente o seleccionado entre 0, C(=0), OC(=0), C(=0)0, O-C (=0)0, S(0)m, N(RZ), C(=0)N(Rz), C(=NH)N(RZ), N(Rz)C(=0), N(RZ)C(=NH), N(Rz)S(0)m, S(0)mN(Rz) y N [S (0)mRz] S (0)m; en donde m es independientemente seleccionado en cada caso entre 0, 1 y 2; y Rz es independientemente seleccionado en cada caso entre hidrógeno, alquiloC?-C8 y grupos que se toman junto con Ry para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido; Cada Ry es independientemente hidrógeno, haloalquiloCi-C8, alquiloC?-C8, (carbocicloC3-C8) alquiloC0-C4, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C , o se toma en forma conjunta con Rz para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros en donde cada alquilo, carbociclo y heterociclo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloC?~C6, cicloalquiloC3-C , alquiloC2-C6 éter, alcanoiloCi-Ce, alquilCi-Ce-sulfonilo, alcoxiC?-C8, alquiltioC?-C8, mono- y di- (alquilCi-C6) aminocarbonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilCi-C?) amino y fenilo; de tal modo que Ry no es hidrógeno si Q es alquiloC0 y si M está ausente; Cada R2 es: (a) independientemente elegido entre (i) hidroxi, amino, ciano, halógeno, -COOH, aminosulfonilo, nitro y aminocarbonilo; y (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3- C8) alquiloC0-C4, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquiltioCi-Cß, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcoxiCi-Cß-carbonilo, alcanoiloxiC2-C6, alcanonaC3-C6, mono- y di- (alquilC?- C8) aminoalquiloCo-Ce, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C4, alquilCx-Cß-sulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, y mono- y di- (alquilCi- Cß) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH y oxo; o (b) tomado junto con un R2 adyacente para formar un grupo heterociclico o carbociclico de 5 a 13 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, oxo y alquiloCi-Cd; R3 está seleccionado entre: (i) hidrógeno y halógeno; (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6 y fenilalquiloC0-C2; y (iii) grupos de la fórmula: R7 En donde : L es alquilenoCo-Cß o alquilenoCi-Cß que está tomado junto con R5, R6 o R7 para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; W es 0, CO, S, SO o S02; R5 y R6 están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C12, alqueniloC2-C12, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoilo C2-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, fenilalquiloCo-Cd, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C6 y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 a 12 miembros; y R7 es hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C6, fenilalquiloC0-Cß , (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C6 o un grupo que está unido a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; En donde cada uno de (ii) y (iii) está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (1) halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, aminosulfonilo, aminocarbonilo y oxo; y (2) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloCo~C2, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alcanoiloCi-Ce, alcoxiC?-C6~ carbonilo, alcanoilC2-C6-amino, mono- y di- (alquilCi-C6) aminoalquiloC0-C4, alquilC?-C6sulfonilo, mono- y di- (alquilCx-Cd) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilC?-Ce) aminocarbonilalquiloCo-C4, fenilalquiloCo-C y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C , cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, oxo, imino, alquiloC?-C4, alcoxiC?-C4 y haloalquiloC?-C4; y R representa desde 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente entre alquiloC?-C3, haloalquiloC?-C3 y oxo; y, por lo tanto, alivia la picazón en el paciente.
  115. 115. Un método para el tratamiento de la tos o el hipo en un paciente, caracterizado porque comprende admdinistrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Arx es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con Rio y con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R?,- Ar2 es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R2; X, Y, y Z son independientemente CRx o N, de tal modo que por lo menos uno de X, Y, y Z es N; Rx es elegido independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquiloC?-C4, amino, ciano y mono- y di-(alquil C?-C4) amino; Cada R es elegido independientemente entre: (a) halógeno, ciano y nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con R10 para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 4 substituyentes elegidos independientemente entre halógeno, ciano, nitro y grupos de la fórmula -Q-M-Ry; Rxo representa un substituyente elegido entre: (a) nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con un substituyente representado por Rx para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituidos, fusionados; de tal modo que R?o no es hidroxi, amino ni un grupo no substituido elegido entre alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcanonaC3-C6, haloalquiloCi-C6, haloalcoxiC?-C6, mono- o di- (alquilC?-C6) amino, alquilCí-Ce-sulfonilo, mono- o di- (alquilCi-Ce) aminosulfonilo o mono- o di- (alquilCi-Ce) aminocarbonilo; Cada Q es elegido independientemente de alquilenoC0-C4; Cada M está independientemente ausente o seleccionado entre 0, C(=0), OC(=0), C(=0)0, 0-C(=0)0, S(0)m, N(R2), C(=0)N(Rz), C(=NH)N(RZ), N(Rz)C(=0), N(RZ)C(=NH), N(Rz)S(0)m, S(0)mN(Rz) y N [S (0)mRz] S (0)m; en donde m es independientemente seleccionado en cada caso entre 0, 1 y 2; y Rz es independientemente seleccionado en cada caso entre hidrógeno, alquiloC?-C8 y grupos que se toman junto con Ry para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido; Cada Ry es independientemente hidrógeno, haloalquiloC?-C8, alquiloC?-C8, (carbocicloC3-C8) alquiloC0-C4, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C4, o se toma en forma conjunta con Rz para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros en donde cada alquilo, carbociclo y heterociclo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre hidroxl, halógeno, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloC?-C6, cicloalquiloC3-C7, alquiloC2-C6 éter, alcanoiloC?-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiC?-C8, alquiltioC?-C8, mono- y di- (alquilC?-Cß) aminocarbonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) amino y fenilo; de tal modo que Ry no es hidrógeno si Q es alquiloCo y si M está ausente; Cada R2 es: (a) independientemente elegido entre (i) hidroxi, amino, ciano, halógeno, -COOH, aminosulfonilo, nitro y aminocarbonilo; y (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquiltioCi-Ce, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoiloxiC2-C6, alcanonaC3-C6, mono- y di- (alquilC?-C8) aminoalquiloC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo~C4, alquilCi-Cß-sulfonilo, mono- y di-(alquilCi-Cß) aminosulfonilo, y mono- y di- (alquilCi- s ) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH y oxo; o (b) tomado junto con un R2 adyacente para formar un grupo heterociclico o carbociclico de 5 a 13 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, oxo y alquiloC?-C6,- R3 está seleccionado entre: (i) hidrógeno y halógeno; (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloCo-C2, haloalquiloC?-C6 y fenilalquiloC0-C2; y (iii) grupos de la fórmula: En donde: L es alquilenoCo-Cg o alquilenoCi-Cß que está tomado junto con R5, R6 o R7 para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; W es 0, CO, S, SO o S02; R5 y Re están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoilo C2-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, fenilalquiloC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C6 y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 a 12 miembros; y R7 es hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C6, fenilalquiloCo-Ce, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C6 o un grupo que está unido a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; En donde cada uno de (ii) y (iii) está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (1) halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, aminosulfonilo, aminocarbonilo y oxo; y (2) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloCo~C2, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alcanoiloC?-C6, alcoxiCi-Cß-carbonilo, alcanoilC2-C6-amino, mono- y di- (alquilC?-Ce) aminoalquiloC0-C4, alquilC?-C6sulfonilo, mono- y di-(alquilC?-C6) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminocarbonilalquiloC0-C , fenilalquiloC0-C4 y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, oxo, imino, alquiloC?-C4, alcoxiC?~C4 y haloalquiloC?-C4; y R4 representa desde 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente entre alquiloC?-C3, haloalquiloC?-C3 y oxo; y, por lo tanto, alivia la tos o el hipo en el paciente.
  116. 116. Un método para tratar la incontinenecia urinaria o la vesícula hiperactiva en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ari es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con Rio y con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de Ri; Ar2 es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R2; X, Y, y Z son independientemente CRX o N, de tal modo que por lo menos uno de X, Y, y Z es N; Rx es elegido independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquiloC?~C4, amino, ciano y mono- y di-(alquil C?-C4) amino; Cada Rx es elegido independientemente entre: (a) halógeno, ciano y nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con R?o para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 4 substituyentes elegidos independientemente entre halógeno, ciano, nitro y grupos de la fórmula -Q-M-Ry; Rio representa un substituyente elegido entre: (a) nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con un substituyente representado por Ri para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituidos, fusionados; de tal modo que Rio no es hidroxi, amino ni un grupo no substituido elegido entre alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiC?~C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcanonaC3-C6, haloalquiloCi- C6, haloalcoxiC?-C6, mono- o di- (alquilC?-C6) amino, alquilC?-C6-sulfonilo, mono- o di- (alquilCi-Ce) aminosulfonilo o mono- o di- (alquilCi-Cß) aminocarbonilo; Cada Q es elegido independientemente de alquilenoCo~C ; Cada M está independientemente ausente o seleccionado entre 0, C(=0), OC(=0), C(=0)0, O-C (=0)0, S(0)m, N(RZ), C(=0)N(Rz), C(=NH)N(RZ), N(Rz)C(=0), N(RZ)C(=NH), N(Rz)S(0)m, S(0)mN(Rz) y N [S (0)mRz] S (0)m; en donde m es independientemente seleccionado en cada caso entre 0, 1 y 2; y Rz es independientemente seleccionado en cada caso entre hidrógeno, alquiloC?-C8 y grupos que se toman junto con Ry para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido; Cada Ry es independientemente hidrógeno, haloalquiloCi-C8, alquiloC?-C8, (carbocicloC3-C8) alquiloC0-C4, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C4, o se toma en forma conjunta con Rz para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros en donde cada alquilo, carbociclo y heterociclo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloC?-C6, cicloalquiloC3-C7, alquiloC2-C6 éter, alcanoiloCi-Ce, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiC?-C8, alquiltioC?-C8, mono- y di- (alquilCí-C6) aminocarbonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) amino y fenilo; de tal modo que Ry no es hidrógeno si Q es alquiloC0 y si M está ausente; Cada R2 es: (a) independientemente elegido entre (i) hidroxi, amino, ciano, halógeno, -COOH, aminosulfonilo, nitro y aminocarbonilo; y (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquiltioC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoiloxiC2-C6, alcanonaC3-C6, mono- y di- (alquilCi- C8) aminoalquiloCo-Ce, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, alquilC?-C6-sulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, y mono- y di- (alquilCi- Ce) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH y oxo; o (b) tomado junto con un R2 adyacente para formar un grupo heterociclico o carbociclico de 5 a 13 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, oxo y alquiloC?-C6; R3 está seleccionado entre: (i) hidrógeno y halógeno; (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6 y fenilalquiloCo~C2; y (iii) grupos de la fórmula: En donde : L es alquilenoCo-C6 o alquilenoC?-C6 que está tomado junto con R5, R6 o R7 para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; W es O, CO, S, SO o S02; R5 y Re están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C12, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoilo C2-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, fenilalquiloCo-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C6 y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 a 12 miembros; y R7 es hidrógeno, alquiloC?-C?2, alqueniloC2-C?2, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C6, fenilalquiloC0-Ce , (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C6 o un grupo que está unido a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; En donde cada uno de (ii) y (iii) está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (1) halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, aminosulfonilo, aminocarbonilo y oxo; y (2) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloCo-C2, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alcanoiloC?-C6, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoilC2-C6-amino, mono- y di- (alquilCí-C6) aminoalquiloC0-C4, alquilC?-C6sulfonilo, mono- y di-(alquilCi-Cß) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilCi-C6) aminocarbonilalquiloC0-C4, fenilalquiloC0-C4 y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, oxo, imino, alquiloC?~C4, alcoxiC?-C y haloalquiloC?-C4; y R4 representa desde 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente entre alquiloC?-C3, haloalquiloC?-C3 y oxo; y, por lo tanto, alivia la incontinencia urinaria o la vesícula hiperactiva en el paciente.
  117. 117. Un método para promover la pérdida de peso en un paciente obeso, caracterizado porque comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ari es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con Rio y con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de Ri; Ar2 es fenilo o un heterociclo aromático de 6 miembros, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos de R2; X, Y, y Z son independientemente CRx o N, de tal modo que por lo menos uno de X, Y, y Z es N; Rx es elegido independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquiloC?-C4, amino, ciano y mono- y di-(alquil C?-C4) amino; Cada Ri es elegido independientemente entre: (a) halógeno, ciano y nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con R?0 para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 4 substituyentes elegidos independientemente entre halógeno, ciano, nitro y grupos de la fórmula -Q-M-Ry; Rio representa un substituyente elegido entre: (a) nitro; (b) grupos de la fórmula -Q-M-Ry; y (c) grupos que se toman en forma conjunta con un substituyente representado por Ri para formar un anillo heterociclico o carbociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituidos, fusionados; de tal modo que Rio no es hidroxi, amino ni un grupo no substituido elegido entre alquiloC?-C6, alqueniloC2-C6, alquiniloC2-C6, alcoxiC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC-C6, alcanonaC3-C6, haloalquiloCi- C6, haloalcoxiC?-C6, mono- o di- (alquilC?-C6) amino, alquilCi- Cß-sulfonilo, mono- o di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo o mono- o di- (alquilCi-Ce) aminocarbonilo; Cada Q es elegido independientemente de alquilenoC0-C4; Cada M está independientemente ausente o seleccionado entre 0, C(=0), OC(=0), C(=0)0, 0-C(=0)0, S(0)m, N(RZ), C(=0)N(Rz), C(=NH)N(RZ), N(Rz)C(=0), N(RZ)C(=NH), N(Rz)S(0)m, S(0)mN(Rz) y N [S (0)mRz] S (0)m; en donde m es independientemente seleccionado en cada caso entre 0, 1 y 2; y Rz es independientemente seleccionado en cada caso entre hidrógeno, alquiloCi-Cs y grupos que se toman junto con Ry para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente substituido; Cada Ry es independientemente hidrógeno, haloalquiloCi-C8, alquiloC?-C8, (carbocicloC3-C8) alquiloC0-C4, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, o se toma en forma conjunta con Rz para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros en donde cada alquilo, carbociclo y heterociclo está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, halógeno, amino, ciano, nitro, oxo, -COOH, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquiloCi-Cß, cicloalquiloC3-C7, alquiloC2-C6 éter, alcanoiloC?-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, alcoxiC?-C8, alquiltioCi-Cß, mono- y di- (alquilC?-Ce) aminocarbonilo, mono- y di- (alquilCi-Ce) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) amino y fenilo; de tal modo que Ry no es hidrógeno si Q es alquiloCo y si M está ausente; Cada R2 es: (a) independientemente elegido entre (i) hidroxi, amino, ciano, halógeno, -COOH, aminosulfonilo, nitro y aminocarbonilo; y (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alquiltioC?-C6, alquilC2-C6 éter, alcanoiloC2-C6, alcoxiCi-Cß-carbonilo, alcanoiloxiC2-C6, alcanonaC3-C6, mono- y di- (alquilC?-C8) aminoalquiloC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloC0-C4, alquilC?-C6-sulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminosulfonilo, y mono- y di- (alquilC?-Ce ) aminocarbonilo, cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, -COOH y oxo; o (b) tomado junto con un R2 adyacente para formar un grupo heterociclico o carbociclico de 5 a 13 miembros fusionados que está substituido con desde 0 a 3 substituyentes independientemente elegidos entre halógeno, oxo y alquiloCx-Ce; R3 está seleccionado entre: (i) hidrógeno y halógeno; (ii) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6 y fenilalquiloC0-C2; y (iii) grupos de la fórmula: N W Rf L" R7 En donde: L es alquilenoC0-C6 o alquilenoC?-C6 que está tomado junto con R5, Re o R7 para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; W es O, CO, S, SO o S02; R5 y R6 están: (a) independientemente elegidos entre hidrógeno, alquiloC?-C12, alqueniloC2-C12, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoilo C2-C6, alquilC?-C6-sulfonilo, fenilalquiloC0-C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-Cd y grupos que están unidos a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; o (b) unidos para formar un heterociclo de 4 a 12 miembros; y R7 es hidrógeno, alquiloC?-C12, alqueniloC2-C12, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C4, alcanoiloC2-C6, fenilalquiloC0- C6, (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-Cß o un grupo que está unido a L para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; En donde cada uno de (ii) y (iii) está substituido con desde 0 a 4 substituyentes independientemente elegidos entre: (1) halógeno, hidroxi, amino, ciano, nitro, -COOH, aminosulfonilo, aminocarbonilo y oxo; y (2) alquiloC?-C6, (cicloalquilC3-C8) alquiloC0-C2, haloalquiloC?-C6, alcoxiC?-C6, alcanoiloC?-C6, alcoxiC?-C6-carbonilo, alcanoilC2-C6-amino, mono- y di- (alquilC?-C6) aminoalquiloC0-C4, alquilC?-C6sulfonilo, mono- y di-(alquilC?-C6) aminosulfonilo, mono- y di- (alquilC?-C6) aminocarbonilalquiloC0-C4, fenilalquiloC0-C4 y (heterociclo de 4 a 7 miembros) alquiloCo-C , cada uno de los cuales está substituido con desde 0 a 4 substituyentes secundarios independientemente elegidos entre halógeno, hidroxi, ciano, oxo, imino, alquiloC?-C4, alcoxiC?~C4 y haloalquiloC?-C4; y R representa desde 0 a 2 substituyentes elegidos independientemente entre alquiloC?-C3, haloalquiloC?-C3 y oxo; y, por lo tanto, promueve la pérdida de peso en el paciente.
  118. 118. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está radioetiquetado.
  119. 119. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque está radioetiquetado.
  120. 120. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque está radioetiquetado.
  121. 121. Un método para identificar un agente que se vincula con el receptor de capsaicina, caracterizado porque comprende : (a) contactar un receptor de capsaicina con un compuesto o sal radioetiquetados de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 118 a 120, en condiciones que permiten la vinculación del compuesto con el receptor de capsaicina, generando, en consecuencia, compuesto marcado, vinculado; (b) detectar una señal que corresponde a la cantidad de compuesto marcado, vinculado, en ausencia del agente de prueba; (c) contactar el compuesto marcado, vinculado, con un agente de prueba; (d) detectar una señal que corresponde a la cantidad de compuesto marcado, vinculado, en presencia del agente de prueba; y (e) detectar una disminución en la señal detectada en el paso (d) , en comparación con la señal detectada en el paso (b) , y a partir de alli, identificar un agente que se vincula con el receptor de capsaicina.
  122. 122. Un método para determinar la presencia o ausencia del receptor de capsaicina en una muestra, caracterizado porque comprende los pasos de: (a) poner en contacto una muestra con El compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 27 o 55, en condiciones que permiten la vinculación del compuesto con el receptor de capsaicina; y (b) detectar un nivel del compuesto vinculado con el receptor de capsaicina, y a partir de allí, determinar la presencia o ausencia del receptor de capsaicina en la muestra .
  123. 123. El método de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque el compuesto está radioetiquetado, y en donde la etapa de detección comprende los pasos de: (i) separar el compuesto no vinculado del compuesto vinculado; y (ii) detectar la presencia o ausencia de compuesto vinculado en la muestra.
  124. 124. Una preparación farmacéutica envasada, caracterizada porque comprende: (a) la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 78 en un envase; y (b) instrucciones para el uso de tal composición para tratar el dolor.
  125. 125. Una preparación farmacéutica envasada, caracterizada porque comprende: (a) la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 78 en un envase; y (b) instrucciones para el uso de la composición para tratar la tos o el hipo.
  126. 126. Una preparación farmacéutica envasada, caracterizada porque comprende: (a) la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 78 en un envase; y (b) instrucciones para el uso de la composición para tratar la obesidad.
  127. 127. Una preparación farmacéutica envasada, caracterizada porque comprende: (a) la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 78 en un envase; y (b) instrucciones para el uso de la composición para tratar la incontinencia urinaria o la vesícula hiperactiva.
  128. 128. El uso del compuesto o sal de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 77 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cuadro que responde a la modulación del receptor de capsaicina .
  129. 129. El uso de conformidad con la reivindicación 128, en donde el cuadro es dolor, asma, enfermedad pulmonar obtructiva crónica, tos, hipo, obesidad, incontinenecia urinaria o vesícula hiperactiva, la exposición a la capsaicina, quemaduras o irritación debidas a la exposición al calor, quemaduras o irritación debidas a la exposición a la luz, quemaduras, broncoconstricción o irritación debidas a la exposición al gas lacrimógeno, contamienantes del aire o gas pimienta, o quemaduras o irritación debidas a la exposición a ácidos.
  130. 130. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: éster de etilo del ácido 2-{ 4- [6- (3-cloro-4-fluorofenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il] -piperazin-l-il }-nicotinico; 2-{4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinamida; ácido 2-{ 4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il] -piperazin-l-il} -nicotinico; [2- (6- {4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metil-piridin-3-iloxi (-etil] -dimetil-amina; ácido 3-cloro-2-{4-[6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il } -isonicotinico; éster de metilo del ácido 5-cloro-6-{ 4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 5-cloro-6-{4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il} -nicotinico; (5-cloro-6-{4-[6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -piridin-3-il) -metanol; (5-cloro-6-{4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-i1 } -piridin-3-ilmetil) -metil-amina; C- (5-cloro-6-{4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -piridin-3-il) -metilamina; (5-cloro-6-{4-[6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -piridin-3-il) -metanol; 5-cloro-6-{4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il}-nicotinamida; (5-cloro-6-{4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- ( 4-propi1-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il }-piridin-3-il) -metanol; ácido 5-cloro-6- { 4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (4-propil-piperazin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; éster de etilo del ácido 5-cloro-6-{ 4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinico; (5-cloro-6-{4-[6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- ( 2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il} -piridin-3-ilmetil) -dimetil-amina; éster de metilo del ácido 5-cloro-6-{ 4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 5-cloro-6-{4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il }-nicotinico; éster de etilo del ácido 5-cloro-6-{ 4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (4-propil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; 5-cloro-6-{4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinamida; ácido 5-cloro-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; (5-cloro-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il}-piridin-3-il) -metanol; éster de etilo del ácido 5-cloro-6-{ 4- [ 6- (4-fluorofenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinico; éster de etilo del ácido 5-cloro-6- { 4- [ 6- (4-fluorofenil) -2-pirrolidin-l-il-pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 5-cloro-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-nicotinico; ácido 5-cloro-6- { 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2-pirrolidin-1-il-pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinico; ( 5-cloro-6- { 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-piridin-3-il) -metanol; ( 5-cloro-6- { 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2-pirrolidin-1-il-pirimidin-4-il] -3- (R) -meti1-piperazin-l-il }-piridin-3-il) -metanol; 5-cloro-6- { 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinamida; ácido 6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico; 5-cloro-6- { 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2-pirrolidin-l-il-pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinamida; ácido 6- {4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico; (6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -meti1-piperazin-l-il } -5-metil-piridin-3-il) -metanol; (6-{4-[6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metil-piridin-3-il) -metanol; ácido (5-cloro-6-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-i1 } -piridin-3-il) -acético; 5-cloro-6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il } -nicotinamida; éster de etilo del ácido 5-cloro-6-{ 3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; éster de etilo del ácido 5-cloro-6-{ 4- [ 6- (5-cloro-piridin-3-il) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il} -nicotinico; éster de etilo del ácido 5-cloro-6- { 4- [ 6- (2-isopropil-piridin-4-il) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinico; 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-meti1-nicotinamida; 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-meti1-nicotinamida ; éster de etilo del ácido 5-cloro-6-{ 3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -6-m-tolil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il }-nicotinico; (5-cloro-6-{3- (R) -metil-4- [-2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -piridin-3-il) -metanol; (5-cloro-6-{3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-m-tolil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -piridin-3-il) -metanol; (5-cloro-6-{4- [6- (5-cloro-piridin-3-il) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-piridin-3-il) -metanol; (5-cloro-6-{4- [6- (2-isopropil-piridin-4-il) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-piridin-3-il) -metanol; ácido 5-cloro-6- { 3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-m-tolil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 5-cloro-6- { 4- [6- (5-cloro-piridin-3-il) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 5-cloro-6- { 4- [6- (2-isopropil-piridin-4-il) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinico; éster de etilo del ácido 5-metil-6- { 4- [2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; éster de etilo del ácido 5-metil-6-{ 4- [2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -6-m-tolil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; éster de etilo del ácido 5-metil-6-{ 4- [2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -6-piridin-4-il-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; éster de etilo del ácido 6-{ 4- [6- (2-isopropil-piridin-4-il) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il }-5-metil-nicotinico; éster de etilo del ácido 5-metil-6- { 3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; éster de etilo del ácido 5-metil-6-{ 3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -6-m-tolil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; éster de etilo del ácido 5-metil-6- { 3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -6-piridin-4-il-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il} -nicotinico; éster de etilo del ácido 6-{ 4- [6- (2-isopropil-piridin-4-il) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico; éster de etilo del ácido 6-{ 4- [2-dimetilamino-6- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico; ( 5-metil-6-{ 3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il }-piridin-3-il) -metanol; (5-metil-6-{3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-m-tolil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -piridin-3-il) -metanol; (5-metil-6-{3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-piridin-4-il-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -piridin-3-il) -metanol; (6-{4- [6- (2-isopropil-piridin-4-il) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-5-metil-piridin-3-il) -metanol; (6-{ 4- [2-dimetilamino-6- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-l-il}-5-metil-piridin-3-il) -metanol; ácido 5-metil-6-{ 3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -piperazin-l-il} -nicotinico; ácido 5-metil-6-{ 3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-m-tolil-pirimidin-4-il] -piperazin-l-il} -nicotinico; ácido 5-metil-6-{ 3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-piridin-4-il-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; (5-metil-6-{4- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il }-piridin-3-il) -metanol; (5-metil-6-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-6-m-tolil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -piridin-3-il) -metanol; (5-metil-6-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il) -6-piridin-4-il-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il }-piridin-3-il) -metanol; (6- {4- [6- (2-isopropil-piridin-4-il) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metil-piridin-3-il) -metanol; ácido 5-metil-6-{ 4- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 5-metil-6-{ 4- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-m-toli1-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 5-metil-6-{ 4- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-piridin-4-il-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 6-{ 4- [6- (2-isopropil-piridin-4-il) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il } -5-metil-nicotinico; éster de etilo del ácido 5-cloro-6- { 4- [ 6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 6-{ 4- [6- (2-isopropil-piridin-4-il) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico; ácido 6-{ 4- [2-dimetilamino-6- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il]-3-(R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico; 5-metil-6-{3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-?irrolidin-l-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinamida; 6- { 4- [2-dimetilamino-6- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinamida; 6- [4- (2-dimetilamino-6-fenil-pirimidin-4-il) -3- (R) -metil-piperazin-1-il] -5-metil-nicotinamida; 6- [4- (2-dimetilamino-6-piridin-4-il-pirimidin-4-il) -3- (R) -metil-piperazin-1-il] -5-metil-nicotinamida; 5-cloro-6- { 4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinamida; 5-metil-6-{4-[2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinamida ; 5-metil-6-{4-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il) -6-m-tolil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinamida ; 5-meti1-6- { 4- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-piridin-4-il-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinamida; 6-{4-[6-(2-isopropil-piridin-4-il)-2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metil-nicotinamida; 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il} -5-meti1-piridin-3-carboximidamida ; ácido 5-cloro-6-{4-[6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; ácido (5-cloro-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -piridin-3-il) -acético; ácido 5-cloro-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico; ácido 5-metil-6-{3- (R) -metil-4- [2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -piperazin-l-il } -nicotinico; amida de ácido 2-{ 4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -pirimidin-5-carboxilico; (5-cloro-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -piridin-3-il) -metanol; ácido 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (S) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico; (5-cloro-6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-(R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-piridin-3-il) -acetonitrilo; ácido (5-cloro-6-{4-[6-(4-fluoro-fenil) -2-(2-(R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -meti1-piperazin-l-il } -piridin-3-il) -acético; 5-cloro-6-{4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinamida; ácido 5-cloro-6-{4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 5-cloro-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (3- (R) -metil-morfolin-4-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-nicotinico; ácido ( 6- { 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-piridin-3-il) -acético; N-ciclopropil-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-meti1-nicotinamida; N-ciclobutil-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-meti1-nicotinamida; N-ciclopentil-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-meti1-nicotinamida; 6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il } -N- (2-metoxietil) -5-metilnicotinamida; 6-{4- [6- ( -fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il }-N- (3-metoxipropil) -5-metilnicotinamida; 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il } -5-metil-N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -nicotinamida; N- (3-etoxipropil) -6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-meti1-nicotinamida; N-bencil-6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metil-nicotinamida ; N- (4-fluoro-bencil) -6- {4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- ( 2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metil-nicotinamida; 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -N- (4-metoxibenzil) -5-meti1-nicotinamida; N- [3- (dimetilamino) propil] -6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2-(2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-i1 } -5-metil-nicotinamida; 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -N- (2-metoxi-1-metiletil) -5-metilnicotinamida; 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-i1 } -5-metil-N- (2-tienilmetil) -nicotinamida; N- (2-etoxietil) -6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-meti1-nicotinamida; 6- { 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metil-N- (2,2,2-trifluoretil) -nicotinamida; N-bencil-6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il }-N, 5-dimetil-nicotinamida; 4- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-{4- [3-metil-5- (pirrolidin-1-ilcarbonil) piridin-2-il] -piperazin-1-il } -pirimidina; 4- (4-fluoro-fenil) -6- {4- [3-metil-5- (piperidin-1-ilcarbonil) piridin-2-il] -piperazin-1-il }-2- (2-metilpirrolidin-1-il) pirimidina; 4- [ (6- {4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metilpiridin-3-il) carbonil]morfolina; 4- (4-fluoro-fenil) -6- (4- { 3-metil-5- [ (4-metilpiperidin-l-il) carbonil] piridin-2-il} -piperazin-l-il) -2- (2-metilpirrolidin-1-il) pirimidina; l-[ (6-{4-[6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il} -5-metil-piridin-3-il) carbonil] azepane; 4- [ (6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metilpiridin-3-il) carbonil] tiomorfolina; 4- (4-fluoro-fenil) -6- (4-{ 3-metil-5- [ (2-metilpiperidin-l-il) carbonil] piridin-2-il } -piperazin-1-il) -2- (2-metilpirrolidin-1-il) pirimidina; N-ciclohexil-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-i1 } -N, 5-dimetil-nicotinamida; 4- (4-fluoro-fenil) -6- (4-{ 3-meti1-5- [ (4-fenilpiperidin-1-il) carbonil] piridin-2-il } -piperazin-1-il) -2- (2-metilpirrolidin-1-il) pirimidina; 4- (4-fluoro-fenil) -6- (4-{ 3-metil-5- [ ( 4-metilpiperazin-1-il) carbonil] piridin-2-il } -piperazin-l-il) -2- (2-metilpirrolidin-1-il) pirimidina; 4- (4-fluoro-fenil) -6-[4-(5-{ [4- (2-metoxietil) -piperazin-l-il] carbonil } -3-metil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (2-metilpirrolidin-1-il) pirimidina; 4- (4-{ 5- [ (4-ciclopentilpiperazin-1-il) carbonil] -3-metilpiridin-2-il}piperazin-l-il) -6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metilpirrolidin-1-il) pirimidina; 4- (4-{5- [ (4-acetilpiperazin-1-il) carbonil] -3-metilpiridin-2-il }piperazin-1-il) -6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metilpirrolidin-1-il) pirimidina; 4- ( -fluoro-fenil) -6- (4- { 3-metil-5- [ (2-metil-pirrolidin-1-il) carbonil] -piridin-2-il} -piperazin-1-il) -2- (2-metilpirrolidin-1-il) pirimidina; N- [2- (dimetilamino) etil] -6- { 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il} -N, 5-dimetilnicotinamida; N- [3- (dimetilamino) propil] -6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il }-N, 5-dimetilnicotinamida; 6- {4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il }-N, 5-dimetil-N- (1-metilpirrolidin-3-il) -nicotinamida; 1- [ (6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metilpiridin-3-il) carbonil] -N, N-dimetilpirrolidin-3-amina; N-{1- [ (6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metilpiridin-3-il) carbonil] pirrolidin-3-il } acetamida; 4- (4-fluoro-fenil) -6- (4-{ 5- [ ( 4-metoxipiperidin-1-il) carbonil] -3-metilpiridin-2-il } -piperazin-1-il) -2- (2-metilpirrolidin-1-il) pirimidina; 4- (4 {5- [ (4, 4-difluorpiperidin-l-il) carbonil] -3-metilpiridin-2-il } -piperazin-1-il) -6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metilpirrolidin-1-il) pirimidina; 5-cloro-6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (3- (R) -metil-morfolin-4-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinamida; ácido 6- {4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R)-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-meti1-piridin-2-carboxilico; amida de ácido 6- { 4- [ 6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-piridin-2-carboxilico; (5-cloro-6-{4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-piridin-3-il) -metanol; 2- (5-cloro-6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il }-piridin-3-il) -propan-2-ol; 1- (5-cloro-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -piridin-3-il) -etanol; 5-cloro-6-{ 4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-N- (2-hidroxi-etil) -nicotinamida; ácido 6- {4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (3- (R) -metil-morfolin-4-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico; ácido 6- {4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (S) -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico; 2- (5-cloro-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il} -piridin-3-il) -acetamida; ácido 6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (isopropil-metil-amino) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-5-metil-nicotinico; ácido 6-{4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -meti1-piperazin-l-il } -5-metil-nicotinico; (5-cloro-6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (S) -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-piridin-3-il) - (2- (S) -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -metanona; ácido 5-cloro-6-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-2- (2-(S)-hidroximetil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-l-il} -nicotinico; ácido 5-cloro-6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- ( isopropi1-metil-amino) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 5-cloro-6-{4-[6-(4-fluoro-fenil) -2-(2-(S) -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 5-cloro-6-{4-[6- (4-fluoro-fenil) -2- (3- (R) -metil-morfolin-4-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-l-il} -nicotinico; ácido 5-cloro-6-{ 4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (isopropil-metil-amino) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 6-{ 4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- ( isopropi1-metil-amino) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico; 4- (4-fluoro-fenil) -6- [2- (R) -metil-4- ( 3-metil-5-oxazol-2-il-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidina; ácido 5-cloro-6- { 4- [2- (2- (S) -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-nicotinico; 4- (4-fluoro-fenil) -6-{2- (R) -metil-4- [3-metil-5- ( 1H-tetrazol-5-il) -piridin-2-il] -piperazin-1-il }-2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidina; 5-cloro-6-{4- [2- (2- (S) -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-l-il } -nicotinamida; 5-cloro-N- (2-hidroxi-etil) -6-{4- [2- (2- (S) -hidroximetil-pirrolidin-1-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinamida; 5-cloro-N- (2-hidroxi-etil) -6-{3- (R) -metil-4- [2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -6-fenil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinamida; ácido 5-metil-6-{3- (R) -metil-4- [2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -6-p-tolil-pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinico; 4- (4-fluoro-fenil) -6-{ 4- [5- (lH-imidazol-2-il) -3-metil-piridin-2-il] -2- (R) -metil-piperazin-1-il } -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidina; ácido 6- {4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (S) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico; N- (2-hidroxi-etil) -5-meti1-6- { 3- (R) -metil-4- [6- (6-metil-piridin-3-il) -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -nicotinamida; ácido 6-{4- [2- (4-fluoro-fenil) -6- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -piridin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il }-5-metil-nicotinico; ( 5-cloro-6- { 4- [6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-piperidin-1-il-pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -piridin-3-il) -metanol; éster de etilo del ácido 5-cloro-6- { 4- [ 6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -2-- (R) -metil-piperazin-1-il } -nicotinico; ácido 6-{ 4- [2- (3-cloro-fenil) -6- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -piridin- -il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-meti1-nicotinico; ácido 6-{4- [2- (4-fluoro-3-metil-fenil) -6- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -piridin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il} -5-metil-nicotinico; ácido 6-{4- [6- (4-fluoro-fenil) -2- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -piperazin-1-il } -5-trifluormetil-nicotinico; ácido 6-{ 4- [2- (3-cloro-4-fluorfenil) -6- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) -piridin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico; ácido 6-{4-[6- (4-fluoro-fenil) -2- (2-(R) -metil-pirrolidin-1-il) -pirimidin-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-trifluormetil-nicotinico; ácido 6-{ 4- [5' -cloro-6- (2- (R) -metil-pirrolidin-1-il) - [2,3' ] bipiridinil-4-il] -3- (R) -metil-piperazin-1-il } -5-metil-nicotinico; 2- [6- ( (3R) -4- { 6- (4-fluoro-fenil) -2- [ (2R) -2-metil-l-pirrolidinil] -4-pirimidiinil } -3-metil-1-piperazinil) -5-metil-3-piridinil] etanol; 2-{ [6-( (3R)-4-{6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-[ (2R)-2-metil-1-pirrolidinil] -4-pirimidini1 } -3-metil-1-piperazinil) -5-metil-3-piridinil] oxi } etanol; 2-{ [5-cloro-6- ( (3R)-4-{6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2-[ (2R) -2-metil-pirrolidin-l-il] -pirimidin-4 } -3-metil-perazin-l-il) -piridin-3-il] oxi } etanol; 2-{ [6-( ( 3R) -4-{ 6- (4-fluoro-fenil) -2- [ (2S)-2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il] -pirimidin-4-il } -3-metil-piperazin-1-il) -5-metil-piridin-3-il] oxi } etanol; 2-[5-cloro-6-( (3R) -4- { 6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- [ (2R) -2-metil-pirrolidin-l-il] pirimidin-4-il } -3-metil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] etanol; 2-[5-cloro-6- ( (3R) -4-{6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- [ (2R) -2-metil-pirrolidin-l-il] pirimidin-4-il} -3-metil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -N, N-dimetiletanamina; o 2- [5-cloro-6- ( (3R) -4- { 6- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -2- [ (2R) -2-metil-pirrolidin-l-il]pirimidin-4-il}-3-metil-piperazin-1-il) -piridin-3-il] -N-metiletanamina .
  131. 131. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque es: 4- {4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -6- [4- (3-nitro-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -pirimidin-2-il } -morfolina; 4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -6- [4- (3-metil-5-nitro-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) pirimidina; 4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -6- [4- (3-metil-5-nitro-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (4-propil-piperazin-l-il) pirimidina; o 4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -6- [4- ( 6-metoxi-3-nitro-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -2- (2-metil-pirrolidin-l-il) pirimidina .
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