DE2211454B2 - Heterocyclische harnstoff-, thioharnstoff- und guanidinderivate, ihre salze mit saeuren und ihre verwendung als histamin- h tief 2 - receptor-antagonisten - Google Patents

Heterocyclische harnstoff-, thioharnstoff- und guanidinderivate, ihre salze mit saeuren und ihre verwendung als histamin- h tief 2 - receptor-antagonisten

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DE2211454B2
DE2211454B2 DE19722211454 DE2211454A DE2211454B2 DE 2211454 B2 DE2211454 B2 DE 2211454B2 DE 19722211454 DE19722211454 DE 19722211454 DE 2211454 A DE2211454 A DE 2211454A DE 2211454 B2 DE2211454 B2 DE 2211454B2
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Description

NH-R2
und ihre Salze mit Säuren bekannt, in der Py eine Pyridylgruppe darstellt, die Gruppe -(CnH2n)- einen niederen Alkylenrest bedeutet, der die zwei Stickstoffatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander trennt, und die Reste Ri und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen. Es ist
50 angegeben, daß diese Verbindungen eine blutdrucksenkende Wirkung entfalten.
. In der am 6.5.1971 offengelegten DT-OS 20 52 692 sind Isothiohamstoffverbindungen und ihre Salze mit Säuren der allgemeinen Formel
NR1
A C—(CH2)B—S—C
NHR2
beschrieben, in der π e:ne ganze Zahl mit Werten von 2 bis 4 darstellt, A zusammen mit dem Kohlenstoff- und Stickstoffatom einen 5- oder ögliedrigen ungesättigten heterocyclischen basischen Ring bildet und Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Aminogruppe oder einen Aralkylrest oder Ri und R2 zusammen eine Äthylenbrücke und R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Aralkylrest bedeu ten und χ eine ganze Zahl mit Werten von mindestens 1 ist. Ferner sind in der am 8. 7.1971 offengelegten DT-OS
20 53 175 u.a. Guanidin- und Isothioharnstoffderivate der allgemeinen Formel
NR,
C-(CH2Jn-NH-C
R,
-fCH2)MZ
IO
15
beschrieben, in der A so geartet ist, daß gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom ein ungesättigter, 5- oder 6gliedriger heterocyclischer Ring gebildet wird, X ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder einen niederen Alkyl- oder Alkylthiorest ;»o bedeutet, b eine ganze Zahl mit einem Wert von mindestens 1 ist, η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R2 ein Wasserstoffatom, einen Q-4-Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest bedeutet und Ri einen Rest der aligemeinen Formel
-NHRi oder -SR4
30
bedeutet, wobei R3 ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Aminogruppe oder einen Aralkylrest darstellt und R4 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Ci-6-K.ohlenwasserstoffrest oder einen Rest der augemeinen Formel
40
bedeutet, in der Z eine Hydroxyl-, Cyan- oder Carboxylgruppe, einen Alkylamino- oder Arylätherrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, und m den Wert 1,2 oder 3 hat, wobei R3 oder Rt auch durch Verknüpfung mit R2 gemeinsam mit den benachbarten Atomen einen 5gliedrigen Ring bilden können.
Die in diesen beiden Offenlegungsschriften beschriebenen Verbindungen sind Antagonisten von Histamin-H2-Receptoren oder H2-Receptor-Blocker mit einer ED50, die im allgemeinen oberhalb 100 Mikiomol pro Kilogramm Körpergewicht liegt.
Antagonisten des Histamins sind seit 1937 bekannt; vgl. D. B ο ν e t und A.-M. Staub, CR. Seanc. Soc. Biol, Bd. 124, (1937), S. 547. Diese Histamin-Antagonisten oder Antihistaminika sind in der Lage, viele Histaminwirkungen zu blockieren, wie z. B.die bronchokonstriktorische Wirkung, die gefäßpermeabilitätssteigernde Wirkung oder die kontrahierende Wirkung auf das isolierte Meerschweinchenileum. Therapeutisch wird diese Substanzklasse im wesentlichen dazu verwendet, das bei allergischen Reaktionen im Körper freigesetzte oder z. B. durch Brennessel- und Insekten-Stiche in den Körper gelangte Histamin in seiner Wirkung abzuschwächen. Im Einzelfall können auch nicht durch Histamin-Blockade bedingte Wirkungen
(z. B. bei der Reisekrankheit) therapeutisch ausgenutzt werden.
Die für die Histaminwirkungen verantwortlichen und durch die von Bovet und Staub entdeckten Antihistaminika hemmbaren Receptoren sind überwiegend in der glatten Muskulatur lokalisiert. Sie tragen nach Ash und Schild [Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 427] den Namen »Hi-Receptoren«, da auch Histaminwirkungen existieren, die sich nicht durch die klassischen Antihistaminika blockieren lassen: stimulierende Wirkung auf das Herz und die Magensekretion und hemmende Wirkung auf die elektrisch stimulierte Kontraktion des Rattenuterus.
Verbindungen, die diese Wirkungen des Histamins blockieren, werden als Histamin-^-Receptor-Antagonisten bezeichnet; vgl. J.W. Black, W. A. M. Duncan, G.J. Durant, CR. Ganellin und E. M. Parsons, Nature, Bd.236 (1972), S.385 bis 390. Bei der Wirkungsweise dieser Verbindungen handelt es sich um ein neues pharmakologisches Prinzip. Die vorstehend erwähnten DT-OS 20 52 692 und 20 53 175, die nur für einen Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Stand der Technik gehören, beschreiben Verbindungen m!t einer in der Regel für therapeutische Zwecke ungenügenden Wirkungsstärke bzw. geringerer Wirkungsspezifität.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bestimmte heterocyclische Harnstoff-, Thioharnstoff- und Guanidinderivate und ihre Salze mit Säuren zu schaffen, die als Histamin-H2-Receptor-Antagonisten eingesetzt werden können. Überraschenderweise wurde gefunden, daß ' die durch die allgemeine Formel I beschriebene spezielle Gruppe von Verbindungen eine wesentlich bessere Wirksamkeit aufweist als die obengenannten Verbindungsgruppen.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Beispiele für den niederen Alkylrest Ri sind die Methyl-, Äthyl- und Propylgruppe. Besonders bevorzugte heterocyclische Ringe sind der Imidazol-, Thiazol- und Pyridinring. Vorzugsweise bedeutet Xi ein Wasserstoff- oder Bromatom, die Methyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe. Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Y und E ein Schwefelatom und Ri die Methylgruppe bedeutet und η den Wer; 1 und m den Wert 2 hat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Malein-, Citronen-, Benzoe- und Bernsteinsäure.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Sie wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert. Die Gruppe
wird mit Het bezeichnet.
HS(CH2LNH2
HeI(CH2LS(CH2LNH2
(H)
(III)
Het-YH
HO(CH2).NH2
Het-Y(CH2)mNH2 Het-(CH2),Halogen
j HO(CH2LOH
HeMCH2LO(CH2LOH j Thionylhalogenid
HeMCH2LO(CH2LB
1. Metallazid
2. Hydrierung Het(CH2).O(CH2LNH2
HeI(CHj)nY(CH2LNH, (IV) Metallthiocyanat Het(CH2).Y(CH2LNH—C
1. Metallsalz
2. Cyanamid
1. Acylisothiocyanat
2. alkalische Hydrolyse
(R3Z)2C=N-CN (VlI)
Metallcyanat
R1NCO
Het(CH2),Y(CHjLNH—C
NHR1
HeI(CH2LY(CH2LNH-C (V)
SR3
1. Methylierung
2. R1NH2
Het(CH2),Y(CH2LNH—C
NHR1
NCN
Het(CH2LY(CH2LNH—C (VIII) ZR3
R1NH2
NHR1
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der Y ein Schwefelatom bedeutet und η den Wert 1 oder 2 hat, werden ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II
Het—(CH2),-Q
(ID
in der η den Wert 1 oder 2 hat und Q ein Halogenatom oder eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe darstellt, durch Umsetzung mit einem Aminomercaptan der allgemeinen Formel HI
HS-(CH2L-NH2
(III)
in der m den Wert 2 oder 3 hat, gemäß dem Reaktionsschema hergestellt. Wenn Q ein Halogenatom bedeutet, kann die Umsetzung unter stark basischen Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Natriumäthylat oder Natriumhydroxid, durchgeführt werden. Da die Verbindung der allgemeinen Formel III ein primäres Amin ist, kann es nötig sein, die Aminogruppe zu schützen, z. B. durch eine Phthalimidogruppe, die anschließend durch saure Hydrolyse oder durch Hydrazinolyse entfernt werden kann. Wenn Q die Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, wird die Reaktion unter sauren Bedingungen, z. B. in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, wie 48prozentiger Bromwasserstoffsäure, oder sines Halogenwasserstoffs in Eisessig durchgeführt. Wenn Q die Methoxygruppe bedeutet, wird die Reaktion ebenfalls in Gegenwart von 48prozentiger Bromwasserstoffsäure durchgeführt
Wenn η den Wert O hat, so wird in der ersten Stufe eine direkt mit einer Thiol- oder Thion-Gruppe substituierte heterocyclische Verbindung Het—YH unter sauren Bedingungen mit 3-Aminopropanol oder 4-Aminobutanol oder unter alkalischen Bedingungen mit einem 3-Haiogenpropylamin oder einem 4-Halo-
genbutylamin umgesetzt, wobei in letzterem Fall die Aminogruppe gegebenenfalls eine Schutzgruppe trägt, z. B. eine Phthalimidogruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der Y ein Sauerstoffatom bedeutet, setzt s man die Verbindungen der allgemeinen Formel
Het-(CH2)„-O-(CH2),„-B,
in der B ein Halogenatom bedeutet, mit einem Alkalimetallazid um und reduziert die erhaltene Verbindung, z. B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin als Katalysator, zu dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel
15
Het-(CH2)i„-O-(CH2)m-NH2.
Auf diese Weise erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder deren Salze mit einer Säure. Die freien Basen der Verbindungen der allgemeinen Formel IV können aus den Salzen durch Behandlung mit einer Base erhalten werden, z. B. einem Alkalimetallalkoxid, wie Natriumäthylat, oder einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom und E ein Schwefelatom bedeutet, können aus den Aminen der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung mit einem Acylisothiocyanat in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, hergestellt werden. Durch alkalische Hydrolyse der erhaltenen Verbindungen, ζ. B. der Benzoylderivate, mit beispielsweise Kalilauge oder wäßriger Kaliumcarbonatlösung, erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom und E ein Schwefelatom bedeutet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom und Y und E jeweils ein Schwefelatom bedeuten, können auch direkt aus einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung bei erhöhten Temperaturen mit Ammoniumthiocyanat oder einem Metallthiocyanat, wie Natrium- oder Kaliumthiocyanat, erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri einen niederen Alkyl- oder Dialkylaminoalkylrest und E ein Schwefelatom bedeutet, kann man durch Umsetzung des Amins der allgemeinen Formel IV mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel
R1-N = C = S
50
in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Äthanol, Isopropanol, Acetonitril oder Wasser, herstellen.
Bei der Umsetzung der Amine der allgemeinen Formel IV mit Schwefelkohlenstoff werden die Dithiocarbaminsäuren der allgemeinen Formel V v-, erhalten, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet. Durch Methylierung erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der R^ die Methylgruppe bedeutet. Setzt man den erhaltenen Methylthioester mit einem Amin der allgemeinen Formel RiNH2 um, in der R, bo einen niederen Alkylrest bedeutet, so erhält man die entsprechende N-Alkylverbindung.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E ein Sauerstoffatom bedeutet, kann man aus den entsprechenden Aminen durch Umsetzung mit einem Isocyanat b5 der allgemeinen Formel RiNCO, in der Ri einen niederen Alkylrest bedeutet, herstellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E ein Sauerstoffatom und Ri ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man durch Umsetzung dieser Amine mit Natriumoder Kaliumcyanat erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E einen Rest der allgemeinen Formel NR2 bedeutet, kann man aus den entsprechenden Aminen durch Umsetzung mit einem Isothioharnstoff oder Isoharnstoff der allgemeinen Formel VI
R1-Z-C
NR,
NH-R1
(VI)
herstellen, in der Ri und R2 die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung haben, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, vorzugsweise ein Schwefelatom, und R 3 einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, einen Aryl- oder Arylalkylrest darstellt. Diese Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie jedoch in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, durchgeführt.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri vorzugsweise einen niederen Alkylrest und E die Gruppe N-CN darstellt, wird die Thioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel I, in der E ein Schwefelatom bedeutet, mit einem Schwermetallcyanamid, wie Blei-, Quecksilber- oder Cadmiumcyanamid, umgesetzt. Diese Umsetzung wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, durchgeführt. Bei einer Abwandlung dieses Verfahrens wird die Thioharnstoffverbindung der allgemeinen Formel I zunächst mit einem Entschwefelungsmittel, wie einem Schwermetallsalz oder -oxid, behandelt und anschließend mit dem Cyanamid umgesetzt.
Ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E die Gruppe N-CH darstellt, besteht in der Umsetzung der Amine der allgemeinen Formel IV mit einem Cyanodithioimidocarbonat oder einem Cyanoimidocarbonat der allgemeinen Formel VII
(R3Z)2C = N - CN
(VII)
in der R 3 einen niederen Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, und Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, vorzugsweise ein Schwefelatom, bedeutet. Es wird die N-Cyanoisothioharnstoff- oder N-Cyanoisoharnstoffverbindung der allgemeinen Formel VIII
N-CN
Het-(CH2)„Y(CH2)m-NH-C
(VIII)
erhalten, in der Het, m, η und Y die für die allgemeine Formel IV angegebene und R3 und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit einem Amin der allgemeinen Formel RiNH2 liefert die Cyanoguanidine der allgemeinen Formel I. Beide Stufen dieser Umsetzung können in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, durchgeführt werden. Bei einer Abwandlung dieses Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, vorzugswei-
se Dimethylcyanodithioimidocarbonat, nacheinander mit einem Amin der allgemeinen Formel R2NH2 und sodann RiNH2 ohne Isolierung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel VIII umgesetzt.
In einem Alternativ-Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ri ein Wasserstoffatom und E die Gruppe N-CN bedeutet, werden die Amine der allgemeinen Formel IV mit einem Metallsalz von Dicyanamid der allgemeinen Formel
MN(CN)2
in der M ein Metallatom, beispielsweise ein Alkalimetallatom, wie ein Natriumatom, bedeutet, in einem Lösungsmittel und in Gegenwart einer äquivalenten Menge einer starken Säure umgesetzt.
Die Verbindungen gemäß Anspruch 1 sind wertvolle Arzneistoffe, die H2-Receptor-Blocker darstellen. Beispielsweise hemmen sie selektiv die Pentagastrin- und Histamin-stimulierte Säuresekretion des Magens, ferner die Histaminwirkungen am Meerschweinchenvorhof und am Rattenvorhof.
Die Verbindungen der Erfindung bewirken bei einer Dosis von weniger als 80 Mikromol, viele schon bei einer Dosis von 1 bis 10 Mikromol pro Kilogramm Körpergewicht eine 50prozentige Hemmung der Histamin-stimulierten Säuresekretion des Magens von mit Urethan narkotisierten Ratten. Die in den Beispielen angegebenen ED50-Werte in μΜοΙ/kg beziehen sich auf diesen Versuch. Die Versuchsmethodik ist von J.W. Black u. Mitarb, Nature, Bd.236 (1972), S. 385 bis 390, beschrieben. Für die meisten der in den Beispielen autgeführten Verbindungen der Erfindung ist die letale Dosis mindestens lOmal höher als die Dosis, bei der die Verbindungen eine signifikante ^-Receptor-Blockerwirkung zeigen.
Beispiel 1
N-Methyl-N'-(2-[(4-imidazolyl)-methylthio]-äthylj-thioharnstoff
(I) (a) Eine Lösung von 67 g4(5)-HydroxymethyIimidazol-hydrochlorid und 56,8 g Cysteamin-hydrochlorid in einem Liter 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Abkühlen wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der verbliebene Feststoff mit einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther gewaschen. Man erhält 156 g 4(5-)-[(2-Aminoäthyl)-thiornethyl]-imidazol-dihydrobromidvomF. 178 bis 1790C.
(b) Eine aus 0,23 g Natrium hergestellte Lösung von Natriumäthylat in 20 ml Äthanol wird bei O0C unter Stickstoff gerührt und portionsweise mit 2 g Phthalimidoäthanthiol versetzt. Man rührt weitere 2V2 Stunden bei 0°C, kühlt die gelbe Lösung in einem Eis-Kochsalzbad und versetzt innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 0,76 g 4(5)-Chlormethylimidazol-hydrochlorid in 5 ml Äthanol. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und zur Trockne eingedampft. Sodann fällt man mit Wasser 0,6 g nicht umgesetztes Phthalimidoäthanthiol und filtriert es ab. Das Filtrat wird eingedampft und mit Natriumhydrogüncarbonatlösung alkalisch gemacht. Dabei entsteht ein weißer Niederschlag. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser erhält man 0,75 g 4(5)-[(2-Phthalimidoäthyl)-thiomethyl]-imidazol vom F. 136 bis 137° C. Ein Gemisch aus 0,62 g dieses Phthalimidoderivats und 40 ml 18prozentiger Bromwasserstoff säure wird gerührt und 15 bis 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf 0°C wird die entstandene klare Lösung filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 0,52 g 4(5)-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazol-dihydrobromid vom F. 178 bis 179° C.
(c) Eine Suspension von 118,8 g Cysteamin-hydrochlorid in 200 ml Äthanol (über einem Molekularsieb getrocknet) wird bei 00C unter Stickstoff zu einer aus 48 g Natrium und 1 1 Äthanol hergestellten Natriumäthylatlösung gegeben. Man rührt weitere 2 Stunden bei
is O0C und versetzt innerhalb von 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 80 g 4(5)-Chlormethylimidazolhydrochlorid in 400 ml Äthanol, wobei die Temperatur auf —1 ± 2°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatür gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Sodann wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 1 Liter Äthanol gelöst und mit einem Überschuß Pikrinsäure, die in heißem Äthanol gelöst ist, versetzt.
Das entstandene rohe Pikrat wird in 2,7 1 Wasser gelöst. Nach dem Abdekantieren eines unlöslichen Öles läßt man die Lösung abkühlen. Man erhält 4(5)-[(2-Aminoäthyl)-thiomethy!]-imidazol-dipikrat vom Fp. 194 bis 195°C. Man behandelt dieses Pikrat mit wäßriger Bromwasserstoffsäure und schüttelt mit Toluol aus. Sodann dampft man die wäßrige Phase zur Trockne ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Äthanol um. Man erhält das Dihydrobromid vom F. 178 bis 179°C.
(II) Eine Lösung von 10 g 4(5)-[(2-Aminoäthyl)-thiomethylj-imidazol-dihydrobromid in 25 ml Wasser wird mit einer Lösung von 8,7 g Kaliumcarbonat in 25 ml Wasser auf den pH-Wert 11 gebracht. Die entstandene Lösung wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird mit Isopropylalkohol extrahiert und von Wasserspuren durch azeotrope Destillation mit Isopropylalkohol befreit. Das erhaltene Amin wird durch Extraktion mit Isopropylalkohol von anorganischen Verbindungen abgetrennt. Die Extrakte werden auf etwa 70 ml eingedampft und mit einer Lösung von 2,3 g Methylisothiocyanat in 5 ml Isopropylalkohol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 '/2 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene öl wird in Aceton gelöst, die Lösung zur Entfernung von anorganischen Verbindungen filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 4,1 g der Titelverbindung vom F. 96 bis 98°C. Eine aus Aceton umkristallisierte Probe hat einen F. von 98 bis 99PC. ED5o<80.
Beispiel 2
N-Methyl-N'-(2-[(5-methyl-4-imidazolyl)-methy!thio]-äthyl)-thioharnstoff
(I) (a) Eine Lösung von 30,0 g 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol-hydrochlorid und 23,0 g Cysteamin-hydrochlorid in 200 ml Essigsäure wird 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird auf 15 bis 20°C b5 abgekühlt, die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit Isopropylaikohol gewaschen. Man erhalt 45,5 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazol-dihydrochlorid vom F. 189 bis 192° C.
(b) Eine Lösung von 30,0 g 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol-hydrochlorid und 23,0 g Cysteamin-hydrochlorid in 450 ml konzentrierter Salzsäure wird 17 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingedampft, mit Wasser aufgenommen und wieder eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Isopropylalkohol gelöst und die Lösung auf ein kleines Volumen eingedampft. Nach Abkühlung erhält man 40,6 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazoldihydrochlorid vom F. 185 bis 1910C. ι ο
(c) Ein Gemisch aus 15,0 g 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol-hydrochlorid, 11,5 g Cysteamin-hydrochlorid und 225 ml einer 48prozentigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure wird 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen erhält man 21,6 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazoldihydrobromid vom F. 208 bis 2110C.
(II) Eine Lösung von 14,6 g 4-Methyl-5-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazol-dihydrochlorid in 120 ml Wasser wird mit 7,75 g Kaliumcarbonat versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit 5,15 g Methylisothiocyanat versetzt. Nach 30minütigem Kochen unter Rückfluß wird die Lösung langsam auf 5°C gekühlt. Es hinterbleiben 13,1 g Produkt. Nach dem Filtrieren und Umkristallisieren aus Wasser erhält man die Titel verbindung vom F. 150 bis 152°C.ED5o<8O.
B e i s ρ i e I e 3 bis 24
Gemäß Beispiel 1 (I) und (II) werden in einem Zweistufenverfahren Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel
JO
NHCH3
J5
Het—CH,SCH,CH,NHC
40
in der Het die in folgender Tabelle l angegebene Bedeutung hat, hergestellt. Außerdem sind in der Tabelle das Lösungsmittel, aus dem das Produkt umkristallisiert wird, der Schmelzpunkt sowie der Schmelzpunkt des entsprechenden Aminsalzzwischen-Produktes der allgemeinen Formel
Het-CH2SCH2CH2NH2-2 HW
in der W je nach den Angaben der Tabelle ein Pikrat- oder Bromidanion bedeutet, angegeben.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel
Het-CH2Q
55
in der Q ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe bedeutet, sind mit Ausnahme der in den Beispielen 3, 4 und 13 verwendeten Verbindungen, deren Herstellung im folgenden beschrieben wird, bekannt. In jedem Fall wird die Ausgangsverbindung bo gemäß Beispiel 1 (I) (a) in wäßriger Bromwasscrstoffsäure mit Cysteamin-hydrochlorid umgesetzt. Gegebenenfalls wird das entstandene Amin durch Umwandlung in das entsprechende Pikrat und anschließende Behandlung mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsüure und t,r> Entfernung der Pikrinsäure gereinigt. Gemäß Beispiel 1 (I) (c) erhält man das entsprechende Hydrochlorid oder Hydrobromid.
Das Hydrochlorid oder Hydrobromid wird durch Zusatz von Kaliumcarbonat in die freie Base übergeführt. Anschließend wird eingedampft und mit Isopropanol oder einem Gemisch aus Diäthyläther und Äthanol (3 :1) extrahiert. Der Extrakt wird gemäß Beispiel 1 (II) in einem Lösungsmittel mit Methylisothiocyanat umgesetzt. Die entstandenen Thioharnstoffderivate lassen sich aus den in Tabelle I angegebenen Lösungsmitteln Umkristallisieren.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
der Beispiele 3,4 und 13
(a)4-Äthyl-5-hydroxymethylimidazol-hydrochlorid
(Beispiel 3)
Eine Lösung von 300 g 3-Oxopentancarbonsäureäthylester in 250 ml Chloroform wird bei 10 bis 15°C tropfenweise mit 286 g Sulfurylchlorid versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei Raumtemperatur 15 bis 18 Stunden gerührt, 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und sodann abgekühlt. Nach Waschen mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals Wasser wird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und fraktioniert destilliert. Man erhält 2-Chlor-3-oxopentancarbonsäureäthylester vom Kp. 94 bis 96°C/14 Torr.
Ein Gemisch aus 178 g dieser Verbindung, 450 g frisch destilliertem Formamid und 38 ml Wasser wird auf 140 bis 148°C erwärmt, anschließend abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure versetzt. Nach dem Abdekantieren von unlöslichem Material wird die Lösung mit Ammoniak alkalisch gemacht. Dabei fällt ein Feststoff aus, der aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser und anschließend aus einem Gemisch aus Äthanol und Essigsäureäthylester umkristallisiert wird. Man erhält 29 g 4-Äthyl-5-carbäthoxyimidazol vom Fp. 170 bis 172°C. 14,0 g dieses Esters werden mit einer Lösung von 4,6 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert und dann mit Chlorwasserstoff behandelt. Man erhält 10,6 g 4-Äthyl-5-hydroxymethylimidazol-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Äther eine F. von 141 bis 143°C aufweist.
(b)4-IsopropyI-5-hydroxymethyIimidazolhydrochlorid (Beispiel 4)
Eine Lösung von 100,3 g Isobutyrylessigsäureäthylester in 80 ml Essigsäure wird bei O0C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 43,8 g Natriumnitrit in 92 ml Wasser versetzt. Man rührt weitere 30 Minuten bei 0°C und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperntur, versetzt mit 100 ml Wasser und extrahiert das Gemisch mit Äther. Die Extrakte werden mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Calciumsulfat wird die Lösung eingedampft. Man erhält 112 g Äthyl-2-oximino-4-methyl-3-oxopentanoat in Form eines rohen Öls.
Eine Lösung von 219 g dieses Oximinoketons in 280 ml Äthanol wird zu einer Suspension von 10 g vorher reduzierter Palladium-auf-Aktivkohle (10 Prozent Palladium) in 1 Liter Äthanol und 512 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter Normaldruck bis zum Erreichen der theoretischen Wasserstoffaufnahme hydriert, Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und mit Essigsäureäthylester versetzt. Man erhält 230,6 g Äthyl-2-amino-4-met-
hyl-3-oxoperitanoat-hydrochlorid vom Fp. 129 bis 131°C (Zersetzung). 50,5 g dieses Aminoketons werden in 180 ml destilliertem Formamid gelöst. Die Lösung wird 2 Stunden auf 12O0C, 1 Stunde auf 1300C und schließlich 2 Stunden auf 1400C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und das kristalline Produkt mit Wasser gewaschen. Man erhält 22 g Äthyl^-isopropyl-S-carbäthoxy-imidazol vom F. 177 bis 178° C.
108 g dieses Esters werden in einen Soxhlet-Extraktor gegeben und mit einer Lösung von 34,5 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert. Man erhält 62,3 g 4-Hydroxymethyl-5-isopropylimidazol vom F. 121 bis 123°C.
(c)4-Methyl-3-hydroxymethyl-1,2,4-triazol
(Beispiel 13)
Eine Lösung von 53,5 g 4-Methylthiosemicarbazid in 500 ml wasserfreiem Pyridin wird bei 0 bis 5°C unter Rühren langsam mit 57 g Äthoxyacetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 18 Stunden gerührt. Man dampft unter
10
15 vermindertem Druck ein und behandelt den Rückstand mit einer Lösung von 21,4 g Natrium in 500 ml Äthanol. Das Gemisch wird sodann 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingedampft und mit Salzsäure angesäuert. Die Salzsäure wird teilweise eingedampft und der Ftststoff abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 53 g 3-Äthoxymethyl-4-methyl-1,2,4-triazolin-5-thiori vom F. 137 bis 138°C. 44 g dieses Thions werden durch langsame Zugabe einer aus 75 ml Salpetersäure, 150 ml Wasser und 1,5 g Natriumnitrit hergestellten Lösung bei 15 bis 20°C entschwefelt. Anschließend wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther (1 :1) extrahiert. Durch Destillation erhält man 30 g 3-Äthoxymethyl-4-niethyl-l,2,4-triazol vom Kp. 154 bis 156°C/0,05 Torr. 15 g dieser Verbindung werden sodann in 150 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure gelöst und 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft zur Trockne ein und setzt den erhaltenen Rückstand direkt mit Cysteamin-hydrochlorid und Bromwasserstoffsäure um.
Tabelle I Beispiel Het
Aminsalz-Zwischenprodukt
w F.
(0C)
Produkt: N-Mcthyl-N'-[2-(*")niethylthio)-äthy]]-thioharnstofr
Umkristallisiert aus F.
TO
ED50, μΜοΙ/kg
Bromid
Äthanol/Wasser 187-189 5-äthyl-4-imid- <80
azolyl
Picrat 170- Essigsäureiso-172,5 propylester 86-89 5-isopropyl-4-imidazolyl
nb
Bromid 180-181 Acetonitril 152-153 5-brom-4-imidazolyl
<80
Bromid 181-182 Wasser
HN N
119-122 2-methyl-4-imid- <80
azolyl
H1C-N N
Bromid 196-198 Methyläthylketon 114-115 l-methyl-4-imid- <80
azolyl
HN
Bromid 195-197 Essigsäureäthyl- 76-78 2-imidazolyi <80
estcr/Pctroläthcr
Fortsetzung
Beispiel Het
15
'Vminsalz-Zwischen- Produkt: N-Methyl-N'-[2-(***)methylthio)-äthyn-thioharnsto<i produkt
F Umkristallisiert aus F.
(0C) ("C)
ED50. uMol/kg
"J
Picrat 172-174 Essigsäureiso- 114-116 l-methyl-2-imid- <80
propylester/ zolyl
Äthanol
CH1
N-
CH,
Bromid
Essigsäureisopropylester
105-107 1,5-dimethyl-2-imidazolyl
<80
11 CH3
N-
Cl
Bromid
Wasser 96-98 5-chlor-l-methyl-2-imidazolyl
<80
Bromid 177-179 Äthanol/A ther 97-99 3-(l,2,4-triazolyl) <80
N-
CH3
Bromid 175-177 Wasser
Bromid 153-154 —
Ii
N
N		 Bromid 144-
147,5		 Essigsäureiso-
propylester
H Bromid 197-203 Essigsäureiso-
propylester/lso
propanol
ιΊ
r/
S N
V
Bromid 191-193 —
154-155 4-methyl- nb
3-(l,2,4-triazolyl)
3-pyrazolyl < 80
114-116 2-thiazolyl <80
78-80,5 4-thiazolyl <80
2-pyridyl
<80
18 CH3
Bromid 171-173 —
— 3-methyl-2-pyridyl <80
Fortsetzung
17
18
Beispiel Het
N CH3
Aminsalz-Zwischen- Produkt: N-Methyl·N'-[2-(***)methylthio)-äthyl]-thioharnstofr produkt
F. Umkristallisiert aus F.
(0C) (T)
ED50. μΜοΙ/kg
Bromid 188-189 Essigsäureiso- 82-83 6-methyl-2-pyridyl nb
propylester
Bromid 185-187 Methanol/Äther 78-80 3-pyridyl
nb
Bromid 236-238 —
— 4-pyridyl
nb
22 OH
Bromid 231-232 Wasser
130-133 3-hydroxy-2-pyridyl <80
Picrat 145-148 Acetonäther 110-111 3-pyridazinyl <80
N-N
NH2 Anm.: nb = nicht bestimmt.
229-232 Äthanol/Wasser 143-145 5-(2-amino- <80
1,3,4-thiadiazolyl)
Beispiele 25 bis
Gemäß den Beispielen 3 bis 24 werden in einem jedem Fall hat das Amin-Zwischenprodukt die allgemei-Zweistufenverfahren Verbindungen der folgenden all- ne Formel
gemeinen Formel hergestellt
CH2S(CH2)„,NH2 · 2HBr
NHR
CH2S(CH2)mNHC HN N
S
in der m und Ri die in Tabelle II angegebene Bedeutung haben. In dieser Tabelle sind außerdem die jeweiligen Lösungsmittel zur Umkristallisation und die Schmelzin der R die in Tabelle Ii angegebene Bedeutung hat. In punkte aufgeführt.
Tabelle II
HN N
Beispiel Produkt: N-{"*)-N'-(tu-(4-imidazolylmethylthio)-**)-thiohamstoiT Nr.
m R1 Umkristallisiert aus F. *·*
Γ C)
Oi propyl ED30,
äthyl μΜοΙ/kg
3 äthyl <80
2 <80
2 nb
25 3
26 2
27 2
CH3 Wasser 118-120 Methyl
C2H5 Wasser 128-129 Äthyl
CH2CH2 Essigsäureisopropyl- 97-99,5 2-Dimethylamino- 2
N(CH3)2 ester/Ather äthyl
Beispiel 28
N-Methyl-N'-|2-[2-(4-imidazolyl)-äthyl]-
!hioäthyll-thioharnstoffdihydrojodid
(I) Eine Lösung von 15,8 g Kaliumhydroxid (85%) in 40 ml Wasser wird gerührt und bei Raumtemperatur unter Stickstoff innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 13,6 g 4(5)-(2-Chloräthyl)-imidazol-hydrochlorid und 93 g Cysteamin-hydrochlorid in 100 ml destilliertem Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 4 Stunden auf 50°C erwärmt. Von Zeit zu Zeit ist es notwendig, einige Tropfen Kaliumhydroxidlösung zuzusetzen, um zu verhindern, daß der pH-Wert des Reaktionsgemisches unter 11 sinkt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 2 n-Salzsäure angesäuert, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und zur Entfernung der letzten Spuren Wasser mit n-Propanol azeotrop destilliert. Der Rückstand wird mehrmals mit Isopropylalkohol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zu einer heißen Lösung von Pikrinsäure in Isopropylalkohol gegeben. Nach dem Abkühlen erhält man 42,3 g 4(5)-[2-(2-Aminoäthyl)-thioäthyl]-imidazoldipikrat vom F. 225 bis 226° C.
(II) Dieses Dipikrat wird mit 200 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und fünfmal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die wäßrige Phase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Diese Lösung wird durch Zusatz einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird sodann zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit n-Propanol extrahiert. Nach dem Entfernen des n-Propanols erhält man 4(5)-[2-(2-Aminoäthyl)-thioäthylj-imidazol in Form eines Rohproduktes. Eine Lösung von 3,3 g dieser Base und 1,9 g Methylisothiocyanat in 15 ml Äthanol wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man eluiert mit einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Methanol (3 :2). Nach dem Eindampfen der geeigneten Mittelfraktionen erhält man einen öligen Rückstand, der mit 64prozentiger Jodwasserstoffsäure angesäuert wird. Man schlämmt mehrmals mit Diäthyläther auf, dekantiert den Äther ab und wäscht mit Acetonitril und anschließend mit Diäthyläther. Man erhält die Titelverbindung vom F. 143 bis 145°C in Form eines weißen Feststoffes. ED50 <80.
Beispiel 29
N-[2-(4-Imidazolylmethylthio)-äthyl]-thioharnstoff
(I) Eine Lösung von 6,0 g 4(5)-(2-Aminoäthyl)-thiomethyl)-imidazol und 6,0 g Benzoylisothiocyanat in 150 ml Chloroform wird eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Man dampft ein und kristallisiert aus einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Essigsäureisopropylester um. Man erhält 7,5 g N-Benzoyl-N'-(2-(4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-thioharnstoff. Eine aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Wasser umkristallisierte, analysenreine Probe hat einen F. von 126 bis 128° C.
(II) 6,0 g dieses Benzoylthioharnstoffs werden bei 6O0C zu einer Lösung von 1,4 g Kaliumcarbonat in 80 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird eine Stunde bei 6O0C stehengelassen, auf ein geringes Volumen eingeengt und mit Salzsäure angesäuert. Die Benzoesäure wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Extraktion mit Isopropylalkohol und Eindampfen wird das Produkt aus Essigsäureisopropylester umkristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Wasser erhält man 2,5 g der Titelverbindung vom F. 135 bis !37°C.ED5o<8O.
Beispiel 30
N-([(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl|-
thioharnstoff
(a) Gemäß Beispiel 29 (I) werden 5,0 g 4-Methyl-5-[(2-aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazol und 23,8 g Benzoylisothiocyanat umgesetzt. Man erhält 24 g N-Benzoyl-N'-([2-(4-methyl-5-imidazolyl)-methyIthio]-äthyl)-thioharnstoff vom F. 138 bis 1400C (aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol, Essigsäureäthylester und Diäthyläther umkristallisiert). Eine analysenreine Probe, die aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Wasser umkristallisiert ist, hat einen F. von 165 bis 166°C.
(b) 22 g des rohen Benzoylthioharnstoffs werden nach Beispiel 32 (JI) mit Kaliumcarbonat zu 7,5 g der Titelverbindung hydrolysiert. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser und anschließend aus einem Gemisch aus IsopropyJalkohol und Diäthyläther erhält man 3,8 g reine Titelverbindung vom F. HObis 112°C. ED5o<8O.
Beispiel 31
N-Met!,yl-N'-[3-(2-imidazolylthio)-propyl]-thioharnstoff
(I) Eine Lösung von 2 g 2-Mercaptoimidazol und 1,14 ml 3-Aminopropanol in 25 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 25 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der verbliebene ölige Feststoff wird zweimal aus einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält 3,55 g 2-(3-Aminopropylmercapto)-imidazol-dihydrobromid vom F. 160 bis 162° C.
(II) 7,0g des Amin-dihydrobromids werden in die freie Base umgewandelt und gemäß Beispiel 1 (II) mit 1,75 g Methyl-isothiocyanat umgesetzt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhält man einen rohen, gelben Feststoff.
Dieses Rohprodukt wird mit einem Gemisch aus Aceton und Essigsäureisopropylester (1:1) gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 3,46 g der Titelverbindung vom F. 139 bis 1410C. ED50<80.
Beispiele 32bis35
Gemäß Beispiel 31 (I) und (II) werden in einem Zweistufenverfahren Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel
NHCH3
HeI-S-CH2CH2CH2NHC
in der Het die in der folgenden Tabelle III angegebene Bedeutung hat, hergestellt. In dieser Tabelle sind auch die Lösungsmittel, aus denen die Produkte umkristallisiert werden, die Schmelzpunkte sowie die Schmelzpunkte der entsprechenden Aminsalz-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
HeI-S-CH2CH2CH2NH2 · 2HBr
angegeben.
Tabelle III Beispiel Het Dihydrobromid- Produkt: N-Methyl-N'-[(3-(**»)thio)-propyl]-thioharnstofr Zwischenprodukt F. Umkristallisiert aus F. **· ED50,
μΜοΙ/kg
rc) co
CH3
N-
164—166 Wasser
109—111 l-methyl-2-imidazolyl nb
175—178 Wasser
67—68 2-thiazolyl
<80
186—188 Äthanol/Äther 40—42 2-pyridyl
nb
185—188 Äthanol/Äther 109—110 5-amino- ■ <80
2-(l,3,4-thiadiazolyl)
NH2
Beispiel 36
N-Methyl-N'-[3-(2-oxazolyl)-thiopropyl]-thioharnstoff
(I) Eine Lösung von Kaliumthiocyanat in 1,8 1 Äthanol wird unter Rühren mit 90 ml Salzsäure versetzt. Anschließend filtriert man anorganische Verbindungen ab, versetzt mit 35,9 g Glykolaldehyd und kocht die entstandene Lösung 24 Stunden unter Rückfluß.
Sodann dampft man die Lösung ein und erhält beim Abkühlen einen weißen Feststoff. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 30 g Oxazol-2-thiol vom F. 143 bis 144° C.
(II) Eine Lösung von 1,15 g Natrium und 5,1g Oxazol-2-thiol in 100 ml Äthanol wird unter Rühren mit 13,4 g 3-Brompropylphthalimid versetzt. Die entstandene Lösung wird 2'/2 Stunden unter Rückfluß gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser zerrieben. Man erhält 14 g 2-(3-Phthalimidopropylthio)-oxazol vom F. 1010C. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das reine Oxazol vom F. 102 bis 1030C.
(III) Eine Lösung von 10 g 2-(3-Phthalimidopropylthio)-oxazol in 173 ml Äthanol wird unter Rühren vorsichtig mit 5,3 g Hydrazinhydrat versetzt. Die Lösung wird sodann 25 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das entstandene Phthalhydrazid abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Äthanol aufgenommen. Nach dem Abdampfen des Äthanols erhält man rohes 2-(3-Aminopropylthio)-oxazol, das zweimal mit Äther gewaschen und in 60 ml Äthanol gelöst wird. Sodann wird mit 2,54 g Methylisothiocyanat versetzt und die Lösung 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anschließend kühlt man die Lösung ab und filtriert unlösliches Material ab. Das Filtrat wird zu einem öl eingedampft. Dieses öl wird an Kieselgel
35
40
50
55
60
65 mit Essigsäureäthylester als Elutionsmittel Chromatographien. Die entstandene Lösung wird zur Trockne eingedampft und das erhaltene Produkt aus einem Gemisch aus Äthanol, Diäthyläther und n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 2,4 g der Titelverbindung vom F. 43 bis 45°C. ED50< 80.
Beispiel 37
N-Methyl-N'-[3-(4-methyl-2-oxazolyl)-thiopropyl]-thioharnstoff
(I) Gemäß Beispiel 36 werden 5,8 g 4-Methyloxazol-2-thiol mit 13,4 g 3-Brompropylphthalimid zu 14 g 4-Methyl-2-(3-phthalimidopropyIthio)-oxazol vom F. 92 bis 93° C (aus einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther) umgesetzt.
(II) Gemäß Beispiel 36 werden 3,0 g des Phthalimidderivats mit 1,53 g Hydrazin behandelt, und das entstandene Produkt wird direkt mit 0,73 g Methylisothiocyanat umgesetzt. Man erhält 1,0 g der Titelverbindung vom F. 73 bis 74° C (aus einem Gemisch aus Äthanol, Diäthyläther und η-Hexan). ED50 nicht bestimmt.
Beispiel 38
N-Methyl-N'-[2-(4-imidazolylmethoxy)-äthyl]-thioharnstoff
(I) Eine Suspension von 14,7 g 4-(2-Chloräthoxymethyl)-imidazolhydrochlorid und 9,8 g Natriumazid in 103 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird 5 Stunden bei 95° C gerührt und anschließend weitere 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird mit Wasser verdünnt und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an wasserfreiem Aluminiumoxid unter Verwendung von Äthanol als Elutionsmittel chromatographiert. Das nach dem Eindampfen der Lösung erhaltene Produkt wird mit
einer Lösung von 6,5 g Kaliumcarbonat in 3 ml Wasser alkalisch gemacht. Anschließend wird das Wasser entfernt und der Rückstand dreimal mit je 50 ml Isopropylalkohol extrahiert. Nach Eindampfen der Extrakte erhält man 7,2 g
4-(2-Azidoäthoxymethyl)-imidazol. Durch Hydrierung von 7,2 g der Azidoverbindung in 142 ml Isopropylalkohol unter Verwendung von 3,0 g Platinoxid als Katalysator erhält man 6,48 g 4-(2-Aminoäthoxymelhyl)-imidazol. Eine aus Nitromethan umkristallisierte Probe des entsprechenden Monopikratmonohydrochlorids hat einen F. von 139 bis 14O0C.
(II) 2,24 g 4-(2-Aminoäthoxymethyl)-imidazol werden auf die übliche Weise in 25 ml Isopropylalkohol mit 1,21 g Methylisothiocyanat umgesetzt. Das erhaltene rohe Produkt wird an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureäthylester als Elutionsmittel und anschließend an trockenem Aluminiumoxid unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel Chromatographien. Das Endprodukt wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 0,80 g der Titelverbindung vom F. 96bis98°C.ED5o<8O.
25
Beispiel 39
N-Methyl-N'-|2-[(4-methyI-5-imidazoIyl)-methylthio]-äthyl}-harnstoff
Ein Gemisch aus 5,1 g 4-Methyl-5-((2-aminoäthyl)-thiomethyl)-imidazol und 2,0 g Methylisocyanat in jo Acetonitril wird in einem Druckgefäß 18 Stunden auf 1000C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird ■ der entstandene Feststoff abfiltriert und aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 4,0 g der Titel verbindung vom F. 158 bis 159° C. ED50<80.
Beispiel 40
2-[(4-lmidazolyl)-methylthio]-äthylguanidin-sulfat
Eine Lösung von 5,8 g 4-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-imidazol und 4,8 g S-Mcthylisothiouronium-sulfat in 50 ml Wasser wird drei Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend dampft man auf ein geringes Volumen ein. säuert mit verdünnter Schwefelsäure an und setzt Äthanol zu. Das erhaltene Produkt wird au einem Gemisch aus Methanol und Wasser umkristalli siert. Man erhält 5,2 g der Titelverbindung vom F. 21 bis 213°C. ED5o<8O.
Beispiel 41
N-(2-[(4-Methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-äthyl)-N'-nitroguanidin
Eine Lösung von 1,7 g 4-Methyl-5-(2-aminoäthylthio methyl)-imidazol und 1,45 g S-Methyl-N-nitroisothio harnstoff in 35 ml Methanol wird 2'/2 Stunden auf 50 bi 60°C erwärmt und anschließend 48 Stunden be Raumtemperatur stehengelassen. Das erhaltene kristal line Produkt wird abfiltriert und aus Methana umkristallisiert; F. 184 bis 186°C. ED50<80.
Beispiel 42
N-Methyl-N'-[(2-(5-thiazolyl)-methylthio)-äthyl]-thioharnstoff
(I) Gemäß Beispiel 1 (I) werden 2,01 g 5-Hydroxyme ihylthiazol mit 1,99 g Cysteamin-hydrochlorid in Brom wasserstoffsäure zu 4,85 g 5-[(2-Aminoäthyl)-thiome thyl]-thiazol-dihydrobromid vom F. 191 bis 194°C (au Methanol) umgesetzt.
(II) 2,24 g 5-[(2-Aminoäthyl)-thiomethyl]-thiazol wer den in 10 ml Äthanol mit 0,94 g Methylisothiocyana zum entsprechenden Thioharnstoff umgesetzt. Da Produkt wird an Kieselgel unter Verwendung voi Essigsäureäthylester als Elutionsmittel chromatogra phiert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemiscl aus Essigsäureisopropylester, Methylethylketon un< Diäthyläther erhält man 2,1 g der Titelverbindung von F. 86 bis 88° C. ED50 < 80.
Beispiel 43
N-Methyl-N'-[(2-(2-pyridyl)-methylthio)-äthyl]-harnstoff
Gemäß Beispiel 39 werden 7,0 g 2-[(2-Aminoäthyl) thiomethylj-pyridin mit 2,7 g Methyiisocyanat zui Titelverbindung vom F. 63 bis 66°C (aus einem Gemiscl· aus Acetonitril und Diäthyläther) umgesetzt. EDs0 nich bestimmt.

Claims (2)

1 2
Patentansprüche: 1. Heterocyclische Harnstoff-, Thioharnstoff- und Guanidinderivate der allgemeinen Formel I
C-(CH2)„-Y-(CH2)m-NH -C A7 NH-R1
in der A mit dem C-Ringatom einen Imidazol-, Pyridin-, Thiazol-, Oxazol-, Pyrazol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Pyridazinring bildet, X', das an ein Kohlenstoffatom des Restes A gebunden ist, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe darstellt, X2, das an ein sekundäres Stickstoffatom des Restes A gebunden ist, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, π den Wert 0,1 oder 2, m den Wert 2 oder 3 und η + m den Wert 3 oder 4 haben, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und E ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder, sofern A so beschaffen ist daß kein Pyridinring gebildet werden kann, eine NR2-Gruppe, Ri ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder eine Dimethylaminoäthylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, eine Nitro- oder Cyangruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1. als Histamin-HrReceptor-Antagonisten.
Aus der US-PS 31 78 443 sind Guanidinderivate der allgemeinen Formel
Py-CH2-NH- (CnH2J-NH-C
N-R1
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