DD144057A5 - Verfahren zur herstellung von als histamin h tief 2-rezeptor-antagonisten wirkenden nitroverbindungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nitroverbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Het-(CH2)mY ^it einer Verbindung der allgemeinen Formel II, wobei die Reste die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben» Diese Verbindungen sind Arznei stof fe, die als Histamin H2~-Rezeptor-Antagonisten wirken. - Formeln I und II
Description
213 272
Titel der Erfindung:
Verfahren zur Herstellung von als Histamin H_-Rezeptor-Antagonisten wirkenden Nitroverbindungen.
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel zur Hemmung von biologischen Histaminwirkungen, die durch die sogenannten "Antihistaminika" nicht gehemmt werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:
Die biologische Wirkung zahlreicher physiologisch aktiver Substanzen beruht auf einer Viechseiwirkung mit speziellen Stellen, die als Rezeptoren bezeichnet werden.
21 3 2 72
Histamin ist ein derartiger Wirkstoff, der eine viel-, fältige biologische Wirkungsweise a'uf weist. Bei den biologischen Histaminwirkungen, die durch sogenannte "Antihistaminika", wie Mepyramin, Diphenhydramin und Chlorpheniramin, gehemmt werden, wirken Histamin H1-Rezeptoren als Vermittler. Bei anderen biologischen Histaminwirkungen, die durch Antihistaminika nicht gehemmt werden, bei denen aber Burimamid als Hemmstoff wirkt, dienen Rezeptoren, die als Histamin H_-Rezeptoren bezeichnet v/erden, als Vermittler. Somit sind H-Rezeptoren als Histamin-Rezeptoren definiert, die durch Burimamid blockiert und durch Mepyramin nicht blockiert werden. Verbindungen mit blockierender Wirkung für Histamin H„-Rezeptoren werden als Histamin H_-Rezeptor-Antagonisten bezeichnet. ·
Die Blockade von Histamin H„-Rezeptoren erweist sich bei der Hemmung von biologischen Histaminwirkungen, die durch Antihistaminika nicht gehemmt werden, als wertvoll. Histamin H„-Rezeptor-Antagonisten sind deshalb wertvoll als Hemmstoffe der Magensäuresekretion, als entzündungshemmende Wirkstoffe und als Wirkstoffe, die das kardiovaskuläre System beeinflussen und zum Beispiel die Wirkung von Histamin auf den Blutdruck hem-
men.
Ziel der Erfindung:
Ziel der Erfindung ist es, neue Arznei-
- '
stoffe bereitzustellen, die als Histamin H„-Rezeptor-Antagonisten wirken.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, zusätzliche Arzneistoffe zur Blockade von Histamin H„-Rezeptoren bereitzustellen
L _J
Γ -3- 213 2
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Nitropyrrolen der allgemeinen Formel I
Het-(CH.J Z(CH_) NH cm 2 η
in der
Het einen 5- oder 6-gliedrigen, vollständig ungesättigten Heterocyclus mit mindestens einem Stickstoffatom, der gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert ist, oder einen vollständig ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als. einzigem Heteroatom, der durch den
Λ 2 1 ?
Rest R R N-A- substituiert ist, wobei R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, C_,-C^-Cycloalkyl-, niedere Alkenyl-, Aralkyl-, durch niedere Alkoxy-, (nieder-Alkyl)-amino- oder Di-(nieder-alkyl)-aminoreste substituierte niedere Alkylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden und A einen geradkettigen oder verzweigten C -C -Alkandiylrest darstellt, bedeutet, Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bedeutet,
m den Viert O, 1, oder 2 und η den Wert 2 oder 3 hat, mit der Massgabe, dass die Summe von m + η den Wert 3 oder 4 hat,
B die 1,2-Äthandiyl- (-CH -CH^-), 1,3-Propandiyl-
2 ^ GH2CH2-) oder 1,4-Butandiylgruppe (-CH2CH2CH2CH2-),
die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl-, Aryl Arylalkyi- oder Heteroarylalkylreste substituiert ist, oder einen 2-Aza-l,3-propandiylrest (-CH9NR CH_-), wo-
3 ~
bei R einen niederen Alkyl-, Aryl-, Arylalkyi- oder
Heteroarylalkylrest darstellt, bedeutet. ,Unter dem Ausdruck "niederer Alkylrest" und "niederer
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Alkoxyrest" sind geradkettige und verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und unter dem Ausdruck "niederer Alkenylrest" geradkettige oder verzweigte Reste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Beispiele für stickstoffhaltige Heterocyclus im Rahmen von Het. sind Imidazol, Pyridin, Thiazol, Isothiazole Oxazol, Isoxazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,5-Thiadiazol und 1,3,4-Thiadia2ol. Der Rest (CH.) ist vorzugsweise an ein dem
^m
Stickstoffatom im Heterocyclus Het benachbartes Kohlenstoffatom gebunden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Heterocyclus .Het um Imidazol. Insbesondere kann es sich bei Het um eine 2- oder 4-Imidazolylgruppe handeln, die gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, insbesondere die Methylgruppe, Halogenatome, insbesondere Chlor oder Brom, Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppen substituiert ist. Weitere Beispiele für Het sind die 2-Pyridylgruppe,' gegebenenfalls substituiert durch niedere Alkylreste, insbesondere die Methylgruppe, niedere Alkoxyreste, insbesondere die Methoxygruppe, Halogenatome, insbesondere Chlor oder Brom, Amino- oder Hydroxylgruppen; die 2-Thiazolylgruppe; die 3-Isothiazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Chlor oder Brom; die 3-(1, 2,5)-Thiadiazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch Chlor oder Brom/ und die 2-(5-Amino-l,3,4-thiadiazolyl)-gruppe. Spezielle Beispiele für Het sind die 5-Methyl-4-imidazolyl-, 5-Brom-4-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyriäyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl- und 3-Hydroxy-2-pyridylgruppe.
' - ..
Handelt es sich bei Het um einen 5-gliedrigen Heterocyclus mit einem Sauerstoffatom als einzigem Heteroatom, ist der Rest (CH ) vorzugsweise an ein dem Sauerstoffatom benachbartes Kohlenstoffatom des Heterocyclus gebunden. Der Rest R R N-A ist vorzugsweise an das andere dem Het roatom im Heterocyclus benachbarte Kohlenstoffatom
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1 2
gebunden. R und R bedeuten vorzugsweise Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, insbesondere Methylgruppen, Phenyl-(nieder-alkyl)-reste, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste oder Halogenatome substituiert ist, oder Di-(niederalkyl) -amino- (nieder-alkyl) -reste. A bedeutet vorzugsweise einen 6<,<!j-geradkettigen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methylengruppe. Spe-. zielle Beispiele für Ket sind die 5-(4-(dimethylamine)-butyl)-2-furyl- und 5-((Dimethylamino)-methyl)-2-furylgruppe. .
Z bedeutet vorzugsweise ein Schwefelatom, m hat vorzugsweise den Wert 1 und η den Wert 2.
Bei den einzelnen Kohlenstoffatomen von B handelt es sich um sekundäre oder tertiäre Kohlenstoffatome. Das Kohlenstoffatom von B, das dem Ringstickstoffatom in der allgemeinen Formel I benachbart ist, ist vorzugsweise unsubstituiert. Beispiele für Arylreste im Rahmen von B sind Phenylgruppen, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste oder Halogenatome substituiert sind, insbesondere die 3-Methylphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl- und 3-Chlorphenylgruppe, sowie die 5- o'der 6-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl)- und 4- oder 5-(1,3-Benzodioxolyl)-gruppe. Beispiele für Heteroarylreste im Rahmen von B sind die 2-Furyl-, 2-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste oder niedere Alkoxyreste substituiert sein können, insbesondere die 3-Pyridyl-, 6-Methyl-3-pyridyl- und 6-Methoxy-3-pyridylgruppe.
Spezielle Beispiele für nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche Verbindungen sind:
-«.- 213 2 7
2-/ 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-l,4,5,6-tetrahydropyridin, 2-/ 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-l,4,5,6-tetrahydropyridin, 2-/ 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol und ,y
4-/ 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-5-nitro-l-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel Het-(CH_) Y, in der Y den Rest -Z(CH,,) NH~ oder gegebenenfalls, wenn m den Wert 1 oder 2 hat, eine durch ein Mercaptan ersetzbare, austretende Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom, eine trisubstituierte Phosphoniumgruppe (wie die Triphenylphosphoniumgruppe) oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe (wie die p-Toluolsulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder Trifluormethansulfonyloxygruppe) bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
H
in der X ein Halogenatom, den Rest QO- oder QS- bedeutet, wobei Q einen niederen Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest oder, eine andere durch ein Amin ersetzbare, austretende Gruppe darstellt, wenn Y der Rest -Z(CH3) NH ist, oder X den Rest HS(CH0) NH- darstellt, wenn Y eine
Zn
durch ein Mercaptan ersetzbare, austretende Gruppe ist.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise in einem niederen Alkanol oder in Pyridin, durchgeführt. Im allgemeinen werden er-
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höhte Temperaturen angewendet, beispielsweise wird die Umsetzung bei der.Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. X bedeutet vorzugsweise den Rest QS, insbesondere die Methylthio-
1 2
oder Benzylthiogruppe. Für den Fall dass R und/oder R ein Wasserstoffatom oder einen durch einen (nieder-Alkyl)-aminorest substituierten niederen Alkylrest bedeutet, kann es erforderlich sein, die Aminogruppen in den
12
RR N-A- Substituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel Het-(CH3) Y zur Verhinderung von Nebenreaktionen zu schützen.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, in der X den Rest QS- und B eine gegebenenfalls substituierte 1,2-Äthandiyl-, 1,3-Propandiyl- oder 1,4-Butandiylgruppe bedeutet, lassen sich gemäss nachstehender Reaktionsfolge herstellen:
(III) 25
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der XJ den Rest QS- oder QSO- bedeutet, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H2N-B-HaI, in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol durchgeführt. Vorzugsweise bedeutet Hai ein Brom- oder Jodatom. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV lassen sich durch Umsetzung mit einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumtert.-butylat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel
_„_
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;.V umsetzen. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten polaren Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, durchgeführt. Im allgemeinen werden erhöhte Temperaturen angewendet, beispielsweise wird die Umsetzung beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, in- der X den Rest QS- und B die 1,2-Äthandiyl- oder 1,3-Propandiylgruppe bedeutet, besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Hl mit Aziridin oder Azetidin oder einem C-substituierten Derivat davon unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI. .
^ (VI)
Diese Verbindung wird in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Kaliumjodid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt. Die letztgenannte Umsetzung wird vorzugsweise in einem wasserfreien, aprotischen, polaren Lösungsmittel, beispielsweise Aceton oder 2-Butanon, durchgeführt. . . .
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, in der Q den Rest QS- und B die 2-Aza-l,3-propandiylgruppe bedeutet, lassen sich herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel R NEL· umsetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII
°?NN.
QS IVH2 (VII)
.9-
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lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Ammoniak herstellen.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II, in der X den Rest HS(CH9) NH- bedeutet, lassen sich durch Umset-1 ,zung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X eine entsprechende, durch ein Amin ersetzbare austretende Gruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel HS(CH9) NH9 herstellen.
£* Xl ^
-- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken blockierend . '. auf Histamin H -Rezeptoren, d.h. sie hemmen die biologischen Histaminwirkungen, die durch Antihistaminika, wie Mepyramin, nicht gehemmt, aber durch. Burimamid gehemmt werden. Beispielsweise hemmen die erfindungsge^ mäss hergestellten Verbindungen bei intravenöser Verabfolgung an mit Urethan anästhetisierte Ratten in Dosen von 0,5 bis 256,HMoI / kg die durch Histamin stimulierte Magensäuresekretion aus den lumenperfundierten Mägen. Ihre Aktivität als Histamin H2~Rezeptor-Antagonisten lässt sich auch durch ihre Fähigkeit, andere Histaminwirkungen, bei denen Histamin H -Rezeptoren nicht als Vermittler auftreten, zu hemmen, erläutern. Z.B. hemmen sie die Histaminwirkung am isolierten Meerschweinchenatrium und am isolierten Rattenuterus. Ferner hemmen sie die basa-Ie und die durch Pentagastrin oder durch Nahrungsaufnahme stimulierte Magensäuresekretion. In einem herkömmlichen Test, beispielsweise bei der Blutdruckmessung an anästhetisierten Katzen, hemmen die erfindungsgemäss ·
hergestellten Verbindungen bei intravenöser Verabfolgung in Dosen von 0,5 bis 256 yuMol pro kg die gefässerweiternde Wirkung von Histamin. Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wird durch eine wirksame Dosis (ED), die eine 50-prozentige Hemmung
der Magensäuresekretion bei der anästhetisierten Ratte und eine 50-prozentige Hemmung der durch Histamin induzierten Tachykardie beim isolierten Meerschweinchenatrium hervorruft, von weniger als 10~\. erläutert.
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Für therapeutische Zwecke werden die Verbindungen der Erfindung im allgemeinen in Form von Arzneipräparaten verabfolgt, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes mit einer Säure zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Tragerstoff enthalten. Entsprechende Salze leiten sich beispielsweise von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefel-
"Ό säure und Maleinsäure ab. Die Salze werden zweckmässigerweise nach an sich üblichen Verfahren aus den entsprechenden Basen hergestellt, beispielsweise durch Umsetzung einer Base mit einer Säure in einem niederen Alkanol. Die Salze lassen sich auch unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen entweder direkt aus der Base oder aus einem anderen Salz herstellen.
Es kommen feste oder flüssige Trägerstoffe in Frage. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talcum, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser.
Unter Verwendung von festen Trägerstoffen lassen -sich Tabletten, Kapseln oder Pastillen herstellen. Die Menge an festem Trägerstoff in einer Einheitsdosis beträgt im allgemeinen etwa 25 bis etwa 300 mg. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffs lassen sich Arzneipräparate in Form von Sirups, Emulsionen, Weichgelatinekapseln, sterilen Injektionsflüssigkeiten, beispielsweise in Ampullen, oder wässrigen oder nicht-wässrigen flüssigen Suspensionen herstellen. Die Arzneipräparate werden nach an sich üblichen Verfahren hergestellt, beispielsweise
"^ durch Vermischen, Granulieren und Verpressen oder Lösen der entsprechenden Bestandteile. Vorzugsweise werden die
L -J
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Arzneipräparate in Form von Dosiseinheiten zur Verfügung gestellt, die eine für die Blockade der Histamin !!„-Rezeptoren ausreichende Wirkstoff menge enthalten. Insbesondere sind pro Dosiseinheit etwa 50 bis etwa 250 mg Wirkstoff enthalten.
Durch Verabfolgung von erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffen oder von diese Wirkstoffe enthaltenden Arzneipräparaten lassen sich Histamin H_-Rezeptoren blockieren.
Die Wirkstoffe werden vorzugsweise 1- bis 6 mal täglich verabfolgt. Die tägliche Dosis beträgt im allgemeinen etwa 150 bis etwa 1500 mg. Die Verabfolgung kann auf oralem oder parenteralem Weg erfolgen.
Ausführungsbeispiele:
(a) Eine Lösung von 0,09 g (0,004 Mol) Natrium in 10 ml Methanoi wird tropfenweise zu einer Lösung von 0,5g (0,003 Mol) l-Nitro-2-methylthio-2-methylsulfinyläthylen und 0,9 g (0,004 Mol) 3-Brompropylamin-hydrobromid in 30 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden gerührt. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und 2 mal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Propan-2-ol kristallisiert. Man erhält 0,3 g (43 Prozent d.Th.) 1-Nitro-2-methylthio-2-(3-brompropylamino)-äthylen vom F. 92 bis 92,5°C.
Γ -12- 213 2 72
| C | 2 | 4 | H | N | 9 | S | 5 | Br | 3 | |
| gef. : | 28, | 2 | 4 | ,3 | 10, | 0 | 12, | 6 | 31, | 3 |
| ber. : | 28, | ,35 | 11, | 12, | 31, | |||||
(b) Ein Gemisch aus 3,2 g (0,012 Mol) 1-Nitro-2-methylthio-2-(3-brompropylamino)-äthylen und Natriumhydrid (50-prozentig in Öl, 0,9 g, 0,019 Mol) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 18 Stunden unter
Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Gemisch filtriert 10
und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule chromatographiert, wobei das Produkt mit Essigsäureäthylester eluiert wird. Nach Umkristallisation
des Produkts aus einer Mischung von Methanol und 15
Propan-2-ol erhält man O,6 g (29 Prozent d.Th.) 2-Methylthio-3-nitro-l,4,5,6-tetrahydropyridin vom F. 23O,5 bis 231,5°C.
| C6H1ON2°2S | C | 5 | 5 | H | N | 1 | S | 25 |
| gef. : | 41, | 4 | 5 | ,7 | 16, | 1 | 18, | 4 % |
| ber. : | 41, | ,8 | 16, | 18, | ||||
(c) Eine Lösung von 0,51 g (0,003 Mol) 2-(5-Methyl-4-
imidazolylmethylthio)-äthylamin und 0,49 g (0,003 Mol) 2-Methylthio-3-nitro-l,4,5,6-tetrahydropyridin in 50 ml Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Gemisch abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ent-
fernt. Der Rückstand wird in heissem Propan-2-ol gelöst. Das Produkt kristallisiert beim Abkühlen aus. Nach Umkristallisieren des Produkts aus einer Mischung von Propan-2-ol und Methanol erhält man O,66 g (82 Prozent d.Th.) 2-/~2-(5-Methyl-4-imida-
—
zolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-l,4,5,6-tetrahydropyridin vom F. 205,5 bis 206,5°C.
L Λ
213 272
| C12H19N5°2S | C | 6 | 6, | H | 23 | N | IO | S |
| gef. : | 48, | Lf) | 6, | 5 | 23 | ,6 | IO | ,8 |
| ber. : | 48, | 4 | ,55 | ,8 | ||||
(a) (I) Eine Lösung von 2g (0,011 Mol) l-Nitro-2-methylthio-2-methylsulfinyläthylen und O,5 g (O,0116 Mol) Aziridin in 2O ml Methanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der krxstallisierte Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 1,3 g (74 Prozent d.Th.) l-Nitro-2-methylthio-2-aziridinoäthylen vom F. 107,5 bis 11O°C.
1HNMR (CDCl3) S : 2,4 (S, 4H, -CH2CH2-) , 2,56
(S, 3H, CH3-) 7,15 (S, IH, H >=) .
(a)(II) Durch eine Lösung von O,5 g (0,003 Mol) 1-Nitro-2-methylthio-2-aziridinoäthylen in 15 ml wasserfreiem Aceton wird 15 Minuten Stickstoff ge
leitet. Anschliessend wird die Lösung auf 35 C erwärmt und sodann mit 2,5 g (0;015 Mol) Kaliumjodid versetzt. Es bildet sich rasch ein gelber, schwerer Niederschlag. Der Feststoff wird ab-. filtriert und mit Wasser und anschliessend mit
Aceton gewaschen. Man erhält 0,17 g (34 Prozent d.Th.) 2-Methylthio-3-nitro-4,5-dihydropyrrol vom F. 207 bis 2O9°C.
| C5H8N2O2S | C | 3 | 4, | H | N | 3 | 19 | S |
| gef . : | 37, | 5 | 5, | 9 | 5 | 20 | ,75 | |
| ber. : | 37, | 0 | 17, | ,0 % | ||||
Γ" aj ή λ ^n "1
-ΐ4- 213 2 72
(b) (I) Eine Lösung von Natriuiranethylat (0,3 g Natrium, 0,013 Mol) in 10 ml Methanol wird innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zu einem auf 0°C gekühlten Gemisch aus 2 g (0,011 Mol) 1-Nitro-2-methylthio-2-methylsulfinyläthylen und 2,7 g (0,013 Mol) 2-Bromäthylamin-hydrobromid getropft. Die Lösung wird weitere 15 Minuten bei O0C gerührt und sodann auf Raumtemperatur
.gebracht. Nach 1 Stunde wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der halbfeste Rückstand wird 2 mal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und unter vermindertem Druck.eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Propan-2-ol umkristallisiert. Man erhält 1,85 g (71 Prazent d.Th.) l-Nitro-2-methylthio-2-(2-bromäthylamino)-äthylen vom F. 123 bis 126°C.
| C5H BrN2O2S | C | 1 | 3 | H | N | ,8 | S | 6 | Br | 3 |
| gef . : | 25, | 9 | 3 | ,7 | 11 | ,6 | 13, | 3 | 33, | 1 |
| ber. : | 24, | ,8 | 11 | 13, | 33, | |||||
(b) (II) Eine Lösung von 3 g (0,012 Mol) l-Nitro-2-methylthio-2-(2-bromäthylamino) -äthylen tind Natriumhydrid (50-prozentig in Öl, 0,62 g, 0,013 Mol) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 7 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird 2 mal mit je 50 ml siedendem Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden mit Aktivkohle entfärbt. Nach Einengen der Extrakte unter vermindertem Druck und Abkühlen kristallisieren 0,5 g (26 Prozent d.Th.) 2-Methylthio-3-nitro-4,5-dihydropyrrol.
L _J
- is -
(c) Eine Lösung von 1,3 g (0,0076 Mol) 2-(5-Methyl-4—imidazolylmethylthio)-äthylamin und 1,2 g (O,OO75 Mol) 2-Methylthio-3-nitro-4,5-dihydropyrrol in 5O ml Äthanol wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert,und aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,4 g (66 Prozent d.Th.) 2-/ 2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol vom F. 207,5 bis 2O8°C.
| C | 65 | 6 | H | 24 | N | 11 | S | |
| gef. : | 46, | 6 | 6 | ,15 | 24 | ,6 | 11 | ,5 |
| ber. : | 46, | ,05 | ,7 | ,3 | ||||
(I) 9 ml 30-prozentiges (Gew./Gew.) wässriges Ammoniak (O,16 Mol) werden bei 50°C zu einer Lösung von 20 g (0,11 Mol) l-Nitro^-methylsulfinyl^-methylthioäthylen in 80 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 50°C gerührt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule chromatographiert. Das Produkt wird mit einem Gemisch aus Petroläther vom Siedebereich 6O bis 80°C und Essigsäureäthylester im Verhältnis 10 : 3 eluiert und aus Essigsäureäthylester/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1,5 g (10 Prozent d.Th.) l-Nitro-2-amino-2-methylthioäthylen vom F.
| 1O9 bis 110, | 50C. | C | 1 | 4 | H | N | 7 | 23 | S |
| PHNOS 5 ί Ο Ο ό Ό Λ Z | : 27, | 9 | 4 | ,5 | 20, | 9 | 23 | ,7 | |
| gef. | : 26, | ,5 | 20, | , 9 % | |||||
| ber. | |||||||||
213 272
(II) 2 ml 40-prozentige (Gew./Vol.) Formaldehydlösung (0,03 Mol) und 3 ml -(0,03 Mol) Benzylamin werden nacheinander unter Rühren zu einer Lösung von 1 g (O,007 Mol) l-Nitro-2-amino-2-methylthioäthylen in 2O ml Methanol gegeben. Nach 5 Minuten wird der Feststoff abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,3 g (70 Prozent d.Th.) l-Benzyl-4-methylthio-5-nitro-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin vom F. 173 bis 173,5°C.
| C12H15N3°2S | C | 0 | 5 | H | 1 | 5 | N |
| gef. : | 54, | 3 | 5 | ,6 | 1 | 5 | ,8 |
| ber. : | 54, | ,7 | ,8 | ||||
11,8 12,1 %
(III) Eine Lösung von 1 g (0,004 Mol) l-Benzyl-4-methylthiö-5-nitro-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin und 0,7 g (0,004 Mol).2-(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin in 40 ml Methanol wird unter Rühren 10 Stunden auf
9n 6O C erwärmt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird an einer mit Kieselgel gepackten Säule chromatographiert. Das mit Essigsäureäthylester/Propan-2-ol (30 %) eluierte Produkt wird aus Methanol/Propan-2-ol umkristallisiert. Man erhält O,5 g (32-Prozent d-Th.) l-Benzyl-4-/ 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-5-nitro-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin vom F. 177 bis 180°C. ·
c H
21,4 8,O 21,6 8,25 %
Beispiele4 bis 27
Im Verfahren von Beispiel 2 werden anstelle von 2—(5-Methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin die nachstehenden Verbindungen verwendet:
L- _J
| C18H24N6°2S | c | 5. | H | [ | 3 |
| gef. : | 55, | 65 | 6' | 2 | |
| ber. : | 55, | 6, | |||
213
| 1 | (a) |
| (b) | |
| (c) | |
| (d) | |
| 5 | |
| (e) | |
| (f) | |
| (g) | |
| 10 | (h) |
| (i) | |
| (j) | |
| OO | |
| (D . | |
| 15 | (m) |
| (n) | |
| (o) | |
| (P) | |
| 20 | |
| (q) | |
| (r) | |
| 25 | (s) |
| (t) | |
| (U) | |
| 30 | |
| (V) | |
| (w) | |
| 35 | (x) |
2-(2-Imidazolylmethylthio)-äthylamin 2-(4-Imidazolylmethylthio)-äthylamin 2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin 2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin
2-(5-Hydroxymethyl-4-imidazolylmethylthio)-äthylamin
2-(2-Pyridylmethylthio)-äthylamin 2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamin 2-(3-Methoxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin 2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthylamin 2-(3-Amino-2-pyridylmethylthio)-äthylamin 2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamin 2—(3-1sothiazolylmethylthio)-äthylamin 2-(4-Brom~3-xsothiazolylmethylthio)-äthylamin 2-(3-(1,2,5)-Thiadiazolylmethylthio)-äthylamin 2-(4-ChIOr-S-(1,2,5)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamin 2-(5-Amino-2-(1,3,4)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamin 2- ( (5- (Dimethylarninomethyl) -2-f uryl) -methylthio) äthylamin 2-((5-(Methylaminomethyl)-2-furyl)-methylthio)- äthylamin 2-((5-(1-Pyrrolidinomethy1)-2-furyl)^methylthio)-äthylamin 2- ((5-(Methyläthylaminomethyl)-2-furyl)-methylthio) äthylamine 2-((5-Dimethylaminomethyl)-2-thienyl)-methylthio)-äthylamin 2-((5-Methylaminomethyl)-2-thienyl)-methylthio)-äthylamin 2- ( (5-.(l-Pyrrolidinomethyl) -2-thienyl) -methylthio) äthylamin 2-( (5-Methyläthylaminomethyl)-2-thienyl)-methylthio)-äthylamine.
_ 18 _
213 2ΓΔ
j Man erhält die nachstehend aufgeführten Produkte:
4. 2-/ 2~(2-Imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol
5. 2-/ 2-H-Imidäzolylmethylthio^äthylamino.V-S-nitro-^, 5-dihydropyrrol
6. 2-/ 2-(5-Brom-4-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol . 7. 2-£ 2-(5-Trifluormethyl-4-imidazolylmethyl-
thio)-äthylamino_/-3-nitro-4/5-dihydropyrrol
8. 2-Z 2-(S-Hydroxymethyl-^-imidazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol
9. 2-/ 2-(2-Pyridylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol
10. 2-/~2-(3-Methyl-2-pyridylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol
11. 2-/_ 2- (3-Methoxy-2-pyridyimethylthio)-äthyl-
amino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol
12. 2-/~2-(3-Chlor-2-pyridylmethylthio)-äthyl-
amino^/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol
13. 2-/_ 2- (3-Amino-2-pyridylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol
14. 2-/ 2-(3-Hydroxy-2-pyridylmethylthio)-äthylamino__/-3-nitro-4, 5-dihydropyrrol
15. 2-/~2-(3-Isothiazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol
16. 2-/ 2-(4-Brom-3-isothiazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol
17. 2-/~2-(3-(l,2,5)-Thiadiazolylmethylthio)-
äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol 18. . 2-/~~2-(Chlor-3-(l, 2, 5)-thiadiazolylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol
.19, 2-/~2-(5-Amino-2-(l,3,4)-thiadiazolylmethyl-
thio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol
_·„.. 213 2 72
2O. 2-/_ 2- (5- (Dimethylaminomethyl)-2-furyl-
methylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4, 5-dihydropyrrol
21. 2-/ 2-(5-f4ethylaminomethyl)-2-furylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol . 22. ' 2-/ 2-(5-(l-Pyrrolidinomethyl)-2-furylme-
thylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol
23. 2-Z 2-(5-(Methyläthylaminomethyl)-2-furylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihy dropyrrol
24. 2-/ 2-(5-(Dimethylaminomethyl)-2-thienylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol .
25. 2-/ 2-(5-(Methylaminomethyl)-2-thienylmethyl-
thio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol 26. 2-/~2-(5-(l-Pyrrolidinomethyl)-2-thienylmethylthio) -äthylamino_/-3-nit-.ro-4, 5-dihy-.dropyrrol
27. 2-/_ 2- (5- (Methyläthylaminomethyl)-2-thienyl-
methylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol .
Verwendet man in den Verfahren der Beispiele 1 und 3 anstelle von 2-(S-Methyl^-imidazolylmethylthio)-äthylamin äquivalente Mengen der vorstehend aufgeführten Amine, so erhält man die entsprechenden 2-/ 2-Heterocyclylmethylthio) -äthylamino__/-3-nitro-l ,4,5, 6-tetrahydropyridine bzw. l-Benzyl-4-/ 2-(het^rocyclylmethylthio)-äthylamino_/-5-nitro-l,2,3,6-tetrahydropyrimidine. ·
Claims (5)
- Erfindungsanspruch1- Verfahren zur Herstellung von Nitroverbindungen der allgemeinen Formel I." . ' : r'~"""" ' " "in derHet einen 5- oder 6-gliedrigen, vollständig ungesättigten Heterocyclus mit mindestens einem Stickstoffatom, der gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder"^ Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppen substituiert ist, oder einen vollständig ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus mit einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als einzigem Heteroatom, der durch den Rest R1R2N-A- substituiert ist, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, C0-C,.-Cycloalkyl~, niedere Alkenyl-,-i οArylalkyl-, durch niedere Alkoxy-, (nieder-Alkyl)-amino- oder Di-(nieder-alkyl)-aminoreste substituier-2^ te niedere Alkylreste darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, und A einen geradkettigen oder verzweigten C1-C--JL DAlkandiylrest darstellt, bedeutet,^ Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bedeutet, . in den Wert 0, 1 oder 2 und η den Wert 2 oder 3 hat, mit der Massgabe, dass die Summe von m + η den Wert 3 oder 4 hat, und
B die 1,2-Äthandiyl- (CH2-CH-), 1,3-Propandiyl--) oder 1,4-Butandiylgruppe (-CH2CH2CH2CH2-)Γ _ 21 - Ll Ο' -C I-Cdie gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder Heteroarylalkylreste substituiert ist, oder einen 2-Aza-l,3-propandiylrest (-CH NR CH0-,wobei R einen niederen Alkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder. Heteroarylalkylrest darstellt.), bedeutetsowie von deren Salzen mit Säuren, gekennzeichnet dadurch, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Het-(CH0) Y, in der Y den Rest^m-Z (CH ) NHp oder gegebenenfalls, wenn m den Wert 1 oder 2 hat, eine durch ein Mercaptan ersetzbare, austretende Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom, eine trisubstituierte Phosphoniumgruppe (wie die Triphenylphosphoniumgruppe) oder eine substituierte SuI-fonyloxygruppe (wie die p-Toluolsulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder Trifluormethansulfonyloxygruppe), bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt(II)in der X ein Halogenatom oder den'Rest QO oder QS be-,deutet (wobei Q einen niederen Alkylrest, einen Aryl-ode:iAxylalkylrest oder eine andere, durch ein Amin ersetzbare, austretende Gruppe darstellt),wenn Y derRest -Z(CH0) NH0 ist, oder X den Rest HS(CH0) NH dar- Z χι ζ Ζ ηstellt, wenn Y eine durch ein Mercaptan ersetzbare,austretende Gruppe ist. - 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass Het ein sich von Imidazol, Pyridin, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxäzol, 1,2,4-Triazol, 1,2,5-Thiadiazoloder 1,3,4-Thiadiazol ableitender Rest ist.21 3 2 72Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, dass (CH0) an ein dem Stickstoffatom des^mHeterocyclus benachbartes Kohlenstoffatom gebunden ist. .
- 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, dass Het eine 2- oder 4-Imidazolyl- . gruppe, die gegebenenfalls durch· einen niederen Alkylrest, insbesondere die Methylgruppe, ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, die Trifluormethyl- oder Hydroxymethylgruppe substituiert ist; einen 2-Pyridylrest, der gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest, insbesondere die Methylgruppe, einen niederen Alkoxyrest, insbesondere die Methoxygruppe, ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, die Amino- oder Hydroxylgruppe substituiert ist; einen 2-Thiazolylrest; einen 3-Isothiazolylrest, der gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituiert ist; einen 3-(1,2,5)-Thiadiazolylrest, der gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom substituiert ist; oder einen 2-(5-Amino-1, 3, 4-thiadiazoly])rest bedeutet.
- 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, dass Het die 5-Methyl-4-imidazo'lyl-, 5-Brom-4-imidazolyl-, 3-Brom-2-pyridyl-, 3-Chlor-2-pyridyl-, 3-Methoxy-2-pyridyl- oder 3-Hydroxy-2-pyridylgruppe bedeutet.C
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass 2-/_ 2- (5-Methyl-4~imidazolylrnethylthio) -äthylamino_/-3-nitro-l,4,5,6-tetrahydropyridin hergestellt wird. - 7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass 2-/ 2-(5-Methyl-4-imidazplylmethylthio)-äthylamino_/-3-nitro-4,5-dihydropyrrol hergestellt wird.- 23 -1 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, dass A-/_ 2- (5-Methyl -4 -imida zolylmethyl thio) -äthylamino_y-5-nitro-l-benzyl-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin hergestellt wird.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0028482A1 (de) * | 1979-10-24 | 1981-05-13 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4405624A (en) * | 1978-05-30 | 1983-09-20 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Nitro-substituted dihydropyrroles and tetrahydropyridines, compositions, compounds, and medicinal use |
| IL57416A (en) * | 1978-05-30 | 1983-03-31 | Smith Kline French Lab | Nitro compounds,processes for preparing them and compositions containing them |
| PT72320B (en) * | 1980-01-08 | 1982-07-23 | Glaxo Group Ltd | Process for preparation of a furan derivative |
| US4350696A (en) * | 1980-03-08 | 1982-09-21 | Pfizer Inc. | Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
| US4439437A (en) * | 1981-04-28 | 1984-03-27 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use |
| IE53068B1 (en) * | 1981-06-15 | 1988-05-25 | Merck & Co Inc | Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors |
| PT75074B (en) * | 1981-06-27 | 1986-02-26 | Smith Kline French Lab | Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them |
| US4525477A (en) * | 1981-12-02 | 1985-06-25 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2-Thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl alkylamino-3-nitro-heterocyclic compounds |
| AU2222083A (en) * | 1982-12-14 | 1984-06-21 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
| GR82004B (de) * | 1983-06-30 | 1984-12-12 | American Home Prod | |
| IN170284B (de) * | 1988-10-26 | 1992-03-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| EP0375613A3 (de) * | 1988-12-21 | 1990-11-28 | Ciba-Geigy Ag | Nitroenamine |
| US6133291A (en) * | 1998-10-16 | 2000-10-17 | Schering Corporation | N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-H3 agonists or antagonists |
| EP4196793A1 (de) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | Auf lebermakrophagen abzielende h2-blocker zur prävention und behandlung von lebererkrankungen und krebs |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1223686A (en) | 1967-02-24 | 1971-03-03 | Ici Ltd | Salts of pyrimidine derivatives and the use thereof as fungicides |
| US3980781A (en) * | 1966-03-31 | 1976-09-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines |
| DE1617705C3 (de) * | 1966-12-19 | 1973-10-11 | Oreal | Kosmetisches Mittel fur die Haar behandlung |
| US3518251A (en) * | 1967-06-07 | 1970-06-30 | Geigy Ag J R | Certain aminoalkylamino substituted azacycloalkenes |
| US3968216A (en) * | 1969-10-29 | 1976-07-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds |
| BE758146A (fr) * | 1969-10-29 | 1971-04-28 | Smith Kline French Lab | Derives de l'amidine |
| US3905984A (en) * | 1971-03-09 | 1975-09-16 | Smith Kline French Lab | Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas |
| US3950353A (en) * | 1971-03-09 | 1976-04-13 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmacologically active thiourea and urea compounds |
| US3920822A (en) * | 1972-09-05 | 1975-11-18 | Smith Kline French Lab | Inhibition of histamine activity with cyanoguanidines |
| GB1419994A (en) * | 1973-05-03 | 1976-01-07 | Smith Kline French Lab | Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them |
| GB1421792A (en) * | 1973-05-17 | 1976-01-21 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them |
| US4005205A (en) * | 1974-04-24 | 1977-01-25 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Compositions and methods for inhibiting H2 histamine receptors |
| CH595061A5 (de) * | 1974-05-10 | 1978-01-31 | Ciba Geigy Ag | |
| US4166856A (en) * | 1975-05-21 | 1979-09-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Thiazole and isothiazole derivative as blockers of histamine H2 -receptors |
| GB1563090A (en) * | 1975-07-31 | 1980-03-19 | Smith Kline French Lab | Cyclobutene-diones |
| IN146736B (de) * | 1975-10-02 | 1979-08-25 | Smith Kline French Lab | |
| US4154834A (en) * | 1975-12-29 | 1979-05-15 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity |
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| DE2752820A1 (de) * | 1977-11-26 | 1979-05-31 | Bayer Ag | Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4297498A (en) * | 1978-01-30 | 1981-10-27 | Mead Johnson & Company | 4-Tertiary-amino-2,6-diaminopyridine 1-oxides |
| IL57416A (en) * | 1978-05-30 | 1983-03-31 | Smith Kline French Lab | Nitro compounds,processes for preparing them and compositions containing them |
-
1979
- 1979-05-28 IL IL57416A patent/IL57416A/xx unknown
- 1979-05-28 ZA ZA792608A patent/ZA792608B/xx unknown
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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