DE3537715C2 - - Google Patents

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DE3537715C2 DE3537715A DE3537715A DE3537715C2 DE 3537715 C2 DE3537715 C2 DE 3537715C2 DE 3537715 A DE3537715 A DE 3537715A DE 3537715 A DE3537715 A DE 3537715A DE 3537715 C2 DE3537715 C2 DE 3537715C2
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Description

Die Erfindung betrifft 4H-Dioxino-(4,5-c)-pyridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen als Wirkstoffen.
Insbesondere betrifft die Erfindung 5-(1-Cyano-1-alkyl-N- methyl-N-methoxyphenäthyl)-alkylamino-2,2,8-trimethyl-4H- dioxino-(4,5-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel I
in der n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis einschließlich 5, R₁ einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R₂ zwei oder drei OCH₃-Gruppen bedeutet, sowie therapeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
Diese Verbindungen und ihre therapeutisch verträglichen Salze sind wertvolle Wirkstoffe zur Verwendung in Arzneimitteln, die als Calciumantagonisten wirken. Toxikologische Untersuchungen haben günstige LD₅₀-Werte bei Ratten und Mäusen bei oraler und intraperitonealer Verabreichung ergeben.
Die erfindungsgemäßen Derivate lassen sich leicht herstellen, indem man in stöchiometrischen Mengen das entsprechende 5-(1-Cyano-1-R₁)-methyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin der allgemeinen Formel II
in der R₁ die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit dem entsprechenden [N-Methyl-N-(methoxyphenäthyl)]-ω-alkylchlorid der allgemeinen Formel III
in der n und R₂ die vorstehend definierte Bedeutung haben, in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge an Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von 15 bis 65°C umsetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen II wird als Ausgangsmaterial das in der DE-PS 21 02 831 beschriebene 5-Hydroxymethyl- 2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin mit SOCl₂ chloriert, (wodurch man die 5-Chlormethylverbindung erhält) und mit KCN kondensiert (wodurch man die 5-Cyanomethylverbindung erhält). Das Ausgangsmaterial II, d. h. die 5-(1-Cyano)-alkylverbindung wird durch Behandeln des 5-Cyanomethylderivats mit R₁Br oder R₁Cl gemäß dem nachstehend für die Herstellung von I aus II und III beschriebenen Verfahren erhalten.
Die Erfindung betrifft schließlich auch Arzneimittel mit einem Gehalt an einer wirksamen Menge der vorstehend definierten Verbindungen als aktiven Bestandteil zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
Nachstehend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 5-[1-Cyano-1-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]- propylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
n=2; R₁=Methyl; R₂=(OCH₃)₂
In einem 1 Liter fassenden Reaktionsgefäß, das mit einer Kühl-, Heiz- und Rührvorrichtung ausgerüstet ist, werden (nach Reinigung der Apparatur mit Stickstoff) 4,9 g (0,1 Mol) 50prozentiges Natriumhydrid in Öl und 100 ml Dimethylsulfoxid vorgelegt. Das Gemisch wird gerührt und langsam tropfenweise mit einer Lösung von 23,2 g (0,1 Mol) 5-(1- Cyano)-äthyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin in 150 ml Dimethylsulfoxid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dunkel, und die Temperatur steigt auf 30°C. Der Rührvorgang wird 30 Minuten fortgesetzt. Sodann werden langsam 25,8 g (0,1 Mol) [N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl]- 2-aminoäthyl-chlorid, gelöst in 100 ml Dimethylsulfoxid, zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 50°C erwärmt, 4 Stunden gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethylen extrahiert. Die organische Phase wird sodann mit Wasser gewaschen, abgetrennt, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Oxalsäure in 100 ml Aceton behandelt. Der erhaltene gelbe Niederschlag wird abgetrennt, gewaschen und aus Methyläthylketon umkristallisiert. Man erhält 38,6 g (71 Prozent) eines gelben kristallinen Produkts vom F. 164°C (Tottoli), dessen Analyse genau der Summenformel C₂₆H₃₅N₃O₄ · C₂H₂O₄ entspricht.
Beispiel 2 5-[1-Cyano-1-n-propyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenäthyl)]- n-propylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)- pyridin
n=2; R₁=Propyl; R₂=(OCH₃)₃
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man 5-(1-Cyano-n-butyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin und [N-Methyl-N-(3,4-5-trimethoxyphenäthyl)]-2- aminoäthylchlorid als Ausgangsverbindungen bei 40°C umsetzt und mit Salzsäure behandelt. Man erhält 32,5 g (59 Prozent) eines blaßgelben Pulvers vom F. 204°C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₉H₄₁N₃O₅ · HCl übereinstimmt.
Beispiel 3 5-[1-Cyano-1-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]- n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
n=3; R₁=Methyl; R₂=(OCH₃)₂
Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man das gleiche Pyridinderivat und [N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)]- 3-amino-n-propylchlorid bei 55°C umsetzt und die Säurebehandlung am Schluß wegläßt. Man erhält 29,5 g (63 Prozent) eines weißen Produkts vom F. 176 bis 178°C (Tottoli), dessen Analyse genau mit der Summenformel C₂₇H₃₇N₃O₄ übereinstimmt.
Beispiel 4 5-[1-Cyano-1-äthyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]- n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
n=3; R₁=Äthyl; R₂=(OCH₃)₂
Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei man 5-(1-Cyano-n-propyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-4,5-c)- pyridin bei 50°C umsetzt. Man erhält 25,2 g (52 Prozent) eines weißen Pulvers vom F. 197 bis 200°C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₈H₃₉N₃O₄ übereinstimmt.
Beispiel 5 5-[1-Cyano-1-isopropyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]- n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
n=3; R₁=Isopropyl; R₂=(OCH₃)₂
Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei man 5-(1-Cyano-2-methyl)-n-propyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino- (4,5-c)-pyridin und das gleiche Aminchlorid bei 40°C umsetzt und eine Säurebehandlung mit Oxalsäure durchführt. Man erhält 40,5 g (69 Prozent) eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 185 bis 186°C (Tottoli), dessen Analyse genau mit der Summenformel C₂₉H₄₁N₃O₄ · C₂H₂O₄ übereinstimmt.
Beispiel 6 5-[1-Cyano-1-isopropyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy- phenäthyl)]-n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino- (4,5-c)-pyridin
n=3; R₁=Isopropyl; R₂=(OCH₃)₃
Das Verfahren von Beispiel 5 wird wiederholt, wobei man die Umsetzung mit [N-Methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenäthyl)]-3-aminopropylchlorid bei 45°C durchführt und ferner mit Oxalsäure behandelt. Man erhält 45 g (73 Prozent) eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 170 bis 173°C (Tottoli), dessen Analyse genau mit der Summenformel C₃₀H₄₃N₃O₅ · C₂H₂O₄ übereinstimmt.
Beispiel 7 5-[1-Cyano-1-n-butyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenäthyl)]- n-butylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
n=3; R₁=n-Butyl; R₂=(OCH₃)₃
Das Verfahren von Beispiel 6 wird wiederholt, wobei man 5-(1-Cyano)-n-pentyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin und das gleiche Aminchlorid bei 60°C umsetzt. Man erhält 35,7 g (57 Prozent) eines weißen kristallinen Produkts vom F. 144 bis 146°C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₃₁H₄₅N₃O₅ · C₂H₂O₄ übereinstimmt.
Beispiel 8 5-[1-Cyano-1-methyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]- n-pentylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
n=4; R₁=Methyl; R₂=(OCH₃)₂
Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei man das gleiche Pyridinderivat mit [N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenäthyl)]- 4- amino-n-butylchlorid bei 65°C umsetzt. Man erhält 30,8 g (64 Prozent) eines weißen Produkts vom vom F. 154 bis 155°C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₂₈H₃₉N₃O₄ übereinstimmt.
Beispiel 9 5-[1-Cyano-1-n-pentyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]- n-pentylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
n=4; R₁=n-Pentyl; R₂=(OCH₃)₂
Das Verfahren von Beispiel 8 wird wiederholt, wobei man 5-(1-Cyano)-n-hexyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)- pyridin und das gleiche Aminchlorid bei 45°C umsetzt und schließlich mit HCl behandelt. Man erhält 29,7 g (52 Prozent) eines weißen Pulvers vom F. 167 bis 169°C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₃₂H₄₇N₃O₄ · HCl übereinstimmt.
Beispiel 10 5-[1-Cyano-1-äthyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]- n-hexylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin
n=5; R₁=Äthyl; R₂=(OCH₃)₂
Das Verfahren von Beispiel 4 wird wiederholt, wobei man das gleiche Pyridinderivat mit [N-Methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]- 6-amino-n-pentylchlorid bei 35°C umsetzt. Man erhält 23,2 g (46 Prozent) eines blaßgelben Produkts vom F. 193 bis 197°C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₃₀H₄₃N₃O₄ übereinstimmt.
Beispiel 11 5-[1-Cyano-1-isopropyl-N-methyl-N-(3,4-dimethoxy-phenäthyl)]- n-hexylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)- pyridin
n=5; R₁=Isopropyl; R₂=(OCH₃)₂
Das Verfahren von Beispiel 10 wird wiederholt, wobei man 5-(1-Cyano-2-methyl)-n-propyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino- (4,5-c)-pyridin und das gleiche Aminchlorid bei 30°C umsetzt und schließlich mit Oxalsäure behandelt. Man erhält 39,6 g (65 Prozent) eines weißen kristallinen Produkts vom F. 144°C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₃₁H₄₅N₃O₄ · C₂H₂O₄ übereinstimmt.
Beispiel 12 5-[1-Cyano-1-n-butyl-N-methyl-N-(3,4,5-trimethoxy-phenäthyl)]- n-hexylamino-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5,c)-pyridin
n=5; R₁=n-Butyl; R₂=(OCH₃)₃
Das Verfahren von Beispiel 7 wird wiederholt, wobei man [N-Methyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenäthyl)]-6-amino-n-pentylchlorid bei 40°C umsetzt und schließlich mit Oxalsäure behandelt. Man erhält 38,1 g (58 Prozent) eines weißen kristallinen Produkts vom F. 131°C (Tottoli), dessen Analyse gut mit der Summenformel C₃₃H₄₉N₃O₅ · C₂H₂O₄ übereinstimmt.
Toxizität
Die oralen LD₅₀-Werte der Verbindungen der Erfindung betragen bei Mäusen 450 mg/kg und mehr. Vergleichsweise beträgt der LD₅₀-Wert von Verapamil (DCI) 150 mg/kg. Die Kardiotoxizität bei betäubten Hunden bei intravenöser Verabreichung beginnt bei 3 mg/kg, während der entsprechende Wert bei Verapamil 1 mg/kg beträgt.
Pharmakologie
Die wertvolle pharmakologische Wirkung der Verbindungen der Erfindung wird durch verschiedene Tests nachgewiesen.
A) Wirkung auf isolierte, mit verschiedenen kontrahierenden Mitteln behandelte Kaninchen-Aortastreifen
Dieser Versuch wird gemäß R. F. Furchgott und S. Bhadrakom, "Reactions of strips of rabbit aorta to epinephrine, isopropylarterenol, sodium nitrite and other drugs", J. Pharmac. Exp. Therapeut., Bd. 108 (1953), S. 129-143; J. M. van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., Bd. 143 (1963), S. 299-330; und O. Arunlakshana und H. O. Schild, Brit. J. Pharmac., Bd. 14 (1959), S. 48-58, unter Verwendung von Noradrenalin (NE), Serotonin (5-HT), Histamin (HIST), KCl und Angiotensin II als Agonisten durchgeführt.
Die Wirkung der Verbindungen der Erfindung auf diese Agonisten wird mit der Wirkung von Verapamil verglichen.
Es ergibt sich ein gleicher Wirkungsbereich mit signifikanten und im allgemeinen vergleichbaren Werten für PA₂ (für NE, 5-HT und HIST) oder für IC₅₀ (für KCl oder Angiotensin). Jedoch ergibt sich offensichtlich eine 5- bis 10fach höhere Aktivität auf 5-HT (durchschnittlicher Wert für die Verbindungen der Erfindung 1,1×10-8 und für Verapamil 7×10-8). Die Verbindungen der Erfindung stellen kompetitive Antagonisten des 5-HT-Rezeptors dar.
B) Durch Dimaprit induzierter experimenteller Ulcus
15 Gruppen von jeweils 5 männlichen Sprague-Dawley-Ratten (150 bis 200 g) werden folgendermaßen behandelt:
Gruppen 1 bis 12: Die Ratten dieser Gruppe erhalten auf oralem Wege jeweils 25 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen, suspendiert in 1 ml physiologischem Serum.
Gruppen 13 und 14: Diese Ratten erhalten 1 ml physiologisches Serum.
Gruppe 15: Diese Ratten erhalten 25 mg/kg der Vergleichsverbindung Ranitidin, suspendiert in 1 ml physiologischem Serum.
30 Minuten nach der Verabreichung erhalten sämtliche Gruppen, mit Ausnahme von Gruppe 13, eine intraperitoneale Verabreichung von 175 mg/kg Dimaprit (NH₂-(CNH)-S-(CH₂)₃-N(CH₃)₂).
Vier Stunden nach dieser Behandlung werden die Tiere getötet. Die Anzahl der Ulcusgeschwüre wird gezählt. Die Gruppe 13 dient als Leerkontrolle und die Gruppe 14 als Ulcusbildungskontrolle. Die Ergebnisse werden als prozentuale Schutzwirkung im Vergleich zur Ulcusbildung bei der Kontrollgruppe angegeben. Die Schutzwirkung beträgt bei Ranitidin 39 Prozent und liegt bei den Verbindungen der Erfindung zwischen 39 und 46,5 Prozent.
Darreichung - Posologie
Für die orale Anwendung können die Verbindungen der Erfindung in Dosiseinheiten von 50 mg zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägerstoff in Form von Tabletten, Gelatinekapseln oder in Form von Suspensionen dargereicht werden. Täglich werden 1 oder 2 Dosiseinheiten verabfolgt.
Für die intravenöse Verabreichung kommen Ampullen mit 10 mg Wirkstoff in Frage, die ein- oder zweimal täglich verabreicht werden.
Indikationen sind Angor, Vasospasmen und Kopfschmerzen.

Claims (3)

1. 5-(1-Cyano-1-alkyl-N-methyl-N-methoxyphenäthyl)-alkylamino- 2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridinderivate der allgemeinen Formel (I) in der n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis einschließlich 5, R₁ einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und R₂ zwei oder drei OCH₃-Gruppen bedeuten, sowie therapeutisch verträgliche Salze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Pyridinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in stöchiometrischen Mengen das entsprechende 5-(1-Cyano-1-R₁)- methyl-2,2,8-trimethyl-4H-dioxino-(4,5-c)-pyridin der allgemeinen Formel (II) in der R₁ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, mit dem entsprechenden [N-Methyl-N-(methoxyphenäthyl)]- ω-alkylchlorid der allgemeinen Formel (III) in der n und R₂ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge an Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von 15 bis 65°C umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
DE19853537715 1984-10-23 1985-10-23 Pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Granted DE3537715A1 (de)

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