PL117921B1 - Process for manufacturing novel imidazole derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych imidazolu o charakterze antagonistów receptorów histaminowych H2.Liczne fizjologicznie czynne substancje przeja¬ wiaja czynnosc biologiczna przez oddzialywanie na specyficzne twory komórkowe, zwane receptora¬ mi. Substancja taka jest równiez histamina, która wykazuje róznego rodzaju czynnosci biologiczne.Czynnosci inhibitowane lekami „przeciwhistami- nowymi", których typowymi przedstawicielami sa Mepyramine, Diphenylhydramine i Chlorophenira- mine, polegaja na oddzialywaniu na receptory hi- staminowe Hi. Innego rodzaju czynnosci biologicz¬ ne histaminy nie sa inhibitowane lekami „prze- ciwhistaminowymi". Czynnosci histaminy typu in- hibitowanego przez Barimamide polegaja na od¬ dzialywaniu na receptory zwane receptorami hi¬ staminowymi H2 (receptorami histaminowymi H2 nazywa sie te receptory histaminowe, które nie sa blokowane przez Mepyramine, lecz sa blokowane przez Burimamide). Zwiazki blokujace receptory histaminowe H2 sa nazywane atagonistami recep¬ torów histaminowych H2.Blokada receptorów histaminowych H2 jest po¬ zadana dla inhibitowania tych czynnosci biologicz¬ nych histaminy, które nie sa inhibitowane zwiaz¬ kami „przeciwhistaminowymi". Zwiazki o charak¬ terze antagonistów receptorów histaminowych H2 sa uzyteczne np. jako inhibitory wydzielania kwa- 10 15 20 30 su zoladkowego, jako czynniki przeciwzapalne i ja¬ ko czynniki oddzialujace na uklad sercowonaczy- niowy, np. jako inhibitory oddzialywania histami¬ ny na cisnienie krwi.Sposób wytwarzania nowych pochodnych imida¬ zolu o wzorze 1, w którym Hel oznacza rodnik imi- dazolowy ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, a B oznacza grupe 1,2-etylenowa o wzo¬ rze —CH2—CH2—, 1,3-propylen o wzorze —CH2CH2- -CH2— lub 1,4-butylenowa o wzorze —CH2CH2CH2- -CH2— albo B oznacza grupe 2-aza-l,3-propyleno- wa o wzorze —CH2NR3CH2—, w których R3 ozna¬ cza grupe benzylowa wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze Het—CH2—S(CH2)2NH2, w którym Het ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 2, w którym B ma ~wyzej podane znaczenie, a Q oznacza nizsza grupe alkilowa.Nizsza grupa alkilowa oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym. Het oznacza grupe 5-metylo-4-imidazo- lilowa.QS oznacza korzystnie grupe metylotio lub ben- zylotio.Reakcje korzystnie przeprowadza sie w obecno¬ sci rozpuszczalnika, np. nizszego alkanolu lub pi¬ rydyny, zwykle w podwyzszonej temperaturze, np. we wrzeniu mieszaniny reakcyjnej. Reakcje mozna równiez prowadzic w nieobecnosci rozpuszczalnika. 117 921117 921 S 4 Zwiazki przejsciowe o wzorze 2, w którym Q i B maja wyzej podane znaczenie, mozna otrzymac w sekwencji reakcji przedstawionej na schemacie.Na zwiazek o wzorze 3, w którym X1 oznacza QS— lub QSO—, dziala sie .zwiazkiem o wzorze H2N—B—Hal, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, otrzymujac zwiazek o wzorze 4.Reakcje korzystnie przeprowadza sie w rozpusz¬ czalniku, np. w nizszym alkanolu. Korzystnie Hal oznacza atom bromu lub jodu. Zwiazek o wzorze 4 mozna przeprowadzic w zwiazek o wzorze 2, dzialajac mocna zasada, np. wodorkiem sodu lub IHrz.-butanolanem potasu. Te reakcje korzyst¬ nie przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku polarnym, np. w czterowodorofuranie lub dwume- tyloformamidzie, w temperaturze podwyzszonej, np. we wrzeniu mieszaniny reakcyjnej.W alternatywnym sposobie wytwarzania zwiaz¬ ków przejsciowych o wzorze 2, w którym Q i B maja wyzej podane znaczenie, na zwiazek o wzo¬ rze 3 dziala sie azirydyna lub azytydyna lub ich C-podstawiona pochodna, otrzymujac zwiazek o wzorze 5, a z niego przez ogrzewanie w obecno¬ sci katalizatora, np. jodku potasu, zwiazek o wzo¬ rzec. Te ostatnia reakcje korzystnie przeprowadza sie w bezprotonowym rozpuszczalniku polarnym, np. w acetonie lub butanonie-2.Zwiazki przejsciowe o wzorze 2 mozna równiez otrzymywac dzialajac na zwiazek o wzorze 6 for¬ maldehydem i amina o wzorze R3NH2. Z kolei zwiazki o wzorze 6 mozna otrzymywac dzialajac na zwiazki o wzorze 3 amoniakiem.Zwiazki o wzorze 1 blokuja receptory histamino- we H2, tzn. inhibituja te czynnosci biologiczne hi¬ staminy, które nie sa inhibitowane lekami „prze- ciwhistaminowymi',) jak Mepyramine, lecz sa in¬ hibitowane przez Burimamide. Przykladowo, zwiaz¬ ki o wzorze 1 inhibituja stymulowane histamina wydzielanie kwasu zoladkowego ze swiatla perfun- dowanych zoladków szczurów uspionych uretanem, w dawce dozylnej 0,5 — 256 mikromoli/kg. Ich czynnosc jako antagonistów receptorów histamino- wych H2 przejawia sie równiez zdolnoscia inhi- bitowania innych czynnosci histaminy, w których nie posrednicza receptory histaminowe Hi. Przy¬ kladowo, inhibituja one oddzialywanie histaminy na izolowany przedsionek swinki morskiej i izo¬ lowana macice szczura. Inhibituja równiez wydzie¬ lanie kwasu zoladkowego, podstawowe i stymulo¬ wane pentagastryna lub pozywieniem. W konwen¬ cjonalnej próbie, jak pomiar cisnienia krwi u uspio¬ nego kota, w dawce dozylnej 0,5 do 256 mikro¬ moli/kg inhibituja czynnosc histaminy rozszerzenia naczyn. Czynnosc zwiazków ilustruje dawka efek¬ tywna, dajaca 50% zahamowania wydzielania kwa¬ su zoladkowego u uspionego szczura i 50°/o zaha¬ mowania wywolanego histamina przyspieszenia akcji serca na izolowanym przedsionku swinki mor¬ skiej (ponizej .10—* mola).Dla celów leczniczych, farmakologicznie czynne zwiazki zwykle podawane sa jako farmaceutyczne kompozycje zawierajace co najmniej jeden taki zwiazek w postaci wolnej zasady lub w postaci ad¬ dycyjnej soli z dopuszczalnym w farmacji kwa¬ sem, lacznie z farmaceutycznym rozcienczalnikiem lub nosnikiem. Do odpowiednich soli addycyjnych naleza chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany i maleiniany, które otrzymuje sie z od¬ powiednich zasad standardowymi sposobami, np. 5 dzialajac na zasade roztworem kwasu w nizszym alkoholu lub przy uzyciu zywic jonitowych; zadana sól otrzymuje sie bezposrednio z zasady lub z in¬ nej soli addycyjnej.Jako farmaceutyczny nosnik mozna stosowac cia- 10 lo stale lub ciecz. Przykladami nosników stalych sa laktoza, glinka biala, sacharoza, talk, zelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Przykladami nosników ciek¬ lych sa syrop, olej arachidowy, olej oliwkowy i wo- 15 da.Jezeli stosuje sie nosnik staly, to kompozycja moze byc sporzadzona w postaci tabletki, kapsulki lub pastylki. Ilosc skladnika stalego w dawce jed¬ nostkowej wynosi zwykle od okolo 25 do okolo 20 300 mg. Jezeli stosuje sie nosnik ciekly, to kom¬ pozycja moze miec postac syropu, emulsji, kapsul¬ ki z miekkiej zelatyny, sterylnego roztworu do iniekcji, np. zawartego w ampulce lub cieklej za¬ wiesiny wodnej lub niewodnej. Farmaceutyczne 25 kompozycje mozna wytwarzac konwencjonalnymi sposobami, przez mieszanie, granulowanie, spraso- wywanie lub rozpuszczanie skladników, w zalez¬ nosci od zadanej postaci kompozycji.Kompozycje korzystnie maja postac dawek jed- 30 . nostkowych, przy czym kazda dawka jednostkowa zawiera skladnik czynny w ilosci wystarczajacej do blokowania receptorów histaminowych H2. Od¬ powiednia iloscia skladnika czynnego w dawce jednostkowej jest okolo 50 do okolo 250 mg. 35 Receptory histaminowe H2 moga byc blokowane przez podawanie zwiazku czynnego o wzorze 1 lub farmaceutycznej kompozycji zawierajacej taki zwia¬ zek.Skladnik czynny korzystnie podaje sie 1 do 6 40 razy dziennie. Sumaryczna dawka dzienna wynosi zwykle okolo 150 do 1500 mg. Zwiazek mozna po¬ dawac doustnie lub pozajelitowe Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, w których temperature wyrazono w °C. 45 Przyklad I. (a) Roztwór sodu (0,09 g, 0,004 mola) w metanolu (10 ml) wkroplono do mieszanego roztworu 1-nitro- -2-metylotio-2-metylosulfinylo-etylenu (0,5 g, 0,003 mola) i bromowodorku 3-bromopropyloaminy (0,9 g, 50 0,004 mola) w metanolu (30 ml). Calosc mieszano w ciagu 5 godzin, po czym pod zmniejszonym cis¬ nieniem odpedzono rozpuszczalnik. Pozostalosc roz¬ puszczono w wodzie (20 ml) i ekstrahowano chloro¬ formem (2X30 ml). Ekstrakty polaczono, wysuszo- 55 no i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.Stala pozostalosc przekrystalizowano z izopropa- nolu, otrzymujac l-nitro-2-metylotio-2-(3-bromopro- pyloamino)etylen (0,3 g, 43°/o) o temperaturze top¬ nienia 92—92,5° C. 60 Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CeHnBr^ChS: C 28,2%, H 4,35*Vo, N ll,0°/o, S 12,6P/o, Br 31,3%; wartosci znalezione: C 28,2°/o, H 4,3'°/o, N 10,9%, S 12,5P/», Br 31,3%. w (b) Mieszanine l-nitro-2-metylotio-2-(3-bromopro-5 117 921 6 pyloamino)etylenu (3,2 g, 0,012 mola) i wodorku sodu (50% w oleju, 0,9 g, 0,019 mola) w suchym czterowodorofuranie (50 ml) utrzymywano w ciagu 18 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Mie¬ szanine przesaczono, a przesacz odparowano do sucha.Pozostalosc poddano chromatografii na kolumnie z zelem krzemionkowym, eluujac produkt octanem etylu. Przekrystalizowanie produktu z metanolu/izo- propanolu dalo 2-metylotio-3-nitro-l,4,5,6-czterowo- doropirydyne (0,6 g, 29%) o temperaturze topnienia 230,5—231,5° C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C6H10N2O2S: C 41,4%, H 5,8%, N 16,1%, S 18,4%; wartosci znalezione: C 41,5%, H 5,7%, N 16,1%, S 18,25%. (c) Roztwór 2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)- -etyloaminy (0,51 g, 0,003 mola) i 2-metylotio-3-ni- tro-l,4,5,6-czterowodoropirydyny (0,49 g, 0,003 mola) w etanolu (50 ml) ogrzewano w ciagu 6 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine ozie¬ biono i pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono rozpuszczalnik.Pozostalosc rozpuszczono w goracym izopropanolu i przez oziebienie wykrystalizowano produkt. Po krystalizacji z izopropanolu/metanolu otrzymano 2- / 2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)-etyloamino/- -3-nitro-l,4,5,6-czterowodoropirydyne (0,66 g, 82%) o temperaturze topnienia 205,5—206,5° C. / Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C12H19N5O2S: C 48,5%, H 6,4%, N 23,55%, S 10,8%. wartosci znalezione: C 48,6%, H 6,5%, N 23,61%, S 10,8%.Przyklad II. (a) (i) Roztwór l-nitro-2-metylotio-2-metylosulfi- nyloetylenu (2 g, 0,011 mola) i azirydyny (0,5 g, 0,0116 mola) w metanolu (20 ml) mieszano w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu godziny. Wykrystali¬ zowany produkt odsaczono, otrzymujac l-nitro-2- -metylotio-2-azirydynoetylen (1,3 g, 74%) o tempe¬ raturze topnienia 107,5—110° C. Widmo JH NMR (CDCh) £ 2,4 (S, 4H, —CH2CH2—), 2,56 CHs—), 7,15 (S, 1H, H=). (a) (ii) Przez roztwór l-nitro-2-metylotio-2-aziry- dynoetylenu (0,5 g, 0,003 mola) w suchym acetonie (15 ml) w ciagu okolo 15 minut przepuszczano azot, £0 czym ogrzano roztwór do 35°. Dodano jodku potasu (2,5 g, 0,015 mola), co spowodowalo szybkie wytracenie obfitego, zóltej barwy osadu. Produkt odsaczono, przemyto woda, a nastepnie acetonem, otrzymujac 2-metylotio-3-nitro-4,5-dwuwodoropirol (0,17 g, 34%) o temperaturze topnienia 207—209°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C5H8N2O2S: C 37,5%, H 5,0%, N 17,5%, S 20,0%; wartosci znalezione: C 37,31%, H 4,9%, N 17,3%, S 19,75%. _ (b) (i) Roztwór metanolanu sodu (sód 0,3 g, 0,013 mola) w metanolu (10 ml) wkroplono w ciagu 10 minut do mieszanej mieszaniny l-nitro-2-metylo- tio-2-metylosulfinyloetylenu (2 g, 0,011 mola) i bro- mowodorku 2-bromoetyloaminy (2,7 g, 0,013 mola) w metanolu (25 ml) oziebionej do 0°. Roztwór mie¬ szano w ciagu dalszych 15 minut w 0° C, a na¬ stepnie doprowadzono do temperatury pokojowej.Po uplywie godziny pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono rozpuszczalnik, a pólstala pozostalosc 5 ekstrahowano goracym chloroformem (2X25 ml).Polaczone ekstrakty odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc przekrystalizowano z izopropanolu, otrzymujac l-nitro-2-metylotio-2-(2- -bromoetyloamino)etylen (1,85 g, 71%) o temperatu- 10 rze topnienia 123—126°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CsHgBrN^zS: C 24,9%, H 3,8%, N 11,6%, S 13,3%, Br 33,1%; wartosci znalezione: C 25,1%, N 11,8%, S 13,6%, 15 Br 33,3%. (b) (ii) Roztwór l-nitro-2-metylotio-2-(2-bromoety- loamino)etylenu (3 g, 0,012 mola) i wodorku sodu (50% w oleju, 0,62 g, 0,013 mola) w suchym czte¬ rowodorofuranie (100 jnl), utrzymywano w ciagu 20 7 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Mie¬ szanine reakcyjna oziebiono i pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono rozpuszczalnik. Pozostalosc ekstrahowano wrzacym octanem etylu (2X50 ml), a ekstrakty odbarwiono weglem. Po zatezeniu eks- 25 traktów pod zmniejszonym cisnieniem i oziebieniu wykrystalizowal 2-metylotio-3-nitro-4,5-dwuwodoro- pirol (0,5 g, 261%). (c) Roztwór 2-(5-metylo-4-imidazolilometylotio)e- tyloaminy (1,3 g, 0,0076 mola) i 2-metylotio-3-ni- 30 tro-4,5-dwuwodoropirolu (1,2 g, 0,0075 mola) w eta¬ nolu (50 ml) utrzymywano w ciagu 1,5 godziny we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Mieszanine ozie¬ biono, a staly produkt odsaczono i przekrystalizo- wano z metanolu/wody, otrzymujac 2-/2-(5-metylo- 35 -4-imidazolilometylotio)etyloamino/-3-nitro-4,5-dwu- wodoropirol (1,4 g, 66%) o temperaturze topnienia 207,5—208°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla. C11H17N5O2S: C 46,61%, H 40 6,05%, N 24,7%, S 11,3%; wartosci znalezione: C 46,65%, H 6,15%, N 24,6%, S 11,5%.Przyklad III. (i) Wodny amoniak (30%, 9 ml, 0,16 mola) wkro^ 45 plono do roztworu l-nitro-2-metylosulfinylo-2-me- tylotioetylenu (20 g, 0,11 mola) w czterowodorofu¬ ranie (80 ml), w 50°. Calosc mieszano w 50° w cia¬ gu godziny, po czym pod zmniejszonym cisnieniem odpedzono rozpuszczalnik, a pozostalosc poddano 50 chromatografii na kolumnie z zelem krzemionko¬ wym.Produkt eluowano eterem naftowym (temperatu¬ ra wrzenia 60—80°) octanem etylu (10:3) i prze- krystalizowano z octanem etylu-eteru naftowego, 55 otrzymujac l-nitro-2-amino-2-metylotioetylen (1,5 g, 10%) o temperaturze topnienia 109—110,5°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CSH6N2O2S: C 26,9%, H 4,5%, N 20,9%, S 23,9%; 60 wartosci znalezione: C 27,1%, H 4,5%, N 20,7%, 23,7%. (ii) Formaldehyd (40% wag./obj. roztwór, 2 ml, 0,03 mola) i benzyloamine (3 ml, 0,03 mola) do¬ dano kolejno do mieszanego roztworu l-nitro-2- 05 -amino-2-metylotioetylenu (1 g, 0,007 mola) w me-117921 7 8 tanolu (20 ml). Po uplywie 5 minut odsaczono staly produkt i przekrystalizowano z metanolu, otrzymujac l-benzylo-4-metylotio-5-nitro-l,2,3,6- -czterowodoropirymidyne (1,3 g, 70*Vo) o temperatu¬ rze topnienia 173—173,5° C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C12H51N3O2S: C 54,3%, H 5,7»/o, N 15,S°/o, S 12,1%; wartosci znalezione: C 54,0%, H 5,6°/o, N 15,8%, S ll,fl%. (iii) Roztwór l-benzylo-4-metylotio-5-nitro-l,2,3,6- -czterowodoropirymidyny (1 g, 0,004 mola) i 2-(5- -metylo-4-imidazolilometylotio)etyloaminy (0,7 g, 0,004 mola) w metanolu (40 ml) ogrzewano w ciagu 10 godzin w 60°. Pod zmiejszonym cisnieniem od¬ pedzono rozpuszczalnik, a pozostalosc poddano chro¬ matografii na kolumnie z zelem krzemionkowym.Produkt eluowano octanem etylu/izopropanolem (30%), a nastepnie przekrystalizowano z izopropa- nolu, otrzymujac l-benzylo-4-/2-/5-metylo-4-imida- zolilometylotio/etyloamino/-5-nitro-l,2,3,6-czterowo- doropirymidyne (0,5 g, 32%) o temperaturze topnie¬ nia 177—180°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C18H24N6O2S: C 55,65%, H 6,2%, N 21,6%, S 8,25*%; wartosci znalezione: C 55,5%, H 6,#Vo, N 21,4%, S 8,0%.Zastrzezenie patentowe 10 Sposób wytwarzania nowych pochodnych imida- zolu o wzorze 1, w którym Het oznacza rodnik imidazolowy ewentualnie podstawiony grupa alki¬ lowa, a B oznacza grupe 1,2-etylenowa o wzorze —CH2—CH2—, 1,3-propylenowa o wzorze CH2— 15 —CH2CH2— lub 1,4-butylenowa o wzorze —CH2CH2CH2CH2— albo B oznacza grupe 2-aza-l, 3-propylenowa o wzorze —CH2NR3CH2—, w któ¬ rym R3 oznacza grupe benzylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze Het—CH2—S(CH2)2NH2, w któ- 20 -rym Het ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym B ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza nizsza grupe alkilowa. 0?N B N' Het-CH2S(CH ) NH ^ 02N QS' H Ob 02N^ .H OS NH, WZÓR 1 WZÓR 5. WZÓR 6 °2N /^\ JL " B Q S- Nf WZÓR 2 qs-V 02N QS H NH-B-Hal QS" JL H WZÓR 3 WZÓR U WZÓR 2 SCHEMAT DN-8 z. 1729/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 10 Sposób wytwarzania nowych pochodnych imida- zolu o wzorze 1, w którym Het oznacza rodnik imidazolowy ewentualnie podstawiony grupa alki¬ lowa, a B oznacza grupe 1,2-etylenowa o wzorze —CH2—CH2—, 1,3-propylenowa o wzorze CH2— 15 —CH2CH2— lub 1,4-butylenowa o wzorze —CH2CH2CH2CH2— albo B oznacza grupe 2-aza-l, 3-propylenowa o wzorze —CH2NR3CH2—, w któ¬ rym R3 oznacza grupe benzylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze Het—CH2—S(CH2)2NH2, w któ- 20 -rym Het ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w którym B ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza nizsza grupe alkilowa. 0?N B N' Het-CH2S(CH ) NH ^ 02N QS' H Ob 02N^ .H OS NH, WZÓR 1 WZÓR 5. WZÓR 6 °2N /^\ JL " B Q S- Nf WZÓR 2 qs-V 02N QS H NH-B-Hal QS" JL H WZÓR 3 WZÓR U WZÓR 2 SCHEMAT DN-8 z. 1729/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL