CS228116B2 - Production of 3-nitro-4,5-dihydropyrrole-1,4,5,6-tetrahydropyridine and -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine derivatives - Google Patents

Production of 3-nitro-4,5-dihydropyrrole-1,4,5,6-tetrahydropyridine and -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS228116B2
CS228116B2 CS793724A CS372479A CS228116B2 CS 228116 B2 CS228116 B2 CS 228116B2 CS 793724 A CS793724 A CS 793724A CS 372479 A CS372479 A CS 372479A CS 228116 B2 CS228116 B2 CS 228116B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
nitro
formula
substituted
histamine
Prior art date
Application number
CS793724A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael L Roantree
Rodney Christopher Young
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of CS228116B2 publication Critical patent/CS228116B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/12—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se -týká způsobu výroby nitro-slouče-nin, které jsou účinné jako antagonieté Hz-receptorů histaminu.
Četné fyziologicky účinné látky projevují svoje biologické účinky interakcí se specifickými reaktivními místy, známými jako receptury. Takovouto látkou je -i histamin, který vykazuje mnohostranné biologické účinky. Ty biologické -účinky histaminu, které jsou inhibovány léčivy, jež .se obecně nazývají „antihistaminika“ a z nichž je možno jako typické příklady jmenovat mepyramin, difenhydramin a chlorfeniramin, jsou zprostředkovávány Hi-.receptory histaminu.
Jiné biologické účinky histaminu však -nejsou inhibovány „antihistaminiky“ a účinky tohoto typu, které jsou inhibovány burimamidem, jsou zprostředkovány -receptory, jež byly nazvány H2-receptory histaminu. Hž-receptory histamiu jsou tedy definovány jako ty receptory histaminu, které nejsou blokovány mepyraminem, ale jsou blokovány burimamidem. Sloučeniny blokující Hz-receptory histaminu se označují jako -antagonisté Hz-recoptorů histaminu.
Blokáda Hz-receptorů histaminu je cenná pro -inhibování biologických účinků histaminu, které nejsou inhibovány „antihistaminiky“. Antagonisté Hz-receptorů histaminu jsou proto užitečné například jako inhibitory sekrece žaludeční -kyseliny, jako protizánětlivá činidla a jako činidla působící na kardiovaskulární systém, například jako inhibitory účinků histaminu na krevní tlak.
Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
O^N (CH^NH
H (I) ve kterém
Het znamená 5-methyl-4-imidazolylový zbytek a
B představuje 1,2-ethandiylovou skupinu (—CHz—CHz—), 1,3-propandiýlovou skupinu (—CH2CH2CH2—), 1,4-butandiylovou skupinu (—CH2CH3CH2CH2—) nebo 2-aza-l,3-propandiylovou Skupinu - obecného vzorce —CH2NR5CH2—, kde R3 -znamená benzylovou skupinu.
Jako příklady konkrétních sloučenin podle vynálezu -se uvádějí:
2- [2-( 5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethyilammo- ](3-nitro-l,4,5,6-tetrahydropyridin,
2-(2-( 5<met?hy 1-4-(-птсХааоОуlmethylíhlo - etyylammo](3(nitrO(4,5-diiyydropyrrol a
4- [ 2- - 5-methyl-4--middzoloItnethylthio) ethylamino ^--пКго^-ЬепгуМ^Дб-tetrahydroipyrlimidin.
V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce VIII ve -kterém
Het—CH2—Y
Het má shora uvedený význam a
Y představuje skupinu —SfCH-j-NH- nebo odštěpitelnou skupinu vyměnitelnou za merkaptanový zbytek, .například halogen, trisubstituovanou fosfoniovou -skupinu, jako trifenylfosfoniovo.u Skupinu, nebo substituovanou sulfonyl^oxyskupi^n^^, jako p-toluensulfonyloxyskupinu, metУansulfomyloxyskupinu nebo trllluormethansuiíonyloxyskupinu, -nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II
н til) ve kterém
B má shora uvedený význam a
X znamená halogen nebo skupinu QO— nebo QS—, kde Q představuje alkylovou skupinu -s 1 až 4 atomy uhlíku v případě, že Y představuje skupinu -S^H-j-NH-, nebo X znamená -skupinu HS(CH2]žNH— v případě, že Y představuje -odštěpitelnou skupinu vyměnitelnou za -merkaptanový zbytek.
Tato -reakce se -s výhodou provádí -v přítomnosti rozpouštědla, například -nižšího alkanolu nebo- pyridinu. Obecně se pracuje při zvýšené teplotě, například za varu reakční směsi. Reakci je možno rovněž uskutečnit v nepřítomnosti rozpouštědla.
Symbol X znamená s výhodou shora definovaný zbytek QS—, zejména methylthioskupinu.
Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém X znamená -skupinu QS— -a B představuje substituovanou -nebo nesubstituovanou 1,2-ethandiylovou, 1,3-propandl^yl-ltivou nebo l.-^-l^i^^t^i^x^iylovou Sl^i^jpinu, je možno připravit tímto sledem -reakcí:
V souladu s -výše uvedeným reakčním schématem se sloučenina obecného vzorce III, ve kterém X1 znamená skupinu QS— -nebo QSO—, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce H-N—B—Hal, kde Hal představuje chlor, brom nebo jód, za vzniku sloučeniny -obecného vzorce IV. Tato reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, -například v nižším -alkanolu. Symbol Hal znamená s výhodou brom nebo jód.
Sloučeniny -obecného vzorce IV je možno převést na -sloučeniny obecného vzorce V působením -silné báze, například natriumhydridu nebo terc.butoxidu -draselného.
Tato reakce -se s výhodou provádí v inertním polárním rozpouštědle, například iv tetrahydrofui^anu nebo dimethylformamidu. Obecně se pracuje při zvýšené teplotě, například za varu reakční směsi.
Alternativní způsob přípravy výchozích látek obecného- vzorce II, ve kterém X -znamená Skupinu QS— - a B představuje - 1,2-ethandiylov-ou nebo 1,3-propandi.ylovou skupinu, spočívá iv reakci sloučeniny -shora uvedeného -obecného vzorce III s aziridinem nebo s azetidinem, nebo -s jeho -derivátemsubstituovaným -na uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI χ as ks (VI) a v záhřevu této sloučeniny -v přítomnosti katalyzátoru, .například jodidu draselného, za vzniku sloučeniny -obecného vzorce V. Tato posledně zmíněná reakce se -s výhodou provádí v suchém aprotickém polárním rozpouštědle, například v acetonu nebo 2-butanonu.
Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu QS a B -představuje 2-azá-l,3·(propandiylO( vou skupinu, je možno- připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
(vil) s formaldehydem a aminem obecného vzorce R3NH2.
Sloučeniny -obecného vzorce VII je možno připravit reakcí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III s amoniakem.
Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém X znamená zbytek H3(C'H2)2NH—, je možno připravit reakcí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, v níž X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu vyměnitelnou za aminový zbytek, s aminem obecného vzorce H3(CH2)2NH2.
Sloučeniny -obecného vzorce I blokují Hž-receptory histaminu, tzn., že inhibují biologické účinky histaminu, které nejsou inhibovány antihistaminiky, jako mepyraminem, ale jsou inhibovány burimamidem. Tak například popisované sloučeniny inhibují histaminem stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny v promývaných žaludcích krys anestetizovaných urethanem, a to v intravenózně podaných dávkách od 0,5 do 256 μιηοΐ/ /kg. Účinnost těchto látek jako antagonistů H2-receptorů histaminu rovněž dokládá jejich schopnost Inhibovat jiné účinky histaminu, které nejsou zprostředkovány Hi-receptory -histaminu.
Tak například zmíněné sloučeniny inhibují účinky -histaminu na izolovanou srdeční předsíň morčete a izolovanou -dělohu krysy. Popisované sloučeniny inhibují bazální sekreci žaludeční kyseliny a rovněž sekreci žaludeční kyseliny stimulovanou penjtagastrinem nebo potravou. Při běžném testu, jako -při měření krevního tlaku anestetizovaných koček, inhibují sloučeniny podle vynálezu -při intr^ven^ózním podání v dávkách od 0,5 do 256 μιηοΐ/kg vasodilatační účinky histaminu. Účinnost popisovaných sloučenin ilustruje výše účinné látky způsobující 50% inhibici sekrece žaludeční kyseliny u anestetizovaných 'krys a 50'% inhibici histaminem vyvolané tachykardie u izolované srdeční předsíně morčete, která je nižší než 10~4 mol.
K terapeutickým účelům -se farmakologicky účinné látíky normálně podávají ve formě farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu ve -formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo -nosičem. Mezi výše zmíněné adiční soli náležejí soli s kyseli nou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou a malelnovou, kteréžto soli je možno účelně připravovat z odpovídajících bází standardními postupy, například reakcí báze s kyselinou v nižším alkanolu nebo za použití iontoměniče, přičemž je možno získat -žádanou sůl bud' přímo z báze nebo z jiné adiční soli.
Používaný farmaceutický nosič může být buď -pevný, -nebo kapalný. Jako příklady pevných nosičů je možno uvést laktózu, kaolin, sacharózu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát horečnatý a kyselinu -stearovou. Jako příklady -kapalných nosičů - je -možno jmenovat sirupy, podzemnicový -olej, - olivový olej -a vodu.
Při použití pevného nosiče je možno- připravovat -prostředky ve formě tablet, kapslí, trochejí nebo kosočtverečných pastilek.
Množství pevného nosiče -v jednotkové dávkovači formě se obecně pohybuje zhruba od 25 -do- 300 mg. Při použití kapalného nosiče je možno- připravovat -prostředky ve formě sirupů, -emulzí, měkkých želatinových kapslí, sterilních injekčních kapalin, například v ampulích, nebo nevodných kapalných suspenzí. Farmaceutické prostředky je možno- -připravovat běžnými technikami, které, v závislosti na žádané formě prostředku, mohou zahrnovat -takové postupy, jako míšení, granulaci a lisování, nebo· rozpouštění jednotlivých složek.
Prostředky se s výhodou připravují v jednotkových -dávkovačích formách, přičemž každá jednotková -dávka -obsahuje dostatečné množství účinné látky k blokádě H2-receptorů histaminu. Každá jednotková -dávka s výhodou obsahuje účinnou látku v množství zhruba - od 50 mg do 250 mg.
H^r-eceptory -histaminu je možno blokovat aplikací účinné látky obecného vzorce I nebo farmaceutického prostředku, který tuto látku obsahuje.
Účinná látka se -s výhodou -podává jednou až šestkrát denně. Denní dávkování se obecně pohybuje zhruba od 150 do 1500 mg.
Účinné látky nebo prostředky je možno podávat -orálně nebo parenterálně.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném -směru neomezuje.
Příklad 1 (a) K roztoku 0,5 g (0,003 mol) l-nitro-2-methylthio-2-methylsulfinylethylenu a 0,9 g (0,004 mol) 3-brompi^py1aminhydrobromidu ve 30 ml methanolu se za míchání -přikape roztok 0,09 g (0,004 mol] sodíku v 10 mililitrech methanolu. Směs se 5 hodin míchá, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 20 ml vody a roztok se extrahuje dvakrát vždy 30 ml ichloroformu. Extrakty se spojí a po vysušení se zahustí ve vakuu. Pevný zbytek /poskytne po překrystalování z 2-propanoiu 0,3 g (43 %) *HNMR (deuterochloroform, hodnoty <5):
2,4 (singlet, 4H, -CH2CH2-),
2,56 (singlet, 3H, ,CH3—),
7,15 (singlet, 1H;
2 8116 l-nitro-2-methy lthio-2-(3-brompropylamino) ethylenu o teplotě tání 92 až-92,5 °C.
Analýza pro CdHiiBrN2O2S: vypočteno:
28,2 % C, 4,35 ю/o H, 11,0 % N, 12,6 % S, 313 % Br;
nalezeno *
28.2 % Č, 4,3 % H, 10,9 %' N, 12,5 % S,
31.3 % Br.
(b) Směs 3,2 g l-nitro-2-methylthio-2-(3-brompropylamiinio)ethylenu (0,012 mol) a 0,9 g (0,019 mol, 50% suspenze v oleji) natriumhydridu v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se 18 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs· se· zfiltruje, filtrát se odpaří к suchu a zbytek se* chromatoigrafuje na sloupci silikagelu, přičemž produkt se vymývá ethylacetátem. Po překrystalování ze směsi methanolu a 2-propanolu se získá 0,6 g (29 %) 2-methýlthio-3-nitro-l,4,5,6-itetrahydropyridinu o teplotě tání 230,5 až 231,5 C.
Analýza pro C6H]aN2O2S:
vypočteno:
41.4 %I C, 5,8 % H, 16,1 % N, 18,4 % S; nalezeno:
41.5 % C, 5,7 % H, 16,1 % N, 18,25 % S.
(c) Roztok 0,51 g (0,003 mol) 2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio) ethy laminu a0,49 g (0,003 mol) 2-methylthio-3-nitro-l,4,5;6-tetrahydropyridinu v 50 ml ethanolu se 6 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek · se rozpustí v horkém 2-propainolu·, z něhož po ochlazení vykrystalujé žádaný produkt.
Po překryistalování ze směsii 2-propanolu a methanolu se získá 0,66 g (82 %)-2- [ 2- (5-meithyl-4-imidazolylmethylthio) ethylamino] -3-nitra-l,4,5,6-tetraihydropyridtou tajícího při 205,5 až 206,5 ЛЗ.
Analýza pro C^HjgNjC^S:
vypočteno:
48.5 % C, 6,4 % H, 23,55 % N, 10,8 % S; nalezeno:
48.6 % C, 6,5 % H, 23,6 % N, 10,8 % S.
Příklad 2 (a) (i) Roztok 2 g (0,011 mol) l-nitro-2-methylthlo-2-methylsulflinylethylenu a 0,5 gramů (0,0116 mol) aziridimu ve> 20 ml methanolu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Odfiltrováním vykrystalovaného pevného produktu se získá 1,3 g (74 %) 1-nitro-2-methylthio-2-aziridinoethylenu· o teplotě tání-107,5 až 110 °C.
(a) (ii) Do roztoku 0,5 g (0,003 mol) 1-!njiitro-2'-methylthio-2-aziridtooethylenu v 15 mililitrech suchého acetonu se zhruba 15 minut uvádí dúsík, načež se roztok zahřeje na-35r0C a* přidá se к němu 2,5 g (0,015 mol)' jodidu draselného; přičemž se z roztoku rychle·- vysráží těžká žlutá sraženina.· Pevný produkt se odfiltruje a-promyje se nejprve vodou a pak- acetonem. Získá se 0,17 g. (34 %;) 2-methylthio-:3-nitro-4;5-dihydropyrrolu o teplotě- tání 207 a-ž 209 °C.
Analýza-pro C5H8N2O2S::
vypočteno:
37'5 % C, 5,0 % H, 17,5 % N, 20,0 % S; nalezeno·:
37.3 % С 4;9 % H, 17,3 % N, 19,75 % S.
(b) (i) Ke směsi 2 g (0,011 mol) 1-nitro·:
-2-methylthio-2-methylsulfinylethylenu a 2,7 gramu (0,013 mol) ’2-bromethyiaminhydrobromidu ve 23 ml methanolu, ochlazené na 0 qC, se za míchání během* 10 minut přlkape roztok· methoxidu sodného (z 0,3 : g, tj; 0,013 mol sodíku) v 10 ml methanolu. Výsledný roztok se ještě dalších 15 minut míchá při teplotě 0 °C a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 hodině se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a polotuhý zbytek* se extrahuje dvakrát vždy 25 ml horkého chloroformu. Extrakty se spojí, zahustí se· ve*-vakuu a pevný odparek se překrystaluje· z 27propanolu. Získá' se 1,85' g (71 '%)' l-nltr!0«-2>methylthio-2- (2-bromethylamino)ethylenin o . teplotě tání· 123 až 126 °C.
Analýza- pro CsHgBr N2O2S:
vypočteno:
24,9 % C, 3,8 % H, 11,6 % N, 13,3 % S, 33,1 %' ВТ;
nalezeno:
25-,1: % C, 3,7 % H, 11,8”% N, 13,6 % S;
33.3 % Br.
(b) (ii) Roztok 3 g [0,012 mol) 1-ni.tro-2-methy lthio-2- (2-bromethy lamino) ethylenu a * 0,62. g. natřiumh.ydridu (50% suspenze-v. oleji;: 0,013 mol) ve 100 ml suché*10 vypočteno:
26;9 % C, 4,5 % H, 20,9 °/o N. 23,9 % S;
nalezeno:
27,1 % C, 4,5 % H, 20,7 % N, 23,7 % S.
2 8Ф1 6 ho tetnahydrOiiurainu se 7 hodin zahřívá k· varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, rozpouštědlo se· odpaří ve vakuu, zbytek se extrahuje 2x vždy 50 ml vroucího ethylacetátu a extrakty· se odbarví aktivním uhlím. Zahuštěním extraktů ve vakuu a ochlazením odparku vykrystaluje 0,5 g (26 %) 2-methylthio-3-nitro-4,5-dihydropyrrolu.
(c) Roztok 1,3 g (0,0076 mol) 2-(5-methyl-4-im diazolylmethylthio) ethylaminu a 1,2 g (0,0075 mol) 2-methylthio-3-nitro-4,5-dihydropyrrolu v 50 ml ethanolu se 1^5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se ochladí, pevný materiál se odfiltruje a překrystaluje se ze směsi methanolu a vody. Získá s& 1,4 g (66 %) 2-[2-(5-methyl-4-imidazoiy lmethylthio) ethylam ‘no ] -3nitro-4,5-dihydropyrrolu o teplotě tání 207,5 až 208 °C.
Analýza pro CnH^NsC^S:
vypočteno:
46,6 %' C, 6,05 % H, 24,7 % N, 11,3 % S; nalezeno:
46,65 % C, 6,15 % H, 24,6 % N, 11,5 % S.
P ř í к 1 a d 3 (i) К roztoku 20 g (0,11 mol) l-nitro-2-meithylsul'finyl-2-methylthioethylenu v 80 mililitrech tetrahydrofuranu se při teplotě 50 °C přikape 9 ml (0,16 mol) 30% (hmotnost/hmotnost) vodného amoniaku. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 50 °C, pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se chromiatografuje na sloupci silikagelu. Produkt se vymyje směsí petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a ethylacetátu (10 : 3) a překrystaluje se· ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Získá se 1,5 g (10 %) 1-nitro-2-!a!minio-2-methylithioethylenu o teplotě tání 109 aiž 110,5 aC.
Analýza pro C3H6N2O2S:
(ii) К roztoku 1 g (0,007 mol) 1-nitro-2-ат1;по-2-те1Ьу13Ьюе1Ьу!епи ve 20 ml methanolu se za míchání postupně přidají 2 ml (0,03 mol) 40 % (hmotnost/objem) formaldehydu a 3 ml (0,03 mol) benzylaminu. Po 5 minutách se pevniý materiál odfiltruje a překrystaluje se z methanolu. Získá se 1,3 g [70 %) l-benzyl-4-methylthio-5-.niit.ro-l,2,3,6-tetrahydropyrimidinu o teplotě tání 173 až 173,5 °C.
Analýza pro C12H15N3.O2S:
vypočteno:
54,3 í%, C, 5,7 % H, 15,8 % N, 12,1 % S; nalezeno:
54,0 % C, 5,6 % H, 15,8 % N, 11,8 % S.
(iii) Roztok 1 g (0,004 mol) l-benzyl-4-methylthio-5-nitro-l,2,3,6-tetrahydropyrimidinu a 0,7 g (0,004 mol) 2-[5-me,thyl-4-imidazolylmethylthio)ethylaminu ve 40 ml methanolu se za míchání 10 hodin zahřívá na teplotu 60 aC. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu. Elucí směsí ethylacetátu a 2-propainolu (30 %) se vymyje žádaný produkt, který se překrystaluje ze směsi methanolu a 2-propanolu. Získá se 0,5 gramů (32 %) l-benzyl-4-[2-(5-methyl-4-imidazolylm&thylthio) ethylami.no ] -5-n.itro-1,2,3,6-tetrahydropyrimidinu o teplotě tání 177 až 180 QC.
Analýza pro Ci8H24N6O2S:
vypočteno:
55,65 % C, 6,2 % H, 21,6 % N, 8,25 % S;
nalezeno:
55,5 % C, 6,3 % H, 21,4 % N, 8,0 % S.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob výroby 3-nitro-4,5-dihydropyrrolových, -1,4,5,6-tetnahydropyridiinových a
    -l^jS^^tetrahydropyrimidinových derivátů obecného vzorce I
    OZN
    Hít-CH^S (CH^NH
    H (I)
    Heit znamená 5-methyl-4-imidazolylový zbytek a
    В představuje 1,2-etha.nďylovou skupinu, 1,3-propandiylovou skupinu, 1,4-butandiylovou skupinu nebo 2-aza-l;3-propandiylovou skupinu obecného vzorce —CH2NR3CH2—, kde R3 znamená benzylovou skupinu a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce VIII
    Het—CH2Y (VIII) ve kterém ve kterém
    Hot má shora uvedený význam a
    Y znamená zbytek vzorce — S(CH2.)2NH2 nebo; odštěpitelnou skupinu vyměnitelnou za merkaiptanový zbytek, například halogen, trisubstituovanou fosfoniovou skupinu, jako itrifeniylfosfoniovou skupinu, nebo substituovanou sulf(onyloxyskupinu, jako p-itolueinsultonyloxyskupiinu, methansulfonyloxysikupinu nebo trifluormethanisulfonyloxyskupiinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II ve kterém
    В má shora uvedený význam a
    X znamená halogen nebo skupinu QO-— nebo QS—, kde Q představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v případě, že Y představuje skupinu —S(CH2)2NH21, nebo X znamená skupinu HS[CH2)2NH— v případě, lže· Y představuje odštěpitelnou skupinu vyměnitelnou za merkaptanový zbytek, a výsledný produkt se popřípadě převede působením kyseliny na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
CS793724A 1978-05-30 1979-05-30 Production of 3-nitro-4,5-dihydropyrrole-1,4,5,6-tetrahydropyridine and -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine derivatives CS228116B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2411678 1978-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228116B2 true CS228116B2 (en) 1984-05-14

Family

ID=10206649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS793724A CS228116B2 (en) 1978-05-30 1979-05-30 Production of 3-nitro-4,5-dihydropyrrole-1,4,5,6-tetrahydropyridine and -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4238493A (cs)
EP (1) EP0005984B1 (cs)
JP (1) JPS54157584A (cs)
AR (1) AR222999A1 (cs)
AT (1) AT375367B (cs)
AU (1) AU522259B2 (cs)
BG (1) BG31649A3 (cs)
CA (1) CA1118774A (cs)
CS (1) CS228116B2 (cs)
DD (1) DD144057A5 (cs)
DE (1) DE2965716D1 (cs)
DK (1) DK223979A (cs)
ES (1) ES481076A1 (cs)
FI (1) FI791737A7 (cs)
GR (1) GR68500B (cs)
HU (1) HU181960B (cs)
IE (1) IE48510B1 (cs)
IL (1) IL57416A (cs)
NO (1) NO151322C (cs)
PL (1) PL117921B1 (cs)
PT (1) PT69686A (cs)
RO (1) RO78154A (cs)
SU (1) SU888815A3 (cs)
YU (1) YU127179A (cs)
ZA (1) ZA792608B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL57416A (en) * 1978-05-30 1983-03-31 Smith Kline French Lab Nitro compounds,processes for preparing them and compositions containing them
US4405624A (en) * 1978-05-30 1983-09-20 Smith Kline & French Laboratories Limited Nitro-substituted dihydropyrroles and tetrahydropyridines, compositions, compounds, and medicinal use
IL61234A (en) * 1979-10-24 1984-03-30 Smith Kline French Lab Guanidino thiazolyl alkylamino(alkylthioalkylamino)nitrotetrahydropyridines,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
PT72320B (en) * 1980-01-08 1982-07-23 Glaxo Group Ltd Process for preparation of a furan derivative
US4350696A (en) * 1980-03-08 1982-09-21 Pfizer Inc. Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
US4439437A (en) * 1981-04-28 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use
IE53068B1 (en) * 1981-06-15 1988-05-25 Merck & Co Inc Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
PT75074B (en) * 1981-06-27 1986-02-26 Smith Kline French Lab Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them
US4525477A (en) * 1981-12-02 1985-06-25 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-Thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl alkylamino-3-nitro-heterocyclic compounds
AU2222083A (en) * 1982-12-14 1984-06-21 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridine derivatives
GR82004B (cs) * 1983-06-30 1984-12-12 American Home Prod
IN170284B (cs) * 1988-10-26 1992-03-07 Takeda Chemical Industries Ltd
EP0375613A3 (de) * 1988-12-21 1990-11-28 Ciba-Geigy Ag Nitroenamine
US6133291A (en) * 1998-10-16 2000-10-17 Schering Corporation N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-H3 agonists or antagonists
US20230349922A1 (en) 2020-08-11 2023-11-02 Université De Strasbourg H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
GB1223686A (en) 1967-02-24 1971-03-03 Ici Ltd Salts of pyrimidine derivatives and the use thereof as fungicides
DE1617705C3 (de) * 1966-12-19 1973-10-11 Oreal Kosmetisches Mittel fur die Haar behandlung
US3518251A (en) * 1967-06-07 1970-06-30 Geigy Ag J R Certain aminoalkylamino substituted azacycloalkenes
US3968216A (en) * 1969-10-29 1976-07-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
BE758146A (fr) * 1969-10-29 1971-04-28 Smith Kline French Lab Derives de l'amidine
US3950353A (en) * 1971-03-09 1976-04-13 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active thiourea and urea compounds
US3905984A (en) * 1971-03-09 1975-09-16 Smith Kline French Lab Pyridyl substituted thioalkyl-and oxyalkyl-thioureas and ureas
US3920822A (en) * 1972-09-05 1975-11-18 Smith Kline French Lab Inhibition of histamine activity with cyanoguanidines
GB1419994A (en) * 1973-05-03 1976-01-07 Smith Kline French Lab Heterocyclicalkylaminotheterocyclic compounds methods for their preparation and compositions comprising them
GB1421792A (en) * 1973-05-17 1976-01-21 Smith Kline French Lab Heterocyclic substituted-1, 1-diamino-ethylene derivatives methods for their preparation and compositions containing them
US4005205A (en) * 1974-04-24 1977-01-25 Smith Kline & French Laboratories Limited Compositions and methods for inhibiting H2 histamine receptors
CH595061A5 (cs) * 1974-05-10 1978-01-31 Ciba Geigy Ag
US4166856A (en) * 1975-05-21 1979-09-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Thiazole and isothiazole derivative as blockers of histamine H2 -receptors
GB1563090A (en) * 1975-07-31 1980-03-19 Smith Kline French Lab Cyclobutene-diones
IN146736B (cs) * 1975-10-02 1979-08-25 Smith Kline French Lab
US4154834A (en) * 1975-12-29 1979-05-15 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4297498A (en) * 1978-01-30 1981-10-27 Mead Johnson & Company 4-Tertiary-amino-2,6-diaminopyridine 1-oxides
IL57416A (en) * 1978-05-30 1983-03-31 Smith Kline French Lab Nitro compounds,processes for preparing them and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
NO151322C (no) 1985-03-20
EP0005984A1 (en) 1979-12-12
ZA792608B (en) 1980-06-25
FI791737A7 (fi) 1981-01-01
ATA395179A (de) 1983-12-15
PL215970A1 (cs) 1980-02-11
BG31649A3 (bg) 1982-02-15
IL57416A0 (en) 1979-09-30
RO78154A (ro) 1982-02-01
US4238493A (en) 1980-12-09
ES481076A1 (es) 1980-02-01
IE791099L (en) 1979-11-30
DK223979A (da) 1979-12-01
NO791763L (no) 1979-12-03
CA1118774A (en) 1982-02-23
PT69686A (en) 1979-06-01
SU888815A3 (ru) 1981-12-07
JPS54157584A (en) 1979-12-12
GR68500B (cs) 1982-01-07
NO151322B (no) 1984-12-10
AT375367B (de) 1984-07-25
US4656176A (en) 1987-04-07
EP0005984B1 (en) 1983-06-22
DE2965716D1 (en) 1983-07-28
DD144057A5 (de) 1980-09-24
HU181960B (en) 1983-11-28
IL57416A (en) 1983-03-31
IE48510B1 (en) 1985-02-20
AR222999A1 (es) 1981-07-15
AU4758079A (en) 1979-12-06
YU127179A (en) 1983-01-21
PL117921B1 (en) 1981-09-30
AU522259B2 (en) 1982-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS228116B2 (en) Production of 3-nitro-4,5-dihydropyrrole-1,4,5,6-tetrahydropyridine and -1,2,3,6-tetrahydropyrimidine derivatives
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
US4013668A (en) 5-(1,1-diphenyl-3-(5- or 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and related compounds
US4169154A (en) Method of treating depression with thiourea derivatives
GB1601041A (en) Imidazo-(pyridine pyrazine pyrimidine and pyridazine) derivatives
US4450115A (en) Amino-alcohol derivatives
EP0006614B1 (en) Pyridyl- and imidazopyridyloxypropanolamines, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same
EP0234011B1 (en) 4-(1,2,5,6-tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines
US4096276A (en) Thiourea derivatives for treating hypertension
US3752823A (en) N alkyl tetrahydrocarbazoles
TW200804318A (en) Non-anilinic derivatives of isothiazol-3(2H)-one 1, 1-dioxides as liver X receptor modulators
US3740409A (en) 2-amino(and 2-aminomethyl)-2-heterocyclic-thioacetamides
EP0005985B1 (en) 3-nitro pyrrole compounds, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CZ327494A3 (en) Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof
US4113776A (en) 1-(2-Aminoethyl)-3-(2,6-dihalophenyl)guanidines
US4525477A (en) 2-Thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl alkylamino-3-nitro-heterocyclic compounds
HU176328B (en) Process for preparing isothiocarbamide derivatives
US4150138A (en) Method of reducing blood pressure with thiourea derivatives and guanidine derivatives
EP0000151B1 (en) 1-substituted aminoindolines, process for their production and pharmaceutical compositions containing them
Shafik et al. Synthesis of novel 2-[2-(substituted amino) phenethyl]-1H-benzimidazoles; 3, 4-dihydro and 1, 2, 3, 4,-tetrahydropyrimido [1, 6-a]-benzimidazoles as potential antiulcer agents
US4405624A (en) Nitro-substituted dihydropyrroles and tetrahydropyridines, compositions, compounds, and medicinal use
EP0028482B1 (en) Guanidine compounds, process for preparing them and compositions containing them
US4324789A (en) 1-Benzyl-5-nitro-4-(pyridyl or imidazolyl) alkylamino-1,2,3,6-tetrahydropyrimidines and blocking of histamine H2
US3882126A (en) 2-amino(and 2-aminomethyl)-2-quinolylthioacetamides
CZ337295A3 (en) Naphthyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof