BRPI0513858B1

BRPI0513858B1 - compostos de benziltriazolona como inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa, seu processo de preparação, seu uso e composição farmacêutica que os compreende

Info

Publication number: BRPI0513858B1
Application number: BRPI0513858-2A
Authority: BR
Inventors: James Patrick Dunn; Todd Richard Elworthy; Dimitrios Stefanidis; Zachary Kevin Sweeney
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2004-07-27
Filing date: 2005-07-20
Publication date: 2020-11-10
Also published as: CN1993332B; EP1773790B1; BRPI0513858A; IL180495A; NO338376B1; BRPI0513858B8; CA2574308C; IL180495A0; AR050266A1; JP2008508211A; US20060025462A1; CA2574308A1; MX2007000788A; TW200616979A; AU2005266530A1; WO2006010545A1; JP4675959B2; SG148179A1; CN1993332A; NO20070258L

Abstract

COMPOSTOS DE BENZILTRIAZOLONA COMO INIBIDORES NÃO-NUCLEOSÍDEOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA. A presente invenção refere-se a um composto de acordo com a fórmula (I), aos métodos para tratar as doenças mediadas pelo vírus da imunodeficiência humana por administração de um composto de acordo com a fórmula (I) e às composições farmacêuticas para tratar as doenças mediadas pelo vírus da imunodeficiência humana, contendo um composto de acordo com a fórmula, onde Rl, R 2, R 3, R 4, R 5 são como definidos aqui.

Description

[0001] A presente invenção refere-se aos vírus da imunodeficiência humana, HIV, é o agente causador da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), uma doença caracterizada pela destruição do sistema imunológico, particularmente da célula T CD4+, com suscetibilidade simultânea às infecções oportunistas. A infecção por HIV está também associada com um complexo relacionado a um precursor da AIDS (ARC), que é uma síndrome caracterizada por sintomas tais como a linfadenopatia generalizada persistente, a febre e a perda de peso.

[0002] Em comum com os outros retrovirus, o genoma do HIV codifica precursores protéicos conhecidos como gag e gag-pol, os quais são processados pela protease viral para proporcionar a protease, a transcriptase reversa (TA), a endonuclease/integrase e as proteínas estruturais maduras do núcleo do vírus. A interrupção deste processamento impede a produção de vírus normalmente infecciosos. Têm sido dirigidos esforços consideráveis em relação ao controle do HIV por inibição das enzimas viralmente codificadas.

[0003] A quimioterapia atualmente disponível alveja duas enzimas virais cruciais: a protease do HIV e a transcriptase reversa do HIV. (J. S. G. Montaner et al. Antiretroviral therapy: 'the state of the art", Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72; R. W. Shafer e D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1, Biomed. PharmacotherAQQQ 53:73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572) Duas classes gerais de inibidores RTI foram identificadas: os inibidores nucleosideos da transcriptase reversa (NRTI) e os inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (NNRTI).

[0004] Os NRTIs tipicamente são análogos de 2',3'- didesoxinucleosídeo (ddN) que devem ser fosforilados antes de interagir com a TA viral. Os trifosfatos correspondentes funcionam como inibidores competitivos ou substratos alternativos para a TA virai. Após incorporação nos ácidos nucléicos, os análogos de nucleosídeo terminam o processo de alongamento da cadeia. A transcriptase reversa do HIV tem capacidades de edição do DNA, que permitem que as cepas resistentes superem os bloqueios por divagem do análogo de nucleosídeo e continuação do alongamento. Os NRTIs atual e clinicamente usados incluem a zidovudina (AZT), a didanosina (ddl), a zalcitabina (ddC), a estavudina (d4T), a lamivudina (3TC) e o tenofovir (PMPA).

[0005] Os NNRTIs foram primeiramente descobertos em 1989. Os NNRTIs são inibidores alostéricos que se ligam reversivelmente em um sítio de ligação a um não-substrato sobre a transcriptase reversa do HIV, desse modo alterando o formato do sítio ativo ou bloqueando a atividade da polimerase. (R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq The role of non-nuceloside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61(1): 19-26). Embora mais de trinta classes estruturais de NNRTIs tenham sido identificadas no laboratório, somente três compostos foram aprovados para a terapia do HIV: efavirenz, nevirapina e delavirdina. Embora inicialmente vistos como uma classe promissora de compostos, os estudos in vitro e in vivo rapidamente revelaram que os NNRTIs apresentavam uma baixa barreira ao surgimento de cepas de HIV resistentes aos fármacos e uma toxicidade específica para a classe. A resistência aos fármacos freqüentemente desenvolve-se com somente uma única mutação pontual na TA.

[0006] Embora a terapia de combinação com os NRTIs, os Pis e os NNRTIs tenha, em muitos casos, diminuído dramaticamente as cargas virais e tornado mais lenta a progressão da doença, permanecem problemas terapêuticos significativos. Os coquetéis não são eficazes em todos os pacientes, ocorrem freqüentemente reações adversas potencialmente graves e o vírus HIV que se reproduz rapidamente provou ser hábil em criar variantes mutantes resistentes aos fármacos da protease e da transcriptase reversa do tipo selvagem. Permanece uma necessidade por fármacos mais seguras, com atividade contra as cepas resistentes de HIV do tipo selvagem e de ocorrência comum.

[0007] No WO9804135, publicado em 5 de fevereiro de 1998, J. L. Romain et al. descrevem compostos heterocíclicos de fórmula 1, os quais são moduladores dos canais de potássio. Os grupos heterocíclicos descritos

incluem, inter al., 1a e 1 b, onde Z é O ou S, Z1 é O, S ou NR e m e n são 0 ou 1.

[0008] No W02002038553, publicado em 16 de maio de 2002, M. B. Mantlo et al. descrevem compostos de triazolona de fórmula 2, os quais são agonistas do Receptor Ativado de proliferadores de peroxissoma (PPARcc).

[0009] São descritos compostos na invenção onde X é (CH2)I-S, em que um átomo de carbono pode opcionalmente ser substituído com O, S ou NH; R1 e R2 são independentemente hidrogênio, Ci-e alquila, aril- Co-4 alquila, heteroaril-Co-4 alquila, C3-6 cicloalquil-Co-2 alquila ou CH2COR17R18, Y é O, S, NH, C ou uma ligação simples e W é O ou S.

[00010] Na EP 0-435177, publicada em 3 de julho de 1991, John M. Kane e Francis P. Miller descrevem triazolonas

de fórmula 3, onde R1 é hidrogênio ou C1-4 alquila. Os compostos são descritos para exibirem atividade anticonvulsiva.

[00011] No WO9613264, publicado em 9 de maio de 1996, S. J. Dominianni et al. descrevem heterociclos de acordo com a

fórmula 4 e compostos relacionados, onde Z1 é O, S, ou NR, que exibem atividade hipoglicêmica oral.

[00012] Na US 5.436.252, publicada em 25/7/1995, S. M. Sorenson et al. descrevem as 5-aril-3H-1,2,4-triazol-3-onas de acordo com a fórmula 5, onde R1 é hidrogênio ou R2, R2 é alquila inferior e R é individualmente hidrogênio, alquila, alcóxi, hidroxila, halogênio e trifluormetila. Os compostos descritos são úteis para 0 tratamento de doenças neurodegenerativas.

[00013] Na US 5.331.002, publicada em 19/7/1994, J. A. Miller descreve as 5-fenil(opcionalmente substituida)-4-alquil-3H-1,2,4-triazol-3- tionas de acordo com a fórmula 105, úteis na melhora da memória e da cognição e no tratamento da doença de Alzheimer.

[00014] H. Yüksek et al. descrevem as atividades antibacterianas de algumas das triazolonas em Synthesis and Antibacterial Activities de algumas 4,5-Dihydro-7H-1,2,4-triazol-5-onas em Arzneim. Forschung. 1997 47(4): 405-409.

[00015] As propriedades herbicidas e pesticidas das triazolonas, das oxadiazolonas e das tiadiazolonas foram descritas. K.-H. Linker et al. descrevem as propriedades pesticidas das triazolonas no WO 9641535. F. Gozzo et al. descrevem as propriedades inseticidas, nematocidas e acaricidas dos ésteres de ácido fosfônico das triazolonas na US 4.400.517 e na US 4.220.789. T. Kimata et al. descrevem as propriedades inseticidas das 1-carbamoiltriazolonas na US 5.155.124 e na US 5.208.231. K. H. Mueller et al. descrevem as propriedades herbicidas das sulfonilaminocarboniltriazolinonas na US 5.532.378 e na US 5.625.074. F. Bettarini et al. descrevem a atividade miticida e inseticida das (tia)oxadiazol- e triazol(ti)onas na EP 533206. F. Bettarini et al. descrevem a síntese e a atividade acaricida das 3-aril-5-arilmetil- 1,3,4-oxa(tia)diazol-2(3H)-onas em Pesticide Science 1994 40(2): 141-6. Estes compostos não estão no escopo da presente descrição.

[00016] A U.S. N- de Série 10/807.766 (Publicação de Patente U.S. 20040192704), depositada em 23 de março de 2004, descreve os compostos de benzil-triazolona e benzil-oxa(tia)diazolona que inibem a transcriptase reversa do HIV (TA do HIV). A U.S. N2 de Série 10/807.993, depositada em 23 de março de 2004 (Publicação de Patente U.S. 20040198736), descreve os compostos de benzil- piridazinona que inibem a TA do HIV. O pedido de patente U.S. depositado em 22 de abril de 2005 por J. P. Dunn et al., reivindicando a prioridade para a U.S. N2de Sér. 60/565.117, depositada em 23 de abril de 2004, descreve os compostos de N-aril 3-fenóxi-fenilacetamida que são inibidores da transcriptase reversa do HIV. Estes pedidos de patente são aqui incorporados por referência em sua totalidade. Na U.S. N2 de Sér. 11/085.869, depositada em 22 de março de 2005, J. P. Dunn et al. descrevem pró-fármacos de compostos de benzil-piridazinona, incluindo os derivados de N-aciloximetila.

[00017] A deficiência de fármacos pode resultar em pressão de seleção para as cepas resistentes. A facilidade com que as mutações ocorrem durante a replicação do HIV resultou em um grande número de cepas na população infectada. Isto resultou na necessidade por fármacos que exibam atividade contra um espectro de transcriptase reversa com uma ou mais mutações pontuais. Visto que a eficácia geralmente varia contra os diferentes mutantes, altos níveis circulantes do ingrediente farmacêutico devem estar disponíveis para proporcionar atividade adequada contra mesmo a cepa mais resistente e evitar a pressão de seleção que favoreceria as cepas resistentes. As triazolonas (I, R4 = H) anteriormente divulgadas não têm biodisponibilidade suficiente para produzir níveis sangüíneos altos o suficiente para controlar todas as cepas comumente observadas.

[00018] A derivação química das porções de fármacos ativos é empreendida freqüentemente por uma variedade de razões, incluindo a modificação das propriedades físicas indesejáveis do fármaco ativo, a otimização dos parâmetros farmacocinéticos, a absorção, a distribuição e o metabolismo efetuados do ingrediente ativo e o alvejamento ou a localização específica para o sítio da porção ativa a tecidos ou células- alvo específicas. Albert introduziu o termo pró-fármaco para descrever um composto que não tem atividade biológica intrínseca, porém que é capaz de transformação metabólica na substância de fármaco ativo (A. Albert, Selective Toxicity, Chapman and Hall, Londres, 1951). Embora a transformação metabólica possa ser catalisada por enzimas específicas, freqüentemente as hidrolases, o composto ativo também pode ser liberado por processos químicos não-específicos. Os pró- fármacos foram recentemente revistos (P. Ettmayer et al., J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404; K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003 4:461485; H. Bundgaard, Design ofProdrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities em Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amsterdã 1985; G. M. Pauletti et al. Adv. Drug DeiV. Rev. 1997 27:235-256; K. Beaumont et al. Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485).

[00019] Os pró-fármacos de amida (7) têm incluído os derivados de N-hidroximetila (8a), cujos mais comuns são os compostos de N- aciloximetila (8b). (H. Bundgaard supra, págs. 10-27; S. A. Varia et al., J. Pharm. Sei, 1984 73(8): 1068-1073).

[00020] Os candidatos potenciais a pró-fármacos podem algumas vezes ser identificados com base na funcionalidade química contida na molécula. Entretanto, as modificações químicas que alteram um aspecto das propriedades físicas, químicas e biológicas de uma molécula podem introduzir outras propriedades indesejáveis, não observadas na molécula de origem. Desse modo, a identificação de pró- fármacos é um exercício incerto e desafiador.

[00021] A presente invenção relaciona-se aos compostos de acordo com a fórmula I, aos métodos para tratar ou prevenir as doenças mediadas pelo vírus da imunodeficiência humana ou tratar a síndrome da imunodeficiência adquirida ou o complexo relacionado à AIDS, por administração de um composto de acordo com a fórmula I, sozinho ou em terapia de combinação, e às composições farmacêuticas para tratar as doenças mediadas pelo vírus da imunodeficiência humana contendo um composto de acordo com a fórmula I,

onde: R1 é halogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi; R2 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; R3 é uma fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, halogênio, e ciano; R4 é CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH OU CH2OC(=O)CI- 6 alquila; R5 é hidrogênio ou C1-6 alquila; e, os hidratos, os solvatos, e os sais do mesmo.

[00022] Um objetivo da presente invenção é (i) Um composto de acordo com a fórmula I

onde: R1 é halogênio, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi; R2é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; R3 é uma fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, halogênio, e ciano; R4é CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH OU CH2OC(=O)CI- 6 alquila; R5é hidrogênio ou C1-6 alquila; e, os hidratos, os solvatos, e os sais do mesmo.

[00023] Os objetivos adicionais da presente invenção são (ii) um composto de acordo com (ii), onde R1 é halogênio ou C1-6 alquila; R2é hidrogênio; R3 é uma fenila substituída em 3,5, substituída com substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, halogênio, e ciano; R4 é CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH OU CH2OC(=O)CH2C (=O)OH; R5é C1-6 alquila. (iii) Um composto de acordo com (ii), onde R1 é cloro, bromo, metila ou etila; R2é hidrogênio; R3 é 3-cloro-5-ciano-fenila, 3,5-diciano-fenila ou 3-ciano-5- difluormetil-fenila; R4 é CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH OU CH2OC(=O)CH2C (=O)OH; R5é metila.

[00024] (iv) Um composto de acordo com a reivindicação 3, 0 qual é 3-Cloro-5-[6-cloro-2-flúor-3-(1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrila; éster mono-{3-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-benzil]-4-metil- 5-oxo -4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-ilmetílico} do ácido succínico; 5-[6-Cloro-2-flúor-3-(1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenóxi]-isoftalonitrila; éster mono-{3-[4-cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-2-flúor-benzil]-4-metil-5- oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico; éster mono-{3-[4-cloro-3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-benzil]- 4-metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-ilmetílico} do ácido succínico; 3-[6-Cloro-2-flúor-3-(1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenóxi]-5-difluormetil-benzonitrila; éster mono-{3-[3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-4-metil-benzil]-4- metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-ilmetílico} do ácido succínico; 3-Difluormetil-5-[2-flúor-3-(1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-6-metil-fenóxi]-benzonitrila; éster mono-{3-[4-bromo-3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-benzil]-4- metil -5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-ilmetílico} do ácido succínico; 3-[6-Bromo-2-flúor-3-(1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,[4] iazol-3-ilmetil)-fenóxi]-5-difluormetil-benzonitrila; éster mono-{3-[3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-4-etil-2-flúor-benzil]-4- metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-ilmetílico} do ácido succínico; ou éster 3-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-benzil]-4-metil-5-oxo- 4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-ilmetílico do ácido acético.

[00025] (v) Um composto de acordo com (i), selecionado a partir do grupo consistindo em: éster mono-{3-[3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-4-etil-2-flúor-benzil]-4- metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-ilmetílico} do ácido succínico; éster mono-{3-[4-bromo-3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-benzil]-4- metil -5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-ilmetílico} do ácido succínico; éster mono-{3-[3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-4-metil-benzil]-4- metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico; e, éster mono-{3-[4-cloro-3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-benzil]- 4-metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico.

[00026] (vi) Um composto de acordo com qualquer um de (i) a (v), para uso como medicamento.

[00027] (vii) Uso de um composto de acordo com qualquer um de (i) a (v), para a fabricação de medicamento para o tratamento de doenças mediadas pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), incluindo a AIDS ou o ARC (Complexo Relacionado à AIDS).

[00028] (viii) Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com (i), em mistura com pelo menos um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável, suficiente.

[00029] (ix) Um processo para preparar um heterociclo de acordo com a fórmula I

compreendendo as etapas de (a) contatar uma solução do heterociclo I (R4 = H) com um formaldeído aquoso; e, (b) contatar o composto de N-hidroximetila I resultante (R4 = CH2OH) com um agente de acilação.

[00030] Os compostos heterocíclicos descritos na U.S. N2 de Série 10/807.766 têm solubilidade muito limitada, o que complica a formulação do ingrediente ativo. Os níveis adequados do ingrediente ativo no sangue são difíceis de obter. A administração eficaz dos compostos anti-HIV requer altas doses para controlar as cepas de HIV resistentes. Para obter os níveis adequados de ingrediente ativo no sangue, em um regime de dosagem aceitável, requer-se a absorção e a distribuição eficientes do ingrediente ativo. Surpreendentemente, os heterociclos modificados da presente invenção mostram propriedades farmacocinéticas aumentadas.

[00031] Em uma modalidade da presente invenção, proporciona-se um composto de acordo com a fórmula I, onde R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos aqui acima.

[00032] Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona-se um composto de acordo com a fórmula I, onde R1 é metila, etila, bromo e cloro; R2 é hidrogênio; e R3, R4 e R5 são como descritos aqui acima.

[00033] Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona-se um composto de acordo com a fórmula I, onde R1 é metila, etila, bromo e cloro; R3 é fenila dissubstituída em 3,5, opcionalmente substituída com dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em Ci-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, halogênio, e ciano; e R2, R4 e R5 são como descritos aqui acima.

[00034] Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona- se um composto selecionado a partir do grupo consistindo em: éster mono- {3-[3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-4-etil-2-flúor-benzil]-4-metil-5-oxo-4,5- diidro-[1,2,4]triazol-1-ilmetílico} do ácido succínico; éster mono-{3-[4- bromo-3-(3-ciano-5-d ifluormeti l-fe nóxi )-2-f I úor-benzi l]-4-meti l-5-oxo-4,5- diidro-[1,2,4]triazol-1-ilmetílico} do ácido succínico; éster mono-{3-[3-(3- ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-4-metil-benzil]-4-metil-5-oxo-4,5-diidro- [1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico; e, éster mono-{3-[4-cloro-3- (3-ciano-5-difluormetil-fenóxi) -2-flúor-benzil]-4-metil-5-oxo-4,5-diidro- [1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico.

[00035] Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona-se um método para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV, ou tratar a AIDS ou o ARC, compreendendo administrar a um hospedeiro que está necessitado do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I, onde R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos aqui acima.

[00036] Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona- se um método para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV, ou tratar a AIDS ou o ARC, compreendendo co-administrar a um hospedeiro que está necessitado do mesmo uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I, onde R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos aqui acima; e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores da protease do HIV, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, inibidores não- nucleosídeos da transcriptase reversa, ligantes de ligação ao CD-4, inibidores de CCR5 e CXCR4 e inibidores da fusão virai.

[00037] Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona-se um método para tratar uma infecção por HIV, ou prevenir uma infecção por HIV, ou tratar a AIDS ou o ARC, compreendendo co- administrar a um hospedeiro que está necessitado do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I, onde R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos aqui acima; e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, rescriptor, sustiva, viramune, efavirenz, nevirapina e delavirdina, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir e lopinavir; e/ou um inibidor de CD-4/CCR5/CXCR4/fusão virai selecionado de T20, BMS-378806, BMS- 488043; Sch-351125, Sch-350634, Sch-417690, UK-4278957,TAK-779, ONO-4128, AK-602, KRH-1636, T-22 ou T-134.

[00038] Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona-se um método para inibir a transcriptase reversa do HIV, compreendendo administrar um composto de acordo com a fórmula I, onde R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos aqui acima.

[00039] Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona-se um método para inibir uma transcriptase reversa do HIV com pelo menos uma mutação comparado ao vírus do tipo selvagem, compreendendo administrar um composto de acordo com a fórmula I, onde R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos aqui acima.

[00040] Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona- se um método para inibir uma transcriptase reversa do HIV expressa por uma cepa de HIV com suscetibilidade reduzida ao efavirenz, à nevirapina ou à delavirdina, compreendendo administrar um composto de acordo com a fórmula I, onde R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos aqui acima.

[00041] Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona- se um método para inibir uma transcriptase reversa do HIV expressa por uma cepa de HIV com suscetibilidade reduzida ao efavirenz, à nevirapina ou à delavirdina, compreendendo co-administrar um composto de acordo com a fórmula I, onde R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos aqui acima; e pelo menos um composto selecionado a partir do grupo consistindo em inibidores da protease do HIV, inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa, ligantes de ligação ao CD-4, inibidores de CCR5 e CXCR4 e inibidores da fusão virai.

[00042] Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula I, onde R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos aqui acima, em mistura com pelo menos um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável, em uma quantidade suficiente, por administração em um regime de doses individuais ou múltiplas para tratar as doenças mediadas pelo vírus da imunodeficiência humana, para inibir o HIV.

[00043] Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona-se um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula I, onde R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos aqui acima, compreendendo (i) contatar uma solução do heterociclo de acordo com a fórmula I (R4 = H) com o formaldeído aquoso e (ii) contatar o composto de N-hidroximetila de fórmula I resultante (R4 = CH2OH) com um agente de acilação.

[00044] Em uma outra modalidade da presente invenção, proporciona-se um composto de acordo com a fórmula II, onde X1 é selecionado a partir do grupo consistindo em O, S, e NR5; R1, R2, R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, halogênio, amina, alquilamino, dialquilamino, acilamino, nitro e ciano; R3 é um radical arila ou heteroarila, 0 dito radical heteroarila selecionado a partir do grupo consistindo em piridinila, N-óxido de piridina, N-óxido de piridina, indol, N- óxido de indol, quinolina, N-óxido de quinolina, pirimidinila, pirazinila e pirrolila; onde os ditos radicais arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, hidróxi, halogênio, amina, C1-6 alquilamino, C1-6 dialquilamino, acilamino, acila, C1-6 alcoxicarbonila, carbamoíla, C1-6 N-alquilcarbamoíla, C1-6 N,N- dialquilcarbamoíla, nitro e ciano; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em CH2OH, CH2OC(=O)X2R8, CH2OCOCH(R12)NHR13, CH2CO2R9, CH2NR10R11, CH2OP(=O)(OH)2 e CH(NR10R11)CO2R9; R5 é hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidróxi, alcóxi, tiol, alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, halogênio, amina, alquilamino, dialquilamino, aminoalquila, alquilaminoalquila, e dialquilaminoalquila; R8 é C1-10 alquila, C1-10 heteroalquila, (CH2)nCO2H, CH=CHCO2H, arila, (CH2)0NR10aR11a e heteroarila, a dita arila e a dita heteroarila opcionalmente substituídas com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 haloalquila, C3- 8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 sulfonila, C1-6 haloalcóxi, C1-6 haloalquiltio, hidróxi, halogênio, amino, C1-6 alquilamino, C1-6 dialquilamino, acilamino, acila, C1-6 alcoxicarbonila, carbamoíla, C1-6 N-alquilcarbamoíla, C1-6 N,N-dialquilcarbamoíla, nitro e ciano; R9 é hidrogênio ou C1-10 alquila.

[00045] Nesta modalidade, R10, R10a, R11 e R11a são independentemente hidrogênio ou C1-10 alquila e, adicionalmente, R10e R11, considerados juntos, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formarum anel de pirrolidinila, piperidinila, azepinila, ou morfolina. Ademais, R12, considerado sozinho, é selecionado a partir do grupo consistindo nas cadeias laterais de aminoácidos de ocorrência natural, fenila opcionalmente substituída e C1-5 alquila não ramificada ou ramificada; R13, considerado sozinho, é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, ou C1-6 alquila; ou, R12 e R13, considerados juntos, são (CH2)a. Nesta modalidade, X2 é uma ligação, O, S, NH; n é 1 a 6; 0 é 1 a 3. Esta modalidade adicionalmente compreende os hidratos, os solvatos, os clatratos e os sais de adição de ácidos de fórmula II.

[00046] A entidade "um" ou "uma" de uma expressão, como usada aqui, refere-se a uma ou mais desta entidade; por exemplo, um composto refere-se a um ou mais compostos ou pelo menos um composto. Como tais, os termos "um" (ou "uma"), "um(a) ou mais", e "pelo menos um(a)" podem ser usados de modo intercambiável aqui.

[00047] A expressão "como definido aqui acima" refere-se à primeira definição para cada grupo, como fornecida no sumário da Invenção.

[00048] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que um evento ou uma circunstância subseqüentemente descrita pode, porém não necessita, ocorrer, e que a descrição inclui as situações onde o evento ou a circunstância ocorre e as situações nas quais não ocorre. Por exemplo, "ligação opcional" significa que a ligação pode ou não estar presente, e que a descrição inclui as ligações simples, duplas, ou triplas.

[00049] O termo "alquila", como usado aqui, significa um resíduo de hidrocarboneto monovalente, saturado, de cadeia não ramificada ou ramificada, contendo 1 a 10 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, contendo 1 a 6 átomos de carbono. A "C1-10 alquila" refere-se a uma alquila composta de 1 a 10 carbonos. Os exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados aos, grupos alquila inferior que incluem a metila, a etila, a propila, a /-propila, a n-butila, a 7-butila, a t- butila ou a pentila, a isopentila, a neopentila, a hexila, a heptila, e a octila.

[00050] O termo "cicloalquila", como usado aqui, significa um anel carbocíclico saturado contendo 3 a 8 átomos de carbono, isto é, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila. A "C3-7 cicloalquila", como usada aqui, refere-se a uma cicloalquila composta de 3 a 7 carbonos no anel carbocíclico.

[00051] O termo "alcóxi", como usado aqui, significa um grupo -O- alquila, onde a alquila é como definida acima, tal como 0 metóxi, 0 etóxi, 0 n-propóxi, o /-propóxi, o n-butóxi, o 7-butóxi, o t-butóxi, o pentóxi, o hexilóxi, incluindo os seus isômeros. O "alcóxi inferior", como usado aqui, significa um grupo alcóxi com um grupo "alquila inferior" conforme anteriormente definido. O "C1-10 alcóxi" refere-se a uma -O-alquila, onde a alquila é C1-10.

[00052] O termo "haloalquila", como usado aqui, significa um grupo alquila de cadeia não ramificada ou ramificada, como definido acima, onde 1, 2, 3 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um halogênio. A "C1-3 haloalquila", como usada aqui, refere-se a uma haloalquila composta de 1 a 3 carbonos e 1-8 substituintes de halogênio. Os exemplos são fluormetila, clorometila, bromometila, iodometila, difluormetila, trifluormetila, triclorometila, tribromometila, triiodometila, 1-fluoretila, 1- cloroetila, 1-bromoetila, 1-iodoetila, 2-fluoretila, 2-cloroetila, 2-bromoetila, 2-iodoetila, 2,2-dicloroetila, 3-bromopropila ou 2,2,2-trifluoretila.

[00053] O termo "haloalcóxi", como usado aqui, refere-se a um grupo -OR, onde R é a haloalquila como aqui definida.

[00054] O termo "halogênio" ou "halo", como usado aqui, significa 0 flúor, 0 cloro, 0 bromo, ou 0 iodo.

[00055] O termo "ciano", como usado aqui, refere-se a um carbono ligado a um nitrogênio por uma ligação tripla, isto é, -C=N.

[00056] Os compostos de fórmula I exibem tautomerismo. Os compostos tautoméricos podem existir como duas ou mais espécies interconversíveis. Os tautômeros prototrópicos resultam da migração de um átomo de hidrogênio covalentemente ligado, entre dois átomos. Os tautômeros geralmente existem em equilíbrio e as tentativas de isolar um tautômero individual normalmente produzem uma mistura cujas propriedades químicas e físicas estão consistentes com uma mistura de compostos. A posição do equilíbrio é dependente das características químicas dentro da molécula. Por exemplo, em muitos aldeídos e cetonas alifáticos, tais como 0 acetaldeído, a forma ceto predomina, enquanto que nos fenóis, a forma enol predomina. Os tautômeros prototrópicos comuns incluem os tautômeros de ceto/enol (-C (=O)-CH- θ -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH- θ -C(-OH)=N-) e amidina (-C(=NR)-NH- <-> -C(-NHR)=N-). Os dois últimos são particularmente comuns em anéis de heteroarila e heterocíclicos e a presente invenção inclui todas as formas tautoméricas dos compostos.

[00057] O termo "aminoácidos de ocorrência natural", conforme usado aqui, significa os isômeros L dos aminoácidos de ocorrência natural. Os aminoácidos de ocorrência natural são a glicina, a alanina, a valina, a leucina, a isoleucina, a serina, a metionina, a treonina, a fenilalanina, a tirosina, o triptofano, a cisteína, a prolina, a histidina, o ácido aspártico, a asparagina, o ácido glutâmico, a glutamina, o ácido □-carboxiglutâmico, a arginina, a ornitina e a lisina. A não ser que especificamente indicado, todos os aminoácidos referidos neste pedido de patente estão na forma L. O termo "aminoácido hidrofóbico", como usado aqui, inclui a glicina, a alanina, a valina, a leucina, a isoleucina, a metionina, a fenilalanina, o triptofano, e a prolina. As cadeias laterais dos aminoácidos de ocorrência natural incluem: hidrogênio, metila, iso- propila, /so-butila, sec-butila, CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2SH, -CH2CH2SMe, -(CH2)PCOR, onde R é -OH ou - NH2 e p é 1 ou 2, -(CH2)q- NH2, onde q é 3 ou 4, -(CH2)3-NHC(=NH)NH2, - CH2C6H5, -CH2-p-C6H4- OH, (3-indolinil)metileno, (4-imidazolil)metileno.

[00058] O termo "tipo selvagem", como usado aqui, refere-se à cepa do vírus HIV que possui 0 genótipo dominante que ocorre naturalmente na população normal que não tenha sido exposta aos inibidores da transcriptase reversa. O termo "transcriptase reversa do tipo selvagem", usado aqui, refere-se à transcriptase reversa expressa pela cepa do tipo selvagem que tenha sido seqüenciada e depositada no banco de dados SwissProt com um número de acesso P03366.

[00059] O termo "suscetibilidade reduzida", como usado aqui, refere- se a aproximadamente uma mudança de 10 vezes, ou mais, na sensibilidade de um isolado viral particular, comparada à sensibilidade exibida pelo vírus do tipo selvagem no mesmo sistema experimental.

[00060] O termo "inibidores nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa" ("NRTI"), como usado aqui, significa os nucleosídeos e os nucleotídeos, e os seus análogos, que inibem a atividade da transcriptase reversa do HIV-1, a enzima que catalisa a conversão do RNA do HIV-1 genômico viral no DNA do HIV-1 pró-viral.

[00061] Os NRTIs adequados típicos incluem a zidovudina (AZT), disponível sob o nome comercial RETROVIR; a didanosina (ddl), disponível sob o nome comercial VIDEX; a zalcitabina (ddC), disponível sob o nome comercial HMD; a estavudina (d4T), disponível sob o nome comercial ZERIT; a lamivudina (3TC), disponível sob o nome comercial EPIVIR; o abacavir, (1592U89), descrito no W096/30025 e disponível sob o nome comercial ZIAGEN; o adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA], disponível sob o nome comercial PREVON; o lobucavir (BMS-180194), um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa descrito na EP-0358154 e na EP-0736533 e sob desenvolvimento pela Bristol-Myers Squibb; o BCH- 10652, um inibidor da transcriptase reversa (na forma de uma mistura racêmica de BCH-10618 e BCH-10619), sob desenvolvimento pela Biochem Pharma; a emitricitabina [(-)-FTC], licenciada da Emory University sob a Pat. U.S. N2 5.814.639 e sob desenvolvimento pela Triangle Pharmaceuticals; o β-L-FD4 (também chamado β-L-D4C e denominado β-L-2',3'-dicle0xi-5-flLior-citideno), licenciado pela Yale University para Vion Pharmaceuticals; o DAPD, o nucleosídeo de purina, (-)-β-D-2,6-diamino-purina dioxolano, descrito na EP-0656778 e licenciado para a Triangle Pharmaceuticals; e a lodenosina (FddA), 9-(2,3-didesóxi -2-fliior-β-D-treo-pentofuranosil)adenina, um inibidor da transcriptase reversa à base de purina, estável ao ácido, descoberto pela NIH e sob desenvolvimento pela U.S. Bioscience Inc.

[00062] O termo "inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa" ("NNRTI"s), como usado aqui, significa os não-nucleosídeos que inibem a atividade da transcriptase reversa do HIV-1.

[00063] Os NNRTIs adequados típicos incluem a nevirapina (BI-RG- 587), disponível sob o nome comercial VIRAMUNE; a delaviradina (BHAP, U-90152), disponível sob o nome comercial RESCRIPTOR; o efavirenz (DMP-266), uma benzoxazin-2-ona divulgada no W094/03440 e disponível sob o nome comercial SUSTIVA; o PNU-142721, uma furopiridina-tio-pirimida; o AG-1549 (antigamente Shionogi n2 S-1153); o carbonato de 5-(3,5- diclorofenil)-tio -4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H- imidazol-2- ilmetila, descrito no WO 96/10019; o MKC-442 (1-(etóxi- metil)-5-(1 -metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1 H,3H)-pirimidinadiona); e o (+)- calanolídeo A (NSC-675451) e B, derivados de cumarina descritos na Pat. U.S. N2 5.489.697.

[00064] O termo "inibidor da protease" ("PI"), como usado aqui, significa os inibidores da protease do HIV-1, uma enzima requerida para a clivagem proteolítica dos precursores virais da poliproteína (por exemplo, as poliproteínas GAG e GAG Pol), nas proteínas funcionais normais individuais encontradas no HIV-1 infeccioso. Os inibidores da protease do HIV incluem os compostos tendo uma estrutura peptidomimética, pelo molecular alto (7600 dáltons) e caráter peptídico substancial, por exemplo, o CRIXIVAN bem como os inibidores não- peptídicos da protease, por exemplo, o VIRACEPT.

[00065] Os Pis adequados típicos incluem o saquinavir, disponível em cápsulas gelatinosas duras sob o nome comercial INVIRASE e como cápsulas gelatinosas moles sob o nome comercial FORTOVASE; o ritonavir (ABT-538), disponível sob o nome comercial NORVIR; o indinavir (MK-639), disponível sob o nome comercial CRIXIVAN; o nelfnavir (AG-1343), disponível sob o nome comercial VIRACEPT; o amprenavir (141W94), nome comercial AGENERASE, um inibidor não-peptídico da protease; o lasinavir (BMS-234475; originalmente descoberto pela Novartis, Basel, Suíça (CGP-61755); o DMP-450, uma uréia cíclica descoberta pela Dupont; o BMS-2322623, uma azapeptídeo sob desenvolvimento pela Bristol-Myers Squibb, como um PI do HIV-1 de 22 geração; o ABT-378; o AG-1549, um carbamato de imidazol oralmente ativo.

[00066] Os outros agentes antivirais incluem a hidroxiuréia, a ribavirina, a IL-2, a IL-12, o pentafusídeo e o Projeto Yissum N2 11607. A hidroxiuréia (Droxia) é um inibidor de ribonucleosídeo da trifosfato redutase, a enzima envolvida na ativação das células T. A hidroxiuréia foi mostrada ter um efeito sinérgico sobre a atividade da didanosina e tem sido estudada com a estavudina. A IL-2 é divulgada na EP-0142268 de Ajinomoto, EP-0176299 de Takeda, e nas Pats. U.S. N22 RE 33.653, 4.530.787, 4.569.790, 4.604.377, 4.748.234, 4.752.585, e 4.949.314 de Chiron, e está disponível sob o nome comercial PROLEUKIN (aldesleucina) como um pó liofilizado para a infusão IV ou a administração sc na reconstituição e diluição com a água; uma dose de cerca de 1 a cerca de 20 milhões 1 U/dia, sc, é preferida; uma dose de cerca de 15 milhões 1 U/dia, sc, é mais preferida. A IL-12 é divulgada no WO96/25171 e está disponível como uma dose de cerca de 0,5 micrograma/kg/dia a cerca de 10 micrograma/kg/dia, sc, é preferida. O pentafusídeo (DP-178, T-20) é um peptídeo sintético de 36 aminoácidos, descrito na Pat. U.S. N2 5.464.933 e disponível sob o nome comercial FUZEON; o pentafusídeo atua por inibição da fusão do HIV-1 às membranas-alvo. O pentafusídeo (3-100 mg/dia) é dado como uma infusão ou injeção sc contínua, juntamente com o efavirenz e 2 Pi's aos pacientes positivos para HIV-1, resistentes a uma terapia de combinação tripla; o uso de 100 mg/dia é preferido. O Projeto Yissum N2 11607 é uma proteína sintética baseada na proteína Vif do HIV-1. A ribavirina, 1 -β-D-ribofuranosil-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, é descrita na Pat. U.S. N2 4.211.771.

[00067] O termo "terapia anti-HIV-1", como usado aqui, significa qualquer fármaco anti-HIV-1 verificado ser útil para tratar as infecções por HIV-1 no homem, sozinha, ou como parte de terapias de combinação de múltiplos fármacos, especialmente as terapias de combinação tripla e quádrupla HAART. A HAART refere-se à Terapia Anti-retroviral Altamente Ativa. As terapias anti-HIV-1 conhecidas, adequadas, típicas, incluem, porém não estão limitadas às terapias de combinação de múltiplos fármacos, tais como (i) pelo menos três fármacos anti-HIV-1 selecionados a partir de dois NRTIs, um PI, um segundo PI, e um NNRTI; e (ii) pelo menos dois fármacos anti-HIV-1 selecionados a partir de NNRTIs e Pis. As HAART-terapias de combinação de múltiplos fármacos adequados, típicos, incluem: (a) as terapias de combinação tripla, tais como dois NRTIs e um PI; ou (b) dois NRTIs e um NNRTI; e (c) as terapias de combinação quádrupla, tais como dois NRTIs, um PI e um segundo PI ou um NNRTI. No tratamento de pacientes nunca antes tratados, prefere-se iniciar o tratamento anti- HIV-1 com a terapia de combinação tripla; o uso de dois NRTIs e um PI é preferido, a não ser que haja intolerância aos Pis. A adaptação ao fármaco é essencial. Os níveis de CD4+ e RNA do HIV-1 no plasma devem ser monitorados a cada 3-6 meses. Atingido um patamar de carga viral, um quarto fármaco, por exemplo, um PI ou um NNRTI, poderia ser adicionado. Os médicos estão constantemente buscando um regime de fármaco aperfeiçoado e, embora os fármacos exatos possam diferir, a HAART refere-se ao uso de combinações de múltiplos fármacos de compostos anti-HIV.

[00068] As abreviações usadas neste pedido de patente incluem: acetila (Ac), ácido acético (HOAc), azo-b/s-isobutirilnitrila (AIBN), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBT), atmosferas (Atm), cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), 9- borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN ou BBN), metila (Me), terc- butoxicarbonila (Boc), acetonitrila (MeCN), pirocarbonato de di-terc- butila ou anidrido de boc (BOC2O), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopro- pil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), benzila (Bn), ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA), butila (Bu), metanol (MeOH), benziloxicarbonila (cbz ou Z), ponto de fusão (pf), carbonil diimidazol (CDI), MeSθ2- (mesila ou Ms), 1,4-diazabiciclo[2.2.2] octano (DABCO), espectro de massa (em), trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST), éter metil f-butilico (MTBE), dibenzilidenoacetona (Dba), N-carboxianidrido (NCA), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), N-bromossuccinimida (NBS), 1,8-diazabicido[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N-metilpirrolidona (NMP), 1,2-dicloroetano (DCE), clorocromato de piridinio (PCC), N,N'- dicicloexilcarbodiimida (DCC), dicromato de piridinio (PDC), diclorometano (DCM), propila (Pr), azodicarboxilato de dietila (DEAD), fenila (Ph), azodicarboxilato de di-/so-propila, DIAD, libras por polegada quadrada (psi), dietil iso-propilamina (DEIPA), piridina (pyr), hidreto de di-/so-butilaluminio DIBAL-H, temperatura ambiente, ta ou TA, N,N- dimetil acetamida (DMA), ferc-butildimetilsilila ou f-BuMe2Si, (TBDMS), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), trietilamina (EtsN ou TEA), N,N-dimetilformamida (DMF), triflato ou CF3SO2- (Tf), sulfóxido de dimetila (DMSO), ácido trifluoracético (TFA), 1,T-b/s- (difenilfosfino)etano (dppe), 2,2,6,6-tetrametileptano-2,6-diona (TMHD), 1,T-b/s-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), cromatografia em camada fina (TLC), acetato de etila (EtOAc), tetraidrofurano (THF), éter dietilico (Et2θ), trimetilsilila ou MeaSi (TMS), etila (Et), monoidrato de ácido p- toluenossulfónico (TsOH ou pTsOH), litio hexametil dissilazano (LiHMDS), 4-MeCeH4SO2- ou tosila (Ts), /so-propila (/-Pr), N-uretano-N- carboxianidrido (UNCA), etanol (EtOH). A nomenclatura convencional, que inclui os prefixos normal (n), iso (i-), secundário (see-), terciário (terc-) e neo, tem 0 seu significado usual quando usada com uma porção de alquila. (J. Rigaudy e D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, lUPA 1979 Pergamon Press, Oxford.).

[00069] Os exemplos de compostos representativos incluídos pela presente invenção e dentro do escopo da invenção são proporcionados na Tabela 1. Estes exemplos e as preparações que seguem são proporcionados para capacitar aqueles versados na técnica a entender mais claramente e praticar a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limitando o escopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e representativos da mesma.

[00070] Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido de patente é baseada no AUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizado do Instituto Beilstein para a geração de nomenclatura sistemática da IUPAC. Se houver uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome dado àquela estrutura, a estrutura representada é para ser concedida mais peso.

[00071] Os compostos da presente invenção são preparados a partir dos compostos de ácido 3-arilóxi-fenilacético 10, por um processo de múltiplas etapas (ESQUEMA 1) compreendendo elaborar a triazolona 11, introduzir um substituinte de hidroximetila no nitrogênio 12 (X = OH) e acilar o aduto de hidroximetila 13. Uma variante neste procedimento geral envolve a conversão intermediária de 12 (X = OH) no composto de clorometila correspondente 12 (X = Cl), que é submetido ao deslocamento nucleofílico auxiliado por ion prata(l) com ácido carboxílico. (ver o Exemplo 6)

[00072] O contato dos compostos de triazolona 11 com o formaldeído proporciona o composto de hidroximetila correspondente 12. Embora os adutos sejam aqui representados como adutos de N-hidroximetila, uma triazolona, em analogia com uma amida, é um nucleófilo ambidente e o formaldeído pode, em princípio, reagir com o átomo de nitrogênio ou com o átomo de oxigênio da carbonila adjacente. A razão de produtos derivada dos nucleófilos ambidentes é freqüentemente influenciada por fatores sutis e ambos os compostos de N-hidroximetila ou O- hidroximetila são contemplados estarem dentro do escopo da invenção. A acilação de 12 (X = OH) proporciona os ésteres 13 (R" = (CH2)2CO2H).

[00073] A acilação é convenientemente realizada contatando 12 (X = OH) com um halogeneto de acila ou anidrido ácido, em um solvente, tal como o DCM, o clorofórmio, o tetracloreto de carbono, o éter, o THF, a dioxana, o benzeno, o tolueno, o MeCN, a DMF, opcionalmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica (por exemplo, a trietilamina, a DIPEA, a DMAP ou a piridina), em temperaturas entre -20 e 200°C, porém preferivelmente em temperaturas entre -10 e 80°C, para proporcionar 6 (Y = alquila ou heteroarila). A acilação também pode ser efetuada com o ácido livre na presença de um agente ativador de ácido ou um agente desidratante, por exemplo, o cloroformiato de isobutila, o TMS-CI, a DCC, DCC/N-hidroxissuccinimida ou o HOBT, a CDI, tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1 -i l)-N, N, N', N'-tetrameti l-urônio/N M M, tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1 - i I)-N, N, N', N'-tetrameti l-urônio/ DIPEA, o N,N'-tionildiimidazol ou (CeHshP/CCL, em temperaturas entre -20 e 200°C, porém preferivelmente em temperaturas entre -10 e 80°C. (J. March, Advanced Organic Chemistry John Wiley & Sons, Nova York 1992 392-398; J. Mulzer Synthesis of Esters, Activated Esters and Lactones in Compreehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991, págs. 324-340).

[00074] As 2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-onas 16, usadas para preparar os compostos da presente invenção, foram preparadas por ciclização de um derivado de N'-acil-N-carbamoilidrazida de acordo com a fórmula 15. As hidrazidas requeridas são preparadas contatando uma acilidrazona 14b com um isocianato de alquila. Alternativamente, os ácidos fenilacéticos substituídos 14c são condensados com uma 4- alquil-semicarbazida, na presença de um grupo ativador de ácido carboxílico. Os protocolos para a ativação eficiente e a ligação dos ácidos carboxílicos com os compostos de amina têm sido extensivamente refinados e otimizados (ver, por exemplo, M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Nova York 1993; P. Lloyd-Williams e F. Albericio Chemical Methods for the Synthesis of Peptide and Proteins CRC Press, Boca Raton, FL 1997). As N'-acil-N-carbamoilidrazidas 15 foram ciclizadas até uma triazolona 16 por tratamento com o KOH metanólico ou o íerc-butóxido de potássio em terc-butanol.

[00075] Os compostos de ácido 3-fenóxi-fenil-acético 14a e 14c, que são intermediários úteis para a síntese dos presentes compostos, foram descritos (J. Dunn, et al., Publicação U.S. 20040192704, Publicação U.S. 20040198736 e Pedido Não-Provisório U.S. depositado em 22 de março de 2005). Estes pedidos de patente são, pelo presente, incorporados por referência em sua totalidade.

[00076] Os compostos da presente invenção contêm éteres biarílicos e a preparação dos éteres biarílicos foi revista (J. S. Sawyer, Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045-5065). A introdução do éter arilóxi pode freqüentemente ser efetuada por deslocamento SnAr direto em um anel aromático, substituído com um grupo abandonador e substituintes eletronegativos. Os compostos fluoraromáticos com substituintes eletronegativos são sabidos serem sensíveis ao ataque nucleofílico por nucleófilos moles. Os substituintes de flúor são, em geral, significativamente mais instáveis do que os outros substituintes de halogênio. Enquanto que os nucleófilos duros, como a água e 0 hidróxido, não conseguem deslocar 0 fluoreto, os nucleófilos moles, como os fenóis, os imidazóis, as aminas, os tióis e algumas amidas, sofrem reações de deslocamento fáceis, mesmo na temperatura ambiente (D. Boger et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75; F. Ferrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, Nova York, NY 1991). Os fenóis representados por 6b e 12a podem ser tratados com compostos de aril flúor apropriada-mente substituídos, para produzir os éteres diarílicos (infra).

[00077] Os éteres arílicos também podem ser preparados eficientemente por condensação catalisada por Cu(OAc)2 de ácidos benzeno borônicos substituídos e fenóis (D. A. Evans et al., Tetrahedron Lett., 1998 39:2937-2940 e D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936). Este protocolo também pode ser adaptado aos fenóis, tais como 6b e 12a. Os ácidos benzeno borônicos com uma variedade de outros substituintes estão amplamente disponíveis.

[00078] Alternativamente, foram descritas variações da síntese de éter diarílico de Ullmann com os sais de Cu(l) (J.-F. Marcoux et al., J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540; E. Buck et al., Org. Lett. 2002 4(9): 1623-1626) ou também foram descritos procedimentos de ligação catalisada por paládio (G. Mann et al., J. Am. Chem. Soc., 1999 121:3224- 3225). Alguém versado na técnica apreciará que o procedimento ideal variará dependendo da natureza e da posição dos substituintes nos anéis de arila a serem ligados e as condições úteis para a ligação podem ser identificadas, sem experimentação indevida.

[00079] Os compostos de ácido 4-cloro-2-flúor-3-fenóxi-fenilacético (ESQUEMA 3) podem ser preparados iniciando a partir do 1-cloro-3- flúor-2-metóxi-4-metilbenzeno (17a), utilizando uma seqüência (17a-17c) que compreende a bromação benzílica com NBS e AIBN, o deslocamento do cianeto, a hidrólise da nitrila e a esterificação do ácido carboxílico. A desmetilação do éter proporciona um fenol 18a, que pode ser usado para introduzir o éter biarílico por deslocamento SNAr de um substituinte de flúor em um benzeno adequadamente substituído (por exemplo, 5 fluorisoftalonitrila) ou por ligação com um ácido benzenoborônico substituído, sob condições de Suzuki.

[00080] A síntese dos compostos substituídos com 2-flúor também foi efetuada começando a partir do 1,2,3-triflúor-4-nitro-benzeno (19). O tratamento de 19 com um fenolato de metal alcalino resulta no deslocamento do grupo 3-flúor com boa regiosseletividade para proporcionar 20a (ESQUEMA 4). O tratamento de 20a com carbânion, formado por desprotonação do malonato de ferc-butil etila, resulta na introdução regiosseletiva de um éster malônico (20b), que é submetido à hidrólise catalisada com ácido do éster ferc-butílico e à descarboxilação para proporcionar 20c. Após introdução das porções de fenóxi e ácido acético, o grupo nitro pode ser convertido em outros substituintes na posição 4. A redução do substituinte nitro proporcionou 21a, que foi submetido às condições de Sandmeyer para introduzir um substituinte de bromo 21b ou cloro 21 e. O substituinte de bromo foi adicionalmente reagido com um dialquil zinco (a Reação de Negishi) para proporcionar os compostos de ácido 4-alquil-3-arilóxi-2-flúor- fenilacético exemplificados por 21c e 21d.

[00081] Alternativamente, a reação do éster íerc-butil etílico do ácido malônico misto proporciona uma mistura regioisomérica de adutos, nos quais predomina o deslocamento do flúor na posição 1 22a. A razão de isômeros 1:3 é aproximadamente 2:1 e os isômeros são convenientemente separados por cromatografia em sílica. A hidrólise e a descarboxilação de 22a proporciona o ácido fenilacético 22b, o qual é um substrato eficaz para introdução do éter arílico por um segundo deslocamento SN Ar e substituição do grupo nitro pela química do tipo Sandmeyer.

[00082] Os compostos de ácido 4-alcóxi-2-flúor-3-fenoxifenilacético foram preparados a partir do o-difluorbenzeno (ESQUEMA 5). Uma mistura de orto-difluorbenzeno (23a) e cloreto de trimetilsilila foi tratada com o butil lítio, para produzir o 2,3-diflúor-1,4-b/s-trimetilsilanil-benzeno (23b), o qual foi bromado para proporcionar 23c. A monometalação seletiva de 23c com o complexo de cloreto de /so-propilmagnésio- cloreto de lítio e a finalização do composto de organomagnésio com a DMF proporcionou 23d. A reação de 23d com um fenol na presença de K2CO3 resultou no deslocamento do átomo de flúor adjacente ao aldeído para proporcionar 24a. O aldeído foi submetido a uma oxidação de Baeyer-Villiger com o ácido trifluorperacético, o qual sofreu hidrólise concomitante até o fenol 24b, que foi alquilado com o CS2CO3 e o iodeto de metila, para proporcionar o análogo substituído com metóxi 24c. A metalação do substituinte de bromo restante com /so-PrMgCI/ Lil/THF e a alquilação do reagente de Grignard resultante proporcionaram 25a, que foi clivado oxi d ativa mente com NalO4/Ru(ll l)Ch para produzir o ácido fenilacético 25b.

[00083] Os ésteres do ácido fenilacético substituídos assim obtidos foram convertidos nas triazolonas correspondentes, como anteriormente descrito.

[00084] Os fluoretos de arila úteis, tais como a 3-cloro-5-flúor- benzonitrila, o 1-bromo-3-cloro-5-flúor-benzeno, a 5-flúor-isoftalonitrila e o 3,5-dibromo-flúor-benzeno, estão comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados a partir de precursores comercial mente disponíveis. A 3-difluormetil-5-flúor-benzonitrila (34) foi preparada por monometalação do 1,3-dibromo-5-fluorbenzeno (33a) e finalização do intermediário de aril lítio com a DMF e fluoração do benzaldeído resultante (33b) com DAST, para proporcionar 33c. Os substituintes de cianeto podem ser introduzidos em um anel aromático por deslocamento catalisado por Zn(CN)2/paládio de um halogênio pelo cianeto, o que pode ser realizado após a formação do éter biarílico ou em um precursor halogenado (ESQUEMA 6) antes da formação do éter. O deslocamento do substituinte de bromo com o cianeto de zinco proporciona 34. Estes compostos fluorados são adequados para a condensação com um substituinte fenólico no fragmento de ácido fenilacético. Os fenóis úteis para a condensação com 19 ou 22b estão também prontamente disponíveis. O 3-bromo-5-difluormetil-fenol (28b) pode ser preparado por fluoração do 3-acetóxi-5-bromo-benzaldeído (27b) com o DAST. Opcionalmente, o deslocamento dos substituintes de bromo pelo cianeto pode ser efetuado antes ou após a formação do éter biarílico. Assim, o tratamento de 29 com Zn(CN)2 e Pd(Ph3P)4(0) proporciona 30. O 3,5-dibromofenol está comercialmente disponível e o deslocamento catalisador por paládio de ambos os átomos de bromo pelo cianeto proporciona a 5-hidróxi-isoftalonitrila. A 3-cloro-5-hidróxi- benzonitrila (31c) foi preparada a partir da 3,5-diclorobenzonitrila pelo deslocamento SNAr com o metóxido de sódio e clivagem do éter metilico resultante 31b. A condensação de 31b com 19 introduz os substituintes de 3-cloro-5-ciano-fenóxi no ácido fenilacético contendo um substituinte de 4-nitro para modificação adicional da posição 4. Similarmente, o 3- bromo-5-cloro-fenol pode ser condensado com 22b e o que foi adicionalmente convertido em 32c.

Dosagem e Administração

[00085] Os compostos da presente invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral e veículos. A administração oral pode estar na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas gelatinosas duras e moles, soluções, emulsões, xaropes, ou suspensões. Os compostos da presente invenção são eficazes quando administrados por outras rotas de administração, incluindo a administração parenteral tópica (gotejamento intravenoso) contínua, intramuscular, intravenosa, subcutânea, transdérmica (que pode incluir um agente de intensificação da penetração), bucal, nasal, inalação e supositório, entre outras rotas de administração. O modo preferido de administração é geralmente oral, usando um regime de dosagem diária conveniente, o qual pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição e a resposta do paciente ao ingrediente ativo.

[00086] Um composto, ou compostos, da presente invenção, bem como os seus sais farmaceuticamente utilizáveis, juntamente com um ou mais excipientes, veículos, ou diluentes convencionais, pode ser colocado na forma de composições farmacêuticas e dosagens de unidades. As composições farmacêuticas e as formas de dosagens de unidades podem ser compreendidas de ingredientes convencionais, em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagens de unidades podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo, comensurável com a faixa de dosagens diária pretendida a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como os comprimidos ou as cápsulas recheadas, semi-sólidos, pós, formulações de liberação controlada, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas recheadas para uso oral; ou na forma de supositórios para a administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Uma preparação típica conterá de cerca de 5% a cerca de 95% de composto, ou compostos, ativo (p/p). O termo "preparação" ou "forma de dosagem" é pretendido incluir as formulações tanto sólidas quanto líquidas do composto ativo e alguém versado na técnica apreciará que um ingrediente ativo pode existir em diferentes preparações, dependendo do órgão ou do tecido-alvo e da dose e dos parâmetros farmacocinéticos desejados.

[00087] O termo "excipiente", como usado aqui, refere-se a um composto que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, geralmente seguro, não-tóxico e nem biologicamente, nem de outro modo indesejável, e inclui os excipientes que são aceitáveis para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano. O termo "excipiente", conforme aqui usado, inclui tanto um, quanto mais do que um, tal excipiente.

[00088] A expressão "farmaceuticamente aceitável", como usada aqui, significa aquilo que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente seguro, não-tóxico, e nem biologicamente, nem de outro modo, para uso farmacêutico humano.

[00089] Uma forma de "sal farmaceuticamente aceitável" de um ingrediente ativo pode também inicialmente conferir uma propriedade farmacocinética desejável ao ingrediente ativo, que estava ausente na forma que não é de sal, e pode até afetar positivamente a farmacodinâmica do ingrediente ativo em relação à sua atividade terapêutica no corpo. A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem: (1) os sais de adição de ácidos, formados com ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como o ácido acético, o ácido propiônico, o ácido hexanóico, o ácido ciclopentanopropiônico, o ácido glicólico, o ácido pirúvico, o ácido láctico, o ácido malônico, o ácido succínico, o ácido málico, o ácido maléico, o ácido fumárico, o ácido tartárico, o ácido cítrico, o ácido benzóico, o ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, o ácido cinâmico, o ácido mandélico, o ácido metanossulfônico, o ácido etanossulfônico, o ácido 1,2-etano-dissulfônico, o ácido 2- hidroxietanossulfônico, o ácido benzenossulfônico, o ácido 4- clorobenzenossulfônico, o ácido 2-naftalenossulfônico, o ácido 4- toluenossulfônico, o ácido canforassulfônico, o ácido 4- metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, o ácido glicoeptônico, o ácido 3-fenilpropiônico, o ácido trimetilacético, o ácido butilacético terciário, o ácido lauril sulfúrico, o ácido glicônico, o ácido glutâmico, o ácido hidroxinaftóico, o ácido salicílico, o ácido esteárico, o ácido mucônico, e similares; ou (2) os sais formados quando um próton acídico, presente no composto de origem, é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordena-se com uma base orgânica, tal como a etanolamina, a dietanolamina, a trietanolamina, trometamina, a N-metilglucamina, e similares. Deve ser entendido que todas as referências aos sais farmaceuticamente aceitáveis incluem as formas de adição de solventes (solvatos) ou as formas de cristais (polimorfos), como definidas aqui, do mesmo sal de adição de ácido.

[00090] As preparações de formas sólidas incluem os pós, os compri-midos, as pílulas, as cápsulas, as lâminas em forma de selo, os supositórios, e os grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que possam também atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, ou um material de encapsulação. Nos pós, o veículo geralmente é um sólido finamente dividido, que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com o veículo que tem a capacidade de ligação necessária, em proporções adequadas, e compactado no formato e no tamanho desejados. Os veículos adequados incluem, porém não estão limitados ao, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo derretimento, manteiga de cacau, e similares. As preparações de formas sólidas podem conter, além do componente ativo, corantes, essências, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e similares.

[00091] As formulações líquidas também são adequadas para a administração oral e incluem a formulação líquida que inclui as emulsões, os xaropes, os elixires, as soluções aquosas, e as suspensões aquosas. Estas incluem as preparações de formas sólidas que forem pretendidas para serem convertidas nas preparações de formas líquidas imediatamente antes do uso. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno glicol, ou podem conter agentes emulsificantes, tais como a lecitina, o monooleato de sorbitano, ou a acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas por dissolução do componente ativo em água e adição de corantes, flavorizantes, agentes estabilizantes, e espessantes adequados. As suspensões aquosas podem ser preparadas por dispersão do componente ativo finamente dividido em água com um material viscoso, tal como as gomas naturais ou sintéticas, as resinas, a metilcelulose, a carboximetilcelulose sódica, e outros agentes de suspensão bastante conhecidos.

[00092] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para a administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados na forma de dose de unidade em ampolas, seringas preenchidas, infusão de pequeno volume ou em recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquoso. Os exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos oleosos ou não-aquosos incluem o propileno glicol, o polietileno glicol, os óleos vegetais (por exemplo, o azeite de oliva), e os ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, o oleato de etila), e podem conter agentes de formulação, tais como os agentes conservantes, molhantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pós, obtida por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização a partir de solução para a constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, a água sem pirogênio, estéril.

[00093] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para a administração tópica à epiderme como ungüentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Os ungüentos e os cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes corantes. As formulações adequadas para a administração tópica na boca incluem os losangos compreendendo agentes ativos em uma base aromatizada, normalmente a sacarose e a acácia ou o tragacanto; as pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, tal como a gelatina e a glicerina ou a sacarose e a acácia; e os colutórios compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.

[00094] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para a administração como supositórios. Uma cera de baixo derretimento, tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos ou manteiga de cacau, é primeiramente derretida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, através de agitação. A mistura homogênea derretida é então vertida em moldes dimensionados convenientes, deixada esfriar, e solidificar.

[00095] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para a administração vaginal. Os pessários, os tampões absorventes, os cremes, os géis, as pastas, as espumas ou os pulverizadores contêm, além do ingrediente ativo, tais veículos conforme são sabidos, na técnica, serem apropriados.

[00096] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para a administração nasal. As soluções ou as suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser proporcionadas em uma forma de dose única ou múltipla. Neste caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser obtido pelo paciente administrando um volume predeterminado, apropriado, da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser obtido, por exemplo, por meio de uma bomba de spray atomizador de dosagem.

[00097] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para a administração por aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindo a administração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de cinco (5) micra ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, através de micronização. O ingrediente ativo é proporcionado em um acondicionamento pressurizado com um propulsor adequado, tal como o clorofluorcaboneto (CFC), por exemplo, o diclorodifluormetano, o triclorofluormetano, ou o diclorotetrafluoretano, ou o dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode convenientemente também conter um tensoativo, tal como a lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula de medição. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser proporcionados em uma forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pós do composto em uma base de pó adequada, tal como a lactose, o amido, os derivados de amido, tais como a hidroxipropilmetil celulose e a polivinilpirrolidina (PVP). O veículo de pó formará um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada na forma de dose de unidade, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou embalagens tipo blister, a partir das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

[00098] Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos, adaptados para a administração do ingrediente ativo por liberação continuada ou controlada. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de distribuição de fármacos transdérmicos ou subcutâneos. Estes sistemas de distribuição são vantajosos quando for necessária a liberação continuada do composto e quando for crucial o cumprimento pelo paciente com o regime de tratamento. Os compostos nos sistemas de distribuição transdérmicos são freqüentemente unidos a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse pode também ser combinado com um intensificador da penetração, por exemplo, a Azona (1-dodecilaza-cicloeptan-2-ona). Os sistemas de distribuição por liberação continuada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel em lipídio, por exemplo, a borracha de silicone, ou um polímero biodegradável, por exemplo, o poli(ácido láctico).

[00099] As formulações adequadas, juntamente com os veículos, os diluentes e os excipientes farmacêuticos, são descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19ã edição, Easton, Pensilvânia. Um cientista de formulações versado pode modificar as formulações dentro dos ensinamentos do relatório descritivo, para proporcionar diversas formulações para uma rota particular de administração, sem tornar instáveis as composições da presente invenção ou comprometer a sua atividade terapêutica.

[000100] A modificação dos presentes compostos para torná-los mais solúveis em água ou outro veículo, por exemplo, pode ser facilmente efetuada por pequenas modificações (formulação de sal, esterificação, etc.), que estão bem versados na técnica. Está também bastante versados na técnica modificar a rota de administração e o regime de dosagem de um composto particular, para controlar a farmacocinética dos presentes compostos, para um efeito benéfico máximo nos pacientes.

[000101] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme usado aqui, significa uma quantidade requerida para reduzir os sintomas da doença em um indivíduo. A dose será ajustada às exigências individuais em cada caso particular. Esta dosagem pode variar dentro de amplos limites, dependendo de diversos fatores, tais como a gravidade da doença a ser tratada, a carga viral, a idade e as condições gerais de saúde do paciente, outros medicamentos com os quais o paciente está sendo tratado, a rota e a forma de administração e as preferências e a experiência do praticante médico envolvido. Para a administração oral, uma dosagem diária de entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg de peso do corpo, por dia, deve ser apropriada na monoterapia e/ou na terapia de combinação. Uma dosagem diária preferida é entre cerca de 0,1 e cerca de 500 mg/kg de peso do corpo, mais preferida 0,1 e cerca de 100 mg/kg de peso do corpo e a mais preferida 1,0 e cerca de 10 mg/kg de peso do corpo por dia. Assim, para a administração a uma pessoa de 70 kg, a faixa de dosagens seria cerca de 7 mg a 0,7 g por dia. A dosagem diária pode ser administrada como uma única dosagem ou em dosagens divididas, tipicamente entre 1 e 5 dosagens por dia. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores, as quais são menos do que a dose ótima do composto. Após isso, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos, até que seja atingido o efeito ótimo para o paciente individual. Alguém versado no tratamento das doenças descritas aqui será capaz de, sem experimentação indevida e com base no conhecimento pessoal, na experiência e nas divulgações deste pedido, verificar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção, para uma dada doença e paciente.

[000102] Nas modalidades da invenção, o composto ativo ou um sal pode ser administrado em combinação com um outro agente antiviral, tal como um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa, um outro inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa ou o inibidor da protease do HIV. Quando o composto ativo, ou o seu derivado ou sal, for administrado em combinação com um outro agente antiviral, a atividade pode ser aumentada sobre o composto de origem. Quando o tratamento for a terapia de combinação, tal administração pode ser simultânea ou seqüencial em relação àquela dos derivados de nucleosídeos. A "administração simultânea", como usada aqui, assim inclui a administração dos agentes ao mesmo tempo ou em tempos diferentes. A administração de dois ou mais agentes ao mesmo tempo pode ser obtida por uma única formulação contendo dois ou mais ingredientes ativos ou por administração substancialmente simultânea de duas ou mais formas de dosagens com um único agente ativo.

[000103] Será entendido que as referências aqui contidas ao tratamento estendem-se à profilaxia, bem como ao tratamento, de condições existentes. Além disso, o termo "tratamento" de uma infecção por HIV, como usado aqui, também inclui o tratamento ou a profilaxia de uma doença ou uma condição associada com a, ou mediada pela, infecção por HIV, ou os seus sintomas clínicos.

[000104] As preparações farmacêuticas estão preferivelmente nas formas de dosagens de unidades. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses de unidades contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem de unidade pode ser uma preparação acondicionada, o acondicionamento contendo quantidades distintas da preparação, tal como os comprimidos acondicionados, as cápsulas, e os pós em frascos pequenos ou ampolas. Também, a forma de dosagem de unidade pode ser uma cápsula, comprimido cachet ou losango propriamente dito, ou ela pode ser o número apropriado de quaisquer destes na forma acondicionada. Exemplo 1 Éster mono-í3-[3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-4-metil-benzill- 4-metil-5-oxo-4,5-diidro-[ 1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ár.ido si irHnirn

[000105] Etapa 1 - Um frasco de fundo redondo secado em forno foi carregado com 36 (9,07 g, 54 mmoles) e THF seco (90 mL). A solução foi esfriada para 0°C, sob nitrogênio, e o terc-butóxido de sódio (5,27 g, 55 mmoles) foi adicionado lentamente, durante diversos minutos. A solução amarela clara foi agitada por 10 minutos, a 0°C. Um frasco de fundo redondo secado em forno, separado, foi carregado com 22b (13,148 g, 54 mmoles), sob nitrogênio, e o THF seco (90 mL) foi adicionado. Esta solução foi adicionada à solução de fenolato de sódio mantida a 0°C, lentamente, via seringa, durante 10 min. Após agitar na TA durante a noite, a reação foi lentamente vertida em KHSO4 aquoso, saturado, gelado (100 mL), e extraída duas vezes com EtOAc (2 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (100 mL). A solução foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi recristalizado por dissolução em Et2Ü quente (100 ml_), adição de hexano (50 ml_) e armazenagem em refrigerador por diversas horas. O precipitado foi filtrado para proporcionar 13 g de sólido marrom. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna sobre SÍO2, eluindo com EtOAc/hexanos, para proporcionar 10 g de 37a como um sólido amarelo. O produto foi combinado com 0 precipitado, e a mistura recristalizada sob condições similares como descritas acima, para obter 20 g (94%) de 37a como um sólido branco.

[000106] Etapa 2 - O éter b/s-arílico 37a (16,36 g, 41,5 mmoles), 0 ferro (9,732 g, 174 mmoles), e 0 NH4CI (9,322 g, 174 mmoles) foram combinados em um frasco de fundo redondo e suspensos em EtOH (70 ml_) e água (70 ml_). A suspensão foi aquecida até 0 refluxo por 2,5 h, esfriada para a TA e filtrada através de CELITE®. A torta de CELITE foi lavada repetidamente com EtOAc. O filtrado foi combinado e lavado com salmoura, secado (MgSCU), filtrado e concentrado in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em SÍO2, eluindo com EtOAc/hexanos, para proporcionar 14,2 g (93%) de 37b como um sólido branco.

[000107] Etapa 3 - Um frasco de fundo redondo de 500 ml_ foi carregado com Cu(ll)Br2 (2,62 g, 11,7 mmoles) e LiBr (3,052 g, 35,2 mmoles). A mistura foi purgada com argônio seco por 20 min. À esta foi adicionado 0 MeCN (150 ml_) e agitou-se por 20 min a 50°C até que as partículas sólidas estivessem finamente dispersadas. O nitrito de terc- butila foi adicionado à suspensão e a agitação continuou por 5 min, após 0 que uma solução de 37b (4,27 g, 11,72 mmoles) e MeCN (40 ml_) foi adicionada em uma única porção. A mistura resultante foi agitada a 70°C por 1 h. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e finalizada com HBr aquoso a 5% (10 ml_). A solução foi diluída com EtOAc (200 ml_) e lavada com água (100 ml_) e salmoura (50 ml_). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em SÍO2, eluindo com EtOAc/hexanos, para obter 2,6 g (52%) de 37c como um sólido branco.

[000108] Etapa 4 - Um frasco de fundo redondo secado em forno foi carregado com 0 brometo 37c (3,0 g, 7 mmoles) e 0 Pd(dppf) CH2CI2 (572 mg, 0,7 mmol). A mistura foi purgada com argônio por 15 min. O THF seco (35 ml_), 0 dimetilaminoetanol (0,14 ml_, 1,4 mmoles), e 0 dietil zinco (1,1 M em tolueno, 12,7 ml_, 14 mmoles) foram adicionados ao sólido. A mistura resultante foi aquecida para 65°C por 10 min, então esfriada para 50°C. Após 1 h, a mistura de reação foi esfriada para a TA e adicionada ao NH4CI aquoso saturado (100 ml_). A mistura foi extraída com EtOAc (150 ml_) e a camada orgânica foi então lavada com água (100 ml_) e salmoura (50 ml_). A camada orgânica foi secada (MgSCh), filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre SÍO2, eluindo com EtOAc/hexanos, para proporcionar 2,3 g (90%) de 37d como um sólido branco.

[000109] Etapa 5 - Um frasco de fundo redondo de 100 ml_ foi carregado com 37d (3,3 g, 8,75 mmoles) e EtOH (25 ml_). À isto foi adicionada a hidrazina anidra (4,12 ml_, 131 mmoles) e a solução resultante foi aquecida até 0 refluxo por 2 h. A solução foi esfriada para a TA e purificada por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com MeOH/DCM. O produto foi recristalizado a partir de EtOH quente, para proporcionar 3,0 g (94%) de 38a como um sólido branco.

[000110] Etapa 6 - A um frasco de fundo redondo de 250 ml_, contendo uma solução de 38a (3,0 g, 8,26 mmoles) e THF anidro (40 ml_), sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado o isocianato de metila (7,26 ml_, 12,9 mmoles) em uma única porção. A solução resultante foi agitada na TA por 4 h e concentrada para proporcionar 3,45 g de 38b (99%) como um sólido amarelo claro, que foi usado sem nenhuma purificação adicional.

[000111] Etapa 7 - Um frasco de fundo redondo foi carregado com 38b (3,4 g, 8 mmoles) e ierc-butanol (80 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio. A esta solução foi adicionado o terc-butóxido de potássio (91 mg, 0,8 mmol) e a mistura foi aquecida até o refluxo, sob nitrogênio. Foi adicionado terc-butóxido de potássio adicional após 24, 36 e 48 h (46 mg cada adição, 0,4 mmol). Após agitar por 60 h, a reação foi deixada esfriar até a TA e diluída com EtOAc (150 mL). A fase orgânica foi lavada com água (100 mL) e salmoura (50 mL), secada (MgSCU), filtrada e concentrada in vacuo. O material bruto foi então purificado por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com MeOH/ DCM, para proporcionar um sólido, 0 qual foi recristalizado a partir de EtOAc quente (50 mL) e hexanos (50 mL), para proporcionar 1,85 g (56%) de 39a como um sólido branco (56%).

[000112] Etapa 8 - A um frasco de fundo redondo de 100 mL, carregado com a triazolinona 39a (1,75 g, 4,3 mmoles) e 0 MeOH (20 mL), foi adicionado, em uma única porção, 0 formaldeído (37% em água, 14,1 mL, 174 mmoles). A reação foi aquecida até 0 refluxo, a 90°C, por 1 h, esfriada e concentrada in vacuo para remover 0 MeOH. O produto foi extraído duas vezes com DCM (2 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo. O material bruto foi então purificado por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com MeOH/DCM. O produto recuperado foi subseqüentemente recristalizado a partir de EtOAc quente (30 mL) e hexanos (30 mL), para proporcionar 1,85 g (98%) de 39b como um sólido branco.

[000113] Etapa 9 - Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com a triazolinona 39b (1,85 g, 4,3 mmoles), a DMAP (26 mg, 0,21 mmol), e 0 anidrido succínico (471 mg, 4,70 mmoles). O DCM (25 mL) e a DIPEA (0,82 mL, 4,70 mmoles) foram adicionados a isto. A reação foi agitada na TA por 2 h. A reação foi então vertida em um NH4CI aquoso saturado (50 mL) e extraída duas vezes com diclorometano (75 mL cada). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi recristalizado a partir de EtOH quente (50 ml_), para proporcionar 2,07 g (91%) de 1-11 como um sólido branco (91%). Exemplo 2

[000114] Éster mono-{3-[3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-4-metil- benzil]-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico (I-7)

[000115] O éster etílico do ácido [3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2- flúor-4-metil-fenil]-acético (40, R = OEt) foi preparado conforme descrito no exemplo 1, exceto que, na etapa 4, o Et2Zn foi substituído pelo Me2Zn. O éster etílico foi hidrolisado com o LiOH e o EtOH para proporcionar 40a.

[000116] Etapa 1 - Um frasco de fundo redondo de 100 ml_, secado em forno, mantido sob N2, foi carregado com 40a (1,14 g, 3,4 mmoles), semicarbazida de metila (318 mg, 3,57 mmoles) e MeCN (65 ml_). Uma solução de DCC e MeCN anidro (20 ml_) foi adicionada e a solução agitada durante a noite. No dia seguinte, semicarbazida de metila (40 mg, 0,46 mmol) e DCC (105 mg, 0,46 mmoles) adicionais foram adicionados. Após umas 3 h adicionais, a reação foi filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SiO2, eluindo com MeOH/DCM, para proporcionar 1,0 g (76%) de 40b como um sólido branco.

[000117] Etapa 2 - A uma solução de 40b (2,0 g, 4,9 mmoles) e terc- butanol (49 ml_), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado 0 terc- butóxido de potássio (55 mg, 0,49 mmol), e a mistura foi aquecida até o refluxo, sob nitrogênio. Foi adicionado ferc-butóxido de potássio adicional (55 mg, 0,49 mmol) após 24 h. Depois de agitar por 48 h, a reação foi esfriada para a TA e diluída com EtOAc (150 mL). A solução foi lavada com água (100 ml_) e salmoura (50 ml_). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi recristalizado a partir de EtOAc (50 ml_) e hexanos (50 ml_), para produzir 1,60 g (84%) de 41a como um sólido branco.

[000118] Etapa 3 - A uma solução de 41a (1,68 g, 4,3 mmoles) e MeOH (86 mL) foi adicionado o CH2O (37% em água, 2,6 ml_, 87 mmoles) em uma única porção. A reação foi aquecida até 0 refluxo por 11 h e a reação foi concentrada in vacuo para remover 0 metanol. O álcool bruto foi recristalizado a partir de H2O (50 mL), para proporcionar 1,45 g (77%) de 41b como um sólido branco.

[000119] Etapa 4 - Um frasco foi carregado com 41b (1,358 g, 3,25 mmoles), DMAP (20 mg, 0,16 mmol), e anidrido succínico (357 mg, 3,57 mmoles), e 0 DCM (31 mL) e a DIPEA (0,622 mL, 3,57 mmoles) foram adicionados. A reação foi agitada na TA por 2 h. A reação foi então vertida em HCI aquoso a 1 M (50 mL) e extraída com DCM (2 x 75 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados (MgSO4), filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre SÍO2 (HOAc/EtOAc/ hexanos), para proporcionar 1,30 g (77%) de I-7 como um sólido branco. Exemplo 3 Éster mono-{3-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-benzil]-4-metil- 5-oxo -4,5-diidro-[1l2,4]triazol-1-ilmetílico} do ácido succínico (I-2)

[000120] Etapas 1 e 2 - Uma solução de 1-bromo-3-cloro-5-flúor- benzeno (42a, 55 g, 263 mmoles) foi esfriada até 0°C e tratada com uma solução metanólica a 25% de metóxido de sódio (68 mL, 315 mmoles) e aquecida para 40°C por 3 h. A solução foi esfriada e dividida entre a água (1 L) e uma mistura a 1:1 de hexano/éter dietílico (3 x 200 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (60 mL), secados (Na2SO4), filtrados e os solventes evaporados in vacuo para proporcionar 42b como um óleo (57,3 g, 92% puro, 238 mmoles). O éter 42b (43 g, 173 mmoles) foi tratado com HOAc glacial (150 mL) e HBr aquoso a 48% (100 mL) e aqueceu-se para 120°C. Após 40 h, os voláteis foram removidos, ao mesmo tempo em que se aquecia para 80 °C e então esfriou-se até a TA. O resíduo foi dividido entre a água (100 mL) e o DCM (3 x 250 mL). Os extratos combinados foram lavados com H2O (50 mL), solução aquosa de NaHCOs (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), e MgSO4. Os solventes foram removidos para proporcionar 23,3 g de 42c como um sólido cinza.

[000121] Etapa 3 - A uma solução de fere-butóxi d o de sódio (4,2 g, 43,7 mmoles) e THF (180 mL), mantida sob uma atmosfera de Ar, na TA, foi adicionada uma solução de 3-bromo-5-cloro-fenol (42c, 9,5 g, 45,7 mmoles) e THF (35 mL). A solução resultante foi envelhecida na TA por 15 min. A solução foi esfriada até 0°C, e a solução de 22b (10,2 g, 41,6 mmoles) e THF (20 mL) foi adicionada, durante 3 min. A mistura púrpura foi agitada na TA por 3 h, e então adicionada a uma solução aquosa de NH4CI (150 mL) e extraída com Et2θ (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH aquoso a 0,5 M (2 x 50 mL) e salmoura (100 mL), secados (MgSO4), filtrados e os voláteis foram evaporados para proporcionar 16,2 g de éster etílico do ácido [3-(3-bromo-5-cloro-fenóxi)-2-flúor-4-nitro-fenil]-acético (44a) como um sólido castanho amarelado.

[000122] Etapas 4 e 5 - Uma suspensão de 44a (16,1 g, 37 mmoles), pó de Fe (8,2 g, 148 mmoles, Fisher, eletroliticamente depositado), e NH4CI (8,0 g, 148 mmoles) em etanol absoluto (700 mL) e H2O (180 mL) foi aquecida até 0 refluxo por 4 h. A solução foi esfriada para a TA e filtrada através de CELITE®. A torta de filtro foi lavada com clorofórmio (2 x 150 mL). O filtrado foi lavado com NaHCOs aquoso, água, e salmoura e secado (K2CO3), filtrado e os voláteis removidos, para proporcionar 14,0 g de éster etílico do ácido [4-amino-3-(3-bromo-5-cloro-fenóxi)-2-flúor- fenil]-acético (44b). A anilina 44b (9,7 g, 24,1 mmoles) foi dissolvida em MeCN anidro (100 mL), sob nitrogênio. Esta solução foi adicionada lentamente a uma mistura de nitrito de ferc-butila (7,1 mL, 60,3 mmoles, 90% de ensaio) e CuCL (6,5 g, 48,2 mmoles) que tinha sido preparada sob nitrogênio e aquecida para 50°C. A temperatura da reação foi mantida a 50°C por 15 min, esfriou-se para 0°C e verteu-se em solução aquosa a 5% de HCI (80 mL) e Et2θ (150 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 150 mL), os extratos combinados foram lavados com salmoura e secados (MgSO4), filtrados e os voláteis foram removidos. O óleo residual foi purificado por cromatografia instantânea sobre SÍO2, eluindo com EtOAc/hexanos (0% até 10% de EtOAc), para proporcionar 6,25 g de éster etílico do ácido [4-cloro-3-(3-bromo-5-cloro-fenóxi)-2- flúor-fenil]-acético (44c) como um óleo.

[000123] Etapa 6 - A uma solução de 44c (8,8 g, 20,8 mmoles) e EtOH absoluto (130 ml_) foi adicionado 0 monoidrato de hidrazina (4,0 ml_, 83 mmoles) e a solução aquecida até 0 refluxo. Após 7 h, a solução foi esfriada para a TA e os voláteis foram removidos. O resíduo foi dissolvido em água (250 ml_) e CHCh quente (400 ml_) e EtOAc (200 ml_) e os extratos orgânicos foram secados (Na2SO4), filtrados e evaporados para proporcionar 8,3 g de 45a como um pó da cor do creme de leite.

[000124] Etapas 7 e 8 - A uma solução de 45a (8,3 g, 20,4 mmoles) e THF (150 ml_), na TA, foi adicionado 0 isocianato de metila (1,5 g, 26,4 mmoles). Após 5,5 h, os voláteis foram removidos, 0 que produziu uma massa não agitável. O resíduo foi suspenso novamente em tolueno (50 ml_) e tetraidrofurano (50 ml_) e os voláteis removidos de novo, 0 que proporcionou a semicarbazida 45b (9,5 g, 20,4 mmoles) como um pó da cor do creme de leite. Uma suspensão de 45b (1,9 g, 4,1 mmoles) e MeOH (80 ml_) foi tratada com metóxido de sódio (0,5 M em MeOH, 18 ml_, 9 mmoles) e aquecida até 0 refluxo por 11 h, esfriada e os voláteis foram removidos. O resíduo foi dividido entre 0 NH4CI aquoso e 0 CHCh (4 x 100 ml_) e os extratos orgânicos foram secados (Na2SO4), filtrados e evaporados. O produto bruto foi filtrado através de uma coluna de SÍO2 eluindo com um gradiente (CHCh: EtOAc a 1:1 até 100% de EtOAc até 5% de EtOH/EtOAc), para proporcionar 980 mg de 46a como um pó branco.

[000125] Etapa 9 - Uma solução de 46a (2,32 g, 5,2 mmoles) e DMF (60 ml_) foi submetida a um ciclo de purga por vácuo, três vezes, com argônio. A solução com gás removido foi tratada com Zn(CN)2 (1,07 g, 9,1 mmoles) e (Ph3P)4P(0) (300 mg, 0,26 mmol) e submetida novamente à purga por vácuo com argônio, ao mesmo tempo aquecendo-se até 95°C. Após 16 h, os voláteis foram removidos e o resíduo foi dividido entre NH4OH a 10% e CHCh (3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e evaporados in vacuo. O produto bruto foi filtrado através de uma coluna de SÍO2 eluindo com um gradiente (CHCh/EtOAc a 1:1 para EtOAc para 5% de EtOH/EtOAc), para proporcionar 1,54 g de 46b como um pó da cor do creme de leite.

[000126] Etapas 10 e 11 - Uma solução de 46b (1,7 g, 4,3 mmoles), MeOH (90 mL) e CH2O aquoso a 37 % (18 mL) foi aquecida ao refluxo. Após 1,5 h, a solução foi esfriada sob uma corrente de nitrogênio. A reação foi concentrada e, quando 0 volume tinha sido reduzido até cerca de 30 mL, um sólido precipitou e 10 g de gelo foram adicionados. O sólido foi filtrado e armazenado in vacuo, a 50°C, durante a noite, 0 que proporcionou 1,81 g de 46c como um pó branco. O aduto de hidroximetila 46c (1,29 g, 3,05 g), 0 anidrido succínico (320 mg, 3,2 mmoles), a DMAP (20 mg, 0,15 mmol), a NMM (0,40 mL, 3,7 mmoles) foram dissolvidos em DCM (35 mL) e agitados na TA por 2,5 h. A mistura foi vertida em KHSCU aquoso a 0,5 M e extraída com DCM. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e evaporados para proporcionar 1,3 g de produto bruto, 0 qual foi purificado por filtração através de um recheio de SÍO2, eluindo com um gradiente (EtOAc/hexano a 2:1 até 3:1, então EtOAc/hexano a 3:1 com 0,5% de HOAc), para proporcionar I-2: RMN 1H (de-DMSO, 300 MHz) □ 12,2 (br.s, 1 H), 7,82 (t, J= 1,2 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 3 H), 7,34 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 4,10 (s, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,52-2,43 (m, 4H). Anal. Calc, para C22H17FCI2N4O6: C, 50,49; H, 3,27; N, 10,71; Encontrada: C, 50,66; H, 3,34; N, 10,67.

[000127] O éster mono-{3-[4-cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-2-flúor- benzill-4-metil-5-oxo-4.5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico foi preparado em um modo similar, exceto que as etapas 1 e 2 foram omitidas e 0 3,5-dibromofenol foi usado no lugar do 3-bromo-5- clorofenol, na etapa 3, para proporcionar o 1-4: pf 141,6-143,3°C, EM (ES ); m/z 512, RMN 1H (d6-DMSO, 300 MHz) □ 12,2 (br.s, 1 H), 8,23 (t, Jj-1,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 7,52 (dd, J = 1,5, 8,6 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,63 (s, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,52-2,43 (m, 4H). Anal. Calc, para C23H17FCIN5O6: C, 53,76; H, 3,33; N, 13,63; Encontrada: C, 53,68; H, 3,47; N, 13,35. O 3,5-dibromofenol foi preparado a partir do 3,5-dibromoanisol, por desmetilação com HBr/HOAc. Exemplo 4 Éster mono-{3-[4-cloro-3-(3-cloro-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-benzil]-4- metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-ilmetílico} do ácido succínico (I-5)

[000128] Etapa 1 - Uma solução de BBrs (29,1 ml_ de uma solução a 1,0 M em DCM, 29,1 mmoles) foi adicionada lentamente a uma solução de 27a (2,5 g, 11,62 mmoles) em DCM anidro (25 ml_), mantida sob N2 a, -78°C. A solução laranja foi aquecida até a TA, agitada por 2 h, e vertida sobre gelo. A mistura foi extraída com DCM (100 ml_), e a camada orgânica foi lavada com H2O (50 ml_) e salmoura (50 ml_). Os solventes foram evaporados, e o óleo restante foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel, eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0% a 20% de EtOAc), para proporcionar o fenol desejado. A uma solução deste fenol em piridina (10 mL), sob argônio, foi lentamente adicionado o anidrido acético (0,6 mL, 6,33 mmoles). Após 2 h, os materiais voláteis foram removidos para proporcionar o acetato de 3-bromo-5-formil-fenila (27b, 1,02 g, 40 %).

[000129] Etapa 2 - O DAST (1,02 mL, 7,69 mmoles) foi adicionado a uma solução do acetato de 3-bromo-5-formil-fenila (27b, 1,1 g, 4,52 mmoles) em DCM (5 mL), sob nitrogênio contido em um frasco NALGENE®. O EtOH (0,013 mL, 0,23 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi então adicionada lentamente a uma solução aquosa de NaHCOa saturado. Após o borbulhamento ter terminado, o DCM (50 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL) e secada com MgSO4 anidro. O solvente foi removido para proporcionar um óleo amarelo que foi colocado em uma mistura de THF (15 mL) e H2O (4 mL). O monoidrato de LiOH (474 mg, 11,3 mmoles) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada na TA por 2 h. A solução foi então adicionada, gota a gota, ao HCI aquoso a 5% (50 mL), e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), e secadas com MgSO4 anidro. A evaporação dos materiais voláteis deu um óleo, que foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel (0% a 25% de EtOAc/hexanos), para proporcionar 800 mg (79%) do 3-bromo- 5-difluormetilfenol (28b).

[000130] O fenol 28b foi condensado com 0 acetato de etil 2,3-diflúor- 4-nitro-fenila (22b), como descrito na etapa 3 do exemplo 3. A redução do grupo nitro e a diazotização e 0 deslocamento do sal de diazônio pelo cloreto (etapas 4 e 5) foram realizados como descrito nas etapas 4 e 5 do exemplo anterior, para proporcionar 48c.

[000131] Etapa 6 - Um frasco foi carregado com 48c (28,6 g, 65 mmoles), Zn(CN)2 (4,60 g, 0,6 equiv), e Pd[P(Ph)3]4(0) (7,5 g, 0,1 equiv) e mantido sob Ar. A DMF (200 mL) foi adicionada, e a mistura foi aquecida para 80°C por 4 h. A solução foi esfriada para 0°C e filtrada através de um recheio de SÍO2. O recheio de sílica foi lavado com 300 mL de EtOAc e 0 NH4OH (2N, 200 mL), a H2O (100 mL), e os hexanos (100 mL) foram adicionados à mistura. A camada aquosa foi separada e extraída com 600 mL de EtOAc/hexanos a 1:1. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO4), filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com um gradiente de EtOAc/ hexanos (5 a 25% de EtOAc), para proporcionar 19,1 g (76%) de 49 como um sólido branco.

[000132] O éster etílico do ácido [4-cloro-3-(3-ciano-5-difluormetil- fenóxi)-2-flúor-fenil]-acético (49) foi convertido na 4-metil triazolona correspondente, como descrito nas etapas 6-8 do exemplo 3. A triazolona foi purificada por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com gradiente de MeOH/DCM (1% a 3% de MeOH). O succinato de hidroximetila foi preparado por condensação com formaldeído e acilação subseqüente com anidrido succínico, conforme descrito nas etapas 10 e 11 do exemplo 3, para proporcionar I-5. Exemplo 5 Éster mono-{3-[4-bromo-3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-benzil]-4- metil -5-oxo-4,5-diidro-[1 ,2,4]triazol-1-ilmetílico} do ácido succínico (1-9)

[000133] Etapa 1 - A uma solução de 37c (2,71 g, 6,33 mmoles, a partir da etapa 3 do exemplo 1) e EtOH absoluto (25 mL), aquecida até o refluxo, é adicionada a hidrazina anidra (1,99 mL, 63,3 mmoles), o aquecimento é continuado por 2 h. A reação foi esfriada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com EtOAc, para proporcionar 2,07 g (79%) de 50 como um sólido branco.

[000134] Etapa 2 - Uma suspensão de 50 (12,15 g, 29,3 mmoles) em THF seco (170 mL) foi aquecida até ficar homogênea e então esfriada até a TA. À solução resultante, mantida sob argônio, é adicionado lentamente 0 MeNCO (2,85 mL, 46,9 mmoles). A mistura de reação é agitada por 2 h e dentro de 20 min surge um precipitado branco. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e 0 pó branco é filtrado e lavado com éter para proporcionar 13,78 g (100% de rendimento) de 51.

[000135] Etapa 3 - A uma solução agitada de 51 (3,29 g, 6,98 mmoles) em terc-butanol grau HPLC, quente (70 ml), de t-butanol de grau HPLC, quente, é adicionado 0 terc-butóxido de potássio (78 mg, 0,698 mmol) e a mistura é aquecida até 0 refluxo, sob uma atmosfera de argônio, por 24 h. Uma alíquota adicional de terc-butóxido de potássio (40 mg) foi adicionada e o aquecimento continuou por outras 24 h. Uma terceira alíquota foi adicionada, seguida por aquecimento por 24 h. A mistura de reação foi esfriada para a TA e 0 NH4CI aquoso (100 mL) foi adicionado. A mistura foi extraída duas vezes com EtOAc, os extratos orgânicos combinados lavados duas vezes com H2O, secados (MgSO4) e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (3-5% de MeOH). Uma quantidade mínima de EtOAc foi adicionada ao sólido branco recuperado da cromatografia. Este foi sonicado, filtrado e lavado com uma quantidade mínima de EtOAc, para proporcionar 1,6 g (51%) da triazolona 52.

[000136] Etapa 4 - Uma suspensão de 52 (1,6 g, 3,53 mmoles), MeOH (35 mL), e formaldeído a 37% (28 mL) é aquecida ao refluxo, por 3 h. A solução torna-se homogênea em aproximadamente 15 min. A mistura de reação foi esfriada e concentrada in vacuo, após o que o DCM (50 mL) foi adicionado, com agitação. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM. Os extratos combinados foram lavados com H2O, secados (MgSO4), filtrados e concentrados in vacuo. O óleo incolor (1,9 g) foi purificado por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com MeOH/DCM (2% a 4% de MeOH). Uma quantidade mínima de DCM foi adicionada à espuma branca e sonicou-se (algumas gotas de hexano foram adicionadas até que a solução estivesse ligeiramente turva), 0 que proporcionou 1,5 g (88%) de 53 como um sólido branco.

[000137] Etapa 5 - A uma suspensão de 53 (1,14 g, 2,36 mmoles), anidrido succínico (0,28 g, 2,83 mmoles), DMAP (14,4 mg, 0,118 mmol) e DCM (10 mL), na TA, sob uma atmosfera de Argônio, foi adicionada a DIPEA (0,54 mL, 3,06 mmoles), e a mistura de reação foi agitada 1 h. O HCI a 10% (10 mL) foi adicionado à solução clara e a fase aquosa extraída duas vezes com DCM. Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados in vacuo. Uma pequena quantidade de EtOAc foi adicionada à espuma branca e a mistura sonicada, filtrada, 0 sólido lavado com EtOAc/ hexano a 1:1 para proporcionar 1,28 g (93%) de I-9 como um pó branco. Exemplo 6 Éster 3-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-benzil]-4-metil-5-oxo-4,5- diidro -[1,2,4]triazol-1-ilmetílico do ácido acético (1-12)

[000138] Um frasco de fundo redondo de 100 mL, secado em forno, foi carregado com 46c (980 mg, 2,32 mmoles, a partir da etapa 10 do Exemplo 3) e o DCM anidro (20 mL) foi adicionado e a mistura mantida sob uma atmosfera de nitrogênio, a -5°C. O SOCI2 (177 ml_, 2,43 mmoles) foi adicionado à solução, gota a gota, durante diversos min. A reação foi agitada a -5°C, sob nitrogênio, por 1 h. A reação foi vertida em salmoura (10 ml_) e a mistura resultante foi extraída com DCM (2x10 ml_). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com EtOAc/ hexanos, para proporcionar 825 mg (81 %) de 55 como uma espuma branca.

[000139] Um frasco de fundo redondo, secado em forno, foi carregado com 55 (180 mg, 0,41 mmol), mantido sob uma corrente de nitrogênio. O óxido de prata (142 mg, 0,61 mmol) e 0 ácido acético (69 pL, 1,22 mmol) foram adicionados a isto. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de N2, na TA. Após 3 h, 0 material bruto foi filtrado através de um recheio de SÍO2 e lavado com 10% de MeOH/DCM (50 ml_). O filtrado foi concentrado e 0 produto bruto purificado por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com 10% de MeOH/DCM, para proporcionar 120 mg de 1-12 como uma espuma branca (63%). Exemplo 7 Éster mono-{3-[3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-4-metóxi-benzil]-4-metil- 5-oxo -4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1-ilmetílico} do ácido succínico (56b)

[000140] Ver 0 ESQUEMA 5 quanto às etapas 1 a 8.

[000141] Etapa 1 - A uma solução de di-/'so-propilamina (150 mL, 108,3 g, 1,07 mol) em THF (500 mL), esfriada para -78°C e mantida sob uma atmosfera de N2, foi adicionado, durante 1 período de 15 min, 0 n-BuLi (100 mL, 1,00 mol, 10 M em hexanos). A mistura resultante foi agitada por 30 min, a -78°C. Uma mistura de 23a (45 mL, 52,110 g, 0,457 mol) e clorotrimetilsilano (130,0 mL, 111,28 g, 1,024 mol) foi adicionada em uma taxa que manteve a temperatura de reação interna abaixo de -50°C. A solução foi agitada a -78°C por 1 h. A reação foi finalizada a -78°C por adição de H2SO4 a 1M, diluída com MTBE e a mistura foi saturada com NaCI sólido. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com MTBE (300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e os solventes evaporados para proporcionar 118 g (100%) de 23b como um sólido branco.

[000142] Etapa 2 - Ao bromo puro (76,9 mL, 1,50 mol), esfriado para 0°C em um banho de gelo, foi adicionado, em porções, 0 23b sólido (126,23 g, 0,500 mol), ao mesmo tempo mantendo a temperatura interna entre 20-45°C (cuidado: exotérmical). A mistura de reação foi agitada a 58°C por 2 h. Após 1 h deste período ter transcorrido, bromo adicional (45,48 g) foi adicionado e 0 funil de adição foi enxaguado com cicloexano (10 mL). A mistura de reação foi esfriada para 0°C e lentamente vertida em solução saturada gelada de NaHSOs. Após a adição, a mistura resultante foi saturada com NaCI sólido, extraída com MTBE (500 mL e 200 mL), secada (MgSCU) e concentrada in vacuo para proporcionar 191 g de 23c. A mistura de reação foi destilada em torno de 60 x 105 mPa (60 mbar), 0 que proporcionou 161,53 g de um líquido incolor, 0 qual ferveu a 110°C e continha cerca de 11% do derivado de monobromo. O produto foi redestilado através de uma coluna com bolas de bolhas em torno de 50 x 105 mPa (50 mbar), 0 que proporcionou 141,3 (78,5%) de 23c com um ponto de ebulição de 93-94°C, 0 qual era >99,6 puro.

[000143] Etapa 3 - Preparação do /so-PrMgCI.LiCI - Uma amostra de LiCI (4,56 g, 107,6 mmoles) foi secada sob alto vácuo com uma pistola de aquecimento, por 10 min. O /so-PrMgCI (53,8 mL, 107,6 mmoles, solução a 2M em THF) foi adicionado ao sólido seco, sob uma atmosfera de N2, a 23°C, e a mistura resultante foi agitada a 23°C por 3 dias.

[000144] A uma solução de 23c (1,29 mL, 10 mmoles) em THF (5 mL), a -40°C, foi adicionada a solução de /so-PrMgCI.LiCI (5,5 mL, 11 mmoles, 2,0M em THF), em uma taxa que manteve a temperatura de reação abaixo de -30°C. A agitação foi continuada a -35 até -30°C por 1 h, então aqueceu-se para -7°C por 1 h adicional. A mistura de reação foi esfriada para -30°C e a DMF (1,00 mL, 13 mmoles) foi adicionada em uma porção (a temperatura elevou-se para -23°C) e a agitação continuou por 3,5 h, a -25 até +15°C. A mistura de reação foi vertida em H2SO4 a 1M e gelo e a mistura resultante foi saturada com NaCI sólido e duas vezes extraída com MTBE. Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados in vacuo para proporcionar 2,17 g (98%) de 23d como um sólido branco.

[000145] Etapa 4 - A uma solução de 3-cloro-5-hidróxi-benzonitrila (3,84 g), pó de K2CO3 (4,2 g) e n-butil nitrila foi adicionado 23d (5,57 g). A mistura de reação foi aquecida até 0 refluxo por 4,5 h, quando a reação pareceu completa por cg/em. A mistura de reação foi esfriada e vertida em água e então 0 EtOAc foi adicionado. A mistura resultante foi deixada em repouso até que as camadas separassem. Alguns cristais estavam presentes na interface e ao longo das paredes da camada superior, os quais foram filtrados e lavados com água e hexanos. O filtrado foi evaporado in vacuo, 0 resíduo absorvido em IPA e evaporado novamente. O sólido foi triturado com hexano e filtrado. O licor-mãe foi evaporado e 0 resíduo purificado por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com hexano/EtOAc (80-20). O produto foi triturado com IPA, filtrado e lavado com hexanos e as frações de produto combinadas para proporcionar 1,45 g (83%) de 24a.

[000146] Etapa 5 - O anidrido trifluoracético (8,88, 4,231 mmoles) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 100 mL e agitado a 0°C. O peróxido de hidrogênio (0,290, 8,46 mmoles) foi então adicionado, gota a gota, ao vaso de reação e agitado por 2 horas a zero para produzir o ácido trifluoracético (TFPA).

[000147] A uma solução de 24a (2,0, 5,64 mmoles) em DCM (20 mL), agitada a 0°C, foi adicionado o KH2PO4 (15,k35 g, 112,82 mmoles). A esta suspensão foi adicionado, gota a gota, a 0°C, 0 TFPA. A reação foi agitada por 48 h. Com 0 consumo do material de partida, a mistura de reação foi esfriada para 0°C, e diluída com salmoura, e finalizada com bissulfito de sódio a 10% aquoso. A mistura resultante foi extraída com DCM e lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e 0 solvente removido in vacuo para produzir um sólido amarelo, 0 qual foi purificado por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com hexano/EtOAc (92:8), para proporcionar 1,8 g (94%) de 24b.

[000148] Etapa 6 - A uma solução de 24b (1,8 g, 5,26 mmoles) em DMF (15 mL) foram adicionados 0 CS2CO3 (3,43,10,52 mmoles) e 0 iodometano (0,74 g, 5,26 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 85°C por 12 h. Quando 24b foi consumido, a mistura de reação foi esfriada para a TA e a mistura curada extraída com EtOAc e os extratos combinados lavados com água e salmoura. O EtOAc foi secado (Na2SO4), filtrado e concentrado in vacuo para proporcionar 24c como um óleo amarelo, 0 qual foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional.

[000149] Etapa 7 - Um frasco de fundo redondo de 100 mL, seco, foi purgado com nitrogênio e carregado com 24c (1,6 g, 4,50 mmoles) e THF anidro (20 mL). A mistura foi esfriada para -20°C e uma solução de /'so-PrMgCI.LiCI (5,40 ml, 5,40 moles, 2M em THF, ver a etapa 3) foi adicionada, gota a gota. A reação foi agitada por 2 h a -20°C e uma solução de CuCN LiCI (0,100 mL, 0,100 mol, 1 M em THF) foi adicionada e a agitação continuou a -20 C. A esta mistura foi adicionado 0 brometo de alila (1,08 g, 9,0 mmoles) e a mistura agitada por umas duas h adicionais. A reação foi finalizada pela adição de NH4CI aquoso. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com água e salmoura. Os extratos foram secados (Na2SO4), filtrados e o solvente foi removido in vacuo para produzir um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com hexano/EtOAc (95:5), para proporcionar 1 g (70%) de 25a.

[000150] Etapa 8 - A uma solução de 25a (0,100 g, 0,315 mmol), EtOAc (2 mL), MeCN (2 mL) e água (3 ml) foram adicionados 0 NalO4 (0,437 g, 2,050 mmoles) e 0 RuCh (0,001 g, 0,006 mmol). Quando 25a foi consumido, a mistura bruta foi filtrada através de um recheio de CELITE®, lavada com EtOAc e as lavagens de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e evaporadas in vacuo para proporcionar 0,090 g (85%) de 25b como um sólido amarelo. O acetato de etila foi secado sobre sulfato de sódio e filtrado. O solvente foi removido in vacuo para produzir 25b como um sólido amarelo (0,090 g, 85%).

[000151] O ácido fenilacético 25b foi convertido na triazolona 56a pelo procedimento descrito nas etapas 1 e 2 do exemplo 2. A triazolona será convertida em 56b pelo procedimento descrito nas etapas 8 e 9 do exemplo 1. Exemplo 8 3-Difluormetil-5-hidróxi-benzonitrila (36)

[000152] Etapa 1 - Uma solução de 57a, o metóxido de sódio (1 equivalente) e a DMF foram agitados durante a noite, sob uma atmosfera de N2, na TA. Os solventes voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo dividido entre o Et2θ e a água. A fase orgânica foi lavada com NaOH a 5%, água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada para proporcionar 57b.

[000153] Etapa 2 - A uma solução de 57b (60 g, 0,2256 mol) e EÍ2O anidro (1 L), esfriada para -78°C e mantida sob uma atmosfera de Ar, foi adicionado, gota a gota, durante 30 min, o n-BuLi (100 mL, 0,2482 mol, 2,5M em hexano). A solução amarela foi agitada a -78°C por 20 min. À mistura de reação foi adicionada, gota a gota, a DMF seca (19 mL, 248,2 mmoles), durante 15 min, e a reação agitada a -78°C por 10 min, antes do banho de esfriamento ser removido, e a reação deixada aquecer para - 30°C, durante 30 min. O vaso de reação foi colocado em um banho de gelo-água e aquecido para -10°C. A mistura foi adicionada lentamente a uma solução aquosa saturada gelada de NH4CI (400 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa extraída três vezes com Et2θ. Os extratos combinados foram lavados com água, secados (MgSO4), filtrados e evaporados para proporcionar um óleo, 0 qual se solidificou no repouso. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SÍO2, eluindo com um gradiente de hexano/EtOAc (97:3 até 95:5), para proporcionar 58.

[000154] Etapa 3 - A cianação de 58 para proporcionar 59a foi efetuada com 0 Zn(CN)2, 0 Pd(PPhs)4(0) e a DMF, conforme descrito na etapa 9 do exemplo 3.

[000155] Etapa 4 - O DAST (21,04 mL, 519 mmoles) foi adicionado a uma solução de 59a (15,1 g, 94 mmoles) em DCM (100 mL), sob nitrogênio contido em um frasco NALGENE®. O EtOH (0,013 mL, 0,23 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi então adicionada lentamente a uma solução aquosa de NaHCOs saturado. Após 0 borbulhamento ter acabado, 0 DCM (50 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL) e secada com MgSO4 anidro. O solvente foi removido e 0 produto bruto foi purificado por duas cromatografias flash sobre sílica-gel (0% a 10% de EtOAc/hexanos) até 59b como um sólido branco.

[000156] Etapa 5 - O éter metílico 59b foi desmetilado com HBr e HOAc glacial, conforme descrito na etapa 2 do exemplo 3, para proporcionar 36.

Exemplo 9 Determinação dos Parâmetros farmacocinéticos

[000157] Foram usadas ratas intactas pesando 200-250 g. Foram usados grupos de três ou cinco ratas para cada nível de dose de um composto experimental e uma rata foi usada como um controle de veículo. Os animais foram deixados ter um acesso normal à comida e à água por todo o experimento. A substância de teste foi formulada como uma suspensão aquosa contendo hidroxipropil celulose, polissorbato 80 e álcool benzílico, ajustada para pH 3,5 com HCI ou NaOH em uma dose equivalente a 0,127 mmol e foi administrada oralmente, por gavagem. Uma amostra de sangue (0,3 mL) foi coletada das ratas tratadas em 2, 4, 6 e 8 h a partir da cavidade orbital e em 24 h por punctura cardíaca. Uma amostra de pelo menos 0,3 mL de sangue foi retirada dos animais não tratados, 3 h após dosar. O oxalato de potássio/NaF e a heparina de lítio foram adicionados às amostras, que foram armazenadas em gelo durante o procedimento de amostragem. As amostras foram giradas em uma centrífuga refrigerada a -4°C tão logo quanto possível e as amostras de plasma foram armazenadas a -20°C imediatamente após a centrifugação e posteriormente transferidas para um freezer a - 80°C, até a análise. As alíquotas de plasma (0,05 mL) foram misturadas com 0,35 mL de um padrão interno (e 0,05 mL de acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico. Uma série de padrões de calibragem foi preparada misturando-se alíquotas de 0,05 mL de plasma das ratas não tratadas com alíquotas de 0,05 mL de solução padrão em acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico e alíquotas de 0,35 mL do padrão interno em acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico). Cada amostra de plasma e padrão de calibragem foi remoinhado completamente e então centrifugado (3000 x g) a 4 °C por 20 min, para precipitar a proteína. Cada sobrenadante da centrifugação foi transferido para um frasco pequeno de injeção separado, para a análise por CL/EM/EM.

Exemplo 10 Ensaio da Transcripta se Reversa do HIV: Determinação da ICso do Inibidor

[000158] O ensaio da TA do HIV-1 foi efetuado em placas de 96 cavidades Multi Screen MADVNOB50 da Millipore, usando enzima recombinante purificada e um iniciador de molde de poli(rA)/oligo(dT)i6 em um volume total de 50 pL. Os constituintes do ensaio eram Tris/HCI a 50 mM, NaCI a 50 mM, EDTA a 1 mM, MgCh a 6 mM, dTTP a 5 pM, 0,15 piCi de [3H] dTTP, 5 pg/ml de poli (rA) pré-anelado até 2,5 pig/ml de oligo (dT)i6 e uma faixa de concentrações do inibidor em uma concentração final de 10% de DMSO. As reações foram iniciadas por adição da TA do HIV-1 a 4 nM e, após incubação a 37°C por 30 min, elas foram interrompidas pela adição de 50 pl de 20% de TCA gelado, e deixadas precipitarem a 4°C por 30 min. Os precipitados foram coletados aplicando-se vácuo à placa e sequencialmente lavando-se com 3 x 200 pj de 10% de TCA e 2 x 200 pd de 70% de etanol. Finalmente, as placas foram secadas e a radioatividade contada em um TopCounter da Packard após a adição de 25 pl de fluido de cintilação por cavidade. As ICso's (tabela 2) foram calculadas plotando-se a % de inibição versus o logio das concentrações de inibidor.

Exemplo 11 COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS Composição para a Administração Oral (A)

[000159] Os ingredientes são misturados e distribuídos em cápsulas que contêm cerca de 100 mg cada; uma cápsula assemelhar-se-ia a uma dosagem diária total. Composição para a Administração Oral (B)

[000160] Os ingredientes são combinados e granulados usando um solvente, tal como o metanol. A formulação então é secada e moldada em comprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máquina de comprimidos apropriada. Composição para a Administração Oral (C)

[000161] Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão para a administração oral. Formulação de Supositório (E)

[000162] Os ingredientes são derretidos juntos e misturados sobre um banho de vapor, e vertidos em moldes contendo 2,5 g de peso total.

[000163] As características divulgadas na descrição precedente, ou nas reivindicações que seguem, ou nos desenhos que acompanham, expressas em suas formas específicas ou em termos de um significado para efetuar a função divulgada, ou um método ou processo para obter o resultado descrito, conforme apropriado, podem, separadamente, ou em qualquer combinação de tais características, ser utilizadas para concretizar a invenção em suas diferentes formas.

[000164] A invenção precedente foi descrita em algum detalhe como forma de ilustração e exemplo, para propósitos de clareza e entendimento. Será óbvio para alguém versado na técnica que podem ser praticadas alterações e modificações dentro do escopo das reivindicações em anexo. Portanto, é para ser entendido que a descrição acima é pretendida ser ilustrativa e não restritiva. O escopo da invenção deve, portanto, ser determinado não com referência à descrição acima, porém deve, ao invés disso, ser determinado com referência às reivindicações em anexo que se seguem, juntamente com o escopo completo dos equivalentes aos quais tais reivindicações são designadas.

[000165] Todas as patentes, os pedidos de patentes e as publicações citadas neste pedido são, pelo presente, incorporadas por referência em sua totalidade, para todos os propósitos, na mesma proporção como se cada patente, pedido de patente ou publicação individual fosse assim individualmente estipulada.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:

onde: R1 é halogênio, Ci-e alquila ou C1-6 alcóxi; R2 é hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; R3 é uma fenila substituída com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, halogênio, e ciano; R4é CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH OU CH2OC(=O)CI- 6 alquila; R5é hidrogênio ou C1-6 alquila; e, os hidrates, os solvates, e os sais do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é halogênio ou C1-6 alquila; R2 é hidrogênio; R3 é uma fenila substituída em 3,5, substituída com substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, halogênio, e ciano; R4 é CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH OU CH2OC(=O)CH2C (=O)OH; R5é C1-6 alquila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, carac- terizado pelo fato de que R1 é cloro, bromo, metila ou etila; R2é hidrogênio; R3 é 3-cloro-5-ciano-fenila, 3,5-diciano-fenila ou 3-ciano-5- difluormetil-fenila; R4 é CH2OH, CH2OC(=O)(CH2)2C(=O)OH OU CH2OC(=O)CH2C (=O)OH; R5é metila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é 3-Cloro-5-[6-cloro-2-flúor-3-(1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil)-fenóxi]-benzonitrila; éster mono-{3-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-benzil]-4-metil- 5-oxo -4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico; 5-[6-Cloro-2-flúor-3-(1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenóxi]-isoftalonitrila; éster mono-{3-[4-cloro-3-(3,5-diciano-fenóxi)-2-flúor-benzil]-4-metil-5- oxo-4,5 -diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico; éster mono-{3-[4-cloro-3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-benzil]- 4-metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico; 3-[6-Cloro-2-flúor-3-(1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenóxi]-5-difluormetil-benzonitrila; éster mono-{3-[3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-4-metil-benzil]- 4-metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico; 3-Difluormetil-5-[2-flúor-3-(1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil)-6-metil-fenóxi]-benzonitrila; éster mono-{3-[4-bromo-3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-benzil]-4- metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico; 3-[6-Bromo-2-flúor-3-(1-hidroximetil-4-metil-5-oxo-4,5-diidro-1H- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-fenóxi]-5-difluormetil-benzonitrila; éster mono-{3-[3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-4-etil-2-flúor-benzil]-4- metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico; ou éster 3-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenóxi)-2-flúor-benzil]-4-metil-5-oxo- 4,5-diidro -[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico do ácido acético.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em: éster mono-{3-[3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-4-etil-2-flúor-benzil]-4- metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico; éster mono-{3-[4-bromo-3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-benzil]-4- metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico; éster mono-{3-[3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-4-metil-benzil]- 4-metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico; e, éster mono-{3-[4-cloro-3-(3-ciano-5-difluormetil-fenóxi)-2-flúor-benzil]- 4-metil-5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]triazol-1 -ilmetílico} do ácido succínico.

6. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de medicamento para o tratamento de doenças mediadas pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), incluindo a AIDS ou o ARC (Complexo Relacionado à AIDS).

7. Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em mistura com um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

8. Processo para preparar um composto heterociclo, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (a) contatar o compostdo heterociclo de fórmula I, em que R1, R2, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1 e R4 é H, com formaldeído aquoso; e, (b) contatar o composto de N-hidroximetila I resultante, em que R4 é CH2 OH e R1, R2, R3 e R5 são como definidos na reivindicação 1 com um agente de acilação, que é haleto de acila, anidrido ácido e ácido livre.