TWI299334B

TWI299334B - Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

Info

Publication number: TWI299334B
Application number: TW094125051A
Authority: TW
Inventors: James Patrick Dunn; Todd Richard Elworthy; Dimitrios Stefanidis; Zachary Kevin Sweeney
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2004-07-27
Filing date: 2005-07-25
Publication date: 2008-08-01
Also published as: MX2007000788A; BRPI0513858A; BRPI0513858B1; IL180495A; EP1773790B1; JP2008508211A; WO2006010545A1; AU2005266530A1; NO338376B1; US20060025462A1; US7666891B2; AR050266A1; CA2574308A1; BRPI0513858B8; CA2574308C; CN1993332A; RU2007106928A; IL180495A0; CN1993332B; EP1773790A1

Description

1299334 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】人類免疫缺乏病毒HIV係後天免疫缺乏症候群（AIDS)之病原體，AIDS係一種以破壞免疫系統（特別是CD4+ T-細胞），加上對於伺機性感染之伴隨的感病性為特徵之疾病。 HIV感染也和前體AIDs-相關病叢（ARC)有關，後者係一種以諸如持續性全身淋巴結病變、發燒與體重喪失之症狀為特徵之症候群。與其他反轉錄病毒共通地，HIV基因體會編碼名為gag及 gag-pol之蛋白質前體，他們會經病毒蛋白酶加工而提供蛋白酶、反轉錄酶（RT)、核苷酸内切酶/整合酶及病毒核心之成熟的結構蛋白。中斷此加工過程可防止正常的感染性病毒之產生。已經有相當多的努力係針對藉由抑制病毒編碼的酶來控制HIV。【先前技術】目前可得的化學治療以兩種重要的病毒酶做為目標，即 HIV蛋白酶及HIV反轉錄酶。（J· S· G. Montaner等。 Antiretroviral therapy: fthe state of the art’’，Biomed & Pharmacother. 1999 53:63-72 ; R. W. Shafer及 D. A. Vuitton，

Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type 1， Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86 ； E. De Clercq，

New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572)。目前已辨識出兩種一般類之 103203.doc -6- 1299334 RTI抑制劑：核苷反轉錄酶抑制劑（NRTI)及非核苷反轉錄酶抑制劑（NNRTI)。

NRTIs典型地為2、3’-二去氧核皆（ddN)類似物，其在與病毒RT作用之前必須先磷酸化。該對應之三磷酸酯則表現成病毒RT之競爭性抑制劑或替代之受質功能。在併入核酸後，該核苷類似物會終止鏈延伸過程。HIV反轉錄酶具DNA 編輯能力，其藉由切斷該核苷類似物使抗藥性株能克服該阻礙，並繼續延伸。目前，臨床使用之NRTIs包括立妥威 (zidovudine)(AZT)、惠妥滋（didanosine)(ddI)、渣賽特賓 (zalcitabine)(ddC)，滋利特（stavudine)(d4T)、速汰滋 (lamivudine)(3TC)及替諾福（tenofovir)(PMPA)。 NNRTIs首先發現於1989年。NNRTI係異位性抑制劑，其會反向結合於HIV反轉錄酶之非受質結合位置，藉此改變活性位置之形狀或阻礙聚合酶活性。（R. W. Buckheit，Jr·， Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442 ； E. De Clercq The role of nonO-nuceloside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179 ; G. Moyle,

The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy，Drugs 2001 61(1):19-26)儘管在實驗室已辨識出至少30種結構類之NNRTIs，然而僅有三種化合物獲批准用於HIV療法，即希寧（efavirenz)、衛 103203.doc 1299334 茲（nevirapine)及得拉巫丁（delavirdine)。儘管，最初被視為很有潛力的化合物類；然而，活體外與活體内研究很快地透露NNRTIs對於抗藥性HIV株之出現與類專一性毒性僅呈現很低之障礙。通常，僅RT之單點突變即能發展出抗藥性。儘管，利用NRTIs、Pis及NNRTIs之合併療法在很多情形下可劇烈地降低病毒負載並減緩疾病之進程；然而，仍存在明顯的治療問題。"雞尾酒療法’’並非對於所有的病人都有效，常會發生潛在之嚴重負反應；而且，經證實快速繁殖之HIV病毒可以很熟練地創造野生型蛋白酶及反轉錄酶之突變的抗藥性變體。目前，仍需要具有對抗野生型及普通產生之HIV抗性株活性之較安全之藥物。【發明内容】在1998年2月5日公告之WO9804135中，J. L. Romain等。揭示做為鉀通道調節劑之式1之雜環化合物。揭示之雜環基

,OH ^

Rc 1 la lb 包括，尤其是la及lb，其中Z為O或S，Z1為0、S或NR，而m及n為0或1。在2002年 5 月 16 日公告之 W02002038553 中，Μ· Β· Mantlo 等。揭示式2之做為過氧化物酶體增生劑活化受體a(PPARa) 激動劑之三嗤酮化合物。 103203.doc 1299334

本發明揭示其中X為（CH2)1_5，其中碳原子可以視情形經 0—、S或NH取代之化合物；r>r2獨立地錢、Ci 8院基、芳基-C〇-4烧基、雜芳基_Γ ^ ^ 邗方暴CV4烷基、環烷基_Cg_2烷基或 CH2C0R1 V* ’ γ為〇、s、、c或單鍵而 w為〇或 s。

在 1991 年 7月 3 日公告之 EP 0-435177 中，John M. KaneA

Francis Ρ· Miller揭示式3之三tr坐酮其中R1為氫或Cw烷基。揭示之化合物係展現抗驚厥藥活性。在 1996年 5月 9 日公告之 W09613264 中，S· J· Dominianni 等。揭示如式4之雜環

與相關化合物，其中Z1為〇、S或NR展現口服之低血糖活性。在 7/25/1995 公告之 US 5,436,252 中，S· M· Sorenson 等。揭示如式5之5-芳基-3H-1，2,4-三唑-3-酮，其中R1為氫或 R2，R2為低碳數烷基而R個別地為氫、烷基、烷氧基、羥基、 103203.doc 1299334 鹵素及三氟甲基。該等揭示之化合物可用來治療神經退化性疾病。

在7/19/1994公告之118 5,331，002中，夂八.]^1161：揭示如式 105之可用來增強記憶及認知並治療阿茲海默症之5·(視情形經取代之）苯基-4·烷基-3Η·1，2,4·三唑-3_噻酮（thiones)。

H. Yiiksek等〇在 Synthesis and Antibacterial Activities of some 4,5_Dihydro_ 1H-1，2,4_triazol-5_ones in Arzneim. Forschung. 1997 47(4):405-409中揭示某些三σ坐酮之抗菌活性。目前已經出現關於三唑酮、噚二唑酮與噻二唑酮之殺蟲性質之報導。Κ·-Η· Linker等。在WO 9641535中揭示三唑酮之殺蟲性質。F. Gozzo等。在 US 4,400,517 與 US 4,220,789 中揭示三唑酮膦酸酯之殺昆蟲、殺線蟲與殺芥蟲性質。Τ·

Kimata等。在 US 5，155，124 與 US 5,208,231 中揭示 1-胺甲醯基三唑酮之殺昆蟲性質。Κ· H· Mueller等。在US 5,532,378 與US 5,625,074中揭示磺醯基胺基羰基三唑酮之除草性質。F. Bettarini等。在EP 53 3206中揭示（噻）哼二唑-與三唑 (°塞）S同之殺恙蟲與殺昆蟲活性。f· Bettarini等。在Pesticide

Science 1994 40(2):141_6 中揭示 3-芳基-5·芳甲基-1，3,4-嘮 103203.doc 1299334 (嗔）二唾_2(3H)-酮之合成與殺芥蟲活性。這些化合物皆不屬於本揭示之範_。 2004年 3 月 23 日建檔之 U.S. Serial No. 10/807,766 (美國專利公告（U.S. Patent Publication)20040192704)揭示會抑制HIV反轉錄酶（HIV RT)之芊基-三唑酮與芊基·哼（噻）二唑酮化合物。2004年3月23日建檔之U.S· Serial No· 10/807,993(美國專利公告20040198736)揭示會抑制HIV RT 之爷基-嗒畊_化合物。有一個由j· ρ· Dunn等人於2005年4 月22日建檔之美國申請請求對於2004年4月23曰建檔之揭示做為HIV反轉錄酶抑制劑用途之N-芳基3-苯氧基·苯基乙醯胺之U.S Ser· No 60/565，117之優先權。這些申請皆藉此全文併入本文供參考。在2005年3月22曰建檔之U.S. Set*. No. 1 1/085，869中J· Ρ· Dunn等。揭示苄基-嗒畊酮化合物之前藥，包括N-醯氧甲基衍生物。藥物失敗會造成抗藥性株之選擇壓力。在HIV複製時之易於發生突變已經造成感染群落之大量的抗藥株。這已經造成對於具有一或多個點突變之廣範圍的反轉錄酶展現活性之藥物之需求。因為該效率通常對於不同之突變體而有不同，所以必須使血流中達到高量之活性醫藥成分以提供對於即使是最具抵抗性之病毒株之充分作用，並且避免有助於抗藥性株之選取壓力。先前揭示之三唑（I，R4=H)缺乏充分之生物利用性以產生夠高之血流量以控制所有之普通可觀察到之病毒株。 103203.doc -11 - 1299334

通常因各種原因而著手活性藥物部分之化學衍生，包括修飾活性藥物之不需要的物理性質、將實現吸收之藥物動力參數最適化、活性成分之分配及代謝，以及活性部分對於特定目標組織或細胞之位置特定之尋標或區域化。Albert 導入前藥之術語以說明缺乏内在生物活性但是能夠代謝轉形成活性藥物之化合物（A. Albert, Selective Toxicity, Chapman and Hall，London，1951)。儘管，代謝轉型可以經由特定之酶，通常為水解酶催化；然而，該活性化合物亦可經非特定之化學過程釋放。前藥最近已有回顧整理（P. Ettmayer et al.5 J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404 ； K. Beaumont et al·，Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485 ； H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985; G. M. Pauletti et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256 ； K. Beaumont et al. Curr. Drug Metab. 2003 4:461-485) ° 醯胺（7)前藥包括N-羥甲基衍生物（8a)，其最普通者為N-醯氧甲基（8b)化合物。（Η · Bundgaard supra，ρρ 10-27; S· Α· Varia et al·，J. Pharm. Sci·，1984 73(8):1068-1073)。

R

8a:R = H 8b:R = C(=0)RM, 103203.doc -12- 1299334 潛在之前藥候選物有時可以根據分子所含之化學官能基來辨識。然而，改變一個分子之物理、化學與生物性質之一方面之化學修飾，可能導入在親代分子所未見之其他不需要的性質。因此，前藥之辨識係不確定且具挑戰性之活動。【實施方式】本發明係有關式I化合物、治療或預防由人類免疫缺乏病毒所媒介之疾病或治療後天免疫缺乏症候群或AIDS相關病叢之方法（藉由單獨或採用合併療法施用式J化合物），以及治療由人類免疫缺乏病毒所媒介之疾病之包含式J化合物之醫藥組合物，

其中： R1為鹵素、烷基或(^_6烷氧基； R為氣、鹵素或Ci-6統基； R3係經1至3個獨立選自由下列取代基組成之群所取代之苯基·· Cw烷基、C3-8環烷基、Cw鹵烷基、Cl6鹵烷氧基、鹵素及氰基； R4 為 CH2OH、CH20C(=0)(CH2)2C(=0)0H 或 ch2oc卜0)

Cl-6烷基； R為氫或Ci-6烧基，及 103203.doc -13 - 1299334 其水合物、溶劑合物及鹽。本發明的目標之一為⑴一種式j化合物

其中：

Rl為自素、烷基或cle6烷氧基； R 為氫、鹵素或Ci_6烷基； R係經1至3個獨立選自由下列取代基組成之群所取代之苯基：Cl6烧基、Cw環烷基、Cl.6_烷基、Ci‘烷2 基、_素及氰基； R4 為 CH2〇H 、CHACPOXCHAC^C^OH 或 CHsOcpcOCu 烷基； R 為氫或Cw烷基；及其水合物、溶劑合物及鹽。本毛明之進一步目標為（丨丨）一種如（ϋ)之化合物，其中

Rl為鹵素或cle6烷基； R2為氫； r3係經獨立選自由下列取代基組成之群所取代之3,5·經取代之苯基：C!·6齒烷基烷氧基、鹵素及氰基； R 為 CH2〇H、CH2〇C(=0)(CH2)2C(=0)〇H 或 ch2oc(=o) cH2C(=〇)〇h ； r5為C1-6烷基。 103203.doc -14- 1299334 (iii) 一種如（ii)之化合物，其中 R1為氣基、溴基、甲基或乙基； R2為氫； R3為％氣基％氰基-苯基、3,5-二氰基-苯基或3_氰基-5-二氟甲基-苯基； R4 為 ch2oh、CH20C(=0)(CH2)2C(=0)0H 或 ch2oc(=o) CH2C(=〇)〇H ; R 為曱基。 (iv) —種如請求項3之化合物，其為 3_氯基-5-[6_氣基-2-氟基_3-(1-羥甲基-4-甲基_5_酮基-4,5_ 二氫_1H-[1，2,4]三唑_3_基曱基）_苯氧基]_苯曱腈，單-{3_[4-氣基_3_(3_氯基氰基_苯氧基）_2_氟基-苄基]_4_ 甲基-5-酮基-4,5-二氫-[^，糾三唑-；μ基甲基}琥珀酸酯， 5·[6-氣基-2-氟基_3气^羥甲基_4_甲基酮基-4,5·二氫 -1Η·[1，2,4]三嗤_3_基甲基）_苯氧基]•間苯二甲腈，單-{3-[4-氣基-3-(3，5-二氰基-苯氧基）-2-氟基-苄基]-4-甲基 ―5·酮基·4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1-基甲基}琥珀酸酯，單-{3-[4-氯基_3_(3-氰基_5_二氟甲基-苯氧基）_2_氟基-苄基]-4-甲基_5·酮基_4,5-二氫-三唑·；μ基曱基}琥珀酸酯， 3-[6-氣基-2_氟基_3·(1_羥曱基_4_曱基_5·酮基_4,5-二氫 -1Η-[1，2,4]三唑基甲基）_苯氧基]-5-二氟曱基-苯甲腈， 103203.doc -15 - 1299334 單-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基）-2-氟基-4-甲基-苄基]-4-甲基-5·酮基-4,5-二氫_[1，2,4]三唑-1-基曱基}琥珀酸酯， 3-二氣甲基-5_[2 -氣基_3-(1-經甲基_4_甲基-5-闕基·4,5_二氫-1Η·[1，2,4]三唑-3-基甲基）-6-曱基-苯氧基]-苯甲腈，早-{3-[4-漠基-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基）-2-氣基-爷基]-4 -甲基-5-嗣基- 4,5 -二氮_[1，2,4]三嗤_1_基甲基}玻$白酸酯， 3-[6->臭基_2-氣基-3-(1-經甲基-4-甲基-5-綱基-4,5-二氮 -1H-[1，2,4]三唑-3_基甲基）-苯氧基]-5-二氟甲基-苯曱腈，单-{3_[3-(3•氣基-5·二氟甲基-苯氧基）-4-乙基-2 -氟基-字基]-4-曱基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1-基甲基}琥珀酸酉旨，或 3-[4 -氯基- 3-(3 -氣基-5-氛基-苯氧基）-2 -氟基-字基]-4-甲基 -5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1_基甲基乙酸酯。 (v)—種如⑴之係選自由下列各化合物組成之群：早_{3-[3-(3 -亂基-5-二氟甲基-苯氧基）-4-乙基_2_氟基-窄基]_4_甲基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1-基甲基}琥珀酸酯，单-{3-[4-漠基-3-(3 -氰基-5-二氟甲基-苯氧基）-2 -氣基-爷基]-4-曱基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1-基甲基}琥珀酸酯， 103203.doc •16- 1299334 單-{3· [3-(3 •氰基-5-二氟甲美田f < 土-本乳基>2-氟基-4-甲基-苄基]冬甲基_5_酮基_4,5-二氫酸，及飞L1，2,4]二唑_1_基甲基}酯琥珀單-{3-[4•氯基-3-(3_氰基_5__ .! , ^ Α ς ^ ^ 一鼠甲基-本氧基）-2-氟基·苄基]-4-甲基-5-_基-45--*1^ ，一虱^⑷三唑-卜基甲基丨琥珀酸醋。物 ⑽種如⑴至（v)項中任何一項而做為藥物使用之化合㈣一種如⑴蝴财任何—項之化合物之用途，其係在製造治療人類免疫缺乏病毒（HIV)媒介之疾病，包括AIDS 或ARC(AIDS相關病叢）之藥物。㈣卜種醫藥組合物’包括治療有效量之如⑴之化合物充刀此α至夕一種醫藥可接受之載體、賦形劑或稀釋劑。 (ix)一種製備式I之雜環之方法

R2 〇包括下列步驟： (a) 令雜裱1 (r4=h)之溶液與水相甲醛接觸，及 (b) 令生成之…羥甲基化合物j (R4=CH2〇H)與醯化劑接觸。在U.S. Serial No· 10/807,766中揭示之雜環化合物僅具極有限之溶解度，此使得該活性成分之調配複雜化。要維持 103203.doc •17- 1299334 f 該活性成分之適當的血中含量很困難。要有效地施用抗· HIV化合物需要高劑量以便控制抗藥性HIV株。為在可接受之劑量療法中達成活性成分之適當的血中含量，活性成分需要有效吸收及分配。很驚人地，本發明之經修飾的雜環顯示增強之藥物動力性質。在本發明之一個具體實施例中，其提供一種式以匕合物，其中R1、R2、R3、R4及R5係如上述。在本發明之另一個具體實施例中，其提供一種式〗化入物，其中Ri為甲基、乙基、漠及氣，r2為氫，而r = R5係如上述。及在本發明之另一個具體實施例中，其、二其中甲基、乙基、漠及氣’ R;、為視二^ 自由下列基組成之群之兩個基所取代之3 $雙、 k

Ci-6烷基、C3-8環烷基、Cu鹵烷基、Γ , 代笨基：虱基，而R2、R4與R5係如上文所揭示。及在本發明之另一個具體實施例中，列各物組成之群之化合物：單-{3_[3_(3^ 遇自由下苯氧基）-4-乙基-2-氟基-苄基]_4_甲基5·—鼠甲基- -[1，2,4]二嗤-1-基甲基}琥j白酸酉旨，覃一氧干·溴基备* -5-二氟甲基-苯氧基）-2-氟基_芊基μ4_ 鼠基氫-[1，2,4]三唑-卜基曱基}琥珀酸酿，土 _，夂二氟甲基_苯氧基）-2•氟基_4_甲基-苄基] 乳暴-5-二土 -甲基_5_酮其二虱-[1,2,4]三唑-1-基曱基}琥珀酸土哨… 及早-(3-[4·氣基一 103203.doc -18- 1299334 3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基）_2_氟基-苄基]_4_甲基酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1-基甲基丨琥珀酸酯。在本發明之另一個具體實施例中，其提供一種治療HIv 感染、或預防HIV感染，或治療人1〇8或ARC之方法，包括施予需要其之宿主治療有效量之一種式I化合物，其中R1、 R2、R3、R4及R5係如上述。在本發明之另一個具體實施例中，其提供一種治療HI V 感染、或預防HIV感染，或治療aids或ARC之方法，包括共施予需要其之宿主治療有效量之一種式j化合物，其中 R1、R2、R3、R4及R5係如上述；以及至少一種選自由下列各物組成之群之化合物：HIV蛋白酶抑制劑、核苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、CD-4結合配位體、CCR5 及CXCR4抑制劑及病毒融合抑制劑。在本發明之另一個具體實施例中，其提供一種治療HI V 感染、或預防HIV感染，或治療AIDS或ARC之方法，包括共施予需要其之宿主治療有效量之一種式I化合物，其中 Ri、R2、R3、尺4及R5係如上述；以及至少一種選自由下列各物組成之群之化合物：立妥威（zidovudine)速汰滋 (lamivudine)、惠妥滋（didansine)、渣赛特賓（zalcitabine)、滋利特（stavudine)、得拉巫丁（rescriptor)、希寧（sustiva)、衛茲（viramune)、希寧（efavirenz)、衛茲（nevirapine)及得拉巫丁（delavirdine)、服妥美（saquinavir)、語億亞（ritonavir)、維拉賽特（nelfinavir)、克濾滿（indinavir)、安普納為 (amprenavir)及快利佳（lopinavir);及 / 或一種選自 T-20、 103203.doc -19- 1299334 BMS-378806、BMS-488043 之 CD-4/CCR5/CXCR4/病毒融合抑制劑；Sch-351125、Sch-350634、Sch-417690、UK- 4278957 、 TAK-779 、 ONO-4128 、 AK-602 、 KRH-1636 、 T-22 或 T-134。在本發明之另一個具體實施例中，其提供一種抑制HIV 反轉錄酶之方法，包括施予一種式I化合物，其中R^、R2、 R3、R4及R5係如上述。在本發明之另一個具體實施例中，其提供一種抑制與野生型之病毒比較具有至少一個突變之HI V反轉錄酶之方法，包括施予一種式I化合物，其中R1、R2、R3、R4及R5係如上述。在本發明之另一個具體實施例中，其提供一種抑制由一種對於希寧、衛茲或得拉巫丁具降低之感病性之HIV株所表現之HIV反轉錄酶之方法，包括施予一種式I化合物，其中 R1、R2、R3、R4及R5係如上述。在本發明之另一個具體實施例中，其提供一種抑制由一種對於希寧、衛茲或得拉巫丁具降低之感病性之HI V株所表現之HIV反轉錄酶之方法，包括共施予一種式I化合物，其中R1、R2、R3、R4及R5係如上述；以及至少一種選自由下列各物組成之群之化合物：HIV蛋白酶抑制劑、核苷反轉錄酶抑制劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、CD-4結合配位體、CCR5 與CXCR4抑制劑及病毒融合抑制劑。在本發明之另一個具體實施例中，其提供一種醫藥組合物，包括一種式I化合物，其中R1、R2、R3、R4及R5係如上 103203.doc -20- .1299334 Τ’混合至少-種醫藥可接受之載體、賦形劑或稀釋劑其里足以於施用單一或多重劑量療法以治療由人類免疫缺乏病毒媒介之疾病時抑制HIV。在本發明之另一個具體實施例中，其提供-種製備式！化合物之方法，其中…、^㈣係如上^包括⑴ 7如式I(R H)之雜環之溶液與甲醛溶液接觸，及⑴）令生成之式I(R4=CH2〇H)之N-羥甲基化合物與醯化劑接觸。

在本發明之另一個具體實施例中，其提供一種如式π之化合物，其中χΐ係選自由〇、S與NR5組成之群，Rl、r2、 R6及R7係個別獨立地選自由下列各基組成之群··氫、C16 烧基、Cw鹵烧基、Cw環烷基、Cl_6烷氧基、c1-6烷硫基、 Cu烷巯基、Cw烷磺醯基、Ci-6鹵烷氧基、ci-6豳烷硫基、鹵素、胺基、烷胺基、二烷胺基、醯基胺基、硝基及氰基； R3係芳基或雜芳基，該雜芳基係選自由下列之群組成者：吼淀基、哺啶N_氧化物、吡啶N_氧化物、吲哚、吲哚义氧化物、喧啉、喹啉氧化物、嘧啶基、吡畊基及吡咯基，其中該芳基及該雜芳基係視情形經1至3個獨立地選自由下各基組成之取代基所取代：Cl-6烷基、C2_6烯基、Cw鹵烷基、〇3_8環烷基、Cle6烷氧基、Cl.6烷硫基、Cw烷酼基、Cw 石黃酿基、Cwii烷氧基、Cl_6鹵烷硫基、羥基、_素、胺基、 103203.doc -21- 1299334

Ci·6烧胺基、Ci·6二烧胺基、醢基胺基、醯基、Ci-6烧氧幾基、胺曱醯基、Cu N-烷基胺甲醯基、Cw N，N-二烷基胺甲醯基、硝基及氰基；R4係選自由下列各物組成之群： CH2〇H、CH20C(=0)X2R8、CH2OCOCH(R12)NHR13、CH2C02R9、 ch2nr1〇r11、ch2op(=o)(oh)2&ch(nr10r11)co2r9; R5為氫或Cu烷基之視情形經1或2個獨立選自由下列各基組成之群之取代基所取代：經基、娱;氧基、硫醇基、烧硫基、Ci.6 烷巯基、Cw續醯基、鹵素、胺基、烷胺基、二烷胺基、胺烧基、烷胺烷基及二烷胺烷基；R8為烷基、雜烷基、（CH2)nC02H、CH=CHC02H、芳基、（CH2)oNR10aRlla 及雜芳基，該芳基及該雜芳基視情形經丨至3個獨立選自由下列各基組成之群之取代基所取代：Cl_6烷基、C2-6烯基、 Ci-6li烧基、C3-8環烷基、Ci-6烷氧基、Ci-6烷硫基、Ci-6烷巯基、Ck磺醯基、Cw鹵烷氧基、Cw鹵烷硫基、羥基、自素、胺基、Cw烷胺基、Cw二烷胺基、醯基胺基、醯基' Cw烷氧羰基、胺甲醯基、c1-6 N-烷基胺甲醯基、Cw N，N-二烷基胺甲醯基、硝基及氰基；R9為氯或。^烷基。在此具體實施例中，R1G、RlGa、R11及Rlla係獨立之氫或 Gw烷基，而且另外地Rl〇及Rll一起加上他們所附接之氮原子能夠形成吡咯啶基、六氫吡啶基、氮呼基或嗎啉環。甚且，R12單獨地係選自由下列各基組成之群：天然胺基酸之支鏈、視情形經取代之苯基及Cw未分支或支鏈烷基；Ru 皁獨地係選自由下列各基組成之群：氫或Cw烷基；或R12 13 及R 一起為（CH2)3。在此具體實施例中，X2係一個鍵結、 103203.doc -22- 1299334 〇、S、NH，n為ι〜6，〇為。此具體實施例進一步包括式π之水合物、溶劑合物、晶籠化合物（clathrates)及酸加成费i 〇當在本文使用時，"一個（a)”或”一個（an)”實體之用詞表示一或多個之該實體；例如，一個化合物表示一或多個化合物或至少一個化合物。照那樣，”a"(或"an”）、"一或多個，，及"至少一個”之術語在本文可以交互使用。如上文疋義’’之用詞表示如發明内容提供之關於個別基之頭一定義。 ”視情形”或”視情形地”意指後續說明之事件或情況可以但是未必發生’而且該描述包括該事件或情況發生之例子以及未發生之例子。例如"視情形之鍵結”意指該鍵結可以存在或不存在，而且該說明包括單、雙或三鍵。當在本文使用時，”烷基"之術語象徵含丨〜⑺個碳原子之未分支或支鏈之飽和單價的烴殘渣。”低碳數烷基"之術語象徵含1〜6個碳原子之直或支鏈之烴殘渣。"Ci_iG烷基"表示由1〜10個碳組成之烷基。烷基之實例包括，但不限於低碳數烧基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。當在本文使用時，”環烷基"之術語象徵含3至8個碳原子之飽和碳環基環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。當在本文使用時，”c37環烷基，，之術語表示在碳環基環由3至7個碳組成之環烷基。當在本文使用時，，，烷氧基”之術語意指_〇_烷基之基，其 103203.doc 23· 1299334 中該院基係如上文定義之諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、. 己氧基，包括其異構物。當在本文使用時，"低碳數烷氧基 ”象徵具有如前文定義之’’低碳數烷基"之基之烷氧基。 "Cm烷氧基”表示其中該烷基為Cm之-0-烷基。

當在本文使用時，"鹵烷基”之術語象徵如上文定義之未分支或支鏈烷基，其中1、2、3或多個氫原子係經鹵素所取代。當在本文使用時，’’Ci·3鹵烧基π表示由1至3個碳及1〜8 個鹵素取代基組成之函烷基。實例為氟甲基、氣甲基、演甲基、碘甲基、二氟曱基、三氟甲基、三氣甲基、三溴曱基、二硪甲基、1-氟乙基、1-氣乙基、1_漠乙基、1_磁乙基、 2- 氟乙基、2-氣乙基、2-溴乙基、2_碘乙基、2,2-二氣乙基、 3- 溴丙基或2,2,2-三氟乙基。當在本文使用時，"鹵烷氧基"之術語表示其中尺係如本文定義之鹵烷基之-0R基。當在本文使用時，，，_素"或，，鹵基”之術語意指氟、氣、溴或蛾。田在本文使用時，氰基”之術語表示經由三鍵，亦即而連接於氮之碳。式！化合物展現互變異構性。互變異構化合物能夠以兩個或更多之可互化的種類存在。f子遷移互變異構物係由於兩個原子間之共價鍵結之氫眉子的狡氣％ 4 i L原于的移動所造成。互變異構物一般存在平衡狀態，至於當 §忒要分離個別之互變異構物通常會產生混合物，其化學；3舲w # 予及物理性質與化合物之混合物 103203.doc -24- 1299334 一致。平衡之位置視分子内之化學特徵而定。例如，在很多脂肪族之醛及酮中，諸如乙醛時，酮型式為主；至於在酚時，則以烯醇型式為主。普通之質子遷移互變異構物包括酮/烯醇（-C(=0)_CH_cgoh^hj，醯胺/亞胺酸 (-C(=〇)-NH—C(-〇H)=N-)及甲月米（_C(=NR)·丽—c(_ NHR)=N-)互變異構物。後二者在雜芳基及雜環基環特別普通，而且本發明涵蓋該等化合物之所有互變異構型式。當在本文使用時，”天然胺基酸"之術語意指天然胺基酸之L·異構物。该等天然胺基酸為甘胺酸 '丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、甲硫胺酸、蘇胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、半胱胺酸、脯胺酸、組胺酸、天冬胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、麵胺醯胺、_羧基麩胺酸、精胺酸、鳥胺酸及離胺酸。除非特別指出，否則在本申請中提及之所有胺基酸皆為L-型。當在本文使用時，”厭水性胺基酉文之術ό吾思指甘胺酸、丙胺酸、顯胺酸、白胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、色胺酸與脯胺酸。天然胺基酸之支鏈包括：氫、甲基、異丙基、異丁基、二級丁基、 •CH2OH、_CH(0H)CH3、_CH2SH、_CH2CH2SMe、 -(ch2)pcor，其中 R為·oH或·ΝΙΪ2而卩為 i 或2、_(cH2)q NH2 其中 q 為 3 或 4、_(CH2)3-NHC(=NH)NH2、_(：Η20：6Η5、 -CH2_p-C6H4-〇H、（3_吲。朵琳基）亞甲基、（4-咪唾基）亞甲基。當在本文使用時，”野生型”之術語表示擁有在未暴露於反轉錄酶抑制劑之正常群落天然產生之顯性基因型之HI V 病毒株。本文所用之，，野生型反轉錄酶，，之術語表示由野生 103203.doc -25- 1299334 型病毒株表現之反轉錄酶，其已經過定序並以同意號碼 P03366貯存於SwissProt資料庫。當在本文使用時，”降低之感病性"之術語表示特別之病毒分離株之敏感性與在相同實驗系統中之野生型病毒所展現之敏感性比較時，具有約10倍或更高之改變。當在本文使用時，"核皆及核苷酸反轉錄酶抑制劑π ("NRTr’s)之術語意指抑制HIV_1反轉錄酶（催化病毒基因體 HIV-1 RNA轉化成HIV-1 DNA之酶）活性之核苷及核苷酸以及其類似物。典型適合之NRTIs包括可以由商品名RETROVIR取得之立妥威（AZT)，可以由商品名VIDEX取得之惠妥滋（ddl)，可以由商品名HIVID取得之渣賽特賓（ddC)，可以由商標 ZERIT取得之滋利特（d4T)，可以由商品名EPIVIR取得之速汰滋（3TC)，在W096/30025中揭示並可以由商品名 ZIAGEN取得之濟而剛（Abacavir) (1592U89)，可以由商品名PREVON取得之阿德福維（adefovir dipivoxil)[雙 (POM)-PMEA]，一種在 EP-0358154 與 EP-0736533 中揭示並由Bristol-Myers Squibb發展中之核苷反轉錄酶抑制劑羅布卡維（lobucavir) (BMS_ 1 80194) ’ 一種由 Biochem Pharma發展中之反轉錄酶抑制劑（為BCH-10618與BCH-10619之消旋混合物型式）BCH-10652，經由Emory University授權之 U.S. Pat. No· 5,814,639並由 Triangle Pharmaceuticals所發展之愛咪催西他賓（emitricitabine)[(-)-FTC]，由 Yale University 授權給 Vion Pharmaceuticals 之 P-L-FD4 (亦名為 103203.doc -26- 1299334 P-L_D4C及名為p-L_2’，3’-二去氧-5_氟基-胞苷），在 EP_0656778揭示並授權給 Triangle Pharmaceutical之一種嗓呤核苷-DAPD((-)-P-D_2,6，-二胺基-嘌呤二嘮咪），及由NIH 發現並由U.S. Bioscience Inc所發展之一種酸安定性之σ票呤· 為基礎之反轉錄酶抑制劑·羅單諾新（lodenosine) (FddA)(9-(2,3_二去氧-2-敗基-β-D-蘇-戊呋喊糠基）腺嘌吟）。當在本文使用時，”非核苷反轉錄酶抑制劑”（"NNRTI"s) 之術語意指抑制HIV-1反轉錄酶活性之非核苷。典型適合之NNRTIs包括可以由商品名VIRAMUNE取得之衛茲（BI-RG-587)，可以由商品名RESCRIPTOR取得之得拉巫丁（BHAP，U-90152)，在WO 94/03440中揭示並可以由商品名SUS1TIVA取得之苯并噚畊·2·酮之希寧（DMP-266)，一種呋喃基吡啶-硫基-嘧啶之PNU-142721，AG-1549(先前為 Shionogi#S-1153)，在 WO 96/10019 中揭示之 5-(3,5-二氯本基）-硫基-4 -異丙基·1-(4-σ比咬基）甲基-1H -味^-2-基甲基碳酸酯，MKC-442(l-(乙氧基-甲基）-5-(1-甲基乙基）-6-(苯基甲基）-(2,4(1Η，3Η)-嘧啶二酮），及 U.S. Pat. No. 5,489,697 中揭示之（+)-卡拉諾來（calanolide)A (NSC-675451)及B、香豆素衍生物。當在本文使用時，"蛋白酶抑制劑Π(’’ΡΓ)之術語意指抑制 HIV-1蛋白酶之抑制劑，該酶係病毒之聚蛋白前驅物（例如，病毒GAG及GAG Pol聚蛋白）之蛋白水解切斷成感染性 HIV· 1中所發現之個別之功能性蛋白所必須。HIV蛋白酶抑 103203.doc -27- 1299334 制劑包括具有肽擬似物結構、高分子量（7600道耳頓）及實質之肽的特徵之化合物，例如CRIXIVAN以及非肽之蛋白酶抑制劑，例如VIRACEPT。典型適合之Pis包括可以由商品名INVIRASE取得硬明膠膠囊並由商品名FORTOVASE取得軟明膠膠囊之服妥美，可以由商品名NORVIR取得之諾億亞（ABT-538)，可以由商品名CRIXIVAN取得之克濾滿（MK-639)，可以由 VIRACEPT取得之維拉赛特（AG-1343)，一種非肽之蛋白酶抑制劑商品名為AGENERASE之安普納為（141W94)，拉西納為（lasinavir)(BMS-234475，最初由 Novartis，Basel， Switzerland 所發現（CGP-61755))，一種由 Dupont發現之環狀尿素之DMP-450，一種由Bristol-Myers Squibb發展做為第二代之HIV-1 PI之氮雜肽之BMS-2322623，ABT-378，一種口服之活性咪唑胺基甲酸酯AG-1549。其他抗病毒劑包括羥基尿素、雷巴威林（ribavirin)、 IL-2、IL-12、潘他福赛（pentafuside)及 Yissum Project No. 1 1607。羥基尿素（Droxia)係一種核糖核苷三磷酸酯還原酶抑制劑，該酶涉及T-細胞之活化。經顯示，羥基尿素對於惠妥滋活性具增效效應，而且已經與滋利特一起做過研究。IL-2 係在 Ajinomoto EP-0142268、Takeda EP-0176299 及 Chiron U.S. Pat· Nos, RE 33,653、4,530,787、4,5 69,790、 4,604,377、4,748,234、4,752,585及 4,949,314 中揭示，而且可以由商品名PROLEUKIN(細胞間白素-2(aldesleukin))取得，於經回沖並以水稀釋後做為供IV灌輸或供sc施用之冷 103203.doc -28- 1299334 束乾燥粉末；SC時，較佳之劑量為約1〜約20,000,000 1U/天； sc時，更佳之劑量為約15,000,000 1 U/天。IL-12係在W0 96/25171中揭示，而且可以取得之劑量為約〇.5 gg/kg/天〜約10 pg/kg/天，以sc較佳。潘他福赛（DP-178, T-20)係一種 36個胺基酸之合成肽，其在U.S· Pat. No· 5,464,933中揭示並可以經由商品名FUZEON取得；潘他福賽之作用為抑制 HIV-1與目標膜之融合。給予潘他福赛時（3-100 mg/天）係與希寧及2 Pi’s—起連續sc灌輸或注射於三重合併療法難以治癒之HIV-1正反應之病患；以使用100 mg/天較佳。Yissum Project No. 1 1607係一種根據HIV_1 Vif蛋白之合成蛋白。雷巴威林係Ι-β-D·核糖咬喃糖基-1Η-1，2,4·三嗤-3 -叛酿胺，其在11.8.?&1^[〇.4,211，771中有所說明。當在本文使用時，’’抗-HIV-1治療”之術語意指任何經發現可單獨用來治療人之HIV-1感染，或做為多重藥物合併療法（尤其是HAART三重及四重合併療法）之部分之抗-HIV-1 藥物。HAART表示 Highly Active Antiretroviral Therapy。典型適合之已知的抗-HIV-1療法包括’但不限於多重藥物合併療法，諸如⑴至少三種之抗-HIV-1藥物，其係選自兩種NRTIs、一種PI、第二種PI及一種NNRTI ;及（ii)至少兩種抗-HIV_1藥物，其係選自NNRTIs及Pis。典型適合之 HAART--多重藥物合併療法包括：（a)三重合併療法，諸如兩種NRTIs及一種PI;或（b)兩種NRTIs及一種NNRTI;及（c) 四重合併療法，諸如兩種NRTIs、一種PI及第二種PI或一種 NNRTI。在治療缺乏知識的病人時，以三重合併療法開始 103203.doc -29- 1299334 抗-HIV-1治療較佳；除非對Pis無法忍受，否則又以使用兩種NRTIs及一種PI較佳。服從藥物使用係必要的。每3〜6個月應檢測血中之CD4+及HIV-1-RNA量。萬一病毒負載達到高原期，便可以添加第四種藥物例如一種PI或一種 NNRTI。臨床醫師持續地尋找改善之藥物療法，儘管使用之確切的藥物可能不同，然而HAART皆表示使用抗-HIV化合物之多重藥物合併。在本申請中所用之縮寫包括：乙醯基（Ac)、乙酸（HOAc)、疊氮-雙-異丁基腈（AIBN)、1-N-羥基苯并三唑（HOBT、大氣壓（八加）、高壓液相層析（1^1^)、9_硼二環并[3.3.1]壬烷 (9-BBN或BBN)、甲基（Me)、三級丁氧羰基（Boc)、乙腈 (MeCN)、焦碳酸二三級丁酯或boc酸酐（B0C20)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基羰二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、苄基（Bn)、間-氯化過苄酸（MCPB A)、丁基（Bu)、甲醇（MeOH)、苄氧羰基（cbz或Z)、熔點（mp)、羰基二咪唑（CDI)、MeS02-(甲烷磺醯基或Ms)、1,4-二氮雜二環并[2.2.2]辛烷（DABCO)、質譜（ms)、二乙基胺基硫三氟化物（DAST)、甲基三級丁基醚（MTBE)、二亞苄基丙酮（Dba)、N-羧基酸酐（NCA)、1，5-二氮雜二環并[4.3.0]壬-5_烯（DBN)、N_溴基琥珀亞醯胺 (NBS)、1，8-二氮雜二環并[5.4.0]十一-7·稀（DBU)、N-甲基吡咯啶酮（NMP)、1，2-二氯乙烷（DCE)、氣鉻酸吡錠 (PCC)、N，Nf_二環己基羰二亞胺（DCC)、重鉻酸吡錠 (PDC)、二氣甲烷（DCM)、丙基（Pr)、偶氮二羧酸二乙酉旨 (DEAD)、苯基（Ph)、偶氮二羧酸二-異-丙酯、DIAD、每 103203.doc -30- 1299334 平方对之碍數（psi)、二乙基異丙胺（DEIPA)、^比咬（pyr)、二-異-丁基鋁氫化物、DIBAL-H、室溫為rt或RT、Ν，Ν·二甲基乙醯胺（DMA)、三級丁基二甲基矽烷基或t-BuMe2Si、 (TBDMS)、4-N，N-二甲基胺基吡啶（DMAP)、三乙胺（Et3N 或TEA)、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、三氟曱烷磺醯基或 CF3S02-(Tf)、二甲亞礙（DMSO)、三氟乙酸(TFA)、1，1’-雙 -(二苯膦基）乙烷（dppe)、2,2,6,6·四甲基庚完·2,6_二酮 (TMHD)、1，1，-雙-(二苯膦基）二茂鐵（dppf)、薄層色析 (TLC)、乙酸乙S旨（EtOAc)、四氫咬喃（THF)、乙醚（Et20)、三甲基矽烷基或Me3Si(TMS)、乙基（Et)、對甲苯磺酸單水合物（TsOH或pTsOH)、六曱基二矽氮烷化鋰（LiHMDS)、 4-Me-C6H4S02-或曱苯磺醯基（Ts)、異丙基（i-Pr)、N_脲酯 -N-羧基酸酐（UNCA)、乙醇（EtOH)。慣用的命名包括字首正（η)、異（i-)、二級（sec-)、三級（tert-)及新，當與烧基部分一起使用時皆具有其習慣之意義。（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.) o 本發明所涵蓋與本發明之範疇内之代表性化合物之實例提供於表1。這些實例與其後之製法，係提供來使得那些熟諳此技藝者能更清楚了解與實行本發明。它們不應被認為係在限制本發明，而係僅做為其說明與代表。通常而言，在本申請中所用之命名係根據Beilstein Institute之產生IUPAC系統命名之電腦化系統 -AUTONOMtm v.4.0。若所畫之結構與該結構之命名間不符 103203.doc -31- 1299334 合時，則以所晝之結構為準。

表1 Nc^R^a^R4 R1 R4 R6 MP MS Ι·1 Cl ch2oh Cl 145.8-149.5 1-2 Cl ch2oco(ch2)2co2h Cl 136.6-141.9 1-3 Cl ch2oh CN 158.9-162.2 1-4 Cl ch2oco(ch2)2co2h CN 141.6-143.3 1-5 Cl ch2oco(ch2)2co2h chf2 150.5-151.1 537(M-H) 1-6 Cl ch2oh chf2 440(M+H) 1-7 Me ch2oco(ch2)2co2h chf2 139.2-140.5 519(M+H) 1-8 Me ch2oh chf2 419(M+H) 1-9 Br ch2oco(ch2)2co2h chf2 156.7-158 HO Br ch2oh chf2 483·3(Μ+Η)+ Ml Et ch2oco(ch2)2co2h chf2 152.2-153.5 1-12 Cl ch2och2co2h Cl 72.9-74 464(M-H) 本發明化合物係藉多重步驟由3_芳氧基-苯基乙酸化合物10製備（圖式1)，包括闡釋三唑酮11、於氮12上導入羥甲基取代基（X=OH)並將該羥甲基附加產物13醯化。對此一般方法之變體涉及12之中間體轉化（X=OH)成對應之氣甲基 103203.doc -32- 1299334 化合物12(X=C1) ’其係利用緩酸而付諸銀（〗)_離子辅助之親核基置換。（參照實例6) 圖式1

令三唑酮化合物11與甲醛接觸，提供對應之羥甲基化合物12。儘管，該等附加產物在本文畫成N_羥甲基附加產物；然而，類似醯胺之三唑酮為兩可離子之親核基；而且，甲駿原則上可以與氮原子或鄰近之羰基之氧原子進行反應。衍生自兩可離子親核基之產物比例常受到微妙之因素所影響；而且，N-羥曱基或0-羥甲基化合物二者皆為本發明之範疇所涵蓋。I2之醯化（X=〇H)提供酯13(R" = (CH2)2C02H)。進行醯化反應較方便地係藉12(χ=〇Η)與醯基鹵化物或酸酐於諸如DCM、氣仿、四氣化碳、乙醚、THF、二呤烧、苯、甲苯、MeCN、DMF之溶劑中，並視情形在含無機或有機驗（例如，三乙胺、DIPEA、DMAP或吡咬）之條件下，於溫度介於-20及200°C之間（但是以介於-10及80 °C之間較佳）進行接觸，以提供6(Y=烧基或雜芳基）。該醯化反應也可以 103203.doc -33- 1299334 利用自由態酸在含下列之酸活化劑或脫水劑之條件下：例如氯化曱酸異丁酯、TMS-C1、DCC、DCC/N-羥基琥珀醯亞胺或HOBT、CDI、〇_(苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N，-四曱基-尿四氟硼酸酯/NMM、0_(苯并三唑-1·基）-N，N，N，，N，_四甲基 •尿四氟硼酸酯/ DIPEA、N，N，-亞硫醯基二咪唑或 (C6H5)3P/CC14，在溫度介於-20及200°C之間（但是以係介於 _10及 80°C 之間較佳）進行。（J. March, Advanced Organic Chemistry John Wiley & Sons, New York 1992 392-398; J. Mulzer Synthesis of Esters, Activated Esters & Lactones in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press，Oxford 1991，ρρ·324-340) o 用來製備本發明化合物之2,4-二氫-[1，2,4]三唑-3-酮16係藉由如式15之Ν’-醯基_N-胺基甲醯胼衍生物之環化所製備。該必要的胼係藉由醯基腙14b與異氰酸烷酯接觸所製備。替代地，經取代之苯基乙酸14c係與4-烷基-半二氨尿在含羧酸活化基下進行縮合。利用胺化合物進行有效的活化及羧酸之偶合的方法已經過大規模的淨化與最適化（see e.g.， M. Bodanszky， Principles of Peptide Synthesis， Springer Verlag, New York 1993; P. Lloyd-Williams and F. Albericio Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins CRC Press，Boca Raton，FL 1997) ο Ν’-醯基-N_ 胺基甲醯胼15係經KOH之甲醇溶液，或三級丁氧化鉀之三級丁醇溶液處理而環化成三唑酮16。圖式2 103203.doc -34- 1299334

R5NCO 14a: X = OEt -1 14b:X = NHNH2，J ⑻ (b)

NH2NHCONHR5 (C)

(a) NH2NH2, EtOH; (b) R5NCO, THF; (c) KOH, MeOH 或三級丁氧化鉀；（d)DCC

已經有人對3_苯氧基-苯基-乙酸化合物14a及14c做說明，其係合成本發明化合物之有用的中間體。（J. Dunn，et al. U.S. Publication 20040192704， U.S. Publication 20040198736 and U.S. Non-Provisional Application filed March 22，2005)。這些申請皆藉此全文並列於本文供參考。

本發明化合物包含二芳基醚，而且二芳基醚之製備已經有回顧（J. S. Sawyer, Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis，Tetrahedron 2000 5 6:5 045-5065)。芳氧基醚之導入，通常係藉由在經離去基及陰電性取代基取代之芳香環上進行直接之SNAr置換來完成。具有陰電性取代基之氟基芳香化合物已知對於溫和的親核基之親核基攻擊敏感。氟取代基一般比其他i素取代基明顯地更不穩定。儘管，像是水及氫氧化物之強硬的親核基無法置換氟；然而，像是酚、咪唑、胺、硫醇及一些醯胺之溫和的親核基，即使在室溫也會進行輕易的置換反應（D. Boger et al·，Biorg. Med. 103203.doc -35- 1299334

Chem. Lett. 2000 10: 1471-75; F. Ferrier Nucleophilic Aromatic Displacement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers，New York，NY 1991)。以 6b及 12a為代表之酚可以經由適當之經取代之芳基氟化合物處理而產生二芳基醚（同下infra)。藉由Cu(OAc)2催化之經取代之苯朋酸及酚之縮合也可以很有效率地製備芳基醚（D. A. Evans et al·，Tetrahedron Lett., 1998 39:2937-2940 and D. Μ. T. Chan et al., Tetrahedron Lett· 1998 39:2933-2936)。此方法也可以改造用於諸如6b及12a之酚。目前，可以廣泛地取得具有多種其他取代基之苯朋酸。替代地，有人說明已經也有人報導利用Cu(I)鹽之 Ullmann二芳基醚合成（J.-F. Marcoux et al·，J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540; E. Buck et al, Org. Lett. 2002 4(9):1623-1626)或是鈀催化之偶合方法（G· Mann et al·，J· Am. Chem· Soc.，1999 121:3224-3225)之變化。熟諳此技藝者會了解，最適之方法將視取代基在將要進行偶合之芳基環上之特性及位置而定，而且有用的偶合條件不用經過份之實驗即可辨識出。 4-氣基-2-氟基-3-苯氧基-苯基乙酸化合物（圖式3)可以藉由1-氣基-3-氟基-2-曱氧基-4-曱基苯（17a)開始，利用包括經由NBS與AIBN之苄基溴化、氰化物置換、腈之水解及羧酸酯化之次序（17a-17c)來製備。將醚去曱基可提供酚18a，其可以藉由在適合之經取代之苯（例如，5氟基間苯二甲腈） 103203.doc -36- 1299334 上進行氟取代基之SNAr置換，或是藉由Suzuki條件與經取代之苯朋酸偶合，而用來導入二芳基醚。圖式3 md6t 步驟5

Et r 18a: R = H 步驟6 步驟1 ΓΤ 步驟步驟3 步驟41-

17a: R = Me 17b:R = CH2Br 17c:R = CH2CN 17d:R = CH2C02H 17e:R = CH2C02Et 2-氟基取代化合物之合成也是由i，2,3-三氟基-4·硝基-苯 (19)起始所完成。利用驗金屬酚鹽溶液處理19造成具有好區域選擇性之3 -氟基之置換’並提供20 a(圖式4)。利用藉由丙二酸三級丁基乙基酯去質子化形成之碳陰離子處理20a造成丙二酸酯（20b)之區域選擇性導入，將後者付諸三級丁酯之酸催化之水解及去羧基而提供20c。經導入苯氧基及乙酸部分後，可將4-位置之硝基轉化成其他取代基。還原硝基取代基提供21a，令其付諸Sandmeyer條件以導入漠21b或氯 21e取代基。令該溴取代基進一步與二烷基鋅進行反應 (Negis hi反應）而提供由21c及21d所例示之4-烧基-3-芳氧基 -2-氟基-苯基乙酸化合物。圖式4 103203.doc -37- 1299334

22a: R” = CHiCO/BiOCC^Et 22b: Rf, = CH2C02Et c=^ 步驟9 • 替代地，丙二酸之混合的三級丁基乙基酯之反應提供附加產物之區域選擇性混合物，其中以22a之1-位置之氟置換為主。1:3異構物之比例為約2:1，而且該等異構物可以很方便地經矽膠色析分開。22a之水解及去羧基化提供苯基乙酸 22b，其為藉第二次SNAr置換以及藉Sandmeyer型態之化學 _ 取代硝基而導入芳基醚之有效的受質。 4 -烧氧基_2_氣基-3-苯乳基苯基乙酸化合物係由鄰-二鼠 '基苯所製備（圖式5)。令鄰-二氟基苯（23a)及三甲基矽烷基 ® 氣化物之混合物經丁基鋰處理而產生2,3·二氟基·1，4·雙·三甲基矽烷基-苯（23b)，將其溴化以提供23c。利用異-丙基鎂氯化物鋰氣化物複合物將23c選擇性單金屬化，並利用 DMF將有機鎂化合物終止反應可提供23d。令23d與酚在含 K2C03條件下進行反應會造成鄰近於醛之氟原子之置換而提供24a。令該酸付諸經三氟過乙酸之Baeyer-Villiger氧化，其進行同時之水解而形成酚24b，令其經Cs2C03及碘化曱烷烷基化而提供甲氧基取代之類似物24c。利用異 103203.doc -38- 1299334 -PrMgCl/Lil/THF將剩餘之溴取代基金屬化，並將生成之 Grignard試劑烯丙基化可提供25a，令其經NaI04/Ru(III)Cl3 之氧化切斷產生苯基乙酸25b。圖式5

23a: R，=R"=H 23b: R’=R，，=TMS 23c: R，=R，，=Br 23d: R，=CHO, R’，=Br R，，步驟1 步驟2 步驟3

步驟6 如前述，將因此取得之經取代之苯基乙酸酯轉化成對應之三σ坐_。

有用之芳基氟化物，諸如3-氣基-5-氟基-苯甲腈、1-溴基 -3 -氯基- 5-1基-苯、5-氟基-間苯二甲猜及3,5-二漠基-氟基-苯皆有市售，或是易於由市售之前驅物製成。3-二氟甲基-5-氟基-苯甲腈（34)之製備係藉1，3-二溴基-5-氟基苯（33a)之單金屬化，並利用DMF將芳基鋰中間體終止反應，而且利用 DAST將生成之苄醛（33b)氟化而提供33c。氰化物取代基可以藉氰化物之Zn(CN)2/鈀-催化之鹵素的置換而導入芳香環，其可以在二芳基醚形成之後，或是在醚形成前在鹵化之前驅物上進行（圖式6)。利用氰化鋅置換溴取代基提供 34。這些經氟化之化合物適於與苯基乙酸片段上之酚基取代基進行縮合反應。可以用來與19或22b進行縮合之酚也易於取得。3-溴基-5-二氟曱基-酚（28b)可以藉3-乙醯氧基-5- 103203.doc -39- 1299334

溴基-苄醛（27b)與DAST之氟化而製成。視情形，藉氰化物進行之溴取代基之置換可以在二芳基醚形成之前或之後進行。因此，利用Zn(CN)2及Pd(Ph3P)4(0)處理29提供30。3,5-二溴基酚係市售者，而且鈀催化之藉氰化物之置換二者之溴提供5-羥基-異間苯二甲腈。3·氯基-5-羥基-苯曱腈（31c) 係藉利用甲氧化鈉之SNAr置換，並切斷生成之甲基醚31b 而由3,5-二氯基苯曱腈製成。31b與19之縮合將3-氣基-5-氰基-苯氧基取代基導入含4-硝基取代基之苯基乙酸，以便進行4-位置之進一步修飾。類似地，3·溴基-5-氣基-酚可以與 22b進行縮合，而且將其進一步轉化成32c。圖式6

RO

DMF/80°C

31a:R=Cl 31b:R = OMe 31c:R = OH

32a: R = F 32b: R = CHCCO/BiOCC^Et 32c: R = CH2C02Et

BrX^rF

V CHF，

33a R = Br 33b:R=CHO 33c:R = CHF2 34 103203.doc -40- 1299334 劑量及投藥本發明化合物可〇 JM碉配成多種口服劑型及載體。口服施可A*之型式為㈣彳、塗覆錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠糞、沒、为 . ^ ^ 、孔化液、糖漿或懸浮液。本發明化合物

1 /、他路;u知用時也很有纟’在各種其他施用路徑中包括連續（靜脈内滴劑）局部非經腸，㈣、靜脈内、皮下、穿皮U可月b包括穿透增強劑）、頻、鼻、吸入及检劑施用。較佳之施用方式-般為利用方便的日劑量療法之口服者，其可以根據痛苦之程度及病患對活性成分之反應進行調整。本發明化合物及其醫藥可用的鹽，加上—或多種慣用之賦形劑、載體或稀釋劑，可以置人醫藥組合及單位劑量型 =°該醫藥組合物及單位劑型可以包括慣用比例之慣用成分’含或不含另外之活性化合物或_，而且該單位劑型可以包含與要使用之所欲之日劑量範圍相稱之任何適當之有效量之活性成分。該等醫藥組合物可以做為固體使用，諸如錠劑或填充膠囊、半關、粉末、持續釋放之調配物；或是液體使用，諸如溶液、懸浮液、乳化液、酏劑或口服之填充膠囊；或為供直腸或陰道施用之栓劑型式；或為供非經腸施用之無菌注射液型式。典型之製劑會包含由約 5%〜約95%之活性化合物（w/w)。"製劑"或”劑型，，之術語係欲包括活性化合物之固體及液體調配物，而且熟諳此技藝者會了解，視目標H官或組織以及對於所需之劑量及藥物動力參數而定，活性成分可以存在不同之製劑。 103203.doc -41- 1299334 ，"賦形劑"之術語表示可用來製備醫藥 —般是安全、無毒，而且既無生物上亦的丨生質，並且包括獸醫用途以及人類之戰形劑。當在本文使用時，"賦形劑"之種以上之此類賦形劑。當在本文使用時組合物之化合物，無其他令人不滿意醫樂用途可接受之術語包括一種及一

一：文使用時’"醫藥可接受"之用詞意指可用來製備又二安全、無毒，而且既無生物上亦無其他令人不滿意的十質之提#人醫藥用之醫藥组合物者。一種活性成分之•，醫藥可接受的鹽”型式，可能也是最初 :予非鹽型式所缺乏之活性成分之令人滿意的藥物動力性貝者’而且’冑關於體内治療活性而言，其可能甚至正向地影響活性成分之藥物動力。一種化合物之”醫藥可接受的鹽"之用詞意指醫藥可接受，而且具有想要的親代化合物之藥理活性之鹽。此類鹽包括：（1)酸加成鹽，包括與諸如下列之無機酸形成者：氫氣酸、氫漠酸、硫酸m碟酸及類似者，或與諸如下列之有機酸形成者：乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、頻果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、卞酸、3-(4-羥基芊醯基）苄酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷石戸、I、乙烧績酸、1，2-乙烧-二石黃酸、2-經基乙烧石黃酸、苯磺酸、4-氯基苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、 4-甲基一環并[2·2·2]-辛-2-晞-1-緩酸、葡庚糖酸、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂醯基硫酸、葡萄糖酸、麵胺酸、羥基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、己二烯二酸及 103203.doc . 42 1299334 類似者，或（2)當存在於親代化合物之酸性質子經金屬離子置換，例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子；或與諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N_甲基葡萄糖胺及類似者之有機鹼協同所形成之鹽。應了解，所有提及醫藥可接嗳之鹽皆包括如本文所定義之相同的酸加成鹽之溶劑加成型式（溶劑合物）或結晶型式（多形性）。固體型式製劑包括粉末、錠劑、藥丸、膠囊、扁囊、栓劑及分散性顆粒。固體載體可能為一或多種之也能當做稀釋劑、調味劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、接著劑、防腐劑、錠劑分解劑或是包覆材料之物質。就粉末而言，該載體一般係微細分開之固體，其為與微細分開之活性成分形成混合物。就錠劑而言，該活性成分一般係與具有需要之接著能力之載體以適合比例混合，並壓縮成所需形狀及大小。適合之載體包括，但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及類似者。除了活性成分之外，固體型式製劑可以包含著色劑、調味劑、安定劑、缓衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、濃綢劑、溶解劑及類似者。也適於口服之液體調配物包括乳化液、糖漿、酏劑、水 /谷液及水性懸浮液等液體調配物。這些包括在使用前不久才要轉化成液體型式製劑之固體型式製劑。乳化液可以製成/合液’例如為丙二醇之水溶液，或可以包含諸如卵磷脂、單油酸山梨聚糖酯或阿拉伯膠之乳化劑。水溶液可以藉由 103203.doc •43- 1299334 將活性成分溶於水並添加適合及濃稠劑而製成。水性縣浮、夜齊1、調味劑、安定劑一八以藉由利用黏性材料將微或合成的膠、樹脂、甲基纖維素、熟知之懸浮劑。人1、k咖表成’黏性材料係諸如天然綾甲基纖維素鈉及其他

本發明化合物可以調配成供非經腸施用（例如，藉由注射’例如巨丸注射或連續灌輸)，而且可能以安瓶、預充填注射筒、小體基灌輸或是添加防腐劑之多重劑量容器之單位劑型呈現。該組合物之可能H為料液、溶液、或為油性或水性載劑之乳化液，例如聚乙二醇之水溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或载劑之實例包括丙二醇、聚乙二醇、蔬菜油（例如，撖欖油）及注射用有機酯（例如，油酸乙醋）；而且，可以包含調配劑諸如防腐劑、濕潤劑、礼化或懸浮劑、安定及/或分散劑。替代地，該活性成分可以為藉無菌固體之無菌分離或藉冷凍乾燥取得之粉末型式，而於使用前利用，例如無菌、無熱原之水之適合載劑構成。本發明化合物可以調配成供局部施用於表皮之油膏、乳霜或乳液’或是穿皮貼片。油膏及乳霜可以例如，與水性或油性基質並加上適合之濃稠及/或成膠劑一起調配。乳液可以與水性或油性基質一起調配，而且一般也將包含一或多種乳化劑、安定劑、分散劑、懸浮劑、濃稠劑或著色劑。適於局部施用於口之調配物包括，包含通常係混合蔗糖及阿拉伯膠或黃耆膠之調味基質的活性成分之糖錠；包含混 103203.doc -44- 1299334 曰諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠之惰性基質之活性成分的喉片；及包含混合適合之液體載體之活性成分之漱口水。本發明化合物可以調配成供栓劑施用。首先，將諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物之低熔點蠟熔解；然後，例如藉攪拌令活性成分均質地分散。然後，將該熔融之均質混合物倒入方便大小之模型，令其冷卻並固化。

可將本發明化合物調配成供陰道施用。除了活性成分外包含載體之子宮托、衛生棉條、乳霜、膠、糊、泡沫或噴霧劑係此藝中經認為適當者。可將本發明化合物調配成供鼻部施用。該溶液或懸浮液係藉慣用方法直接應用於鼻腔，例如利用滴管、滴定管或噴霧器。該調配物可能採用單一劑量或多重劑量型式提供。在後者之滴管或滴定管之情形，此可能藉由病患之施用適田預疋里之溶液或懸浮液來達成。對於喷霧器之情形，此可能例如藉由定量霧化噴霧器來達成。膠施用，特別是對於呼吸般具有小的顆粒大小，例可將本發明化合物調配成氣溶道並包括鼻内施用。該化合物一如為五⑺μ或更小之等級。此一顆粒大小可能藉例如微細化之此藝已知之方法取得。該活性成分以加壓包裝，利用諸^氣氟碳（CFC)，例如二氣二氟曱院、三氣氟甲烧或二氣四氣乙烧或—氧化&或其他適合之氣體之適合推進劑來提供。該氣溶膠也可以很方便地包含諸如㈣脂之介面活性劑。藥物之劑量可以藉由定量間控制。替代地，該活性 103203.doc -45- 1299334 成刀可以利用乾粉型式提供，例如該化合物與諸如下列之適合之粉末基質之粉末混合物：乳糖、澱粉、諸如羥丙基曱基纖維素及聚乙稀t各唆（PVP)之澱粉衍生物。該粉末載體a在π L内形成膠。該粉末組合物可以利用例如明膠或真空成型包裝之例如膠囊或藥匣之單位劑型呈現，由此該粉末可以藉吸入器施用。當必要時，可以利用改造以供持續或控制釋放施用活性成分之腸塗覆物來製備調配物。例如，可以利用穿皮或皮下藥物傳送裝置調配本發明化合物。當化合物之持續釋放係必要以及當病患遵從治療很重要時，這些傳送系統便具優勢。穿皮傳送系統所用之化合物通常附接於皮膚黏著固體支持物上。也可以將感興趣的化合物與例如氮酮 (Azone)(l-十二烷基氮雜-環庚_2_酮）之穿透增強劑合併。持續釋放傳送系統係藉手術或注射而插入皮下進入皮下層。該皮下植入物將化合物包覆於例如矽橡膠之脂溶性膜，或例如聚乳酸（polyactic acid)之生物降解性聚合物。適合之調配物加上醫藥載體、稀釋劑及賦形劑請參照下列說明：Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995 ’ 編者E. W· Martin，Mack Publishing Company，19th edition，Easton，Pennsylvania·閑熟之調配物科學家可以在專利申請書之教導内修飾該調配物，以便提供許多之供特別施用路徑之調配物，而不會使本發明組合物不安定或使其治療活性受損。 103203.doc -46- .1299334 將本發明化合物進行修飾以賦予他們更溶於水或其他載劑’可能例如很容易藉微小之改造來完成（鹽調配物、酯化等等）’其僅屬於此藝之一般技術。改造特別化合物之施用路控及劑量療法以便於管理本化合物之藥物動力，以便達到對於病患之最大有利效果，亦僅屬於此技藝之一般技術。當在本文使用時，”治療有效量”之術語意指減低個體之

疾病的症狀所需之量。在個別之特別情形該劑量將依個體之條件做調整。視諸如治療的疾病之嚴重性、病毒負載、病患之年齡及一般健康條件、該病患接受治療之其他藥物、施用路徑及型式以及所涉及之醫療執業者的喜好及經驗等許多因素而定，該劑量在廣範圍的界限内可以有變化。供口服時，在單一醫療法及/或合併療法時，日劑量介於約〇·〇1至約100 mg/kg體重每天，應該是適當者。較佳之曰劑量係介於約O.i至約500 mg/kg體重、更佳者為〇1至約 1〇〇 mg/kg體重，而最佳者為u至約1〇叫~體重每天。因此，欲施用於70 kg的人時，該劑量範圍為約7 以天。該曰劑量可以做為單一劑量或分開劑量施用，典型地介於ι 及5劑量/每天。一般來說，治療係以比該化合物之最適劑量低之較小劑量開始。其後，藉少量增加而提高劑量，一直到達成該個別病患之最適效果為止。本文所述之具有治療疾病之一般技術者，能夠在無須進、哭仃過度實驗並信賴個人知識、經驗及本申請之揭示的情形 N形下，斷定本發明化合物對於指定之疾病及病患之治療有效量。 103203.doc -47- 1299334 在本發明之具體實施例中，該活性化合物或鹽可以合併另一種抗病毒劑施用，諸如核苷反轉錄酶抑制劑、另一種非核芽反轉錄酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑。當該活性成分或八竹生物或鹽係合併另一種抗病毒劑施用時，則該活性可旎比親代化合物提高。談到彼之核苷衍生物時，當該治療為合併療法時，此施用可以為同時或依序者。當在本文使用時，”同時施用"包括於相同時間或不同時間施用施用 _ «亥藥劑。於相同時間施用兩種或多種藥劑可以藉由包含兩種或多種活性成分之單一調配物或是藉實質上同時施用具有單一活性藥劑之兩種或多種劑型來達成。應了解，本文提及之治療延伸至存在的病情之預防以及 /口療。甚且，當在本文使用時，，，治療"Hcv感染之術語亦包括與HIV感染有關或由其所媒介之疾病或病情，或其臨床症狀之治療或預防。該等醫藥製劑較佳者為單位劑型。在此型式時，將該製 #齊!次區分成包含適當量之活性成分之單位劑量。該單位劑型可以是包裝之製劑，該包裝包含不連續量之製劑，諸如包f之鍵劑、膠囊以及包裝於小瓶或安瓶之粉末。而且，忒早位劑型可以為膠囊、錠劑、扁囊或糖錠本身；或是，其可以為任何這些包裝型式之適當對等物。實例1 早卞朴（3-鼠基-5.二氟甲基·苯氧基）_2_氣基_4_甲基基]-4-甲基-5-酮基_4,5_二氫似4]三唾小基㈤號土酯 103203.doc 48- 1299334 CHF， 36

NC^^^OH

步驟5 22b 步驟2 L卞步驟3 dZ 步驟4 I—7 37a:R = N02 37b:R = NH2 37c: R = Br 37d:R = Et

I-38a: R' = NHNH2 *-► 38b: R' = NHNHCONHMe

步驟8 步驟9 39a: R" = H 39b: RM = CH2OH 1-11: R" = CH20C0(CH2)2C02H

步驟1 -將36(9.07 g，54 mmol)及無水THF(90 mL)充填入經烤箱乾燥之圓底燒瓶。於氮氣下將該溶液冷卻至〇°C，並經數分鐘緩慢添加三級丁氧化鈉（5.27 g，5 5 mmol)。令該澄清之黃色溶液於〇°C攪拌10分鐘。於氮氣下將22b(13.148 g， 54 mmol)充填入經烤箱乾燥之分開之圓底燒瓶，並添加無水THF(90 mL)。令此溶液利用注射筒經10分鐘添加入維持於0°C之酚鹽鈉溶液。經RT攪拌隔夜後，將反應緩慢倒入冷的、飽和KHS04溶液（100 mL)，並經EtOAc萃取兩次（2x200 mL)。合併有機層並經鹽液洗（100 mL)。令溶液乾燥 (M':gS04)、過濾並真空濃縮。藉由將粗產物溶於熱Et2O(10() mL)、添加己烷（50 mL)並貯存於冷凍庫達數小時令其再結晶。過濾沈澱物而提供13g之棕色固體。濃縮濾液並經Si02 管柱色析純化，經EtOAc/己烷溶離而提供10 g黃色固體之 37a。將該產物與沈澱物合併，並如上述般令混合物經類似條件再結晶而取得20 g(94%)白色固體之37a。 103203.doc -49- 1299334 步驟2 -令雙·芳基醚37a(l6.36 g，41.5 mmol)、鐵（9.732 g， 174 mmol)及 NH4C1(9.322 g，174 mmol)於圓底燒瓶中合併，並懸浮於EtOH(70 mL)及水（70 mL)。令該懸浮液廻流加熱達2.5小時rs、冷卻至RT並濾過CELITE®。令CELITE凝塊經EtOAc重複洗。將濾液合併並以鹽液洗之，乾燥 (MgS04)、過濾並真空濃縮。令粗材料經Si02色析純化，經 EtOAc/己烷溶離而提供14.2 g(93%)白色固體之37b。步驟 3 -將 Cu(II)Br2(2.62 g，11.7 mmol)及 LiBr(3.052 g， 35.2 mmol)充填入500 mL之圓底燒瓶。令該混合物經乾燥氬氣沖淨20分鐘。對此，添加MeCN(150mL)並於50°C攪拌 20分鐘直至固體顆粒微細分散為止。將三級丁基腈加入此懸浮液並持續攪拌5分鐘，其後做一份添加37b(4.27 g， 11.72 mmol)及MeCN(40 mL)之溶液。令生成之混合物於70 °C攪拌1小時。令該反應混合物冷卻至〇°C並經5%小時Br溶液（10 mL)終止反應。利用EtOAc(200 mL)稀釋該溶液並經水（100 mL)及鹽液（50 mL)洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾並真空濃縮。令粗材料經Si02色析純化，經EtOAc/己烷溶離而取得2.6 g(52%)白色固體之37c。步驟4 -將溴化物 37c(3.0 g，7 mmol)及 Pd(dppf) CH2C12 (5 72 mg，0.7 mmol)充填入經烤箱乾燥之圓底燒瓶。令該混合物經氬氣沖淨達15分鐘。於此固體添加無水THF(35 mL)、二甲基胺基乙醇（0.14 mL，1.4 mmol)及二乙基鋅（1.1 Μ之曱苯液，12.7 mL，14 mmol)。令生成之混合物回溫至 65°C達10分鐘，然後冷卻至50°C。經1小時後，將反應混合 103203.doc -50- 1299334 物冷卻至RT並添加至飽和之NH4C1溶液（100 mL)。令該混合物經EtOAc(150mL)萃取，然後令有機層經水（100mL)及鹽液（50 mL)洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾並真空濃縮。令粗產物經Si02管柱色析純化，經EtOAc/己烷溶離而提供 2.3 g(90%)白色固體之37d。步驟 5 -將 37d(3.3 g，8.75 mmol)及 EtOH(25mL)充填入 100 mL之圓底燒瓶。將無水之聯氨（4· 12 mL，13 1 mmol)加入其中，並令生成之溶液廻流加熱2小時。令該溶液冷卻至RT 並經Si02色析純化，經MeOH/DCM溶離。令產物經由溫的 EtOH再結晶而提供3.0 g(94%)白色固體之38a。步驟6 -將異氰酸甲酯（7.26 mL，12.9 mmol)做一次加入氮氣下之含38a(3.0 g，8.26 mmol)及無水THF(40 mL)溶液之 250 mL圓底燒瓶。令生成之溶液於RT攪拌4小時，並濃縮而提供3.45 g淡黃色固體之38b(99%)，其不經任何進一步純化即使用。步驟7 -於氮氣壓下，將38b(3.4 g，8 mmol)及三級丁醇（80 mL)充填入圓底燒瓶。將三級丁氧化鉀（91 mg，0.8 mmol)加入此溶液，並令該混合物於氮氣下廻流加熱。經24、3 6及 48小時後添力口另夕卜之三級丁氧化卸（每次添力口 46 mg， 0·4 mmol)。經攪拌60小時後，令該反應冷卻至RT並經 EtOAc(150 mL)稀釋。令有機相經水（100 mL)及鹽液（50 mL) 洗，乾燥（MgS04)、過濾並真空濃縮。然後，令粗材料經Si02 色析純化，經MeOH/DCM溶離而提供固體，其係由溫的 103203.doc -51 - 1299334

EtOAc(50 mL)及己烷（50 mL)經結晶而提供1.85 g(56%)白色固體之39a(56%)。步称 8 -將曱駿（37 % in water, 14· 1 mL，174 mmol)—次加入充填三唑林酮 39a(1.75 g，4.3 mmol)及 MeOH(20 mL)之 100 mL圓底燒瓶。令該反應於90°c迴流加熱1小時，冷卻並真空濃縮而去除至MeOH。令產物經DCM萃取兩次（2><100 mL)。合併有機層、乾燥（MgS04)、過濾並真空濃縮。然後，令粗材料經Si02色析純化，並經MeOH/DCM溶離。令回收之產物於後續經溫的EtOAc(30 mL)及己烷（30 mL)再結晶而提供1·85 g(98%)白色固體之39b。步驟 9-將三 σ坐定酮 39b(1.85g，4.3 mmol)、DMAP(26 mg5 0.21 mmol)及琥 ί 白酸酐（471 mg，4.70 mmol)充填入 100 mL 之圓底燒瓶。將 DCM(25 mL)及 DIPEA(0.82 mL，4.70 mmol) 加入此。令該反應於RT攪拌2小時。然後將反應倒入飽和之 NH4C1溶液（50 mL)並經二氯甲烷萃取兩次（每次75 mL )。合併有機層、乾燥（MgS04)、過濾並真空濃縮。令粗產物經熱 EtOH(50 mL)再結晶而提供2.07 g(91%)白色固體之 1-11(91%). 實例2 单-{3-[3-(3 -氰基-5-二氟甲基-苯氧基）-2 -敦基-4-甲基-爷基]_4·甲基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1-基甲基}琥珀酸酯（Ι·7) 103203.doc -52- 1299334

步驟1 r111 1111 - 4〇a： R = I-► 40b: R = OH NHNHCONHMe

CH2COR 步驟 2 NC CHF，

O 步驟3 步驟4

41a: R’ = H 41b: R* = C^OH 41c: R，= CH2〇CO(CH2)2C02H 除了在步驟4係以Me2Zn取代Et2Zn以外，[3-(3•氰基_5•二亂曱基-苯氧基）-2 -氣基-4-甲基-苯基]-乙酸乙醋（40，R=OEt) 係如實例1所述製成。令乙酸乙酯經LiOH及EtOH水解而提供 40a 〇

步驟1 -將 40a(1.14 g，3.4 mmol)、甲基半二氨尿（318 mg， 3·57 mmol)及MeCN(65 mL)充填入保持於N2下之經烤箱乾燥之100 mL圓底燒瓶。添加DCC及無水MeCN(20 mL)之溶液並令該溶液攪拌隔夜。隔天，添加另外之甲基半二氨尿 (40 mg，0.46 mmol)及 DCC( 105 mg，0.46 mmol)。經另外 3 小時後，令反應過濾並真空濃縮。令粗產物經Si02色析純化，經MeOH/DCM溶離而提供1.0 g(76%)白色固體之40b。步称2 -將三級丁氧化鉀（55 mg，0.49 mmol)加入氮氣下之 40b(2.0 g，4.9 mmol)及三級丁醇（49 mL)之溶液，並令該混合物於氮氣下迴流加熱。經24小時後，添加另外之三級丁氧化钟（55 mg，0.49 mmol)。經攪拌48小時後，令反應冷卻至RT並經EtOAc(150 mL)稀釋。令該溶液經水（100 mL)及鹽液（50 mL)洗。將有機層乾燥（MgS04)、過濾並真空濃縮。令粗產物由EtOAc(50 mL)及己烷（50 mL)再結晶而產出1.60 g(84%)白色固體之41a。 103203.doc -53- 1299334 步驟3 -將 CH20(3 7% in water，2.6 mL，87 mmol)做一次加入 41a(1.68 g，4.3 mmol)及 MeOH(86 mL)之溶液。令該反應廻流加熱11小時，並真空濃縮反應而去除曱醇。令粗醇由H2O(50 mL)再結晶而提供1.45 g(77%)白色固體之41b。步驟4 -於一燒瓶中充填41b(1.358 g，3.25 mmol)、 DMAP(20 mg，0.16 mmol)及玻 ί 白酸酐（357 mg，3·57 mmol) 並添加 DCM(31 mL)及 DIPEA(0.622 mL，3·57 mmol)。令該反應於RT攪拌2小時。然後，將該反應倒入1 M之HC1溶液 (50 mL)並經DCM萃取（2x75 mL)。合併有機萃取物、乾燥 (MgS04)、過濾並真空濃縮。令粗產物經管柱Si02色析純化 (HOAc/EtOAc/己烷）而提供1.30 g(77%)白色固體之1-7。實例3 单-{3-[4-氯基-3-(3 -氯基-5 -氣基-苯氧基）·2-敗基-爷基;|_4·甲基-5-酮基_4,5·二氫-[1，2,4]三唑-1-基甲基}琥珀酸酯（Ι·2)

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42a: R = F 42b:R = OMe 42c:R = OH 44a:R = N02 44b:R = NH2 44c: R = Cl 步驟1 步驟2

步驟4 步驟5

R，= CN 步驟1及2 _令1_溴基_3-氣基-5·氟基·苯（42a，55 g，263 mmol)之溶液冷卻至0°C並經25%甲氧化鈉之甲醇溶液（68 mL，315 mmol)處理，並加熱至40°C達3小時。令該溶液冷卻並於水（1 L)及1:1之己烷/乙醚（3x200 mL)混合物之間進行區分。令合併之萃取物經鹽液洗（60 mL)、乾燥（Na2S04)、過濾並真空蒸發溶劑而提供油之42b(57.3 g，92%純度，238 mmol)。令醚42b(43 g，173 mmol)經冰HOAc(150 mL)及48% 小時Br溶液（lOOmL)處理並加熱至120°C。經40小時後，於加熱至80°C時去除揮發物，然後冷卻至RT。令該殘渣於水 (100 mL)及DCM(3 x 250 mL)之間進行。令合併之萃取物經 H2O(50 mL)、NaHC03 溶液（2x50 mL)、鹽液（50 mL)及 (MgS04)洗。去除溶劑而提供23.3g灰色固體之42c。步驟3 _將3_溴基-5·氣基-酚（42c，9_5g，45.7 mmol)及 THF(35 mL)溶液加入維持於RT之Ar氣壓下之三級丁氧化 103203.doc -55- 1299334 納（4.2g，43.7mmol)及THF(180mL)溶液。令生成之溶液於 RT陳化15分鐘。令該溶液冷卻至0 °C，並經3分鐘添加 22b(10.2 g，41.6 mmol)及 THF(20 mL)之溶液。令紫色混合物於RT攪拌3小時，然後加入NH4C1溶液（150 mL)並經 Et20(3x200 mL)萃取。令合併之有機萃取物經0.5 Μ之NaOH 溶液（2x5 0 mL)及鹽液（100 mL)洗、乾燥（MgS04)、過濾並蒸發揮發物而提供16.2 g之褐色固體之[3·(3-溴基_5_氣基-苯乳基）-2-氣基-4-瑣基-苯基]•乙酸乙S旨（44a)。步驟 4及 5 -令 44a(16.1 g，37 mmol)、Fe 粉末（8.2 g，148 mmol, Fisher，electrolytically deposited)及 NH4C1(8.0 g，148 mmol)之絕對酒精（700 mL)及H2O(180 mL)之懸浮液避流加熱4小時。令該溶液冷卻至RT並濾過CELITE®。令濾塊經氯仿洗（2><150mL)。令濾液經NaHCO3溶液、水及鹽液洗並乾燥（K2C03)、過濾並去除揮發物而提供14.0 g之[4-胺基-3_(3->臭基-5-氯基-苯氧基）_2_氣基-苯基]-乙酸乙S旨（44b)。令苯胺 44b(9.7 g，24.1 mmol)於氮氣下溶於無水MeCN(100 mL)。將此溶液緩慢加入三級丁基腈（7.1 mL，60.3 mmol，assay 90%)及CuC12(6.5 g，48·2 mmol)之於氮氣下製備並加熱至50 °C之混合物。令反應溫度維持於50°C達15分鐘，冷卻至0 °C並倒入5%之HC1溶液（80 mL)及Et2O(150 mL)。令混合物經EtOAc(3xl50 mL)萃取，令合併之萃取物經鹽液洗並乾燥，（MgS04)、過濾並去除揮發物。令殘渣油經急驟Si02 色析純化，經EtOAc/己烷（0%至10% EtOAc)溶離而提供6.25 g 103203.doc -56- (ί 1299334 之油之[4_氯基-3-(3·溴基-5-氣基-苯氧基）-2-氟基-苯基]-乙酸乙酯（44c)。步驟6 -將聯氨單水合物（4.0 mL，83 mmol)加入44c(8.8 g， 20.8 mmol)及絕對EtOH(130 mL)之溶液，並令該溶液迴流加熱。經7小時後，令該溶液冷卻至RT並去除揮發物。溶殘渣於水（250 mL)及溫的 CHC13(400 mL)及 EtOAc(200 mL)，並令該有機萃取物經乾燥（Na2S04)、過濾並蒸發而提供8.3 g灰白粉末之45a。步驟7及8 _將異氰酸甲酯（1.5 g，26.4 mmol)加入RT之 45a(8.3 g，20.4 mmol)及 THF(150 mL)之溶液。5.5 小時後，去除產生無法攪拌的團塊之揮發物。令殘渣懸浮於甲苯（50 mL)及四氫呋喃（50 mL)，並再次去除殘渣，其提供灰白色粉末之半二氨尿45b(9.5 g，20·4 mmol)。以甲氧化鈉（0·5 Μ in MeOH，18 mL，9 mmol)處理 45b(l .9 g，4· 1 mmol)及 MeOH(80 mL)之懸浮液，並廻流加熱11小時，冷卻並去除揮發物。令殘渣於NH4C1溶液及CHC13(4x100 mL)之間進行區分，並乾燥有機萃取物（Na2S04)，過濾並蒸發。令粗產物濾過Si〇2管柱，經梯度溶離（1:1 CHCl3:EtOAc〜100% EtOAc〜5% EtOH/EtOAc)而提供980 mg白色粉末之46a。步驟 9 -令 46a(2.32 g，5.2 mmol)及 DMF(60 mL)之溶液付諸利用氬氣之真空-沖淨循環三次。令脫氣之溶液經 Zn(CN)2(1.07 g，9.1 mmol)及（Ph3P)4P(0)(300 mg，0.26 mmol) 處理，並再次付諸氬氣之真空·沖淨同時加熱至95°C。經16 小時後，去除揮發物並令殘渣於10。/。NH4OH及CHC13(3x150 103203.doc -57- 1299334 mL)之間進行區分。將合併之有機萃取物乾燥（Na2S04)，過濾並真空蒸發。令粗產物濾過Si〇2管柱，並經梯度溶離（1:1 CHCl3/EtOAc〜EtOAc〜5% EtOH/EtOAc)而提供 1.54 g之灰白色粉末之46b。步驟 10 及 11 -令 46b(1.7 g，4.3 mmol)，MeOH(90 mL)及 37 %CH20(18 mL)之溶液廻流加熱。經1·5小時後，令溶液於氮氣流下冷卻。將該反應濃縮並於當體積已降低至約30 mL 時會形成固體沈澱並添加10 g的冰。令固體過濾並貯存於 50° C真空隔夜，其提供1.81 g之白色粉末46c。將羥甲基附加產物46c(1.29 g，3.05 g)、琥珀酸酐（320 mg，3.2 mmol)、 DMAP(20 mg，0·15 mmol)、ΝΜΜ(0·40 mL，3·7 mmol)溶於 DCM(3 5 mL)並於RT攪拌2·5小時。將該混合物倒入〇·5 M之 KHSO4溶液並經DCM卒取。將合併之萃取物乾燥 (Na2S04)、過滤並蒸發而提供1 ·3 g之粗產物，其係經濾、過 Si02片而純化，經梯度溶離（2:1至3:1 EtOAc/己烷，然後為含0.5%小時OAc之3:1 EtOAc/己烧）而提供Ι·2: lH NMR(d6-DMSO, 300 MHz) 12.2(br.s, 1H), 7.82(t, J=1.2 Hz, 1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.34(t，J=7.8 Hz，1H)，5.63(s，2H)， 4.10(s，2H)，3.14(s，3H)，2.52_2.43(m，4H)，C22H17FC12N406 計算值：C，50.49; H，3.27; N，10.71;實測值：C，50·66; H， 3·34; N，10.67。除了省略步驟1及2而且於步驟3以3,5-二溴基酚取代3·溴基-5-氣基酚以外，單-{3-[4-氯基-3-(3,5-氰基-苯氧基）-2-氟基-苄基]·4-曱基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1·基曱基}琥 103203.doc -58- 1299334 ί白酸酯係採用類似方式製備，而提供以·· mp 1416_143 3〇c， MS(ES ): m/z 512, lR NMR(d6-DMSO, 300 MHz) 12.2(br.s, 1H)，8.23(t，J=1.2 Hz，1H)，7.95(d，J=1.2 Hz, 2H)，7.52(dd， J=1.5, 8.6 Hz，1H)， 7.35(t，J=7.8 Hz，1H)，7.34(t，J=7.8 Hz， 1H)，5.63(s，2H)，4.09(s，2H)，3.14(s，3H)，2.52-2.43(m，4H)， C23H17FC1N50# 算值·· C，53·76; H，3.33; N，13.63;實測值·· C，53·68; Η, 3·47; N，13.35。3,5-— >臭基盼係藉 HBr/HOAc 之去甲基而由3,5_二溴基甲苯醚製備。 • 實例4 單-{3_ [4-氯基- 3-(3 -氰基-5-二氣基甲基-苯氧基）_2_氣基_ +基]-4-曱基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唾-1_基甲其^破^白酸酯（1-5)

步驟

步驟3 22b

103203.doc -59- 1299334 步称 1 -將 BBr3(29.1 mL of a ! 〇 M s〇luti〇n in DCM，29 ] mmol)溶液緩慢加入維持於·78^、N2下之27a(25 g，η·62 mmol)之無水DCM(25 mL)溶液中。令該橙色溶液回溫至 RT，攪拌2小時並倒至冰上。利用DCM(1〇〇 mL)萃取該混合物’並以H2〇(50mL)及鹽液（5〇mL)洗有機層。蒸發溶劑，並令剩餘之油經矽膠急驟色析純化，經Et〇AC/己烷梯度溶離（0%至20% EtOAc)而提供所需之酚。將乙酸酐（〇·6 mL， 6·33 mmol)緩慢加入兔氣下之此紛之吼^定溶液（丨〇 mL)。經2 小時後，去除揮發性材料而提供3-溴基-5·甲醯基-苯基乙酸酯（27b，1.02 g，40 %)· 步驟2 -將DAST(1.02 mL，7·69 mmol)加入氮氣下之 NALGENE®瓶中之3-溴基-5-甲醯基苯基乙酸酯（27b，1·1 g， 4.52 mmol)之 DCM(5 mL)溶液。添加 EtOH(0.013 mL，0.23 mmol)，並將該混合物擾拌16小時。然後，將該反應混合物緩慢加入飽和NaHC03溶液。在通氣完成後，添加DCM(50 mL)並分開各層。以鹽液（30 mL)洗有機層，並利用無水 MgS04乾燥。去除溶劑而提供黃色油，並將之放入THF(15 mL)及H20(4 mL)混合物。添加LiOH單水合物（474 mg，11.3 mmol)，並令該反應混合物於RT攪拌2小時。然後，將該溶液逐滴加入5%小時Cl(50 mL)溶液，並以EtOAc(3><30 mL) 萃取該混合物。以鹽液（30 mL)洗該合併之有機部分，並經無水MgS04乾燥。蒸發揮發性材料生成油，令其經矽膠急驟色析純化（0%〜25% EtOAc/己烷）而提供800 mg(79%)之3-溴基_5_二氟甲基酚（28b)。

103203.doc -60- (S 1299334 令酚28b如實例3步驟3所述經乙基2,3·二氟基-4-硝基-苯基乙酸酯（22b)縮合。如前一實例步驟4及5所述，將硝基還原及偶氮化並藉由氣化物（步驟4及5)置換偶氮鹽而提供 48c 〇步驟6 將 48c(28.6 g，65 mmol)、Zn(CN)2(4.60 g，0.6 equiv)，及 Pd[P(Ph)3]4(0)(7.5 g，〇·1 equiv)充填入燒瓶，並維持於Ar下。添加DMF(200 mL)，並將混合物加熱至80°C 達4小時。將該溶液冷卻至〇°C並濾過Si02片。令該矽膠片經300 mL之EtOAc及NH4OH(2N，200 mL)洗，並於混合物中添加H2O(100 mL)及己烷（100 mL)。將水層分開並經600 mL 之1:1 EtOAc/己烷萃取。令合併之有機萃取物經水及鹽液洗，乾燥（MgS04)、過濾並真空濃縮。令粗產物經Si02色析純化，經EtOAc/己烷梯度溶離（5〜25% EtOAc)而提供19.1 g(76%)白色固體之49。 [4-氯基-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基）-2-氟基-苯基]-乙酸乙酯（49)係如實例3步驟6-8所述轉化成對應之4-甲基三唑酮。令三唑酮經Si02色析純化，並經MeOH/DCM梯度溶離（1%〜3% MeOH)。該羥甲基琥珀酸酯係如實例3步驟10及 11所述，藉由與甲醛之縮合，並於後續經琥珀酸酐醯化所製成，而提供1_5。實例5 單-{3-[4-溴基-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基）-2-氟基-芊基]-4-甲基-5-酮基_4,5_二氫-[1，2,4]三唑-1-基甲基}琥珀酸酯（1-9) 103203.doc 61- 1299334

步驟1 -將無水聯氨（1.99 mL，63.3 mmoles)加入迴流加熱之37c(2.71 g，6·33 mmoles，來自實例1步驟3)及絕對 EtOH(25mL)之溶液，並繼續加熱2小時。令該反應冷卻並蒸發。令粗產物經Si02色析純化，經EtOAc溶離而提供2.07 g(79%)白色固體之50。步驟 2 -將 50(12.15g，29.3 mmole)之無水 THF(170 mL)之懸浮液加溫直至呈現均質，然後冷卻至RT。將MeNCO(2.85 mL，46.9 mmoles)緩慢加入維持於氬氣下之生成溶液。令該反應混合物攪拌2小時，而且在20分鐘内出現白色沈澱物。將該反應混合物冷卻至〇°C，並過濾白色粉末，而且經醚洗而提供13.78 g(100°/〇產率）之51。步驟3 -將三級丁氧化钟（78 mg，0.698 mmoles)加入 51(3.29g，6·98 mmoles)之溫的 HPLC級三級丁醇（70 mL)之攪拌溶液，並令該混合物於氬氣下迴流加熱24小時。添加另外等量之三級丁氧化钟（40 mg)並再持續加熱24小時。添加第三等量，隨之加熱24小時。令該反應混合物冷卻至RT 並添加NH4C1溶液（100 mL)。利用EtOAc萃取該混合物兩次，令合併之有機萃取物經H20洗兩次、乾燥（MgS04)並真空濃縮。令粗產物經Si02色析純化，經MeOH/DCM梯度溶離（3-5% MeOH)。將最少量之EtOAc加入該由色析回收之白 103203.doc -62- 1299334 色固體。令其經超音波震盪、過濾並經最少量之EtOAc洗而提供1.6 g(51%)三唑酮52。步驟 4 令 52(1.6g，3.53 mmoles)、MeOH(35 mL)及 37% 甲醛（28 mL)之懸浮液廻流加熱3小時。該溶液經約15分鐘變成均質。令反應混合物冷卻並真空濃縮，其後經攪拌添加 DCM(50 mL)。分開有機相，並以DCM萃取水層。令合併之水層經H20洗、乾燥（MgS04)、過濾並真空濃縮。令該無色油（1.9 g)經Si02色析純化，經MeOH/DCM溶離（2%〜4% MeOHp添加最少量之DCM於該白色泡沫並經超音波震盪 (添加數滴己烷直至溶液略微混濁），其提供1.5 g(88%)之白色固體之53。步称 5 -將 DIPEA(0.54 mL，3.06 mmoles)加入 RT、氬氣下之 53(1.14 g，2·36 mmoles)、琥 ϊ白酸酐（0.28 g，2.83 mmoles)、 DMAP(14.4 mg，0.118 mmoles)及 DCM(lOmL)之懸浮液，並將該混合物攪拌1 hr。添加10% HC1(10 mL)於該澄清溶液，並以DCM萃取水相兩次。令合併之萃取物乾燥 (MgS04)，過濾並真空濃縮。添加小量之EtOAc於該白色泡沫並令混合物經超音波震盪、過濾，利用1:1 EtOAc/己烷洗固體而提供1.28 g(93%)白色粉末之1-9。實例6 乙酸3-[4_氣基-3-(3·氯基-5 -氣基-苯氧基）-2-氣基—p 基]-4曱基-5-酮基-4,5-二氫_[1，2,4]三唑-1-基甲酯（1_12) 103203.doc -63- 1299334

46c: R，= CH2OH 55: R，= CH2C1 I-12:R，= CH2〇C(=0)Me

將46c(980 mg，2.32 mmol，來自實例3步驟10)充填入經烤箱乾燥之100 mL圓底燒瓶，並添加無水DCM(20 mL)，而且將混合物維持在-5°C之氮氣壓下。將S0C12(177 mL，2.43 mmol)經數分鐘逐滴加入該溶液。令該反應於-5°C、氮氣下攪拌1小時。將該反應倒入鹽液（10 mL)，並令生成之混合物經DCM萃取（2x10 mL)。將合併之有機層乾燥（MgS04)、過濾並真空濃縮。令粗產物經Si02色析純化，經EtOAc/己烧溶離而提供825 mg(8 1%)白色泡沫之55。將55(180 mg，0.41 mmol)充填入維持於氮氣流下之經烤箱乾燥之圓底燒瓶。將氧化銀（142 mg，0.61 mmol)及乙酸 (69 μί，1.22 mmol)加入此中。令該混合物於RT、N2氣壓下攪拌。經3小時後，令粗材料濾過Si02片，並利用10% MeOH/DCM(50mL)洗。濃縮濾液，並令粗產物經Si02色析純化，經10% MeOH/DCM溶離而提供120 mg之白色泡沫之 1_12。（63%)· 實例7 皁-{3-[3-(3 -氯基-5 -氰基-苯氧基）-2-氟基-4-甲氧基-爷基]-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1-基甲基}琥珀酸酯（56b) 103203.doc -64- 1299334

步驟1至8請參照圖式5。步驟1 -令n-BuLi(100 mL，1.00 mol，10M之己烷溶液）經 115分鐘時段加入冷卻至-7 8 °c並維持於N 2氣壓下之二-異-丙胺（150 mL，108.3 g，1.07 mol)之 THF(500 mL)溶液。令生成之混合物於_78°C攪拌30分鐘。添加23a(45 mL，52.110 g， 0.457 mol)及氣化三甲基矽烷（130.0 mL，111.28 g，1.024 mol)之混合物，其速率需維持於内部反應溫度-50°C之下。令該溶液於-78°C攪拌1小時。藉添加1M小時2S04使該反應於-78°C終止，經MTBE稀釋並令該混合物經固體NaCl飽和。分開各相，並利用MTBE(300 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物乾燥（MgS04)，過濾蒸發溶劑而提供118 g(100°/〇) 白色固體之23b。步驟2 -將固體23b(126.23 g，0.500 mol)分批加入於冰浴中冷卻至0°C之純淨的溴（76.9 mL，1.50 mol)，同時維持内部溫度於20-45°C (小心：放熱！）。令該反應混合物於58 °C攪拌2小時。在此時段經過1小時後，添加另外之溴（45.48 g)，並以環己烷（10 mL)將分液漏斗潤濕。令該反應混合物冷卻至0 °C並緩慢倒入冰冷之飽和NaHS03溶液。添加完後，令生成之混合物經固體NaCl飽和，利用MTBE(500 mL 及200 mL)萃取、乾燥（MgS04)並真空濃縮而提供191 g之 103203.doc -65- 1299334 23c。令該反應混合物於約60 mbar蒸餾，其提供 161.53 g 之於110°C沸騰並包含約11%單溴衍生物之無色液體。令該產物於約50 mbar經氣泡球管柱（bubble ball column)再蒸餾，此提供141.3(78.5%)之沸點93-94 °C之23c，其純度 >99.6 〇步驟 3 _異-PrMgCl.LiCl之製備-令 LiCl(4.56 g，107.6 mmol)樣本於高度真空下經熱槍乾燥10分鐘。將異-PrMgCl (53·8 mL，107.6 mmol，2M之THF溶液）加入N2氣壓下、23°C 之該乾燥固體，並令生成之混合物於23°C攪拌3天。將異-PrMgCl.LiCl 溶液（5.5 mL，11 mmol，2.0M 之 THF 溶液）加入-40°C 之 23c(1.29 mL，10 mmol)之 THF(5 mL)溶液，其速率維持在反應溫度-30°C以下。於_35至-30°C持續攪拌1 小時，然後冷卻至-7°C經另外1小時。令反應混合物冷卻至 -30°C並做一次添加DMF(1.00 mL，13 mmol)(溫度上升至 -23°C)並於-25至+15°C持續攪拌3.5小時。將反應混合物倒入1M小時2S04及冰中，並令生成之混合物經固體NaCl飽和，並經MTBE萃取兩次。將合併之萃取物乾燥（MgS04)，過濾並真空濃縮而提供2.17 g(98%)之白色固體之23d。

步驟4 -將23d(5.57 g)加入3-氯基-5-羥基-苯甲腈（3.84 g)、K2C03粉末（4.2 g)及正丁基腈之溶液。當反應經gc/ms 顯現完全時，令該反應混合物廻流加熱4.5小時。將反應混合物冷卻並倒入水，然後添加EtOAc。令生成之混合物靜置直至各層分開。在界面及沿著上層之壁面出現一些結晶，將其濾出並經水及己烷洗。真空蒸發濾液，溶殘渣於IP A 103203.doc -66- 1299334 並再蒸發。令固體經己烷研製並過濾。將母液蒸發，並令殘渣經Si02色析純化，經己烷/EtOAc(80:20)溶離。令該產物經IPA研製、過濾並經己烷洗，並合併產物部分而提供 1.45 g(83%)之24a ° 步驟5 -將三氟乙酸酐（8.88, 4.231 mmol)加入100 mL圓底燒瓶並於〇°C攪拌。然後，將30%過氧化氫（0.290，· 8.46 mmol) 逐滴加入該反應容器，並於0°C攪拌2小時而產生三氟過乙酸（TFPA)。將 ΚΗ2Ρ04(15·35 g，112.82 mmol)加入於 0 °C 攪拌之 24a(2.0, 5.64 mmol)之 DCM(20 mL)溶液。於 0〇C 之此懸浮液逐滴添加TFPA。令該反應攪拌48小時。消耗完起始材料後，將反應混合物冷卻至〇°C，並經鹽液稀釋，並經10%亞硫酸鈉溶液終止反應。令生成之混合物經DCM萃取，並經鹽液洗，乾燥（Na2S04)、過濾並真空去除溶劑而生黃色固體，其經Si02色析純化，經己烷/EtOAc(92:8)溶離而提供1.8 g(94%)之24b ° 步驟 6 -將 Cs2C03(3.43，10.52 mmol)及碘化甲烷（0.74 g， 5.26 mmol)加入 24b(1.8 g，5.26mmol)之 DMF(15 mL)溶液。令該反應混合物於85°C攪拌12小時。當24b用完後，令反應混合物冷卻至RT，並令保存（cured)之混合物經EtOAc萃取，並令合併之萃取物經水及鹽液洗。將EtOAc乾燥 (Na2S04)，過濾並真空濃縮而提供黃色油之24c，其不經另外純化即用於下一步驟。 103203.doc -67- 1299334 步驟7 -令乾的100 mL圓底燒瓶經氮氣沖淨，並充填以 24c(1.6 g，4.50 mmol)及無水THF(20 mL)。令該混合物冷卻至-20°C，並逐滴添加異-PrMgCl.LiCl(5.40ml，5.40mol，2M 之THF溶液，參照步驟3)溶液。令該反應於-20°C攪拌2小時，並添加 CuCN LiCl(0_100 mL，0.100 mol 1 Μ之 THF溶液）溶液，並於-20°C繼續攪拌。將烯丙基溴化物（1.08 g，9.0 mmol)加入此混合物，並令該混合物另外授拌2小時。添加 NH4C1溶液終止反應。令混合物經EtOAc萃取，並經水及鹽液洗。將該萃取物乾燥（Na2S04)、過濾並真空去除溶劑而生黃色油。令粗產物經Si02色析純化，經己烷/EtOAc(95:5) 溶離而提供1 g(70%)之25a。步驟 8 將 NaIO4(0.437 g，2.050 mmol)及 RuC13(0.001 g， 0.006 mmol)加入 25a(0· 100 g，0·3 15 mmol)、EtOAc(2 mL)、MeCN(2 mL)及水（3mL)之溶液。當25a用完後，令粗混合物濾過CELITE®片，經EtOAc洗，並令合併之EtOAc洗液經鹽液洗，乾燥（Na2S04)過濾並真空蒸發而提供0.090 g (8 5%)黃色固體之25b。令乙酸乙酯經硫酸鈉乾燥並過濾。真空去除溶劑而生黃色固體之25b(0.090 g，85%)。令苯基乙酸25b經實例2步驟1及2所述之方法轉化成三唑酮56a。藉由實例1步驟8及9所述之方法該三唑酮會轉化成 56b ° 實例8 3-二氟甲基-5-經基-苯甲猜（36) 103203.doc -68-

1299334

BrXprR 步驟2 匚步驟1

Br 57a: R = F 57b:R = OMe CHO 58 步驟4 V R 59a: R = CHO 59b:R = CHF, 步驟5

NC^x^OHV chf2 36

步驟1 -令57a、甲氧化鈉（1當量）及DMF之溶液於RT之N2 氣壓下攪拌隔夜。真空下去除揮發性溶劑，並令殘渣於Et20 及水間進行區分。令有機相經5% NaOH、水及鹽液洗，乾燥（MgS04)、過濾並蒸發而提供57b。步驟2 -令 n-BuLi(100 mL，0.2482 mol，2.5M之己烷溶液）經30分鐘逐滴添加入冷卻至-78 °C並維持於Ar氣壓下之 57b(60 g，0.2256 mol)及無水Et20(l L)之溶液。令該黃色溶液於-78°C攪拌20分鐘。令無水DMF(19 mL，248.2 mmol)經 15分鐘逐滴加入該反應混合物，並令該反應於-78°C攪拌10 分鐘，然後移除水浴並令反應經30分鐘回溫至-30°C。將反應容器放置於冰-水浴，並回溫至-l〇°C。將該混合物緩慢添加入冰冷之飽和NH4C1溶液（400 mL)。分開有機層，並令水相經Et20萃取三次。水洗合併之萃取物，乾燥（MgS04)、過濾並蒸發而提供油，其靜置時會固化。令粗產物經Si02色析純化，經己烷/EtOAc梯度溶離（97:3至95:5)而提供58。步驟3 -58之氰化而提供59a係如實例3步驟9所述，利用 Zn(CN)2、Pd(PPh3)4(0)及 DMF 進行。步驟4 -將DAST(21.04 mL, 519 mmol)加入氮氣下之 NALGENE®瓶中之 59a(15.1 g，94 mmol)之DCM(100 mL)溶 103203.doc -69- 1299334 液。添加EtOH(0.013 mL，0.23 mmol)，並令該混合物攪拌 16小時。然後，將該反應混合物緩慢加入飽和之NaHC03 溶液。在通氣完成後，添加DCM(5 0 mL)並令各層分開。令有機層經鹽液洗（30 mL)，並經無水MgS〇4乾燥。去除溶劑，並令粗產物經兩次矽膠之急驟色析純化（0%至10% EtOAc/ 己烷）成白色固體之59b。步驟5_甲醚59b係如實例3步驟2所述，利用HBr及冰HOAc 進行去甲基化而提供36。實例9 藥物動力參數之決定使用重200-250 g之完整的雌大鼠。在每一個實驗化合物之劑量皆使用3或5隻大鼠之分組，並使用一隻大鼠做為載劑對照組。在整個實驗中，允許動物正常接近食物及飲水。將受測物質調配成含羥丙基纖維素、聚山梨醇酯80及苄醇，並利用HC1或NaOH調成pH 3·5且劑量等同於（0.127 mmol)之水性懸浮液，並經導管口服施用。於2、4、6及8 小時時由接受治療之老鼠的眼眶竇收取血液樣本（〇 3 mL) ’並於24小時時經由心臟穿刺收取。給予劑量後3小時，由未接受治療之老鼠抽取至少〇·3 mL之樣本血液。將草酸鉀/NaF及肝素鈉加入在採樣過程中貯存於冰上之樣本。儘快讓樣本於-4°C之冷凍離心機中離心，並於離心後立即將血漿樣本貯存於_20°C ;而且，稍後轉移至冷凍庫以供分析。令等量之血漿（0 05 mL)混合以〇.35 mL之内在標準 (0.05 mL之含0.1%甲酸之乙腈溶液）。藉由將未接受治療的 103203.doc -70- 1299334 大鼠之0.05_mL等量之血漿分別與0.05-mL等量之含0.1%甲酸之乙腈之標準溶液以及0.35-mL等量之含0.1%甲酸之乙腈溶液之内在標準混合而製備一組校正標準。將每一個血漿樣本及校正標準完全震盪，然後於4°C離心（3000xg)20分鐘而使蛋白質沈澱。將每一個離心之上澄液轉移入分開之

注射小瓶，以供LC/MS/MS分析。表2 化合物劑量(mg/kg) AUCM^g-h/mL) Cp2’4(2 小時） (pg/mL) Cp4(6小時） (pg/mL) 1-5 200 182 10.7 13.4 15 700 233 10.5 15.6 parent3 152 68.8 2.74 5.02 Parent 530 85.4 3.18 5.97 1-2 200 204 10.5 15.2 1-2 700 218 11.4 13.9 1-9 200 189 7.37 14.8 1-9 700 272 9.4 20.5 I_7 200 127 8.60 8.72 1-7 700 214 12.1 12.9 1-4 200 372 11.8 21.8 1-4 700 613 13.3 27.5 _AUC=濃度相對於時間(0-24小時)曲線下之面積，藉線七算。 2’Cp為注射後經固定時間之血漿濃度。親代化合物 chf2 ο 1-5及親代化合物之劑量為等莫耳數。 4·在所有情形下，所測得之血漿的化合物為親代三唑低於該分析之偵測量。 t梯形法則計命藥濃度為或實例10 HIV反轉錄酶分析：抑制劑ICm之決定 103203.doc

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化合物編號 HIV-RT Ι05〇(μΜ) 1-1 0.0074 1-2 0.4421 1-3 0.0637 1-4 0.1091 1-5 0.956 1-6 0.0102 1-7 1.25 1-8 0.0176 1-9 0.965 1-10 0.0108 1-11 0.6626 1-12 0.2903 HIV-l RT分析係利用總體積為50 μί之純化之重組酶及聚（rA)/寡（dT)16 模版-引子，於96_ 槽 Millipore Multiscreen MADVNOB50盤上進行。該分析之構成物為50 mM Tris/ Hen、50 mM Nacn、1 mM EDTA、6 mM MgCl2、5 μΜ dTTP、 0.15 pCi [3H] dTTP、5 pg/ml 聚（rA)預退火至 2.5 pg/ml 寡 (dT)16以及某一範圍之抑制劑濃度，而且達終濃度為10% DMSO。反應係藉添加4 nM小時IV-1 RT並於37°C培育30分鐘後起始，他們係藉由添加50 μΐ冰冷之20% TCA停止’並允許其於4GC沈澱達30分鐘。藉由施用真空於該盤，並依序經3x200 μΐ之10% TCA及2x200 μΐ 70%酒精洗而收集沈澱物。最後，令各盤乾燥，並於每槽添加25 μΐ閃燦計數液後於Packard Top Counter中進行放射計數。藉由晝出％抑制相對於logic抑制劑濃度而計算IC5(/s(表2)。_ 實例11 103203.doc -72- 1299334 醫藥組合物口服組合物（A) 成分 % wt./wt. 活性成分 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將各成分混合並分注入個別含約100 mg膠囊，一個膠囊約為總日劑量。口服組合物（B) 活性成分 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(polyvinylpyrrolidine) 1.0% 利用諸如甲醇之溶劑將成分合併並製成顆粒。然後，將該調配物乾燥並利用適當之製錠劑機製成錠劑（含約20 mg 之活性化合物）。口服組合物（C) 成分％ wt./wt. 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氯化鈉 2.0 g 對苯曱酸曱酯 0.15 g 對苯甲酸丙酯 0.05 g 粒狀糖 25.5 g 山梨醇(70%溶液） 12.85 g Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 q.s.至 100 ml 103203.doc -73- 1299334 將各成分混合以形成口服之懸浮液。栓劑調配物（E) 成分 % wt./wt. 活性成分 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 將各成分一起熔解並於蒸汽浴混合，然後倒入模子，使總重含2.5 g。在前述說明或在下列請求項或伴隨之圖形中揭示之特徵，只要是適當的，不論是以他們的特定形式或參考其表現揭示的功能之方法或其維持揭示的結果之方法及過程來表示者’都可以分開地或是以任何此類特徵之組合，做為了解本發明之各種不同型式之用。為了清楚及了解之目的，我們已經藉由說明及實例對於前述發明做一些詳述。對熟諳此技藝者而言，很明顯的是可能在附屬請求項之範疇内做變化及修正。因而，應了解上述之說明僅係做為說明而非限制之用。因而，本發明之範疇不應該僅參考上述說明來決定；反而是應該參考下列之附屬請求項，加上此類請求項所享有之等同物的全部範疇來決定。為了所有目的，在此申請中引用之所有專利、專利申請及公告皆藉此全文並列於此供參考，其程度就好像個別之專利、專利申請或公告係如此地個別表示一般。 103203.doc -74-

Claims

°^25G51财利申請案又申凊專利範圍替換本(96年9月）、申請專利範圍：一種式I化合物，

其中：

R 為鹵素、c^6烷基或Ci-6烷氧基； R 為氫、鹵素或Cw烧基； R3 係經1至3個獨立選自由下列取代基組成之群所取代之本基· Ci_6烧基、C3-8環烧基、Ci_6鹵烧基、Ci_6鹵烷氧基、i素及氰基； R4 為 ch2oh、ch2〇c(=〇)(ch2)2c(=〇)oh或 ch2oc(=o) Cw烷基； ^ 為氫或C!_6烧基；及

其水合物、溶劑合物及鹽。 2 ·如晴求項1之化合物，其中 Rl 為鹵素或C!_6烷基； R2為氫； R 係經獨立選自由下列取代基組成之群所取代之3,5- 經取代之苯基：Cl~6_烷基、ci·6i烷氧基、函素及氣基； R 為 CH2〇H、CH2OC(=〇)(CH2)2C( = 〇)〇h或 ch2oc(=o) CH2C(=0)0H ； 103203-960905.doc '1299334 ^ 為Ci-6烧基。 3·如清求項2之化合物，其中 Rl為氯基、溴基、甲基或乙基； R為氫； R為氯基5_氰基-苯基、3,5-二氰基-苯基或3-氰基-5-二氟甲基-苯基； R 為™2011、ch2〇c(=〇)(ch2)2c(=o)oh或 ch2oc(=o) CH2C( = 〇)〇H ; r5為甲基。 4·如請求項1至3中任一項之化合物，其為 3-乳基氯基氟基-3-(1-羥甲基_‘曱基酮基 -4,5-二氫-1ΗΚ1，2,4]三唑_3_基曱基）_苯氧基]-苯甲腈，早气3-[4_氯基-3-(3-氣基、5_氰基-苯氧基）-2•氟基-苄基]-4-甲基-5-酮基_4,5_二氫^”三唑^-基曱基丨琥珀酸酿， 5-[6-氯基-2-氟基-3-(1-羥曱基_4_甲基-5-酮基-4,5-二氫 _111-[1，2,4]三唑-3-基甲基）-苯氧基]_間苯二甲腈，單-{3-[4-氯基-3-(3,5_二氰基_苯氧基）_2_氟基_芊基]_4_甲基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1-基甲基}琥珀酸酯，單-{3-[4-氯基-3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基）-2-氟基_苄基]-4-甲基-5-酮基_4,5-二氫吖l52,4]三唑基甲基}琥珀酸酉旨， 3-[6-氯基-2-氟基-3-(1·羥甲基-4-曱基_5_酮基-4,5-二氫 -1H-[1，2,4]三唑-3-基甲基）_苯氧基]-5-二氟曱基-苯曱腈， 103203-960905.doc 1299334 單-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基）-2-氟基-4-曱基-苄基]-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑基曱基}琥珀酸酯， 3-二氣曱基-5-[2 -亂基- 3- (1-¾甲基-4-曱基-5-嗣基-4,5 -二氫-111-[1，2,4]三唑-3-基曱基）-6-曱基-苯氧基]-苯曱腈，單-{3-[4->臭基- 3- (3 -氰基-5-二氟曱基-苯氧基基-卞基]-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1-基曱基}琥珀酸酯， B 3-[6->臭基-2-氣基- 3- (1-¾曱基-4-曱基-5-嗣基-4,5-二氮 -111-[1，2,4]三0坐-3-基曱基）-苯氧基]-5-二氟1甲基-苯曱猜’ 單-{3-[3-(3 -氰基-5-二氟i曱基-苯氧基）-4 -乙基-2-氟基-卞基]-4-曱基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1_基曱基}琥珀酸酯，或 3-[4-氯基-3-(3-氯基-5-氰基-苯氧基）-2-氟基-芊基]-4-曱基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1-基甲基乙酸酯。 | 5 .如請求項1之化合物，其係選自由下列化合物組成之群：單-{3-[3-(3-氰基-5-二氟甲基-苯氧基）-4-乙基-2-氟基-苄基]-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1-基曱基}琥珀酸酯，單-{3-[4-溴基-3-(3-氰基-5-二氟曱基-苯氧基）-2-氟基-芊基]-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1-基曱基}琥珀酸酯，單-{3-[3-(3 -氰基-5-二氟^曱基-苯氧基）-2 -氟基-4-曱基-卞基]-4-曱基-5-酮基-4,5-二氫-[1，2,4]三唑-1-基曱基}琥珀 103203-960905.doc 1299334 酸_，及義{3-H'氣基士（3-氰基•二氟甲基-苯氧基>2_氟基二爷甲基5酉同基-4,5-二氫-Π，2,4]5唑-1-基甲基}號珀酸酉旨。 —。月求項1至3中任-項之化合物，其係作為藥物。制、Α月长項1至5中任一項之化合物之用途，其係用於 ^治療包括AIDS或ARC(AIDS相關病叢）之人類免疫缺 2病毒（mv)所媒介之疾病的藥物。於治療㈣所媒介之疾病之醫藥組合物，其包括治 2 之如請求項1至5_任—項之化合物，充分混合一一種醫藥可接受之載體、賦形劑或稀釋劑。種製備式I之雜環之方法，

(I) 包括下列步驟·· ⑴令雜環I(R、H)之溶合液與水相甲醛接觸，及 u〇令生成之麵甲其辑。土 δ物I(R =(：Η2〇ίί)與醯化劑 103203-960905.doc